WO2009031709A1 - クマリン化合物及びその用途 - Google Patents

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WO2009031709A1
WO2009031709A1 PCT/JP2008/066487 JP2008066487W WO2009031709A1 WO 2009031709 A1 WO2009031709 A1 WO 2009031709A1 JP 2008066487 W JP2008066487 W JP 2008066487W WO 2009031709 A1 WO2009031709 A1 WO 2009031709A1
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coumarin compound
compound
ring
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PCT/JP2008/066487
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Hideki Kubo
Hirohisa Nagahori
Yoshitaka Tomigahara
Junya Takahashi
Koichiro Harada
Akio Tanaka
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Sumitomo Chemical Company, Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a coumarin compound and its use.
  • Prostate cancer benign prostatic hypertrophy, acne, seborrhea, hirsutism, androgenetic alopecia, premature sexual maturity, adrenal hypertrophy and polycystic ovary syndrome, such as onset and progression Promoted by androgenic activity.
  • Type 3 17-hydroxysteroid dehydrogenase is an enzyme that catalyzes the conversion of androstenedione, a low-activity male hormone, to testosterone, a high-activity male hormone.
  • a low-activity male hormone a low-activity male hormone
  • testosterone a high-activity male hormone.
  • type 3 1 7] 3-hydroxycysteide dehydrogenase gene is higher than that in normal tissues (eg, The Pros tate, 53, 154-159, (2002)). Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a compound capable of inhibiting type 3 17 / 3-hydroxysteroid dehydrogenase, and thus useful in the treatment or prevention of male hormone-dependent diseases.
  • the present invention relates to any of the following formulas (A), (B), (I) to (XXIV) having the ability to inhibit type 3 1 7
  • the present invention provides:
  • X A is a C ⁇ C4 alkyl carbonyl group, a halogen atom, a C ⁇ C4 alkyl group, a trifluoromethyl group, a nitro group, a CI-C4 alkylthio group, a cyclopropylmethylthio group, or a — CH 2 S— group (at Represents a phenyl group which may be substituted with a single halogen atom, a phenyl group substituted with a plurality of the same or different halogen atoms, or a phenyl group substituted with a trifluoromethyl group.
  • Y A represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Z A represents a hydrogen atom, an eight-rogen atom or a hydroxyl group
  • Z A ' represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • W A represents one O— group, one S— group, —SO— group, one NH— group or methylene group,
  • R A is a hydrogen atom, - S i Ri Rz Rs group (1 ⁇ , 1 2 and R 3 are the same or different, [pi -. To C6 alkyl group), C WINCH C4 alkyl force Ruponiru group or C1- C4 represents an alkoxycarbonyl group. ]
  • a type 3 1 ⁇ -hydroxysteride dehydrogenase inhibitor composition comprising a coumarin compound represented by formula (II) and an inert carrier;
  • the chi beta, Asechiru group, a methyl group may be substituted with triflate Ruo Russia methyl group or a nitro group, a 2-pyridyl group, 1, 3, 4-thiadiazole-2-I group, 2-imino Dazoriru group, 4,5-Dihydrothiazole-2-yl group or thiazole-2-yl Represents a group,
  • Y B represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Z B and ⁇ ⁇ ' are the same or different and each represents a hydrogen atom or a halogen atom, W B represents one S-group or a methylene group,
  • R B is a hydrogen atom, one S i Ri Ra Rg group (1 ⁇ , 1 2 and R 3 are the same or different,. Representing the CI- C6 alkyl group), CI- C4 alkylcarbonyl group or C1-C4 Represents an alkoxycarbonyl group.
  • X B has no substituent 2- a pyridyl group W B is - when S- group, Y B Z B, Z B ' and R B are not a hydrogen atom at the same time.
  • Xj is a halogen atom, CI-C4 alkyl group, trifluoromethyl group, nitro group, ⁇ -C4 alkylthio group, cyclopropylmethylthio group, or aj-CH 2 S— group (a z is substituted with a single halogen atom Or a phenyl group substituted with a plurality of the same or different halogen atoms, or a phenyl group substituted with a trifluoromethyl group.
  • Yj represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • Z represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • a type 3 17 j8-hydroxysteroid dehydrogen ⁇ 1-ze inhibitor composition comprising a coumarin compound represented by formula (II) and an inert carrier;
  • X tt may be substituted with a methyl group, a trifluoromethyl group or a nitro group, 2 monopyridyl group, 1, 3, 4-thiadiazol 2-yl group, 2-imidazolyl group, 4, 5 — Represents a dihydrothiazo 2-yl group or a thiazole-2-yl group, Y and t represent a hydrogen atom or a halogen atom,
  • R represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, or a CI-C 4 alkoxycarbonyl group.
  • Type 3 1 7 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor composition
  • a coumarin compound according to 2 or 4 above and an inert carrier comprising a coumarin compound according to 2 or 4 above and an inert carrier;
  • Type 3 1 7 / 3-hydroxysteride dehydrogenase inhibitor composition
  • coumarin compound according to any one of 5 to 24 above and an inert carrier
  • a method for treating or preventing a male hormone-dependent disease which is effective in a therapeutically effective amount of type 3 17 (3-hydroxysteride dehydrogenase inhibitory composition described in 1 or 3 above.
  • a coumarin compound contained as a component requires the treatment or prevention
  • a method comprising administering to a patient; and
  • Male hormone-dependent diseases include prostate cancer, benign prostatic hypertrophy, prostatic intraepithelial neoplasia, hirsutism, acne, seborrhea, androgenetic alopecia, sexual prematurity, adrenal hypertrophy or polycystic
  • a composition for treating or preventing a male hormone-dependent disease by inhibiting the activity of type 3 17 ⁇ 8-hydroxysteride dehydrogenase and suppressing the enhancement of male hormone activity in tissues, etc. can be developed and provided.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the -C4 alkyl group includes, for example, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, the C5 alkyl group includes an isopentyl group, and the C6 alkyl group includes texyl.
  • the CI-C4 alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group.
  • Examples of the C1-C4 alkylcarbonyl group include a acetyl group and a propionyl group.
  • Examples of the C ⁇ C4 alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group and a tert-oxycarbonyl group.
  • the compounds also represent their pharmacologically acceptable salts.
  • the pharmacologically acceptable salt represents a salt of the present compound with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base or a salt with an organic base.
  • Examples of salts with inorganic acids include hydrochlorides and hydrobromides, and examples of salts with organic acids include acetates and benzoates, and salts with inorganic bases. Examples thereof include potassium salts and sodium salts.
  • Examples of salts with organic bases include pyridine salts and morpholine salts. The production methods (1) to (4) of this compound are described below. Manufacturing method (1):
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a base.
  • the base used include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, triptylamin, N-methylmorpholine, sodium hydride, water
  • examples include inorganic bases such as sodium oxide, potassium hydroxide, and potassium carbonate.
  • the amount of the reagent used in the reaction is usually 1 to 2 mol for the compound (1 ′,) and 1 to 7 mol for the base, relative to 1 mol of the compound ( ⁇ ).
  • Solvents that can be used for the reaction include aliphatic hydrocarbons such as hexane and petroleum ether, aromatic hydrocarbons such as benzene and benzene, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloroethane, Ethers such as chilled ether, dioxane and terahydrofuran, ketones such as acetone and methylethylketone, esters such as ethyl acetate and jetyl carbonate, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, and alcohol Nitriles such as nitrile and isobutyl nitrile, formamide, N, N-dimethylforma Examples thereof include amides such as amide, sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof.
  • the compound represented by the formula (2) (wherein X B , Z B and Z B ′ have the same meaning as described above) is, for example, a compound represented by the formula (2 ′) (wherein Z B and Z B ′ represent the same meaning as described above.) And a formula (2 ′ ′) (wherein X B represents the same meaning as described above, and R ′ represents ⁇ -Represents a C4 alkyl group, which can be produced by reacting with a compound represented by
  • reaction temperature range is usually 0 ° (: to 12) with the solvent reflux temperature as the upper limit.
  • the reaction time range is usually from instant to about 50 hours.
  • the reaction is usually performed in an acidic solvent.
  • the acidic solvent include concentrated sulfuric acid, 70% sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, phosphorus oxychloride, polyphosphoric acid, and the like.
  • the amount of the reagent used for the reaction is usually 0.8 to 2 mol for compound (2 ′) and 1 mol for compound (2 ′). After completion of the reaction, compound (2) can be obtained in the same manner as in production method (1).
  • the compound (2 ′ ′) can be produced, for example, by the method described in the document J. Medicinal Chem. (199 8), 41 (17), 3261. Production method (3):
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a base.
  • the base used include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, triptylamin, N-methylmorpholine, imidazole, sodium hydride, water
  • examples include inorganic bases such as sodium oxide, potassium hydroxide, and potassium carbonate.
  • the amount of the reagent used for the reaction is usually 1 to 2 mol for acid halide, acid anhydride, carbonic acid diester, carbonic acid carbonate ester or trialkylsilyl halide, and 1 mol for the base with respect to 1 mol of the compound (3 ′).
  • the amount of catalyst is 7 mol.
  • a solvent is not necessarily required, but it is usually carried out in the presence of a solvent.
  • the solvents mentioned in the production method (1) can be used for the reaction.
  • acid halides include acetyl chloride and propionyl chloride.
  • acid anhydrides include acetic anhydride.
  • carbonic acid diesters include dibutyl carbonate.
  • ester examples include chloroethyl carbonate and the like
  • trialkylsilyl halide examples include promotrimethylsilane, black (dimethyl) texylsilane, triisopropylsilyl chloride, and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a base, and examples of the base used include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and carbonated lithium.
  • the amount of the base to be used in the reaction is usually 1 to 7 moles with respect to 1 mole of the compound (4 ′).
  • the reaction is usually carried out in the presence of a solvent
  • usable solvents include ethers such as jetyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, ketones such as acetone and methylethylketone, methanol, ethanol, Examples thereof include alcohols such as isopropanol, nitriles such as acetonitrile and isobutyl nitrile, amides such as formamide and N, N-dimethylformamide, sulfur compounds such as dimethyl sulfoxide, water, and mixtures thereof.
  • compound (4) can be obtained in the same manner as in production process (1).
  • compounds (a) represented by compound numbers (1) to (3 8) are exemplified in Tables 1 to 4.
  • the compound is a method of inhibiting type 3 17 3-hydroxysteroid dehydrogenase, wherein a therapeutically effective amount of at least one compound is administered to a patient in need of such inhibition.
  • the present compound is a method for treating or preventing male hormone-dependent diseases.
  • a therapeutically effective amount of at least one compound can be utilized in a method comprising administering to a patient in need of the treatment or prevention. This compound is useful for the prevention or treatment of male hormone-dependent diseases whose onset or progression is promoted by the activity of male hormones.
  • Applicable androgen-dependent diseases of this compound include, for example, prostate cancer and other androgen-dependent neoplasms, benign prostatic hypertrophy, prostatic intraepithelial neoplasia, androgenetic alopecia (ie, Pattern in both male and female patients), hirsutism, polycystic ovary syndrome, premature sexual maturity, adrenal hypertrophy, seborrhea and acne.
  • how to treat or prevent prostate cancer, benign prostatic hypertrophy, prostatic intraepithelial neoplasia, hirsutism, acne, seborrhea, androgenetic alopecia, sexual prematurity, adrenal hypertrophy or polycystic ovary syndrome It can be used in a method comprising the step of administering a therapeutically effective amount of at least one compound to a patient in need of such treatment or prevention.
  • a preferred dosage (effective amount) is about 0.001 to 50 O mg of the compound per kg body weight per day.
  • a more preferred dosage is about 0.01 to 25 mg of the present compound or a pharmaceutically acceptable salt of the present compound or a solvate of the present compound per day per kilogram of body weight.
  • the compound is usually administered in the form of a composition comprising at least one compound, or a pharmacologically acceptable salt of the compound or a solvate of the compound, and at least one inert carrier.
  • the present compounds contained in these compositions are usually from 0.11% to 99.99% by weight, and the inert carrier is usually from 99.99% to 0.09%. 1% by weight.
  • the inert carrier is a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the composition of the present invention may further contain pharmaceutical additives, cosmetic additives, food additives and the like.
  • the pharmaceutically acceptable carrier, excipient, pharmaceutical additive, food additive, cosmetic additive, etc. used to prepare the composition containing the present compound depend on the specific use of the composition. Can be selected as appropriate.
  • the form of the composition may be various solids, liquids, etc., depending on the specific application.
  • Solid form preparations include powders, tablets, dispersible granules, capsules, cachets and suppositories.
  • the powder and tablets can be comprised of from about 5 to about 95 percent active ingredient.
  • the solid carrier include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar or lactose. Tablets, powders, cachets and capsules can be used as solid dosage forms suitable for oral administration. Examples of pharmaceutically acceptable carriers and methods of manufacture for various compositions are described in A. Gennaro (Ifi), Remnant on's Pharmaceutical Science, 18th Edition, (1990 ), Mack Pu 1 ising Co., Easton, Pennsy 1 vania.
  • Liquid form preparations include solutions, suspensions and emulsions.
  • water or water-propylene dallicol solution for parenteral injection can be mentioned.
  • Sweeteners and opacifiers may be added to oral solutions, suspensions and emulsions.
  • liquid form preparations may include solutions for intranasal administration. It can also be an aerosol formulation suitable for inhalation, in which case it can include solutions and solids in powder form.
  • Such solids in solution or powder form may be formulated in combination with a pharmaceutically acceptable carrier such as an inert compressed gas (eg, nitrogen).
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as an inert compressed gas (eg, nitrogen).
