WO2009012647A1 - Procédés de préparation de dérivés de quinazoline et leurs utilisations pharmaceutiques - Google Patents

Procédés de préparation de dérivés de quinazoline et leurs utilisations pharmaceutiques Download PDF

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Peng Cho Tang
Jun Feng
Feng Feng
Lei Zhang
Jingquan Ye
Lin Wang
Zhicheng Song
Qianfeng Zhang
Yaxian Dang
Yeying Lu
Ling Zong
Chiqiong Jing
Jie Zang
Ying Zhou
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Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrrolopyridazine derivative, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, and its use as a therapeutic agent, particularly as a tyrosine kinase inhibitor. Background technique
  • Cellular signaling is a fundamental mechanism of action. During signal transduction, extracellular stimuli are transmitted to the interior of the cell, which in turn regulates the progression of different cells. These signals regulate a variety of physiological responses, including cell proliferation, differentiation, apoptosis, and exercise, which exist as different types of lytic factors, including growth factors that are predominantly paracrine, autocrine, and endocrine. By binding to specific transmembrane receptors, growth factor ligands transmit extracellular signals to the intracellular 'signaling pathway', causing individual cells to respond to extracellular signals. Many signaling processes are reversible processes that utilize ⁇ white phosphorylation, involving specific protein kinases and phosphorylating enzymes.
  • Protein kinase is an enzyme that catalyzes the phosphorylation of hydroxyl groups on tyrosine, serine, and threonine residues of proteins.
  • the reverse mechanism of protein kinases and phosphorylases balances and regulates signal flow during signaling.
  • a protein phosphorylation state can affect its conformation, enzyme activity, cell localization, and the corresponding roles of protein kinases and phosphatases are modified.
  • Phosphorylation is an important regulatory mechanism in signal transduction, leading to abnormalities in signal transduction. Abnormal differentiation, transformation and growth of cells.
  • a cell can become a cancer cell by converting a portion of its DNA into an oncogene, a growth factor receptor protein encoded by such an oncogene; a tyrosine kinase can also be mutated into an activated form resulting in a variety of Variations in human cells, it can be said that over-expressed normal tyrosine kinases can cause abnormal cell proliferation.
  • Tyrosine kinases can be conveniently divided into two classes: protein tyrosine kinases (PTKs) and serine-threonine kinases (STKs). PTKs phosphorylate tyrosine residues on proteins, and STKs phosphorylate serine and threonine residues on proteins. Tyrosine kinases can be not only receptor type (including extracellular domain, intracellular domain and transmembrane cell domain) but also non-receptor type (including all intracellular domains). A major aspect of PTK activity is that they are involved as cell surface protein growth factor receptors.
  • RTKs receptor tyrosine kinases
  • 90 tyrosine kinases are recognized in human genes, of which about 60 are receptor types and about 30 are non-receptive.
  • the growth factor receptor family can be further divided into 20 receptor tyrosine kinase subfamilies and 10 non-receptor tyrosine kinase subfamilies (Robinson et al, Oncogene. 2000, 19, 5548-5557).
  • the RTKs subfamily includes the following: (1) EGF families, such as EGF, TGFa, Neu and erbB; (2) insulin family, including insulin receptor, insulin-like growth factor I receptor (IGF1) and insulin receptor-related Sexual receptors (IRR); (3) Type III families, such as platelet-derived growth factor receptors (PDGF, including PDGFa and PDGFp receptors), stem cell factor RTKs (SCF RTK', commonly referred to as c-Kit), z ° ⁇ 3 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ w ⁇ ⁇ ⁇ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
  • the function of the white tyrosine kinase can be determined by expression pattern and ligand availability, and can also be determined by the downstream region signaling pathway activated by a particular receptor.
  • phosphorylation provides an important, regulatable step that determines the selectivity of signaling and the differentiation factor receptor that is activated by a particular receptor.
  • Abnormal expression or mutation of a receptor tyrosine kinase may result in uncontrolled cell proliferation (such as malignant tumor growth) or loss of key developmental processes.
  • Tyrosine kinases in most human tumors, such as leukemia, breast cancer, prostate cancer, non-small cell lung cancer (including adenocarcinoma, lung squamous cell carcinoma), gastrointestinal cancer (including colon cancer, rectal cancer, and gastric cancer) In cancers such as bladder cancer, esophageal cancer, ovarian cancer, and pancreatic cancer, mutations or overexpression may occur.
  • cancers such as bladder cancer, esophageal cancer, ovarian cancer, and pancreatic cancer.
  • EGFR tyrosine kinases are mutated and overexpressed.
  • the "HER” or "Erb” receptor tyrosine kinase subfamily includes EGFR, HER2, HER3 and HER4. These subfamilies consist of an extracellular glycosylation ligand binding domain, a transmembrane domain, and an intracellular cytoplasmic catalytic domain that phosphorylates the tyrosine sequence on the protein.
  • the receptor tyrosine kinase catalytic activity can be activated by receptor overexpression or ligand-mediated dimerization.
  • the HER2 family of polymers has both homodimers and heterodimers.
  • homodimerization is the polymerization of HER1 (EGFR) with EGF family ligands (including EGF, transforming growth factor a, betacellulin, heparin-binding EGF, epiregulin), between four HER tyrosine kinases.
  • EGF EGF family ligands
  • Polymerization can be accelerated by binding to the heregulin (also known as neyregulin) family of ligands.
  • the heregulin also known as neyregulin
  • one of the receptors for HER3 has no enzymatic activity, heterodimerization of HER2 with HER3, or HER3 and HER4, also significantly stimulates tyrosine kinase receptor dimerization.
  • receptor overexpression activates the activity of HER2 kinase.
  • Activation of receptor homodimers and heterodimers phosphorylates receptors and other intracellular protein tyrosine sequences, followed by intracellular signaling pathways such as microtubule-associated protein kinases (MAP kinases) and phosphatidylcholines Alcohol (-3) kinase (PI3 kinase) is also activated, and activation of these signaling pathways promotes cell proliferation and inhibits cell apoptosis.
  • MAP kinases microtubule-associated protein kinases
  • PI3 kinase phosphatidylcholines Alcohol
  • RTK insulin receptor
  • IGF-1 R insulin-like growth factor-1 receptor
  • IRR insulin receptor-related receptor
  • IGF-1 R interacts with insulin, IGF-I and IGF-II, resulting from two completely extracellular glycosylated alpha subunits and two tyrosine kinase domain beta subunits that cross the cell membrane Heterotetramer.
  • the third subgroup of RTK refers to the platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) family, including PDGFRa PDGFRP, CSFIR, c-Kit and c-fms. These receptors are composed of a variety of immunoglobulin-like cyclic glycosylated extracellular domains and an extracellular domain in which the tyrosine kinase domain in the intracellular domain is blocked by an unrelated amino acid sequence.
  • PDGFR platelet-derived growth factor receptor
  • Platelet-derived growth factor receptors such as PDGFRa and PDGFRP are also transmembrane tyrosine kinase receptors. When they are combined with a ligand, either form a homodimer (PDGF-AA, PDGF-BB), or a heterodimer (PDGF-AB). Subsequent receptor dimerization, tyrosine kinase is activated, signaling downstream regions to promote tumor growth. Gene mutations are the reason why receptors are activated independent of binding to ligands, and are also tumors. The driving force generated.
  • c-Kit is a member of the PDGF receptor family and is activated when it binds to the ligand SCF (stem cell factor).
  • SCF stem cell factor
  • the c-Kit expression pattern was studied in various solid tumors, and c-Kit was overexpressed in sarcoma, gastrointestinal glioma (GIST), seminoma and carcinoid tumors. [See Weber et al, J. Clin. Oncol. 22 (14S), 9642 (2004)].
  • GIST is a non-epithelial cell tumor, most of which is found in the stomach, a few in the small intestine, rarely in the esophagus, but also in the liver, peritoneal cavity and other parts.
  • GIST is derived from Cajal interstitial cells (ICC), which forms part of the intestinal autonomic nervous system and is involved in the control of gastric motility. Most (50 ⁇ 80%) GIST production is due to mutation of c-Kit gene. In the digestive tract, c-Kit/CD117 staining is generally GIST, and c-Kit mutation can make it independent of SCF activation. c-Kit function, resulting in increased cell division rate, leading to instability of the genome.
  • ICC Cajal interstitial cells
  • c-Kit expression can also be detected, and c-Kit expression is also found in acute AML and malignant lymphoma, in small cells. Bronchial carcinoma, seminoma, dysgerminoma, testis, intraepithelial neoplasia, melanoma, breast cancer, neuroblastoma, Ewing's sarcoma have c-Kit expression (see Schutte et al., innovartis 3) /2001). It is well known that RET (rearranged during transfection).
  • Proto-oncogene genetic mutations are tumorigenic, and patients with multiple endocrine neoplasias MEN 2) may cause pheochromocytoma, medullary thyroid carcinoma, and parathyroid adenoma and hyperplasia (see Huang et al., Cancer Res. 60, 6223-6 (2000)).
  • Hk fetal liver kinase receptor subfamily
  • PDGFR fetal liver kinase receptor subfamily
  • This subfamily consists of a kinase-containing insertion domain-receptor fetal liver kinase-1 (KDR/FLK-1, VEGFR2), Flk-1R, Flk-4 and fms-like tyrosine kinase 1 (Flt-1).
  • FGF fibroblast growth factor
  • This subfamily consists of four receptors, FGFR1-4, seven ligands and FGF1-7. Although not yet determined, these receptors are composed of an extracellular domain comprising various immunoglobulin-like cycloglycosylation and an intracellular domain in which the tyrosine kinase sequence is blocked by an unrelated amino acid sequence. .
  • VEGF vascular endothelial growth factor receptor subfamily
  • VEGF vascular endothelial growth factor receptor subfamily
  • VEGFR is involved in angiogenesis, inhibits angiogenesis by inhibiting VEGFRs, and is being used in clinical treatment of tumors, and has achieved good therapeutic effects.
  • VEGF is strongly expressed in various malignant solid tumors such as lung cancer, breast cancer, non-Hodgkin's malignant lymphoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, malignant pleural mesothelioma, and melanoma, and is associated with the progression of cancer, in white blood cells. Excessive symptoms and lymphoma are also expressed.
  • VEGFR vascular endothelial growth factor
  • VEGF ligands can also promote tumor growth by directly pro-survival properties in tumor cells
  • PDGF also has an angiogenic effect. The process of neovascularization plays a key role in the continued growth of the tumor.
  • vascular endothelial cells activates angiogenesis, and has been shown to stimulate the production of vascular endothelial cells in vivo.
  • Some peptides have been identified, including acidic, basic fibroblast growth factor (aFGF and bFGF) and vascular endothelial growth factor.
  • VEGF Due to the restricted expression of the VEGF receptor, its growth factor activity is relatively specific to endothelial cells compared to aFGF and bFGF activity. Recent evidence suggests that VEGF is a very important stimulator during angiogenesis and vascular infiltration in both normal and pathological conditions. VEGF induces a vascular sprouting phenotype that induces endothelial cell proliferation, protease expression and migration to promote capillary formation, thereby forming a super-osmotic, immature vascular network, which is typical of typical pathological angiogenesis. It is expected that antagonizing VEGF activity can be of value in the treatment of diseases associated with angiogenesis or vascular permeability, such as tumors, particularly tumor growth inhibition.
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase
  • PTK tyrosine kinase
  • AML acute myeloid leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • myelodysplastic syndrome In the case of the disease, the FLT3 gene is abnormally expressed.
  • FLT3 mutations are activated and the prognosis is poor. Most of the mutations have intrastructural replication in the proximal membrane domain, and 5-10% of patients have a point mutation in asparagine 835.
  • FLT3 The tyrosine kinase activity of FLT3 is activated, resulting in the presence of a signal and proliferation in the absence of a ligand. According to the study, patients with mutant form of receptor expression have a reduced chance of cure. In conclusion, in human leukemia and myelodysplastic syndromes, FLT3 mutations are associated with tumorigenesis.
  • Hepatocyte growth factor (HGF) receptor (c-MET or HGFR) tyrosine kinases have been shown to be closely associated with tumorigenesis, cell motility, invasion and metastasis (see Ma, PC et al. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25; Mau!ik, G. et al. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59). Overexpression or mutation in various tumors, including small cell lung cancer (SCLC), activates c-MET (HGFR) (see Ma, P.C. et al. (2003a). Cancer Res, 63, 6272-6281).
  • SCLC small cell lung cancer
  • the proto-oncogene c-Met encodes a hepatocyte growth factor receptor, which is a cell membrane glycoprotein with tyrosine kinase activity, which has important physiological regulation effects on various cell proliferation and differentiation.
  • the c-met gene has been used in many malignant tumors. Expression is an important factor in the carcinogenesis of thyroid follicular epithelial cells and is closely related to the pathological stage, invasion and metastasis of thyroid cancer.
  • CTK receptor tyrosine kinase inhibitors
  • Src Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack and LIMK. So far, the number of Src subfamily CTKs seems to be the most, including Src, Yes,.
  • STKs serine-threonine kinases or STKs are dominant in the cell, although there are only a few STK-type receptor kinases.
  • STKs are the most prevalent cytosolic kinases, ie, they function in part of the cytoplasm, not in cytoplasmic organelles.
  • the cytosol is a region within the cell where metabolic and biosynthetic activities occur in most cells; for example, proteins are synthesized on cytosol ribosomes.
  • R 1 is selected from a decyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the heterocycloalkyl group, the aryl group or the heteroaryl group may be further selected from one or more selected from the group consisting of an alkyl group, a halogen group, and an aryl group.
  • R 1 is a structural formula:
  • the hydrazine is selected from aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl group may be further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, aryl, hydroxy, amino, alkynyl, alkenyl, cyano, nitro, Substituted by a substituent of a trifluoromethyl group, a halobenzyl group, a heterocycloalkyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • ⁇ is selected from -0(CH 2 )r-, -N(CH 2 )r- or -S(CH 2 )r ;
  • L is selected from aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl may be further substituted by one or more halogen or alkyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclodecyl group, a trifluoromethyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aralkyl group, wherein an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic fluorenyl group, an aryl group , a heteroaryl group, an aryl fluorenyl group further further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group, an aryl group, a hydroxyl group, a halogen, an amino group, a cyano group, a decyloxy group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester or -NR 6 R 7 Replaced
  • -NR 6 R 7 substituted with a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 6 and R 7 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a cyclodecyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein a fluorenyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, or an aromatic group.
  • n is. ⁇ 6;
  • the present invention includes a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof:
  • R 1 is selected from a decyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, heterocycloalkyl group, aryl group or heteroaryl group may be further selected from one or more selected from the group consisting of a fluorenyl group, a halogen group, and an aryl group.
  • the hydrazine is selected from aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl group may be further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, aryl, hydroxy, amino, alkynyl, alkenyl, cyano, nitro, Substituted by a substituent of a trifluoromethyl group, a halobenzyl group, a heterocyclic fluorenyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • ⁇ selected from -0(CH 2 )r -, -N(CH 2 )r- or -S(CH 2 )r;
  • L is selected from aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl group may be further substituted with one or more halogen or alkyl groups;
  • R 2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aralkyl group, wherein a fluorenyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group , a heteroaryl group, an aralkyl group further substituted by one or more substituents selected from alkyl, aryl, hydroxy, halogen, amino, cyano, alkoxy, carboxylic acid, carboxylic acid ester or -NR 6 R 7 Replaced
  • R 3 and R 4 together form a 4 to 8 membered ring group; wherein the 5 to 8 membered heterocyclic ring contains one or more 1, 0, S atoms, and the 4 to 8 membered heterocyclic ring is further subjected to one or a plurality selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, aryl, heteroaryl, halodecyl, halodecyloxy, hydroxy, alkoxy, aryloxy, carbonyl, heterocycloalkyl, carboxylic acid, carboxylic acid ester Substituted by a substituent of -N-OR 6 or -NR 6 R 7 ;
  • R 6 and R 7 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a decyl group, an alkenyl group, a cyclodecyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein a fluorenyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, or an aromatic group.
  • n 0 ⁇ 6
  • the present invention includes a compound represented by the following formula ( ⁇ ) or a salt thereof:
  • R 1 is selected from an alkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the indenyl group, the heterocycloalkyl group, the aryl group or the heteroaryl group may be further selected from one or more selected from the group consisting of an alkyl group, a halogen group, and an aryl group.
  • the base or heteroaryl group may be combined into a bicyclic ring which may be further substituted by a benzyl group or a halobenzyl group;
  • R 1 is a structural formula: Z ⁇
  • B is selected from aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl group may be further selected from one or more selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, aryl, hydroxy, amino, alkynyl, alkenyl, cyano, nitro, Substituted by a substituent of a trifluoromethyl group, a halobenzyl group, a heterocycloalkyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • T is selected from -0(CH 2 )r-, -N(CH 2 )r- or -S(CH 2 )r;
  • L is selected from aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl group may be further substituted with one or more halogen or alkyl groups;
  • R 2 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclodecyl group, a trifluoromethyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aryl fluorenyl group, wherein a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocyclic fluorenyl group, an aryl group a heteroaryl group, an aralkyl group further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a fluorenyl group, an aryl group, a hydroxyl group, a halogen, an amino group, a cyano group, a decyloxy group, a carboxylic acid, a carboxylic acid ester or -NR 6 R 7 Replaced
  • R 5 is selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cycloalkyl group or a -C(O)0R 6 , wherein the fluorenyl or cycloalkyl hydrazine is one step or more selected from the group consisting of an alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, and a cyano group. Substituting a substituent of -NR 6 R 7 , a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 6 and R 7 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic fluorenyl group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein an alkyl group, an alkenyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic fluorenyl group, and an aromatic group are used.
  • n 0 ⁇ 6
  • the present invention includes a compound represented by the following formula (III) or a salt thereof: among them-
  • R 1 is selected from an alkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group or heteroaryl group may be further selected from one or more selected from the group consisting of an alkyl group, a halogen group, and an aryl group.
  • the fluorene is selected from an aryl or heteroaryl group, wherein the aryl or heteroaryl group may be further selected from one or more selected from the group consisting of an alkyl group, a halogen, an aryl group, a hydroxyl group, an amino group, an alkynyl group, an alkenyl group, a cyano group, and a nitro group. Substituted by a trifluoromethyl group, a dentate benzyl group, a heterocycloalkyl group, a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • ⁇ selected from -0(CH 2 )r -, -N(CH 2 )r- or -S(CH 2 )r;
  • L is selected from aryl or heteroaryl, wherein the aryl or heteroaryl group may be further substituted with one or more halogen or alkyl groups;
  • n 0 ⁇ 6
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to, the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the salt is a salt of the above compound with an acid selected from the group consisting of malic acid, lactic acid, maleic acid, hydrochloric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, acetic acid or Trifluoroacetate.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (1), ( ⁇ ) or (III), a salt thereof or a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient .
  • a method of modulating the catalytic activity of a protein kinase comprising contacting a protein kinase with a compound or salt of formula (1), ( ⁇ ) or (III).
  • This protein kinase is selected from the group consisting of a receptor tyrosine kinase, a non-receptor tyrosine kinase, and a serine-threonine kinase.
  • a process for the preparation of a compound or salt of the formula (1), ( ⁇ ) or (III) comprises the steps of:
  • Alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. Preference is given to alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and the like. More preferred are lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl or t-butyl groups and the like.
  • Cycloalkyl means a 3 to 8 membered all-carbon monocyclic, all-carbon 5/6 or 6/6 fused ring or a polycyclic fused ring ("fused" ring system means each in the system The rings share an adjacent pair of carbon atoms) groups with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system.
  • cyclodecyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexadiene, adamantane, cycloheptadene, cycloheptatriene and the like.
  • the cycloalkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more, independently selected from the group consisting of lower alkyl, halogen, trihaloalkyl, hydroxy, lower alkoxy, hydroxyalkyl.
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. Representative examples include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, and the like.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more, independently selected from the group consisting of halogen, trihalofluorenyl, hydroxy, lower alkoxy, aryl, aryloxy.
  • Alkynyl means a fluorenyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond.
  • Aryl means a group having at least one aromatic ring structure, that is, an aromatic ring having a conjugated ⁇ -electron system, including a carbocyclic aryl group, a heteroaryl group, and a biaryl group.
  • Heteroaryl means an aryl group having from 1 to 3 heteroatoms as ring atoms, the remaining ring atoms being carbon, and heteroatoms including oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the ring may be a 5- or 6-membered ring.
  • Examples of the heterocyclic aryl group include a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a pyrrole, an N-alkylpyrrolyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, an imidazolyl group and the like.
  • Heterocycloalkyl means a monocyclic or fused ring radical having from 5 to 9 ring atoms in the ring wherein one or two ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0)n (where n is an integer) From 0 to 2), the remaining ring atoms are carbon. These rings may also have one or more double bonds. However, these rings do not have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • Unsubstituted heterocycloalkyl includes, but is not limited to, pyrrolidinyl, piperidino, piperazino, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazine, etc., heterocycloalkyl may be substituted or Unsubstituted.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more, independently selected from the group consisting of halogen, lower alkyl, hydroxyalkyl, trihalofluorenyl, hydroxy, aryl, aryl.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Alkoxy means -0-(alkyl) and -0-(unsubstituted cycloalkyl). Representative examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.
  • the alkoxy group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more, independently selected from the group consisting of a fluorenyl group, a halogen, a trihalofluorenyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, and an aryl group.
  • Aryloxy means -o-aryl and -o-heteroaryl, and aryl and heteroaryl are as defined above. Representative examples include, but are not limited to, phenoxy, pyridyloxy, furanoxy, thienyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy, and the like, and derivatives thereof.
  • Benzyl means -CH 2 - (aryl).
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably fluoro or chloro.
  • Haloalkyl means that the fluorenyl group is replaced by a halogen. Representative examples include, but are not limited to, trifluoromethyl, tribromomethyl, and the like.
  • Hydroalkyl means an alkyl group substituted by a hydroxy group.
  • Amine alkyl means an alkyl group substituted with an amino group.
  • Haloalkoxy means - ⁇ -(halofluorenyl). Representative examples include, but are not limited to, trifluoromethoxy, tribromomethoxy, and the like.
  • Heterocycloalkoxy means -0-(heterocyclic fluorenyl).
  • Halobenzyl means -CH 2 - (haloaryl).
  • Trifluoromethyl means -CF 3 .
  • Neitro means -N0 2 .
  • Amino means -NH 2 .
  • Optional or “optionally” means that the event or environment described subsequently may, but need not, occur, i2 ⁇ 4 indicates where the event or environment occurs or does not occur.
  • “optionally substituted with a fluorenyl group to a heterocyclic group” means that an alkyl group may, but need not, be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with a thiol group.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture of one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, with other chemical components, such as a physiological/pharmaceutically acceptable carrier. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration of the compound to the organism.
  • the preparation method of the compound of the formula (I) or a salt thereof of the present invention comprises the following steps -
  • the preparation method of the compound of the formula (III) or a salt thereof of the present invention comprises the following steps:
  • the structure of the example compounds was determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the NMR shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm).
  • NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus.
  • the solvent was deuterated chloroform (CDC1 3 ), deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-D 6 ), internal standard tetramethylsilane (TMS), chemical shift. is 10- 6 (ppm) given as a unit.
  • the MS was measured using a FIN GAN LCQAd (ESI) mass spectrometer.
  • the average inhibition rate of the kinase VEGFR was measured using an HTScan microplate reader (Cell Signaling).
  • the average inhibition rate of the kinase EGFR/HER-2 was measured using a NovoStar plate reader (BMG, Germany).
  • Thin layer silica gel is used in Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the spare intermediate was dissolved in 400 mL of isopropyl alcohol under nitrogen atmosphere, and then 3-chloro-4-(3-fluoro-benzyl)-phenylamine hydrochloride lc (12 g, 50.4 mmol). The thin layer analysis was followed until the disappearance of the starting material, the reaction solution was cooled to room temperature, and filtered under reduced pressure. The obtained solid was dissolved in a mixed solvent of 100 mL of ethyl acetate and 30 mL of aqueous ammonia, stirred at room temperature for 30 minutes, filtered under reduced pressure, and dried under vacuum.
  • the compound 2-methanesulfonyl-ethylamine hydrochloride 2b (70 mg, 0.4 mmol) obtained in the first step of Example 2 of the present invention was added to a 50 mL eggplant flask under a nitrogen atmosphere, and 5 mL of tetrahydrofuran and 5 were added.
  • reaction was purified by silica gel column chromatography toiel -yl ⁇ -111-pyrrol-2-ylmethyl)-indole, ⁇ '-diethyl-1,2-ethanediamine 3 (50 mg, pale yellow solid). Yield: 16.5%.
  • Example 2 of the present invention The reaction of the second step of Example 2 of the present invention was repeated, and the compound 1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-phenylamino]-quinazole obtained in the above second step was used.
  • the compound is reacted with 2-morpholin-4-yl-ethylamine in the same manner as described in the third step of Example 2 of the present invention, using porphyrin-6-yl ⁇ -111-pyrrole-2-carbaldehyde 2c as a starting material.
  • Oxalyl chloride (7.24 g, 46.7 mmol) was dissolved in 240 mL of dichloromethane at 0 ° C under nitrogen atmosphere, and ⁇ , dimethyl-dimethylformamide (4.6 g, 63 mmol) '5 mE was added dropwise with stirring.
  • Dichloromethane solution stirred at TC for 20 minutes.
  • Dissolve the spare intermediate in 10 mL of dichloromethane quickly drip into the reaction solution, reflux at 60 ° C for 30 minutes, cool to 0 ° C, under nitrogen atmosphere Filtered, the solid was washed with diethyl ether and dried in vacuo.
  • Example 8 of the present invention The compound [3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-phenyl]-[6-(1 ⁇ -pyrrole-2) obtained in Example 8 of the present invention was added to a 10 mL eggplant-shaped flask under an argon atmosphere.
  • -yl)-quinazolin-4-yl]-amine 8 dissolved in 2 mL of N,N-dimethylformamide, sodium hydride (8 mg, 0.337 mmol), stirred at room temperature for 1 hour, iodine Methane (32 mg, 0.225 mmol) was stirred at room temperature overnight. Thin layer analysis was performed until the disappearance of the starting material.
  • Phenyl-4-yl)-amine lg (4.31 g, 8.53 mmol), followed by 6,7-dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrol-4-one 10b (1.52 g, 11.68 mmol) , cuprous iodide (840 mg, 4.26 mmol) and potassium phosphate (5.43 g, 25.58 mmol), dissolved in 80 mL of N,N-dimethylformamide, and added with hydrazine, ⁇ '-dimethyl- 1,2-Ethylenediamine (0.5 mL, 4.26 mmol), heated to 68 ° C and stirred overnight. The thin layer analysis was followed until the disappearance of the starting material.
  • -yl]-amine 8 (1.02 g, 2.30 mmol), dissolved in 10 mL of hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, and stirred at -15 ° C, and added phosphorus oxychloride (0.3 mL, 3.45 mmol) at room temperature Stir overnight.
  • hydrochloride salt is recrystallized from ethyl acetate to give the title compound [3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-phenyl]-(6- ⁇ 3-[(2- Morpholin-4-yl-ethylamino)-methyl]-P-pyrrol-1-yl ⁇ -quinazolin-4-yl)-amine 15 (20 mg, yellow solid). Yield: 50%.
  • Example 10 of the present invention The reaction of the first to second steps of Example 10 of the present invention was repeated, using the compound 2- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-phenyl obtained in the above second step.
  • - quinazolin-6-yl ⁇ -6,7-dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrol-4-one 10 as a starting material, which is carried out in the same manner as described in Example 13 of the present invention.
  • Raw material and 2-(4-methyl- The reaction of the piperazine-1-yl)-ethylamine is purified by silica gel column chromatography to give the title product 1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-benzene.
  • Example 26 of the present invention The compound [1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -4-(2-hydroxyl) obtained in Example 26 of the present invention was used. -ethyl) -1H-pyrrol-3-yl]-pyrrolidin-1-yl-methanone 26
  • the reaction of the starting material with lithium aluminum hydride was carried out in the same manner as described in Example 28 of the present invention, using silica gel column chromatography.
  • Example 27 of the present invention [1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -4-(2-hydroxyl -ethyl) -1H-pyrrol-3-yl]-morpholin-4-yl-methanone 27
  • the reaction of the starting material with lithium aluminum hydride was carried out in the same manner as described in Example 28 of the present invention, using silica gel column chromatography.
  • the obtained residue was purified to give the title product 2-(1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -4-? Polin-4-ylmethyl-1H-pyrrol-3-yl)-ethanol 30 (115 mg, pale yellow solid). Yield: 58.9%.
  • reaction mixture was purified by silica gel column chromatography toield - phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -4-(2-trans-ethyl-ethyl)-1H-pyrrole-3-carboxylic acid-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)- Amine 31 (420 mg, tan solid). Yield: 38.5 %
  • the city of the city is called by the i lake 3 ⁇ 4* ⁇ 3 ⁇ 4 ek ⁇ : (1) ⁇ 9 ( ⁇ inch H) £------- ----- o
  • the spare intermediate was dissolved in 250 mL of isopropanol under a nitrogen atmosphere, and 1-(3-fluorobenzyl)-1 - oxazole-5-amine 43a ( 8.85 g, 36.7 mmol) was added and the mixture was heated to reflux overnight.
  • Example 1 of the present invention The reaction of the first to fourth steps of Example 1 of the present invention was repeated, and the compound 6-iodo-3H-quinazoline-4-one If (5 g, 18.3 mmol) obtained in the fourth step was dissolved in 50 mL of dichloro. In a mixed solvent of sulfoxide and 0.5 mL of N,N-dimethyl 'formamide, the mixture was heated to reflux until the reaction liquid was transparent. After stirring for 6 hours, thin layer analysis followed the disappearance of the starting material, and the thionyl chloride was distilled off and used.
  • the spare intermediate was dissolved in 160 mL of isopropyl alcohol under nitrogen atmosphere, and then 3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-aniline 44b (4.25 g, 18.2 mmol).
  • the thin layer analysis traced to the disappearance of the raw materials the reaction solution was cooled to room temperature, filtered under reduced pressure, and the obtained solid was dissolved and diluted with 5 mL of methanol, and then ammonia water (200 mL, volume ratio of 1:1) was added to adjust the pH to 8 9.
  • reaction was completed and the reaction mixture was dark red.
  • the obtained reaction liquid is poured into a saturated aqueous solution of sodium chloride, and a solid is precipitated, and the resulting solid is dried under vacuum, and further purified by column chromatography to obtain W 200 title product [3-chloro-4-(pyridine- 2 -yloxy)-phenyl]-(6-pyrrole-yl-quinazolin-2-yl)-amine 4 5 ( 1.15 g, yellow solid ), the yield was 68%.
  • 4-yl)-amine 48a (2 g, 5 mmol), potassium phosphate (3.18 g, 15 mmol), cuprous iodide (0.95 g, 5 mmol) dissolved in 40 mL of N,N-dimethylformamide, mixture Under stirring, hydrazine, ⁇ '-dimethyl-1,2-ethanediamine (0.55 mL, 5 mmol) was added, and the mixture was heated to 65 ° C and stirred overnight. The reaction liquid was poured into 600 mL of water, and a yellow-green solid was precipitated, and filtered, and the obtained solid was purified by column chromatography to give the title product (3-chloro-4-fluorophenyl)-(6-pyrrole-1). - quinazolin-4-yl)-amine 48 (0.9 g yellow solid), yield 53%.
  • the compound obtained in the above step is 2- ⁇ 4-[ 3 -chloro- 4 -fluoro-phenylamino]-quinazoline- 6 -yl ⁇ -pyrrole-1-carboxylic acid.
  • Tert-butyl ester 49a is dissolved in 55 mL of anhydrous In tetrahydrofuran, the obtained yellow solution was cooled to 0 ° C with ice-water bath, sodium methoxide (1.46 g, 13 mmol) was added, and the reaction mixture was gradually warmed to room temperature. After 3 hours, the reaction was completed and the reaction mixture was dark red.
  • reaction liquid was poured into a saturated aqueous solution of sodium chloride, and the solid was precipitated, and filtered, and the obtained solid was dried in vacuo and purified by column chromatography to give the title compound (3-chloro-4-fluoro-benzene -[6-(1 ⁇ -pyrrol-2-yl)-quinazolin-4-yl]-amine 49 (767 mg, pale yellow solid), yield 67%.
  • the compound obtained in the above step is 5- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -1-triisopropylsilyl-1H - Pyrrole-3-carbaldehyde 50b (36 mg, 0.076 mmol) was dissolved in 5 mL of tetrahydrofuran, and 2-morpholin-4-yl-ethylamine (15 mg, 0.114 mmol) was added dropwise with stirring. Sodium borohydride (127 mg, 0.6 mmol) was obtained.
  • reaction mixture was evaporated to drynessmjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • Example 47 The experimental procedure described in the first step of Example 53 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 47 was 2- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino] -quinazolin-6-yl ⁇ -6,7-dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrole-4-one 47 as starting material, the same as described in the first step of Example 53 of the present invention
  • the reaction of the starting material with 2-morpholin-4-yl-ethylamine afforded the title compound 1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino]-quinazole
  • Phenyl-6-yl ⁇ -4-(2-hydroxy)-1H-pyrrole-3-carboxylic acid-(2-morpholin-4-ethyl)-carboxamide 54 (110 mg, yellow Color solid), Yield: 87.3 %.
  • Example 47 The experimental procedure described in the first step of Example 53 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 47 was 2- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino] -quinazolin-6-yl ⁇ -6,7-dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrolidin-4-one 47 as the starting material, the same as described in the first step of Example 53 of the present invention
  • the reaction of the starting material with 2-methoxyethylamine afforded the title compound 1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino]-quinazoline-6- 4-(2-light-based)-1H-pyrrole-3-carboxylic acid-(2-methoxyethyl)-carboxamide 55 (110 mg, yellow solid).
  • Example 47 The experimental procedure described in the first step of Example 53 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 47 was 2- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino] -quinazolin-6-yl ⁇ -6,7-dihydro-2H-pyran [3,4-c] Pyrrole-4-one 47 was used as a starting material, and the title compound was reacted with 2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethylamine in the same manner as in the first step of Example 53 to obtain the title.
  • Example 47 The experimental procedure described in the first step of Example 53 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 47 was 2- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino] -quinazolin-6-yl ⁇ -6,7-dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrolidin-4-one 47 as the starting material, the same as described in the first step of Example 53 of the present invention
  • the reaction of the starting material with 3 -morpholin-4-yl-propylamine afforded the title compound 1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino]-quinazoline -6-yl ⁇ -4-(2-hydroxy)-1H-pyrrole-3-carboxylic acid-(3-morpholin-4-propyl)-amide 57 (90 mg, yellow solid), yield 88%.
  • Example 47 The experimental procedure described in the first step of Example 53 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 47 was 2- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino] -quinazolin-6-yl ⁇ -6,7-dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrolidin-4-one 47 as the starting material, the same as described in the first step of Example 53 of the present invention
  • the reaction of the starting material with morpholine gave the title compound 1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -4- (2-Hydroxy)-1H-pyrrol-3-yl]-morpholin-4-methanone 58 (230 mg, white solid), yield: 98.2%.
  • MS m/z (ESI) 584 [M-1]
  • Example 47 The experimental procedure described in the first step of Example 53 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 47 was 2- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino] -quinazolin-6-yl ⁇ -6,7-dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrolidin-4-one 47 as the starting material, the same as described in the first step of Example 53 of the present invention
  • the reaction of the starting material with 1-methylpiperazine gave the title compound 1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino]-quinazoline- 6 -yl ⁇ _4-(2-Hydroxy)-1H-pyrrol-3-yl]-(4-methyl-piperazine-1-yl)-methanone 59 (100 mg, brown oil), yield: 95%.
  • Example 47 The experimental procedure described in the first step of Example 53 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 47 was 2- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino] -quinazolin-6-yl ⁇ -6,7-dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrolidin-4-one 47 as the starting material, the same as described in the first step of Example 53 of the present invention
  • the reaction of the starting material with pyrrolidine afforded the title compound 1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino]-quinazoline-6-yl ⁇ -4- (2-Hydroxy)-1H-pyrrol-3-yl]-pyrrolidin-1-one 60 (170 mg, gray solid), yield 95%.
  • Example 51 The experimental procedure described in Example 51 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 42 [3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenyl]-(6-pyrrol-1-yl) - quinazolin-4-yl)-amine 42 as a starting material, the reaction of the starting material with 1-(2-chloroethyl)-pyrrole in the manner described in Example 51 afforded the title product. Chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)phenyl]- ⁇ 6-[1-(2-pyrrole-1-yl-ethyl)-1 ⁇ -pyrrol-3-yl]-quinazoline- 4-yl ⁇ -amine (30 mg, yellow solid), Yield: 35.9%
  • Example 51 of the present invention The experimental procedure described in Example 51 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 42 [3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenyl]-(6-pyrrol-1-yl) -quinazolin-4-yl)-amine 42 as a starting material, the starting material and 1-(3-chlorophenyl)-4-(3-chloropropyl)-peri Reaction of the azine to give the title product [3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)-phenyl]-[6-(1- ⁇ 3-[4-(3-chlorophenyl)-piperazine -1-yl]-propyl ⁇ -1 ⁇ -pyrrol-3-yl)-quinazolin-4-yl]-amine (32 mg, yellow solid), Yield: 20.9%.
  • the compound obtained in the above step is 1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -4-trifluoromethyl-1H-pyrrole 3-carboxylic acid 67f (278 mg 0.5 mmol), triethylamine (76 mg, 0.75 ol) was dissolved in 2 mL of tetrahydrofuran, and azide diphenyl diphenyl ester (151 mg 0.55 mmol) was added with stirring. After stirring at room temperature for 7 hours, the reaction was completed. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3).
  • the compound obtained by the above-mentioned step is 1- ⁇ 4-[4-(3-fluorobenzyloxy)-3-chlorophenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -4-trifluoromethyl-1H-pyrrole 3-azido-methanone 67g ( 1.37 g, 2.35 mmol) was dissolved in 75 mL of toluene. The resulting yellow suspension was heated at an external bath temperature of 130 ° C. After 3 hours, tert-butanol (15 mL) was added.
  • Example 53 of the present invention The experimental procedure described in the first step of Example 53 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 47 was 2- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenyl chloride. - quinazolin-6-yl ⁇ -6,7-dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrolidin-4-one 47 as a starting material, according to the first step of Example 53 of the present invention
  • the reaction of the starting material with piperidine gave the title compound [1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino]-quinazoline-6-yl ⁇ - 4-(2-Hydroxyethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-piperidin-1-one 78 (100 mg, m. MS m/z (ESI): 584 [M+ 1]
  • Example 61 of the present invention The experimental procedure described in the first step of Example 61 of the present invention was repeated, except that the compound [1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-benzene obtained in Example 68 was obtained.
  • the starting material was reacted with lithium aluminum hydride in the same manner as described to give the title compound 2-(1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino]-quinazoline.
  • -6-yl 4-piperidin-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-ethanol 69 (150 mg, brown solid), yield: 40%. .
  • the compound obtained in the above experiment was 5- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -111-pyrrole-2-carboxylic acid 72a ( 49 mg, O.lmmol), dichlorosulfoxide (60 mg, 0.5 mmol) dissolved in 5 mL of dichloromethane, heated to reflux for 1 hour, cooled to room temperature, then [1,4']dipiperidine (33.6 mg) , 0.2 mmol) of 5 mL of dichloromethane solution, the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours and the reaction was completed.
  • Example 66 The experimental procedure described in the first step to the third step of Example 66 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 66 was 2- ⁇ 4-[3-methyl-4-(6-methyl-pyridine- 3-oxo)-phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -6,7-dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrol-4-one 66b as starting material, in accordance with the invention
  • Example 47 The experimental procedure described in the first step of Example 53 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 47 was 2- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino] -quinazolin-6-yl ⁇ -6,7-dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrolidin-4-one 47 as the starting material, the same as described in the first step of Example 53 of the present invention
  • the reaction of the starting material with 2-pyrrole-1-yl-ethylamine afforded the title compound 1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino]-quinazole
  • Example 47 The experimental procedure described in the first step of Example 53 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 47 was 2- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino] -quinazolin-6-yl ⁇ -6,7-dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrolidin-4-one 47 as the starting material, the same as described in the first step of Example 53 of the present invention
  • the reaction of the starting material with 2-piperidin-1-yl-ethylamine afforded the title compound 1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino]-quinazoline ——6-yl ⁇ -4-(2-hydroxyethyl)-1 ⁇ -pyrrole-3-carboxylic acid (2-piperidin-1-ethyl)-amide 75 (70 mg, brown solid), yield 56.0 %.
  • Example 61 of the present invention The experimental procedure described in the first step of Example 61 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 60- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino]- Quinazoline-6-yl ⁇ -4--4-(2-hydroxy)-1H-pyrrol-3-yl]-pyrrolidin-1-one 60 as a starting material, according to the first step of Example 61 of the present invention
  • the starting material is reacted with lithium aluminum hydride in the same manner to give the title compound 2-(1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino]- Quinazoline-6-yl ⁇ -4-pyrrolidine small methyl-1 ⁇ -pyrrol-3-yl)-ethanol 76 (30 mg, brown solid), Yield: 44 %
  • Example 77 The experimental procedure described in the first step to the third step of Example 77 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 77 was 2-[4-(1-phenylethylamino)-quinazolin-6-yl] -6,7-Dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrol-4-one 77b as a starting material, in the same manner as described in the third step of Example 77 of the present invention, the starting material and pyrrolidine
  • Example 77 The experimental procedure described in the first step to the third step of Example 77 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 77 was 2-[4-(1-phenylethylamino)-quinazolin-6-yl] -6,7-Dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrol-4-one 77b is used as a starting material in the same manner as described in the third step of Example 77 of the present invention.
  • Example 51 The experimental procedure described in Example 51 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 42 [3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenyl]-(6-pyrrol-1-yl) - quinazolin-4-yl)-amine 42 as a starting material, the material was reacted with 1-chloro-2-methoxyethane in the manner described in Example 51 to give the title product [3-chloro] 4-(3-fluorobenzyloxy)-phenyl]- ⁇ 6-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-quinazolin-4-ylamine 85 ( lOO mg, yellow solid), Yield: 20%
  • Example 51 of the present invention The experimental procedure described in Example 51 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 42 [3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenyl]-(6-B ratio- 1-Base-quinazolin-4-yl)-amine 42 was used as a starting material, and the reaction of the material with 1-(2-chloroethyl)-morpholine hydrochloride was carried out in the same manner as described in Example 51.
  • Example 72 The experimental procedure of the first step to the second step of Example 72 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in the first step of Example 72 was 5- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy). - phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -111-pyrrole-2-carboxylic acid 72a as a starting material, the starting material and 2-morpholin-4- in the manner described in the second step of Example 72 base- Reaction of ethylamine to give the title product 5- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -111-pyrrole-2-carboxylic acid -(2-morpholin-4-ethyl)-amide 87 (20 mg, white solid), Yield: 33%.
  • Example 61 of the present invention The experimental procedure described in the first step of Example 61 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 58 was 1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino. - quinazolin-6-yl ⁇ -4--4-(2-hydroxy)-1H-pyrrol-3-yl]-morpholin-4-methanone 58 as a starting material, according to Example 61 of the present invention The starting material was reacted with lithium aluminum hydride in the same manner as described to give the title compound 2-(1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino]-quinazoline. -6-yl 4-morpholin-4-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-ethanol 88 (30 mg, brown solid), yield: 44%.