  • liquid form preparations that are intended to be converted, shortly before use, to liquid form preparations for either oral or parenteral administration.
  • liquid forms include solutions, suspensions and emulsions.
  • the compound may be administered transdermally.
  • This transdermal composition can be in the form of a cream, mouthfeel, aerosol and Z or emulsion, and for this purpose, as usual in the art, in a matrix type transdermal patch or reservoir It may be contained in a type of transdermal patch.
  • the compound may also be delivered subcutaneously. More preferably, the compound may be administered orally.
  • the composition can also be in unit dosage form. In such form, the composition is subdivided into suitably sized unit doses containing appropriate quantities of the active component, eg, an effective amount to achieve the desired purpose.
  • the amount of active compound in a unit dose of the composition is adjusted to be from about 1 mg to about 10 Omg, preferably from about 1 mg to about 50 mg, more preferably from about 1 mg to about 25 mg, according to its particular application May be.
  • the actual dosage used may vary depending on the weight of the patient and the severity of the disease being treated. If necessary for convenience, the total daily dosage may be divided into several doses.
  • the dose and frequency of administration of this compound and Z or a pharmacologically acceptable salt of this compound should be determined by the attending physician in consideration of the patient's age, condition and physique, and the severity of the disease being treated. Adjusted according to. Typical daily recommended dosage regimens for oral administration can range from about lmg to about 50 Omg per day, preferably from about lmg to about 20 Omg per day, and these are also Can be administered in 2 to 4 divided doses.
  • the present invention includes a therapeutically effective amount of at least one of the present compounds, or a pharmacologically acceptable salt of the present compound or a solvate of the present compound, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or dilution.
  • a kit comprising the agent is also provided.
  • Such a kit may include the above components in one or more containers within the kit.
  • the specific forms of the cosmetics to which the compound is added include, for example, liquid, milky, cream, lotion, ointment, gel, aerosol, mousse, etc. Can do.
  • Lotions can be prepared according to conventional methods using, for example, cosmetic additives such as suspending agents, emulsifying agents, preservatives and the like.
  • the dose of the cosmetic product varies depending on the age, sex, weight, disease level, type of composition of the present invention, dosage form, etc. 0 lmg to about 5 O mg may be administered. These doses can be divided into several doses.
  • specific forms of foods to which the additive is added include, for example, powders, tablets, beverages, ingestible gels or mixed liquids with syrup, such as seasonings , Japanese confectionery, Western confectionery, Ice confectionery, Beverages, Spreads, Pastes, Pickles, Canned bottles, Processed meat products, Fish processed products, Processed milk / egg products, Processed vegetable products, Processed fruit products, Processed cereal products Food and drinks and foods. It can also be added to feed and feed for domestic animals, poultry, bees, cormorants, fish and other domestic animals.
  • Example 1 Example 1 1-1 1-126 describes the synthesis of this compound.
  • Example 1 except that 4-chloromethyl-7,8-dihydroxy-2H-chromen-2-one 0.19 g was used instead of 4-chloromethyl-7-hydroxy-2H-chromen-2-one In the same manner as in Example 1, 0.05 g of a white crystal of the coumarin compound of Compound No. (24) was obtained.
  • the white solid of the coumarin compound of 36) was obtained in an amount of 0.20 g.
  • the coumarin compound of Compound No. (39) obtained in Example 1_27 was added to 0.25 mg of imidazole in a solution of 0.50 g of DM F in 5 ml and stirred at room temperature for 5 minutes. To this, a DMF lm 1 solution containing 41 lmg of triisopropylsilyl chloride was added and stirred at room temperature for 1 hour, and further 127 mg of triisopropylsilyl chloride was added and stirred at room temperature for 2 hours and 20 minutes.
  • Example 1 1.69 g of the coumarin compound of Compound No. (41) obtained in 29 was dissolved in a hydrogen chloride ethanol solution (0.2 mo 1/1) and stirred at room temperature for 30 minutes. After concentration under reduced pressure, the residue was washed with 5 ml of tetrahydrofuran and dried to obtain 503 mg of white crystals of the coumarin compound of Compound No. (42).
  • Example 1 1-1 Coumarin compound of Compound No. (39) obtained in 27 was added to 0.25 mg of imidazole in a solution of 0.5 g of DM F in 5 ml and stirred at room temperature for 10 minutes. To this, add DMF lm 1 solution of 38 lmg of dimethyl texylsilane, and stir at room temperature for 2 hours and 10 minutes. Further, add 13 mg of dimethyl texylsilane at 13 hours and stir at room temperature for 1 hour and 10 minutes. did. 50 ml of water and 40 ml of ethyl acetate are added to the reaction solution, and the mixture is separated.
  • Example 1 No. 30 instead of the coumarin compound of Compound No. (41), the same procedure as in Example 1 No. 30 was used, except that 0.75 g of the coumarin compound of Compound No. (43) obtained in Example 1 1-131 was used. 578 mg of white crystals of the coumarin compound of Compound No. (44) were obtained.
  • the human 3 type 17 / 3-hydroxysteride dehydrogenase gene cDNA was cloned from human testis cDNA (MTC Multiple Tissue cDNA Panels I Human II, Clontech) by PCR.
  • the PCR reaction was performed in a thermal cycler (GeneAmp PCR System 9700, Applied Biosystem).
  • the reaction conditions are as follows: 95 ° C for 5 minutes, 95 30 seconds, then 59 ° C for 1 minute, 72 ° C for 45 seconds, 30 cycles, and 72 ° C for 7 minutes. Keep warm. The obtained PCR product was subjected to agarose gel electrophoresis, and about 1. lkb of DNA was recovered.
  • the expression vector pcDNA3.1 / Hyg (Invitrogen) was digested with the restriction enzyme Hindlll (Even Caravaio) and then treated with T4 DNA P o y y rase (DNA Blunting Kit, Eagera Bio) to smooth the ends. .
  • HeLa cells 1.6Xl0 6 cells were seeded cell suspension of 10mL was suspended in a cell culture dish with a diameter of 10cm in 10% FCS-containing D-MEM medium, and allowed to stand at 20-24 hours C0 2 incubator one .
  • 50 transfection reagents PolyFects feet ion Reagent, Qiagen
  • Evaluation was performed by adding androstenedione to HeLa cells transiently expressing human type 3 17 / 3-hydroxysteroide dehydrogenase and measuring the concentration of testosterone produced by conversion.
  • HeLa cells into which human type 3 173-hydroxysteroid dehydrogenase expression plasmid prepared in (2-2) is introduced contain 10% FCS! )-Floated on MEM medium.
  • the resulting cell suspension was added 96 ⁇ El plate Ueru per LxlO 4 cells (IOO L), and allowed to stand at 20-24 hours C0 2 incubator. After standing, the medium was removed, and 80 xL of FCS-free medium was newly added. .
  • Compound was diluted in 1% DMS0 containing FCS-free medium solution was allowed to stand at 10 / xL added for 30 minutes C0 2 incubator. There was then added androstenedione solution 10 L was diluted to 500nM in FCS-free medium and allowed to stand for 20 minutes C0 2 incubator. Thereafter, using a time-resolved fluorescence reagent (DELFIA Testosterone Reagents, Perkin Elmer), the concentration of testosterone in the medium was measured according to the procedure attached to the reagent. A multi-functional plate reader (Tecan, Ultra) was used for the measurement. Measurement wavelength is excitation 340 ⁇ and fluorescence is 61 2nm. Lag time is 400 ⁇ sec. Integration time is 400 sec.
  • the compound represented by any one of the compound numbers (1) to (32) and (34) to (38) has an enzyme inhibition rate of human type 3 17 / 3-hydroxysteroid dehydrogenase at a concentration of IOM. More than 80%.
  • this compound represented by Compound No. (33), (39), (40), (42), (44) to (46) is human type 3 at a concentration of 12M. 17) 3-hydroxysteride
  • the enzyme inhibition rate of dehydrogenase was 70% or more.
  • Oligonucleotide primers designed to amplify the human type 3 1 7 / 3-hydroxysteride dehydrogenase gene

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Abstract

本発明は、式（Ａ）等で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする３型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物等を提供する。

Description

明細書
クマリン化合物及びその用途
技術分野
本発明は、 クマリン化合物及びその用途等に関する。 背景技術
前立腺癌、 良性前立腺肥大、 ァクネ、 脂漏症、 多毛症、 男性ホルモン性脱毛症、 性的早熟、 副腎性肥大および多嚢胞性卵巣症候群等の男性ホルモン依存性の疾患は 、 その発症や進行が男性ホルモンの活性により促進される。