  • Example 77 The experimental procedure described in the first step to the third step of Example 77 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 77 was 2-[4-(1-phenylethylamino)-quinazolin-6-yl] -6,7-Dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrol-4-one 77b is used as a starting material to make the starting material and morpholine in the same manner as described in the third step of Example 77 of the present invention.
  • Example 77 The experimental procedure described in the first step to the third step of Example 77 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 77 was 2-[4-(1-phenylethylamino)-quinazolin-6-yl] -6,7-Dihydro-2-indole-pyrano[3,4-c]pyrrol-4-one 77b as a starting material, in the same manner as described in the third step of Example 77 of the present invention, the starting material and 1-A Reaction of the piperazine gives the title compound ⁇ 4-(2-hydroxyethyl)-1-[4-(1-phenylethylamino)-quinazolin-6-yl]-1H-pyrrol-3-yl ⁇ - (4-methyl-piperazine small group)-methanone 90 (130 mg, yellow solid), Yield: 34%.
  • Example 91 of the present invention The experimental procedure described in the first step of Example 91 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 78 was ⁇ 4-(2-hydroxyethyl) small [4-(1-phenylethylamino)-quinazoline. -6-yl]-indolyl-pyrrol-3-ylpyrrole-1-one 78 as a starting material, which was reacted with lithium aluminum hydride in the same manner as described in the first step of Example 90 of the present invention to give the title compound.
  • Example 77 The experimental procedure described in the first step to the third step of Example 77 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 77 was 2-[4-(1-phenylethylamino)-quinazolin-6-yl. -6,7-Dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrol-4-one 77b as a starting material, which is obtained in the same manner as described in the third step of Example 77 of the present invention.
  • Example 77 The experimental procedure described in the first step to the third step of Example 77 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 77 was 2-[4-(1-phenylethylamino)-quinazolin-6-yl] -6,7-Dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrol-4-one 77b as a starting material, in the same manner as described in the third step of Example 77 of the present invention, the starting material and 2-A Reaction of oxyethylamine to give the title compound 4-(2-hydroxyethyl)-1-[4-(1-phenylethylamino)-quinazolin-6-yl]-1H-pyrrole-3-carboxylic acid -(2-methoxyethyl)-amide 95 (50 mg, yellow solid), Yield: 28%.
  • Example 77 The experimental procedure described in the first step to the third step of Example 77 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 77 was 2-[4-(1-phenylethylamino)-quinazolin-6-yl] -6,7-Dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrol-4-one 77b as a starting material, in the same manner as described in the third step of Example 77 of the present invention, the starting material is 2- Reaction with morpholin-4-yl-ethylamine gave the title compound 4-(2-hydroxyethyl)-1-[4-(1-phenylethylamino)-quinazolin-6-yl]-1H-pyrrole- 3-carboxylic acid-(2-morpholin-4-ethyl)-amide 96 (85 mg, yellow solid), yield: 42.5%.
  • Example 77 of the present invention The experimental procedure described in the first to third steps of Example 77 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 77 was 2-[4-(1-phenylethylamino)-quinazolin-6-yl] -6,7-Dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrole-4-one 77b as a starting material, in the same manner as described in the third step of Example 77 of the present invention, the starting material is 2- Reaction with morpholin-4-yl-propylamine gave the title compound 4-(2-hydroxyethyl)-1-[4-(1-phenylethylamino)-quinazolin-6-yl]-1H-pyrrole-3 -carboxylic acid-(2-morpholin-4-propyl)-amide 97 (86 mg, yellow solid), yield: 42%.
  • Example 91 of the present invention The experimental procedure described in the first step of Example 91 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 90 was ⁇ 4-(2-hydroxyethyl)-1-[4-(1-phenylethylamino)-quinaline.
  • Oxazolin-6-yl]-1H-pyrrol-3-yl ⁇ -(4-methyl-piperazin-1-yl)-methanone 90 as the starting material the same as described in the first step of Example 91 of the present invention
  • the starting material was reacted with lithium aluminum hydride to give the title compound 2- ⁇ 4-(4methylpiperazin-1-methyl)-1-[4-(1-phenylethylamino)-quinazoline-6- -1H-pyrrol-3-yl ⁇ -ethanol 98 (90 mg, yellow solid), yield: 91%.
  • Example 47 The experimental procedure described in the first step of Example 53 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 47 was 2- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine-2-methoxy)-phenylamino] -quinazolin-6-yl ⁇ -6,7-dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrolidin-4-one 47 as the starting material, the same as described in the first step of Example 53 of the present invention
  • the reaction of the starting material with [1,4']dipiperidine gave the title compound [1,4']dipiperidinyl-fluorenyl-[1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(pyridine) 2-methoxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -4-(2-hydroxyethyl)-1 ⁇ -pyrrole-3-yl]-methanone 99 (120 mg, yellow solid) , Yield: 43%.
  • Example 91 of the present invention The experimental procedure described in the first step of Example 91 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in Example 89 was ⁇ 4-(2-hydroxyethyl)-1-[4-(1-phenylethylamino)- Quinazoline-6-yl]-1H-pyrrol-3-ylmorpholine-4-ketone 89 is used as a starting material to react the starting material with lithium aluminum hydride in the same manner as described in the first step of Example 91 of the present invention.
  • Example 81 The experimental procedure described in the first step to the second step of Example 81 of the present invention was repeated, except that the compound obtained in the first step of Example 81 was 2-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)- Quinazoline-6-yl]-6,7-dihydro-2H-pyrano[3,4-c]pyrrolidin-4-one 81a as a starting material in the same manner as described in Example No.
  • Example 81 of Example 81 of the present invention The reaction of the material with 2-piperidine-1-ethylamine afforded the title compound 1-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-quinazolin-6-yl]-4-(2) - hydroxyethyl)-1 ⁇ -pyrrole-3-carboxylic acid-(2-piperidin-1-ethyl)-amide 103 (154 mg, yellow solid), yield: 65.14%.
  • Lithium aluminum hydride (581 mg, 15.3 mmol) was dissolved in 75 mL of tetrahydrofuran in a 250 mL eggplant-shaped flask, and the resulting solution was cooled to 0 ° C under ice-cooling, and the compound 1- ⁇ 4-[3-Chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -111-pyrrole-3,4-dicarboxydiethyl ester 112a ( 1.5 g , 2.55 mniol), the reaction was completed after 2 hours of keeping the ice bath reaction.
  • the compound obtained in the above step is 1- ⁇ 4-[3-chloro-4-(3-fluoro-benzyloxy)-phenylamino]-quinazolin-6-yl ⁇ -1 ⁇ -pyrrole-3,4-di Formaldehyde 112c (100 mg, 0.2 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane and stirred Diethylamine (44 mg, 0.6 mmol) was added, and stirring was continued for 6 hr. then triacetoxyborohydride (170 mg, OS mmol) was added and stirred overnight.

Description

喹唑啉类衍生物的制备方法及其在医药上的应用 ' 技术领域
本发明涉及一种新的吡咯并哒嗪类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物 组合物以及其作为治疗剂特别是作为酪氨酸激酶抑制剂的用途。 背景技术
细胞的信号传导是一种基础的作用机制， 在信号传导过程中， 来自细胞外的 刺激被传递到细胞内部， 进而调节不同细胞的进程。 这些信号可调节多种生理响 应， 包括细胞增殖、 分化、 凋亡和运动等， 它们以不同种类溶解因子形式存在， 包括以旁分泌因子、 自分泌因子和内分泌因子为主的生长因子。 通过与特定跨膜 受体结合， 生长因子配体将细胞外信号传递到细胞内 '信号途径， 从而引起个体细 胞对细胞外信号的反应。 很多信号传递过程是利用 ΐί白磷酸化的可逆过程， 涉及 到特定蛋白激酶和磷酰化酶。
蛋白激酶 （PKS)是对蛋白质的酪氨酸、 丝氨酸、 苏氨酸残基上的羟基的磷酸 化起催化作用的酶。 在信号传导过程中， 蛋白激酶和磷酰化酶的反向机制能够平 衡和调节信号流。 一个蛋白质磷酸化状态能影响其构象、 酶的活性、 细胞定位， 蛋白激酶和磷酸酶的相应作用被修改， 磷酰化在信号传导中是一个重要的调节机 制， 在信号传导过程中的异常 导致细胞的非正常分化、 转化和生长。 例如， 细 胞可通过将其一部分 DNA转化为致癌基因而成为癌细胞，酪氨酸激酶就是这样的 致癌基因所编码的生长因子受体蛋白； 酪氨酸激酶还可以突变为活化形式而导致 多种人类细胞的变异， 也可以说， 过度表达的正常酪氨酸激酶可以引起不正常细 胞增殖。
酪氨酸激酶（PKs)可以方便地分成两类： 蛋白酪氨酸激酶 （PTKs)和丝氨 酸—苏氨酸激酶 （STKs) 。 PTKs使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化， STKs使蛋 白质上的丝氨酸、 苏氨酸残基磷酸化。 酪氨酸激酶不仅可以是受体型 （包括细胞 外域、细胞内域和跨膜细胞域）还可以是非受体型（包括全部细胞内域）。 PTK活 性的一个主要方面是它们涉及到作为细胞表面蛋白生长因子受体。 具有 PTK活性 的生长因子受体被称为受体酪氨酸激酶（"RTKs")，在人类基因中 90种酪氨酸激酶 被识别， 其中约 60种是受体型， 约 30种是非受体型， 这些生长因子受体家族可 进一步分为 20种受体酪氨酸激酶亚族和 10种非受体酪氨酸激酶亚族 (Robinson 等， Oncogene. 2000, 19, 5548-5557)。
RTKs亚族包括以下几种： ( 1 ) EGF族， 如 EGF, TGFa, Neu和 erbB等； (2)胰岛素家族， 包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子 I受体（IGF1 )和胰岛素 受体相关性受体（IRR) ) ； (3) III型家族，如血小板衍生生长因子受体（PDGF, 包括 PDGFa和 PDGFp受体）、干细胞因子 RTKs ( SCF RTK'通常称作 c-Kit)、 z ° 璲一著 ¾ ^ ^ w綱驗啄 著 导 伞¾¾¾ ¾¾¾i ^國 ¾ί 奢¾
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Z.0£l00/800iN3/X3d Z.f9ZlO/600i OAV 白酪氨酸激酶机能可通过表达模式和配体可用性来确定， 也可由特定受体激活的 下游区信号传导路径来确定。 因此， 磷酰化提供了一个重要可调节的步骤， 此步 骤可确定由特定受体激活的信号传导的选择性和分化因子受体。 受体酪氨酸激酶 的非正常表达或突变可能导致不可控制的细胞增殖 （如恶性肿瘤生长）或关键发 展过程的缺失等。
酪氨酸激酶， 在大部分人类肿瘤， 如白血病、 乳腺癌、 前列腺癌、 非小细胞 肺癌 （包括腺癌、 肺鳞状上皮细胞癌）、 胃肠癌 （包括结肠癌、 直肠癌和胃癌）、 膀胱癌、 食管癌、 卵巢癌、 胰腺癌等癌症中， 都会出现突变或过度表达。 通过对 人类肿瘤细胞进行检测， 酪氨酸激酶广泛性与关联性进一步得^了确认。 例如： 在人类癌症包括肺癌、 脑癌、 颈癌、 胃肠癌、 乳腺癌、 食管癌、 卵巢癌、 子宫癌、 膀胱癌和甲状腺癌中， EGFR酪氨酸激酶会发生突变和过度表达。
"HER"或 "Erb"受体酪氨酸激酶亚族包括 EGFR,HER2,HER3和 HER4。这 些亚族由胞外糖基化配体结合域、 跨膜域及可将蛋白质上的酪氨酸序列进行磷酰 化的胞内细胞质催化域所组成。 受体酪氨酸激酶催化活性可通过受体过度表达或 配体介导二聚合被激活。 HER2家族聚合体有同型二聚体和异型二聚体两种形式。 同型二聚化的一个例子是 HER1 (EGFR) 与 EGF家族配体 （包括 EGF, 转化生 长因子 a， betacellulin, 与肝磷脂结合的 EGF， epiregulin) 的聚合， 四种 HER 酪氨酸激酶之间的异型：!聚合可通过与 heregulin (也叫 neyregulin) 家族配体的 结合被加速。虽然 HER3的受体之一没有酶活性,但 HER2 与 HER3, 或 HER3与 HER4 的异型二聚也可显著地刺激酪氨酸激酶受体二聚合。 在各种类型细胞中， 受体过度表达可激活 HER2激酶的活性。 受体同型二聚体和异型二聚体的激活可 将受体和其他细胞内蛋白质酪氨酸序列进行磷酰化， 随后细胞内信号途径如微管 相关蛋白激酶（MAP激酶）和磷脂酰肌醇 （-3)激酶 （PI3激酶）也被激活， 这 些信号途径的激活促使细胞增殖， 抑制细胞调亡。
RTK另一个亚族包括胰岛素受体（IR)，胰岛素样生长因子 -1受体（IGF-1 R) , 胰岛素受体相关受体（IRR)。 IR， IGF-1 R与胰岛素， IGF-I和 IGF-II相互作用， 生成了由两种完全胞外糖基化 α亚基和两个穿过细胞膜且含有酪氨酸激酶域 β亚 基构成的异四聚体。
RTK第三个亚族是指血小板源生长因子受体（PDGFR)族，其中包括 PDGFRa PDGFRP, CSFIR, c-Kit和 c-fms。 这些受体由含有各种免疫球蛋白样环糖基化胞 外域和一个胞外域所组成， 其中胞内域中酪氨酸激酶区被不相关的氨基酸序列阻 断。
血小板源生长因子受体， 如 PDGFRa和 PDGFRP等也是跨膜酪氨酸激酶受 体。 当它们与配体相结合时， 或形成同型二聚物（PDGF-AA，PDGF-BB) ， 或异 型二聚物 （PDGF-AB) 。 随后受体二聚， 酪氨酸激酶被活化， 向下游区发信号来 促进肿瘤生长。 基因突变是受体不依赖于与配体结合而被激活的原因， 也是肿瘤 生成的驱动力。 在多种不同的肿瘤细胞株内， 特别是乳房癌、 结肠癌、 卵巢癌、 前列酰癌、 肉瘤和胶质瘤的细胞中， 都发现能够激活 PDGFR生长因子一 PDGF 的表达， 其中脑瘤， 前列腺癌 （包括腺癌和骨转移癌） 恶性神经胶质过多症研究 数据有研究价值。
c-Kit是 PDGF受体家族的成员， 当其与配体 SCF (干细胞因子）相结合时， 活 性被激活。 在各种不同的实体瘤中对 c-Kit表达模式进行了研究， 在肉瘤， 胃肠道 胶质瘤（GIST)，精原细胞瘤和类癌瘤中， c-Kit有过量表达。 [参见 Weber等， J. Clin. Oncol. 22(14S)， 9642 (2004)]。 GIST是一种非上皮细胞瘤， 大多数存在于胃部， 少数分布于小肠， 在食道中存在很少， 也有分布在肝、 腹膜腔等部位。 GIST源于 Cajal 间质细胞 （ICC) , 1CC可部分形成肠自主神经系统， 参与控制胃动力。 大 多数（50 〜 80%) GIST产生是由于 c-Kit基因发生突变，在消化道内， c-Kit/CD117 染色阳性的一般都为 GIST, c-Kit突变能够使其不依赖于 SCF激活便具有 c-Kit机能， 从而使细胞分裂率增加， 导致基因组的不稳定。 在畸变肥大细胞瘤、 肥大细胞增 生病、 骨髓增生综合征、 荨麻疹等疾病中， 也可检测到 c-Kit的表达， 在急性 AML 和恶性淋巴瘤中也有 c-Kit的表达， 在小细胞支气管癌、 精原细胞瘤、 无性细胞瘤、 睾丸、 上皮内瘤样变、 黑素瘤、 乳房癌、 成神经细胞瘤、 尤因肉瘤都有 c-Kit表达 (参见 Schutte et al., innovartis 3/2001)。 众所周知， RET (rearranged during transfection) 。 原癌基因点遗传突变是致瘤的， 患有多发性内分泌腺瘤病^ MEN 2)病人可能会导致患有嗜铬细胞瘤、 甲状腺髓样癌和甲状旁腺腺瘤和增生等病症 (见 Huang et al., Cancer Res. 60, 6223-6 (2000))。
因胎肝激酶（Hk)受体亚族与 PDGFR亚族很相似， 有时被归于该族。此亚族 由含激酶插入域-受体胎肝激酶 -1 (KDR/FLK-1 , VEGFR2)、 Flk-1R, Flk-4和 fms 样酪氨酸激酶 1 (Flt-1)所组成。
酪氨酸激酶生长因子受体家族的另外一个成员是成纤维细胞生长因子（FGF) 受体亚族。 此亚族由四个受体， FGFR1-4、 七个配体和 FGF1-7组成。 虽然目前尚 未确定， 但这些受体是由包含各种免疫球蛋白样环糖基化的一个胞外域和一个其 中酪氨酸激酶序列被不相关的氨基酸序列所阻断的细胞内域组成。 .
酪氨酸激酶生长因子受体家族的另外一个成员是血管内皮生长因子 （VEGF) 受体亚族。 与 PDGF相似， VEGF是二聚糖蛋白， 但生物学功能和体内靶细胞特异 性不同。 特别是， VEGFR与血管生成有关， 通过抑制 VEGFRs来抑制血管生成， 正应用于临床治疗肿瘤， 且取得了较好疗效。 VEGF在各种恶性实体肿瘤中， 如肺 癌、 乳腺癌、 非霍奇金恶性淋巴瘤、 卵巢癌、 胰腺癌、 恶性胸膜间皮瘤和黑素瘤 有强烈表达， 且与癌变进程相关， 在白血球过多症和淋巴瘤中也有表达。 除了其 血管生成活性， VEGFR, VEGF配体也可以通过在肿瘤细胞内直接通过 pro-survival 性质促进肿瘤生长， PDGF也具有血管生成作用。新生血管生成的过程对于肿瘤持 续生长起着关键作用， 正常情况下， 新生血管的生成在人的生理过程如胚胎生长、 伤口愈合和女性生殖的各个过程都是非常重要的。 然而， 非预料或者病理学上的 血管生成却与疾病的一系列状态相关， 如糖尿病视网膜病、 牛皮癣、 癌症、 类风 湿性关节炎、 动脉粥样化、 卡波济 (氏)肉瘤和血管瘤等。血管内皮细胞的生成激活 血管生成， 具有剌激体内血管内皮细胞中的的生成活性一些多肽已经被确认， 包 括酸性、 碱性的成纤维细胞生长因子 （aFGF and bFGF) 和血管内皮生长因子。 由于 VEGF受体的限制表达， 其生长因子的活性与 aFGF and bFGF活性相比， 对 内皮细胞相对来讲具有特异性。最近的证据表明， VEGF在正常情况和病理学情况 下的血管生成和血管渗透过程中，都是非常重要的刺激剂。 VEGF能够诱导血管萌 芽表型， 它诱导内皮细胞增殖、 蛋白酶的表达和迁移来促进毛细血管生成， 从而 形成超渗透、 不成熟的血管网络， 这是典型的病理学血管生成的典型特征。 人们 期望拮抗 VEGF活性在治疗与血管生成作用或者血管渗透性相关的疾病如肿瘤特 别是抑制肿瘤生长能够有应用的价值。
FLT3 ( Fms样酪氨酸激酶） 是酪氨酸激酶 （PTK) III型家族成员， 在成人和 幼儿急性髓细胞样白血病 （AML) 、 急性髓细胞样白血病、 骨髓增生异常综合征 等白血球过多症中， FLT3基因非正常表达。 35 %的急性髓细胞样白血病病人的 FLT3突变被激活且预后不良， 大多数的突变都有在近膜域的结构内复制的现象， 5— 10%的病人天冬酰氨 835发生点突变， FLT3的酪氨酸激酶活性被激活， 致使 在配体缺失的情况下也有信号存在且发生增殖。 据研究， 有突变形式受体表达的 患者治愈的几率降低。 总之， 在人白血球过多症和骨髓增生异常综合征中， FLT3 突变都与肿瘤的发生相关。
经证实肝细胞生长因子（HGF )受体（c-MET或 HGFR)酪氨酸激酶与肿瘤 生成、 增强细胞运动性、 侵袭和转移密切相关 (参见 Ma， P.C等 (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22， 309-25; Mau!ik, G.等（2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41 -59)。各种肿瘤包括小细胞肺癌（SCLC )中的过度表达或突变可激活 c-MET ( HGFR) (参见 Ma, P.C.等（2003a). Cancer Res, 63, 6272-6281)。
原癌基因 c-Met编码肝细胞生长因子受体,是具有酪氨酸激酶活性的细胞膜糖 蛋白，对多种细胞增殖、 分化具有重要的生理调节作用. c-met基因在许多恶性肿瘤 中过表达,是甲状腺滤泡上皮细胞癌变的重要因素，并与甲状腺癌的病理分期、侵袭 及转移密切相关。
关于 PKT亚族， Plowman 等在 D/V&P 7(6): 334-339 (1994)中有更为详细描 述， 该文献作为一整体通过引用结合到本文中。
除了 PTKs 以外， 还存在另外的细胞酶家族， 称作受体酪氨酸激酶抑制剂， 并在此使用后一名称， 缩写为 "CTK"。 CTKs本身缺少细胞外域和跨膜域。 目前， 已经在 11个亚族（Src， Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack和 LIMK)中已经鉴定超过 24种 CTKs。在目前为止， Src亚族 CTKs数目似乎最多， 包括 Src， Yes,. Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr和 Yrk， 且 Src亚族酶与肿瘤生成有 关。 关于 CTKs更为详尽的描述， 可参见 iBolen, 1993, Oncogen 8: 2025-2031， 其全文包括任何附图作为一整体提出， 通过引用结合到本文中。
与 CTKs相类似， 丝氨酸-苏氨酸激酶或 STKs， 在细胞内占据主导地位， 虽 然仅有几种 STK型受体激酶。 STKs是最普遍的细胞溶质激酶， 即它发挥其功能 在部分细胞质中， 而不是在胞质细胞器中。 胞质溶胶是细胞内一个区域， 在此大 多数细胞中间代谢和生物合成活性发生； 如蛋白质是在胞质溶胶核糖体上进行合 成的。
与过度增殖相关疾病如癌症等的特征之一是对细胞传导途径进行破坏， 细胞 传导途径通过细胞周期来控制进程。 在真核细胞中， 细胞周期与蛋白质的磷酰化 有序的级联反应密切相关， 在信号传导的机制中， PKs很多家族似乎在细胞分裂 周期级联中都起着关键的作用。
关于癌症， 提出两个主要的假设解释过度细胞增殖， 该增殖驱动与已知由 PK 调节的功能相关的肿瘤发展。 即， 人们觉得恶性肿瘤生长是由于控制细胞分裂或 增殖的机制被破坏引起的。 原癌基因蛋白质产物能够干扰调节细胞生长和增殖的 信号传导途径， 这些原癌基因的蛋白质产物包括上面讨论的细胞外生长因子， 跨 膜生长因子 PTK受体（RTKs) ，'细胞质 PTKs (CTKs)和细胞溶质 STKs。 人们期待着能够合成具有抗肿瘤细胞增殖活性的抑制剂， 希望能够抑制 PTKs、 CTKs或者 STKs中的一种或考多种，有效地治疗和改善由 PTKs、CTKs或者 STKs 以及血管生成作用介导的超增殖生理紊乱。 发明内容
为了克服现有技术的不足之处， 本发明的目的在于提供一种通式 I， II和 III所 示的新的喹唑啉类化合物， 以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体 和药学上可接受的盐， 以及代谢产物和代谢前体或前药。
Figure imgf000008_0001
其中-
R1选自垸基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基、 其中垸基、 杂环烷基、 芳基或杂芳 基可以进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、 烯基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 卤代苄基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 其中芳基或杂芳基可以并成双环， 此双环可以进一步被苄基或卤代苄基所取代； 或者 R1为结构式：
Figure imgf000009_0001
其中-
Β选自芳基或杂芳基， 其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、 烯基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 卤代苄基、 杂 环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
Τ选自 -0(CH2)r-， -N(CH2)r-或 -S(CH2)r;
L选自芳基或杂芳基， 其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个卤素或烷基 所取代； '
R2选自氢原子、 烷基、 环垸基、 三氟甲基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 芳烷 基， 其中烷基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 芳垸基进一步被一个或多个 选自烷基、 芳基、 羟基、 卤素、 氨基、 氰基、 垸氧基、 羧酸、 羧酸酯或 -NR6R7的 取代基所取代；
R3和 R4各自独立地选自氢原子、 烷基、 三氟甲基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 羧酸酯、 -S02R6、 -CH2C(=0)NR6R7、 -C(=0)NR6R7、 -(CH2)nNR6R7或 -NC (=0) R6, 其中垸基、 环垸基、 杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 三氟甲基、 芳基、 羟基、 烷氧基、 芳氧基、 环烷基、 杂环烷基、 杂芳基、 杂环烷氧基、 氰基、 羧酸、 羧酸酉旨、 -S02R6、 或 -(C¾)n R6R7的取代基所取代；
同时， R3和 R4—起形成一个 4〜8元环基； 其中 5〜8元杂环内含有一个或多 个>1、 0、 S原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳 基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 烷氧基、 芳氧基、 羰基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 =N-OR6或 -NR6R7的取代基所取代；
R5选自氢原子、 烷基、 环烷基、 -C(=0)OR6， 其中烷基或环烷基进一步被一个 或多个选自烷基、 羟基、 垸氧基、 氰基、 -NR6R7、 羧酸或羧酸酯所取代；
R6和 R7分别选自氢原子、 烷基、 烯基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中垸基、 烯基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自 烷基、环烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、垸氧基、烯基、杂环垸基、羟烷基、 -S02R6, -C(=0) 6, 羧酸、 羧酸酯或 - NR6R7的取代基所取代；
同时， R6和 R7—起形成一个 4〜8元杂环基； 其中 5〜8元杂环内含有一个或 多个 N、 0、 S原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 杂芳基、 卤代芳基、 卤代垸氧基、 氨基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 胺烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、羧酸、羧酸酯、 -C(=0)NR6R7, -NC (=0) R6、 -S02R6、 或 -NR6R7的取代基所取代；
n是。〜 6;
r是 0〜2。 具体地， 本发明包括下述通式 (I)表示的化合物或其盐:
Figure imgf000010_0001
(I)
其中-
R1选自垸基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中垸基、 杂环垸基、 芳基或杂芳 基可以进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、 烯基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 卤代苄基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 其中芳基或杂芳基可以并成双环， 此双环可以进一步被一个苄基或卤代苄基所取 代； 或者 R1为结构式： T
其中：
Β选自芳基或杂芳基， 其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、 烯基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 卤代苄基、 杂 环垸基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
Τ选自 -0(CH2)r -， -N(CH2)r-或 -S(CH2)r;
L选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个卤素或烷基 所取代；
R2选自氢原子、 烷基、 环烷基、 三氟甲基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 芳烷 基、 其中垸基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 芳烷基进一步被一个或多个 选自烷基、 芳基、 羟基、 卤素、 氨基、 氰基、 烷氧基、 羧酸、 羧酸酯或 -NR6R7的 取代基所取代；
R3和 R4各自独立地选自氢原子、烷基、 三氟甲基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 羧酸酯、 -S02R6、 -CH2C(=0)NR6R7 -C(-0)NR6R7 -(CH2)nNR6R7或 -NC (=0) R6， 其中烷基、 环烷基、 杂环垸基进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 三氟甲基、 芳基、 羟基、 烷氧基、 芳氧基、 环烷基、 杂环烷基、 杂芳基、 杂环烷氧基、 氰基、 羧酸、 羧酸酯、 -S02R6、 或 -(CH2)nNR6R7的取代基所取代；
同时， R3和 R4—起形成一个 4〜8元环基； 其中 5〜8元杂环内含有一个或多 个 1、 0、 S原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 芳 基、 杂芳基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 羟基、 烷氧基、 芳氧基、 羰基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 -N-OR6或 -NR6R7的取代基所取代；
R6和 R7分别选自氢原子、 垸基、 烯基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中垸基、 烯基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自 烷基、环烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氧基、烯基、杂环烷基、羟烷基、 -S02R6、 -C(=0) R 羧酸、 羧酸酯或 - NR 7的取代基所取代；
同时， R6和 R7—起形成一个 4〜8元杂环基； 其中 5〜8元杂环内含有一个或 多个 N、 0、 S原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 杂芳基、 卤代芳基、 卤代垸氧基、 氨基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 胺烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、羧酸、羧酸酯、 -C(=0)NR6R7, -NC (=0) R6、 -S02R6、 或 -NR6R7的取代基所取代；
n是 0〜6；
r是 0〜2。 进一步， 本发明包括下述通式 (Π)表示的化合物或其盐:
Figure imgf000011_0001
其中:
R1选自烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中垸基、 杂环烷基、 芳基或杂芳 基可以进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、 烯基、 氰基.、 硝基、.三氟甲基、..卤代苄基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 其中芳基或杂芳基可以并成双环， 此双环可以进一步被苄基或卤代苄基所取代；
B L
或者 R1为结构式： Z ^
B选自芳基或杂芳基， 其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、 烯基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 卤代苄基、 杂 环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
T选自 -0(CH2)r-， -N(CH2)r-或 -S(CH2)r;
L选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个卤素或烷基 所取代；
R2选自氢原子、 烷基、 环垸基、 三氟甲基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 芳垸 基， 其中垸基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 芳烷基进一步被一个或多个 选自垸基、 芳基、 羟基、 卤素、 氨基、 氰基、 垸氧基、 羧酸、 羧酸酯或 -NR6R7的 取代基所取代；
R3选自选自氢原子、烷基、三氟甲基、环垸基、杂环烷基、芳基、羧酸酯、 -S02R6、 -C¾C(=0)NR6R7、 -C(=0)NR6R7、 -(CH2)nNR6R7或 -NC (=0) R6， 其中烷基、 环烷 基、 杂环垸基进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 三氟甲基、 芳基、 羟基、 烷 氧基、 芳氧基、 环烷基、 杂环垸基、 杂芳基、 杂环烷氧基、 氰基、 羧酸、 羧酸酯、 -S02R6、 或 -(CH2)nNR6R7的取代基所取代；
R5选自氢原子、 垸基、 环烷基或 -C(O)0R6， 其中垸基或环烷基迸一步被一个 或多个选自烷基、 羟基、 烷氧基、 氰基、 -NR6R7、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R6和 R7分别选自氢原子、 烷基、 烯基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基或杂芳基， 其中烷基、 烯基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自 烷基、环烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氧基、烯基、杂环烷基、羟垸基、 -S02R6 -C(=0) R6、 羧酸、 羧酸酯或 - NR6R7的取代基所取代；
同时， R6和 R7—起形成一个 4〜8元杂环基； 其中 5〜8元杂环内含有一个或 多个 N、 0、 S原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 杂芳基、 卤代芳基、 卤代烷氧基、 氨基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 胺烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、羧酸、羧酸酯、 -C(=0)NR6R7、 -NC (=0) R6、 -S02R6、 或 -NR6R7的取代基所取代；
n是 0〜6；
r是 0〜2。 进一步， 本发明包括下述通式 (III)表示的化合物或其盐:
Figure imgf000012_0001
其中-
R1选自烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳 基可以进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、 烯基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 卤代苄基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯所取代； 其中芳基 或杂芳基可以并成双环， 此双环可以进一步被苄基或卤代苄基所取代； 或者 R1为结构式： T
其中-
Β选自芳基或杂芳基， 其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、·烯基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 齒代苄基、 杂 环烷基、 羧酸或羧酸酯所取代；
Τ选自 -0(CH2)r -、 -N(CH2)r-或 -S(CH2)r;
L选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个卤素或烷基 所取代；
R3和 R4各自独立地选自氢原子、 烷基、 三氟甲基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 羧酸酯、 -S02R6、 -CH2C(=0)NR6R7、 -C(=0)NR6R7、 -(CH2)nNR6R7或 -NC (=0) R6， 其中烷基、 环烷基、 杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 三氟甲基、 芳基、 羟基、 垸氧基、 芳氧基、 环烷基、 杂环烷基、 杂芳基、 杂环垸 基、 氰基、 羧酸、 羧酸酯、 -S02R6、 或 -(CH2)nNR6R7的取代基所取代；
同时， R3和 R4—起形成一个 4〜8元环基； 其中 5〜8元杂环内含有一个或多 个 、 0、 S原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳 基、 杂芳基、 卤代垸基、 卤代烷氧基、 羟基、 垸氧基、 芳氧基、 羰基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 =N-OR6或 -NR6R7的取代基所取代；
R6和 R7分别选自氢原子、 烷基、 烯基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中烷基、 烯基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自 烷基、环烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、垸氧基、烯基、杂环垸基、羟垸基、 -S02R6、 -C(=0) R6、 羧酸、 羧酸酯或 - NR6R7的取代基所取代；
同时， R6和 R7—起形成一个 4〜8元杂环基； 其中 5〜8元杂环内含有一个或 多个 N、 0、 S原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 芳基、 杂芳基、 卤代芳基、 卤代垸氧基、 氨基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 胺垸基、羟烷基、环烷基、杂环垸基、羰基、羧酸、羧酸酯、 -C(=0)NR6R7, -NC (=0) R6、 -S02R6、 或 -NR6R7的取代基所取代；
n是 0〜6；
r是 0〜2。 ― ―
本发明的典型化合物包括如下化合物或它们药学上可接受的盐， 但不限于这 些.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
T/CN2008/001307
Figure imgf000015_0001
T/CN2008/001307
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
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Figure imgf000020_0001
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Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
甲
二
Figure imgf000034_0001
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Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
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W
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Figure imgf000040_0001
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其中， 所述的盐为上述化合物与选自以下的酸形成的盐： 苹果酸、 乳酸、 马 来酸、 盐酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 硫酸、 磷酸、 柠檬酸、 酒石酸、 乙酸或三氟 乙酸。
在本发明的另一个方面是一种药物组合物，含有通式 (1)、（Π)或 (III)所示的化合 物、 其盐或其前药和药学上可以接受的载体或赋形剂。
在本发明的另一个方面是蛋白激酶催化活性的调节方法，包括使蛋白激酶与通 式 (1)、 （Π)或 (III) 的化合物或盐接触。 此蛋白激酶选自受体酪氨酸激酶、 非受体酪 氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶。
在本发明的另一个方面是通式 (1)、 （Π)或 (III) 的化合物或盐的制备方法， 包括 以下步骤：
一种通式 （I)化合物的制备方法， 该方法包括以下歩骤：
(1)
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
(Id)
Figure imgf000046_0003
Figure imgf000047_0001
种通式 （III)化合物的制备方法， 该方法包括以下步骤:
Figure imgf000048_0001
发明的详细说明
除非有相反陈述， 下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
"烷基 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。 优 选含有 1至 10个碳原子的烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁 基、 叔丁基、 戊基等。 更优选的是含有 1至 4个碳原子的低级烷基， 例如甲基、 乙基、丙基、 2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个， 独立地选自卤素、 三卤垸基、 羟基、 低 级烷氧基、 芳基、 芳氧基、 杂芳基、 杂环烷基、 杂芳基、 杂环烷氧基、 氰基、 硝 基、 -C(=0)R6、 -C(=0)NR6R7、 -(C¾)nNR6R7、 - NC (=0) R6R7或 - S02R6。
"环烷基"指 3至 8元全碳单环、 全碳 5元 /6元或 6元 /6元稠合环或多环稠 合环（"稠合"环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原 子）基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全 共轭的 π电子系统。 环垸基的实例有环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯、 环己烷、 环己二烯、 金刚烷、 环庚垸、 环庚三烯等。 环垸基可以是取代或未取代的， 当被 取代时， 取代基优选为一个或多个， 独立地选自低级烷基、 卤素、 三卤烷基、 羟 基、 低级烷氧基、 羟烷基、 芳基、 芳氧基、 杂芳基、 杂环垸基、 杂环烷氧基、 氰 基、硝基、 -C(=0)R6、 -C(=0)OR6、 -C(=0)NR6 \ -(C¾)nNR6R7、 - NC (=0) R6R7 或 -S02R6。
"烯基 "指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。 代表性实例包括但不限于乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-， 2-或 3-丁烯基等。 烯 基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个， 独立地选 自为卤素、 三卤垸基、 羟基、 低级烷氧基、 芳基、 芳氧基、 杂芳基、 杂环烷基、 杂芳基、杂环烷基、氰基、硝基、杂环垸氧基、氰基、硝基、 -C(=0)R6、 -C(=0)OR6、 -C(=0)NR6R7、 -(C¾)nNR6R7、 - NC (=0) R6R7或 -S02R6。 "炔基"指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的垸基。 代表性实例包括但不限于乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基、 1-， 2-或 3-丁炔基等。 炔 基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个， 独立地选 自卤素、 三卤烷基、 羟基、 低级烷氧基、 芳基、 芳氧基、 杂芳基、 杂环烷基、 杂 芳基、杂环烷基、杂环烷氧基、氰基、硝基、 -C(=0)R6、 -C(=0)OR6、 -C(=0)NR6R7、 -(CH2)nNR6R7、 - NC (=0) R6R7或 -S02R6。
"芳基"指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的 π电子体系的芳环， 包括碳环芳基、 杂芳基和联芳基。 炔基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个， 独立地选自卤素、 三卤烷基、 羟基、 硝基、 氰基、 低 级垸氧基、 羟烷基、 垸基、 杂芳基、 杂环烷基、 羧基、 羧酸酯、 杂环烷氧基、 氰 基、硝基、 -C(=0)R6、 -C(=0)OR6、 -C(=0)NR6R7、 -(CH2)nNR6R7、 - NC (=0) R6R7 或 -S02R6。 "杂芳基"指具有 1至 3个杂原子作为环原子， 其余的环原子为碳的 芳基， 杂原子包括氧、 硫和氮。 所述环可以是 5元或 6元环。 杂环芳基基团的实 例包括呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯、 N-烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑 基等。 杂芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个， 独立地选自卤素、 三卤烷基、 羟基、 硝基、 氰基、 低级烷氧基、 羟烷基、 烷基、 芳基、杂环烷基、羧基、羧酸酯、杂环烷氧基、氰基、硝基、 -C(=0)R6、 -C(=0)OR6、 -C(=0)NR6R7、 -(CH2)nNR6R7、 - NC (=0) R6R7或 -S02R6。 "杂环烷基"指单环或 稠环基团， 在环中， 具有 5至 9个环原子， 其中一个或两个环原子选自氮、 氧或 S(0)n (其中 n是整数 0至 2) 的杂原子， 其余环原子为碳。 这些环还可以具有一 个或多个双键。 不过， 这些环不具有完全共轭的 π电子系统。 未取代的杂环烷基 包括但不限于吡咯烷基、 哌啶子基、 哌嗪子基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 高哌嗪其 等、 杂环垸基可以是取代的或未取代的。 炔基可以是取代的或未取代的， 当被取 代时， 取代基优选为一个或多个， 独立地选自卤素、 低级烷基、 羟烷基、 三卤垸 基、羟基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环烷基、羧基、羧酸酯、氰基、硝基、 -C(=0)R6、 -C(=0)OR6、 -C(=0)NR6R7、 -(CH2)nNR6R7、 - NC (=0) R6R7或- S02R6。
"羟基"指 -OH基团。
"垸氧基"指 -0- (烷基）和 -0- (未取代的环垸基）。 代表性实例包括但不限 于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧 基等。 烷氧基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个， 独立地选自为垸基、 卤素、 三卤垸基、 羟基、 低级烷氧基、 芳基、 芳氧基、 杂芳 基、 杂环烷基、 杂芳基、 杂环垸基、 氰基、 硝基、 -C(=0)R6、 -C(=0)0R6、 -C(=0)NR6R7、 -(C¾)nNR6R7、 - NC (=0) R6R7或 -S02R6。
"芳氧基"指 -o-芳基和 -o-杂芳基， 芳基和杂芳基定义同上。 代表性实例包 括但不限于苯氧基、 吡啶氧基、 呋喃氧基、 噻吩氧基、 嘧啶氧基、 吡嗪氧基等及 其衍生物。 "苄基"指 -CH2- (芳基）。
"卤素"指氟、 氯、 溴或碘， 优选氟或氯。
"卤代垸基"指垸基被卤素取代。 代表性实例包括但不限于三氟甲基、 三溴 甲基等。