3型 1 7 —ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼは、 低活性男性ホルモンで あるアンドロステンジオンから高活性男性ホルモンであるテストステロンへの変換 を触媒する酵素である。 例えば、 癌化した前立腺組織においては、 3型 1 7 ]3—ヒ ドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼ遺伝子の発現レベルが、 正常組織での発現レ ベルよりも高いことが観察されている （例えば、 The Pros tate, 53, 154-159, (2002) 参照） 。 発明の開示
本発明は、 3型 1 7 /3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害すること ができ、 よって男性ホルモン依存性疾患の処置又は予防において有用な化合物を提 供することを目的とする。
具体的には、 本発明は、 3型 1 7 |3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ一ゼを 阻害する能力を有する下記の式 （A) 、 （B) 、 （I ) 〜 （XXIV) のいずれかで示さ れる化合物 （以下、 一括して本化合物と記すこともある） に関する。
より具体的には、 本発明は、
1 . 式 （A) 'ヽ
RA0 人 o人へ。
ZA [式中、
XAは、 C卜 C4アルキルカルボ二ル基、 ハロゲン原子、 C卜 C4アルキル基、 トリフ ルォロメチル基、 ニトロ基、 CI- C4アルキルチオ基、 シクロプロピルメチルチオ基又 は a — CH2 S—基 （at は、 単数のハロゲン原子で置換されてもよいフエニル 基、 同一又は相異なる複数のハロゲン原子で置換されたフエニル基又はトリフルォ ロメチル基で置換されたフエ二ル基を表す。 ） で示される置換基群から選ばれる、 単数の基で置換されてもよい、 又は、 同一又は相異なる複数の基で置換された、 ベ ンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 チォフェン環、 イミダゾ一ル環、 1， 2, 4—トリァゾール環、 テトラゾール環、 チアゾール環、 4, 5—ジヒドロチアゾー ル環、 1， 2, 4—チアジアゾール環、 1， 3, 4—チアジアゾール環、 ベンゾキ サゾ一ル環又はべンゾチアゾ一ル環を表し、
YAは、 水素原子又はハロゲン原子を表し、
ZAは、 水素原子、 八ロゲン原子又は水酸基を表し、
ZA 'は、 水素原子又はハロゲン原子を表し、
WAは、 一 O—基、 一 S—基、 —SO—基、 一 NH—基又はメチレン基を表し、
RAは、 水素原子、 — S i Ri Rz Rs基 （1^、 1 2及び R3 は、 同一又は相 異なり、 Π - C6アルキル基を表す。 ） 、 C卜 C4アルキル力ルポニル基又は C1-C4アルコ キシカルポ二ル基を表す。 ]
で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする 3型 1 Ί β —ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害組成物；
2. 式 （Β)
Figure imgf000003_0001
ぼ中、
ΧΒは、 ァセチル基、 メチル基、 トリフルォロメチル基又はニトロ基で置換され てもよい、 2—ピリジル基、 1, 3， 4ーチアジアゾールー 2—ィル基、 2—イミ ダゾリル基、 4， 5—ジヒドロチアゾールー 2—ィル基又はチアゾール— 2—ィル 基を表し、
YBは、 水素原子又はハロゲン原子を表し、
ZB及び ΖΒ 'は、 同一又は相異なり、 水素原子又はハロゲン原子を表し、 WBは、 一 S—基又はメチレン基を表し、
RBは、 水素原子、 一 S i Ri Ra Rg基 （1^、 1 2及び R3 は、 同一又は相 異なり、 CI- C6アルキル基を表す。 ） 、 CI- C4アルキルカルボニル基又は C1-C4アルコ キシカルポ二ル基を表す。
ただし、 XBが置換基を有さない 2—ピリジル基であって WBが— S—基のとき 、 YB ZB、 ZB '及び RBが同時に水素原子となることはない。 ]
で示されるクマリン化合物；
3. 式 （I)
Figure imgf000004_0001
ぼ中、
Xj は、 ハロゲン原子、 CI- C4アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 Π - C4アルキルチオ基、 シクロプロピルメチルチオ基又は a j -CH2 S—基 （az は 、 単数のハロゲン原子で置換されてもよいフエニル基、 同一又は相異なる複数のハ ロゲン原子で置換されたフエニル基又はトリフルォロメチル基で置換されたフエ二 ル基を表す。 ） で示される置換基群から選ばれる、 単数の基で置換されてもよい、 又は、 同一又は相異なる複数の基で置換された、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミ ジン環、 チォフェン環、 イミダゾール環、 1， 2, 4—トリアゾール環、 テトラゾ ール環、 チアゾール環、 4, 5—ジヒドロチアゾール環、 1， 2， 4ーチアジアゾ ール環、 1, 3， 4ーチアジアゾ一ル環、 ベンゾキサゾール環又はべンゾチアゾー ル環を表し、
Yj は、 水素原子又はハロゲン原子を表し、
Z, は、 水素原子又は水酸基を表し、
! は、 — S—基、 一 SO—基、 一 NH—基又はメチレン基を表し、 R, は、 水素原子、 C卜 C4アルキル力ルポニル基又は CI- C4アルコキシカルポニル 基を表す。 ]
で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする 3型 17 j8 ーヒドロキシステロイドデヒドロゲ^ ~一ゼ阻害組成物；
4. 式 （II)
Figure imgf000005_0001
[式中、
Xt t は、 メチル基、 トリフルォロメチル基又はニトロ基で置換されてもよい、 2 一ピリジル基、 1, 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル基、 2—イミダゾリル基、 4, 5—ジヒドロチアゾ一ルー 2—ィル基又はチアゾールー 2—ィル基を表し、 Y, t は、 水素原子又はハロゲン原子を表し、
R, は、 水素原子、 C 1一 C4アルキル力ルポニル基又は CI- C4アルコキシカル ポニル基を表す。
ただし、 1 が置換基を有さない 2—ピリジル基であるとき、 r及び Rr J が同時に水素原子となることはない。 ]
で示されるクマリン化合物；
5. 式 （III) で示されるクマリン化合物；
Figure imgf000005_0002
6. 式 （IV) で示されるクマリン化合物；
Figure imgf000005_0003
7. 式 (V) で示されるクマリン化合物；
Figure imgf000005_0004
8. 式 （VI) で示されるクマリン化合物；
Figure imgf000006_0001
9. 式 （VII) で示されるクマリン化合；
Figure imgf000006_0002
10. 式 （VIII) で示されるクマリン化合物
Figure imgf000006_0003
. 式 （IX) で示されるクマリン化合物；
Figure imgf000006_0004
2. 式 00 で示されるクマリン化合物；
ン化合物；
Figure imgf000006_0005
4. 式 (XII) で示されるクマリン化合物；
Figure imgf000006_0006
5. 式 (XIII) で示されるクマリン化合物
Figure imgf000007_0001
(XIV) で示されるクマリン化合物；
Figure imgf000007_0002
7. 式 (XV) で示されるクマリン化合物；
Figure imgf000007_0003
8. 式 (XVI) で示されるクマリン化合物；
Figure imgf000007_0004
9. 式 (XVII) で示されるクマリン化合物 クマリン化合物
Figure imgf000007_0005
21. 式 (XIX) で示されるクマリン化合物
Figure imgf000007_0006
22. 式 (XX) で示されるクマリン化合物
Figure imgf000008_0001
2 3 . 式 (XXI) で示されるクマリン化合物；
Figure imgf000008_0002
2 4. 式 （XXI I) で示されるクマリン化合物
Figure imgf000008_0003
2 5 . 前項 2又は 4に記載のクマリン化合物と不活性担体とを含有する 3型 1 7 β ーヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物；
2 6 . 前項 5〜 2 4のいずれか一項に記載のクマリン化合物と不活性担体とを含有 する 3型 1 7 /3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害組成物；
2 7 . 前項 1又は 3に記載の 3型 1 7 )3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ一ゼ 阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物の 3型 1 7 β—ヒドロキシ ステロイドデヒドロゲナ一ゼを阻害するための使用；
2 8 . 3型 1 7 )3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼを阻害するための前項 2又は 4に記載のクマリン化合物の使用；
2 9 . 3型 1 7 j3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための前項 5〜 2 4のいずれか一項に記載のクマリン化合物の使用；
3 0 . 3型 1 7 )3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼを阻害する方法であつ て、 治療的に有効な量の前項 1又は 3に記載の 3型 1 7 /9—ヒドロキシステロィド デヒドロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該阻害 を必要とする患者に投与することを特徴とする方法；
3 1 . 男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防する方法であって、 治療的に有効な 量の前項 1又は 3に記載の 3型 1 7 (3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻 害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該処置又は予防を必要とす る患者に投与することを特徴とする方法；および
3 2 . 男性ホルモン依存性疾患が、 前立腺癌、 良性前立腺肥大、 前立腺上皮内新生 物形成、 多毛症、 ァクネ、 脂漏症、 男性ホルモン性脱毛症、 性的早熟、 副腎性肥大 又は多嚢胞性卵巣症候群である、 前項 3 1に記載の方法；
等を提供する。
本発明により、 3型 1 7 <8—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼの活性を阻 害し、 組織における男性ホルモン活性の亢進を抑制することにより、 男性ホルモン 依存性疾患を処置又は予防するための組成物等の開発および提供が可能となる。 発明を実施するための形態
本発明において、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又は ヨウ素原子があげられる。
本発明において、 - C4アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソ プロピル基、 t一ブチル基等があげられ、 C5アルキル基としてはイソペンチル基等 があげられ、 C6アルキル基としてはテキシル基等があげられ、 CI- C4アルキルチオ基 としては、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基等があげられ、 C 1 - C4アルキルカルボニル基としては、 例えば、 ァセチル基、 プロピオニル基等があ げられ、 C卜 C4アルコキシカルボニル基としては、 例えば、 メトキシカルポニル基、 tーブ卜キシカルボニル基等があげられる。 本化合物において、 ピリジン環を有する場合は、 その N—才キシドも含む。 本化合物は、 それらの薬理学上許容されうる塩も、 同時に表す。 薬理学上許容さ れうる塩とは、 本化合物の、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 無機塩基との塩又は有 機塩基との塩を表す。 無機酸との塩とは、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩等があげ られ、 有機酸との塩とは、 例えば、 酢酸塩、 安息香酸塩等があげられ、 無機塩基と の塩とは、 例えば、 カリウム塩、 ナトリウム塩等があげられ、 有機塩基との塩とは 、 例えば、 ピリジン塩、 モルホリン塩等があげられる。 以下に、 本化合物の製造法 （1 ) 〜 （4 ) について記す。 製造法 （1 ) ：
本化合物のうち、 式 （1) (式中、 XB、 YB 、 Z B 、 Z B '及び RBは、 前記と同一 の意味を表す。 ） で示される化合物は、 例えば、 式 （Γ ) (式中、 Vは、 塩素原子 又は臭素原子を表し、 YB 、 Z B 、 Z B '及び RBは、 前記と同一の意味を表す。 ） で示される化合物と、 式 （Γ ' ) (式中、 XBは、 前記と同一の意味を表す。 ） で 示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
Figure imgf000010_0001
(1 ' ) (广） (1)
該反応において、 反応温度の範囲は、 通常、 室温〜溶媒還流温度であり、 反応時 間の範囲は、 通常、 瞬時〜約 2 4時間である。 該反応は、 通常、 塩基の存在下で行 うが、 用いられる塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチル ァニリン、 トリプチルァミン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基、 水素化ナトリ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム等の無機塩基等があげら れる。 該反応に供せられる試剤の量は、 化合物 （Γ ) 1モルに対して、 化合物 （1 ' ， ) は通常 1〜2モル、 塩基は通常 1〜7モルである。 上記反応において、 溶媒 は必ずしも必要ではないが、 通常は溶媒の存在下に行われる。 該反応に使用しうる 溶媒としては、 へキサン、 石油エーテル等の脂肪族炭化水素類、 ベンゼン、 卜ルェ ン等の芳香族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素 類、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テ卜ラヒドロフラン等のエーテル類、 ァセ卜 ン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 酢酸ェチル、 炭酸ジェチル等のエステル類 、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類、 ァセ卜二トリル 、 イソブチル二トリル等の二トリル類、 ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムァ ミド等のアミド類、 ジメチルスルホキシド等の硫黄化合物類等又はそれらの混合物 があげられる。 反応終了後の反応液は、 有機溶媒抽出、 水洗後、 有機層を減圧濃縮 する等の通常の後処理を行い、 必要に応じ、 クロマトグラフィー、 再結晶等の操作 によって精製することにより、 化合物 （1) を得ることができる。
化合物 （1， ） は、 例えば、 J. Me d i c i n a 1 Ch em. (2004) , 47 (27) ， 6792に記載されている。 製造法 （2) ：
本化合物のうち、 式 （2) (式中、 XB、 ZB及び ZB 'は、 前記と同一の意味を 表す。 ) で示される化合物は、 例えば、 式 （2' ) (式中、 ZB及び ZB 'は、 前記 と同一の意味を表す。 ） で示される化合物と、 式 （2' ' ) (式中、 XBは、 前記と 同一の意味を表し、 R'は、 Π- C4アルキル基を表す。 ） で示される化合物とを反応 させることにより製造することができる。
Figure imgf000011_0001
(2') (2") (2)
該反応において、 反応温度の範囲は、 通常、 溶媒還流温度を上限として 0° (：〜 12
0°Cであり、 反応時間の範囲は、 通常、 瞬時〜約 50時間である。 該反応は、 通常 、 酸性溶媒中で行われる。 酸性溶媒としては、 例えば、 濃硫酸、 70%硫酸、 トリ フルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ォキシ塩化リン、 ポリリン酸等があげられる。 該反応に供せられる試剤の量は、 化合物 （2' ) 1モルに対して、 化合物 （2' ， ) は通常 0. 8〜2モルである。 反応終了後は、 製造法 （1) と同様にして、 化合物 (2) を得ることができる。
化合物 （2' ' ) は、 例えば、 文献 J. Me d i c i na l Ch em. (199 8) ， 41 (17) , 3261に記載の方法で、 製造することができる。 製造法 （3 ) ：
本化合物のうち、 式 （3) (式中、 XB、 YB、 Z B、 Z B '及び WBは、 前記と 同一の意味を表し、 R B 'は、 一 S i R 2 R 3基 、 R 2及び R 3 は、 前記 と同一の意味を表す。 ） 、 CI- C4アルキルカルボニル基又は CI- C4アルコキシ力ルポ 二ル基を表す。 ） で示される化合物は、 例えば、 式 （3' ) (式中、 XB、 YB、 Z B、 Z B '及び WBは、 前記と同一の意味を表す。 ） で示される化合物を、 酸ハライ ド、 酸無水物、 炭酸ジエステル、 クロ口炭酸エステル又はトリアルキルシリルハラ イドと反応させることにより、 製造することができる。
Figure imgf000012_0001
該反応において、 反応温度の範囲は、 通常、 室温〜溶媒還流温度であり、 反応時 間の範囲は、 通常、 瞬時〜約 2 4時間である。 該反応は、 通常、 塩基の存在下で行 うが、 用いられる塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジメチル ァニリン、 トリプチルァミン、 N—メチルモルホリン、 イミダゾール等の有機塩基 、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム等の無機 塩基等があげられる。 該反応に供せられる試剤の量は、 化合物 （3' ) 1モルに対し て、 酸ハライド、 酸無水物、 炭酸ジエステル、 クロ口炭酸エステル又はトリアルキ ルシリルハライドは通常 1〜2モル、 塩基は通常触媒量〜 7モルである。 上記反応 において、 溶媒は必ずしも必要ではないが、 通常は溶媒の存在下に行われ、 例えば 、 製造法 （1 ) にあげられた溶媒が該反応に使用しうる。 酸ハライドとしては、 塩 化ァセチル、 塩化プロピオニル等があげられ、 酸無水物としては、 無水酢酸等があ げられ、 炭酸ジエステルとしては、 二炭酸ジー t一ブチル等があげられ、 クロ口炭 酸エステルとしては、 クロ口炭酸ェチル等があげられ、 トリアルキルシリルハラィ ドとしては、 プロモトリメチルシラン、 クロ口 （ジメチル） テキシルシラン、 トリ イソプロピルシリルクロリド等があげられる。 反応終了後は、 製造法 （1 ) と同様 にして、 化合物 （3) を得ることができる。 製造法 （4 ) ：
本化合物のうち、 式 （4) (式中、 XB 、 YB 、 Z B 、 Z B '及び WBは、 前記と同 一の意味を表す。 ） で示される化合物は、 例えば、 式 （4) (式中、 XB 、 Y B 、 Z Β 、 Ζ Β '及び WBは、 前記と同一の意味を表し、 R B ' ' は、 -C4アルキル力ルポ ニル基又は C1-C4アルコキシ力ルポ二ル基を表す。 ） で示される化合物を加水分解す ることにより製造することができる。
Figure imgf000013_0001
該反応において、 反応温度の範囲は、 通常、 室温〜溶媒還流温度であり、 反応時 間の範囲は、 通常、 瞬時〜約 2 4時間である。 該反応は、 通常、 塩基の存在下で行 うが、 用いられる塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸力リウ ム等の無機塩基等があげられる。 該反応に供せられる塩基の量は、 化合物 （4' ) 1 モルに対して、 塩基は通常 1〜7モルである。 上記反応において、 通常は溶媒の存 在下に行われ、 使用しうる溶媒としては、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラ ヒドロフラン等のエーテル類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 メタ ノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類、 ァセトニトリル、 イソ ブチル二トリル等の二トリル類、 ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド等 のアミド類、 ジメチルスルホキシド等の硫黄化合物類、 水又はそれらの混合物があ • げられる。 反応終了後は、 製造法 （1 ) と同様にして、 化合物 （4) を得ることがで きる。 本化合物のうち、 化合物番号 （1 ) 〜 （3 8 ) で表される化合物 （a ) を、 表 1 〜表 4に例示する。
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
/-8908v:00ifcl2/ 60/JS O600iAV
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0001
表 4
化合物番号 X Y Z R
(33) H H H
(34) F H COMe
(35) F H H
(36) C 1 H COMe
(37) C 1 H H
(38) H H COMe
本化合物のうち、 化合物番号 （39) 〜 （44) で表される化合物 （b) を、 表 5 に例示する。
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
本化合物のうち、 化合物番号 （4 5 ) 〜 （4 8 ) で表される化合物 （b ) を、 表 6に例示する。
Figure imgf000019_0001
表 6
Figure imgf000019_0002
本化合物は、 3型 1 7；6—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの活性を阻害 する能力を有する。 該能力は、 高活性男性ホルモンであるテストステロンの産生を 抑制して、 組織における男性ホルモン活性の低下を導くことにより、 男性ホルモン 依存性疾患の発症や進行を妨げるために重要である。 よって、 本化合物は、 3型 1 7 ]3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼ活性を阻害し、 組織における男性ホ ルモン活性の亢進を抑制することにより、 男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防 するための組成物 （医薬品、 化粧品、 食品添加物等） の有効成分として利用するこ とができる。
例えば、 本化合物は、 3型 1 7 3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻 害する方法であって、 治療的に有効な量の少なくとも一つの本化合物を、 そのよう な阻害を必要とする患者に投与する工程を包含する方法に利用することができる。 また例えば、 本化合物は、 男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防する方法であ つて、 治療的に有効な量の少なくとも一つの本化合物を、 該処置又は予防を必要と する患者に投与する工程を包含する方法に利用することができる。 本化合物は、 その発症又は進行が男性ホルモンの活性により促進される男性ホル モン依存性疾患の予防又は治療に有用である。
本化合物の適用可能な男性ホルモン依存性疾患としては、 例えば、 前立腺癌およ び他の男性ホルモン依存性新生物、 良性前立腺肥大、 前立腺上皮内新生物形成、 男 性ホルモン性脱毛症 （すなわち、 男性患者および女性患者の両方におけるパターン 禿頭症） 、 多毛症、 多嚢胞性卵巣症候群、 性的早熟、 副腎性肥大、 脂漏症およびァ クネ等をあげることができる。 例えば、 前立腺癌、 良性前立腺肥大、 前立腺上皮内 新生物形成、 多毛症、 ァクネ、 脂漏症、 男性ホルモン性脱毛症、 性的早熟、 副腎性 肥大又は多嚢胞性卵巣症候群を処置又は予防する方法であって、 該処置又は予防を 必要とする患者に、 治療的に有効な量の少なくとも一つの本化合物を投与する工程 を包含する方法に利用することができる。 好ましい投与量 （有効な量） は、 1日あたり、 体重 l k gあたり約 0 . 0 0 1〜 5 0 O m gの本化合物である。 より好ましい投与量は、 1日あたり、 体重 l k gあ たり約 0 . 0 1〜2 5 m gの本化合物、 又は本化合物の薬学的に受容可能な塩又は 本化合物の溶媒和物である。 本化合物は通常、 少なくとも一つの本化合物、 又は本化合物の薬理学上許容され うる塩又は本化合物の溶媒和物と、 少なくとも一つの不活性担体とを含む組成物の 形で投与される。 これらの組成物中に含有される本化合物は、 通常、 0 . 0 1重量 %〜 9 9 . 9 9重量％であり、 不活性担体は、 通常、 9 9 . 9 9重量％〜 0 . 0 1 重量％である。 該不活性担体は、 薬学的に許容される担体ゃ賦形剤である。 本発明 の組成物はさらに、 医薬品添加剤、 化粧品添加剤、 食品添加剤等を含有してもよい 本化合物を含有する上記組成物を調製するために用いられる薬学的に許容される 担体、 賦形剤、 医薬品添加剤、 食品添加剤、 化粧品添加剤等は、 該組成物の具体的 用途に応じて適宜選択することができる。 また、 該組成物の形態も、 具体的用途に 応じて、 例えば、 種々の固体、 液体等の形態とすることができる。 固体形態の製剤としては、 散剤、 錠剤、 分散性顆粒、 カプセル剤、 カシエ剤およ び坐剤等が挙げられる。 この散剤および錠剤は、 約 5〜約 95パーセントの活性成 分から構成され得る。 固体担体としては、 例えば、 炭酸マグネシウム、 ステアリン 酸マグネシウム、 タルク、 糖又はラクト一ス等があげられる。 錠剤、 散剤、 カシエ 剤およびカプセル剤は、 経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る 。 薬学的に受容可能な担体の例および様々な組成物のための製造の方法は、 A. G e n n a r o (Ifi) , Remi ng t on' s Pha rmac e u t i c a l S c i enc e s, 第 18版， （1990) , Ma c k Pu 1 i s i n g Co. ， E a s t on, P e n n s y 1 v a n i a中に見出され得る。 液体形態の製剤としては、 液剤、 懸濁剤および乳剤等が挙げられる。 例えば、 非 経口注入のための水もしくは水一プロピレンダリコール液剤が挙げられる。 経口用 の液剤、 懸濁剤および乳剤には、 甘味料や乳白剤が添加されてもよい。 液体形態の 製剤の例としては、 鼻腔内投与のための液剤を挙げることもできる。 また、 吸入のために適切なエアゾール製剤とすることもでき、 この場合、 溶液お よび粉末形態の固体を挙げることができる。 かかる溶液又は粉末形態の固体は、 不 活性な圧縮ガス （例えば、 窒素） などの薬学的に受容可能な担体と組み合わされて 製剤されてもよい。
。
経口投与又は非経口投与のいずれかのために、 使用の直前に、 液体形態の製剤に 変換することを意図される固体形態の製剤も挙げられる。 そのような液体形態とし ては、 液剤、 懸濁剤および乳剤が挙げられる。 本化合物は、 経皮的に投与されてもよい。 この経皮用組成物は、 クリーム、 口一 シヨン、 エアゾールおよび Z又は乳剤の形態とすることができ、 この目的のために 該分野で通常のように、 マトリックス型の経皮用パッチ内又はレザバー型の経皮用 パッチ内に含有されてもよい。
また、 本化合物は皮下に送達されてもよい。 さらに好ましくは、 本化合物は経口 により投与されてもよい。 上記組成物は、 単位用量形態 （un i t do s ag e f o rm) にすること もできる。 そのような形態においては、 上記組成物は、 適切な量の上記活性成分、 例えば、 所望の目的を達成するための有効量を含有する、 適切な大きさの単位用量 に細分される。 組成物の単位用量中の活性化合物の量は、 その特定の適用に従って、 約 lmg〜 約 10 Omg、 好ましくは約 lmg〜約 50mg、 より好ましくは約 1 mg〜約 2 5 mgとなるように調整されてもよい。 用いられる実際の投薬量は、 患者の体重および処置される疾患の重篤度に依存し て変更され得る。 便宜のために必要とされる場合には、 一日の総投薬量をいくつか に分けて投与してもよい。 本化合物および Z又はこの化合物の薬理学上許容されうる塩の投与量および投与 頻度は、 患者の年齢、 状態および体格、 ならびに処置される疾患の重篤度などを考 慮して、 主治医の判断に従って調節される。 経口投与のための代表的な一日の推奨 投与量レジメンは、 1日あたり約 lmg〜約 50 Omg、 好ましくは、 1日あたり 約 lmg〜約 20 Omgの範囲とすることができ、 またこれらは 2〜 4回に分けて 投与され得る。 本発明は、 治療的に有効な量の少なくとも一つの本化合物、 又は本化合物の薬理 学上許容されうる塩又は本化合物の溶媒和物と、 薬学的に受容可能な担体、 賦形剤 又は希釈剤とを含むキットも提供する。 かかるキットは、 該キット内の一つ以上の 容器内に上記成分を含み得る。 本化合物を化粧品に添加して用いる場合には、 該化合物が添加された化粧品の具 体的な形態としては、 例えば、 液状、 乳状、 クリーム、 ローション、 軟膏、 ゲル、 エアゾール、 ムース等をあげることができる。 ローションは、 例えば、 懸濁剤、 乳 化剤、 保存剤等の化粧品添加剤を用いて、 通常の方法に従って製造することができ る。
該化粧品の投与量は、 投与される患者の年令、 性別、 体重、 疾患の程度、 本発明 の組成物の種類、 投与形態等によって異なるが、 通常ヒ卜成人で有効成分量として 約 0 . 0 l m g〜約 5 O m gを投与すればよい。 また、 これらの投与量を数回に分 けて投与することができる。 本化合物を食品添加物として用いる場合、 該添加物が添加された食品の具体的な 形態としては、 例えば、 粉末、 錠剤、 飲料、 摂取可能なゲル若しくはシロップとの 混合液状物、 例えば、 調味料、 和菓子、 洋菓子、 氷菓、 飲料、 スプレッド、 ペース ト、 漬物、 ビン缶詰、 畜肉加工品、 魚肉 '水産加工品、 乳 ·卵加工品、 野菜加工品 、 果実加工品、 穀類加工品等の一般的な飲食物や嗜好物等をあげることができる。 また、 家畜、 家禽、 蜜蜂、 蚕、 魚等の飼育動物のための飼料や餌料への添加も可能 である。
投与量は、 投与される患者の年令、 性別、 体重、 疾患の程度、 本発明の組成物の 種類、 投与形態等によって異なるが、 通常ヒト成人で有効成分量として約 0 . l m g〜約 5 0 O m gを投与すればよい。 また、 前記の 1日の投与量を 1回又は数回に 分けて投与することができる。 実施例 以下に実施例を挙げ、 本発明を更に具体的に説明する。 実施例 1 実施例 1一 1〜 1一 26に、 本化合物の合成を記す。
実施例 1 - 1 本化合物 [化合物番号 （10) ] の合成
4 -クロロメチル - 7 -ヒドロキシ - 2H-クロメン - 2 -オン 0. 20 g、 4 - メルカプトピリジン 0. 13 g及びトリェチルァミン 0. 128の01^? 51111溶 液を室温で 4時間攪拌した。 水を添加して析出した結晶を濾取し、 水、 へキサン、 トルエン、 へキサンで順次洗浄して乾燥することにより、 化合物番号 （10) のク マリン化合物の淡黄色結晶 0. 18 gを得た。
'Η - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) : 4. 59 (s， 2 H) , 6. 31 (s, 1H) ， 6. 73 (d, 1 H, J = 1. 1 Hz) , 6. 82 (d， 1H, J = 8. 6Hz) , 7. 32 (d, 2H, J =4. 9Hz) , 7. 7 8 (d， 1H， J = 8. 6Hz) , 8. 39 (d, 2 H, J = 4. 9Hz) , 10 . 64 (b r o ad s, 1 H) 実施例 1 - 2 本化合物 [化合物番号 （1 1) ] の合成
4 -メルカプトピリジンの代わりに 2 -メルカプト - 1, 3, 4 -チアジアゾー ル 0. 13 gを用いた以外は実施例 1 - 1と同様にして、 化合物番号 （1 1) のク マリン化合物の白色粉体 0. 29 gを得た。
〖H - NMR (270MHz, DMSO - d6) 6 (p m) : 4. 77 (s， 2 H) ， 6. 29 (s， 1H) ， 6. 74 (d, 1 H， J = 2. 4Hz) , 6. 84 (dd， 1H, J = 2. 2Hz, 8. 6Hz) , 7. 80 (d, 1 H, J = 8. 6 Hz) , 9. 56 (s， 1H) , 10. 64 (b r o ad s , 1 H) 実施例 1 - 3 本化合物 [化合物番号 （12) ] の合成
4 -メルカプトピリジンの代わりに 2 -メルカプト - 4 -メチルチオ- 1， 3， 5—チアジアゾール 0. 19 gを用いた以外は実施例 1一 1と同様にして、 化合物 番号 （12〉 のクマリン化合物の白色粉体 0. 1 9 gを得た。 Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (p pm) : 2. 6 1 (s , 3 H) , 4. 77 (s, 2H) , 6. 38 (s, 1 H) , 6. 74 (d, 1 H， J = 1. 6Hz) , 6. 83 (d, 1 H, J = 8. 1Hz) , 7. 79 (d, 1 H, J =8. 6Hz) , 10. 65 (b r o ad, 1 H) 実施例 1 - 4 本化合物 [化合物番号 （1 3) ] の合成
4 -メルカプトピリジンの代わりに 1 -メチル - 2 -メルカプトイミダゾ一ル 0 . 12 gを用いた以外は実施例 1一 1と同様にして、 化合物番号 （13) のクマリ ン化合物の白色結晶 0. 21 gを得た。
Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (p pm) ： 3. 45 (s， 3 H) , 4. 29 (s, 2H) , 5. 88 (s , 1 H) ， 6. 72 (d, 1 H, J = 2. 4Hz) , 6. 80 (dd, 1 H, J = 2. 2Hz, 8. 4Hz) , 6. 97 (d， 1H, J = l. 4Hz) , 7. 26 (d, 1 H， J = l. 1Hz) , 7. 6 8 (d, 1H, J = 8. 6Hz) ， 1 0. 60 (b r o ad, 1 H) 実施例 1 一 5 本化合物 [化合物番号 （14) ] の合成
2 -メルカプトピリジン - N—ォキシド 2. 00 gのエタノール 93ml溶液に 、 水酸化カリウム 0. 88 gのエタノール 1 lm 1溶液を、 室温で滴下し、 その後 20分撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 2 -メルカプトピリジン- N—才キシドの カリウム塩を得た。 4 -クロロメチル - 7 -ヒドロキシ - 2Ή-クロメン- 2 -オン 0. 30 g、 2 -メルカプトピリジン- N—ォキシドのカリウム塩 0. 24g及び ヨウ化カリウム 0. 02 gの DMF 7ml溶液を室温で 4時間攪拌した。 水を添加 して析出した結晶を濾取し、 水、 へキサン、 エタノールで順次洗浄して乾燥するこ とにより、 化合物番号 （14) のクマリン化合物 0. 27 gを得た。
Ή - NMR (270MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ： 4. 49 (s, 2 H) ， 6. 34 (s, 1H) , 6. 75 (d， 1 H, 1 = 2. 4Hz) , 6. 85 (dd, 1H, J = 2. 4Hz， 8. 6Hz) , 7. 26 (t， 1 H， J = 6. 5 Hz) , 7. 38 (t， 1H, J = 6. 2Hz) , 7. 50 (d, 1 H, J = 7. 8Hz) ， 7. 82 (d d, 1 H， J = 2. 4Hz, 8. 9Hz) ， 8. 33 (d , 1H， J = 5. 7Hz) ， 10. 65 (b r o ad, 1 H) 実施例 1 - 6 本化合物 [化合物番号 （16) ] の合成
4 -メルカプトピリジンの代わりに 2 -メルカプトベンゾキサゾ一ル 0. 1 5 g を用いた以外は実施例 1— 1と同様にして、 化合物番号 （16) のクマリン化合物 の白色結晶 0. 10 gを得た。
Ή - NMR (270MHz, DMSO - d6) δ (p pm) ： 4. 80 (s, 2 H) , 6. 42 (s, 1H) , 6. 75 (d, 1 H, J = 2. 2Hz) , 6. 85 (dd， 1H, J = 2. 2Hz， 8. 9Hz) ， 7. 33〜7. 37 (m, 2H) , 7. 66〜7. 69 (m, 2H) , 7. 84 (d, 1 H, J = 8. 6Hz) , 1 0. 66 (b r o d s , 1 H) 実施例 1 - 7 本化合物 [化合物番号 （17) ] の合成
4 -メルカプトピリジンの代わりに 2 -メルカプトチアゾリン 0. 12 gを用い た以外は実施例 1— 1と同様にして、 化合物番号 （17) のクマリン化合物の白色 粉体 08 gを得た。
Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) : 3. 49 (t， 1
H， J = 7. 8Hz) , 4. 17 (t , 1 H， J = 8. 4Hz) , 4. 54 (s， 2 H) ， 6. 28 (s , 1 H) , 6. 74 (d, 1 H, J = 2. 2Hz) ， 6. 8
1 (dd， 1H, J = 2. 7Hz， 8. 9Hz) , 7. 68 (d, 1 H, J = 8.