"羟烷基"指烷基被羟基取代。
"胺烷基"指烷基被氨基取代。
"卤代烷氧基"指 -◦- (卤代垸基）。代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三 溴甲氧基等。
"杂环烷氧基"指 -0- (杂环垸基）。
"卤代苄基"指- CH2- (卤代芳基）。
"三氟甲基"指 -CF3。
"硝基"指 -N02。
"氰基"指 -CN。
"氨基"指 -NH2。
"羰基"指 -C(=0)-
"羧酸"指 （垸基） C(=0)OH
"羧酸酯"指 （烷基） C(=0)0 (烷基）
"可选"或 "可选地"意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生， i¾ 说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如， "可选被垸基取代地杂环基团" 意味着烷基可以但不必存在， 该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团 不被垸基取代的情形。
"药物组合物"表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /药学上可接受 的盐或前体药物与其他化学组分的混合物， 其他组分例如生理学 /药学上可接受的 载体和赋形剂。 药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。 本发明化合物的合成方法 为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
本发明通式 (I)所述的化合物或其盐的制备方法， 包括以下步骤-
Figure imgf000051_0001
IBX, DMSO
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000051_0004
(W)
Figure imgf000052_0001
50
Figure imgf000053_0001
(lib)
本发明通式 (III)所述的化合物或其盐的制备方法， 包括以下步骤:
Figure imgf000053_0002
实施例 化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或质谱 (MS)来确定的。 NMR位移 (δ)以百 万分之一 (ppm)的单位给出。 NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核磁仪， 测定 溶剂为氘代氯仿 (CDC13)、 氘代二甲基亚砜 (DMSO-D6)， 内标为四甲基硅烷 (TMS)， 化学位移是以 10—6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用 FIN GAN LCQAd (ESI)质谱仪。
激酶 VEGFR平均抑制率的测定使用 HTScan酶标仪 (Cell Signaling公司）。 激酶 EGFR/HER— 2平均抑制率的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司）。 薄层硅胶使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200 300目硅胶为载体。
DMSO-D6: 氘代二甲基亚砜； CDC13: 氘代氯仿; 制备实施例： 实施例 1
「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 1-(6-吡咯 -1-基-喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000054_0001
1 第一步
2-氯 -1-(3-氟-苄氧基) -4-硝基-苯
室温下在 250 mL茄形瓶中加入 2-氯 -4-硝基 -苯酚 la (20.0 g， 115 mmol), 用 120 mLN,N-二甲基甲酰胺溶解原料，搅拌下加入无水碳酸钾（32.0 g， 230 mmol), 10分钟后加入间氟氯苄（24 g， 126 mmol), 加热至 90°C反应 1.5小时。 薄层分析 跟踪至原料消失， 将反应液冷却至室温， 倒入 1000 mL水中搅拌 30分钟， 减压抽 滤，用少量水洗固体，真空干燥， 得到标题产物 2-氯 -1-(3-氟-苄氧基) -4-硝基-苯 lb (32.3 g, 淡黄色固体)。 产率； 99.5 %。
MS m/z (ESI): 282[M+1]
第二步
3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯胺盐酸盐
在 1000 mL三口瓶中加入 2-氯小 (3-氟-苄氧基) -4-硝基-苯 lb (38.6 g， 136.9 mmol), 用 300 mL甲醇溶解原料， 搅拌下加入 100 mL水， 再加入铁粉（32.2 g， 575 mmol)和氯化铵（62.4 g， 1.15 mol) , 加热回流 6小时。 薄层分析跟踪至原料 消失，将反应液冷却至室温，用硅藻土减压抽滤,减压浓縮，用二氯甲烷（100 mLx3 ) 萃取， 合并有机相， 用 50 mL饱和氯化钠溶液洗涤， 二氯甲烷层用无水硫酸镁干 燥， 减压浓缩， 得到标题产物 3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯胺盐酸盐 lc (33.2 g， 白色固 体)。 产率： 84.3 %。
MS m/z (ESI): 252[M+1]
第三步
2-氨基 -5-碘 -苯甲酸甲酯
在 500 mL茄形瓶中加入 2-氨基 -苯甲酸甲酯 Id (23.3 g, 154 mmol), 用盐 酸溶液（浓盐酸 16 mL，水 200 mL)溶解原料，在 10Ό搅拌下滴加氯化碘（25 g， 154 mmol) 的盐酸溶液（浓盐酸 28 mL， 水 lOO mL), 室温搅拌 1小时， 减压抽 滤， 固体真空干燥，得到标题产物 2-氨基 -5-碘 -苯甲酸甲酯 le (29 g，淡黄色固体)。 产率： 69.0%。
MS m/z (ESI): 278 [M+ 1]
第四步
6-碘 -3H-喹唑啉 -4-酮
氮气氛下在 250 mL茄形瓶中加入 2-氨基 -5-碘 -苯甲酸甲酯 le ( 13.5 g, 48.7 mmol)和甲酸铵 （3.5 g， 55 mmol), 溶于 75 mL甲酰胺中， 搅拌下加热至 180°C 反应 1.2小时。 TLC跟踪至原料消失， 将反应液冷却至室温， 放入冰箱冷冻， 减压 抽滤， 分别用 15 mL甲酰胺和 50 mL正己垸洗涤， 真空千燥， 得到标题产物 6-碘 -3H-喹唑啉 -4-酮 lf (12 g， 白色固体)。 产率： 90.9%。
MS m/z (ESI): 273[M+ 1]
第五步
[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺
氮气氛下在 500 mL茄形瓶中加入 6-碘 -3H-喹唑啉 -4-酮 If (25 g, 91.9 mmol), 溶于 300 mL二氯亚砜和 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺的混合溶剂中， 加热回流至反应 液透明。 TLC跟踪至原料消失， 蒸出二氯亚砜， 备用。
氮气氛下将备用中间体溶于 400 mL异丙醇中， 加入 3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯胺 盐酸盐 lc ( 12 g， 50.4 mmol), 加热回流 3小时。 薄层分析跟踪至原料消失， 将反 应液冷却至室温，减压抽滤，将所得固体用 100 mL乙酸乙酯和 30 mL氨水的混合 溶剂溶解， 室温搅拌 30分钟， 减压抽滤， 真空干燥， 得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟- 苄氧基) -苯基 ]-(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺 lg (12 g， 类白色固体)。 产率： 51.7%。
MS m/z (ESI): 506[M+ 1]
第六步
[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-吡咯 -1-基-喹唑啉 -4-基) -胺
氮气氛下在 250 mL茄形瓶中加入 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-碘-喹唑啉 -4- 基) -胺 lg (600 mg， 1.12 mmol), 无水碳酸钾（650 mg， 4.7 mmol), 碘化亚铜（100 mg, 0.5 mmol)和吡咯（3 g， 44 mmol), 用 25 mL甲苯溶解， 搅拌下滴加 Ν,Ν'- 二甲基 -1,2-乙二胺 （140 mg， 1.6 mmol), 加热回流搅拌过夜。 薄层分析跟踪至原 料消失， 加入 20 mL水和 100 mL乙酸乙酯， 硅藻土过滤， 用 2N盐酸溶液调 pH 至 7，分液，有机相依次用水 (50 mLX 2)洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压抽滤， 滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟 -苄氧 基) -苯基 ]-(6-吡咯 -1-基-喹唑啉 -4-基) -胺 1 (500 mg， 淡黄色固体)。 产率： 95.0%。 MS m/z (ESI): 445 [M+l]
1HNMR (400MHz, DMSO-^): δ 9.73(s, 1H), 8.59(t, 2H), 8.14(dd, 1H, J=9.2), 8.03 (d, 1H, J-2.4), 7.87(d, 1H, J=8.8), 7.76(dd, 1H, J=8.8), 7.56(t, 2H), 7.48(q, 1H), 7.32(q, 3H), 7.18(m, 1H), 6.39(t, 2H), 5.27(s, 2H) 实施例 2
「3-氯 氟-苄氧基) -苯基 1-(6-ί2-[(2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基 1-吡咯 -1-基 喹
Figure imgf000056_0001
第一步
2-甲磺酰 -乙胺盐酸盐
氮气氛下在 100 mL三口瓶中加入硼垸（40 mL， 1.0 mol/L), 室温搅拌下滴加 甲磺酰乙腈 2a， 室温搅拌过夜。 薄层分析跟踪至原料消失， 向反应液中滴加甲醇 至无气泡产生为止， 减压浓缩除去甲醇。 加入 30 mL饱和的氯化氢甲醇溶液， 加 热回流 1小时， 用 30 mL二氯甲烷稀释， 减压抽滤， 固体真空干燥， 得到标题产 物 2-甲磺酰 -乙胺盐酸盐 2b ( 1.53 g， 白色固体）。 产率： 67.4%。
MS m/z (ESI): 124[M+1]
第二步
1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲醛 氮气氛下，在 500 mL三口瓶中加入本发明实施例 1第五步中所得到的化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺 lg (1.6 g, 3.17 mmol), 再加入 无水碳酸钾 ( 1.7 g, 13 mmol) , 碘化亚铜 ( 910 mg, 4.76 mmol) , 吡咯 -2-甲醛 ( 1 g， 10.5 mmol) ,用 200 mL甲苯溶解，搅拌下滴加 Ν,Ν'-二甲基 -1，2-乙二胺（560 mg, 6.34 mmol) , 加热回流搅拌 24小时。 薄层分析跟踪至原料消失， 将反应液冷却至 室温， 硅藻土过滤， 用少量水洗涤有机相， 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得 残余物， 得到标题产物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲醛 2c (500 mg， 淡黄色固体)。 产率： 33.4 % 0
MS m/z (ESI): 472[M+1]
1HNMR (400MHz, OMSO-d6): δ 9.80(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.63(m, 1H), 8.05(m, 1H), 7.93(dd, 1H, J=8.8), 7.88(m, 1H), 7.76(d, 1H, J= 8.8), 7.60(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.35(m, 4H)， 7.2 l(m, 1H), 6.57(m, 1H), 5.26(s, 2H) 第三步
[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-{2-[(2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基] -吡咯 -1-基} -喹 唑啉 -4-基) -胺
氮气氛下在 50 mL茄形瓶中加入本发明实施例 2第一步中所得到的化合物 2- 甲磺酰 -乙胺盐酸盐 2b (70 mg, 0.4 mmol), 加入 5 mL四氢呋喃和 5 mL甲醇的混 合溶剂， 搅拌下加入三乙胺 （0.2 mL， 0.6 mmol ), 再加入 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟 -苄氧 基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲酸 2c ( 120 mg， 0.25 mmol) , 室温搅拌 30 分钟。 薄层分析跟踪至原料消失， 分批加入硼氢化钠 （40 mg, 1 mmol) , 室温搅 拌 30分钟。 薄层分析跟踪至原料消失， 将反应液减压浓缩， 倒入 50 mL水中， 用 100 mL乙酸乙酯萃取， 有机相用水洗， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯 基 ]-(6-{2-[(2-甲磺酰基 -乙氨基)-甲基] -吡咯 -1-基 喹唑啉 -4-基) -胺 2(120 mg, 淡黄 色固体)。 产率： 50 %。
MS m/z (ESI): 580[M+1]
!HNMR (400MHz, DMSO-t¾): δ 9.80(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.57(d, 1H, J=1.6), 8.06 (m, 2H), 7.88(d, 1H, J= 8.8), 7.76(dd, 1H, J=9.0), 7.48(q, 1H), 7.32(m， 3H), 7.18(m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.26(m, 2H), 5.27(s, 2H), 3.75(s, 2H)， 3.17(t, 2H)， 2.89(d, 5H) 实施例 3
N-(l- -「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-m-吡咯 -2-基甲
基) -Ν',Ν'-二乙基 -1,2-乙二胺
Figure imgf000058_0001
重复本发明实施例 2 第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化合物 1_{4-[3-氯 -4-(3-氟-节氧基) -苯氨基] -喹唑啉- 6-基}-111-吡咯 -2-甲醛 2c作原料， 按照 本发明实施例 2第三步所述相同方式进行该原料与 Ν,Ν-二乙基 -1,2-乙二胺的反应， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物 N-(l-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) - 苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-基甲基) -Ν',Ν'-二乙基 -1,2-乙二胺 3 (50 mg， 浅黄 色固体)。 产率： 16.5%。
MS m/z (ESI): 573[M+ 1]
'HNMR (400MHZ, DMSO-C¾: δ 9.80(s, 1H)， 8.64(s， 1H), 8.60(d, 1H, J=1.6), 8.08 (m, 2H), 7.88(d, 1H, J-9.2), 7.77(dd, 1H, J=9.0), 7.48 (q, 1H), 7.31(m,-3H), 7.18(m, 1H), 7.06(t, 1H), 6.22(d, 2H, J=2.0), 5.26(s, 2H), 3.71(s, 2H), 2.46(m, 2H), 2.3 l(m, 5H), 1.91(s, 1H), 1.24(t, 6H) 实施例 4
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯基 1-(6-ί2-ΙΪ2-吗啉 -4-基-乙氨基) -甲基 1-吡咯 -1-基 μ喹 唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000058_0002
重复本发明实施例 2 第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化合物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲醛 2c作原料， 按照 本发明实施例 2第三步所述相同方式进行该原料与 2-吗啉 -4-基-乙胺的反应，用硅 胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯 基] -(6-{2-[(2-吗啉 -4-基-乙氨基) -甲基] -吡咯 -1-基}-喹唑啉 -4-基) -胺 4 (50 mg， 浅黄 色固体)。 产率： 23.8 %。
MS m/z (ESI): 586[M+ 1]
1H MR (400MHz, OMSO-d6): δ 9.86(s, 1H), 8.65(s, 2H), 8.05(m, 2H), 7.87(m, 1H)， 7.75(dd, 1H, J=8.8), 7.45(q, 1H), 7.30(m, 3H), 7.18(m, 1H), 7.13(s, 1H), 6.38(s, 1H), 6.27(s, 1H), 5.27(s, 2H)， 3.93(m, 2H), 3.40(m, 4H), 2.87(m, 2H), 2.35(t, 2H, J=2.0), 2.23(s, 4H) 实施例 「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯基 〔6-{3-「〔2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基 1-P比咯 -1-基} -喹 唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
第一步
1H-吡咯 -3-甲醛
氮气氛 0°C下在 250 mL茄形瓶中加入氢化钠（1.51 g， 57 mmol)，溶解于 80 mL 四氢呋喃中， 搅拌下滴加吡咯 5a (4 g， 59 mmol), 室温下搅拌 30分钟， 0°C搅拌 下滴加三异丙基氯硅烷（10 g， 52 mmol) , 反应 45分钟。 薄层分析跟踪至原料消 失，将反应液减压浓缩，加入 lOO mL水和 100 mL乙酸乙酯， 乙酸乙酯层用 50 mL 水洗。 减压浓缩， 备用。
氮气氛 0°C下将草酰氯 （7.24 g， 46.7 mmol) 溶解于 240 mL二氯甲烷中， 搅 拌下滴加 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （4.6 g， 63 mmol) '的' 5 mE二氯甲烷溶液， （TC下搅 拌 20分钟。将备用中间体溶于 10 mL二氯甲垸中， 快速滴入反应液中， 60°C下回 流 30分钟， 冷却至 0°C， 氮气氛下过滤， 固体用乙醚洗涤， 真空干燥备用。
将上述备用中间体溶于氢氧化钠溶液（50 mL， 5 % ) 中， 室温下搅拌 4小时。 薄层分析跟踪至原料消失， 用二氯甲烷萃取（100 mIX3)， 合并有机相， 用无水硫 酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题 产物 1H-吡咯 -3-甲醛 5b ( 1.20 g, 褐色固体）。 产率： 31.6% 第二步
1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}- -吡咯 -3-甲-醒 使用本发明实施例 1第五步中所得到的化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6- 碘-喹唑啉 -4-基) -胺 ^作原料，按照本发明实施例 1第六步所述相同方式进行该原 料与 1H-吡咯 -3-甲醛 5b的反应， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产 物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -3-甲醛 5c (250 mg， 浅黄色固体)。 产率： 47.0%。
MS m/z (ESI): 473 [M+ 1] 第三步
[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-{3-[(2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基] -吡咯 -1-基} -喹 唑啉 -4-基) -胺
氮气氛下在 100 mL茄形瓶中加入 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -3-甲醛 5c (50 mg, 0.1 mmol)和 2-甲磺酰 -乙胺盐酸盐（40 mg， 0.3 mmol),溶于 10 mL四氢呋喃和 0.2 mL甲醇的混合溶剂中，再加入三乙胺（0.2 mL, 10 mmol), 室温搅拌 30分钟， 加入氰基硼氢化钠（40 mg， 0.6 mmol) , 室温 搅拌 4小时。 薄层分析跟踪至原料消失， 加入 30 mL乙酸乙酯和 30 mL水， 乙酸 乙酯层用无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余 物，则得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-{3-[(2-甲磺酰基 -乙氨基)-甲基] - 吡咯 -1-基 喹唑啉 -4-基) -胺 5 (20 mg, 淡黄色固体）， 产率： 34.5 %。
MS m/z (ESI): 580[M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO-t¾: δ 9.81(s, 1H)， 8.59(t, 2H), 8.12(dd，' 1H, J=9.0), 8.30 (d, 1H, J=2.8), 7.86(d, 1H, J=9.2), 7.77(dd, 1H, J=8.8), 7.50(m, 3H), 7.33(m， 3H), 7.19(m, 1H), 6.35(s, 1H), 5.28(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.34(m, 7H) 实施例 6
l-{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸
Figure imgf000060_0001
第一步
4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯
氮气氛下， 将对甲苯磺酰基甲基异腈（0.975 g， 5 mmol)和 (E)-4,4,4-三氟丁 烯酸乙酯 （0.84 g， 5 mmol)溶于 8 mL二甲亚砜和 16 mL乙醚的混合溶剂中， 室 温搅拌下将其滴加入氢化钠（240 mg， 6 mmol)的 6 mL乙醚悬浊液中， 室温搅拌 15分钟。 薄层分析跟踪至原料消失， 加入 30 mL水， 用乙醚萃取（30 mLx3)， 合 并有机相， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得 残余物，则得到标题产物 4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 6b(640 mg，浅黄色固体)。 产率： 61.8%。
MS m/z (ESI): 206[M- 1]
第二步
使用本发明实施例 1第五步中所得到的化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6- 碘-喹唑啉—4-基) -胺 lg作原料，按照本发明实施例 1第六步所述相同方式进行该原 料与 4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 6b的反应，得到标题化合物 1-{4-[3-氯 -4-(3- 氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 6 (30 mg， 浅黄 色固体)。 产率： 51.4%。
MS m/z (ESI): 585[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO- 6): δ 8.77(s, 2H), 8.32(s， 1H), 8.27(s, 1H)， 8.19(s, 1H), 8.00(d, 1H， J=4.0), 7.90(s, 1H), 7.72(dd, 1H, J=8.8), 7.48(q, 1H), 7.3 l(m, 3H) , 7.18(t, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.28(q, 2H), 1.31(t, 3H) 实施例 7
2-{443-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-羧酸叔丁酯
Figure imgf000061_0001
第一歩
吡咯 -1-羧酸叔丁酯
在 100 mL茄形瓶中加入吡咯（6.71 g， 100 mmol),二碳酸二叔丁酯（26.20 g， 130 mmol)和 4-二甲胺基吡啶（4.89 g， 40 mmol), 用 50 mL乙腈溶解， 室温搅拌 过夜。 薄层分析跟踪至原料消失， 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物吡咯 -1-羧酸叔丁酯 7a ( 12.5 g， 无色液体）。 产率： 85.7%。
第 ^ -iy
1-羧酸叔丁酯 -2-吡咯硼酸
氩气氛下， 在 250 mL三口瓶中加入吡咯 -1-羧酸叔丁酯 7a ( 10.47 g, 62.6 mmol), 溶于 100 mL四氢呋喃中， -78Ό搅拌下滴加二异丙基氨基锂 （34 mL， 四 氢呋喃溶液， 2.0 mol/L), -78°C反应 2小时，滴加硼酸三甲酯 (9 mL, 81.4 mmol), -78Ό反应 1小时， 升温至 -40°C反应 30分钟。 薄层分析跟踪至原料消失， 将反应 液倒入 100 mL冰水中， 用 1N盐酸调 pH至 1， 用乙酸乙酯萃取（100 mLx3 )， 合 并有机相，有机相用 200 mL饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 加入 50 mL正己烷， 放入冰箱冷冻， 减压抽滤， 真空干燥， 则得到标题产物 1-羧酸叔丁酯 -2-吡咯硼酸 7b (6.94 g, 淡黄色固体）。 产率： 52.6 %。
iHNMR (400MHz, DMSO- ): δ 8.02(s, 2Η), 7.33(dd, 1H， J=2.8), 6.43(dd, IH, J=3.2), 6.22(t, IH), 1.55(s, 9H) '
第三步
2-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-羧酸叔丁酯 重复实施例 1第一步至第五步的反应， 将得到的化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) - 苯基] -(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺 lg (2.02 g， 4 mmol), 1- (叔丁氧基羰基) -1H-吡咯 -2-硼 酸（l.lg， 5.2mmol)，四三苯基膦化钯（0.23g， 0.2mmol),碳酸钾（1.38g， lOmmol) 溶于 25 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺和 6 mL水的混合溶剂中， 得到的混合物加热到 70 V， 2小时后反应完毕。 将反应液冷却至室温， 倒入 300mL冰水中， 析出白色固 体， 搅拌十分钟后， 抽滤， 产物在真空下干燥， 得到的固体进一步通过柱层析， 得到标题产物 2-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-羧酸叔丁 酉旨 7 (1.86 g， 浅黄色固体)。 产率： 85.7%。
MS m/z (ESI): 545[M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO- )： δ 9.78(s, IH), 8.61(s, 1H)， 8.58(s, IH), 8.07(d, IH, J=2.0), 7.85(dd, IH, J=8.6), 7.78(s, ,1H), 7.76(d, IH), 7.46(m, 2H), 7.3 l(m, 3H), 7.18 (t, IH), 6.45(m, IH), 6.38(t, IH), 5.26(s, 2H), 1.30(s, 9H) 实施例 8
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 1-「6-αΗ-吡咯 -2-基) -喹唑啉 -4-基 1-胺
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
在 100 mL茄形瓶中， 加入本发明实施例 7第三步中所得到的化合物 2-{4-[3- 氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-羧酸叔丁酯 7 ( 1.18 g， 2.17 mmol), 溶于 50 mL四氢呋喃中， 加入甲醇钠（936 mg， 8.66 mmol), 室温搅拌过 夜。薄层分析跟踪至原料消失，将反应液倒入 100 mL冰水中，用乙酸乙酯萃取（50 mLx3 ), 合并有机相， 用无水硫酸钠千燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 加入 20 mL正 己烷，放入冰箱冷冻，减压抽滤，真空干燥，则得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) - 苯基] -[6-(1Η-吡咯 -2-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 8 (0.65 g， 淡绿色固体）。 产率： 80.0%。 MS m/z (ESI): 445[M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO-i¾： 8.64(d, 1H, J-2.0), 8.53(s, 1H), 8.14(dd, 1H, J=8.4), 8.05(d, 1H, J=2.8), 7.77(dd, 2H, J=9.0), 7.49(q, 1H), 7.33(m, 4H), 7.19(m, 1H), 6.97(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.22(s, 1H), 5.27(s, 2H)
Figure imgf000063_0002
氩气氛下， 在 10 mL茄形瓶中加入本发明实施例 8所得的化合物 [3-氯 -4-(3- 氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -2-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 8，溶于 2 mL N,N-二甲基甲酰 胺，搅拌下加入氢化钠（8 mg， 0.337 mmol),室温搅拌 1小时，加入碘甲烷（32 mg， 0.225 mmol), 室温搅拌过夜。 薄层分析跟踪至原料消失， 将反应液倒入 20 mL水 中， 用乙酸乙酯萃取（25 mLx3)， 合并有机相， 用 25 mL饱和氯化钠溶液洗涤， 乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法纯化所得 残余物， 则得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-甲基 -1H-吡咯 -2-基) -喹 唑啉 -4-基] -胺 9 (35 mg, 淡黄色固体）。 产率： 34.0%。
MS m/z (ESI): 459[M+ 1]
XHNMR (400MHz, OMSO-d6): 9.78(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=2.4): 7.94(dd, 1H, J-8.4), 7.8 l(d, 1H, J=8.4), 7.76(dd, 1H, J=9.0), 7.49(q, 1H), 7.3 l(m, 3H), 7.19(t, 1H), 6.95(s, 1H), 6.35(s, 1H), 6.15(s, 1H), 5.27(s, 2H), 3.75(s, 3H) 实施例 10
2-ί4-Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 6,7-二氢 -2H-吡喃「3，4-clP比
Figure imgf000064_0001
10
第一步
6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮
在 lOO mL三口瓶中， 加入对甲苯磺酰基甲基异腈（5.48 g， 28.05 mmol), 溶 于 20 mL四氢呋喃中， 0°C搅拌下滴加 1,8-二氮双环 [5.4.0]十一碳 -7-烯 （4.2 mL， 28.05 mmol), 15分钟后加入 5,6-二氢吡喃酮 10a (2.5 g， 25.5 mmol) 的 20 mL四 氢呋喃溶液， 室温搅拌 2小时。 薄层分析跟踪至原料消失， 倒入 150 mL饱和氯化 钠溶液中， 室温搅拌过夜。减压浓缩除去四氢呋喃， 用乙酸乙酯萃取（50 mLx5 ) , 合并有机相， 用无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤液减压浓縮， 用 15 mL乙酸乙酯重结 晶， 得到标题产物 6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 10b (2.20 g, 黄色固体）。 产 率： 76.3 °
1HNMR (400MHz, DMSO-^): δ 11.70(s, 1Η), 7.16(dd, 1H, J=2.8), 6.64(d, 1H, J=0.8), 2.80(t, 2H), 2.7 l(t, 2H) 第二步
2-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3，4-c]吡 咯 -4-酮
氩气氛下在 250 mL茄形瓶中加入本发明实施例 1第五步所得的化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺 lg (4.31 g， 8.53 mmol), 再加入 6,7- 二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 10b(1.52 g， 11.68 mmol), 碘化亚铜 （840 mg， 4.26 mmol)和磷酸钾 （5.43 g， 25.58 mmol), 溶于 80 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 搅拌 下加入 Ν,Ν'-二甲基 -1,2-乙二胺 （0.5 mL， 4.26 mmol), 加热至 68°C搅拌过夜。 薄 层分析跟踪至原料消失，将反应液倒入 800 mL水中，搅拌下析出固体，减压抽滤， 固体用水洗涤（50 mLx2)，真空干燥，则得到标题产物 2-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) - 苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 10 (3.57 g,黄绿色固体）。 产率： 81.3 %。
MS m/z (ESI): 515[M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO-t¾): δ 9.81(s, 1H), 8.74(d, 1H, J=2.0), 8.61(s, 1H), 8.26(d, 1H, J=2.0), 8.23(dd, 1H, J=9.0), 8.02(d, 1H, J=2.8), 7.90(d, 1H, J=8.8), 7.74(dd, 1H, J-8.8), 7.53(s, 1H), 7.48(q, 1H), 7.34(m, 3H), 7.19(t, 1H), 5.28(s, 2H), 4.49(t, 2H, J=5.8), 2.91(t, 2H, J=5.8) 实施例 11
N— ( -{4—「3-氯 (3_氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -2-基甲
基) -Ν',Ν'-二乙基 -1,2-乙二胺
Figure imgf000065_0001
第一步
5-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -2-甲醛 氩气氛下在 50 mL茄形瓶中加入本发明实施例 8所得的化合物 [3-氯 -4-(3-氟- 苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -2-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 8( 1.02 g，2.30 mmol)，溶于 10 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， -15°C搅拌下， 加入三氯氧磷 （0.3 mL, 3.45 mmol), 室温 搅拌过夜。 薄层分析跟踪至原料消失， 加入 10 mL冰水， 用 1N氢氧化钠溶液调 pH至 11， 过滤， 固体真空干燥， 则得到标题产物 5-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨 基] -喹唑啉 _6-基) -1Η-吡咯 -2-甲醛 11a (0.686 g， 墨绿色固体）粗产品。产率： 63.1
%。
MS m/z (ESI): 473 [M+ l]
1HNMR (400MHz, DMSO- 6): δ 12.44(s, 1H), 9.76(s, 1H), 9.56(s， 1H), 8.90(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.40(d, 1H, J=9.2), 8.04(s， 1H), 7.8 l(d, 1H, J=8.8), 7.75(dd, 1H, J=8.8), 7.46(m, 1H), 7.33(m, 3H), 7.20(m, 2H)， 7.02(s, 1H), 5.28(s, 2H)
第二步
N-(5-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-¾}-1Η-吡咯 -2-基甲
-基) -Ν',Ν'-二乙基 -1,2-乙二胺
100 mL茄形瓶中加入 5-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡 咯 -2-甲醛 11a (294 mg， 0.62 mmol)和 Ν,Ν-二乙基 -1,2-乙二胺（139 mg， 1.2 mmol)， 溶于 10 mL四氢呋喃和 0.2 mL甲醇的混合溶剂中， 室温搅拌 30分钟， 加入氰基 硼氢化钠（80 mg， 1.2 mmol) , 室温搅拌 4小时。薄层分析跟踪至原料消失， 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取（50x3)， 合并有机相， 乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥， 过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物 N-(5-{4-[3- 氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }- 1 H-吡咯 -2-基甲基) -Ν',Ν'-二乙基 - 1 ,2-乙 二胺 11 (35 mg， 黄色固体)。 产率： 10.2%。
MS m/z (ESI): 573 [M+ l]
1HNMR (400MHz, DMSO-^): δ 11.82(s, 1H), 9.84(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.14(d, 1H, J=8.4), 7.98(d, 1H, J=8.4), 7.75(d, 1H, J=8.4), 7.47(m, 1H), 7.33(m, 3H) , 7.19(t, 1H), 6.73(s, 1H), 6.19(s, 1H), 5.26(s, 2H), 2.84(dd, 4H, J=13.8), 2.73(d, 4H, J=6.8), 1.36(s, 1H), 1.26(s, 1H), 1.06(t, 6H， J=6.6) 实施例 12
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 1-(6-i5-f(2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基 1-lH-吡咯 -2-基
' 喹唑啉 -4-基 -胺
Figure imgf000066_0001
重复本发明实施例 11第一步至第二步的反应， 使用上述第一步中所得到的化 合物 5-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-11¾-吡咯 -2-甲醛 11a作原料， 按照本发明实施例 11第二歩所述相同方式进行该原料与 2-甲磺酰 -乙胺盐酸盐 2b 的反应， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟- 氧基) - 苯基] -(6-{5-[(2-甲磺酰基 -乙氨基)-甲基] -1H-吡咯 -2-基 喹唑啉 -4-基) -胺 12 (21 mg， 黄色固体)。 产率： 9.1 %。 S m/z (ESI): 580[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO-t¾: δ 11.90(s, IH), 9.86(s, IH), 8.93(s, IH), 8.57(s, IH), 8.14(d, 2H), 7.83(m, 2H), 7.48(q, IH), 7.32(q, 3H), 7.20(t, IH), 6.82(s, IH), 6.40(s, 1H): 5.28(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.57(m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.15(s, 3H) 实施例 13
l-{4-「3-氯—4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-4-(2-羟基 -乙基 IH-吡咯 -3- 羧酸 -(2-二乙氨基-乙基) -胺
Figure imgf000067_0001
氩气氛下在 25 mL 茄形瓶中加入本发明实施例 10 第二步所得的化合物 2-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4- 酮 10 (500 mg， 0.971 mmol), 溶于 2 mL N,N-二乙基 - 1,2-乙二胺中， 加热至 85°C 搅拌过夜。 薄层分析跟踪至原料消失， 将反应液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化 所得残余物，再用 2 mL乙酸乙酯重结晶，则得到标题产物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟 -苄氧 基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 }-4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-羧酸 -(2-二乙氨基-乙基) -胺 13 (274 mg, 淡黄色固体）。 产率： 44.7%。
MS m/z (ESI): 631[M+ 1]
tHNMR (400MHz, DMSO-c¾: δ 9.85(s, IH), 8.62(d, 1H， J=2.0), 8.59(s, IH), 8.09 (dd, IH, J=9.0), 8.00(dd, 2H, J=9.0), 7.89(m, 2H), 7.74(dd, IH, J=9.0), 7.48(q, IH) , 7.39(d, IH, J=2.0), 7.33(q， 3H), 7.19(t, IH), 5.27(s, 2H), 4.82(s, IH), 3.66(s, 2H), 3.30(m, 3H), 2.90(t, 2H, J-6.8), 2.53(m, 5H), 0.99(t, 6H, J=7.2) 实施例 14
Ν_α_{4_「3_氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 喹唑啉 _6-基 μ1Η_吡咯 _3-基甲
基) -Ν',Ν'-二乙基 -1,2-乙二胺
Figure imgf000068_0001
重复本发明实施例 5第一歩至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 [3-氯斗 (3_氟—苄氧基)—苯氨基]—喹唑啉 基 ！^吡咯 -3-甲醛 5c作原料， 按照本发明实施例 5第三步所述相同方式进行该原料与 Ν,Ν-二乙基 -1,2-乙二胺的 反应，用乙酸乙酯和正己烷重结晶，则得到标题产物 N-(l-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) - 苯氨基]-喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -3-基甲基) -Ν',Ν'-二乙基 -1,2-乙二胺 14 ( 60 mg， 黄 色固体）。 产率： 43.8 %。
MS m/z (ESI): 573 [M+1]
!HNMR (400MHz, DMSO-^): δ 8.60(s, 1H)， 8.58(s, 1H), 8.10(dd, 1H, J-2.2), 8.19(d, 1H, J=2.4), 7.89(d, 1H, J=8.8), 7.60(dd, 1H， J-2.4), 7.62(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.48(q, 1H), 7.32(m, 3H), 7.18(t, 1H), 6.5 l (s, 1H), 5.27(s, 2H), 3.88(s, 2H), 2.85(s, 2H), 2.68(s, 4H), 2.5 l(s, 2H), 1.00(t, 6H) 实施 15
「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 1-(6-{3-「(2-吗啉 -4-基 -乙基氨基) -甲基 1-吡咯小基 喹唑啉 -4-基 -胺
Figure imgf000068_0002
重复本发明实施例 5第一步至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -3-甲醛 5c作原料， 按照本发明实施例 5第三步所述相同方式进行该原料与 2-吗啉 -4-基-乙胺盐酸盐的 反应， 用乙酸乙酯重结晶所得固体， 则得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯 基] -(6-{3-[(2-吗啉 -4-基 -乙基氨基) -甲基] -P比咯 -1-基}-喹唑啉 -4-基) -胺 15 (20 mg，黄 色固体)。 产率： 50%。
MS mJz (ESI): 587[M+ 1]
xmMK (400MHz, DMSO-c¾): δ 8.60(d, 1H， J=1.6)， 8.55(s, 1H)， 8.09(dd, 1H, J=9.2), 8.02(d, 1H, J=2.0), 7.84(d, 1H, J=9.2), 7.76(dd, 1H, J=8.8), 7.56(d, 2H), 7.46(q, 1H), 7.30(m, 3H), 7.18(t， 1H), 6.39(s, 1H), 5.24(s， 2H), 3.56(s, 4H), 2.77(t, 2H), 2.46(t, 2H), 2.35(s, 4H), 1.82(s, 2H) 实施例 16
2-{4-「3-氯 -4-G-氟- 氧某 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 5,6-二氢 -2H-环戊垸「cl吡咯
Figure imgf000069_0001
第一步
5,6-二氢 -2H-环戊烷 [c]吡咯 -4-酮
在 0°C下于 50 mL三口瓶中加入对甲苯磺酰基异乙腈 （2.56 g， 13.1 mmol), 溶于 12 mL 四氢呋喃， 滴加入 1,8-二氮杂二环 [5,4,0;H ^—碳 -7-烯 （2.0 g， 13.4 mmol), (TC搅拌 15分钟。 滴加入环戊烯 -2-酮 16a ( 1.0 g， 11.9 mmol), 室温搅拌 2小时。薄层分析跟踪至原料消失， 倒入 50 mL水中， 搅拌过夜， 减压浓缩蒸除四 氢呋喃， 用乙酸乙酯萃取（50x3 )， 合并有机相， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 滤液 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物 5,6-二氢 -2H-环戊垸 [c]吡咯 -4-酮 16b (749 mg, 白色固体）。 产率： 52%。
MS m/z (ESI): 122[M+1]
iHNMR (400MHz, DMSO-i¾: 6 11.70(s, 1H), 7.16(dd, 1H, J=2.8), 6.64(d, 1H, J=0.8), 2.80(t, 2H), 2.7 l(t, 2H)
第二步
2-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-5,6-二氢 -2H-环戊烷 [c]吡咯
-4-酮
重复本发明实施例 1第一步至第五步的反应， 使用上述第五步中所得到的化 合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺 ^作原料， 按照本发明实 施例 1第六步所述相同方式进行该原料与 5,6-二氢 -2H-环戊垸 [c]吡咯 -4-酮 16b的 反应， 用二氯甲烷重结晶， 则得到标题产物 2-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹 唑啉 -6-基}-5,6-二氢 -2H-环戊垸 [c]吡咯 -4-酮 16 (211 mg， 白色固体)。产率： 42.3 %。 MS m/z (ESI): 499[M+1]
!HNMR (400MHz, DMSO-i¾)： δ 9.79(s, 1H), 8.75(d, 1H, J=2.4), 8.62(s, 1H), 8.22(dd, 1H, J=9.0), 8.02(d, 2H), 7.90(d, 1H), 7.75(dd, 1H, J=8.8), 7.50(m, 2H), 7.35(m, 3H), 7.18(t, 1H)， 5.28(s, 2H), 2.97(t, 2H), 2.83(q, 2H) 实施例 17
「1-ί4-[3-氯 -4-(3-氟 -苄氧基)-苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3- 基】— (4_甲基 -哌嗪小基) -甲酮
Figure imgf000070_0001
重复本发明实施例 10第一步至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 2-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡 P各 -4-酮 10作原料， 按照本发明实施例 13所述相同方式进行该原料与 1-甲基 -哌嗪 的反应， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 [1-{4-[3-氯 -4-(3-氟 -苄氧 基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -甲酮 17 (366 mg, 浅黄色固体)。 产率： 77.7%。
MS m/z (ESI): 615[M+1]
1HNMR (400MHz, DMSO-^): δ 9.77(s, 1H), 8.58(s, 2H), 8.16(dd, 1H, J=9.0), 8.0 l(d, 1H， J=2.8), 7.86(d, 1H, J=8.8), 7.73(dd, 1H, J=9.0), 7.66(d, 1H, J=2.0), 7.48(q, 2H), 7.34(q, 3H), 7.19(t, 1H), 5.28(s, 2H), 4.69(t, 1H, J=1.2), 3.58(t, 6H), 2.69(t, 2H， J=3.2), 2.33(s, 4H), 2.2 l(s, 3H) 实施例 18
1- -Π3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3- 羧酸 -(2-吗啉 -4-基-乙基) -胺
Figure imgf000070_0002
重复本发明实施例 10第一歩至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 2-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6，7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡 咯 -4-酮 10作原料，按照本发明实施例 13所述相同方式进行该原料与 2-吗啉 -4-基- 乙胺的反应， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物 1-{4-[3-氯 -4-(3- 氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-羧酸 -(2-吗啉 -4-基-乙 基) -胺 18 (50 mg, 淡黄色固体）。 产率： 13.3 %。 MS m/z (ESI): 645 [M+ l]
!HNMR (400MHz, DMSO-^): 8 9.87(s,lH), 8.64(d, IH, J=1.6), 8.59(s， IH), 8.10(d, IH), 8.02(d, 2H), 7.92(m, 2H), 7.75(dd, IH, J=8.8), 7.48(q, 1H)， 7.4 l(s, IH), 7.33(q, 3H), 7.19(t, IH), 5.27(s, 2H), 4.83(s, IH), 3.65(t, 2H), 3.60(t, 4H), 3.38(m, 2H), 2.90(t, 2H)， 2.45(m, 6H) 实施例 19
Γ6-(3-Π ,4Ί双哌啶基 -Γ-基甲基 -吡咯 -1-基 喹唑啉 -4-基 1-Γ3-氯 -4- 3-氟-苄氧基 苯基 1-胺
Figure imgf000071_0001
重复本发明实施例 5第一步至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 1 -{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }- 1Η-吡咯 -3-甲醛 5c作原料， 按照本发明实施例 5第三步所述相同方式进行该原料与 4-哌啶基哌啶的反应， 用 乙酸乙酯重结晶所得固体， 则得到标题产物 [6-(3-[1 ,4']双哌啶基 -Γ-基甲基 -吡咯 -1 - 基) -喹唑啉 -4-基] -[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基] -胺 19 (60 mg， 浅褐色固体)。 产率： 60.1 %。
MS m/z (ESI): 625[M+ 1]
'HNMR (400MHZ, DMSO-^): δ 8.61(d, IH, J=2.0), 8.55(s, IH), 8.12(dd, IH, J=8.8), 8.03(d, IH, J=2.8), 7.85(d, IH, J=9.2), 7.76(dd, IH, J=8.8), 7.50(m, 3H), 7.32(q, 3H), 7.18(t, IH), 6.3 l(s, IH), 5.26(s， 2H), 3.43(s， 2H), 2.50(m, 5H), 1.70(m， 4H), 1.40(m, 10H) 实施例 20
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 l-(6-{3-f(2-哌啶小基 -乙基氨基) -甲基 1-P比咯 -1-基 喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000071_0002
重复本发明实施例 5第一步至第二步的反应， 使用上述第二歩中所得到的化 合物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -3-甲醛 5c作原料， 按照本发明实施例 5第三步所述相同方式进行该原料与 2-哌.啶 -1-基-乙胺的反应， 用乙酸乙酯重结晶所得固体， 则得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯 基] -(6-{3-[(2-哌啶 -1-基 -乙基氨基) -甲基] -吡咯 -1-基}-喹唑啉 -4-基) -胺 20 (48 mg，黄 色固体)。 产率： 46.7%。