6Hz) ' 10. 62 (s , 1H) 実施例 1 - 8 本化合物 [化合物番号 （18) ] の合成
4 -メルカプトピリジンの代わりに 2 -メルカプトべンゾチアゾール 0. 1 7 g を用いた以外は実施例 1一 1と同様にして、 化合物番号 （18) のクマリン化合物 の白色粉体 0. 23 gを得た。
Ή - NMR (270MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ： 4. 84 (s, 2 H) , 6. 40 (s， 1H) ， 6. 75 (d, 1 H, 1 = 2. 2Hz) , 6. 84 (d， 1H, J = 8. 6Hz) , 7. 39 ( t, 1 H, J = 7. 8Hz) , 7. 4 9 (t, 1H， J = 7. 8Hz) , 7. 83 (d， 1 H, J = 8. 6Hz) ， 7. 89 (d, 1H, J = 7. 8Hz) , 8. 03 (d, 1 H, J = 7. 8Hz) , 1 0. 65 (b r o d, 1 H) 実施例 1 - 9 本化合物 [化合物番号 （19) ] の合成
4 -メルカプトピリジンの代わりに 2 -メルカプト - 1 -メチルテトラゾール 0 . 12 gを用いた以外は実施例 1—1と同様にして、 化合物番号 （19) のクマリ ン化合物の白色粉体 0. 20 gを得た。
Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ： 3. 91 (s， 3 H) ， 4. 66 (s , 2H) ， 6. 23 (s, 1 H) , 6. 74 (d, 1 H, J = 2. 4Hz) , 6. 84 (d d, 1 H, J = 2. 2Hz, 8. 6Hz) , 7. 81 (d, 1H, J = 9. 2Hz) , 10. 65 (s， 1 H) 実施例 1 - 10 本化合物 [化合物番号 （20) ] の合成
4 -メルカプトピリジンの代わりに 2 -メルカプト― 5 -ニトロピリジン 0. 1
6 gを用いた以外は実施例 1— 1と同様にして、 化合物番号 （20) のクマリン化 合物の黄色結晶 0. 18 gを得た。
Ή - NMR (270MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ： 4. 73 (s, 2
H) ， 6. 35 (s， 1H) ， 6. 74 (d, 1 H, J = 2. 2Hz) , 6. 83 (d d, 1H, J = 2. 4Hz, 8. 9Hz) ， 7. 66 (dd， 1 H, J = 0.
5Hz, 9. 5Hz) , 7. 78 (d, 1H， J = 8. 9Hz) , 8. 41 (d d
, 1H， J = 2. 7Hz, 8. 9Hz) ， 9. 27 (dd， 1 H, J = 0. 5Hz ， 2. 7Hz) , 10. 64 (b r oad, 1 H) 実施例 1 - 11 本化合物 [化合物番号 （21) ] の合成
4 -メルカプトピリジンの代わりに 2 -メルカプト― 6 -メチルピリジン 0. 3 gを用いた以外は実施例 1一 1と同様にして、 化合物番号 （21) のクマリン化 合物の白色結晶 0. 04gを得た。
Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) <5 (p pm) ： 2. 44 (s， 3 H) , 4. 58 (s， 2H) ， 6. 31 (s, 1 H) , 6. 72 (d， 1 H, J = 1. 9Hz) , 6. 81 (d d, 1 H, J = l. 9Hz, 8. 6Hz) ， 7. 02 (d， 1H, J = 7. 0Hz) , 7. 13 (d, 1 H, J = 7. 8Hz) , 7. 5 6 (t， 1H， J = 7. 8Hz) , 7. 78 (d， 1H， J = 8. 9Hz) ， 10 . 59 (b r o ad, 1 H) 実施例 1 - 12 本化合物 [化合物番号 （22) ] の合成
4 -メルカプ卜ピリジンの代わりに 2 -メルカプト - 5 - トリフルォロメチルピ リジン 0. 18 gを用いた以外は実施例 1一 1と同様にして、 化合物番号 （22) のクマリン化合物の淡黄色結晶 0. 28 gを得た。
lH - NMR (270MHz, DMSO - ） δ (p pm) ： 4. 68 (s, 2 H) , 6. 33 (s， 1H) , 6. 74 (d, 1 H, J = 2. 2Hz) , 6. 83 (d d, 1H, 1 = 2. 2Hz, 8. 6Hz) , 7. 62 (d, 1 H, J = 8. 4 Hz) ， 7. 78 (d， 1H, J = 8. 6Hz) , 8. 05 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) , 8. 86 (s， 1H) , 10. 63 (b r o ad, 1 H) 実施例 1 - 13 本化合物 [化合物番号 （23) ] の合成
4 -クロロメチル- 7 -ヒドロキシ - 2H -クロメン - 2 -オン 0. 20g、 2 - メルカプトピリミジン 0. 13 g及び炭酸カリウム 0. 16 gのDMF 5ml溶液 を室温で 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを添加し、 有機層を飽和食塩水で洗 つた後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより、 化合物番号 （23 ) のクマリン化合物の淡赤色結晶 0. 22 gを得た。
Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) d (ppm) ： 4. 59 (s， 2 H) , 6. 35 (s， 1H) , 6. 74 (d， 1H, J = 2. 2Hz) , 6. 83 (d d, 1H, J = 2. 2Hz, 8. 6Hz) , 7. 28 (t, 1 H, J =4. 9 Hz) , 7. 77 (d, 1H, J = 8. 6Hz) , 8. 68 (d, 2 H, J = 4. 9Hz) , 10. 62 (b r o d, 1 H) 実施例 1 一 14 本化合物 [化合物番号 （24) ] の合成
4 -クロロメチル- 7 -ヒドロキシ- 2H-クロメン- 2 -オンの代わりに 4 -ク 口ロメチル- 7， 8 -ジヒドロキシ - 2H-クロメン- 2 -オン 0. 19 gを用いた 以外は実施例 1一 1と同様にして、 化合物番号 （24) のクマリン化合物の白色結 晶 0. 05 gを得た。
Ή - NM (270MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ： 4. 59 (s, 2 H) ， 6. 27 (s， 1H) , 6. 81 (d, 1 H， J = 9. 2Hz) , 7. 16 (dd， 1H， J =4. 9Hz, 7. 3Hz) ， 7. 24 (d, 1H, J = 8. 9 Hz) , 7. 36 (d d, 1 H， J = 0. 8Hz, 8. 1 Hz) , 7. 68 (d t , 1 H, J = 1. 1Hz, 7. 3Hz) , 8.' 49 (d d, 1 H, J = l. 1Hz , 4. 9Hz) 実施例 1 - 15 本化合物 [化合物番号 （25) ] の合成
7 -ヒドロキシ - 4 - [ (2 -ピリジルチオ） メチル] 一 2H-クロメン- 2 -才 ン 1. 00 gを DMF及び塩化メチレンの混合物に溶解し、 ここに炭酸ジ - t e r t -プチル 1. 15 g及びピリジン 0. 4mlを添加し、 室温で 4時間攪拌した。 反応液をアルミナを用いたカラムクロマトグラフィーに供し （溶離液：へキサン/酢 酸ェチル =3/2) 、 化合物番号 （25) のクマリン化合物の橙色油状物 0. 98 g を得た。
Ή - NMR (300MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ： 1. 47 (s , 9 H) ， 4. 69 (s， H) ， 6. 45 (s, 1 H) ， 7. 19 (ddd, 1 H, J = 0. 8Hz, 4. 3Hz, 7. 3Hz) , 7. 28 (dd, 1 H, J = 2. 2 Hz, 7. 8Hz) , 7. 38 (d t, 1 H， J = l. lHz， 5. lHz) ， 7 • 39 (d, 1 H, J = 2. 2Hz) , 7. 69 (d t , 1 H, J = 1. 6Hz, 6, 8Hz) , 8. 01 (d， 1H, J = 7. 8Hz) ， 8. 49 (dq, 1 H, J = 0. 8Hz， 4. 6Hz) 実施例 1 - 16 本化合物 [化合物番号 （26) ] の合成
7 - t e r t -ブトキシカルボニルォキシ - 4 - [ (2 -ピリジルチオ) メチル ] - 2H-クロメン - 2 -オン 0. 44 gの塩化メチレン 7m 1溶液に、 3 -クロ口 過安息香酸 0. 25 gを添加し、 氷冷下撹拌した。 反応液をシリカゲルを用いた力 ラムクロマトグラフィーに供し （溶離液：へキサン/酢酸ェチル =3/1) 、 化合物 番号 （26) のクマリン化合物の黄色油状物 0. 33 gを得た。
Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (p pm) ： 1. 51 (s, 9 H) ， 4. 49 (d， 1H， J = 13. 0Hz) ， 4. 82 (d, 1 H， J = 12 . 7 Hz) , 6. 02 (s , 1H) ， 7. 15 (dd, 1 H， 1 = 2. 2Hz, 8 . 6Hz) ， 7. 32 (d, 1H, 1 = 2. 4Hz) ， 7. 50 (d d d, 1 H, J = 1. 4Hz , 4. 9Hz , 12. 4Hz) , 7. 68 (d, 1 H, J = 8. 9 Hz) , 7. 72 (d， 1H， J = 8. 9Hz) ， 7. 99 (d t， 1 H， J = 1 . 9Hz， 7. 8 Hz) , 8. 69 (d q, 1 H, J = 0. 8Hz, 4. 6 Hz) 実施例 1 - 17 本化合物 [化合物番号 （27) ] の合成
7 -ヒドロキシ― 4 - [ (2 -ピリジルチオ） メチル] - 2H-クロメン- 2 -才 ン 0. 1 5 g及び無水酢酸 3 m 1の混合物を還流下で 2時間 50分加熱攪拌した。 反応液をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供し （溶離液：へキサン/ 酢酸ェチル =1/1) 、 化合物番号 （27) のクマリン化合物の白色結晶 0. 14g を得た。
Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ： 2. 31 (s, 3 H) , 4. 69 (s, 2H) , 6. 52 (s, 1 H) , 7. 15〜 7. 25 (2H ) , 7. 30 (d， 1H, J = 2. 2Hz) , 7. 39 (d， 1 H, J = 8. 1H z) ， 7. 65〜7. 85 (1H) ， 8. 01 (d， 1 H， J = 8. 6Hz) ， 8 . 49 (1H, J = 5. 1Hz) 実施例 1 - 18 本化合物 [化合物番号 （28) ] の合成
7 - t e r t -ブトキシカルポニルォキシ - 4 - [ (2 -ピリジルスルフィニル ) メチル] - 2H-クロメン- 2 -オン 0. 30 、 水31!11、 トリフルォロ酢酸 3 ml及びクロ口ホルム 6mlの混合物を、 室温で 2時間 20分攪拌し、 更にトリフ ルォロ酢酸 3m lを添加して室温で撹拌した。 反応液を重曹水で洗い、 有機層を飽 和食塩水で洗った後濃縮することにより、 化合物番号 （28) のクマリン化合物の 黄色結晶 0. 29 gを得た。
'H - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (p pm) ： 4. 38 (d, 1H ， J = 13. 0Hz) , 4. 70 (d， 1 H, J = 13. 0Hz) , 5. 84 (s , 1H) , 6. 66 (d, 1H, J = l. 9Hz) , 6. 69 (dd, 1 H, J = 2. 7Hz, 8. 6Hz) , 7. 48 (d， 1 H, J = 8. 6Hz) ， 7. 50〜 7. 55 (1H) , 7. 70 (d, 1 H, J = 7. 8Hz) , 8. 00 (d t , 1 H， J = l. 6Hz, 7. 8Hz) , 8. 69 (d, 1 H, J=4. 1Hz) , 1 0. 61 (b r o ad, 1 H) 実施例 1 - 1 9 本化合物 [化合物番号 （29) 〕 の合成
4 -メルカプトピリジンの代わりに 2 -メルカプトチアゾ一ル 0. 12 gを用い た以外は実施例 1一 1と同様にして、 化合物番号 （29) のクマリン化合物 0. 1 1 gを得た。
Ή - NMR (270MHz, DMSO - d6) δ (p pm) ： 4. 63 (s, 2 H) ， 6。 1 7 (s， 1H) , 6. 73 (d, 1H， J-l. 9Hz) , 6. 82 (dd, 1H, J = 2. 4Hz, 8. 6Hz) , 7. 72 (d， 1 H， J = 3. 5 Hz) , 7. 76 (d, 1H, J = 8. 6Hz) ， 7. 80 (d, 1 H, J = 3. 2Hz) , 1 0. 62 (s, 1H) 実施例 1 - 20 本化合物 [化合物番号 （3 1) ] の合成
4 -メルカプトピリジンの代わりに 2 -メルカプトチォフェン 0. 06 gを用レ た以外は実施例 1— 1と同様にして、 化合物番号 （3 1) のクマリン化合物の白色 結晶 0. 06 gを得た。
Ή - NMR (270MHz, DMSO - d6) <5 (ppm) ： 4. 16 (s， 2 H) ， 5. 70 (s， 1H) ， 6. 72 (d, 1 H, J = 2. 4Hz) ， 6. 80 (d d, 1H, J = 2. 4Hz, 8. 9Hz) , 7. 03 (dd, 1 H, J = 3. 8Hz， 5. 7Hz) ， 7. 08〜 7. 13 (1H) ， 7. 62〜 7. 68 (1H ) , 7. 72 (d， 1H， J = 8. 6Hz) 実施例 1 - 21 本化合物 [化合物番号 （32) ] の合成
4 -クロロメチル - 7 -ヒドロキシ - 2H-クロメン- 2 ―オン 2. 70 g及びァ 二リン 0. 90 gのピリジン 30m 1溶液を、 室温で一夜撹拌した。 へキサンを添 加して析出した結晶を濾取し、 酉乍酸ェチルで洗浄して乾燥することにより、 化合物 番号 （32) のクマリン化合物の白色結晶 0. 15 gを得た。
Ή - NMR (270MHz, DMSO - d6) δ ( m) ： 5. 62 (s， 1
H) ， 6. 22 (s, 2H) , 6. 85 (d, 1 H， 1 = 2. 4Hz) ， 6. 92 (d d, 1H, J = 2. 2Hz, 8. 6Hz) , 7. 67 (d, 1 H, J = 8. 6
Hz) ， 8. 27 ( t, 1 H, J = 7. 6Hz) , 8. 74 (t, 1 H, J = 7.