MS m/z (ESI): 585[M+1]
iHNMR (400MHz, DMSO- )： δ 8.58(t, 2H), 8.11(dd, 1H, J=8.8), 8.02(d, 1H, J=2.4), 7.86(d， 1H, J=9.2), 7.76(dd, 1H, J=8.8), 7.52(m, 2H), 7.46(t, 1H), 7.32(q, 3H), 7.18(t, 1H), 6.36(s, 1H), 5.26(s, 2H), 3.70(s, 2H), 2.70(t, 2H), 2.35(m, 6H), 1.50(m, 6H) 实施例 21
「3-氯 _4-( -氟-苄氧基) -苯基 1-Γ6-(3-二乙基氨基甲基-吡咯 -1-基) -喹唑啉 -4-基 1-
Figure imgf000072_0001
重复本发明实施例 5第一步至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -3-甲醛 5c作原料， 按照本发明实施例 5第三步所述相同方式进行该原料与二乙基胺的反应， 用乙酸 乙酯重结晶所得固体， 则得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-{3-[(2-哌啶 -1-基 -乙基氨基) -甲基] -吡咯 -1-基 喹唑啉 -4-基) -胺 21 (50 mg， 黄色固体)。 产率： 63.1 %。
MS m/z (ESI): 630[M+ 1]
ιΉΝΜΚ (400MHz, DMSO-^): δ 8.63(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.14(dd, 1H, J=9.2), 8.04(d, 1H), 7.88(d, 1H, J=8.8), 7.77(dd, 1H, J=8.8), 7.64(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.48(q, 1H), 7.32(m, 3H), 7.18(t, 1H), 6.42(s, 1H), 5.27(s, 2H), 3.84(s, 2H), 2.79(d, 3H, J=5.2), 1.92(s, 1H), 1.12(m, 6H) 实施例 22
2-Γ1- -Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基) -4-(4-甲基 -哌嗉 -1-基甲 基) -1H-吡咯 -3-基 乙醇
Figure imgf000072_0002
在 50 mL茄形瓶中加入四氢铝锂 （26 mg， 0.68 mmol), 溶于 6 mL四氢呋喃 中， 搅拌下滴加 [1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-(2-羟基-乙 基) -1H-吡咯 -3-基] -(4-甲基 -哌嗪小基) -甲酮 17 ( 166 mg， 0.27 mmol) 的 5 mL四氢 呋喃溶液， 加热回流 4小时。 薄层分析跟踪至原料消失， 将反应液冷却至室温， 加入 I mL无水甲醇， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则 得到标题产物 2-[1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(4-甲基 -哌嗪 小基甲基) -1H-吡咯 -3-基] -乙醇 22 (72 mg， 黄色固体)。 产率： 45 %。
MS m/z (ESI): 601 [M+1]
1HNMR (400MHz, DMSO-t¾): δ 9.76(s, 1H), 8.52(d, 2H), 8.11(d, 1H, J=8.4), 8.01(s, 1H), 7.83(d, 1H, J=8.8), 7.74(d, 1H, J=8.0), 7.40(m, 6H), 7.19(t, 1H), 5.27(s, 2H), 5.03(s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.32(m, 2H), 2.67(s, 2H)， 2.35(m, 8H), 2.21(s, 3H) 实施例 23
Ν-(1- -Γ3-氯 -4-ί3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3- 基甲基) -Ν',Ν'-二乙基 -U-乙二胺
Figure imgf000073_0001
第一步
(1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -1Η-吡咯 -3-基) - 甲醇
在 50 mL茄形瓶加入 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-三氟 甲基 -1H-吡咯 -3-羧酸乙酯 6 (250 mg, 0.40 mmol), 溶于 15 mL四氢呋喃中， 搅拌 下滴加入四氢铝锂 （40 mg， l .mmol) 的 5 mL四氢呋喃溶液， 40°C搅拌过夜。 薄 层分析跟踪至原料消失， 加入 I mL无水甲醇， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色 谱法纯化所得残余物，则得到标题产物 (1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-基) -甲醇 23a ( 177 mg,黄色固体）。 产率： 76.3 %。 MS m/z (ESI): 543 [M+1] 第二步
(l-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -IH-吡咯 -3-基) - 甲醛
在 100 mL茄形瓶加入邻碘酰苯甲酸（185 mg， 0.66 mmol), 溶于 10 mL二甲 亚砜中， 滴加入 (1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -甲醇 23a ( 177 mg, 0.33 mmol)的 5 mL二甲亚砜溶液， 室温搅拌过夜。 薄层分析跟踪至原料消失， 将反应液倒入 30 mL冰水中， 减压抽滤， 固体用二氯 甲垸重结晶， 则得到标题产物 (1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4- 三氟甲基 -1H-吡咯 -3-基) -甲醛 23b ( 119 mg,黄色固体）。 产率： 70.0%。
MS m/z (ESI): 541 [M+l]
第三步
N-(1_{4_[3_氯 _4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -IH-吡咯 -3- 基甲基) -Ν',Ν'-二乙基 -1,2-乙二胺
在 25 mL茄形瓶加入 (1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-三氟 甲基- 1H-吡咯 -3-基) -甲醛 23b (40 mg, 0.075 mmol)和 Ν,Ν-二乙基 -1，2-乙二胺（ 10 mg, 0.08 mmol), 溶于 5 mL二氯甲烷中， 反应 3小时后， 加入三乙酰氧基硼氢化 钠 （32 mg， 0.15 mmol)。 室温搅拌 3天。 薄层分析跟踪至原料消失， 加入 20 mL 饱和氯化钠溶液， 用二氯甲烷萃取（20 mLx3)， 合并有机相， 用无水硫酸镁干燥， 过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物 N-(l-{4-[3- 氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 }-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-基甲基)- Ν',Ν'-二 乙基 -1,2-乙二胺 23 (22 mg,黄色固体）。 产率： 51.2%。
MS m/z (ESI): 641 [M+l]
lHNMR (400MHz, DMSO-^): δ 9.85(s, IH), 8.70(s, IH), 8.60(s, IH), 8.20(d, IH, J=8.8), 8.03(d, 2H, J=15.2), 7.89(d, IH, J=8.0), 7.75(d, IH, J=7.2), 7.65(s, IH), 7.49(m, IH), 7.30(m, 3H), 7.19(t, IH), 5.27(s, 2H), 3.74(s, 2H), 2.67(d, 2H, J=5.6)， 2.55(s， 4H), 1.23(s, 2H), 0.95(t, 6H) 实施例 24
l_{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-(2-羟基-乙基) -IH-吡咯 -3- 羧酸 -「2-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -乙基 1-胺
Figure imgf000074_0001
重复本发明实施例 10第一歩至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 2-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯 基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡 咯 -4-酮 10作原料， 按照本发明实施例 13所述相同方式进行该原料与 2-(4-甲基- 哌嗪 -1-基) -乙胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物 1-{4-[3- 氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-羧酸 -[2-(4-甲 基 -哌嗪 -1-基) -乙基] -胺 24 (512 mg, 淡黄色固体）。 产率： 50.4%。
MS m/z (ESI): 658[M+ 1]
^MR (400MHz, DMSO- i): δ 9.86(s, IH), 8.63(s, IH), 8.59(s, IH), 8.10(dd, IH, J=9.2), 8.01 (dd, 2H, J=8.0), 7.89(m, 2H), 7.75(dd, IH, J=9.0), 7.48(q, IH), 7.40(d, IH), 7.33(q, 3H), 7.19(t, IH), 5.28(s, 2H)， 4.82(s, IH), 3.66(t, 2H), 3.35(2H), 2.90(t, 2H), 2.40(m, 10H),2.16(s, 3H) 实施例 25
Γ1- -「3-氯 -4-(3-氟 -苄氧基)-苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-(2-羟基-乙基) -IH-吡咯 -3- 基 1-哌啶 -1-基 -甲酮
Figure imgf000075_0001
重复本发明实施例 10第一步至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 2-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡 咯 -4-酮 10作原料，按照本发明实施例 13所述相同方式进行该原料与哌啶的反应， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物 [1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯 氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -哌啶小基 -甲酮 25 ( 150 mg，淡 黄色固体）。 产率： 16.3 %。
MS m/z (ESI): 600[M+ 1]
^MR (400MHz, DMSO-i¾: δ 8.57(s, 2H), 8.15(dd, IH, J=9.2), 8.01(d, IH, J=2.8), 7.86(d, IH, J=9.2), 7.73(dd, IH, J=9.0), 7.63(d, IH, J=2.4), 7.46(m, 2H), 7.32(m, 3H), 7.18(t, 1H)， 5.27(s, 2H), 3.58(m, 6H), 2.67(t, 2H), 1.64(d, 2H), 1.51(s, 4H) 实施例 26
Π-{4_「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟基 -乙基 IH-吡咯 -3- 基 1-吡咯烷 -1-基 -甲酮
Figure imgf000075_0002
重复本发明实施例 10第一步至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 2-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡 咯 _4-酮 10作原料， 按照本发明实施例 13所述相同方式进行该原料与吡咯烷的反 应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物 [1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-节氧基) - 苯氨基 ]-喹唑啉 -6-基 }-4_(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -吡咯烷 -1-基 -甲酮 26 ( 596 mg, 淡黄色固体）。 产率： 52.4%。
MS m/z (ESI): 586[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO-^): δ 9.76(s, IH), 8.58(s, 2H), 8.18(dd, IH, J=9.2), 8.0 l(d, IH, J=2.4), 7.87(d, IH, J=8.8), 7.8 l(d, IH, J=2.0), 7.73(dd, IH, J=6.4), 7.48(q, IH), 7.43 (s, IH), 7.33(q, 3H), 7.18(t, IH), 5.28(s, 2H), 4.79(t, IH), 3.62(m, 4H), 3.47(m, 2H): 2.80(t, 2H), 1.88(s, 4H) 实施例 27
Γ1-ί443-氯 -4-Γ3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-(2-羟基-乙基) -IH-吡咯 -3- 基 1-吗啉 -4-基 -甲酮
Figure imgf000076_0001
重复本发明实施例 10第一步至第二步的反应， 使用上述第二歩中所得到的化 合物 2-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3，4-c]吡 咯 -4-酮 10作原料，按照本发明实施例 13所述相同方式进行该原料与吗啉的反应， - 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物 [1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯 氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -吗啉 -4-基 -甲酮 27 (695 mg,淡 黄色固体）。 产率： 59.5%。
MS m/z (ESI): 602[M+ 1]
toMR (400MHz, DMSO-i¾: δ 9.77(s, IH), 8.66(s, 2H), 8.17(s， IH), 8.02(d, 2H, J-2.4), 7.74(dd, IH, J=8.8), 7.69(d, IH, J=2.4), 7.48(m, 2H), 7.33(q, 3H), 7.20(t, IH), 5.28(s, 2H), 4.69(t, 2H), 3.59(s, 4H), 2.70(t, 4H), 1.99(s, 2H) 实施例 28
2-(l-{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-4-哌啶 -1-基甲基 -IH-吡咯
-3-基) -乙醇
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0001
氩气分下在 10mL茄形瓶中加入 2 mL四氢呋喃，再加入四氢铝锂（16 mg， 0.42 mmol ) , 室温搅拌下滴加入 [1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基}-4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -哌啶 -1-基 -甲酮 25 ( 50 mg， 0.08 mmol)的 2 mL 四氢呋喃溶液， 加热回流搅拌 3 小时。 薄层分析跟踪至原料消失， 加入含水四氢 呋喃猝灭反应， 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物 2_(1_{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-哌啶 -1-基甲基 -1H-吡咯 -3- 基) -乙醇 28 ( 32 mg, 淡黄色固体）。 产率： 65.6 %。
MS m/z (ESI): 586[M+ 1]
!HNMR (400MHz, DMSO-c¾: δ 10.12(s, IH), 8.81(s, IH), 8.57(s, IH), 8.11(d, 2H), 7.86(t, 2H), 7.76(s， IH), 7.55(s, IH), 7.47(q, IH), 7.33(m, 3H), 7.19(t, IH), 5.27(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.68(t, 2H), 2.73(t, 2H), 1.71(s, 4H)， 1.52(s, 2H), 1.24(s, 4H) 实施例 29
2-α-Μ-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 喹唑啉 -6-基 4-吡咯烷 -1-基甲基 -IH-吡 咯 -3-基 乙醇
Figure imgf000077_0002
29
使用本发明实施例 26所得化合物 [1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -吡咯烷 -1-基 -甲酮 26按照本发明实施例 28 所述相同方式进行该原料与四氢铝锂的反应， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物 2-(1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-吡咯烷 -1- 基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -乙醇 29 (55 mg， 淡黄色固体)。 产率： 28.2 %。
MS m/z (ESI): 572[M+ 1]
toMR (400MHz, OMSO-dg): δ 10.09(s, IH), 8.75(s, IH), 8.56(s, IH), 8.10(m, 2H), 7.84(m, 2H), 7.67(s, IH), 7.48(m, 2H), 7.32(m, 3H), 7.18(t5 IH), 5.27(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.64(t, 2H), 2.89(s, 4H), 2.71(q, 2H), 1.82(s, 4H) 实施例 30
2-(ΐ- -Π3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-吗啉 -4-基甲基 -IH-吡咯
-3-基) -乙醇
Figure imgf000078_0001
使用本发明实施例 27所得化合物 [1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -吗啉 -4-基 -甲酮 27按照本发明实施例 28所述 相同方式进行该原料与四氢铝锂的反应， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得 到标题产物 2-(1- {4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-吗啉 -4-基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -乙醇 30 (115 mg， 淡黄色固体)。 产率： 58.9%。
MS m/z (ESI): 588[M+ 1〗
'HNMR (400MHz, DMSO-^): δ 9.93(s, 1H)， 8.63(s, IH), 8.55(s, IH), 8.09(d, IH, J=9.2), 8.05(d, IH, J-2.4), 7.83(d, IH, J=8.8), 7.79(dd, IH, J=9.0), 7.53(s, IH), 7.46(m, 2H), 7.32(m, 3H), 7.19(t, IH), 5.26(s, 2H), 3.65(m, 6H), 3.53(s, 2H), 2.70(t, 2H, J=2.6), 2.59(s, 4H) 实施例 31
1- {4-「3-氯 -4-( -氟-苄氧基) -苯氨基 喹唑啉 -6-基 4-(2-羟基-乙基) -IH-吡咯 -3- 羧酸 -(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -胺
Figure imgf000078_0002
重复本发明实施例 10第一步至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 2-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡 咯 -4-酮 10作原料， 按照本发明实施例 13所述相同方式进行该原料与 2-吡咯烷 -1- 基-乙胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物 1-{4-[3-氯 -4-(3- 氟 -节氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2-经基-乙基) -1H-吡咯 -3-羧酸 -(2-吡咯烷 -1-基- 乙基) -胺 31 (420 mg, 黄褐色固体）。 产率： 38.5 %
MS m/z (ESI): 629[M+1]
XHNMR (400MHz, DMSO-^):5 9.75(s, IH), 8.63(s, IH), 8.56(s, 1H)， 8.09(dd, IH, J=9.2), 8.02(d, 2H, J=1.6), 7.91(m, 2H), 7.74(dd, 1H， J=8.8), 7.48(q, 1H)， 7.40(d, IH, J=2.0), 7.33(q, 3H), 7.19(t, IH), 5.28(s, 2H), 4.70(s, IH), 3.64(m, 2H), 3.35(m, 2H), 2.90(t, 2H), 2.55(m, 6H)， 1.68(m, 4H) 实施例 32
1-{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3- 羧酸 -(2-哌啶小基-乙基) -胺 O震 iiAVυ/:ϋ1£ /-οεϊο
Figure imgf000079_0001
蝴城糊域被 i湖¾*^喊¾ ek≡：(1)Ηΐ9(ε寸H)£- —----- ----- o
W 200 氟甲基-吡咯 -1-基)-喹唑啉 -4-基 胺
Figure imgf000080_0001
重复本发明实施例 23第一步至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 (H4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-基) - 甲醛 23b作原料， 按照本发明实施例 23第三步所述相同方式进行该原料与 2-(4- 甲基 -哌嗪 -1 -基) -乙胺的反应， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(3-{[2-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -乙氨基] -甲基 }-4-三氟甲 基-吡咯 -1-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 34 ( 88 mg, 淡黄色固体）。 产率： 71.5 %。
MS m/z (ESI): 668[M+ 1]
'HNMR (400MHZ, DMSO-^): δ 9.87(s, IH), 8.73(s, IH), 8.61(s, IH), 8.18(dd, IH, J=8.8), 8.07(s, IH), 8.03(s, IH), 7.9 l(d, IH, J=8.8), 7.77(d, IH, J=2.8), 7.71(s, IH), 7.48(m, IH), 7.3 l(m, 3H), 7.18(t, IH), 5.28(s, 2H), 3.83(s, 2H), 3.83(s, 2H), 2.44(m， 6H), 2.20(s, 3H), 2.09(s, 4H) 实施例 35
「3-氯 -4-0-氟-苄氧基 )-苯 |^6 '-「(2-哌啶 -1-基-乙氨基) -甲基 1-4-三氟甲基-吡 咯 -1-基 喹唑啉 -4-基 胺
Figure imgf000080_0002
重复本发明实施例 23第一步至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 (1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 ]-喹唑啉 -6-基 }-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-基) - 甲醛 23b作原料，按照本发明实施例 23第三步所述相同方式进行该原料与 2-哌啶 -1-基-乙胺的反应， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物 [3-氯 -4-(3- 氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-{3-[(2-哌啶 -1-基-乙氨基) -甲基 ]-4-三氟甲基 -吡咯 -1-基 喹唑 啉 -4-基) -胺 35 (86 mg，. 淡黄色固体）。 产率： 71.7% 0
MS m/z (ESI): 653[M+ 1]
^MR (400MHz, DMSO- ): δ 9.86(s, IH), 8.74(s, IH), 8.62(s, IH), 8.17(dd, IH, J=8.4), 8.08(s, IH), 8.04(m, IH), 7.92(d, IH, J=9.2), 7.76(m, 2H), 7.47(q， IH), 7.32(q, 3H)， 7.19(t, IH), 5.28(s, 2H), 3.84(s, 2H), 2.87(s, 2H), 2.66(m, 6H), 1.61(s, 4H)， 1.44(s, 2H) 实施例 36 Γ3-氯 -4- 3-氟-苄氧基 苯基 W6-{3-IT2-甲氧基-乙氨基) -甲基 1-4-三氟甲基 -吡咯
-1-基 μ喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000081_0001
重复本发明实施例 23第一步至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 (1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 }-4_三氟甲基 -1Η-吡咯 -3-基) - 甲醛 23b作原料，按照本发明实施例 23第三步所述相同方式进行该原料与 2-甲氧 基-乙胺的反应， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟- 苄氧基)—苯基] -(6-{3-[(2-甲氧基-乙氨基) -甲基 ]-4-三氟甲基 -吡咯 -1-基}-喹唑啉 - 4- 基) -胺 36 (78 mg, 淡黄色固体）。 产率： 70.3 %。
MS m/z (ESI): 600[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO-i¾: δ 8.66(d， 1H), 8.59(s， 1H), 8.17(dd, 1H, J=9.0), 8.03(s, 1H), 8.00(d, 1H, J=2.8), 7.89(d, 1H, J=8.8), 7.73(dd, 1H, J=8.8), 7.64(s, 1H), 7.46(q, 1H), 7.3 l(q, 3H), 7.18(t, 1H), 5.26(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.45(s, 2H), 3.25(s, 3H), 2.78(t, 2H) 实施例 37
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 1-(6-{3-「(2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基 1-4-三氟甲基 1-吡 咯 -1-基 喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000081_0002
重复本发明实施例 23第一步至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 (1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-基) - 甲醛 23b作原料，按照本发明实施例 23第三歩所述相同方式进行该原料与 2-甲磺 酰基-乙胺的反应， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物 [3-氯 -4-(3- 氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-{3-[(2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基 ]-4-三氟.甲基 1-吡咯 -1-基 喹唑 啉 -4-基) -胺 37 (50 mg, 淡黄色固体）。 产率： 41.7%。
MS m/z (ESI): 648[M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO-c¾): δ 8.66(d, 1H), 8.60(s, 1H), 8.17(dd, 1H, J=8.8), 8.04(s, 1H), 8.0 l(d, 1H, J=2.4), 7.90(d, 1H, J=8.8), 7.73(dd, 1H, J=9.0), 7.63(s, 1H), 7.47(q, 1H), 7.3 l(m, 3H), 7.18(t, 1H), 5.26(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.42(s, 2H), 3.29(t, 2H, J=2.8), 3.01(t, 3H)
实施例 38 Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 (6-{3-Γ(3-吗啉 -4-基-丙氨基)-甲基卜 4-三氟甲基-吡 咯 -1-基 μ喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000082_0001
重复本发明实施例 23第一步至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 (1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -1Η-吡咯 -3-基) - 甲醛 23b作原料，按照本发明实施例 23第三步所述相同方式进行该原料与 3-吗啉 -4-基-丙胺的反应， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物 [3-氯 -4-(3- 氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-{3-[(3-吗啉 -4-基-丙氨基) -甲基 ]-4-三氟甲基 -吡咯 -1-基} -喹唑 啉 -4-基) -胺 38 (70 mg, 淡黄色固体）。 产率： 56.9%。
MS m/z (ESI): 669[M+ 1]
^MR (400MHz, DMSO-i¾): δ 9.94(s, 1H), 8.78(s, 1H)， 8.62(s, 1H)， 8.17(dd, 1H, J=8.8), 8.13(s, 1H), 8.05(m, 1H), 7.92(d, 1H, J=9.2), 7.84(s, 1H), 7.77(m, 1H)， 7.48(q, 1H), 7.32(q, 3H), 7.19(t, 1H), 5.26(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.54(t， 4H), 2.84(s, 2H), 2.37(t, 6H), 1.72(t, 2H)
- 实施例 39
「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯基 l-(6-i3-f(2-吡咯垸 -1-基-乙氨基 甲基 1-4-三氟甲基- 吡咯 -1-基}-喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000082_0002
重复本发明实施例 23第一步至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 (1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-基) - 甲醛 23b作原料，按照本发明实施例 23第三步所述相同方式进行该原料与 2-吡咯 垸 -1-基-乙胺的反应，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，则得到标题产物 [3-氯 -4-(3- 氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-{3-[(2-吡咯烷 -1-基-乙氨基) -甲基 ]-4-三氟甲基 -吡咯 -1-基 喹 唑啉 -4-基) -胺 39 (60 mg, 淡黄色固体）。 产率： 50.4%。 . ·
MS m/z (ESI): 639[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO-*): S10.01(s， 1H), 8.84(s, 1H), 8.61(s, 1H)， 8.21(d, 1H, J=8.8), 8.10(m, 2H), 7.87(m, 3H), 7.47(q, 1H), 7.32(m, 3H), 7.2 l(t, 1H), 5.27(s, 2H), 3.80(s, 2H), 2.89(m, 8H), 1.84(m, 4H) 实施例 40 1-ΙΪΜ4-Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 M-三氟甲基 -IH-吡咯 -3- 基甲基) -氨基 1-3-吗啉 -4-基-丙 -2-醇
Figure imgf000083_0001
重复本发明实施例 23第一步至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 (1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-基) - 甲醛 23b作原料，按照本发明实施例 23第三步所述相同方式进行该原料与 1-氨基 -3-吗啉 -4-基-丙 -2-醇的反应， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则得到标题产物 1_[(1_{4_[3_氯— 4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }斗三氟甲基 -1H-吡咯 -3-基甲 基) -氨基] -3-吗啉 -4-基-丙 -2-醇 40 (70 mg, 淡黄色固体）。 产率： 55.1 %。
MS m/z (ESI): 685 [M+ 1]
JHNMR (400MHz, DMSO-^): 59.98(s, IH), 8.80(s, IH), 8.61(s, IH), 8.17(m, 2H)， 8.06(s, IH), 7.91(d， IH, J=8.8), 7.79(m, 2H), 7.48(q, IH), 7.32(m, 3H)， 7.19(t， IH), 5.27(s, 2H), 4.80(s, IH), 3.87(s, 3H), 3.53(m, 4H), 2.84(m, IH), 2.67(m, IH), 2.33-2.42(m, 6H) 实施例 41
4-{Γ(1-ί4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-三氟甲基 -IH-吡咯 -3- 基甲基) -氨基 1-甲基 U-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇
Figure imgf000083_0002
重复本发明实施例 23第一步至第二步的反应， 使用上述第二步中所得到的化 合物 (1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -1Η-吡咯 -3-基) - 甲醛 23b作原料，按照本发明实施例 23第三步所述相同方式进行该原料与 4-氨基 甲基 -1,1-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇的反应， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 则 得到标题产物 4-{[(1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-三氟甲基 -1Η-吡咯 -3-基甲基) -氨基] -甲基 }-1,1-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇 41 ( 107 mg, 淡黄 色固体）。 产率： 82.3 %。
MS m/z (ESI): 704[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO-i¾)： 69.84(s, IH), 8.69(s, IH), 8.61(s, IH), 8.20(dd, IH, J=8.8), 8.06(s, IH), 8.02(d, IH, J=2.8), 7.90(d, IH, J=9.2), 7.73(dd, IH, J=8.8), 7.65(s, IH), 7.48(m, IH), 7.33(q, 3H), 7.20(t, IH), 5.28(s, 2H), 4.78(s, IH), 3.76(s, 2H), 3.18(m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.60(s, 2H), 1.98(m, 4H) 实施例 42
『3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯基 146-(1H-吡咯 -3-基 喹唑啉 -4-基 1-胺
Figure imgf000084_0001
氮气氛下在 50 mL茄形瓶中， 将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-碘-喹唑啉 -4- 基) -胺 lg ( 255 mg, 0.505 mmol), 1- (三异丙基硅 )-1Η-吡咯 -3-硼酸（269 mg， 1.01 mmol) , 四三苯基膦化钯（2.3 mg， 0.02 mmol), 碳酸钾 （138 mg， 1 mmol)溶于 6 mL N,N-二甲基甲酰胺和 1.5 mL水的混合溶剂中， 得到的混合物加热到 70°C， 2 小时后反应完毕。 将反应液冷却至室温， 倒入 lOOmL冰水中， 析出白色固体， 搅 拌十分钟后， 抽滤， 产物在真空下干燥， 得到的固体进一步通过柱层析， 得到标 题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 42 (138 mg， 黄色固体)。 产率： 61.7 %。 ·
MS m/z (ESI): 445[M+ 1]
'HNMR (400MHZ, DMSO-i¾): δ 11.09(s, IH), 9.68(s, 1H)， 8.56(d, IH, J=1.2), 8.50 (s， 1H)， 8.09(dd, IH, J=7.6) , 8.03(d, 1H， J=2.8)， 7.77 (dd， IH, J-8.8), 7.70(d, IH, J=8.8) , 7.46(m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.19(t, IH), 6.98(m, IH), 6.70(d, IH, 1=1.6), 5.27(s, 2H)
' 实施例 43
Γ 3-氟苄基 )- 1Η-吲唑 -5-基 l-(6-吡咯 -1-基-喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000084_0002
第一步
[1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基] -(6-碘喹唑啉 -4-基) -胺 重复本发明实施例 1第一步至第四歩的反应，将第四步所得的化合物 6-碘 -3H- 喹唑啉 -4-酮 If ( 10 g, 36.7 mmol), 在氮气氛下加入到 500 mL茄形瓶中， 溶于 100 mL二氯亚砜和 3 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺的混合溶剂中， 加热回流至反应液透 明。 搅拌 6小时后， 薄层分析跟踪原料消失， 蒸出二氯亚砜， 备用。
氮气氛下将备用中间体溶于 250 mL异丙醇中， 加入 1-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5- 胺 43a ( 8.85 g， 36.7 mmol) , 加热回流过夜。 薄层分析跟踪至原料消失， 将反应 液冷却至室温， 减压抽滤， 将所得固体用 50 mL乙酸乙酯洗涤， 将滤饼加入到氨 水 （200 mL, lOOmL氨水加 lOOmL水）和乙酸乙酯的混合溶剂中溶解， 室温搅 拌 10分钟， 减压抽滤， 真空干燥， 得到标题产物 [1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基] -(6- 碘喹唑啉 -4-基) -胺 43b (13 g， 类白色固体)。 产率： 71.8 %。
MS m/z (ESI): 496[M+ 1]
第二步
[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯基 ]-(6-吡咯 -1-基-喹唑啉 -4-基) -胺 氮气氛下在 100 mL茄形瓶中加入 [1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基] -(6-碘喹唑啉 -4- 基) -胺 43b (100 mg， 0.2 mmol), 磷酸钾 （127 mg， 0.6 mmol), 碘化亚铜（57 mg， 0.3mmol)和吡咯（20 mg， 0.3 mmol), 用 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺溶解， 搅拌下 滴加 Ν,Ν'-二甲基 -1,2-乙二胺（26 mg， 0.29 mmol), 加热回流搅拌过夜。 薄层分析 跟踪至原料消失， 倒入 50 mL冰水中， 过滤， 得到墨绿色固体进一步通过柱层析 分离纯化得到标题产物 [3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基)-苯基] -(6-吡咯 -1-基-喹唑啉 -4-基) - 胺 43 (30 mg， 淡黄色固体)。 产率： 30%。
MS m/z (ESI): 435 [M+1]
^MR (400MHz, DMSO-i¾)： δ 9.98(s, 1Η)， 8.71(s, 1Η)， 8.53(s, 1Η)， 8.25(s, 1Η)， 8.18(s, 1Η), 8.17(dd, 1H, J=9.2), 7.87(d, 1H, J=9.2), 7.79(d, 1H, J=8.8), 7.74(m, 1H), 7.6 l(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.11(m, 3H), 6.38(m, 2H) 实施例 44
Γ3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基 -苯基 l-(6-吡咯 -1-基-喹唑啉 -4-基 -胺
Figure imgf000085_0001
44
Figure imgf000086_0001
第一步
3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯胺
在 250mL茄形瓶中加入 2-(2-氯 -4-硝基-苯氧基甲基) -吡啶 44a ( 9.5g, 35.9mmol), lOO mL甲醇， 氯化铵（19.17g， 359mmol)和 50 mL 7 ， 所得的混合 物加热回流 3 小时后反应完毕。 冷却反应液至室温， 过滤， 母液减压下浓縮， 得 到的残留物加入 80 mL水，用二氯甲烷萃取所得混合液（100 mLx3)，有机相用无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓縮后得到本标题产物 3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯胺 44b ( 8.7 g, 黄色固体）， 100%。 纯度： 98.13 %。
第二步
[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯基 ]-(6-碘喹唑啉 -4-基 1)-胺
重复本发明实施例 1第一歩至第四步的反应，将第四步所得的化合物 6-碘 -3H- 喹唑啉—4-酮 If (5 g， 18.3 mmol)溶于 50 mL二氯亚砜和 0.5 mL N,N-二甲基 '甲酰 胺的混合溶剂中， 加热回流至反应液透明。 搅拌 6小时后， 薄层分析跟踪原料消 失， 蒸出二氯亚砜， 备用。
氮气氛下将备用中间体溶于 160 mL异丙醇中， 加入 3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) - 苯胺 44b (4.25 g， 18.2 mmol), 加热回流过夜。 薄层分析跟踪至原料消失， 将反 应液冷却至室温，减压抽滤，将所得固体用 5 mL甲醇溶解稀释后加入氨水 (200 mL, 体积比为 1 : 1)， 调节 pH值至 8— 9， 冰水浴冷却后抽滤得到标题产物 [3-氯 -4- (吡 啶 -2-甲氧基)-苯基] -(6-碘喹唑啉 -4-基 1)-胺 44c (8 g， 类白色固体)。 产率： 89.6%。 MS m/z (ESI): 489[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO-Jd): δ 9.78(s, 1H), 8.60(d, 3H)， 8.16(d, 1H, J=9.2), 8.04(m, 1H)， 7.89(m, 2H), 7.76(d, 1H, J=9.2), 7.59(m, 3H), 7.38(t, 1H), 7.3 l(d, 1H, J==8.8), 6.38(s, 2H), 5.31(s, 2H)
第三步
[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯基] -(6-吡咯 -1-基-喹唑啉 -2-基) -胺 氮气氛下在 100 mL茄形瓶中加入 [3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯基 ]-(6-碘喹唑啉 -4-基 1)-胺 44c (1.95 g， 4 mmol), 磷酸钾 （2.55 g， 12 mmol), 碘化亚铜 （2.28 g， 12 mmol)和吡咯（ll mL， 160 mmol) , 用 25 mLN,N-二甲基甲酰胺溶解， 搅拌下 滴加 Ν,Ν'-二甲基 -1,2-乙二胺 （1.3 mL, 12 mmol), 加热回流搅拌 4小时后反应完 毕。 将反应液冷却至室温， 倒入 lOO mL冰水中， 过滤， 得到黑色固体， 进一步通 过柱层析分离纯化， 得到标题产物 [3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯基] -(6-吡咯 -1-基-喹 唑啉 -2-基) -胺 44 (1.3 g， 白色固体)。 产率： 76%。
MS m/z (ESI): 428[M+1]
iHNMR (400MHz, DMSO-c¾: δ 9.78(s, 1H)， 8.60(d, 3H), 8.16(d, 1H, J=9.2), 8.04(m, 1H), 7.89(m, 2H)， 7.76(d, 1H, J=9.2), 7.59(m, 3H), 7.38(t, 1H), 7.3 l(d, 1H, J=8.8), 6.38(s, 2H), 5.31(s, 2H) 实施例 45
Γ3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基 苯基 1 -〔6-吡咯 -1-基-喹唑啉 -2-基) -胺
Figure imgf000087_0001
第一步
2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-羧酸叔丁酯 重复实施例 44第一步至第二步的反应， 将得到的化合物 [3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧 基) -苯基 ]-(6-碘喹唑啉 -4-基 1)-胺 44c (1.95 g， 4 mmol)， 1-(叔丁氧基羰基)-111-吡咯 -2-硼酸 7b ( 1.1 g， 5.2纖 ol)， 四三苯基膦化钯 (0.23 g, 0.2匪 ol)，碳酸钾 ( 1.38 g， lO nimol)溶于 25 niL N，N-二甲基甲酰胺和 6 mL水的混合溶剂中， 得到的混合 物加热到 70°C， 2小时后反应完毕。 将反应液冷却至室温， 倒入 300 mL冰水中， 析出白色固体， 搅拌十分钟后， 抽滤， 产物 真空下干燥， 得到的固体进一步通 过柱层析， 得到标题产物 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-羧酸叔丁酯 45a (2.0g, 黄色固体）， 产率： 95 %。
MS m/z (ESI): 529[M+1]
第二步
[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯基] -(6-吡咯 -1-基-喹唑啉 -2-基) -胺 将上述步骤得到的化合物 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-羧酸叔丁酯 45a溶解于 55 mL无水四氢呋喃中， 得到的黄色溶液用冰水浴 冷却至 0°C， 加入甲醇钠 （ 1.728 g， 16 mmol)，将反应液逐渐升至室温， 3小时后 反应完毕， 反应液呈深红色。 将得到的反应液倒入饱和氯化钠水溶液中， 析出固 体， 过滤， 得到的黄色固体在真空下干燥后， 进一步通过柱层析分离纯化， 得到 W 200 标题产物 [3-氯- 4- (吡啶 _2_甲氧基) -苯基] -(6-吡咯- 基-喹唑啉 -2-基) -胺 45 ( 1.15 g， 黄色固体）， 产率 68%。
MS m/z (ESI): 428[M+1]
'H MR (400MHZ, DMSO- ): δ 11.38(s, IH), 9.67(s, IH), 8.65(s, IH), 8.6 l(d, IH), 8.53(s, IH), 8.14(d, IH, J=9.2), 8.06(m, IH), 7.88(t, IH), 7.76(m, 2H), 7.60(d, IH, J=7.6), 7.38(t, IH), 7.3 l(d, IH, J=9.2), 6.97(s, 1H)， 6.77(s， IH) , 6.22(s, IH) , 5.3 l(s, 2H) 实施例 46
Γ3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯基 1-(6-· 5-Γί2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基 IH-吡咯 -2- 基 喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000088_0001
第一步
5-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -2-甲醛 氮气氛下， 将 10 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺用冰浴冷却至 0°C， 加入三氯氧膦 (0.085mL, 0.98mmol), 混合液升至室温， 搅拌半小时。 得到的溶液冷却至 0°C , 加入实施例 45所得到的化合物 [3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯基] -(6-吡咯 -1-基-喹唑啉 -2-基) -胺 45， 混合液在室温下搅拌 4小时反应完毕后， '加入 10mL冰水， 并用 1N 氢氧化钠溶液调节 pH=l l。用二氯甲烷和甲醇混合溶剂 ( 60 mLx5 )进行萃取。 有 机相在减压下浓缩， 所得的残留物在室温下放置过夜， 有黄色固体析出， 过滤， 得到标题产物 5-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-m-吡咯 -2-甲醛 46a ( 120 mg, 黄色固体）， 产率 40 %。
MS m/z (ESI): 456[M+1]
iHNMR (400MHz, OMSO-d6): δ 12.59(s, IH), 11.20(s, IH), 9.60(s, IH), 9.25(s, IH), 8.86(s, IH), 8.62(d, IH, J=4.4), 8.58(d, IH, J=8.8), 8.00(s, IH), 7.9 l(m, 2H), 7.72(d, IH, J=8.8), 7.61(d, IH, J=7.6), 7.38(m, 2H), 7.20(s, 1H)， 7.14(s, IH), 5.36(s, 2H)
第二步
[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯基 ]-(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基 ]-1Η-吡咯 -2- 基}-喹唑啉 -4-基) -胺 将 2-甲磺酰 -乙胺盐酸盐 2b (30 mg, 0.186 mmol), 三乙胺（0.038 ml, 0.275 mmol)溶于 5mL二氯甲烷中， 完全溶解后加入上述步骤所得的化合物 5-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲醛 46a(50 mg, 0.11 mmol) , 搅拌 6小时后， 加入三乙酰氧基硼氢化钠（61 mg， 0.286 mmol)。所得的混合液在 室温下搅拌过夜， 反应完毕。 用 TLC色谱分离产物， 得到标题产物 [3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯基 ]-(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基 ]-1Η-吡咯 -2-基}-喹唑啉 -4-基) - 胺 46 (46 mg, 黄色固体）， 产率 74.0%。
MS m/z (ESI): 564[M+1]
'HNMR (400MHZ, DMSO-i¾): δ 11.92(s, 1H), 9.84(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.15(d, 1H, J-8.8), 7.90(m, 2H), 7.77(d, 1H, J=8.4), 7.61 (d, 1H, J=7.6), 7.38(t, 1H), 7.30(d, 1H, J=9.2), 6.77(s, 1H), 6.29(s, 1H), 5.36(s, 2H), 4.12(s, 2H), 3.5 l(t, 2H), 3.11(s, 3H), 3.06(t, 2H) 实施例 47
2-{4-Γ3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 6,7-二氢 -2H-吡喃「3,4-cl
Figure imgf000089_0001
10b 47
在 100 mL茄形瓶中， 依次加入 [3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯基 ]-(6-碘喹唑 啉 -4-基 1)-胺 44c ( 1.95 g， 4 mmol) , 6，7-二氢 -2H-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 10b (713 mg, 5.2 mmol), 磷酸钾（2.55 g， 12 mmol) , 碘化亚铜（0.76 g， 4 mmol)和 25 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 混合物在搅拌下加入 Ν,Ν'-二甲基 -1,2-乙二胺 （0.44 mL, 4 mmol), 加热反应液到 70°C， 搅拌过夜。 冷却反应液， 倒入 100 ml冰水中， 有墨 绿色固体析出， 抽滤， 得到的固体通过柱层析分离提纯， 得到的标题产物 2-{4-[3- 氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-6，7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 47 (0.9 g， 类白色固体）， 产率 45.2%。
MS m/z (ESI): 498 [M+ 1]
^MR (400MHz, DMSO-ί/ί): δ 9.83(s, 1Η), 8.75(s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.24(t, 2H), 8.03(s, 1H), 7.89(m, 2H), 7.73(d, 1H, J=8.8), 7.60(d, 1H， J=7.6), 7.54(s, 1H), 7.38(t, 1H), 7.32(d, 1H, J=8.8), 5.32(s, 2H) , 4.48(t, 2H), 2.9 l(t, 2H) 实施例 48
(3-氯 -4-氟苯基 )-〔6-吡咯 -1-喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000090_0001
第一步
(3-氯 -4-氟苯基 )-(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺
重复本发明实施例 1第五所述的实验步骤， 不同的是以实施例 1第四步所得 的化合物 6-碘 -3H-喹唑啉 -4-酮 If作原料， 按照本发明实施例 1第五步所述的相同 方式使得该原料与 3-氯 -4-氟-苯胺的反应， 得到标题化合物 (3-氯 -4-氟苯基 )-(6-碘- 喹唑啉 -4-基) -胺 48a ( 15 mg, 黄色固体）， 产率 56%。
MS m/z (ESI): 400 [M+ 1]
― 第二步 ' (3-氯 -4-氟苯基 )-(6-吡咯 -1-喹唑啉 -4-基) -胺
在 100 mL茄形瓶中， 将上述步骤所得的化合物 (3-氯 -4-氟苯基 )-(6-碘-喹唑啉
-4-基) -胺 48a (2 g, 5 mmol)，磷酸钾（3.18 g， 15mmol) ,碘化亚铜（0.95g， 5mmol) 溶解于 40 mLN,N-二甲基甲酰胺中， 混合物在搅拌下加入 Ν,Ν'-二甲基 -1,2-乙二胺 (0.55 mL, 5 mmol) ,加热反应液到 65°C，搅拌过夜。将反应液倒入 600 mL水中， 有黄绿色固体析出， 抽滤， 得到的固体通过柱层析分离提纯， 得到的标题产物 (3- 氯 -4-氟苯基 )-(6-吡咯 -1-喹唑啉 -4-基) -胺 48 (0.9 g黄色固体）， 产率 53 %。
MS m/z (ESI): 339 [M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO-^): δ 9.89(s, 1H), 8.64(d, 2H), 8.19(m, 2H), 7.91(d, 1H, J=9.2), 7.85(m, 1H), 7.59(t, 2H), 7.50(m, 1H)， 6.39(t, 2H) 实施例 49
(3-氯 -4-氟 -苯基 「6-(1H-吡咯 -2-基 喹唑啉 -4-基 Ί-胺
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000091_0001
第一步
2-{4-[3-氯 -4-氟-苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-羧酸叔丁酯
重复实施例 48第一步的反应，将得到的化合物 (3-氯 -4-氟苯基 )-(6-碘-喹唑啉 -4_ 基) -胺 48a ( 1.60 g, 4 mmol), 1- (叔丁氧基羰基) -1H-吡咯 -2-硼酸 7b ( 1.1 g， 5.2 mmol), 四三苯基膦化钯 （0.23 g， 0.2 mmol)， 碳酸钾 （1.38 g， lO mmol) 溶于 25 mLN,N-二甲基甲酰胺和 6 mL水的混合溶剂中， 得到的混合物加热到 70°C , 2 小时后反应完毕。 将反应液冷却至室温， 倒入 300 mL冰水中， 析出白色固体， 搅 拌十分钟后， 抽滤， 产物在真空下干燥， 得到的固体进一步通过柱层析， 得到标 题产物 2-{4-[3-氯 -4-氟-苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-羧酸叔丁酯 49a ( 1.49g，黄色 固体）产率： 85 %。 '
MS m/z (ESI): 439[M+1]
一少
[(3-氯 -4-氟-苯基) -[6-(1Η-吡咯 -2-基)-喹唑啉 -4-基] -胺
将上述步骤得到的化合物 2-{4-[3-氯 -4-氟-苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-羧酸 . 叔丁酯 49a溶解于 55 mL无水四氢呋喃中，得到的黄色溶液用冰水浴冷却至 0°C， 加入甲醇钠 （1.46 g， 13 mmol) ，将反应液逐渐升至室温， 3小时后反应完毕， 反 应液呈深红色。 将得到的反应液倒入饱和氯化钠水溶液中， 析出固体， 过滤， 得 到的黄色固体在真空下干燥后， 进一步通过柱层析分离纯化， 得到标题化合物 (3- 氯 -4-氟-苯基) -[6-(1Η-吡咯 -2-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 49 (767 mg, 淡黄色固体）， 产率 67%。
MS m/z (ESI): 339[M+ 1]
!HNMR (400MHz, DMSO-^): δ 11.41(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.58(s5 1H), 8.21(d, 1H, J=6.8), 8.15(d, 1H, J=8.0), 7.86(m, 1H), 7.80(d, 1H, J=8.8), 7.48(t, 1H), 6.98(s, 1H), 6.78(t, 1H)， 6.24(q, 1H) 实施例 50
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 l-(6- -「(2-吗啉 -4-乙氨基) -甲基 1-lH-吡咯 -2-基 喹 唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0001
第 ^ "步
[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 ]-[6-(l-三异丙基硅基 -1Η-吡咯 -2-基) -喹唑啉 -4-基] - 胺
将本发明实施 8所得的化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -2-基) - 喹唑啉 -4-基] -胺 8 (225 mg, 0.5 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 溶解后在干冰 浴冷却至一 78°C， 加入二异丙基胺锂 （0.5 mL, 0.5 mol), 搅拌 20分钟后升至室 温反应 10分钟后，继续冰浴冷却至一 78 Ό，加入三异丙基硅氯（195 mg, 1 mmol), 1小时后反应完毕。在反应液中加水猝灭反应， 减压下蒸出四氢呋喃， 残留物用乙 酸乙酯（100 mL X 3 )萃取反应液， 合并的有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 减压下浓缩， 残留物进一步通过柱层析分离纯化， 得到本标题产物 [3-氯 -4-(3-氟苄 氧基) -苯基 ]-[6-(1-三异丙基硅烷基 -1H-吡咯 -2-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 50a ( 145 mg, 黄色固体）， 产率： 48.3 %。
MS m/z (ESI): 601 [M+ 1]
第二步
5-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 }小三异丙基硅基 -1H-吡咯 -3- 甲醛
将 5 mL N,N-二甲基甲酰胺在冰浴条件下，冷却至 0°C后，加入三氯氧磯（26 mg, 0.17 mmol), 升温至室温， 搅拌 1小时后再冷却至 0°C， 加入上述步骤所得的 化合物 [3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-三异丙基硅烷基 -1H-吡咯 -2-基)-喹唑啉 -4- 基] -胺 50a (67 mg, 0.11 mmol), 所得的混合物在室温下搅拌过夜， 反应完毕。 反 应液中滴加 5 %氢氧化钠溶液， 调节 pH= ll， 用乙酸乙酯 ( 100 mL X 3 )萃取反应 液， 合并的有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压下浓缩， 所得的残留物通 过柱层析进一步分离纯化， 得到本标题产物 5-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹 唑啉 -6-基}-1-三异丙基硅基 -1H-吡咯 -3-甲醛 50b (36 mg, 黄色固体）， 产率： 68 %。
MS m/z (ESI): 473 [M+ 1]
第三步
[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-{4-[(2-吗啉 -4-乙氨基) -甲基] -1H-吡咯 -2-基} -喹 唑啉 -4-基) -胺
将上述步骤所得的化合物 5-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1- 三异丙基硅基 -1H-吡咯 -3-甲醛 50b (36 mg， 0.076 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 搅拌下滴加 2-吗啉 -4-基 -乙胺 （15 mg， 0.114 mmol), 分批加入三乙酰氧基硼氢化 钠 （127 mg， 0.6 mmol), 所得的混合物液加热回流 3小时后反应完毕。 反应液在 减压下蒸干， 所得的残留物进一步通过柱层析分离纯化， 得到标题产物 [3-氯 -4-(3- 氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-{4-[(2-吗啉 -4-乙氨基) -甲基 ]-1Η-吡咯 -2-基}-喹唑啉 -4-基) -胺 50 (37 mg, 黄色固体）， 产率： 83.1 %。
MS m/z (ESI): 587 [M+ 1]
iHNMR (400MHz, CDC13): δ 10.17(s, IH), 8.67(s, IH), 8.09(s, IH), 7.96(d, IH, J=8.8), 7.89(s, 1H)， 7.82(m, 2H), 7.64(d, IH, J=8.8), 7.35(m, IH), 7.25(m, 2H), 7.02(m, IH), 6.96(d, IH, J=8.8), 6.13(s, IH), 6.12(s, IH), 5.14(s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.64(t, 4H), 2.80(t 2H), 2.50(t, 2H), 2.20(t, 4H) . 实施例 51
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 1-{6-Γ1-(2-二乙氨基乙基) -IH-吡咯 -3-基卜喹唑啉 -4- 基 }-胺
Figure imgf000093_0001
将本发明实施 42所得的化合物 [3-氯 -4-(3-氟-节氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) - 喹唑啉 -4-基] -胺 42 (70 mg, 0.157mmol)溶解于 5 mLN，N—二甲基甲酰胺中， 溶 液在冰浴冷却下， 加入氢化钠 （16 mg, 0.4 mmol) , 混合液升至室温， 搅拌 30分 钟后， 加入（2-溴乙基） -二乙胺氢溴酸盐 （62 mg， 0.236 mmol), 加热反应液至 60°C， 搅拌 2小时后反应完毕， 加水猝灭反应。 反应液用乙酸乙酯 （100 mL X 3 ) 萃取， 合并的有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压下浓缩所得的残留物进 一步通过柱层析分离纯化， 得到本标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(2- 二乙氨基乙基 )-1Η-吡咯 -3-基]-喹唑啉 -4-基} -胺 51 (40 mg,黄色固体），产率： 46.8 %。
MS m/z (ESI): 544 [M+ 1]
lH MR (400MHz, CD3OD): δ 8.40(s, IH), 7.85(d, IH), 7.70(s, IH), 7.34(d, IH, J=8.8): 7.27(m, IH), 7.11(m, 4H), 7.03(m, 3H)， 6.70(s, IH), 6.48(s, 1H)， 4.72(s, 2H), 4.02(t, 2H), 2.63(t, 2H), 2.42(q, 4H), 0.79(t, 6H) 实施例 52
Γ6-(5-「1，4'1二哌啶基 -1'-甲基 -IH-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基 l-「3-氯 -4-(3-氟 -苄氧 基) -1-胺
Figure imgf000094_0001
第一步
3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1-三异丙基硅 -1H-吡咯 -2-甲 醛
重复本发明实施例 50第二步所述的实验步骤， 不同的是以上述第一步所得的 化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42a作为原 料， 以实施例 50第二步所述的方式，进行该原料与三氯氧磷和 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 的反应， 得到本标题产物 3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1-三异 丙基硅 -1Η-吡咯 -2-甲醛 52a (35 mg, 黄色固体）， 产率： 56.0%。
MS m/z (ESI): 473 [M+ 1]
第二步
重复本发明实施例 50第三步所述的实验步骤， 不同的是以上述实验所得的化 合物 3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 }-1-三异丙基硅 -1H-吡咯 -2-甲 醛 52a作原料，按照本发明实施例 50第三步所述的相同方式使得该原料与 [1,4']二 哌啶的反应，得到标题化合物 [6-(5-[1,4']二哌啶基 -Γ-甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -] -胺 52 ( 100 mg， 白色固体）， 产率 68.0%。
MS m/z (ESI): 625 [M+ 1]
ifiNMR (400MHz, DMSO- ): δ 11.12(s, IH), 9.91(s, IH), 8.62(s, IH), 8.59(s, IH), 8.18(d, IH, J=8.8), 8.14(s, IH), 7.86(d, IH, J=8.8), 7.80(d, IH, J=8.8), 7.55(m, IH), 7.40(m, 2H), 7.25(t, IH), 6.85(s, IH), 6.60(s, IH), 5.33(s, 2H)， 3.65(s, 2H), 2.96(m, 2H); 2.74(m, 2H), 2.05(m, IH), 2.02(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.30-1.60(m, 10H) 实施例 53
l-{4-「3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-4-(2-羟基) -IH-吡咯 -3-羧 酸 -(2-二乙氨基乙基)-甲酰胺
Figure imgf000095_0001
将 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 47 ( 100 mg， 0.2 mmol)和 1 mLN,N-二乙基 -1,2-乙二胺加入 10 mL茄 形瓶中， 混合物加热至 90Ό， 搅拌过夜， 反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 得到 的残留物用乙酸乙酯溶解后， 再加入环己烷， 有大量白色固体析出， 过滤， 得到 的固体用少量甲醇溶解， 用 TLC板进一步分离提纯， 得到黄色固体， 真空干燥得 到标题产物 1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-(2-羟基) -1Η-吡 咯 -3-羧酸 -(2-二乙氨基乙基) -甲酰胺 53 ( HO mg, 黄色固体）， 产率： 89.5 %。 MS m/z (ESI): 615 [M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO-^): δ 10.25(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.61(m, 2H), 8.42(s, 2H), 8.13(d, 2H, J=7.2), 7.89(m, 3H), 7.60(d, 1H, J=7.6), 7.53(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.30(d, 1H, J=8.8), 5.31(s, 2H), 4.70(s, 1H)， 3.64(m, 4H), 3.22(m, 6H), 2.9 l(t, 2H), 1.27(t, 6H) 实施例 54
l-{4-「3-氯 (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4--4-(2-羟基 MH-吡咯 -3- 羧酸 吗啉 -4-乙基) -甲酰胺
Figure imgf000095_0002
重复本发明实施例 53第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 47所得的 化合物 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 _4-酮 47作原料， 按照本发明实施例 53第一步所述的相同方式使得该原料与 2-吗啉 -4-基-乙胺的反应， 得到标题化合物 1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] - 喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟基) -1H-吡咯 -3-羧酸 -(2-吗啉 -4-乙基) -甲酰胺 54 ( 110 mg， 黄 色固体）， 产率： 87.3 %。
MS m/z (ESI): 629 [M+ l]
'HNMR (400MHZ, DMSO-^): δ 9.97(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.60(m, 2H), 8.09(m, 3H), 7.89(m, 3H), 7.79(d, 1H, J=8.8), 7.60(d, 1H, J=8.0), 7.45(s5 1H), 7.38(t, 1H), 7.30(d, 1R J=8.8), 5.3 l(s, 2H), 4.81(s, 1H), 3.64(m, 8H), 3.17(m, 6H), 2.89(t, 2H) 实施例 55
{4-「3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基)-苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4--4-(2-羟基 1H-吡咯 -3-
' 羧酸 -(2-甲氧基乙基) -甲酰胺
Figure imgf000096_0001
重复本发明实施例 53第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 47所得的 化合物 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 47作原料， 按照本发明实施例 53第一步所述的相同方式使得该原料与 2-甲氧基乙胺的反应， 得到标题化合物 1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑 啉 -6-基}-4-(2-轻基) -1H-吡咯 -3-羧酸 -(2-甲氧基乙基) -甲酰胺 55 ( 110 mg, 黄色固 体）， 产率： 87.3 %。
MS m/z (ESI): 571 [M— 1]
!HNMR (400MHz, DMSO-^): δ 10.00(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.68(d, 2H), 8.18(d, 1H, J=9.2), 8.13(s, 1H), 8.09(m, 2H), 8.00(m, 2H), 7.97(d, 1H， J=8.0), 7.67(d, 1H, J=8.0), 7.46(m, 2H), 7.39(d, 1H, J=9.2), 5.39(s, 2H), 4.85(s, 1H), 3.72(t， 2H), 3.52(m, 2H), 3.47(m, 2H), 3.37(s, 3H), 2.97(t， 2H) 实施例 56
1-ί4-|~3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基 Ί-喹唑啉 -6-基 M--4-(2-羟基) -1H-吡咯 -3- 羧酸 -「2-(4-甲基 -哌嗪 -1-基 乙基 1-酰胺
Figure imgf000096_0002
重复本发明实施例 53第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 47所得的 化合物 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 47作原料， 按照本发明实施例 53第一步所述的相同方式使得该原料与 2-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-乙胺的反应， 得到标题化合物 1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) - 苯氨基 ]-喹唑啉 -6-基 }-4-(2-羟基) -1H-吡咯 -3-羧酸 -[2-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -乙基] -酰 胺 56 ( 90 mg， 黄色固体）， 产率： 88 %。
MS m/z (ESI): 643 [M+ 1]
!H MR (400MHz, DMSO-^): δ 10.1 l(s, IH), 8.89(s, IH), 8.06(m, 2H), 8.25(s, IH), 8.13(m, 2H), 7.90(m, 4H), 7.60(d, IH, J=7.6), 7.49(s, IH), 7.37(t, IH), 7.26(d, IH, J=9.2), 5.3 l(s, 2H), 4.82(s, IH), 3.65(t, 2H), 3.26(m, 2H), 2.89(t, 2H), 2.67(m, 10H), 2.4 l(s, 3H) 实施例 57
1-ί4-「3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4--4-(2-羟基) -IH-吡咯 -3-
Figure imgf000097_0001
重复本发明实施例 53第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 47所得的 化合物 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 47作原料， 按照本发明实施例 53第一步所述的相同方式使得该原料与 3-吗啉 -4-基-丙胺的反应， 得到标题化合物 1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] - 喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟基) -1H-吡咯 -3-羧酸 -(3-吗啉 -4-丙基) -酰胺 57 ( 90 mg, 黄色固 体）， 产率 88 %。
MS m/z (ESI): 640 [M- 1]
1H MR (400MHz, DMSO-t¾): 6 10.10(s, IH), 8.84(s, IH), 8.59(d, 2H), 8.21(s, IH), 8.10(m, 2H), 8.02(s, IH), 7.88(m, 2H), 7.83(d, IH, J=8.0), 7.60(d, IH, J=7.6), 7.49(s, 1H)， 7.38(t, IH), 7.29(d, IH, J=8.8)， 5.3 l(s, 2H), 4.86(s, IH), 3.62(m, 6H), 3.36(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.89(t, 2H), 2.2 l(m, 4H)， 1.71(m, 2H) 实施例 58
1-ί4-「3-氯 -4-ί吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-4 4- 2-羟基) -IH-吡咯 -3- 基 1_吗啉 -4-甲酮
Figure imgf000098_0001
58
重复本发明实施例 53第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 47所得的 化合物 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-6，7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 47作原料， 按照本发明实施例 53第一步所述的相同方式使得该原料与 吗啉的反应， 得到标题化合物 1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基}-4-(2-羟基) -1H-吡咯 -3-基] -吗啉 -4-甲酮 58 (230 mg, 白色固体）， 产率： 98.2%。 MS m/z (ESI): 584 [M- 1]
tHNMR (400MHz, DMSO- )： 6 9.77(s, 1Η), 8.59(m, 3H), 8.17(d, 1H, J=10.4), 8.02(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.73(d, 1H, J=8.0), 7.68(s, 1H), 7.60(d, 1H, J=7.2), 7.45(s, 1H), 7.38(t, 1H), 7.32(d, 1H, J=9.2), 5.3 l(s, 2H), 4.69(t, 1H), 3.57(m, 8H), 3.17(m, 2H), 2.70(t, 2H) 实施例 59
l- -「3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基)-苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-(2-羟基) -1H-吡咯 -3- 基卜(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -甲酮
Figure imgf000098_0002
重复本发明实施例 53第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 47所得的 化合物 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 47作原料， 按照本发明实施例 53第一步所述的相同方式使得该原料与 1 -甲基哌嗪的反应， 得到标题化合物 1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6_基}_4-(2-羟基) -1H-吡咯 -3-基] -(4-甲基 -哌嗪 - 1-基) -甲酮 59 ( 100 mg， 棕色油状 物）， 产率： 95 %。
MS m/z (ESI): 599 [M+ 1]
'HNMR (400MHZ, DMSO-^): δ 9.77(s, 1H), 8.60(m, 3H), 8.17(d, 1H, J-8.8), 8.02(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.73(d, 1H, 3=6.4), 7.65(s, 1H), 7.60(d, 1H, J=8.0), 7.45(s, 1H), 7.38(t, 1H), 7.32(d, 1H, J=9.2), 5.3 l(s, 2H), 4.69(s, 1H), 3.60(m, 6H), 2.69(t, 2H), 2.33(t, 4H), 2.2 l(s, 3H) 实施例 60
1-ί4-「3-氯 -4-Qi比啶 -2-甲氧某 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 -4-(2-羟基) -1H-吡咯 -3-基 1-
Figure imgf000099_0001
重复本发明实施例 53第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 47所得的 化合物 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4- c] 吡咯 -4-酮 47作原料， 按照本发明实施例 53第一步所述的相同方式使得该原料与 吡咯烷的反应， 得到标题化合物 1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基 }-4-(2-羟基) -1H-吡咯 -3-基] -吡咯烷 -1-甲酮 60 ( 170 mg， 灰色固体）， 产率 95 %。 MS m/z (ESI): 570 [M+ 1]
'HNMR (400MHZ, DMSO-C¾: δ 9.78(s, 1H), 8.59(m, 3H), 8.18(d, 1H, J=8.4), 8.01(s, 1H), 7.89(t, 2H), 7.8 l(s, 1H)， 7.72(d, 1H, J=7.2), 7.60(d, 1H, J=7.6), 7.42(s, 1H), 7.36(t, 1H), 7.32(d, 1H, J=8.8), 5.3 l(s, 2H), 4.78(s, 1H), 3.62(t, 4H), 3.52(t, 2H), 2.79(t, 2H), 1.88(s, 4H) 实施例 61
2-Γ1-ί4-Γ3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基 1 -喹唑啉 -6-基 }-4-(4-甲基 -哌嗪 -1-甲 基 1H-吡咯 -3-基 1-乙醇
Figure imgf000099_0002
第一步
在 25 mL茄形瓶中加入氢化铝锂 （44 mg， 1.16mmol)和 4mL四氢呋喃， 室 温下搅拌， 逐渐滴加化合物 1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基 }-4-(2-羟基) -1H-吡咯 -3-基]— (4-甲基 -哌嗪 -1-基) -甲酮 59 ( 130 mg, 0.385 mmol) 的 3 mL四氢呋喃溶液， 溶液中有大量气泡产生， 并有粘稠状固体产生， 反应液呈 黄色。 将反应液加热至 50°C， 搅拌 2小时后反应完毕， 用冰浴冷却反应液， 慢慢 滴加甲醇， 反应液呈澄清透明。 用减压柱冲洗， 浓缩反应液， 得到的固体进一步 通过 TLC板分离纯化， 得到标题产物 2-[1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹 唑啉 _6_基 }_4-(4-甲基 -哌嗪 -1-甲基) -1H-吡咯 -3-基] -乙醇 61 (70 mg, 黄色固体）， 产 率： 55.6%。 MS m/z (ESI): 585 [M+ l]
iHNMR (400MHz, DMSO-c¾)： δ 9.99(s, IH), 8.6 l(m, 3H), 8.05(d, 2H), 7.88(t, 1H): 7.8 l(t, 2H), 7.59(d5 IH, J=7.6), 7.46(d, 2H), 7.39(t, IH), 7.29(d, IH, J-9.2), 5.30(s， 2H): 3.78(m, 4H), 2.73(t, 2H), 2.23(m, 8H), 2.11(s, 3H) 实施例 62
Γ3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 l-(6-{5-「(2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基 1-lH-吡咯 -3-基 喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000100_0001
重复本发明实施例 52第二步所述的实验步骤， 不同的是以上述实验所得的化 合物 3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 三异丙基硅 -1H-吡咯 -2-甲 醛 52a作原料， 按照本发明实施例 52第二步所述的相同方式使得该原料与 2-甲磺 酰基乙胺的反应， 得到标题化合物 [3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 ]-(6-{5-[(2-甲磺酰基- 乙氨基)-甲基] -1H-吡咯 -3-基 喹唑啉 -4-基) -胺 62 ( 10 mg，黄色固体），产率 8.5 %。 MS m/z (ESI): 580 [M+ l]
iHNMR (400MHz, DMSO-*): δ 11.15(s, IH), 9.91(s, IH), 8.70(s, IH), 8.49(s, IH), 8.08(d, IH, J=8.8), 7.83(d, IH, J=9.2), 7.69(d, IH, J=8.8), 7.5 l(s, IH), 7.47(t, IH), 7.32(m, 3H), 7.20(t, IH), 6.88(s, IH), 6.74(s, IH), 5.26(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.24(t, 2H), 2.95(s, 3H), 2.92(t, 2H) 实施例 63
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 1-(6-ί5-「(3-吗啡林 -4-丙氨基) -甲基 1-lH-吡咯 -3-基} - 喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000100_0002
重复本发明实施例 52第二步所 的实验步骤， 不同的是以上述实验所得的化 合物 3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1_三异丙基硅 -1H-吡咯 -2-甲 醛 52a作原料， 按照本发明实施例 52第二步所述的相同方式使得该原料与 3-吗啉 -4-基-丙胺的反应，得到标题化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-{5-[(3-吗啡林 -4- 丙氨基)-甲基] -1H-吡咯 -3-基}-喹唑啉 -4-基) -胺 63 (20 mg， 黄色固体 ,)， 产率 35.0
MS m/z (ESI): 601 [M+ l] 'HNMR (400MHZ, DMSO-C¾): δ 11.10(s, 1H), 9.90(s, 1H), 8.53(d, 2H), 8.08(s, 1H), 8.10(d3 1H, J=8.4), 7.81(d, 1H), 7.73 (d, 1H, J=8.4), 7.47(m, 1H), 7.30(m, 3H), 7.18(t, 1H), 6.80(s, 1H)， 6.46(s, 1H)， 5.26(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.59(t, 2H)， 3.48(t, 2H), 2.33(t, 4H), 2.24(t, 4H), 1.57(m, 2H) 实施例 64
-氯 -4-(3-氟-苄氧基）苯基 1-ί6-Π-(2-吡咯烷 -1-基-乙基 1H-吡咯 -3-基 1-喹唑 啉 -4-基 μ胺
Figure imgf000101_0001
重复本发明实施 51所述的实验步骤， 不同的是以实施例 42所得的化合物 [3- 氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯基 ]-(6-吡咯 -1-基-喹唑啉 -4-基) -胺 42作为原料， 按照实施 例 51所述的方式， 进行该原料与 1-(2-氯乙基) -吡咯垸的反应， 得到本标题产物 [3- 氯 -4-(3-氟-苄氧基)苯基 ]-{6-[1-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -1Η-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基} - 胺 (30 mg, 黄色固体）， 产率： 35.9%
MS m/z (ESI): 542[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO-^): δ 8.65(s, 1Ή), 8.02(m, 2H), 7.9 l(d, 1H, J=8.4), 7.8 l(m, 2H), 7.52(d, 1H, J=8.8), 7.32(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.04(m, 2H), 6.90(d, 1H, J=9.2), 6.70(s, 1H), 6.49(s, 1H)， 5.09(s, 2H)， 4.0 l(t, 2H), 2.86(t, 2H), 2.54(m, 4H), 1.77(m, 4H) 实施例 65
-3-基 喹唑啉 -4-基 1-胺
Figure imgf000101_0002
重复本发明实施 51所述的实验步骤， 不同的是以实施例 42所得的化合物 [3- 氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基)-苯基] -(6-吡咯 -1-基-喹唑啉 -4-基) -胺 42作为原料， 按照实施 例' 51所述的方式， 进行该原料与 1-(3-氯苯基 )-4-(3-氯丙基)-哌嗪的反应， 得到本 标题产物 [3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-{3-[4-(3-氯苯基) -哌嗪 -1-基] -丙基 }-1Η- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 （32 mg， 黄色固体）， 产率： 20.9%。
MS m/z (ESI): 681 [M+ 1]
!HNMR (400MHz, OMSO-d6): δ 9.67(s, 1H), 8.52(d, 2H), 8.03(m, 2H), 7.70(d, 1H, J 8.8), 7.46(d, 1H, J=10.8), 7.34(m, 2H), 7.29(m, 3H), 7.19(m, 2H), 6.92(m, 3H), 6.77(d, IH, J=6.4), 6.67(s, IH), 5.2 l(s, 2H)， 4.0 l(t, 2H), 3.28(t, 4H), 3.20(t, 4H), 2.33(t, 2H), 1.98(t, 2H)
实施例 66
4-(2-羟乙基 )-1- -Γ3-甲基 -4-(6-甲基吡啶 -3-氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 IH-吡 咯 -3-羧酸 -(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -酰胺
Figure imgf000102_0001
第一步
(6-碘-喹唑啉 -4-基) -[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶 -3-氧代) -苯基] -胺 重复本发明实施例 1第五步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 1第四步所 得的化合物 6-碘 -3H-喹唑啉 -4-酮 If作原料， 按照本发明实施例 1第五步所述的相 同方式使得该原料与 3-甲基 -4-(6-甲基 -吡啶 -3-氧代) -苯胺的反应，得到标题化合物 (6_碘-喹唑啉 _4-基) -[3-甲基 -4-(6-甲基 -P比啶 -3-氧代) -苯基] -胺 66a ( 10 g， 灰白色固 体）， 产率 65 %。
MS m/z (ESI): 469[M+ 1]
第二步
2-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶 -3-氧代) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 并 [3,4-c]吡咯 -4-酮
在 250 mL茄形瓶中， 将上述步骤所得的化合物 (6-碘-喹唑啉 -4-基) -[3-甲基 -4-(6-甲基 -吡啶 -3-氧代) -苯基] -胺 66a ( 11.7 g， 25mmol), 6,7-二氢 -2H-吡喃并 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 47b ( 3.6g, 26.25 mmol), 磷酸钾 ( 15.92 g, 25龜 ol)， 碘化亚铜 (4.775 g， 25mmol)溶解于 80 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 混合物在搅拌下滴加 Ν,Ν'-二甲 基 -1,2-乙二胺（2.18 g， 25 mmol), 加热反应液到 80°C， 搅拌过夜。 将反应液倒入 250 mL冰水中， 有黄色固体析出， 抽滤， 得到的固体用 300 mL甲醇洗涤， 得到 的固体在真空下干燥， 得到本标题产物 2-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶 -3-氧代) -苯氨 基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 66b ( 11.59 g， 黄色固体）， 产率 97.06%。
MS m/z (ESI): 478 [M+ l]
第三步
4-(2-羟乙基 )-l-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基吡啶 -3-氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-1 吡 咯 -3-羧酸（2-吡咯垸 -1-基-乙基:) -酰胺
将 2-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基 -吡啶 -3-氧) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡 喃并 [3，4-c]吡咯 -4-酮 66b ( 120 mg， 0.25 mmol)和 2 mL 2-吡咯烷基小基-乙胺加 入 lO mL茄形瓶中， 混合物加热至 90°C， 搅拌过夜， 反应完毕。 反应液在减压下 浓缩， 得到的残留物用乙酸乙酯溶解后， 再加入环己烷， 有大量白色固体析出， 过滤， 得到的固体用少量甲醇溶解， 用 TLC板分离提纯， 得到黄色固体， 真空干 燥得到标题产物 4-(2-羟乙基 )-1-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基吡啶 -3-氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -3-羧酸 -(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -酰胺 66 ( 17 mg，浅黄色固体），产率- 97.0%。
MS m/z (ESI): 592 [M+ l]
1HNMR (400MHz, DMSO-t¾: δ 9.89(s, IH), 8.68(s, IH), 8.58(s, IH), 8.19(s, IH), 8.09(m, 3H), 7.9 l(d, IH, J=8.8), 7.78(s, IH), 7.73 (dd, IH, J=8.4), 7.42(s, IH), 7.24(m, 2H), 6.99(d, IH, J=8.8), 4.85(s, IH), 3.65(t, 2H), 3.41(m, 2H), 2.90(t, 2H), 2.67(m, 6H), 2.45(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.74(m, 4H) 实施例 67
Ν-Π- -Γ3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 喹唑啉 -6-基 M-三氟甲基 -IH-吡咯 -3- 基 2-甲基-丙烯酰胺
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
第一步
4,4,4-三氟-丁 -2-烯酸
在 100 mL茄形瓶中加入 4,44-三氟-丁 -2-烯酸乙酯 67a (56 g, 0.33 ol 甲酸（46g lmmol)和 lmL浓硫酸， 得到的混合液加热至 80°C， 搅拌过 '夜， 反 应完毕。停止加热， 在常温下蒸馏， 收集 40 8(TC的馏分， 得到本标题产物 4,4,4- 三氟-丁 -2-烯酸 67b (24 g, 白色固体）， 产率 51.9%
MSm/z(ESI): 139 [M~l]
第二步
4,4,4-三氟-丁 -2-烯酸苄酯
在 1000 mL茄形瓶中加入 4,4,4-三氟-丁 -2-烯酸 67b (26.5 g, 0.18 mol), 1-(3- 二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（54 g 0.27 mol), 1-羟基苯并三唑（3.85 g 0.27mol), 三乙胺 （46 g, 0.45mol), 和 400 mL四氢呋喃， 所得的混合物在室温 下搅拌 1小时后加入苄醇（29.2 g 0.27mol), 搅拌过夜， 反应完毕。 在反应液中 加入冰水猝灭反应， 用乙酸乙酯 （400mLX3) 萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液浓缩，得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物 4,4,4- 三氟-丁 -2-烯酸苄酯 67c (2.95 g, 黄色油状液体）， 产率： 7.7%
MSm/z(ESI): 579 [M—1]
第三步
4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-甲酸苄酯
将对甲苯磺酰甲基异腈 （2.73g H.lmmol) 溶解于 25 mL四氢呋喃中， 冰浴 冷却至 0°C， 氮气氛下， 加入二环 [54,0]-1,8-二氮 -7-壬烯（2.15 g H.lmmol), 搅 02 拌 30分钟后加入 4,4,4-三氟-丁 -2-浠酸苄酯 67c (2.95g 12.7mmol), 得到的混合 物搅拌过夜， 反应完毕。 在反应液中加入 40 mL 冰水猝灭反应， 用二氯甲垸 ( 100mLx3 )萃取， 合并的有机相用无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩， 得到的残留. 物进一步通过柱层析分离纯化， 得到本标题产物 4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-甲酸苄酯 67d ( 1.938 g， 黄色固体）， 产率： 56.7% 0
MS m/z (ESI): 268 [M— 1]
第四步
4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-甲酸
在 25 mL茄形瓶中，冰浴条件下，加入上述步骤所得的化合物 4-三氟甲基 -1H- 吡咯 -3-甲酸苄酯 67d ( 120 mg 0.445mmol)和 3 mL三氟醋酸， 搅拌 30分钟后撤 去冰浴， 室温下搅拌过夜， 反应完毕。 将反应液倒入 50 mL冰水中， 用乙酸乙酯 (200 ml X 3 )萃取， 有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩， 得到的残留物 进一步通过柱层析分离纯化，得到本标题产物 4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-甲酸 67e(3.39 g， 黄色固体）， 产率： 52.6% '
MS m/z (ESI): 180 [M+ l] 第五步
l-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-甲酸 将上述步骤所得的化合物 4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-甲酸（2.14 g 12 mmol) , [3-氯 -4-(3-氟-节氧基) -苯基 ]-(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺 lg (6.07 g 12 mmol), 磷酸钾 ( 10.19 g 48 mmol), 碘化亚铜 ( 3.44 g, 18 mmol )和 4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-甲 酸（2.14 g 12 mmol)和 5 mL N,N-二甲基甲酰胺溶解， 搅拌下滴加 Ν,Ν'-二甲基 -1,2-乙二胺（1.6 g 18 mmol), 加热回流搅拌过夜。 将反应液加入到 150 mL冰水 中，有黄色固体析出，抽滤,得到的黄色固体不经分离直接进行下一步反应 (500 mg, 淡黄色固体)。
MS m/z (ESI): 445[M+1]
第六步
1_{4_[4_(3_氟苄氧基) _3_氯苯氨基] -喹唑啉 _6_基}_4_三氟甲基- 1H_吡咯 _3_叠氮 基 -甲酮
将上述步骤所得的化合物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-三 氟甲基 -1H-吡咯 -3-甲酸 67f (278 mg 0.5mmol) , 三乙胺 (76 mg, 0.75 ol)溶 解于 2 mL四氢呋喃中， 搅拌下加入叠氮基憐酸二苯酯 （151 mg 0.55mmol), 所 得的混合物在室温下搅拌 7小时后反应完毕。反应液用乙酸乙酯（30mLx3 )萃取， 合并的有机相依次用 70 mL水， 30 mL饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩有机相， 所得的残留物进一步通过柱层析分离纯化， 得到本标题产物 1-{4-[4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-叠氮基-甲 03 酮 67g ( 101 mg, 黄色固体）， 产率： 35%。
MS m/z (ESI): 581 [M+ l]
第七步
(l-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-三氟甲基 -IH-吡咯 -3-基) - 氨基甲酸叔丁酯
将上述歩骤所得的化合物 1-{4-[4-(3-氟苄氧基) -3-氯苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4- 三氟甲基 -1H-吡咯 -3-叠氮基 -甲酮 67g ( 1.37 g， 2.35mmol)溶于 75 mL甲苯， 在外 浴温度为 130°C下， 加热所得的黄色混悬液， 3 小时后加入叔丁醇 （15 mL, 159 mmol),继续回流 2小时后，在 45Ό下搅拌过夜，蒸干反应液，所得的残留物 (1-{4-[3- 氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-基)-氨基甲酸叔丁 酯 67h ( 1.6 g, 黄色固体） 不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 628 [M+ l]
第八步
[6-(3-氨基 -4-三氟甲基 -吡咯 -1-基)-喹唑啉 -4-基] -[3-氯 -4-(3-氟苄氧基)-苯基] -胺 氮气氛下， 在 50 mL茄形瓶中， 将上述步骤所得的化合物 (1-{4-[3-氯 -4-(3-氟 苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-基) -氨基甲酸叔丁酯 67h (219 mg, 0.35 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷， 得到的溶液在冰浴冷却下逐渐滴 加 5 mL三氟醋酸， 室温下搅拌 1.5小时后反应完毕。 将反应液在减压下浓缩蒸去 溶剂，得到的固体在干燥皿中干燥，得到本标题产物 [6-(3-氨基 -4-三氟甲基 -吡咯 -1- 基) -喹唑啉 -4-基 ]-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基] -胺 67i ( lOO mg, 黄色固体）， 产率： 54.3 %
MS m/z (ESI): 528 [M+ l]
第九步
N_(1_{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3- 基) -2-甲基-丙烯酰胺
将上述步骤所得的化合物 [6-(3-氨基 -4-三氟甲基-吡咯 -1-基) -喹唑啉 -4-基] -[3- 氯 -4-(3-氟苄氧基)-苯基] -胺 67K200 mg, 0.379 mmol),三乙胺（0.4 mL， 0.758 mmol) 溶解于 15 mL二氯甲烷中， 混合物在丙酮干冰浴冷却下加入 2-甲基-丁 -3-烯酰氯 (0.1 mL, 0.379 mmol), 搅拌 4小时后有固体析出。 所得的固体通过 TLC板进行 分离纯化， 用乙酸乙酯进行冲洗， 得到本标题产物 N-(l-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) - 苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3-基) -2-甲基-丙烯酰胺（49 mg，黄色固 体）， 产率 21.7%。
MS m/z (ESI): 596[M+ 1]
1蘭 MR (400MHz, DMSO-i¾)： δ 9.87(s, IH), 9.25(s, IH), 8.69(s, IH), 8.62(s, IH), 8.24(d, IH, J=8.8), 8.10(s, IH), 8.0 l(s, IH), 7.9 l(d, IH, J=8.8), 7.85(s, IH), 7.73(d, IH, J=8.8), 7.48(q, IH), 7.33(m, 3H)， 7.20(t, IH), 5.82(s, 1H)， 5.52(s, IH), 5.28(s, 2H), 1.97(s, 3H) 实施例 68
Π-ί4-「3-氯 -4-ί吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 羟乙基 )-1Η-吡咯 -3- 基 1-哌啶 -1-甲酮
Figure imgf000107_0001
重复本发明实施例 53第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 47所得的 化合物 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氯基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 47作原料， 按照本发明实施例 53第一步所述的相同方式使得该原料与 哌啶的反应， 得到标题化合物 [1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基 ]-喹唑啉 -6- 基}-4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3-基] -哌啶 -1-甲酮 68 ( 100 mg，灰色固体），产率 95 %。 MS m/z (ESI): 584 [M+ 1]
JHNMR (400MHz, DMSO-t¾): δ 9.88(s, 1H), 8.61(m, 3H), 8.17(d, 1H, J=8.8), 8.05(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.76(d, 1H, J=8.8)， 7.67(s, 1H), 7.60(d, 1H, J=7.6), 7.48(s, 1H), 7.38(t, 1H), 7.3 l(d, 1H, J=8.4), 5.3 l(s, 2H), 4.71(s, 1H), 3.56(m, 6H), 2.68(t, 2H), 1.52-1.64(m, 6H) 实施例 69
2-(l-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 4-哌啶 -1-甲基 -1H-吡咯
-3-基) -乙醇
Figure imgf000107_0002
重复本发明实施例 61第一步所述的实验歩骤， 不同的是以实施例 68所得的 化合物 [1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3-基] -哌啶 -1-甲酮 68作原料， 按照本发明实施例 61第一步所述的相同方式使得 该原料与氢化铝锂反应，得到标题化合物 2-(1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] - 喹唑啉 -6-基 4-哌啶 -1-甲基 -1H-吡咯 -3-基) -乙醇 69 ( 150 mg, 棕色固体）， 产率： 40%。 .