8Hz) , 9. 21 (d, 2H, J = 5. 4Hz) ， 10. 97 (s, 1 H) 実施例 1 - 22 本化合物 [化合物番号 （34) ] の合成
(1) 3 -フルォ口 - 7 -ヒドロキシ - 4 -メチル - 2H-クロメン - 2 -オン 5. 85 gの無水酢酸 97. 74 g溶液を、 120 で 2時間攪拌した。 室温に冷却後 、 析出した結晶を濾取し、 ェタノ一ル、 水、 へキサンで順次洗浄して乾燥すること により、 7 -ァセトキシ- 3 -フルォロ - 4 -メチル- 2H-クロメン- 2 -オンの 白色結晶 5. 28 gを得た。
Ή - NMR (270 MHz, CDC 13 ) δ (ppm) ： 2. 35 (s, 3 H) , 2. 41 (d, 3H， J = 3. 0Hz) ， 7. 13 (s, 1 H) , 7. 15 (d , 1H, J = 1. 9Hz) , 7. 59 (d, 1 H, J = 9. 2Hz)
(2) 7 -ァセトキシ― 3 一フルォロ - 4 -メチル- 2H-クロメン- 2 -オン 2. 50 gの四塩化炭素 40ml溶液に、 N -プロモスクシイミド 1. 90 g及び過酸 化ベンゾィル 0. 10 gを添加し、 還流下で 5時間加熱攪拌した。 更に過酸化ベン ゾィル 0. 05 gを添加して、 還流下で 8時間加熱攪拌した。 室温に冷却後不溶物 を濾取し、 これをチォ硫酸ナトリウム 0. 5 gの水 150ml溶液、 水、 へキサン で順次洗浄して乾燥することにより、 7 -ァセトキシ- 4 -ブロモメチル - 3 -フ ルォロ - 2H -クロメン- 2 -オンの微赤色粉体 2. 95 gを得た。
(3) 水素化ナトリウム （60%油性） 0. 15 gを DMF 25m 1に懸濁し、 こ こに室温で 2 -メルカプトピリジン 0. 44 gを添カ卩して室温で 30分撹拌した。 前項で得られた 7 -ァセ卜キシ- 4 -ブロモメチル- 3 -フルォロ - 2H -クロメン - 2 -オン 1. 60 gを氷冷下で添加し、 室温で一夜撹拌した。 反応液を氷水に注 加し、 析出物を濾取して水、 へキサン、 トルエン、 へキサンで順次洗浄して乾燥す ることにより、 化合物番号 （34) のクマリン化合物の白色粉体 0. 99 gを得た
Ή - NMR (270MHz, CDC 13 ) d (p pm) ： 2. 33 (s, 3 H) , 4. 72 (d, 2H， J = 2. 4Hz) , 7. 05〜7. 15 ( 2 H) ， 7. 1 5 (d, 1H, J = 2. 2Hz) , 7. 19 (d, 1 H, J = 8. 1Hz) , 7. 54 (t， 1H, J = 7. 3Hz) , 7. 82 (d, 1 H, J = 8. 9Hz) ， 8 . 53 (d, 1H, J =4. 1Hz) 実施例 1 - 23 本化合物 [化合物番号 （35) ] の合成
7 -ァセトキシ - 3 -フルォロ - 4 - [ (2 -ピリジルチオ） メチル] - 2H-ク ロメン- 2 -オン 0. 69 gのメタノール 40ml溶液に、 0°Cで水酸化ナトリウ ム 0. 33 gのメタノール 50m 1溶液を添加した。 0 °Cで 1時間撹拌した後、 1 0 %塩酸及び 5 %炭酸力リゥム水溶液で反応液を p H 7とし、 析出物を濾取して水 、 へキサンで順次洗浄して乾燥することにより、 化合物番号 （35) のクマリン化 合物の白色粉体 0. 43 gを得た。
Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) : 4. 68 (S, 2 H) ， 6. 79 (d, IK,' 1 = 2. 2Hz) ， 6. 87 (d, 1 H, J = 8. 9 Hz) , 7. 15-7. 25 ( 1 H) , 7. 37 (d, 1 H， J = 7. 8Hz) , 7. 65〜 7. 80 (2H) , 8. 53 ( 1 H) , 10. 58 (s , 1 H) 実施例 1 - 24 本化合物 [化合物番号 （36) ] の合成
(1) 7 -ァセトキシ - 3 -クロ口 - 4 -メチル - 2H-クロメン- 2 -オン 1. 0 1 gの四塩化炭素 20m 1溶液に、 N -プロモスクシイミド 0. 73 g及び過酸化 ベンゾィル 2 Omgを添加し、 還流下で 3時間 30分加熱攪拌した。 室温に冷却後 不溶物を濾別し、 濾液を濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに 供し （溶離液：クロ口ホルム） 、 7 -ァセトキシ- 4 -プロモメチル- 3 -クロ口 - 2H-クロメン - 2 -オンの白色結晶 0. 83 gを得た。
( 2 ) 水素化ナトリウム （60 %油性） 80mgを DMF 15mlに懸濁し、 ここ に氷冷下に 2 -メルカプトピリジン 23 gを添加して室温で 30分撹拌した。 前項で得られた 7 -ァセトキシ - 4 -ブロモメチル - 3 -クロ口 - 2H -クロメン -
2 -オン 0. 67 gを室温で添加し、 室温で 2時間 30分撹拌した。 反応液を氷水 に注加し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗った後濃縮してシリカゲ ルを用いたカラムクロマトダラフィ一に供し （溶離液：へキサン/ァセトン = 1 / 1 ) 、 エタノールとクロ口ホルムの混合溶媒で再結晶することにより、 化合物番号 （
36) のクマリン化合物の白色固体 0. 20 gを得た。
Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ： 2. 31 (s， 3 H) ， 4. 85 (s, 2H) ， 7. 20〜 7. 28 (2H) ， 7. 35〜 7. 45 (2H) , 7. 68〜7. 78 ( 1 H) ， 8. 00 (d， 1 H, J = 10. 8Hz ) , 8. 55〜8. 65 (1H) 実施例 1 一 25 本化合物 [化合物番号 （37) ] の合成
7 -ァセトキシ - 3 -クロ口 - 4 - [ (2 -ピリジルチオ） メチル] - 2H-クロ メン - 2 -オン 0. 14 gのメタノール 1 Om 1溶液に、 室温で水酸化ナトリウム 0. 05 gのメタノール 1 Oml溶液を添加した。 室温で 1時間撹拌した後、 10 %塩酸及び 5 %炭酸力リゥム水溶液で反応液を p H 7とし、 析出物を濾取して水洗 して乾燥することにより、 化合物番号 （37) のクマリン化合物の淡黄色固体 0. 11 gを得た。
lH- NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (ρ pm) ： 4. 79 (S, 2 H) ， 6. 78 (d, 1H, J = l. 9Hz) ， 6. 84 (d d, 1H， J =1. 6Hz， 8. 6Hz) , 7. 23 (dd， 1 H, J = 5. 1 Hz, 7. 3Hz) , 7. 38 (d, 1H， J = 7. 3Hz) ， 7. 65〜7. 75 ( 1 H) , 7. 77 (d, 1H, J = 8. 9Hz) , 8. 57 (d， 1H， J = 4. 1Hz) ， 10. 77 (b r o ad s, 1 H) 実施例 1 - 26 本化合物 [化合物番号 （38) ] の合成
7 -ァセトキシ- 4一ブロモメチル- 3 一フルォロ一 2H-クロメン- 2 -オンの 代わりに 7 -ァセトキシ- 4 -クロロメチル- 2H -クロメン- 2 -オン 0. 50 g を用いた以外は実施例 1一 22 (3) と同様にして、 化合物番号 （38) のクマリ ン化合物の白色結晶 0. 48 gを得た。
'Η - NMR (270 MHz, CDC 13 ) δ (ρ pm) ： 2. 43 (s, 3 H) , 2. 51 (s, 3H) ， 4. 57 (s , 2 H) , 6. 57 (s , 1 H) , 6. 8 9 (d, 1H， J = 7. 6Hz) , 6. 98 (d, 1 H, J = 7. 8Hz) , 7. 08 (d d, 1H， J = 2. 4Hz, 8. 9Hz) , 7. 12 (d, 1H， J = 1 . 9Hz) , 7. 40 (t, 1H, J = 7. 6Hz) ， 7. 80 (d, 1 H， J = 8. 4Hz) 実施例 1 一 27 本化合物 [化合物番号 （39) ] の合成
(1) 水素化ナトリウム （60%油性） 2. 20 gを THF 25m Uこ懸濁し、 こ こに酢酸ェチル 6. 50 gの THF 25m 1溶液を 0°Cで 20分で滴下して 0 で 10分攪拌し、 次に、 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （1. 6N) 35mlを、 一 5〜一 10°Cで 20分で滴下した。 0°Cで 20分攪拌した後、 更に、 2—クロ口 メチル— 6—メチルピリジン 8. 49 gの THF 15ml溶液を 0〜5°Cで 15分 で滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に、 氷冷下で 10%塩酸を添加して PH 7〜8とし、 減圧下に濃縮した。 残基を酢酸ェチル 300mlで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗った後濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに供 し （溶離液：へキサン/酢酸ェチル =1/2) 、 5— （6—メチルピリジン一 2—ィ ル） ― 3一ォキソペンタン酸ェチルの褐色油状物 4. 20 gを得た。
'Η - NMR (270 MHz, CDC " ) δ (p pm) : 1. 28 (t, 3H， J =4. 6Hz) ， 2. 50 (s, 3H) ， 2. 98〜 3. 10 (m, 4H) , 3 . 51 (s , 2H) , 4. 18 (q, 2 H, J =4. 9Hz) ， 6. 90〜7. 0 0 (m， 1H) , 7. 1 5〜7. 30 (m, 1 H) , 7. 46 (t, 1 H, J = 7 . 3Hz)
(2) レゾルシノール 1. 97 g、 5一 (6—メチルピリジン一 2一ィル) 一 3— ォキソペンタン酸ェチル 4. 20 g及びトリフルォロ酢酸 44. 8mlを混合し、 還流下で 5時間加熱攪拌した。 室温に冷却後、 減圧下に濃縮し、 水 40mlを加え て飽和重曹水で pH7〜8とし、 酢酸ェチルを加えて析出物を濾別した。 これをへ キサン及びエタノールで洗浄して乾燥することにより、 化合物番号 （39) のクマ リン化合物の淡黄色固体 0. 93 gを得た。
Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (p pm) ： 2. 45 (s， 3H ) , 3. 03 (t, 2Η, J = 6. 2Hz) , 3. 15 (t, 2 H, J = 6. H z) ， 6. 08 (s, 1H) , 6. 7 1 (d, 1 H， 1 = 2. 4Hz) , 6. 8 1 (d d, 1H, J = 0. 8Hz, 8. 6Hz) ， 7. 08 (d, 1 H, J = 8. 1 Hz) , 7. 1 1 (d, 1H， J = 8. 1Hz) , 7. 59 (t, 1 H, 1= 7. 6Hz) ， 7. 70 (d, 1H, J = 9. 1Hz) 実施例 1 - 28 本化合物 [化合物番号 （40) ] の合成
(1) 2—ァセチル -6-ブロモピリジン 1. 0 g、 2N塩酸 10m 1及び E t OH 5m 1を 100°Cに加温して、 均一溶液とした後、 冷却した。 これにチォ尿素 0. 57 gを加え 4時間還流した。 冷却後、 反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和 後、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮してシリカゲルを用いたカラム クロマトグラフィ一に供し （溶離液：へキサン/酢酸ェチル =2/1) 、 6 -ァセチ ル -2-メルカプトピリジン 0. 13 gを黄色粉末として得た。
Ή - NMR (270 MHz, CDC 13 ) δ (p pm) ： 2. 58 (s , 3 H) , 7. 20 (dd， 1H) , 7. 35 (d d, 1 H) , 7. 64 (dd, 1 H) ， 1 1. 06 (b r s , 1H)
(2) 6-ァセチル- 2-メルカプトピリジン 78mg、 トリェチルァミン 52 mgの DMF溶液 4m 1に、 冷却下、 4 -クロロメチル - 7 -ヒドロキシ - 2H-クロメン - 2 -オン 9 Omgの DMF溶液 0. 5mlを加え、 2時間攪拌する。 反応液を水 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮した。 濃縮残留物 0. 12 gにエタノール lm 1を加え、 リパブル洗浄して、 化合物番号 （40) のクマリン 化合物の黄色固体 0. 13 gを得た。
Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (p pm) ： 2. 52 ( s , 3 H) , 4. 70 ( s , 2 Η) , 6. 34 (s， 1Η)， 6. 74 (d, 1 Η, J = 2. 4 Η ζ ) , 6. 83 (dd, lH， J = 2. 4Ηζ, 8. 7Ηζ), 7. 63 - 7. 70 (m, 2Η), 7 . 81-7. 90 (m， 2H)， 10. 62 (b r s , 1 Η) 実施例 1 - 29 本化合物 [化合物番号 （41) ] の合成
実施例 1 _ 27で得られた化合物番号 （39) のクマリン化合物 0. 50 gの DM F 5ml溶液にイミダゾ一ル 254mgに添加し、 室温で 5分撹拌した。 ここに、 トリイソプロピルシリルクロリド 41 lmgの DMF lm 1溶液を加えて、 室温で 1時間撹拌し、 更にトリイソプロピルシリルクロリド 127 m gを加えて、 室温で 2時間 20分撹拌した。 反応液に水 5 Omlと酢酸ェチル 4 Omlを加えて分液し 、 有機層を飽和食塩水で洗つた後濃縮してシリカゲルを用いたカラムクロマトダラ フィ一に供し （溶離液：へキサン/酢酸ェチル =1/1) 、 化合物番号 （41) のク マリン化合物の淡黄色油状物 0. 76 gを得た。
Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) : 1. 05 (d, 18 H, J = 7. 3Hz) , 1. 26 (s e p t, 3H, J = 6. 8Hz) , 2. 42 (s， 3H) ， 3. 00〜 3. 20 (m， 4H) , 6. 17 (s, 1 H) , 6. 7 9 (d， 1H, J =4. 3Hz) , 6. 87 (dd, 1 H, J = . 4Hz, 8. 6Hz) , 7. 05 (d， 1H， J = 7. 6Hz) , 7. 09 (d, 1 H, J = 7 - 8Hz) ， 7. 56 (t, 1H， J = 7. 6Hz) , 7. 74 (d, 1 H， J = 8. 9Hz) 実施例 1 - 30 本化合物 [化合物番号 （42) ] の合成
実施例 1一 29で得られた化合物番号 （41) のクマリン化合物 0. 69 gを塩化 水素エタノール溶液 （0. 2mo 1/1) に溶解し、 室温で 30分攪拌した。 減圧濃 縮した後残渣をテトラヒドロフラン 5mlで洗浄して乾燥し、 化合物番号 （42) のクマリン化合物の白色結晶 503 m gを得た。
'Η - NMR (270MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ： 1. 06 (d, 18
H, J = 7. 3Hz) , 1. 30 (s e p t, 3H， J = 7. 8Hz) , 2. 73 (s , 3H) , 3. 15〜 3. 25 (m, 4H) , 6. 27 (s, 1 H) , 6. 8
2 (d, 1H, J =2. 2Hz) , 6. 86 (d d, 1 H， J = 2. 4Hz， 8.
6Hz) , 7. 69 (d, 1H， J = 7. 8Hz) , 7. 76 (d， 1 H， J = 7 . 6Hz) , 7. 88 (d, 1 H, J = 8. 6Hz) , 8. 31 (t, 1 H， J =
7. 8Hz) 実施例 1 - 31 本化合物 [化合物番号 （43) ] の合成
実施例 1一 27で得られた化合物番号 （39) のクマリン化合物 0. 50 gの DM F 5ml溶液にイミダゾ一ル 254mgに添加し、 室温で 10分撹拌した。 ここに 、 クロ口 （ジメチル） テキシルシラン 38 lmgの DMF lm 1溶液を加えて、 室 温で 2時間 10分撹拌し、 更にクロ口 （ジメチル） テキシルシラン 13 Omgを加 えて、 室温で 1時間 10分撹拌した。 反応液に水 50mlと酢酸ェチル 40 m 1を 加えて分液し、 有機層を飽和食塩水で洗った後濃縮してシリカゲルを用いたカラム クロマトグラフィーに供し （溶離液：へキサン/酢酸ェチル =2/1) 、 化合物番号 (43) のクマリン化合物の淡黄色油状物 0. 87 gを得た。
'H- NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ： 0. 28 (s, 6H ) , 0. 92 (d, 6H， J = 6. 8Hz) , 1. 70 (s e p t, 1H, J = 7 . 0Hz) , 2. 44 (s, 3H) , 3. 05 ( t , 2 H, J = 6. 2Hz) , 3 . 18 (t, 2H, J = 5. 9Hz) , 6. 18 (s , 1 H) ， 6. 82 (d, 1 H， J-2. 2Hz) , 6. 87 (dd, 1H， J = 2. 4Hz， 8. 6Hz) ， 7. 08 (d, 1H， J = 7. 8Hz) , 7. 12 (d， 1 H， 1=7. 6Hz) , 7. 59 ( t, 1H， J = 7. 8Hz) ， 7. 76 (d, 1 H, J = 8. 6Hz ) 実施例 1 - 32 本化合物 [化合物番号 (44) ] の合成
化合物番号 （41) のクマリン化合物の代わりに、 実施例 1一 31で得られた化合 物番号 （43) のクマリン化合物 0. 75 gを用いた以外は、 実施例 1一 30と同 様にして、 化合物番号 （44) のクマリン化合物の白色結晶 578mgを得た。 Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) : 0. 28 (s , 6H ) , 0. 92 (d, 6Η, J = 7. 0Hz) , 1. 70 (s e p t, 1H, J = 6 . 8Hz) ， 2. 74 (s， 3H) , 3. 20〜 3. 40 (m, 4H) ， 6. 27 (s , 1H) ， 6. 85 (s, 1 H) , 6. 85〜 6. 95 ( 1 H) , 7. 72 ( d， 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 78 (d, 1 H, J = 7. 6Hz) , 7. 88 (d， 1H, J = 8. 6Hz) , 8. 25〜8. 45 ( 1 H) 実施例 1 ― 33 本化合物 [化合物番号 （45) ] の合成
4—クロロレゾルシノール 61. 4mg、 5— （ 6—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3一ォキソペンタン酸ェチル 10 Omg及びメタンスルホン酸 5m 1を混合し、 室温で一夜攪拌した。 反応液に氷水 30mlを加え、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 を用いて pH7〜8とした。 析出物を濾別し、 これをエタノールに溶解して活性炭 を加え、 濾過して濾液を濃縮し、 残渣をエタノールと水を用いて再結晶し、 化合物 番号 （45) のクマリン化合物の白色結晶 36mgを得た。
Ή - NMR (270MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ： 2. 45 (s， 3H ) , 3. 03 (t, 2H, J = 7. 0Hz) , 3. 16 ( t , 2 H, J = 7. 3H z) ， 6. 15 (s, 1H) , 6. 89 (s , 1 H) , 7. 08 (d, 1H， J = 7. 3Hz) , 7. 10 (d, 1H, J = 5. 7Hz) , 7. 57 (t， 1 H, J =7. 6Hz) , 7. 82 (s, 1 H) ， 1 1. 35 (b r o ad, 1 H) 実施例 1 - 34 本化合物 [化合物番号 （46) ] の合成
4〜クロ口レゾルシノールの代わりに 2—クロ口レゾルシノ一ル 43 Omgを用い た以外は実施例 1一 33と同様にして、 化合物番号 （46) のクマリン化合物の褐 色結晶 82mgを得た。
1 H - NMR (270MHz , DM SO - d6) δ (ppm) ： 2. 44 (s， 3H ) ， 3. ひ 4 ( t, 2H, J = 6. 5Hz) , 3. 17 (t， 2 H, J = 6. 8H z) , 6. 17 (s， 1H) ， 6. 90 (d， 1 H, J = 8. 9Hz) ， 7. 08 (d, 1H， J = 7. 8Hz) , 7. 1 1 (d， 1 H, J = 7. 8Hz) , 7. 5 9 (t， 1H, J = 7. 8Hz) , 7. 69 (d, 1 H, J = 8. 9Hz) 実施例 1 - 35 本化合物 [化合物番号 （47) ] の合成
1) レソルシノール 3. 13 gと 5 -クロ口 - 3 -ォキソペンタン酸 5. 09 gの 混合物に氷冷下、 濃硫酸 2 OmLを滴下した。 室温で 6時間攪拌後、 反応混合液を 氷水 20 OmLに注加した。 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより、 黄褐色固体として 7-ヒドロ キシ- 4- (クロロェチル）クマリン 3. 4 gを得た。 これを無水酢酸 2 OmLとピリジ ン lmLの混合物に加え、 120°C付近で 1時間加熱した。 冷却後、 反応液を希塩 酸 1 5 OmLに注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより得た褐色粘性物 4. 39 gをシ リカゲルクロマトグラフィーで精製し （溶離液：へキサン/酢酸ェチル =1/1) 、 7 一ァセトキシ- 4一 (クロロェチル）クマリンを淡黄色結晶として 0. 71 gを得 た。
lH - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ： 2. 32 (s, 3H ) , 3. 30 (t， 2H) , 4. 00 (t, 2H) , 6. 46 (s， 1 H) , 7. 1 9 (d, 1H) , 7. 30 (m, 1H) , 7. 92 (d， 1 H) (2) 窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム （60%油性） 33mgをDMF l 0mL に溶解し、 冷却下 2-ヒドロキシピリジン 78mgの DMF 0. 8 mL溶液を滴下し 、 1時間攪拌した。 7 -ァセトキシ - 4 - (クロロェチル）クマリン 20 Omgの D MF2mL溶液に加えて、 50 で 1. 5時間加熱した。 冷却後、 水 20mLに注 加した後、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥後に濃縮して淡黄色結晶 0. 21 gを得 た。 これをエタノール lmLに加え、 INNaOHl. 2mLを滴下し、 室温で 3 0分間攪拌したの後、 1NHC 1で中和した。 析出した結晶を濾取し、 水洗後に乾 燥した後に、 エタノールでリバブル洗浄することにより、 化合物番号 （47) のク マリン化合物の淡黄色固体 118mgを得た。
Ή - NMR (270MHz, DMSO - d6) δ (p pm) ： 3. 09 ( t , 2H, J =7. 2Hz), 4. 15 (t， 2Η, J = 7. 2Hz), 6. 09 (s， 1H)， 6. 20 ( m, 1 H), 6. 40 (d, 1H, J = 8. 7Hz), 6. 72 (d, 1 H, J = 2. 4Hz ), 6. 80 (d d, 1H, J = 2. 4Hz, 8. 7Hz), 7. 42 (m, 1 H), 7. 6 4 (d d, 1 H, J = 1. 8Hz, 6. 6Hz)， 7. 84 (d, 1 H, J = 8. 7Hz), 10. 59 (b r s, 1H) 実施例 1 - 36 本化合物 [化合物番号 （48) ] の合成
2 -ヒドロキシピリジンの代わりに 2-ヒドロキシ - 6 -メチルピリジンを用いた以 外は実施例 1一 35 (2) と同様にして、 化合物番号 (48) のクマリン化合物の 白色結晶 17 mgを得た。
Ή - NMR (270 MHz, DMSO - d6) δ (ppm) ： 3. 09 (t, 2H, J =7. 2Hz), 4. 1 5 (t, 2H, J = 7. 2Hz), 6. 13 (d, 1H, J = 6. 3 Hz), 6. 20 ( s , 1 H) , 6. 30 (d, 1H, J = 9. 0Hz)， 6. 66— 6. 74 (m, 2 H) , 6. 82 (dd, 1 H, J = 2. lHz， 8. 7Hz), 7. 31 (t, 1H, J = 8. 7Hz) , 7. 96 (d, 1H, J = 8. 7Hz), 1 0. 59 (b r s, 1 H) 実施例 2 本化合物が有する 3型 17 /3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ 阻害能力の測定
(2 - 1) ヒト 3型 17)3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼ発現用プラスミ ドの作製
ヒト精巣 cDNA (MTC Multiple Tissue cDNA Panels I Human II、 クロンテック) から PCR法によりヒト 3型 17/3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ遺伝子の cD NAをクロ一ニングした。 配列番号 1で示される塩基配列からなるプライマーおよび 配列番号 2で示される塩基配列からなるプライマーをそれぞれ終濃度 0.4 iMとなる よう添加し、 耐熱性 DNAポリメラーゼ （TaKaRa LA Taq、 夕カラバイオ）を使用し て、 PCR反応をサ一マルサイクラ一 （GeneAmp PCR System 9700、 アプライドバイオ システム） にて行った。 反応条件としては、 95°Cで 5分間保温した後、 95 30秒間、 次いで 59°C1分間、 さらに 72°C45秒間の保温を 1サイクルとしてこれを 30サイクル行 い、 さらに 72°Cで 7分間保温した。 得られた PCR産物をァガロースゲル電気泳動に供 し、 約 1. lkbの DNAを回収した。
発現ベクター pcDNA3.1/Hyg (インビトロジェン) を制限酵素 Hindlll (夕カラバイ ォ） で消化した後、 T4 DNA P o 1 yme r a s e (DNA Blunting Kit, 夕 カラバイオ） で処理してその末端を平滑ィヒした。
上記で得られた約 1. 1 k bの DNAと直鎖化された発現ベクターとを混合し、 T 4 DNA Ligase (DNA Ligation Kit Ver.2. K タカラバイオ） を用いて連結した後、 大腸菌 DH5のコンビテントセル （夕カラバイオ） に導入した。 得られた形質転換体か ら、 ヒト 3型 17)3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ一ゼ発現用プラスミドを得 た。 該プラスミドにクロ一ニングされた DNAの塩基配列は、 公的データベースで ある Ge nB an kに登録番号 U0 5 6 5 9にて開示されているヒト 3型 1 7 β— ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ遺伝子の相当する塩基配列と一致した。 (2 - 2) ヒト 3型 17^3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの一過性発現細 胞の調製
HeLa細胞 1.6xl06細胞を 10%FCS含有 D- MEM培地に浮遊させた 10mLの細胞浮遊液を直 径 10cmの細胞培養用ディッシュにまき、 20〜24時間 C02インキュベータ一で静置した 。 （2— 1) で得られたヒト 3型 17/3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ発 現用プラスミド 2 gを FCS不含 D- MEM培地 300 lに添加し、 静かに 2回ピぺッティン グし軽く混合させた。 得られた MA溶液にトランスフエクシヨン試薬 （PolyFect Tra ns feet ion Reagent、 キアゲン） を 50 添加し、 ピペッティングを 5回行って混ぜ 、 10分間室温で静置した。 この DNA溶液に IraLの 10%FCS含有 D- MEM培地を加えピぺ ッティングを 2回行って該 DNA溶液を混ぜた。 20~24時間静置後の上記の細胞の培地 を新しい培地 8mLに交換し、 前記 DNA溶液を添加した。 20〜24時間 C02インキュベータ 一で静置した後、 細胞をトリプシンで剥がして 96ゥエルプレートにまいて酵素活性 測定に用いた。