MS m/z (ESI): 570 [M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO-t¾): δ 10.07(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.60(t, 2H), 8.10(q, 2H), 7.90(t, 2H), 7.80(t, 2H), 7.59(t, 2H), 7.38(t, 1H), 7.30(d, 1H, J=8.8), 5.3 l(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.69(t, 2H), 3.00(t, 4H), 2.75(t, 2H), 1.66(m, 6H) 实施例 70
4-U(l- -「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 喹唑啉 -6-基 1H-吡咯 -3-甲基 氨基 甲基 U-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇
Figure imgf000108_0001
重复本发明实施例 5第一步至第三步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 5 第二步所得的化合物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -3- 甲醛 5c作原料， 按照本发明实施例 5第三步所述的相同方式使得该原料与 4-氨甲 基 -U-二氧代- 六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇反应， 得到本标题产物 4-{[(1-{4-[3-氯 -4-(3- 氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-111- '|咯 -3-甲基) -氨基] -甲基 }-1,1-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇 70 (90 mg, 黄色固体）， 产率： 67.2%
MS m/z (ESI): 637[M+1]
!HNMR (400MHz, DMSO-t¾: δ 9.42 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.92(s, IH), 8.38(dd, IH, J=8.8), 8.05(d, IH, J=9.2), 8.01 (d, IH, J-2.4), 7.94(s, IH), 7.85(t, IH), 7.79(dd, IH, J=9.2), 7.48(m, IH), 7.35(m, 3H), 7.20(t, IH), 6.62(s, IH), 5.25(s, 2H), 4.09(s, 2H), 3.19(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.06(m, 4H) 实施例 71
4-(2-羟乙基 )-14443-甲基 -4-(6-甲基吡啶 -3-氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 IH-吡 咯 -3-羧酸 -(2-甲氧基乙基) -酰胺
Figure imgf000108_0002
重复本发明实施例 66第一步至第三步的实验步骤， 不同的是以第二步所得的 化合物将 2-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基 -吡啶 -3-氧代) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H- 吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 66b作原料， 按照本发明实施例 66第三步所述的相同方式 使得该原料与 2-甲氧基乙胺的反应， 得到标题化合物 4-(2-羟乙基)小{4-[3-甲基 -4-(6-甲基吡啶 -3-氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -3-羧酸 (2-甲氧基乙基) -酰胺 71 ( 15 mg, 黄色固体）， 产率： 8%。
MS m/z (ESI): 553 [M+1] W
'HNM (400MHz, DMSO-^): δ 9.86(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.19(s, 1H): 8.08(t, 2H), 8.00(s, 1H), 7.9 l(d, 1H, J=8.4), 7.78(s, 1H), 7.7 l(d, 1H, J=8.4), 7.4 l(s, 1H): 7.25(m, 2H), 7.00(d, 1H, J=8.4), 4.80(t, 1H), 3.66(q, 2H), 3.44(t, 2H), 3.39(t, 2H): 3.29(s, 3H), 2.90(t, 2H), 2.45(s， 3H), 2.24(s, 3H) 实施例 72
「1，4Ί二哌啶基 -1'-基- (5-{4-「3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 喹唑啉 -6-基 1H-吡 咯 -2-基) -甲酮
Figure imgf000109_0001
第一步
5-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-羧酸 重复本发明实施 11第一步的实验步骤，·将实施例 11第一步所得的化合物 5-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -2-甲醛 11a (283 mg， 0.6 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 分批加入 6 mL 1.5N高锰酸钾溶液， 搅拌 5小时 后反应完毕。在反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液，过滤，滤液用乙酸乙酯（100 mL X 3 )萃取， 合并的有机相依次用 50 mL饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压下浓缩， 得到本标题产物 5-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑 啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -2-羧酸 72a (265 mg, 黄色固体）， 产率 90.4%。
MS m/z (ESI): 489 [M+ 1]
第二歩
5-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6基 }-1Η-吡咯 -2-羧酸 (2-吗啉 -4-乙 基) -酰胺
将上述实验所得的化合物 5-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基}-111-吡咯 -2-羧酸 72a (49 mg, O.lmmol) , 二氯亚砜（60 mg， 0.5 mmol) 溶解 于 5 mL二氯甲烷中， 加热回流 1小时后冷却至室温， 加入 [1,4']二哌啶 （33.6 mg， 0.2 mmol)的 5 mL二氯甲垸溶液，所得的混合液在室温下搅拌 2小时后反应完毕。 减压下浓縮溶剂， 得到的残留物通过 TLC板分离纯化， 得到本标题产物 5-{4-[3- 氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6基 }-1Η-吡咯 -2-羧酸 (2-吗啉 -4-¾基) -酰胺 72 ( 12 mg， 白色固体）， 产率： 18.8%。
MS m/z (ESI): 639 [M+ 1] 1HNMR (400MHz, CDC13): δ 9.20(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.92(d, 3H, J=9.2), 7.85(m, 2H)， 7.53(d, 1H, J=8.8), 7.35(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.02(t， 1H), 6.96(d, 1H, J=8.8), 6.88(s, 1H), 6.38(s, 1H), 5.16(s, 2H)， 2.53(m, 4H), 2.19(m, 4H), 2.00(m, 1H), 1.48(m， 8H), 1.34(m, 2H) 实施例 73
4-(2-羟乙基 )-l- -「3-甲基 -4-(6-甲基吡啶- 3-氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 1H-吡 咯 3-羧酸（2-哌啶 -1-乙基 V酰胺
Figure imgf000110_0001
重复本发明实施例 66第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例 66 所得的化合物 2-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶 -3-氧代) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 66b作原料， 按照本发明实施例 66第三步所述的相同 方式使得该原料与 2-哌啶 -1-基-乙胺的反应，得到标题化合物 4-(2-羟乙基 )-1-{4-[3- 甲基—4_(6_甲基吡啶 _3-氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -3-羧酸 （2-哌啶 -1-乙 基) -酰胺 73— (42mg， 黄色固体）， 产率： 15.7%。
MS m/z (ESI): 604 [M- 1]
1HNMR (400MHz, DMSO-i¾): δ 9.93(s, 1H), 8.73(s， 1H), 8.58(s, 1H)， 8.19(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.09(m, 1H), 7.90(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.75(dd, 1H, J=8.8), 7.44(s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.00(d, 1H, J=8.8), 3.66(t, 2H), 3.58(q, 2H), 2.89(t, 2H), 2.45(m, 6H), 2.34(m, 2H), 2.27(m, 4H), 1.50(m, 6H) 实施例 74
l-{4-「3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 M-4-(2-羟乙基) -1H-吡咯
-3-羧酸 (2-吡咯垸 -1-基 -乙基 V酰胺
Figure imgf000110_0002
重复本发明实施例 53第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 47所得的 化合物 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 }-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 47作原料， 按照本发明实施例 53第一步所述的相同方式使得该原料与 2-吡咯烧 -1-基-乙胺的反应，得到标题化合物 1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] - 喹唑啉 -6-基}-4-4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3-羧酸 (2-吡咯烷 -1-基-乙基) -酰胺 74 ( 140 mg， 黄色固体）， 产率 40.0%。
MS m/z (ESI): 611 [M—l]
^MR (400MHz, DMSO-^): δ 9.99(d, IH, J-12.8), 8.85(d, IH, J=12.8), 8.61(d, 2H: J=6.0), 8.44(m, IH), 8.3 l(s, IH), 8.13(t, 2H), 7.88(t, 3H), 7.60(d, 1H， J=8.0), 7.50(d, IH, J=5.2), 7.38(t, IH), 7.30(d, IH, J=9.2), 5.31(s, 2H), 4.73(s, IH), 3.58(m, 6H)， 3.09(m, 4H)， 2.91(t, 2H), 1.96(m, 4H) 实施例 75
l-{4-[3-氯 -4- (吡啶 - 2-甲氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙基) -IH-吡咯 -3- 羧酸（2-哌啶 -1-乙基) -酰胺
Figure imgf000111_0001
重复本发明实施例 53第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 47所得的 化合物 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 47作原料， 按照本发明实施例 53第一步所述的相同方式使得该原料与 2-哌啶 -1-基-乙胺的反应， 得到标题化合物 1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] - 喹唑啉 _6-基}-4-(2-羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-羧酸 （2-哌啶 -1-乙基) -酰胺 75 (70 mg, 棕色 固体）， 产率 56.0%。
MS m/z (ESI): 625 [M—l]
1HNMR (400MHz, DMSO-c¾)： 5 10.07(s, IH), 8.89(s, IH), 8.60(d, IH, J=7.6), 8.29-8.45(m, 2H), 8.14(m, 2H), 7.89(t, 3H), 7.60(d, IH, J=8.0), 7.52(d, IH), 7.37(t, IH), 7.30(d, IH, J=9.2), 5.31(s, 2H), 4.74(s, IH), 3.65(m, 4H), 2.98-3.16(m, 4H), 2.91 (t, 4H), 2.78(m, 6H) 实施例 76
2-(1- -Γ3-氯 -4-Q1比啶 -2-甲氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-吡咯垸 -1-甲基 -1H-吡 咯 -3-基 V乙醇
Figure imgf000111_0002
重复本发明实施例 61第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 60所得的 化合物 -{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4--4-(2-羟基) -1H-吡咯 -3- 基]-吡咯烷 -1-甲酮 60作原料，按照本发明实施例 61第一步所述的相同方式使得该 原料与氢化铝锂反应， 得到标题化合物 2-(1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] - 喹唑啉 -6-基 }-4-吡咯烷小甲基 -1Η-吡咯 -3-基) -乙醇 76 (30 mg, 棕色固体）， 产率： 44 %
MS m/z (ESI) : 556 [M+ 1]
1HNMR (400MHz, OMSO-d6): δ 9.88(s, 1H), 8.58(d, 3H), 8.11(d, 1H, J=7.6), 8.04(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.76(d, 1H J=6.8), 7.60(d, 2H), 7.44(s, 1H), 7.37(t, 1H), 7.3 l(d, 1H, J=9.2), 5.31(s, 2H), 3.85(s, 2H), 3.65(t, 2H), 2.90(m 4H), 2.7 l(t, 2H), 1.83(m, 4H) 实施例 77
ί4-(2-羟乙基 )-1-「4-α-苯乙氨基)-喹唑啉 -6-基 1-lH-吡咯 -3-基 哌啶 -1-甲酮
Figure imgf000112_0001
- . - + 第一步 、
(6-碘-喹唑啉 -4-基) -(1-苯乙基) -胺
重复本发明实施例 1第五所述的实验步骤， 不同的是以实施例 1第四步所得 的化合物 6-碘 -3Η-喹唑啉 -4-酮 If作原料， 按照本发明实施例 1第五步所述的相同 方式使得该原料与 1-苯基乙胺的反应，得到标题化合物 (6-碘-喹唑啉- 4-基)- (1-苯乙 基) -胺 77a ( 9 g， 黄色固体）， 产率 66 %
MS m/z (ESI): 376[M+ 1]
第二步
2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 在 100 mL茄形瓶中，将上述步骤所得的化合物 (6-碘-喹唑啉 -4-基) -(1-苯乙基) - 胺 77a ( 2.3 g 6.13 mmol) , 6,7-二氢 -2H-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 10b ( 1.093g 7.97 mmol ),磷酸钾（3.9 g 18.4 ol)，碘化亚铜 (2.33 g, 10.26 mmol )溶解于 25 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中，搅拌下滴加 Ν,Ν'-二甲基 -1,2-乙二胺（0.897 g 10.26 mmol) , 加热反应液到 70°C， 搅拌过夜。 将反应液倒入 100 mL冰水中， 有白色固体析出， 抽滤， 得到的固体用 300 mL 甲醇洗涤， 固体在真空下干燥， 得到本标题产物 2-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -6 7-二氢 -2H-吡喃并 [3 4-c]吡咯 -4-酮 77b ( 2.2 g，黄 色固体）， 产率 95.7 %
MS m/z (ESI): 385 [M+ 1]
第三步 {4-(2-羟乙基 )-l-[4-(l-苯乙氨基)-喹唑啉 -6-基] -1H-吡咯 -3-基} -哌啶 -1-甲酮 将 2-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 77b (300 mg, 0.78 mmol)和 3 mL哌啶加入至 10 mL茄形瓶中，混合物加热至 65Ό， 搅拌过夜， 反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物用乙酸乙酯溶解后， 再加入环己烷，有大量白色固体析出，过滤，得到的固体用少量甲醇溶解，用 TLC 板分离提纯， 得到黄色固体， 真空干燥得到标题产物 {4-(2-羟乙基 )-1-[4-(1-苯乙氨 基) -喹唑啉 -6-基] -1Η-吡咯 -3-基} -哌啶 -1-甲酮 77 (360 mg, 浅黄色固体）， 产率：
MS m/z (ESI): 470 [M+ l]
HNMR (400MHz, DMSO-t¾: δ 8.56(s, 1H), 8.48(d, 2H, 3=6.8), 8.07(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.44(m, 3H), 7.33(t, 2H), 7.23(t, 1H), 5.64(m, 1H), 4.7 l(s, 1H)， 3.68(m, 6H), 2.67(t, 2H), 1.63(d, 3H, J=6.4), 1.24(t, 6H) 实施例 78
{4-(2-羟乙基 )小[4-(1-苯乙氨基 喹唑啉 -6-基 1-m-吡咯 -3-基}-吡咯垸 -1-甲酮
Figure imgf000113_0001
重复本发明实施例 77第一步至第三歩所述的实验步骤，不同的是以实施例 77 所得的化合物 2-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢- 2H-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 77b作原料， 按照本发明实施例 77第三步所述的相同方式使得该原料与吡咯烷的 反应， 得到标题化合物 {4-(2-羟乙基 )-1-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -1H-吡咯 -3- 基 }-吡咯垸 -1-甲酮 78 (42mg, 黄色固体）， 产率： 95 %。
MS m/z (ESI): 456 [M+ l]
]HNMR (400MHz, DMSO-c¾): δ 8.65(s, 2H), 8.40(s, 1H), 8.琴， 1H, J=8.4), 7.83(s, 1H), 7.76(d, 1H, J=8.4), 7.46(m, 3H), 7.32(t, 2H), 7.2 l(t, 1H), 5.64(m, 1H), 4.8 l(s, 1H), 3.61(m, 4H), 3.46(m, 2H), 2.78(t, 2H), 1.86(m, 4H), 1.64(d, 3H, J=6.8) 实施例 79 '
4-(2-羟乙基 )小|~4-(1-苯基-乙氨基) -喹唑啉 -6-基 1-lH-吡咯 -3-羧酸 (7-二乙氨基
乙―基 V酰胺
Figure imgf000114_0001
重复本发明实施例 77第一步至第三歩所述的实验步骤，不同的是以实施例 77 所得的化合物 2-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 77b作原料，按照本发明实施例 77第三步所述的相同方式使得该原料 Ν,Ν-二乙基 -1 ,2-乙二胺的反应， 得到标题化合物 {4-(2-羟乙基) - 1 -[4-(1 -苯基-乙氨基)-喹唑啉 -6- 基] -1Η-吡咯 -3-羧酸 (2-二乙氨基乙基) -酰胺 79 (50 mg, 黄色固体）， 产率： 26%。 MS m/z (ESI): 501 [M+ 1]
^MR (400MHz, DMSO-c¾)： δ 8.82(s, IH), 8.75(d, IH, J=7.2), 8.41(m, 3H), 8.03(d, IH, J=8.8), 7.78(d, IH, J=8.8), 7.50(m, 3H), 7.32(t, 2H), 7.2 l(t, IH), 5.64(m, 1H)， 4.76(s, IH), 3.64(t, 2H), 3.58(m, 2H), 3.13(m, 6H), 2.91 (t, 2H), 1.66(d, 3H, J=7.2), 1.24(t, 6H) 实施例 80
Γ3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 1-Γ6-(3-ί「(1，1-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-甲基) -氨基 1- 甲基 吡咯 -1-基) -喹唑啉 -4-基 1-胺
Figure imgf000114_0002
重复本发明实施例 5第一步至第三歩所述的实验步骤， 不同的是以实施例 5 第二步所得的化合物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -3- 甲醛 5c作原料，按照本发明实施例 5第三步所述的相同方式使得该原料与 C-(l,l- 二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基) -甲胺的反应， 得到标题化合物 [3-氯 -4-(3-氟苄氧基) - 苯基] -[6-(3-{[(1，1-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-甲基) -氨基] -甲基 吡咯 -1-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 80 (53 mg, 黄色固体）， 产率 40.7%。
MS m/z (ESI): 621 [M+ l]
^MR (400MHz, DMSO-ί ί): δ 9.85(s, IH), 8.62(s, IH), 8.57(s, IH), 8.12(dd, IH, J=8.8), 8.04(d, IH, J=2.4), 7.86(d, IH, J=8.8), 7.77(dd, IH, J=8.8), 7.54(s, 2H), 7.47(q, IH), 7.32(m, 3H), 7.19(t, IH), 6.39(s, IH), 5.27(s, 2H), 3.71(s, 2H), 3.08(m, 4H), 2.58(m, 2H), 2.11(m, 2H), 1.80(m, IH), 1.62(m, 2H) 实施例 81 氯 _4-氟苯氨基) -喹唑啉 -6-基 l-4-〔2-羟基-乙基) -1Η-吡咯 -3-羧酸（2
-吡咯垸 -1-乙基) -酰胺
Figure imgf000115_0001
第一步
2-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 在 100 mL茄形瓶中，依次加入 (3-氯 -4-氟苯基 )-(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺 lg ( 100 mg， 0.25mmol), 6,7-二氢 -2H-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 10b (44.6 mg， 0.33 mmol), 磷酸钾（ 159.2 mg， 0.75 mmol), 碘化亚铜（57.1mg， 0.3 mmol)溶解于 2 mLN,N- 二甲基甲酰胺中， 搅拌下滴加 Ν,Ν'-二甲基 -1,2-乙二胺 （26.3 mg， 0.3 mmol), 加 热反应液到 70°C， 搅拌过夜。 将反应液倒入 40 mL冰水中， 有白色固体析出， 抽 滤，得到的固体用 300 mL 甲醇洗涤，固体在真空下干燥，得到本标题产物 2-[4-(3- 氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 81a ( 102.2 g， 黄 色固体）， 产率 100%。
MS m/z (ESI): 409 [M+ 1]
第二步
1-[4-(3-氯 -4-氟苯氨基)-喹唑啉 -6-基] -4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-羧酸（2
-吡咯烷 -1-乙基) -酰胺
将 2-[4-(3-氯 -4-氟 -苯氨基)-喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 81a ( 110 mg， 0.25 mmol)和 2-吡咯烷 -1-基 -乙胺（0.6 mL, 0.25 mmol)加入至 10 mL 茄形瓶中， 混合物加热至 90°C， 搅拌过夜， 反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 得 到的残留物用乙酸乙酯溶解后， 再加入环己烷， 有大量白色固体析出， 过滤， 得 到的固体用少量甲醇溶解， 用 TLC板分离提纯， 得到黄色固体， 真空干燥得到标 题产物 1-[4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-羧酸 -(2-口比 咯烷 -1-乙基) -酰胺 81 (25 mg， 黄色固体）， 产率： 31.87%。
MS m/z (ESI): 524 [M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO-^): δ 10.24(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.35(m, 2H), 8.15(d, 1H, J=8.8), 8.06(m, 1H), 7.92(d, 1H, J=9.2), 7.56(s, 1H), 7.47(t5 1H), 4.73(s, 1H), 3.71(t, 2H),3.63(q, 2H), 3.43(m, 2H), 2.9 l(t, 2H), 2.50(m, 4H), 1.85(m, 4H) 实施例 82
4-(2-羟乙基 l-M-「3-甲基 -4-(6-甲基 -吡啶 -3-氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 - 6-基 }-m- 吡咯 -3-羧酸 -ί3-吗啉 -4-丙基 酰胺
Figure imgf000116_0001
重复本发明实施例 66第一步至第三步的实验步骤， 不同的是以第二步所得的 化合物将 2-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶 -3-氧代) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2Η- 吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 66b作原料， 按照本发明实施例 66第三步所述的相同方式 使得该原料与 3-吗啉 -4-丙胺的反应， 得到标题化合物 4-(2-羟乙基 )-1-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基吡啶 -3-氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -3-羧酸 -(3-吗啉 -4-丙基) -酰 胺 82 (20 mg， 黄色固体）， 产率： 8.6%。
MS m/z (ESI).- 621 [M+ l]
1HNMR (400MHz, DMSOi¾): δ 9.87(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.19(s, 1H)， 8.10(d, 1H, J=8.8), 8.00(m, 2H), 7.9 l(d, 1H, J=8.8), 7.78(s, 1H), 7.72(d, 1H, J=8.8), 7.42(s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.00(d, 1H, J=8.8), 4.84(t, 1H), 3.58-3.66(m, 8H), 2.89(t, 2H), 2.45(s, 3H)5 2.36(s, 6H), 2.24(s, 3H)， 2.14(t, 2H) 实施例 83
4-(2-羟乙基 )-1- -Γ3-甲基 -4-(6-甲基 -吡啶 -3-氧基) -苯氨基 喹唑啉 -6-基 -1H- 吡咯 -3-羧酸 -(2-吗啉 -4-乙基) -酰胺
Figure imgf000116_0002
重复本发明实施例' 66第一歩至第三步的实验步骤， 不同的是以第二步所得的 化合物将 2-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基 -吡啶 -3-氧代) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H- 吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 66b作原料， 按照本发明实施例 66第三步所述的相同方式 使得该原料与 2-吗啉 -4-基-乙胺的反应，得到标题化合物 4-(2-轻乙基 )-1-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基吡啶 -3-氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -3-羧酸 -(2-吗啉 -4-乙基) -酰 胺 83 ( lO mg, 黄色固体）， 产率： 5.4%。
MS m/z (ESI): 608 [M+ l]
]HNMR (400MHz, DMSO-i¾: δ 9.85(s, IH), 8.66(s, IH), 8.58(s, IH), 8.19(s, IH), 8.09(d, IH, J=9.2), 8.00(s, IH), 7.9 l(m, 2H), 7.77(s, IH), 7.72(d, IH, J=9.2), 7.41 (s, IH), 7.25(m, 2H), 7.00(d, IH, J=8.8), 4.82(t, IH), 3.58-3.66(m, 8H), 2.90(t, 2H), 2.45 (m, 9H), 2.24(s, 3H) 实施例 84
4-(2-羟乙基 )-1-{4-Γ3-甲基 -4-(6-甲基 -吡啶 -3-氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-lH-
Figure imgf000117_0001
84
重复本发明实施例 66第一步至第三步的实验步骤， 不同的是以第二步所得的 化合物将 2-{4-[3-甲基 -4-(6-甲基 -Β比啶 -3-氧) -苯氨基] -喹唑啉 -.6-基 }-6,7-二氢 -2Η-吡 喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 66b作原料， 按照本发明实施例 66第三步所述的相同方式使 得该原料与 Ν,Ν-二乙基 -1,2-乙二胺的反应， 得到标题化合物 4-(2-羟乙基 )小{4-[3- 甲基 -4-(6-甲基吡啶 -3-氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -3-羧酸 -(2-乙氨基乙 基) -酰胺 84 (36 mg, 黄色固体）， 产率： 15 %。
MS m/z (ESI): 592 [M- l]
1HNMR (400MHz, DMSO-^): S 9.98(s, IH), 8.81(s, IH), 8.58(s, IH), 8.09-8.19(m, 4H)， 7.78-7.91(m, 3H), 7.48(s, 1H)， 7.24(s, 2H), 6.99(d, IH, J=8.0), 4.79(s, IH), 3.65(t, 2H), 3.40(t, 2H), 2.74-2.90(m, 8H), 2.45(s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.08(t, 6H) 实施例 85
「3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 1-{6-「1-(2-甲氧基乙基 MH-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4- 基 胺
Figure imgf000117_0002
重复本发明实施 51所述的实验步骤， 不同的是以实施例 42所得的化合物 [3- 氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯基 ]-(6-吡咯 -1-基-喹唑啉 -4-基) -胺 42作为原料， 按照实施 例 51所述的方式， 进行该原料与 1-氯 -2-甲氧基乙烷的反应， 得到本标题产物 [3- 氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(2-甲氧基乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 胺 85 ( lOO mg, 黄色固体）， 产率： 20%
MS m/z (ESI): 503[M+ 1]
'HNMR (400MHZ, DMSO-d6): 69.87(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.49(s, 1H)， 8.07(s, 1H), 8.04(d, 1H, J=8.8), 7.80(d, 1H), 7.69(d, 1H, J=8.8), 7.48(m, 2H), 7.3 l(m, 3H), 7.18(t, 1H), 6.89(t, 1H), 6.70(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.66(t, 2H), 3.28(s, 3H) 实施例 86
Γ3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 l-{6-fl-(2-吗啉 -4-乙基) -1H-吡咯 -3-基 1 -喹唑啉 -4- 基 胺
Figure imgf000118_0001
重复本发明实施 51所述的实验歩骤， 不同的是以实施例 42所得的化合物 [3- 氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯基 ]-(6-B比咯 -1-基-喹唑啉 -4-基) -胺 42作为原料， 按照实施 例 51所述的方式， 进行该原料与 1-(2-氯乙基) -吗啉盐酸盐的反应， 得到本标题产 物 [3-氯 -4-P-氟苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(2-吗啉 -4-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 胺 （6 mg， 黄色固体） 86， 产率： 7.2%。
MS m/z (ESI): 559 [M+ 1]
ifiNMR (400MHz, CDC13): 88.70(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.83(m, 3H), 7.54(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.09(s, 1H), 6.99(m, 2H), 6.77(m, 1H), 6.52(m, 1H), 5.14(s, 2H), 4.03(t, 2H), 3.71(t, 4H), 2.75(t, 2H), 2.49(t, 4H) 实施例 87
5-{4-|~3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6基 μΐΗ-吡咯 -2-羧酸 -(2-吗啉 -4- 乙基) -酰胺
Figure imgf000118_0002
重复本发明实施例 72第一步至第二步的实验歩骤， 不同的是以实施例 72第 一步所得的化合物 5-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-羧 酸 72a作为原料， 按照实施例 72第二步所述的方式， 进行该原料与 2-吗啉 -4-基- 乙胺的反应，得到本标题产物 5-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6基}-111- 吡咯 -2-羧酸 -(2-吗啉 -4-乙基) -酰胺 87 (20 mg， 白色固体）， 产率： 33 %。
MS mix (ESI): 601 [M+ l]
1HNMR (400MHz, DMSO- d6): 5ll.85(s, IH), 9.91 (s, IH), 8.64(s, IH), 8.56(s, IH), 8.04(s, IH), 7.93(d, IH, J=8.4), 7.78(m, 2H), 7.47(q, IH), 7.30(m, 3H)， 7.18(t, IH), 7.06(s, IH), 6.98(s, IH), 6.36(s, IH), 5.26(s, 2H), 3.26(t, 2H), 3.20(s, 4H), 2.29(t, 2H), 2.21(s, 4H) 实施例 88
2-(1-ί4-Γ3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基)-苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-吗啉 -4-甲基 -IH-吡咯
-3-基) -乙醇
Figure imgf000119_0001
重复本发明实施例 61第一步所述的实验歩骤， 不同的是以实施例 58所得的 化合物 1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4--4-(2-羟基) -1H-吡咯 -3-基] -吗啉 -4-甲酮 58作原料， 按照本发明实施例 61第一步所述的相同方式使得 该原料与氢化铝锂反应，得到标题化合物 2-(1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] - 喹唑啉 -6-基 4-吗啉 -4-甲基 -1H-吡咯 -3-基) -乙醇 88 (30 mg, 棕色固体）， 产率： 44%。
MS m/z (ESI): 556 [M+ l]
^MR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.82(s, IH), 8.61(d, IH, J=4.4), 8,54(s, 2H), 8.11(d， IH, J=8.8), 8.02(s, IH), 7.89(t, IH), 7.83(d, IH, J=8.8), 7.74(d, IH, J=8.8), 7.60(d, 1H， J=7.6), 7.44(s, IH), 7.38(m, 2H), 7.31(d, IH, J=8.8), 5.3 l(s, 2H), 3.63(t, 2H), 3.58(s, 4H), 3.36(s, 2H), 2.68(t, 3H), 2.42 (s, 4H) 实施例 89
{4-(2-羟乙基 )-1-Γ4-(1-苯乙氨基 喹唑啉 -6-基 1-lH-吡咯 -3-基 吗啉 -4-甲酮
Figure imgf000119_0002
重复本发明实施例 77第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例 77 所得的化合物 2-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 77b作原料， 按照本发明实施例 77第三步所述的相同方式使得该原料与吗啉的反 应， 得到标题化合物 {4-(2-羟乙基 )-1-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -1H-吡咯 -3-基 吗啉—4_甲酮 89 ( HO mg, 黄色固体）， 产率： 30%。
MS m/z (ESI): 472[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 8.57(s, IH), 8.5 l(d, IH, J=7.6), 8.40(s, IH), 8.08(d, IH, J=8.4), 7.77(d, IH, J=8.8), 7.67(s, IH), 7.45(m, 3H), 7.33(t, 2H), 7.23(t, IH), 5.64(m, IH), 4.70(t, IH), 3.60(s, 10H), 2.69(t, 2H), 1.63(d, 3H, J=6.8) 实施例 90 ■
-(2-羟乙基 )-1-Γ4-(1-苯乙氨基 )-喹唑啉 -6-基 1 -1Η-吡咯 -3-基 }-(4-甲基 -哌嗪 -1- 基) -甲酮
Figure imgf000120_0001
重复本发明实施例 77第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例 77 所得的化合物 2-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2Η-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 77b作原料， 按照本发明实施例 77第三步所述的相同方式使得该原料与 1-甲基哌 嗪的反应，得到标题化合物 {4-(2-羟乙基 )-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉 -6-基] -1H-吡咯 -3-基 }- (4-甲基 -哌嗪小基) -甲酮 90 ( 130 mg, 黄色固体）， 产率： 34%。
MS m/z (ESI): 485[M+ 1]
^MR (400MHz, DMSO- d6): 6 8.62(s, IH), 7.89(s, IH), 7.87(d, IH), 7.69(dd, IH, J=8.8), 7.48(d, 2H), 7.35(t, 2H), 7.28(d, IH), 7.15(s, IH), 7.03(s, IH), 6.61(s, IH), 5.70(m, IH), 3.78(m, 6H), 3.48(s, IH), 2.80(t, 2H), 2.48(t, 4H), 2.33(s, 3H), 1.73(d, 3H, J=6.8) 实施例 91
2-Π-Γ4-α -苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基 1-4-哌啶 -1 -甲基 -1Η-吡咯 -3-基} -乙醇
Figure imgf000120_0002
在 25 mL茄形瓶中加入氢化铝锂 （36 mg， 0.957 mmol)和 3 mL四氢呋喃， 室温下搅拌， 逐渐滴加化合物 {4-(2-羟乙基 )-1-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -IH-吡 咯 -3-基} -哌啶 -1-甲酮 77 ( 150 mg， 0.319 mmol)的 3 mL四氢呋喃溶液， 溶液中有 大量气泡产生， 并有粘稠状固体产生， 反应液呈黄色。 将反应液加热至 50°C， 搅 拌 4小时后反应完毕， 用冰浴冷却反应液， 慢慢滴加甲醇， 反应液呈澄清透明。 用减压柱冲洗， 浓縮反应液， 得到的固体进一步通过 TLC板分离纯化， 得到标题 产物 2-{1-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-哌啶 -1-甲基 -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 91 (40 mg， 黄色固体）， 产率： 27.5 %。
MS m/z (ESI): 456[M+ 1]
'HNMR (400MHZ, DMSO- d6): δ 8.79(s, IH), 8.75(s, IH), 8.39(s, IH), 8.01(d, IH, J=8.4), 7.78(d, 2H, J=6.8), 7.50(m, 3H), 7.3 l(t, 2H), 7.22(t, IH), 5.64(m, IH), 4.07(s: 2H), 3.67(q, 2H), 3.17(m, 4H), 3.11(t, 2H), 1.74(s, 4H), 1.65(d， 3H, J-6.8), 1.43(m, 2H) 实施例 92
2—Π-Γ4-α-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基 1-4-吡咯垸 -1-甲基 -IH-吡咯 -3-基 乙醇
Figure imgf000121_0001
重复本发明实施例 91第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 78所得的 化合物 {4-(2-羟乙基 )小[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -ΊΗ-吡咯 -3-基 吡咯垸 -1-甲 酮 78作原料， 按照本发明实施例 90第一步所述的相同方式使得该原料与氢化铝 锂反应， 得到标题化合物 2-{1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉 -6-基] -4-吡咯烷 -1-甲基 -1H- 吡咯 -3-基} -乙醇 92 (60 mg， 黄色固体）， 产率： 31 %。
MS m/z (ESI): 442 [M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 8.91(s, IH), 8.82(s, IH), 8.34(s, 1H)， 8.00(dd, IH, J=8.8), 7.88(s, IH), 7.77(d, IH, J=8.8), 7.5 l(m, 3H), 7.3 l(t, 2H), 7.2 l(t, IH), 5.64(m, IH), 4.20(s, 2H), 3.66(t, 2H), 3.29(m, 4H), 2.74(t, 2H), 1.94(s, 4H), 1.66(d, 3H, J=6.8) 实施例 93
4-(2-羟乙基 )-l-「4-(l-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基 1-lH-吡咯 -3-羧酸 -(2-B比咯垸 -1-基- 乙基 V酰胺
Figure imgf000121_0002
重复本发明实施例 77第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例 77 所得的化合物 2-[4-(1 -苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 77b作原料， 按照本发明实施例 77第三步所述的相同方式使得该原料与 2-吡咯垸 基 -1-基-乙胺的反应， 得到标题化合物 4-(2-羟乙基 )-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉 -6- 基] -1H-吡咯 -3-羧酸 -(2-吡咯烷 -1-基-乙基) -酰胺 93 ( 50 mg, 黄色固体）， 产率： 32
%。
MS m/z (ESI): 490[M+ 1]
'HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 8.8 l(m, 2H), 8.40(m, 3H), 8.04(d, IH, J=8.8), 7.78(d, IH, J=8.8), 7.48(m, 3H)， 7.32(t, 2H), 7.22(t, IH), 5.64(m, IH), 4.75(s, IH), 3.64(t, 2H), 3.57(q, 2H), 3.22(m, 6H), 2.90(t， 2H), 1.93(s, 4H), 1.65(d, 3H, J=7.2) 实施例 94
4-f2-羟乙基 )-l-「4- ( 苯乙氨基)-喹唑啉 -6-基 1-m-吡咯 -3-羧酸 -(2-哌啶 -1-乙基) - 酰胺
Figure imgf000122_0001
一 重复本发明实施例 77第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例 77 所得的化合物 2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 77b作原料， 按照本发明实施例 77第三步所述的相同方式使得该原料与 2-哌啶基 -1-基-乙胺的反应， 得到标题化合物 4-(2-羟乙基 )-1 -[4-(1 -苯乙氨基)-喹唑啉 -6- 基] -1H-吡咯 -3-羧酸 -(2-哌啶 -1-乙基) -酰胺 94 ( 50 mg, 黄色固体）， 产率： 25 %。 MS m/z (ESI): 513[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 8.82(s, IH), 8.76(d, IH, J-6.0), 8.45(m, 3H), 8.04(d, IH, J=7.6), 7.79(d, IH, J=8.0), 7.5 l(m, 3H), 7.3 l(t, 2H), 7.22(t, IH), 5.64(m, IH), 4.75(s, IH), 3.64(t, 4H), 3.49(m, 2H), 3.20(t, 2H), 2.90(t, 4H), 1.82(m, 4H), 1.66(d 3H, 1=6.0), 1.23(m, 2H) 实施例 95
4-(2-羟乙基 )小「4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基 1-lH-吡咯 -3-羧酸 -(2-甲氧基乙基) - 酰胺
Figure imgf000122_0002
重复本发明实施例 77第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例 77 所得的化合物 2-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 77b作原料， 按照本发明实施例 77第三步所述的相同方式使得该原料与 2-甲氧基 乙胺的反应， 得到标题化合物 4-(2-羟乙基 )-1-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -1H-吡 咯 -3-羧酸 -(2-甲氧基乙基) -酰胺 95 (50 mg, 黄色固体）， 产率： 28%。
MS m/z (ESI): 460[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 8.76(d, IH, J=7.2), 8.68(s, IH), 8.44(s, IH), 8.09(s, IH), 8.02(t, 2H), 7.8 l(d, IH, J=8.8), 7.47(d, 2H, J=7.6), 7.40(s, 1H)， 7.33(t, 2H), 7.23(t, IH), 5.66(m, IH), 4.80(s, IH), 3.64(t, 2H), 3.45(t, 2H), 3.39(t, 2H), 3.27(s, 3H), 2.89(t，. 2H)， 1.64(d, 3H, J=6.8) 实施例 96
4-(2-羟乙基 )-1-「4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉 -6-基 1-lH-吡咯 -3-羧酸 -(2-吗啉 -4-乙基) - 酰胺
Figure imgf000123_0001
重复本发明实施例 77第一步至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例 77 所得的化合物 2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4-酮 77b作原料， 按照本发明实施例 77第三步所述的相同方式使得该原料与的 2-吗啉 -4-基 -乙胺反应，得到标题化合物 4-(2-羟乙基 )-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉 -6-基] -1H- 吡咯 -3-羧酸 -(2-吗啉 -4-乙基) -酰胺 96 (85 mg, 黄色固体）， 产率： 42.5%。
MS m/z (ESI): 515[M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 8.66(m, 2H), 8.41(s, IH), 8.00(m, 3H), 7.76(d, IH), 7.47(d, 2H， J=7.6), 7.39(s, IH), 7.33(t, 2H), 7.19(t, IH), 5.62(m, IH), 4.70(s, IH), 3.64(m， 8H), 2.89(t, 2H), 2.54(m， 6H), 1.64(d, 3H, J=6.8) 实施例 97
4-(2-羟乙基 )-1-「4-α-苯乙氨基)-喹唑啉 -6-基 1-lH-吡咯 -3-羧酸 - 3-吗啉 -4-丙基) - 酰胺 01307
Figure imgf000124_0001
重复本发明实施例 77第一歩至第三步所述的实验步骤，不同的是以实施例 77 所得的化合物 2-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃并 [3，4-c]吡咯- 4-酮 77b作原料， 按照本发明实施例 77第三步所述的相同方式使得该原料与的 2-吗啉 -4-基 -丙胺反应，得到标题化合物 4-(2-羟乙基 )-1-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -1H- 吡咯 -3-羧酸 -(2-吗啉 -4-丙基) -酰胺 97 ( 86 mg, 黄色固体）， 产率： 42%。
MS m/z (ESI): 529[M+ 1]
lBNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 8.88(s, 2H), 8.39(s, 2H), 8.12(s, IH), 8.04(d, IH, J=8.4), 7.77(d, 1H， J=8.8), 7.5 l(m, 3H), 7.3 l(t, 2H), 7.2 l(t, IH), 5.64(m, IH), 4.83(s, IH), 3.70(m, 6H), 3.33(m, 2H), 2.89(m, 6H), 2.54(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.67(d， 3H, J=6.8) 实施例 98
2-{4-C4甲基哌嗪 -1-甲基 ΐ-Γ4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基 1-m-吡咯 -3-基} -乙醇
Figure imgf000124_0002
重复本发明实施例 91第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 90所得的 化合物 {4-(2-羟乙基 )-1-[4-(1-苯乙氨基)-喹唑啉 -6-基] -1H-吡咯 -3-基 }-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -甲酮 90作原料，按照本发明实施例 91第一步所述的相同方式使得该原料与 氢化铝锂反应， 得到标题化合物 2-{4-(4甲基哌嗪 -1-甲基) -1-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑 啉 -6-基] -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 98 (90 mg, 黄色固体）， 产率： 91 %。
MS m/z (ESI): 471 [M+ 1]
!HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 8.68(s, IH), 8.62(s, IH), 8.37(s, IH), 8.01 (dd, IH, J=8.8), 7.73(d, IH, J-8.8), 7.47(m, 4H), 7.32(t, 2H), 7.22(t, IH), 5.64(m, IH), 3.63(t, 2H), 3.52(s, 2H), 2.85(m, 4H), 2.67(m, 6H), 1.65(d， 3H, J=6.8) 实施例 99
Γ1,4Ί二哌啶基 -Γ-基 -Π-ί4-Γ3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-(2- 羟乙基 MH-吡咯 -3-yH-甲酮
Figure imgf000125_0001
重复本发明实施例 53第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 47所得的 化合物 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 47作原料， 按照本发明实施例 53第一步所述的相同方式使得该原料与 [1,4']二哌啶的反应， 得到标题化合物 [1,4']二哌啶基 -Γ-基 -[1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲 氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙基 )-1Η-吡咯 -3- yl]-甲酮 99 ( 120 mg， 黄色固 体）， 产率： 43 %。
MS m/z (ESI): 667[M+ 1]
!HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.20(s, IH), 8.90(s, IH), 8.61(d, 1H， J-4.4), 8.58(s, IH), 8.15(m, 2H), 7.88(m, 4H), 7.60(d, IH, J=8.0), 7.55(s, IH), 7.38(t, IH), 7.29(d, IH, J=8.8), 5.3 l(s, 2H), 4.7 l(t, IH), 3.60(q, 2H), 3.39(m, 4H)， 2.93 (m, 5H), 2.69(t， 2H), 1.82(m, 6H), 1.69(m, 4H) 实施例 100
2-M-吗啉 -4-甲基小 Γ4-ί1-苯乙氨基)-喹唑啉 -6-基 1-1H-吡咯 -3-基 乙醇
Figure imgf000125_0002
重复本发明实施例 91第一步所述的实验歩骤， 不同的是以实施例 89所得的 化合物 {4-(2-羟乙基 )-1-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -1H-吡咯 -3-基 吗啉 -4-甲酮 89作原料，按照本发明实施例 91第一步所述的相同方式使得该原料与氢化铝锂反 应， 得到标题化合物 2-{4-吗啉 -4-甲基 -1-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -1H-吡咯 -3- 基 乙醇 100 ( 95mg， 黄色固体）， 产率： 85 %。
MS m/z (ESI): 458 [M+ l]
1HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 8.79(s, 1H)， 8.70(s, IH), 8.41(s, IH), 8.01(d, IH, J=8.8), 7.77(d, IH, J=8.8), 7.69(s, IH), 7.49(d, 3H), 7.32(t, 2H), 7.22(t, IH), 5.65(m, IH), 3.97(s, 2H), 3.78(m, 4H), 3.66(t, 2H), 3.02(m, 4H), 2.74(t, 2H), 1.65(d， 3H, 1=6.0) 实施例 101
1-Γ4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基 l-4-(2-羟乙基 MH-吡咯 -3-羧酸 -(2-甲氧基 乙基) -酰胺
Figure imgf000126_0001
重复本发明实施例 81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例 81 第一步所得的化合物 2-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 81a作原料，按照本发明实施例 81第二步所述的相同方式使得该原料与 2-甲氧基乙胺的反应， 得到标题化合物 1-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-(2- 羟乙基) -1H-吡咯 -3-羧酸 -(2-甲氧基乙基) -酰胺 101 ( 130 mg, 黄色固体）， 产率： 60 %。
MS m/z (ESI): 484[M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.14(s, IH), 8.79(s, IH), 8.25(dd, IH, J=6.8), 8.19(d, IH, J=2.0), 8.10(d, IH, J=9.2), 8.01(t, 1H)， 7.89-7.94(m, 2H), 7.45(m, 2H), 4.80(s, IH), 3.67(t, 2H), 3.46(t, 2H), 3.40(m, 2H), 3.29(s, 3H), 2.90(t, 2H) 实施例 102
1-Γ4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基 l-4-(2-羟乙基) -IH-吡咯 -3-羧酸 -(2-二乙氨 基乙基) -酰胺
Figure imgf000126_0002
重复本发明实施例 81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例 81 第一步所得的化合物 2-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 81a作原料，按照本发明实施例 81第二步所述的相同方式使得该原料与 Ν,Ν-二乙基 -1,2-乙二胺的反应，得到标题化合物 1-[4-(3-氯 -4-氟 -苯氨基)-喹唑啉 -6- 基] -4-(2-羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-羧酸 -(2-二乙氨基乙基) -酰胺 102 ( 100 mg，黄色固体）， 产率： 43.29%
MS m/z (ESI): 526[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.16(s, IH), 8.89(s, IH), 8.64(s, IH), 8.46(s, IH), 8.32(m, 2H), 8.13(d, IH, J=8.0), 8.02(m, IH), 7.92(d, IH, J=8.8), 7.52(s, IH), 7.4 l(t, IH), 4.74(s, IH), 3.65(m, 4H), 3.17(m, 4H), 2.9 l(t, 4H), 1.53- 1.80(m, 6H) 实施例 103
l_「4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基 l-4-(2-羟乙基 )-lH-吡咯 -3-羧酸 -(2-哌啶 -1- 乙基) -酰胺
Figure imgf000127_0001
重复本发明实施例 81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例 81 第一步所得的化合物 2-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 81a作原料，按照本发明实施例 81第二歩所述的相同方式使得该原料与 2-哌啶 -1-乙胺的反应， 得到标题化合物 1-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4- (2- 羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-羧酸 -(2-哌啶 -1-乙基) -酰胺 103 ( 154 mg， 黄色固体）， 产率： 65.14%。
MS m/z (ESI): 537[M+ 1]
IHNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.16(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.39(t, 1H), 8.31(dd, 1H, J=6.8), 8.10(dd, 1H, J=8.8), 8.01(m, 1H)， 7.87(d, 1H, J=9.2), 7.54(s, 1H), 7.42(t, 1H), 4.80(s, 1H), 3.67(t, 2H), 3.60(q, 2H), 3.19(m, 6H), 2.91(t, 2H)， 1.25(t, 6H) 实施例 104
1-Γ4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基 l-4-(2-羟乙基 )-lH-吡咯 -3-羧酸 -(2-吗啉 -4- 乙基) -酰胺
Figure imgf000127_0002
重复本发明实施例 81第一步至第二歩所述的实验步骤，不同的是以实施例 81 第一步所得的化合物 2-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 81a作原料，按照本发明实施例 81第二步所述的相同方式使得该原料与
2_吗啉 _4-基-乙胺的反应， 得到标题化合物 1-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6- 基] -4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3-羧酸 -(2-吗啉 -4-乙基) -酰胺 104 ( 128 mg, 黄色固体）， 产率： 53.92%。
MS m/z (ESI): 540[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.14(s, 1H)， 8.82(s, 1H), 8.63(s, 1H)， 8.28(dd, 1H,
J=6.8), 8.22(s, 1H), 8.12(dd, 1H, J-5.2), 8.02(s, 1H), 7.94(m, 2H), 7.46(t, 2H), 4.81(s,
1H), 3.66(m, 6H), 3.42(m, 4H), 2.90(t, 2H), 2.50(m, 4H) 实施例 105
1-Γ4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基 l-4-(2-羟乙基 IH-吡咯 -3-羧酸 -「2-(4甲基 哌嗪 -1 -基 乙基 1-酰胺
Figure imgf000128_0001
重复本发明实施例 81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例 81 第一步所得的化合物 2-[4-(3-氯 -4-氟 -苯氨基)-喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 81a作原料，按照本发明实施例 81第二步所述的相同方式使得该原料与 2_(4-甲基 -哌嗪 -1 -基) -乙胺的反应，得到标题化合物 1-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4- (2-羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-羧酸 -[2-(4甲基哌嗪小基) -乙基] -酰胺
105 (90 mg, 黄色固体）， 产率： 69.4%
MS m/z (ESI): 553[M+ 1]
'HNMR (400MHZ, DMSO- d6): δ 10.05(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.22(dd, 1H, J=6.8), 8.13(dd, 1H, J=5.2), 8.07(s, 1H), 7.90(m, 3H), 7.49(t, 1H), 7.43(s, 1H), 4.8 l(s, 1H), 3.65(t, 2H), 3.35(m, 12H), 2.89(t 2H), 2.30(t, 3H) 实施例 106
Γ1 -Γ4-(3-氯 -4-氟 -苯氨基)-喹唑啉 -6-基 l-4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3-基 1-吗啉 -4-甲
Figure imgf000128_0002
重复本发明实施例 81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例 81 第一步所得的化合物 2-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 81a作原料，按照本发明实施例 81第二步所述的相同方式使得该原料与 吗啉的反应， 得到标题化合物 [1 -[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-(2-羟乙 基) -1H-吡咯 -3-基] -吗啉 -4-甲酮 106 ( 158 mg， 黄色固体）， 产率： 72.3 %。
MS m/z (ESI): 496[M+ 1]
'HNMR (400MHZ, DMSO- d6): δ 10.07(s, 1H), 8.67(d, 2H), 8.21 (s, 2H), 7.90(t, 2H), 7.73(s, 1H), 7.49(s, 2H), 4.68(s, 1H), 3.22(m, 10H), 2.70(t, 2H) 实施例 107
「1-Γ4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基 l-4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3-基 l-(4-甲基哌 嗪 -1-基 甲酮
Figure imgf000129_0001
107
重复本发明实施例 81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例 81 第一步所得的化合物 2-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3，4-c] 吡咯 -4-酮 81a作原料，按照本发明实施例 81第二步所述的相同方式使得该原料与 4-甲基-哌嗪的反应， 得到标题化合物 [1-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-(2- 羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-基] -(4-甲基哌嗪 -1-基) -甲酮 107 ( 184 mg, 黄色固体）， 产率： 82.08 %。
MS m/z (ESI): 509[M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.97(s, IH), 8.64(d, 2H), 8.18(d, 2H, J=9.2), 7.89(d, 2H， J=8.8), 7.70(s, IH), 7.48(m, 2H), 4.69(s, IH), 3.63(m, 6H), 2.70(t, 2H), 2.44(m, 4H), 2.28(s, 3H) 实施例 108
Γ1-Γ4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基 l-4-(2-羟乙基 IH-吡咯 -3-羧酸 -(3 啉
Figure imgf000129_0002
重复本发明实施例 81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例 81 第一步所得的化合物 2-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 81a作原料，按照本发明实施例 81第二步所述的相同方式使得该原料与 3-吗啉 -4-基-丙胺的反应， 得到标题化合物 [1-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6- 基 ]_4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3-羧酸 -(3-吗啉 -4-丙基) -酰胺 108 ( 146 mg， 黄色固体）， 产率: 59.9%。
MS m/z (ESI): 554[M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.13(s, IH), 8.82(s, IH), 8.62(s, IH), 8.26(d, IH, J=4.8), 8.20(s, IH), 8.11(d, IH, J=8.8), 8.02(m, IH), 7.92(m, 2H), 7.45(t, 2H), 4.80(s, IH), 3.74(m, 6H), 3.27(m, 4H), 2.87(t, 2H), 2.6 l(m, 4H), 1.76(m, 2H) 实施例 109 Γ1-Γ4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基 l-4-(2-羟乙基) -IH-吡咯 -3-基 1-吡咯烷 -1- 甲酮
Figure imgf000130_0001
重复本发明实施例 81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例 81 第一步所得的化合物 2-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 81a作原料，按照本发明实施例 81第二步所述的相同方式使得该原料与 吡咯烷的反应， 得到标题化合物 [1-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基)-喹唑啉 -6-基] -4-(2-羟乙 基) -1H-吡咯 -3-基] -吡咯烷小甲酮 109 ( 190 mg, 黄色固体）， 产率： 67.4%。
MS m/z (ESI): 480[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.12(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8,63(s， 1H), 8.23(nr, 2H), 7.89(m, 3H)， 7.48(t, 2H), 4.80(s, 1H), 3.65(m, 4H), 3.48(m, 2H), 2.79(t, 2H), 1.87(m, 4H) 实施例 110
Γ1-Γ4-(3-氯 -4-氟 -苯氨基)-喹唑啉 -6-基 l-4-(2-羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-基 1-哌啶小甲
Figure imgf000130_0002
重复本发明实施例 81第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例 81 '第一步所得的化合物 2-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -6，7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 81a作原料，按照本发明实施例 81第二步所述的相同方式使得该原料与 哌啶的反应， 得到标题化合物 [1-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-(2-羟乙 基) -1H-吡咯 -3-基] -哌啶 -1-甲酮 110 (200 mg, 黄色固体）， 产率： 68.9%。
MS m/z (ESI): 494[M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.91(s, 1H), 8.63(s, 2H), 8.19(m, 2H), 7.89(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.48(m, 2H), 4.69(t, 1H)， 3.57(m, 6H), 2.68(t, 2H), 1.64(m, 2H), 1.53(m, 4H) 实施例 111
4-二甲氨基-丁 -2-烯酸 -(1-ί4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-三 氟甲某 -1H-吡咯 -3-基) -酰胺
Figure imgf000131_0001
重复本发明实施例 67第一步至第八步所述的实验步骤， 不同的是将第八步所 得的化合物 [6- (3-氨基 -4-三氟甲基 -吡咯 -1-基)-喹唑啉 -4-基] -[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) - 苯基] -胺 67i ( 150 mg， 0.284 mmol), 0.2 mL二异丙基乙胺， 双（2-氧代- 3-恶唑垸 基）次磷酰氯（86.74 mg， 0.341 mmol), 4-二甲氨基-丁 -2-烯酸（52 mg， 0.312 mmol) 溶于 25 mL二氯甲垸中， 室温下搅拌过夜， 反应完毕。 用 TLC色谱分离产物， 得到标题产物 4-二甲氨基-丁 -2-烯酸 -(1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-三氟甲基 -1H-吡咯- 3-基) -酰胺 111 (32 mg， 黄色固体）， 产率： 17.6%。 MS m/z (ESI): 640[M+ 1]
lHNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.05(s, 1H), 9.7 l(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.21(dd, 1H, J=8.8), 8.12(d, 2H, J=9.6), 8.04(s, 1H), 7.90(d, 1H, J=8.8), 7.77(dd, 1H, J=9.2), 7.48(q, 1H), 7.32(m, 3H), 7.19(m, 1H), 6.78(m， 1H), 6.63(d, 1H), 5.27(s, 2H), 3.55(m, 2H), 2.47(s, 6H)
- . -实施例 112 -
{6-「3,4-二- (二乙氨基甲基 吡咯 -1-基 1-喹唑啉 -4-基 「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯 基 胺
Figure imgf000131_0002
第一步
i— -P-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -3,4-二羧基二乙酯 在 250 mL茄形瓶中， 依次加入实施例 1第五步所得化合物 [3-氯 -4-(3-氟 - 氧 基) -苯基 ]-(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺 lg (7.10 g, 0.014 mol), 1H-吡咯 -3 ,4-二甲酸二乙酯 (2.97 g， 0.014 mol),磷酸钾 ( 8.92 g， 0.042 mol),碘化亚铜 (2.76 g， 0.014 mol), Ν, Ν'-二甲基 -1,2-乙二胺 ( 1.23 g, 0.014 mol)和 100 mLN,N-二甲基甲酰胺， 所得 的混合液在氮气保护下加热至 70Ό，搅拌过夜，反应完毕。将反应液倒入 1000 mL 水中， 搅拌， 过滤， 固体进一步通过柱层析分离纯化， 得到本标题产物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-1 吡咯 -3,4-二羧基二乙酯 112a ( 3.3g， 黄 色固体）， 产率： 40%。
MS m/z (ESI): 588[M- 1]
第二步
(1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-羟基甲基 -1H-吡咯 -3-基) - 甲醇
在 250 mL茄形瓶中， 将氢化铝锂（581 mg, 15.3mmol)溶解于 75 mL四氢呋 喃中， 所得的溶液在冰浴条件下， 冷却至 0°C， 搅拌下加入上述步骤所得化合物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -3,4-二羧基二乙酯 112a ( 1.5 g, 2.55 mniol), 保持冰浴反应 2小时后反应完毕。 在反应液中滴加 7.5 mL 水， 7.5 mL IN氢氧化钠溶液，搅拌下加入 100 mL乙酸乙酯，硅藻土过滤，用 200 mL乙酸乙酯洗涤，-滤液依次用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤 液减压下浓缩， 得到本化合物 (1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4- 羟基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -甲醇 112b (黄色固体）不经分离直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 503 [M- 1]
第三步
1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -3,4-二甲醛 在 250 mL茄形瓶中，将邻碘酰苯甲酸 （2.86 g， 10.2mmol))溶解于 50 mL二 甲基亚砜中， 搅拌下加入上述步骤所得的化合物 (1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨 基]-喹唑啉 -6-基}-4-羟基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -甲醇 112b ( 1.287g， 2.55mmol) 的 25 mL二甲基亚砜溶液， 所得的混合液在室温下搅拌 2小时， 反应完毕。将反应液倒 入 500 mL冰水中， 用乙酸乙酯 (250 mL X 4 )萃取， 有机相用饱和碳酸氢钠溶液 洗涤， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留 物通过柱层析进一步分离纯化， 得到本标题产物 1-{4-[3-氯 -4-0氟-苄氧基) -苯氨 基] -喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -3,4-二甲醛 112c (760 mg， 黄色固体）， 产率： 59.4%。 MS m/z (ESI): 499[M- 1]
第四歩
{6-[3,4-二- (二乙氨基甲基) -吡咯 -1-基]-喹唑啉 -4-基 }-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯 基] -胺
将上述步骤所得的化合物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基 }-1Η-吡咯 -3,4-二甲醛 112c ( 100 mg， 0.2 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 搅拌 下加入二乙胺（44 mg， 0.6 mmol),继续搅拌 6小时后，加入三乙酰氧基硼氢化（170 mg, O.S mmol) , 搅拌过夜， 反应完毕。在反应液中加入 5 mL饱和氯化钠溶液， 1 mL饱和碳酸氢钠溶液， 二氯甲垸（20 mL X 3 )萃取， 有机相用饱和氯化钠溶液洗 涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 得到的残留物进一步通过 TLC板分离纯化， 得到本标题产物 {6-[3,4-二- (二乙氨基甲基) -吡咯 -1-基] -喹唑啉 -4-基 }-[3-氯 -4-(3-氟- 苄氧基) -苯基] -胺 112 ( 73 mg, 黄色固体）， 产率： 59.4%
MS m/z (ESI): 615[M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.04(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.59(s, 1H)， 8.14(dd, 1H, J=8.8), 8.07(d, 1H, J=2.4), 7.90(d, 1H, J=9.2), 7.83(m, 3H), 7.47(q, 1H)， 7.32(m, 3H), 7.19(t, 1H), 5.27(s, 2H), 3.93(s, 4H), 2.9 l(q, 8H), 1.14(t, 12H) 实施例 113
Γ6-(3,4-二 -吗啉 -4-甲基吡咯 -1-基 喹唑啉 -4-基 「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 1-胺
Figure imgf000133_0001
重复本发明实施例 112第一步至第四步所述的实验步骤， 不同的是以第三步 所得的化合物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -3,4-二甲 醛 112c作原料， 按照本发明实施例 112第四步所述的相同方式使得该原料与吗啉 的反应，得到标题化合物 [6-(3,4-二 -吗啉 -4-甲基吡咯 -1-基) -喹唑啉 -4-基] -[3-氯 -4-(3- 氟-苄氧基) -苯基] -胺 113 (73 mg, 黄色固体）， 产率： 59.4%。
MS m/z (ESI): 616[M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.78(s, 1H), 8.54(m, 2H), 8.14(dd, 1H, J=9.2), 8.00(d, 1H, J=2.4), 7.83(d, 1H, J=8.8), 7.73(dd, 1H, J=8.8), 7.47(m, 3H), 7.33(m, 3H), 7.19(t, 1H), 5.28(s, 2H), 3.58(s， 8H), 3.44(s, 4H), 2.41(s, 8H) . 实施例 114
6—(3,4-二-哌啶小甲基吡咯 -1-基 喹唑啉 -4-基 l-「3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 胺
Figure imgf000133_0002
重复本发明实施例 112第一步至第四步所述的实验步骤， 不同的是以第三步 所得的化合物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -3,4-二甲 醛 112c作原料， 按照本发明实施例 112第四步所述的相同方式使得该原料与哌啶
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第一步
2-(l-{4-[3-氯 -4-(3-氟 氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 }-4-羟甲基 -1H-吡咯 -3-基) - 乙醇
" 在 500 mL单口烧瓶中， 将氢化铝锂（1.48 g， 38.8mmol)溶解于 150 mL四氢 呋喃中， 将反应液在冰浴条件下， 冷却至 0〜5°C， 搅拌下分批加入实施例 10所得 的化合物 2-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮 10 ( 10 g， 19.4mmol),所得的混合液在室温下搅拌下 3小时后反应完毕。 用 100 mL四氢呋喃和 50 mL水的混合溶剂猝灭反应。 将反应液中倒入 150 mL水 和 150 mL乙酸乙酯中进行分液， 用乙酸乙酯 （100 mLX 3 )进一步萃取水层， 合 并的有机相依次用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压下浓 缩， 得到的固体用 5 mL乙酸乙酯洗涤， 得到本标题产物 2-(1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧 基)-苯氨基 ]-喹唑啉 -6-基}-4-羟甲基 -1H-吡咯 -3-基) -乙醇 116a (5.23g， 灰色固体）， 产率： 52.1 %。
MS m/z (ESI): 519[M+ 1]
第二步
1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3-甲 醛
在 50 mL单口烧瓶中， 将邻碘酰基苯甲酸（540 mg， 1.93mniol)溶解于 5 mL 二甲基亚砜中， 搅拌下逐滴加入将上述步骤所得的化合物 2-(1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄 氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-羟甲基 -1H-吡咯 -3-基) -乙醇 116a ( lg， 1.93 mmol) 的 3 mL二甲基亚砜溶液， 所得的反应液在室温下搅拌 1小时后， 反应完毕。 将反 应液加入到 150 mL 5 %碳酸氢钠溶液中， 有固体析出， 过滤， 真空下干燥， 得到 本标题产物 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3-甲醛 116b ( l.lg, 土黄色固体） 粗产品， 不经分离直接进行下一歩反应。
MS m/z (ESI): 518[M+ 1] 第三步
2一 - -P-氯 _4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-[(2-吗啉 -4-乙氨基) -甲 基] -1H-吡咯 -3-基 乙醇
将上述步骤所得的粗品 1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] - 喹唑啉 -6- 基}-4-(2-羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-甲醛 116b (500 mg， 0.71 mmol)溶解于 20 mL二氯 甲烷中， 搅拌下加入 2-吗啉 -4-基 -乙胺 （185 mg， 1.42 mmol), 室温下搅拌 3小时 后加入三乙酰氧基硼氢化钠（300 mg， 1.42mmol), 所得的混合液在室温下搅拌过 夜，反应完毕。在反应液中加入 5 mL饱和碳酸氢钠溶液和 5 mL饱和氯化钠溶液， 用二氯甲烷（100 mLX 3 )萃取反应液， 合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓缩， 得到的固体进一步通过 TLC板进行分离纯 化，得到本标题产物 2-{1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-[(2-吗啉 -4-乙氨基) -甲基] -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 116 (90 mg, 黄色固体）， 产率： 20%。
MS m/z (ESI): 632[M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.75(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.99(s, 1H), 7.8 l(d, 1H, J=8.8), 7.7 l(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.3 l(m, 4H), 7.15(t, 1H), 5.25(s, 2H), 3.60(s, 4H), 3.54(t, 4H), 2.65(m, 4H), 2.39(t, 2H), 2.33(t, 4H) 实施例 117
Γ3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 l-(6-{54(2-甲氧基-乙氨基) -甲基 1-lH-吡咯 -3-基} -喹 唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000136_0001
重复本发明实施例 52第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例 52 第一步所得的化合物 3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-1-三异丙基 硅 -1H-吡咯 -2-甲醛 52a作原料， 按照本发明实施例 52第二步所述的相同方式使得 该原料与 2-甲氧基乙胺的反应， 得到标题化合物 [3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯 基] -(6-{5-[(2-甲氧基-乙氨基) -甲基] -1H-吡咯 -3-基}-喹唑啉 -4-碁) -胺 117 (55 mg,黄 色固体）， 产率 51.8%。
MS m/z (ESI): 532 [M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): 610.94(s, 1H), 9.67(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.03(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.3 l(m, 3H), 7.20(m, 1H), 6.80(t, 1H), 6.44(t, 1H), 5.27(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.39(t, 2I-I), 3.19(s, 3H), 2.68(t, 2H) 实施例 118 「3-氯 -4-G-氟苄氧基 苯基 1-(6-ί5-ΙΪ2-吗啉 -4-乙氨基) -甲基 1-lH-吡咯 -3-基 μ喹
唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000137_0001
52a 118
重复本发明实施例 52第一步至第二步所述的实验步骤，不同的是以实施例 52 第一步所得的化合物 3-{4-[3-氯 -4-C3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1-三异丙基 硅 -1H-吡咯 -2-甲醛 52a作原料， 按照本发明实施例 52第二步所述的相同方式使得 该原料与 2-吗啉 -4-基-乙胺的反应， 得到标题化合物 [3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯 基] -(6-{5-[(2-吗啉 -4-乙氨基) -甲基 ]-1Η-吡咯 -3-基}-喹唑啉 -4-基) -胺 118 (26 mg,黄 色固体）， 产率： 48.5 %。
MS m/z (ESI): 587[M+ 1]
1H NMR (400MHz, CDC13): 510.60(s, IH), 8.61(s, IH), 7.7 l(m, 4H), 7.44(d, IH, J=8.8), 7.33(m, IH), 7.20(m, 2H), 7.16(m, IH), 6.87(d, IH, J=8.8), 6.76(s, IH), 6.28(s, 1H)， 5.07(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.7 l(t, 4H), 2.50(m, 8H) 实施例 119
Figure imgf000137_0002
化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42作原料， 按照本发明实施例 51所述的相同方式使得该原料与甲磺酰氯的反应， 得到标题化 合物 [3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-甲磺酰基 -1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 119
(26 mg, 黄色固体）， 产率： 48.5 %。
MS m/z (ESI): 523 [M+ l] Ή NMR (400MHz, DMSO- d6): 610.24(s, IH), 9.04(s, IH), 8.94(s, IH), 8.19(d, IH J=8.8), 8.14(s, IH), 7.86(s, IH), 7.75(d, IH, J=8.4), 7.48(d, IH, 3=6.0), 7.39(m, IH): 7.30(m, 5H), 7.8 l(m, IH), 5.27(s, 2H), 3.55(s， 3H) 实施例 120
2-η-「4-(3-氯 -4-氟苯氨基)-喹唑啉 -6-基 1-4-吗啉 -4-甲基 -IH-吡咯 -3-基 乙醇
Figure imgf000138_0001
第一步
在 25 mL茄形瓶中加入氢化铝锂（50 mg， 1.31 mmol)和 3 mL四氢呋喃， 冰 浴冷却下逐渐滴加化合物 [1-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-(2-羟乙基 )-1Η- 吡咯 -3-基] -吗啉 -4-甲鮞 106 ( 150 mg， ' 0.319 mmol) 的 3 mL四氢呋喃溶液。 将反 应液在室温下搅拌 4小时后反应完毕， 慢慢滴加甲醇， 反应液在减压下浓缩， 得 到的残留物用 TLC板进行分离纯化， 得到标题产物 2-{1-[4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -喹 唑啉 -6-基] -4-吗啉 -4-甲基 -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 120 (54 mg，黄色固体），产率： 85.54 %。
MS m/z (ESI): 482[M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.88(s, IH), 8.60(s, 1H)， 8.53(s, IH), 8.18(m, 2H)， 7.86(d, 2H, J=8.4), 7.49(m, IH), 7.42(d, 2H), 4.90(s, IH), 3.62(m, 6H), 3.37(m, 2H), 2.69(t, 2H), 2.43(m, 4H) 实施例 121
2-Π-「4-(3-氯 -4-氟苯氨基 喹唑啉 -6-基 1-4-哌啶 -1-甲基 -IH-吡咯 -3-基 1-乙醇
Figure imgf000138_0002
重复本发明实施例 120第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 110最终 所得的化合物 [1-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-(2-羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-基] - 哌啶 -1-甲酮 110作原料， 按照本发明实施例 120第一步所述的相同方式使得该原 料与氢化铝锂的反应， 得到标题化合物 2-{1-[4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4- 哌啶 -1-甲基 -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 121 (57 mg, 黄色固体）， 产率： 78.13 % , MS m/z (ESI): 480[M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.90(s, IH), 8.55(d, 2H), 8.15(m, 2H), 7.83(d, 2H, J=8.8), 7.46(t， 1H)， 7.39(d, 2H, J=10.0), 5.20(s, IH), 3.62(m, 2H), 3.29(s, 2H), 2.67(t, 2H), 2.38(m, 4H), 1.49(m, 4H), 1.41(m, 2H) 实施例 122
2-Γ1-Γ4-(ϊ3-氯 -4-氟苯氨基) -喹唑啉 -6-基 l-4-(4-甲基哌嗪小甲基) -IH-吡咯 -3- 基 乙醇
Figure imgf000139_0001
重复本发明实施例 120第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 107最终 所得的化合物 [1-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3- 基] -(4-甲基哌嗪 -1-基) -甲酮 107作原料，按照本发明实施例 120第一步所述的相同 方式使得该原料与氢化铝锂的反应， 得到标题化合物 2-[1-[4-((3-氯 -4-氟苯氨基) - 喹唑啉 -6-基] -4-(4-甲基哌嗪 -1-甲基) -1H-吡咯 -3-基] -乙醇 122 (40 mg, 黄色固体）， 产率: 45.7%。
MS m/z (ESI): 480[M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.90(s, IH), 8.59(d, 2H)， 8.18(d, 2H), 8.13(d, IH,
J=8.8), 7.86(d, 2H, J=8.8), 7.48(t, 1H)， 7.38(d, 2H), 5.00(s, IH), 3.62(s, 2H), 3.33(s,
2H), 2.67(t, 2H), 2.42(m, 8H), 2.15(s, 3H) 实施例 123
2-(i- -「3-氯 -4-C3-氟苄氧基) -苯氨基 Ί-喹唑啉 -6-基 4-二乙氨基甲基 -IH-吡咯
-3-基) -乙醇
Figure imgf000139_0002
重复本发明实施例 116第一步至第三步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 116第二步所得的化合物 1-{4-[3-氯 -4-(3--氟苄氧基) -苯氨基] - 喹唑啉 -6-基 }-4-(2- 羟乙基) -lH-吡咯 -3-甲醛 116b作原料，按照本发明实施例 116第三步所述的相同方 式使得该原料与二乙胺的反应，得到标题化合物 2-(1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨 基]-喹唑啉 -6-基 }-4-二乙氨基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -乙醇 123 ( 14 mg, 黄色固体）， 产率： 5 % o
MS m/z (ESI): 674[M+1]
'H NMR (400MHZ, DMSO- d6): δ 9.77(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.11(dd, 1H， J=8.8), 8.01(s, 1H)， 7.83(d, 1H, J=8.8), 7.74(dd3 1H, J=8.8), 7.47(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.35(m, 4H), 7.19(t, 1H), 5.27(s, 2H), 3.62(t, 2H), 3.42(s, 2H), 2.68(t， 2H), 2.53(q, 4H), 1.02(t, 6H) " 实施例 124
2-α-ί4-「3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 喹唑啉 -6-基 }-4-二甲氨基甲基 -lH-吡咯
-3-基) -乙醇
Figure imgf000140_0001
重复本发明实施例 116第 步至第三步所述的实验步骤， 不同的是以实施例
116第二步所得的化合物 1-{4-[3-氯 -4-(3--氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2- 羟乙基 1H-吡咯 -3-甲醛 116b作原料，按照本发明实施例 116第三步所述的相同方 式使得该原料与二甲胺的反应，得到标题化合物 2-(1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨 基]—喹唑啉 _6-基}-4-二甲氨基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -乙醇 124 ( 122 mg, 黄色固体）， 产率： 38.5 %。
MS m/z (ESI): 546[M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.77(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.51(d, 1H， J=2.4), 8.10(dd, 1H), 8.01 (d, 1H, J=2.4)， 7.83(d, 1H, J=8.8), 7.74(dd, 1H, J=8.8), 7.48(m， 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35(m, 4H), 7.29(t, 1H), 5.27(s, 2H), 5.10(s, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.28(s, 2H), 2.66(t, 2H), 2.19(s, 6H) 实施例 125
4- Π-ί4-「3-氯 -4- 3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-( -羟基乙基) -lH-吡咯
-3-甲基 1-氨基 甲基) -1,1-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇
Figure imgf000140_0002
重复本发明实施例 116第一步至第三步所述的实验歩骤， 不同的是以实施例 116第二歩所得的化合物 1-{4-[3-氯 -4-(3--氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2- 羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-甲醛 116b作原料，按照本发明实施例 116第三步所述的相同方 式使得该原料与 4-氨甲基 -1,1-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇的反应，得到标题化合 物 4-({[1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟基乙基) -1Η-吡咯 -3-甲基] -氨基 }-甲基) -U-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇 125 ( 103 mg， 黄色固体）， 产率： 31.3 %。
MS m/z (ESI): 680[M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.77(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.10(d, 1H, J=9.6), 8.01(s, 1H), 7.84(d, 1H, J=8.8), 7.75(dd, 1H, J=8.8), 7.49(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.36(m, 4H), 7.20(m, 1H), 5.27(s, 2H), 3.64(t, 2H), 3.58(s, 2H), 3.10(m, 4H), 2.67(t, 2H), 2.50(m, 2H)， 2.10(m, 2H), 1.60(m, 2H) 实施例 126
2-(1- -「3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基卜喹唑啉 -6-基 }-4-ί「α,1-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4甲基) -氨基 1-甲基 吡咯 -3-基) -乙醇
Figure imgf000141_0001
重复本发明实施例 116第一步至第三步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 116第二步所得的化合物 1-{4-[3-氯 -4-(3--氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-(2- 羟乙基) -1H-吡咯 -3-甲醛 116b作原料，按照本发明实施例 116第三步所述的相同方 式使得该原料与 C-(l,l-二氧代 -六氢 -1λ*6*4噻喃 -4-基) -甲胺的反应， 得到标题化 合物 2-(1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 }-4-{[(1,1-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4甲基) -氨基] -甲基 }-1Η-吡咯 -3-基) -乙醇 126 ( 115 mg， 黄色固体）， 产率： 35.8%。
MS m/z (ESI): 664[M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.82(s， 1H)， 8.55(m, 2H), 8.10(d, 1H, J=8.8), 8.03(d, 1H, J=2.4), 7.86(d, 1H, J=8.8), 7.77(dd, 1H, J=7.2), 7.53(m, 2H), 7.39(s, 1H), 7.35(m, 3H), 7.19(m, 1H)， 5.27(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.66(t, 2H), 3.18(m, 3H), 2.97(d, 2H), 2.71(m, 4H), 2.00(m, 4H) 实施例 127
2_d-{4_「3-氯 -4— (3-氟苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-「Q-甲磺酰基乙氨基) -甲 基 1-1H-吡咯 -3-基 乙醇
Figure imgf000142_0001
重复本发明实施例 116第一歩至第三步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 116第二步所得的化合物 1-{4-[3-氯 -4-(3--氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-(2- 羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-甲醛 116b作原料，按照本发明实施例 116第三步所述的相同方 式使得该原料与 2-甲磺酰基乙胺的反应， 得到标题化合物 2-(1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄 氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-[(2-甲磺酰基乙氨基) -甲基] -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 127
(97 mg, 黄色固体）， 产率： 32.1 %。
MS m/z (ESI): 624[M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.77(s, IH), 8.55(m, IH), 8.51(s, IH), 8.10(dd, IH, J=9.6), 8.01(d, IH, J=2.8), 7.85(d, IH, J-8.8), 7.76(dd, IH, J=8.8), 7.49(m, 2H), 7.37(m: 4H), 7.19(m, IH), 5.27(s, 2H), 3.65(t, 4H), 3.28(m, 2H), 3.02(m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.5 l(t, 3H) 实施例 128
「1- -C3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-(2-吗啉 -4-乙基) -IH-吡咯
-3-基 1-吗啉 -4-甲酮
Figure imgf000142_0002
第一步
甲磺酸 2-[1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4- (吗啉 -4-羰 基) -1H-吡咯 -3-基] -乙酯 在 50 mL 茄形瓶中， 将 [1-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基}-4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -吗啉 -4-基 -甲酮 27 (500 mg， 0.83 mmol)溶解 于 20 mL四氢呋喃中， 搅拌下加入 0.23 mL三乙胺， 所得的混合液在冰浴冷却下 逐渐滴加甲磺酰氯（190 mg， 1.66mmol)的 5 mL四氢呋喃溶液， 反应液在室温下 搅拌 1小时后反应完毕。 将反应液加入到 50 mL水中， 有黄色固体析出， 过滤， 得到的固体在真空下干燥， 得到本标题产物甲磺酸 2-[1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) - 苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4- (吗啉 -4-羰基) -1H-吡咯 -3-基] -乙酯 128a (500 mg， 黄色固 体）， 产率： 90%。
MS m/z (ESI): 681 [M+ 1]
第二歩
[l-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-(2-吗啉 -4-乙基) -1H-吡咯
-3-基] -吗啉 -4-甲酮
在 25 mL茄形瓶中， 将上述步骤所得的化合物甲磺酸 2-[1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄 氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 }-4- (吗啉 -4-羰基) -1H-吡咯 -3-基] -乙酯 128a ( 80 mg， 0.118 mmol)溶解于 2 mL [1,4]二氧六环中， 混合液在搅拌下加入 1 mL吗啉， 加 热反应液至 70Ό， 反应 4小时后反应完毕。 反应液冷却至室温， 滴加到 50 mL水 中， 析出白色固体， 过滤， 所得的粗品进一步通过 TLC板进行分离纯化， 得到本 标题产物 [1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-(2-吗啉 -4-乙基) -1H- 吡咯 -3-基] -吗啉 -4-甲酮 128 ( 50 mg, 黄色固体）， 产率： 64%。
MS m/z (ESI): 672[M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.80(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.20(d, 2H), 7.90(m, 3H), 7.80(s, 1H), 7.47(m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 5.28(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.67(s, 8H), 3.48(s, 2H), 3.40(s, 2H), 3.14(s, 2H), 3.04(s, 2H) 实施例 129
Γ1- -Γ3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-4-(2-甲氧基乙基) -1H-吡咯
-3-基 1-吗啉 -4-甲酮
Figure imgf000143_0001
重复本发明实施例 128第一步至第二步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 128第一歩所得的化合物甲磺酸 2-[1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基 }_4- (吗啉 -4-羰基) -1H-吡咯 -3-基] -乙酯 128a作原料，按照本发明实施例 128第二 步所述的相同方式使得该原料与甲醇钠的反应， 得到标题化合物 [1-{4-[3-氯 -4-(3- 氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 4-(2-甲氧基乙基) -1H-吡咯 -3-基] -吗啉 -4-甲酮 129 (25mg, 黄色固体）， 产率： 32%。
MS m/z (ESI): 617[M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.10(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.18(d, 1H): 8.09(s, 1H), 7.84(m, 3H), 7.50(m, 2H), 7.30(m, 3H), 7.18(t, 1H), 5.27(s, 2H)， 3.62(s: 8H), 3.53(t, 2H), 3.27(s, 3H), 2.78(t, 2H) 实施例 130
Γ1-ί4-「3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-(2-二乙氨基乙基 IH-吡 咯 -3-基 1-吗啉 -4-甲酮
Figure imgf000144_0001
重复本发明实施例 128第一步至第二步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 128第一步所得的化合物甲磺酸 2-[1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基 }-4- (吗啉 -4-羰基) -1H-吡咯 -3-基] -乙酯 128a作原料，按照本发明实施例 128第二 步所述的相同方式使得该原料与二乙胺的反应， 得到标题化合物 [1-{4-[3-氯 -4-(3- 氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-(2-二乙氨基乙基) -1H-吡咯 -3-基] -吗啉 -4-甲酮 130 (40 mg， 黄色固体）， 产率： 48 %。
MS m/z (ESI): 657[M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.80(s, 1H), 9.00(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.20(d, 1H, J=10.0), 8.14(s, 1H)， 7.92(m, 3H), 7.90(s, 1H), 7.47(m, 1H)， 7.32 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.67(s, 8H), 3.50(t, 2H), 3.19(q, 4H), 2.96(t, 2H), 1.26(t, 6H) 实施例 131
Γ1-ί4-「3-氯 -4-(3-氟苄氧基 苯氨基 Ί-喹唑啉 -6-基 4-(2-二甲氨基乙基) -1H-吡 咯 -3-基 1-吗啉 -4-甲酮
Figure imgf000144_0002
重复本发明实施例 128第一步至第二步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 128第一歩所得的化合物甲磺酸 2-[1-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基}_4- (吗啉 -4-羰基) -1H-吡咯 -3-基] -乙酯 128a作原料，按照本发明实施例 128第二 步所述的相同方式使得该原料与二甲胺的反应， 得到标题化合物 [1-{4-[3-氯 - P氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-(2-二甲氨基乙基) -1H-吡咯 -3-基] -吗啉 -4-甲酮 131 ( 180 mg, 黄色固体）， 产率： 65 %。 MS m/z (ESI): 630[M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): 8 9.80(s, 1H), 8.60(d, 2H, J=9.2), 8.13(dd, 1H, J=9.2); 8.00(d, 1H, J=2.0), 7.84(d, 1H, J-8.8), 7.73(dd, 1H, J=8.8), 7.66(d, 1H, J=1.6), 7.46(m, 2H), 7.30(m, 3H), 7.18(t, 1H), 5.26(s, 2H), 3.60(s, 8H), 2.66(t, 2H), 2.44(t, 2H), 2.17(s, 6H) 实施例 132
「 ^^^氟苄基^；^-吲唑 -氨基^！-喹唑啉 基 ^-羟乙基^；^-吡咯
基 1-吗啉 -4-甲酮
Figure imgf000145_0001
第一步
[1 -(4-氟苄基) -1H-吲唑 -5基] -(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺
重复本发明实施例 1第五步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 1第四步所 得的化合物 6-碘 -3H-喹唑啉 -4-酮 If作原料， 按照本发明实施例 1第五步所述的相 同方式使该原料与 1-(4-氟苄基) -1H-吲唑 -5-胺的反应， 得到标题化合物 [1-(4-氟苄 基) -1H-吲唑 -5-基] -(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺 132a ( 13 g， 灰白色固体）， 产率 71.8 %。
MS m/z (ESI): 496[M+ 1]
第二步
2-(4-{3-[2-(4-氟苄基 1)-4-乙烯基 -2H-吡唑 -3-基] -烯丙氨基 喹唑啉 -6-基) -6,7- 二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮
在 250 mL茄形瓶中， 将上述步骤所得的化合物 [1-(4-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5- 基 ]_(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺 132a ( 5 g， lO mmol), 6,7-二氢 -2H-吡喃并 [3,4-c]吡咯 -4- 酮 10b ( 1.78 g， 13 mmol),磷酸钾（6.37 g， 30 mmol),碘化亚铜（2.86 g， 15mmol) 溶解于 50 mLN,N-二甲基甲酰胺中， 混合物在搅拌下加入 Ν,Ν'-二甲基 -1,2-乙二胺 ( 1.32 g, 15 mmol), 加热反应液到 65°C， 搅拌过夜。 将反应液倒入 250 mL冰水 中， 有墨绿色固体析出， 抽滤， 得到的固体用 300 mL 甲醇洗涤， 固体在真空下干 燥， 得到本标题产物 2-(4-{3-[2-(4-氟苄基 1)-4-乙烯基 -2H-吡唑 -3-基] -烯丙氨基 } -喹 唑啉 -6-基) -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 132b (5.1 g， 墨绿色固体）， 不经分 离直接进行下一歩反应。
MS m/z (ESI): 478 [M+ 1]
第三歩
[1-{4-[1-(4-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3- 基] -吗啉 -4-甲酮
将 2-(4-{3-[2-(4-氟 基 1)-4-乙烯基 -2H-吡唑 -3-基] -烯丙氨基 }-喹唑啉 -6- 基) -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 132b ( 150 mg, 0.3 mmol)和 1 mL吗啉加 入 10 mL茄形瓶中， 混合物加热至 12(TC， 搅拌过夜， 反应完毕。反应液在减压下 浓縮， 得到的残留物用二氯甲烷萃取， 有机相在减压下浓缩， 得到的固体进一步 通过 TLC板分离提纯， 得到黄色固体， 真空干燥得到标题产物 [1-{4-[1-(4-氟苄 基) -1H-吲唑 -5-氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3-基] -吗啉 -4-甲酮 132(27 mg, 浅黄色固体）， 产率： 15%。
MS m/z (ESI): 592 [M+ 1]
Ή NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.49(s, 1H), 9.06(m, 1H), 8.5 l(s, 1H), 8.3 l(s, 1H), 8.18(dd, 2H, J=8.8), 7.92(s, 1H), 7.88(m, 2H), 7.76(d, 1H, J=8.8), 7.63(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.10(m, 3H), 5.72(s, 2H), 4.77(s, 1H), 3.62(m, 10H), 2.71(t, 2H) 实施例 133
l-{441-(4-氟苄基 )-1Η吲唑 -5-氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-(2-羟乙基 MH-吡咯 -3- 基 W4-甲基 -哌嗪 -1-基) -甲酮
Figure imgf000146_0001
重复本发明实施例 132第一步至第三步的实验步骤， 不同的是以第二步所得 的化合物将 2-(4-{3-[2-(4-氟苄基 1)-4-乙烯基 -2H-吡唑 -3-基] -烯丙氨基 喹唑啉 -6- 基) -6，7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 132b作原料， 按照本发明实施例 132第三步 所述的相同方式使得该原料与 1-甲基哌嗪的反应，得到标题化合物 1-{4-[1-(4-氟苄 基) -1H Π引唑 -5-氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-基] -(4-甲基 -哌嗪 -1-基) - 甲酮 133 ( lO mg, 黄色固体）， 产率： 5.5%。 MS m/z (ESI): 605 [M+ l]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.30(s, IH), 8.75(s, IH), 8.52(s, IH), 8.3 l(s, 1H): 8.12(m, 2H), 7.86(m, IH), 7.76(m, 3H), 7.52(s, IH), 7.49(m, IH), 7.07(m, 3H), 5.72(s: 2H), 4.76(s, IH), 3.59(m, 6H), 2.70(s, 2H)， 2.5 l(m, 4H), 2.2 l(m, 3H) 实施例 134
(4-氟苄基 )— 1H-吲唑 -5-氨基 1-喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-羧 酸 -(2-二乙氨基乙基) -酰胺
Figure imgf000147_0001
重复本发明实施例 132第一步至第三步的实验步骤， 不同的是以第二步所得 的化合物将 2-(4-{3-[2-(4-氟苄基 1)-4-乙烯基 -2H-吡唑 -3-基] -烯丙氨基 喹唑啉 -6- 基) -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 132b作原料， 按照本发明实施例 132第三步 所述的相同方式使得该原料与 Ν,Ν-二乙基 -1,2-乙二胺的反应， 得到标题化合物 1一{4-[1-(4-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙基) -1Η-吡咯 -3-羧酸 -(2- 二乙氨基乙基) -酖胺 134 (40 mg, 黄色固体）， 产率： 21.5 %。
MS m/z (ESI): 621 [M+ l]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.28(s, IH), 9.00(s, IH), 8.54(s, IH), 8.33(m, IH), 8.32(s, IH), 8.17(m, IH), 8.13(dd, IH, J=9.2), 7.89(m, 2H), 7.77(d, IH, J=9.2), 7.59(s, IH), 7.38(m, IH), 7.11(m, 3H), 5.72(s, 2H), 4.80(s, IH), 3.66(t, 2H), 3.45(t, 2H), 2.91(m, 8H), 1.10(s, 6H) 实施例 135
l- -「l-(4-氟苄基 MH-吲唑 -5-氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-4-(2-羟乙基 MH-吡咯 -3-羧 酸 -(3-吗啉 -4-丙基 酰胺
Figure imgf000147_0002
重复本发明实施例 132第一步至第三步的实验步骤， 不同的是以第二歩所得 的化合物将 2-(4-{3-[2-(4-氟苄基 1)-4-乙烯基 -2H-吡唑 -3-基] -烯丙氨基 }-喹唑啉 -6- 基) -6，7-二氢 -2H-B比喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 132b作原料， 按照本发明实施例 132第三歩 所述的相同方式使得该原料与 3-吗啉 -4-丙胺的反应， 得到标题化合物 1-{4-[1-(4- 氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3-羧酸 (3-吗啉 -4-丙 基) -酰胺 135 (20 mg, 黄色固体）， 产率： 10.3 %。
MS m/z (ESI): 649 [M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.19(s, 1H), 8.90(s, 1H)， 8.35(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.96(dd, 1H, J=8.8), 7.74(m, 2H), 7.58(d, 1H, J=8.8), 7.4 l(s, 1H), 7.19(m, 1H), 6.92(m, 3H), 5.54(s, 2H), 4.69(s, 1H), 3.48(m, 8H), 3.07(m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.20(m, 6H) 实施例 136 .