(2- 3) 酵素活性の測定
ヒト 3型 17/3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼを一過性に発現させた HeL a細胞にアンドロステンジオンを添加し、 転化されて生じたテストステロンの濃度を 測定する方法で評価した。 （2— 2) で調製されたヒト 3型 173—ヒドロキシステ ロイドデヒドロゲナ一ゼ発現プラスミドが導入された HeLa細胞を 10%FCS含有！)- MEM培 地に浮遊させた。 得られた細胞浮遊液を 96ゥエルプレートにゥエルあたり lxlO4細胞 (IOO L) 添加し、 20〜24時間 C02インキュベーターで静置した。 静置後に培地を抜 き取り、 新たに FCS不含培地を 80 xL添加した。. 1%DMS0含有 FCS不含培地で希釈した 化合物溶液を 10/xL添加して 30分間 C02インキュベーターで静置した。 そこに、 FCS不 含培地で 500nMとなるように希釈したアンドロステンジオン溶液 10 Lを添加して 20 分間 C02インキュベーターで静置した。 その後、 時間分解蛍光法試薬 （DELFIA Testo sterone Reagents, パーキンエルマ一） を用いて、 該試薬付属の手順書に従って培 地中のテストステロンの濃度を測定した。 測定はマルチファンクショナル ·プレー トリーダー （テカン社製、 ウルトラ） を使用した。 測定波長は励起 340ηπι、 蛍光は 61 2nm。 Lag timeは 400^sec。 Integration timeは 400 sec。 0 阻害の対照値として、 上記の 20〜 24時間静置した細胞に 1%DMS0含有 FCS不含培地および 500nMのアンド ロステンジオン溶液をそれぞれ 10 xL添加した後、 同様にテストステロン濃度を測定 した。 また、 100%阻害の対照値として、 上記の 20〜24時間静置した細胞に 1 DMS 0含有 FCS不含培地および FCS不含培地をそれぞれ 10 L添加した後、 同様にテストス テロン濃度を測定した。 このようにして得られた測定値から、 各濃度の各化合物に よる 17j3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼ活性の阻害率を計算した。 化合物番号 （1) 〜 （32) 及び （34) 〜 （38) のいずれかで表される本化 合物は、 濃度 IO Mでヒト 3型 17/3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの酵 素阻害率が 80%以上であった。 また、 化合物番号 （33) 、 （39) 、 （40) 、 (42) 、 （44) 〜 （46) で表される本化合物は、 濃度 1 2Mでヒト 3型 17 )3 ーヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼの酵素阻害率が 70%以上であった。 産業上の利用可能性
本発明によって、 3型 1 7 0—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼの活性を 阻害し、 組織における男性ホルモン活性の亢進を抑制することにより、 男性ホルモ ン依存性疾患を処置又は予防するための組成物等を開発し提供することが可能とな る。 配列表フリーテキス卜
配列番号 1
ヒ卜 3型 1 7 )3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ遺伝子を増幅するため に設計されたォリゴヌクレオチドプライマ一
配列番号 2
ヒト 3型 1 7 /3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ遺伝子を増幅するため に設計されたオリゴヌクレオチドプライマー

Claims

請求の範囲
1. 式 （A)
Figure imgf000045_0001
[式中、
XAは、 C卜 C4アルキルカルポニル基、 ハロゲン原子、 C1 - C4アルキル基、 トリフ ルォロメチル基、 ニトロ基、 CI- C4アルキルチオ基、 シクロプロピルメチルチオ基又 は at — CH2 S—基 は、 単数のハロゲン原子で置換されてもよいフエニル 基、 同一又は相異なる複数のハロゲン原子で置換されたフエニル基又はトリフルォ ロメチル基で置換されたフエ二ル基を表す。 ） で示される置換基群から選ばれる、 単数の基で置換されてもよい、 又は、 同一又は相異なる複数の基で置換された、 ベ ンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 チォフェン環、 イミダゾール環、 1, 2， 4ートリアゾール環、 テトラゾール環、 チアゾ一ル環、 4, 5—ジヒドロチアゾ一 ル環、 1, 2, 4—チアジアゾ一ル環、 1, 3, 4—チアジアゾール環、 ベンゾキ サゾ一ル環又はべンゾチアゾール環を表し、
YAは、 水素原子又はハロゲン原子を表し、
ZAは、 水素原子、 ハロゲン原子又は水酸基を表し、
z A 'は、 水素原子又はハロゲン原子を表し、
WAは、 — O—基、 一 S—基、 一 SO—基、 —NH—基又はメチレン基を表し、 RAは、 水素原子、 — S i l^ Rz Rs基 （1^ 、 1 2及び R3 は、 同一又は相 異なり、 C卜 C6アルキル基を表す。 ） 、 C卜 C4アルキル力ルポニル基又は CI- C4アルコ キシカルポ二ル基を表す。 ]
で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする 3型 17 /3 ーヒドロキシステロイドデヒドロゲナ一ゼ阻害組成物。
2. 式 （B)
Figure imgf000046_0001
[式中、
XBは、 ァセチル基、 メチル基、 トリフルォロメチル基又はニトロ基で置換され てもよい、 2 _ピリジル基、 1, 3， 4ーチアジアゾールー 2—ィル基、 2 -イミ ダゾリル基、 4, 5—ジヒドロチアゾール—2—ィル基又はチアゾールー 2—^ fル 基を表し、
YBは、 水素原子又はハロゲン原子を表し、
ZB及び ZB 'は、 同一又は相異なり、 水素原子又はハロゲン原子を表し、 WBは、 一 S—基又はメチレン基を表し、
RBは、 水素原子、 一 S i Ri l^ Rg基 （1^、 1 2及び R3は、 同一又は相 異なり、 C卜 C6アルキル基を表す。 ） 、 C卜 C4アルキル力ルポニル基又は CI- C4アルコ キシカルポ二ル基を表す。
ただし、 XBが置換基を有さない 2—ピリジル基であって WBがー S—基のとき 、 YB ZB 、 ZB '及び RBが同時に水素原子となることはない。 ]
で示されるクマリン化合物。
3. 式 （I)
Figure imgf000046_0002
[式中、
I, は、 ハロゲン原子、 C卜 C4アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 - C4アルキルチオ基、 シクロプロピルメチルチオ基又は a： — CH2 S—基 （at は 、 単数のハロゲン原子で置換されてもよいフエニル基、 同一又は相異なる複数のハ 口ゲン原子で置換されたフエ二ル基又はトリフルォロメチル基で置換されたフエ二 ル基を表す。 ） で示される置換基群から選ばれる、 単数の基で置換されてもよい、 又は、 同一又は相異なる複数の基で置換された、 ベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミ ジン環、 チォフェン環、 イミダゾール環、 1, 2， 4—トリァゾ一ル環、 テトラゾ ール環、 チアゾール環、 4, 5—ジヒドロチアゾ一ル環、 1， 2, 4ーチアジアゾ ール環、 1， 3, 4—チアジアゾ一ル環、 ベンゾキサゾール環又はべンゾチアゾ一 ル環を表し、
Yj は、 水素原子又はハロゲン原子を表し、
Z x は、 水素原子又は水酸基を表し、
は、 —S—基、 一 SO—基、 一 NH—基又はメチレン基を表し、
Rj は、 水素原子、 CI- C4アルキル力ルポニル基又は CI- C4アルコキシカルボニル 基を表す。 ]
で示されるクマリン化合物と不活性担体とを含有することを特徴とする 3型 1 7 β ーヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害組成物。 4. 式 (II)
Figure imgf000047_0001
[式中、
Xj t は、 メチル基、 トリフルォロメチル基又はニトロ基で置換されてもよい、 2 一ピリジル基、 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィル基、 2—イミダゾリル基、
4, 5ージヒドロチアゾールー 2一ィル基又はチアゾ一ルー 2—ィル基を表し、 Yx ！ は、 水素原子又はハロゲン原子を表し、
R1 ！ は、 水素原子、 C 1一 C4アルキル力ルポニル基又は CI- C4アルコキシカル ポニル基を表す。
ただし、 ！ が置換基を有さない 2—ピリジル基であるとき、 J 及び τ が同時に水素原子となることはない。 ]
で示されるクマリン化合物。
5. 式 （ΙΠ) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000048_0001
6. 式 (IV) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000048_0002
7. 式 （V) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000048_0003
8. 式 （VI) で示されるクマリン化合物。
(VI)
Figure imgf000048_0004
9. 式 （VII) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000048_0005
1 0. 式 （VIII) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000048_0006
1 1. 式 （IX) で示されるクマリン化合物
Figure imgf000049_0001
12. 式 α) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000049_0002
3. 式 （XI) で示されるクマリン化合物 c
Figure imgf000049_0003
14. 式 （XII) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000049_0004
15. 式 （XIII) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000049_0005
16. 式 （XIV) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000050_0001
17. 式 （XV) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000050_0002
18. 式 （XVI) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000050_0003
19. 式 （XVII) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000050_0004
20. 式 （XVIII) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000050_0005
21. 式 (XIX) で示されるクマリン化合物。
22. 式 (XX) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000051_0001
23. 式 （XXI) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000051_0002
24. 式 （XXII) で示されるクマリン化合物。
Figure imgf000051_0003
25. 請求項 2又は 4に記載のクマリン化合物と不活性担体とを含有する 3型 17 /3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナーゼ阻害組成物。
26. 請求項 5〜24のいずれか一項に記載のクマリン化合物と不活性担体とを含 有する 3型 17 —ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ一ゼ阻害組成物。
27. 請求項 1又は 3に記載の 3型 17 i3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナー ゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物の 3型 17 /3—ヒドロキ システロィドデヒドロゲナーゼを阻害するための使用。
28. 3型 17 ]3—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナ一ゼを阻害するための請求 項 2又は 4に記載のクマリン化合物の使用。
29. 3型 17 ]3—ヒドロキシステ ΰィドデヒドロゲナーゼを阻害するための請求 項 5〜2 4のいずれか一項に記載のクマリン化合物の使用。
3 0 . 3型 1 7 ]3—ヒドロキシステロィドデヒドロゲナ一ゼを阻害する方法であつ て、 治療的に有効な量の請求項 1又は 3に記載の 3型 1 7 i3—ヒドロキシステロィ ドデヒドロゲナ一ゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該阻 害を必要とする患者に投与することを特徴とする方法。
3 1 . 男性ホルモン依存性疾患を処置又は予防する方法であって、
治療的に有効な量の請求項 1又は 3に記載の 3型 1 7 |3—ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ阻害組成物に有効成分として含有されるクマリン化合物を該処置 又は予防を必要とする患者に投与することを特徴とする方法。
3 2 . 男性ホルモン依存性疾患が、 前立腺癌、 良性前立腺肥大、 前立腺上皮内新生 物形成、 多毛症、 ァクネ、 脂漏症、 男性ホルモン性脱毛症、 性的早熟、 副腎性肥大 又は多嚢胞性卵巣症候群である、 請求項 3' 1に記載の方法。
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