1-Μ-Π-(4-氟苄基 MH-吲唑 -5-氨基 1-喹唑啉 -6-基 羟乙基 )-lH-吡咯 -3-羧 酸 -(2-哌啶 -1-乙基) -酰胺
Figure imgf000148_0001
重复本发明实施例 132第一步至第三步的实验步骤， 不同的是以第二步所得 的化合物将 2-(4-{3-[2-(4-氟 基 1)-4-乙烯基 -2H-吡唑 -3-基] -烯丙氨基 喹唑啉 -6- 基) -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 132b作原料， 按照本发明实施例 132第三步 所述的相同方式使得该原料与 2-哌啶 -1-乙胺的反应， 得到标题化合物 1-{4-[ (4- 氟苄基) -1H-吲唑 -5-氨基]-喹唑啉 -6-基}- 4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3-羧酸（2-哌啶 -1-乙 基) -酰胺 136 ( 17 mg， 黄色固体）， 产率： 8 %。
MS m/z (ESI): 633 [M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.07(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.26(s, 2H), 8.17(m, 1H), 8.11(dd, 1H, J=8.8), 7.9 l(d, 1H， J=8.8), 7.76(s, 2H), 7.47(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.11(m, 3H), 5.72(s, 2H), 4.80(s, 1H)， 3.67(t, 2H), 3.55(m, 2H), 3.10(m, 4H), 2.92(m, 4H), 1.72(s, 4H), 1.44(m, 2H) 实施例 137
l- -「l-(4-氟苄基 H-吲唑 -5-氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3-羧 酸 -(2-吡 P各院 -1-基-乙基) -酰胺
Figure imgf000148_0002
重复本发明实施例 132第一步至第三步的实验步骤， 不同的是以第二步所得 的化合物将 2-(4-{3-[2-(4-氟苄基 1)-4-乙烯基 -2H-吡唑 -3-基]-烯丙氨基}-喹唑啉 -6- 基) -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 132b作原料， 按照本发明实施例 132第三步 所述的相同方式使得该原料与 2-吡咯垸 -1-基-乙胺的反应， 得到标题化合物 1- {4-[1-(4-氟苄基) -1H-吲唑 -5-氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-(2-轻乙基 )-1Η-吡咯 -3-羧酸 -(2- 吡咯烷 -1-基-乙基) -酰胺 137 ( 16 mg, 黄色固体）， 产率： 8.6%。
MS m/z (ESI): 619 [M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.08(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.10(m, 1H), 7.9 l(d, 1H), 7.78(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.39(s, 1H)， 7.39(m, 1H), 7.11(m, 3H), 5.72(s, 2H), 4.80(s, 1H), 3.67(m， 2H), 3.54(m, 2H), 3.10(m, 4H), 2.93(m, 4H), 1.91(m, 4H) 实施例 138
l-(3- -「3-氯 -4-(3-氟苄氧基)-苯氨基 1 -喹唑啉 -6-基 吡咯小基) -3-吗啉 -4-丙 -2-
Figure imgf000149_0001
第一步
[3-氯 -4-(3-氟苄氧基)-苯基] -[6-(1-环氧乙烷基甲基 -1H-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 将本发明实施 42所得的化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) - 喹唑啉 -4-基] -胺 42 (447 mg, 1.007 mmol)溶解于 5 mLN,N—二甲基甲酰胺中， 溶 液在冰浴冷却下， 加入氢化钠 （16 mg， 0.4 mmol), 混合液升至室温， 搅拌 30分 钟后， 加入 2-氯甲基环氧乙垸（125 mg， 1.351 mmol), 加热反应液至 60°C， 搅拌 2小时后反应完毕， 加水猝灭反应。 反应液用乙酸乙酯 （100 mLX 3 )萃取， 合并 的有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压下浓缩， 所得的残留物进一歩通过 柱层析分离纯化， 得到本标题产物 [3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙烷基甲 基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 138a (200 mg, 黄色固体）， 产率： 39.8%。 MS m/z (ESI): 501 [M+ 1]
第二步
l-(3-{4-[3-氯 -4-(3-M苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -3-吗啉 -4-丙 -2-醇 将吗啉（35 mg， 0.402 mmol)溶解于 0.5 mLN,N-二甲基甲酰胺， 在冰浴条件 下， 冷却至 0°C， 加入氢化钠 （7 mg， 0.175 mmol), 室温下搅拌 20分钟后加入上 述歩骤所得的化合物 [3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙垸基甲基 -1H-吡咯 -3- 基) -喹唑啉 -4-基] -胺 138a (68 mg， 0.136 mmol) 的 0.5 mLN,N-二甲基甲酰胺的溶 液， 室温下搅拌过夜， 所得的混合液通过 TLC板进一步分离纯化， 得到本标题产 物 [3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙烷基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] - 胺 138 (36 mg, 黄色固体）， 产率： 45 %。
MS m/z (ESI): 588 [M+ 1]
Ή NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.70(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.71(m, 2H), 7.42(m, 1H), 7.40(t， 1H), 7.33(m, 3H), 7.19(t, 2H), 6.87(m, 2H), 6.64(m, 1H), 5.27(s, 2H), 4.10(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.61(m, 4H), 2.40(m, 2H), 2.19(m, 4H) 实施例 139
2-Π-「4-〔3-氯 -4-氟苯氨基) -喹唑啉 -6-基 1-4-吡咯垸 -1-甲基 -1H-吡咯 -3-基 乙醇
Figure imgf000150_0001
重复本发明实施例 120第一步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 109最终 所得的化合物 [1-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-(2-羟乙基 H-吡咯 -3-基] - 吡咯烷 -1-甲酮 109作原料， 按照本发明实施例 120第一步所述的相同方式使得该 原料与氢化铝锂的反应， 得到标题化合物 2-{1-[4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -喹唑啉 -6- 基] -4-吡咯烷 -1-甲基 -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 139 (62 mg，黄色固体），产率： 71.16%。 MS m/z (ESI): 466[M+ 1]
'HNMR (400MHZ, DMSO- d6): δ 9.90(s, 1H), 8.52(d, 2H), 8.14(d, 2H), 7.80(m, 2H), 7.46(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.33(s, 1H), 5.10(s, 1H), 3.61(t, 2H), 3.46(s, 2H), 2.66(t, 2H)， 2.50(m, 4H), 1.70(s, 4H) 实施例 140
2-Π-Γ4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -喹唑啉 -6-基 1-4-二甲氨基甲基 -1H-吡咯 -3-基 乙醇
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000151_0001
第一步
2-{l-[4-(3-氯 -4-氟苯氨基)-喹唑啉 -6-基] -4-羟甲基 -1H-吡咯 -3-基 乙醇 在 50 mL茄形瓶中， 将 20 mL四氢呋喃冰浴条件下冷却至 0〜5°C， 搅拌下加 入氢化铝锂（18.6 mg， 0.49 mmol), 随后分批加入实施例 81第一步所得的产物 2-[4-(3-氯 -4-氟-苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 81a ( 100 - mg， 0.245 mmol)，在冰浴条件下继续搅拌 30分钟后反应完毕。在溶液中加入 O.lmL 水和 O.l mL 20%氢氧化钠溶液， 抽滤， 依次用 50 mL四氢呋喃洗涤滤饼， 滤液中 加入 20 mL二氯甲烷有固体析出，抽滤，固体真空干燥，得到本标题产物 2-{1-[4-(3- 氯 -4-氟苯氨基)-喹唑啉 -6-基] -4-羟甲基 -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 140a (65 mg, 黄色固 体）， 产率： 64.1 %。
MS m/z (ESI): 413[M+ 1]
第二步
1-[4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-甲醛 将邻碘酰基苯甲酸（44.1 mg， 0.157 mmol)溶解于 3 mL二甲亚砜中， 搅拌下 加入上述歩骤所得的化合物 2-{1-[4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-羟甲基 -1H- 吡咯 -3-基} -乙醇 140a ( 65 mg, 0.157 mmol), 室温下搅拌 2小时后反应完毕。 将 反应液倒入 100 mL 5 %碳酸氢钠溶液中， 搅拌 5分钟后， 用乙酸乙酯（ 100 ml 3 ) 萃取反应液， 合并的有机相在减压下浓缩， 得到的残留物进一歩通过柱层析分离 纯化， 得到本标题产物 1-[4-(3-氯 -4-氟苯氨基)-喹唑啉 -6-基] -4-(2-羟基-乙基) -1H- 吡咯 -3-甲醛 140b (32 mg, 黄色固体）， 产率： 51.9%。
MS m/z (ESI): 411 [M+ 1]
第三步
2-{ 1-[4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-二甲氨基甲基 -1Η-吡咯 -3-基 乙醇 在 50 mL茄形瓶中将上述步骤所得的化合物 1-[4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -喹唑啉
-6-基] -4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-甲醛 140b ( 80 mg, 0.195 mmol)溶解于 5 mL二 氯甲烷中，搅拌下加入二甲胺（0.2 mL， 0.389 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠（165 mg, 0.389 mmol) , 所得的混合液在室温下搅拌过夜， 反应完毕。 将反应液中加入 5 mL碳酸氢钠和 5 mL饱和氯化钠水溶液，分层后，水层用二氯甲垸（50 mL X 3 ) 萃取， 合并的有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压下浓缩， 得到的残留物 进一步通过 TLC板进行分离纯化， 得到本标题产物 2-{1-[4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -喹 唑啉 -6-基] -4-二甲氨基甲基 -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 140 (70 mg, 黄色固体）， 产率： 40.9%。
MS m/z (ESI): 438[M- 1]
lENMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.00(s, IH), 8.62(s, IH), 8.35(m, IH), 8.12(m, IH), 8.05(m, IH), 7.92(m, 2H), 7.65(d, 2H), 7.44(t, IH), 5.10(s， IH), 4.17(s, 2H), 3.67(t, 2H); 2.78(s, 6H), 2.72(t, 2H) 实施例 141
2-{ l-「4 3-氯 -4-氟苯氨基)-喹唑啉 -6-基 l-4-「(2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基 1-lH-吡 咯 -3-基 乙醇
Figure imgf000152_0001
重复本发明实施例 140第一步至第三步的实验步骤， 不同的是以第二步所得 的化合物 1-[4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-甲醛 140b作为原料，进行该原料与 2-甲磺酰基乙胺的反应，得到本标题产物 2-{1-[4-((3- 氯 -4-氟苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-[(2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基] -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 141 ( 67 mg, 黄色固体）， 产率： 33.3 %。
MS m/z (ESI): 518[M+ 1]
1H NMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.24(s, IH), 8.90(s, IH), 8.6 l(s, IH), 8.29(m, IH), 8.11(m, IH), 7.98(m, IH), 7.90(m, IH), 7.70(s, IH), 7.53(m, IH), 7.49(m, IH), 3.90(s, 2H), 3.66(t, 2H), 3.50(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.10(s, 3H)， 2.70(m, 2H) 实施例 142
4-(m-「4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -喹唑啉 -6-基 l-4-(2-羟乙基 1H-吡咯 -3-甲基 1-氨 基 甲基) -U-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇
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重复本发明实施例 140第一步至第三步的实验步骤， 不同的是以第二步所得 的化合物 1-[4-(3-氯 -4-氟苯氨基) -喹唑啉 -6-基] -4-(2-羟基-乙基) -1H-吡咯 -3-甲醛 140b作为原料， 进行该原料与二乙胺的反应， 得到本标题产物 2-{1-[4-(3-氯 4-氟- 苯氨基)-喹唑啉 -6-基] -4-二乙氨基甲基 -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 144(98 mg，黄色固体）， 产率： 54.9%。
MS m/z (ESI): 468[M+1]
!HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.63(s, IH), 9.13(s, IH), 8.62(s, IH), 8.40(m, IH), 8.14(m, 2H), 8.10(s, IH), 7.90(d, IH, J=8.8), 7.68(s, IH), 7.46(t, IH), 4.14(s, 2H), 3.70(t, 2H), 3.19(m, 4H), 2.73(t, 2H), 1.32(m, 6H) 实施例 145
2—Π— {4—「3_氯 K吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 M-「(2-甲磺酰基 -乙氨
基 V甲基 1-1H-吡咯 -3-基 乙醇
Figure imgf000154_0002
第一步
2-(1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-轻甲基 -1H-吡咯 -3- 基) -乙醇
在 50 mL茄形瓶中， 将氢化铝锂（220 mg， 5.86 mmol)溶解于 15 mL四氢呋 喃中， 所得的溶液在冰浴条件下， 冷却至一 5°C， 搅拌下分批加入实施例 47所得 的最终化合物 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-6,7-二氢 -2H-吡 喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 47 ( 1.45 g, 2.93 mmol), 搅拌 30分钟后反应完毕。 在反应液 中加入 1 mL水， 1 mL饱和氢氧化钠溶液， 过滤反应液， 母液在减压下浓缩， 得 到本标题产物 2-(1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4_羟甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -乙醇 145a (381 mg, 黄色固体）， 产率： 33 %。
MS m/z (ESI): 502[M+ 1]
第二步
2-(1-{4-[3-氯- 4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙基) -1H-吡咯
-3-甲醛
在 25 mL茄形瓶中， 将邻碘酰基苯甲酸（93 mg, 0.32 mmol)溶解于 5 mL二 甲基亚砜中， 搅拌下逐滴加入上述步骤所得的化合物 2-(1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧 基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-羟甲基 -1H-吡咯 -3-基) -乙醇 145a ( 147 mg, 0.29mmol) 的 2 mL二甲基亚砜溶液， 搅拌过夜， 反应完毕。 将反应液倒入 100 mL水中， 有 固体生成，抽滤，得到本标题产物 2-(1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-甲醛 145b ( 80 mg, 黄色固体）， 产率： 55 %。
MS m/z (ESI): 500[M+ 1]
第二步
2-{1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-[(2-甲磺酰基 -乙氨 基)-甲基] -m-吡咯 -3-基 乙醇
将上述步骤所得的化合物 2-(1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基}-4-(2-羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-甲醛 145b (30 mg, 0.06 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 搅拌下加入 2-甲磺酰基乙胺盐酸盐 （19 mg， 0.12 mmol), 室温下搅拌 3小时后加 入三乙酰氧基硼氢化钠（25.4 mg， 0.12 mmol), 所得的混合液在室温下搅拌过夜， 反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 得到的固体进一步通过 TLC板进行分离纯化， 得到本标题产物 2-{1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-[(2-甲磺 酰基 -乙氨基)-甲基] -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 145 ( 50 mg, 黄色固体）， 产率： 31 %。 MS m/z (ESI): 608[M+ 1]
JHNMR (400MHz, DMSO-^): δ 10.17(s, IH), 8.80(s, IH), 8.61(d, IH, J=4.4), 8.55(s, IH), 8.13(s， 1H)， 8.07(d, IH, J=9.2), 7.88(m, 3H), 7.67(s, 1H)， 7.60(d， IH, J=7.6), 7.53 (s, IH), 7.37 (t, IH), 7.30 (d, IH, J=8.8 ), 5.30 (s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.65(t, 2H), 3.44(t, 2H), 3.15(t, 2H), 3.09(s, 3H), 2.69(t, 2H) 实施例 146
甲磺酰基-乙氨基 甲基 1-Γ4-Π-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基 1-1H-吡咯 -3- 基} -乙醇
Figure imgf000156_0001
第一步
2-{4-羟甲基小[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 在 50 mL茄形瓶中， 将氢化铝锂（ 197 mg， 5.2 mmol)溶解于 15 mL四氢呋 喃中， 所得的溶液在冰浴条件下， 冷却至一 5Ό， 搅拌下分批加入实施例 77第二 步所得的化合物 2-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 6,7-二氢 -2Η- 吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 77b ( 1 g, 26 mmol), 搅拌 30分钟后反应完毕。 在反应液中 加入 l mL水， l mL饱和氢氧化钠溶液， 过滤反应液， 母液在减压下浓缩， 得到 本标题产物 2-{4-羟甲基 -1-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 146a (480mg, 类白色固体）， 产率： 47%。
MS m/z (ESI): 389[M+ 1]
第二步
4-(2-羟乙基 1)小[4-(1-苯基-乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -1H-吡咯 -3-甲醛 在 25 mL茄形瓶中， 将邻碘酰基苯甲酸（415 mg， 1.48 mmol)溶解于 5 mL 二甲基亚砜中，搅拌下逐滴加入上述步骤所得的化合物 2-{4-羟甲基 -1-[4-(1-苯乙氨 基) -喹唑啉 -6-基] -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 146a (480 mg, 1.23 mmol) 的 4 mL二甲基 亚砜溶液，搅拌过夜， 反应完毕。将反应液倒入 100 mL水中，.有固体生成，抽滤， 得到本标题产物 4-(2-羟乙基 )-1-[4-(1-苯基-乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -1H-吡咯 -3-甲醛 146b (400 mg, 黄色固体）， 产率： 84%。
MS m/z (ESI): 387[M+ 1]
第二步
2-{4-[(2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基 ]小[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -1H-吡咯 -3- 基} -乙醇
将上述步骤所得的化合物 4-(2-羟乙基 )-1-[4-(1-苯基-乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -1H- 吡咯 -3-甲醛 146b (90 mg, 0.233 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 搅拌下加入 2-甲磺酰基乙胺盐酸盐 (74 mg, 0.466 mmol) , 三乙胺 ( 0.066 mL, 0.466 mmol), 室温下搅拌 4小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠（99 mg， 0.466 mmol),所得的混合 液在室温下搅拌过夜， 反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 得到的固体进一步通过 TLC板进行分离纯化， 得到本标题产物 2-{4-[(2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基 ]-1-[4-(1- 苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -1H-吡咯 -3-基} -乙醇 146 ( 30 mg, 黄色固体）， 产率： 26 %。
MS ni/z (ESI): 494[M+ 1]
lH MR (400MHz, DMSO- d6): δ 8.80(s, IH), 8.70(s, IH), 8.4(s, IH), 7.98(d, IH, J=9.2), 7.80(d, 2H, J=8.8), 7.50(d, 3H, J=6.8), 7.32(t, 2H), 7.23 (t, IH), 5.65 (m, IH), 4.09(s, 2H), 3.67(t, 4H), 3.41(t, 2H), 3.15(s, 3H), 2.74(t, 2H), 1.65(d, 3H, 3=72) 实施例 147
2-ί4-二乙氨基甲基 -1-「4-Π-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基 1-lH-吡咯 -3-基 乙酉】
Figure imgf000157_0001
重复本发明实施例 146第一步至第三步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 146 ·第二步化合物 4-(2-羟乙基 )-1-[4-(1-苯基 -乙氨基)-喹唑啉 -6-基] -1Η-吡咯 -3-甲醛 146b作原料， 按照本发明实施例 146第三步所述的相同方式使得该原料与二乙胺 的反应， 得到标题化合物 2-{4-二乙氨基甲基 -1-[4-(1-苯乙氨基) -喹唑啉 -6-基] -1H- 吡咯 -3-基} -乙醇 147 (35 mg, 黄色固体）， 产率： 74%。
MS m/z (ESI): 444 [M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.00(s, IH), 8.93(s, IH), 8.43(s, IH), 8.04(d, 1H， J=9.2), 7.93(s, IH), 7.80(d, IH, J=8.8), 7:60(s, IH), 7.53(d, 2H, J=7.2), 7.3 l(t, 2H), 7.22(m, IH), 5.65(m, IH), 5.50(s, IH), 4.16(s, 2H), 3.67(t, 2H), 3.16(s, 4H), 2.72(t, 2H): 1.67(d, 3H, J=7.2), 1.30(q, 6H) 实施例 148
3- -Π3-氯 -4-(3-氟苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 -吡咯 -1-基 3-「(U-二氧代- 六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-甲基 氨基 1-丙 -2-醇
Figure imgf000157_0002
重复本发明实施例 138第一步至第二步的实验步骤， 不同的是以实施例 138 第一歩所得的化合物 [3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙烷基甲基 -1H-吡咯 -3- 基) -喹唑啉 -4-基] -胺 138a作为原料， 按照实施例 138第二歩所述的实验方式， 进 行该原料与 C-(l,l-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基) -甲胺的反应， 得到本标题产物 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -3-[(1，1-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-甲基) -氨基] -丙 -2-醇 148 (34 mg, 黄色固体）， 产率： 52.3%。
MS m/z (ESI): 664[M+ 1]
'HNMR (400MHZ, DMSO- d6): δ 9.80(s, 1H), 8.6 l(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.05(m, 2H), 7.80(dd, 1H), 7.7 l(d, 1H, J=8.8)， 7.45(m, 2H)， 7.33(m, 3H)， 7.28(t5 1H), 6.89(t, 1H)， 6.70(t, 1H), 5.60(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.10(d, 2H), 3.98(m, 1H), 3.03(m, 4H), 2.70(m, 4H), 1.70(m, 1H), 1.30(m, 4H) 实施例 149
2-α-ί443-氯 -4-Qi比啶 -2-甲氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-二乙氨基甲基 -1H-吡 咯 -3-基) -乙醇
Figure imgf000158_0001
重复本发明实施例 145 第一步至第三步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 145第二步化合物 2-(1-{4-[3-氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯氦基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙 基) -1H-吡咯 -3-甲醛 145b作原料， 按照本发明实施例 145第三步所述的相同方式 使得该原料与二乙胺的反应， 得到标题化合物 2-(1-{4-[3-氯 -4- (：吡啶 -2-甲氧基) -苯 氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-二乙氨基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -乙醇 149 (50 mg, 黄色固体）， 产率： 30%。
MS m/z (ESI): 559[M+ 1]
lm K (400MHz, DMSO- d6): δ 11.12(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.11(d, 1H, J=8.4), 7.72(m, 3H), 7.49(s, 1H), 7.37(q, 1H)， 7.10(m, 3H), 6.89(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.72(s, 2H) 实施例 150
Γ1-(3-氟苄基 MH-吲唑 -5-基 1-[6-αΗ-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基 1-胺
Figure imgf000159_0001
氮气氛下在 50 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基]- (6-碘喹唑啉 -4- 基) -胺 43b (250 mg， 0.505 mmol), 1- (三异丙基硅 )-1Η-吡咯 -3-硼酸（269 mg， 1.01 mmol), 四三苯基膦化钯（2.3 mg， 0.02 mmol), 碳酸钾 （138 mg, 1 mmol)溶于 6 mL N,N-二甲基甲酰胺和 1.5 mL水的混合溶剂中， 得到的混合物加热到 70°C， 2 小时后反应完毕。 将反应液冷却至室温， 倒入 lOOmL冰水中， 析出白色固体， 搅 拌十分钟后， 抽滤， 产物在真空下干燥， 得到的固体进一步通过柱层析， 得到标 题产物 [1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基 ]-[6-(m-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 150 ( 130 mg, 黄色固体）， 产率： 59.3 %。
MS m/z (ESI): 435[M+1]
'HNMR (400MHZ, DMSO- d6): δ 10.27(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.5 l(s, 1H), 8.27(s, 1H)， 8.17(s, lH), 8.07(d, m, J=8.8), 7.87(m, 1H), 7.76(s, 3H), 7.56(s, 1H)， 7.39(q, 1H), 7.07(m, 3H), 5.71(s, 2H), 3.99(s, 2H), 3.67(m, 2H)， 2.73(m, 2H), 2.62(m, 6H) 实施例 151
2-(4- n,l-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-甲基) -氨基 1-甲基 }小 -Γ 3-氟苄 基) -1Η-吲唑 -5-氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -3-基) -乙醇
Figure imgf000159_0002
Figure imgf000160_0001
151
第一步
2-(1-{4-[1-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-轻甲基 -1H-吡咯 -3-基) -乙醇 在 250 mL茄形瓶中， 将氢化铝锂（340 mg， 5.2 mmol)溶解于 50 mL四氢呋 喃中， 所得的溶液在冰浴条件下， 冷却至一 5°C， 搅拌下分批加入实施例 132第二 步所得的化合物 2-(4-{3-[2-(4-氟苄基 1)-4-乙烯基 -2H-吡唑 -3-基]-烯丙氨基}-喹唑啉 -6-基) -6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c]吡咯 -4-酮 132b (2.26 g, 4.48 mmol), 搅拌 3小时后 反应完毕。 在反应液中加入 50 mL四氢呋喃和水（体积比为 1 : 1 )的混合溶剂猝 灭反应， 加入 lOO mL乙酸乙酯， 搅拌， 有固体生成， 硅藻土过滤， 滤液用乙酸乙 酯（100 mL X 3 )萃取，合并的有机相在减压下蒸干，得到本标题产物 2-(1-{4-[1-(3- 氟苄基) -1H-吲唑 -5-氨基]-喹唑啉 -6-基}-4-羟甲基 -1H-吡咯 -3-基) -乙醇 151a ( 1.713 g， 黄色固体）， 产率： 75.19%。
第二步
1-{4-[1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-(2-羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-甲醛 在 50 mL茄形瓶中， 将邻碘酰基苯甲酸（990 mg， 3.54 mmol)溶解于 20 mL 二甲基亚砜中， 搅拌下逐滴加入上述步骤所得的化合物 2-(1-{4-[1-(3-氟苄基 )-1Η- 吲唑 -5-氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-羟甲基 -1H-吡咯 -3-基) -乙醇 151a( 1.713 g， 3.37 mmol) 的 5 mL二甲基亚砜溶液， 搅拌过夜， 反应完毕。将反应液倒入 100 mL 5 %碳酸氢 钠溶液和 50 mL乙酸乙酯， 有固体生成， 抽滤， 得到本标题产物 1-{4-[1-(3-氟苄 基) -1H-吲唑 -5-氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3-甲醛 151b (4.5 g，黄色 固体）， 产物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 507[M+ 1]
第三步
2-(4-{[(1，1-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-甲基) -氨基] -甲基 }-1-{4-[1-(3-氟苄 基) -1Η-吲唑 -5-氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -3-基) -乙醇 将上述步骤所得的化合物 1-{4-[1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-氨基] -喹唑啉 -6- 基}-4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3-甲醛 151b (500 mg， 0.493 mmol)溶解于 20 mL二氯 甲烷中， 搅拌下加入 C-(l,l-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基) -甲胺 （161 mg, 0.987 mmol), 室温下搅拌 4小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠 （209 mg， 0.987 mmol), 所得的混合液在室温下搅拌过夜， 反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 得到的固体 进一步通过 TLC板进行分离纯化，得到本标题产物 2-(4-{[(1,1-二氧代 -六氢 -1λ*6*- 噻喃 -4-甲基) -氨基] -甲基 }-1-{4-[1-(3-氟苄基) -1Η-吲唑 -5-氨基] -喹唑啉 -6-基 }-m-吡 咯 -3-基) -乙醇 151 (80 mg, 黄色固体）， 产率： 24.9%。
MS m/z (ESI): 654[M+ 1]
!HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 11.10(s, 1H), 9.80(s, 1H), 8.56(d, 2H), 8.21 (dd, 1H, J =6.8), 8.11(d, 1H, J=8.8), 7.87(m, 1H), 7.73(d, 1H, J=8.4), 7.47(m, 2H), 6.91(s， 1H), 6.7 l(s, 1H) 实施例 152
2-(4-二甲氨基甲基 -1 -Μ-Γ1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-氨基 1-喹唑啉 -6-基 1H-吡咯
-3-基) -乙醇
Figure imgf000161_0001
重复本发明实施例 151 第一步至第三步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 151 第二步化合物 1-{4-[1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-氨基] -喹唑啉 -6-基}-4-(2-羟乙 基) -1H-吡咯 -3-甲醛 151b作原料， 按照本发明实施例 151第三步所述的相同方式 使得该原料与二甲胺的反应， 得到标题化合物 2-(4-二甲氨基甲基 -1-{4-[1-(3-氟苄 基) -1H-吲唑 -5-氨基] -喹唑啉 -6-基}-1：«-吡咯 -3-基) -乙醇 152 (60 mg, 黄色固体）， 产率： 35%。
MS m/z (ESI): 536[M+ 1]
!HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.27(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.51(s, 1H)， 8.27(s, 1H), 8.17(s， 1H), 8.07(d, 1H, J=8.8), 7.87(m, 1H), 7.76(s, 3H)， 7.56(s, 1H), 7.39(q, 1H), 7.07(m, 3H), 5.71(s, 2H)， 3.99(s， 2H)， 3.67(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.62(m, 6H) 实施例 153
2-Π- -Γ1-(3-氟苄基 H-吲唑 -5-氨基 1-喹唑啉 -6-基 4-IY2-甲磺酰基 -乙氨基)- 甲基 1-1H-吡咯 -3-基} -乙醇 091
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重复本发明实施例 138第一步至第二步的实验步骤， 不同的是以实施例 138 第一步所得的化合物 [3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙烷基甲基 -1H-吡咯 -3- 基) -喹唑啉 -4-基] -胺 138a作为原料， 按照实施例 138第二步所述的实验方式， 进 行该原料与 2-甲磺酰基乙胺的反应，得到本标题产物 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) - 苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 1-基) -3-(2-甲磺酰基-乙氨基) -丙 -2-醇 155 ( 17 mg，黄色 固体）， 产率： 27.9%。
MS m/z (ESI): 624[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.69(s, IH), 8.52(d, 2H), 8.02(d, 2H), 7.78(dd, IH), 7.70(d, IH, J=8.8), 7.49(q, IH), 7.41(s, IH), 7.32(m, 3H), 7.19(t, IH), 6.88(s, IH), 6.66(s, IH), 5.27(s, 2H)， 5.10(d, IH), 4.03 (d, 2H), 3.80(m, IH), 3.23(m, 2H), 3.15(t, 2H)， 3.02(s, 3H), 2.95 (t, 2H) 实施例 156
2-{4-「3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-5，6-二氢 -2H-环戊烷并「(；1吡 咯 -4-酮 -0-(2-二乙氨基乙基) -肟
Figure imgf000163_0002
第一步
5，6-二氢 -2H-环戊垸并 [c]吡咯 -4-酮 -0-(2-二乙氨基乙基) -肟
在 50 mL茄形瓶中， 将 5,6-二氢 -2H-环戊垸 [c]吡咯 -4-酮 16b (200 mg, 1.65 mmol), 0-(2-二乙氨基乙基) -羟胺盐酸盐 （474 mg, 2.31mmol) 溶解于 20 mL乙 醇中， 搅拌下加入醋酸钠 （406 mg， 4.95 mmol), 所得的混合液加热回流 4小时， 反应完毕。 溶液冷却至室温， 过滤， 滤液减压下浓缩， 得到的残留物通过柱层析 进一步分离纯化， 得到本标题产物 5,6-二氢 -2H-环戊烷并 [c]吡咯 -4-酮 -0-(2-二乙氨 基乙基) -肟 156a ( 155 mg, 黄色固体）， 产率： 40%
MS m/z (ESI): 254[M+ 1]
第二步
2-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-5,6-二氢 -2H-环戊烷并 [c]吡 咯 -4-酮- 0-(2-二乙氨基乙基) -肟
在 50 mL茄形瓶中，依次加入上述步骤所得的化合物 5,6-二氢 -2H-环戊烷并 [c] 吡咯 -4-酮 0-(2-二乙氨基乙基) -肟 156a (70 mg， 0.3mmol)， （3-氯 -4-氟苯基 )-(6-碘 -喹唑啉 -4-基) -胺 lg ( 152 mg， 0.3mmol)， 磷酸钾（191 mg， 0.9 mmol), 碘化亚铜 (57mg， 0.3 mmol), Ν,Ν'-二甲基 -1,2-乙二胺（26 mg， 0.3mmol)溶解于 3mL N,N- 二甲基甲酰胺中， 混合物在氮气保护下， 加热到 70。C， 搅拌过夜。 将反应液倒入 100 mL冰水中， 用乙酸乙酯 （30 mLX 3 )萃取， 合并的有机相依次用饱和氯化钠 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压下浓缩， 得到的残'留物用 TLC板， 固体 在真空下干燥， 得到本标题产物 2-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基}-5,6-二氢 -2H-环戊烷并 [c]吡咯 -4-酮 -0-(2-二乙氨基乙基) -肟（46 mg，黄色固体）， 产率： 25.3 %。
MS m/z (ESI): 614[M+ 1]
^MR (400MHz, DMSO- d6): δ 10.13(s， 1H), 8.92(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.17(m, 3H), 7.88(d, 2H, J =9.2), 7.47(m, 1H), 7.43(s, 1H)， 7.32(m, 2H), 7.28(d, 1H, J=9.2), 7.19(t, 1H), 5.27(s, 2H), 4.40(t, 2H), 3.14(m, 2H), 3.05(q, 2H), 2.90(t, 2H), 1.26(m, 10H) 实施例 157
(Z) -2- -Γ3-氯 -{4-「3-氯- 4-(3-氟苄氧基)-苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-5,6-二氢 -2H- 环戊烷并「cl吡咯 -4-酮 -0-(2-吗啉 -4-乙基) -肟
Figure imgf000164_0001
第一步
5,6-二氢 -2H-环戊烷并 [c]吡咯 -4-酮 -0-(2-吗啉 -4-乙基) -肟
在 50 mL茄形瓶中， 将 5,6-二氢 -2H-环戊烷 [c]吡咯 -4-酮 16b (200 mg， 1.65 mmol) , 0-(2-吗啉 -4-乙基) -羟胺盐酸盐（507mg， 2.31mmol)溶解于 20 mL乙醇中， 搅拌下加入醋酸钠（406 mg， 4.95 mmol), 所得的混合液加热回流 6小时， 反应完 毕。 溶液冷却至室温， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过柱层析进一步分离 纯化， 得到本标题产物 5，6-二氢 -2H-环戊烷并 [c]吡咯 -4-酮 -0-(2-吗啉 -4-乙基) -肟 157a (328 mg， 白色固体）， 产率： 80%
MS m/z (ESI): 250[M+ 1]
第二步
(Z) 2-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-5,6-二氢 -2H-环戊烷并 [c] 吡咯 -4-酮 -0-O吗啉 -4-乙基) -肟
在 50 mL茄形瓶中，依次加入上述步骤所得的化合物 5,6-二氢 -2H-环戊烷并 [c] 吡咯 -4-酮 -0-(2-吗啉 -4-乙基) -肟 157a ( 100 mg， 0.4 mmol), (3-氯 -4-氟苯基 )-(6- 碘-喹唑啉 -4-基) -胺 lg (203 mg， 0.4 mmol), 磷酸钾（255 mg， 1.2 mmol), 碘化 亚铜（76 mg， 0.4mmol), Ν,Ν'-二甲基 -1,2-乙二胺（35 mg， 0.4mmol)溶解于 3 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 混合物在氮气保护下， 加热到 70°C， 搅拌 20小时后反应完 毕。将反应液倒入 100 mL冰水中， 用乙酸乙酯 . ( 30 mL X 3 )萃取， 合并的有机相 依次用饱和氯化钠洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物用 HPLC进一步分离纯化， 得到本标题产物 （Z) 2-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] - 喹唑啉 -6-基}-5,6-二氢 -2H-环戊垸并 [c]吡咯 -4-酮 -0-(2-吗啉 -4-乙基) -肟 157( 80 mg， 黄色固体）， 产率： 32%。
MS m/z (ESI): 628[M+ 1]
!HNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.82(s, 1H), 8.62(d, 2H), 8.13(d, 1H, J=8.4), 8.02(s, 1H)， 7.87(d, 1H, J -=9.2), 7.74(d, 2H, J=8.0), 7.46(q, 1H), 7.30(m, 4H), 7.18(t, 1H), 5.26(s, 2H), 4.19(t, 2H), 3.55(t, 4H), 3.03(t, 2H), 2.89(t, 2H), 2.67(t, 2H), 2.48(m, 4H) 实施例 158
(E) -2-ί4-Γ3-氯 -i4-「3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-5,6-二氢 -2H- 环戊烷并「(；1吡咯 -4-酮 -0-(2-吗啉 -4-乙基 -肟
Figure imgf000165_0001
重复本发明实施例 157第一步至第二步的实验步骤， 对第二步的粗产品进行 HPLC制备分离得到本标题产物（E) -2-{4-[3-氯 -{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] - 喹唑啉 -6-基 }-5,6-二氢 -2H-环戊烷并 [c]吡咯 -4-酮 -0-(2-吗啉 -4-乙基) -肟 158(60 mg， 黄色固体）， 产率 24%。
MS m/z (ESI): 628[M+ 1]
XHNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.69(s, 1H), 8.59(d, 2H), 8.14(d, 1H, J=8.8), 8.01(s, 1H), 7.82(d, 1H, J=8.8), 7.74(s, 2H)， 7.47(q, 1H), 7.33(m, 4H), 7.18(t, 1H), 5.25(s， 2H), 4.16(t, 2H), 3.58(t, 4H), 3.04(t, 2H), 2.82(t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.50(m, 4H) 实施例 159
Γ3-甲基 -4-(6-甲基-吡啶 -3-氧代 苯基 1-Γ6-αΗ-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基 胺
Figure imgf000166_0001
重复本发明实施例 150 的实验步骤,不同的是以 (6-碘-喹唑啉 -4-基) -[3-甲基 -4-(6-甲基 -吡啶 -3-氧代) -苯基] -胺 66a作为原料， 按照实施例 150所述的方式， 进 行该原料与 1 -(三异丙基硅) -1H-吡咯 -3-硼酸的反应， 得到本标题产物 (3-氯 -4-氟苯 基) -[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 159 ( 30 mg, 棕色固体）， 产率： 21 %。 MS m/z (ESI): 408[M+ 1]
1HNMR (400MHZ, DMSO- d6): δ 8.51(s, 1H), 8.41(s， 1H), 8.10(m, 2H), 7.70(d, 1H, J = 8.8)， 7.67(s, 1H), 7.59(dd, 1H, J= 8.8), 7.35(s, 1H), 7.27(m, 2H), 7.98(d, 1H, J= 8.8), 6.84(t, 1H), 6.70(t, 1H), 2.49(s, 3H), 2.25(s, 3H) 实施例 160
N-f2— (3-{4-「3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 1 -喹唑啉 -6-基 }-吡咯小基 V乙基 1 -甲 磺酰胺
Figure imgf000166_0002
重复本发明实施 51所述的实验步骤， 不同的是以实施例 42所得的化合物 [3- 氯 -4- (吡啶 -2-甲氧基) -苯基 ]-(6-吡咯 -1-基-喹唑啉 -4-基) -胺 42作为原料， 按照实施 例 51所述的方式， 进行该原料与 N-(2-溴-乙基)-甲磺酰胺的反应， 得到本标题产 物 N-[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -乙基] -甲磺 酰胺 160 ( 114 mg， 黄色固体）， 产率： 44%。 MS m/z (ESI): 566[M+ 1]
!HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.76(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.51(s， 1H), 8.04(m, 2H): 7.74(m, 2H), 7.48(m, 2H), 7.3 l(m, 4H), 7.20(t, 1H), 6.95(t, 1H), 6.69(t, 1H), 5.28(s: 2H), 4.04(t， 2H), 3.38(t, 2H), 2.83(s, 3H) 实施例 161
4-{f3-(3-i4-D-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 喹唑啉 -6-基 }-吡咯 -1-基) -2-羟基-丙 胺基 1-甲基 U-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇
Figure imgf000167_0001
重复本发明实施例 138第一步至第二步的实验步骤， 不同的是以实施例 138 第一步所得的化合物 [3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙烷基甲基 -1Η-吡咯 -3- 基)-喹唑啉 -4-基] -胺 138a作为原料， 按照实施例 138第二步所述的实验方式， 进 行该原料与 C-(l,l-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基) -甲胺的反应， 得到本标题产物 4-{[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 2-羟基-丙胺基] - 甲基 }-1,1-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇 161 (30 mg, 黄色固体）， 产率： 44.2%。 MS m/z (ESI): 680[M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.77(s, 1H), 8.59(s, 1H)， 8.50(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.76(m, 2H), 7.48(m, 2H), 7.33(m, 3H), 7.19(t, 1H), 6.90(m, 2H), 6.63(s, 1H)， 5.27(s, 2H), 4.06(m, 4H), 3.79(m, 1H), 3.23(m, 2H), 3.18(m, 4H), 2.0 l(m, 4H) 实施例 162
4-(Ul-「4-「3-氯 -4-(3-氟苄氧基)-苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 l-4-(2-羟乙基) -1H-吡咯 -3- 甲基 1-氨基 甲基) -U-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇
Figure imgf000167_0002
重复本发明实施例 151 第一歩至第三步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 151 第二步化合物 1-{4-[1-(3-氟苄基) -1Η-吲唑 -5-氨基] -喹唑啉 -6-基 }-4-(2-羟乙 基) -1Η-吡咯 -3-甲醛 151b作原料， 按照本发明实施例 151第三步所述的相同方式 使得该原料与 4-氨甲基 -1,1-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇的反应， 得到标题化合物 4-({[1—[4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基] -4-(2-羟乙基 )-1Η-吡咯 -3-甲 基] -氨基 } -甲基 )-1,1-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇 162 ( 125 mg，黄色固体），产率 : 37.8%。
MS m/z (ESI): 670 [M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.89(s, IH), 8.56(s, 1H)， 8.49(s, IH), 8.21(s, 1H): 8.17(s, IH), 8.10(dd, IH), 7.83(m, IH), 7.76(m, IH), 7.72(dd, IH), 7.45(s, IH), 7.38(m: 2H), 7.07(m, 3H), 5.72(s, 2H)， 4.75(s, 2H), 3.63(t, 4H), 3.15(m, 2H), 2.94(m, 2H): 2.67(t, 2H), 2.59(s, 2H), 1.98(m, 4H) 实施例 163
(3-乙炔基苯基) -「6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基 1-胺
Figure imgf000168_0001
163a 163
第一步
(3-乙炔基 -苯基 )-(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺
重复本发明实施例 1第五步所述的实验步骤， 不同的是以实施例 1第四步所 得的化合物 6-碘 -3H-喹唑啉 -4-酮 If作原料， 按照本发明实施例 1第五歩所述的相 同方式使得该原料与 3-乙炔基-苯胺的反应， 得到标题化合物 (3-乙炔基 -苯基 )-(6- 碘-喹唑啉—4-基) -胺 163a (2 g， 灰白色固体）， 产率 65 %。
MS m/z (ESI): 372[M+ 1]
第二步
(3-乙炔基 -苯基 )-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺
重复本发明实施例 150的实验步骤，不同的是以 (6-碘-喹唑啉 -4-基) - (3-乙炔基 苯基) -胺 163a作为原料，按照实施例 150所述的方式，进行该原料与 1- (三异丙基 硅) -1H-吡咯 -3-硼酸的反应， 得到本标题产物 (3-乙炔基 -苯基 )-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹 唑啉 -4-基] -胺 163 ( lO mg, 白色固体）， 产率： 5.7%。
MS m/z (ESI): 311[M+ 1]
1HNMR (400MHZ, DMSO- d6): δ 8.51(s, IH), 8.44(s， IH), 8.09(d, IH, J=8.8), 7.95(s, IH), 7.80(d, IH, J= 8.4), 7.7 l(d, IH, J= 8.4), 7.38(t, 2H), 7.27(d, IH, 3=7.6), 6.83(s, IH), 6.70(s, IH), 3.30(s, IH) 实施例 164 4-ί「(4-Μ-Π-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 IH-吡咯 -2-基甲基) -氨 基 1-甲基 }-U-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇
Figure imgf000169_0001
164e 164
第一步
4-溴 -1H-吡咯 -2-甲醛
氩气氛下， 将 1H-吡咯 -2-甲醛 164a (3.04g， 32 mmol)溶于 150 mL四氢呋喃 中， 干冰-丙酮浴冷却至 -70 °C， 分批加入 N-溴琥珀酰亚胺（5.62 g， 32 mmol), 保 持 -78°C搅拌 1小时反应完毕。 加入 100 mL水和 100 mL正己垸， 温度升至室温， 抽滤，滤液水相通过正己烷（100 mLx3)萃取，合并的有机相依次用饱和氯化钠溶 液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 残留物中加入 30 mL正己烷和四 氢呋喃的混合溶剂（正己垸： 四氢呋喃 =20: 1)， 在室温下搅拌 1小时， 有固体析 出， 过滤， 滤饼用正己烷洗涤 3次， 得到 4-溴 -1H-吡咯 -2-甲醛 164b (2.2 g， 棕色 固体)， 产率： 40%。
MS m/z (ESI): 174[M+1]
第二步
4-溴 -2-甲酰基吡咯- 1 -甲酸叔丁酯
将 4-溴 -1H-吡咯 -2-甲醛 164b (1 g， 5.78 mmol)溶于 50 mL乙腈中， 搅拌下依 次加入二碳酸二叔丁酯 (1.89g， 8.67 mmol)和 4-二甲氨基吡啶 (353 mg， 2.89 mmol), 溶液在室温下搅拌 30分钟反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 残留物中加入 50 mL 正己烷和四氢呋喃混合溶剂（正己垸： 四氢呋喃 =20: 1)和 50 mL 7_K， 分液， 有机 相依次用水， 饱和氯化钠溶液溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到 4-溴 -2-甲酰基吡咯 -1-甲酸叔丁酯 164c (1.2 g， 棕黄色固体)， 产率： 76%。 MS m/z (ESI): 274[M+1]
第三步
2-甲酰基 -4-(4,4,5，5-四甲基 -[1,3,2]二氧硼戊环 -2-基) -吡咯 -1-甲酸叔丁酯 氩气氛下，将 4-溴 -2-甲酰基吡咯 -1-甲酸叔丁酯 164c (200 mg， 0.73 mmol),联 硼酸频那醇酯 (280 mg， 1.1 mmol), 四 (三苯基)膦钯 (60 mg， 0.073 mmol), 醋酸钾 (216 mg, 2.2 mmol)溶于 10 mL四氢呋喃中， 混合液加热至 80°C， 回流过夜。反应 液在减压下浓缩， 所得的残留物通过硅胶柱层析进行分离纯化， 得到 2-甲酰基 — 4-(4,4,5，5-四甲基 -[1,3,2]二氧硼戊环 -2-基) -吡咯小甲酸叔丁酯 164d (45 mg, 黄色 固体)， 产率： 19%。
MS m/z (ESI): 322 [M+1]
第四歩
4-{4-[1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲醛 在 100 mL茄形瓶中， 加入化合物 2-甲酰基 -4-(4，4,5,5-四甲基 -[1,3,2]二氧硼戊环 -2-基) -吡咯 -1:甲酸叔丁酯 164d (584 mg， 1.82mmol), [1-(4-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5- 基]— (6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺 132a (500 mg, 1.82 mmol),碳酸钾 (lg， 4.56mtnol), 30 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺和 7mL水的混合溶剂，氮气保护下加入四 (三苯基)膦钯 (310mg， 0.182mmol),混合液加热至 70〜75 °C，用薄层色谱跟踪反应进程， 4小时后反应完 毕。 将反应液倒入 250 mL冰水中， 有固体析出， 抽滤， 滤饼通过硅胶柱层析进一 步分离纯化， 得到 4-{4-[1-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基氨基]-喹唑啉 -6- ¾}-1Η-吡咯 -2- 甲醛 164e (168 mg， 黄色固体)， 产率 20%。
MS m/z (ESI): 322 [M+1]
!HNMR (400MHz, CD30D-^):512.48(s,lH), 9.89(s,lH), 9.60(s,lH), 8.82(s,lH), 8.
48(s,lH), 8.20(m,3H), 7.96(s,lH), 7.75(m,3H), 7.64(s,lH), 7.35(m,lH), 7.06(m,3H),
5.72(s,2H)
第五步
4-{[(4-{4-[l-(3-氟-节基) -1H-吲唑 -5-基氨基]-喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-基甲基) -氨 基] -甲基 二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇
氮气氛下， 在 100 mL茄形瓶中加入 4-{4-[1-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基氨基] -喹 唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲醛 164e (120 mg, 0.259 mmol)和 4-氨甲基 -1,1-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇 (84 mg， 0.466 mmol), 溶于 6 mL二氯甲烷中， 室温搅拌 6小时 后加入三 (乙酰氧基)硼氢化钠（165 mg, 0.78 mmol), 室温搅拌过夜。 在反应液中 加入 5 mL饱和碳酸氢钠溶液， 萃取， 分层， 有机相减压下浓缩， 得到的残留物进 一步通过硅胶柱层析（二氯甲烷： 甲醇 =10 : 1)分离纯化， 得到本标题产物 4-{[(4-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基 HH-吡咯 -2-基甲基) -氨 基] -甲基 }-U-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇； I64 (25 mg， 黄色固体)， 产率： 15.4%。
MS tn/z (ESI): 626[M+ 1]
1HNMR (400MHz, CD30D- )： 511.15(s,lH), 9.93(s,lH), 8.69(s,lH), 8.44 (s, 1H), 8.25(s,lH), 8.17(s,lH), 8.06(d,lH,J-8.8Hz), 7.76(s,lH), 7.69(d,lH,J=8.8Hz),
7.48(s,lH), 7.38(m,lH), 7.08(m,3H), 6.75(s,lH), 5.72(s,2H)5 3.91(s,2H), 3.52(m,lH), 3.19(m,4H), 3.00(m,2H), 2.02(m,4H) 实施例 165
[l-(3-氟- 基) -1H-吲唑 -5-基] -(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基 ]-1Η-吡咯 -3-基} -喹 唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000171_0001
氮气氛下， 在 100 mL茄形瓶中加入 4-{4-[1-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基氨基] -喹 唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲醛 164e (100 mg， 0.216 mmol), 2-甲磺酰基乙胺盐酸盐 (100 mg, 0.43 mmol)和三乙胺 (0.2 mL， 5 mmol), 溶于 6 mL二氯甲垸中， 室温搅 拌 6小时后加入三 (乙酰氧基)硼氢化钠 （137 mg， 0.648 mmol), 室温搅拌过夜。在 反应液中加入 5 mL饱和碳酸氢钠溶液， 萃取， 分层， 有机相减压下浓缩， 得到的 残留物进一步通过硅胶柱层析 (二氯甲烷： 甲醇 =10: 1)分离纯化， 得到本标题产物 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -(6-{5-[(2-甲磺酰基 -乙氨基)-甲基] -1H-吡咯 -3-基 喹 唑啉 -4-基) -胺 165 (30 mg， 黄色固体)， 产率： 24.4%。
MS m/z (ESI): 570[M+ 1]
1HNMR (400MHz, CD30D-i¾: 511.32(s,lH), 10.05(s,lH), 8.71(s,lH), 8.45(s,lH), 8.26(s,lH), 8.17(s,lH), 8.05(d,lH,J=8.8Hz), 7.77(s,lH), 7.70(d,lH,J=8.8Hz),
7.56(s,lH), 7.37(s,lH), 7.07(m,3H), 6.80(s,lH), 5.72(s,2H), 4.04(s,2H), 3.20(s,2H), 3.10(s,3H), 3.05(m,2H) 实施例 166
「6-(5-{「(1,1-二氧-六氢-1 *6*-噻喃-4-基甲基)-氨基1-甲基 111-吡咯-3-基)-喹唑啉-4- 基 l-fl-(3-氟 -苄基 1H-吲唑 -5-基 1-胺
Figure imgf000172_0001
氮气氛下， 在 100 mL茄形瓶中加入 4-{4-[1-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基氨基] -喹 唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -2-甲醛 164e (200 mg， 0.46 mmol) 和 C-(l,l-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基) -甲胺盐酸盐（180 mg， 0.90 mmol), 溶于 10 mL二氯甲垸中， 室 温搅拌 6小时后加入三 (乙酰氧基)硼氢化钠 （275 mg， 1.3 mmol), 室温搅拌过夜。 在反应液中加入 5 mL饱和碳酸氢钠溶液， 萃取， 分层， 有机相减压下浓缩， 得到 的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =15: 1)， 得到本标题产 物 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -(6-{5-[(2-甲磺酰基-乙氨基) -甲基 ]-1Η-吡咯 -3-基} - 喹唑啉 -4-基) -胺 166 (58 mg， 黄色固体)， 产率： 22%。
MS m/z (ESI): 610[M+ 1]
toMR (400MHz, CD30D-^):511.25(s,lH), 9.92(s,lH), 8.69(s,lH), 8.45(s，lH), 8.24(s,lH), 8.17(s,lH), 8.06(d,lH,J=8.8Hz), 7.75(s,lH), 7.71(d,lH,J-8.8Hz),
7.53(s,lH), 7.38(m,lH), 7.08(m,3H), 6.80(s,lH), 5.72(s,2H)， 4.02(s,2H), 3.10(m,4H), 2.75(m，2H), 2.15(m,2H), 2.02(m,lH), 1.682(m,2H) 实施例 167
4- -「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 1- (甲苯基 -4-磺酰基 1H-吡咯 -2-
笫六歩
Figure imgf000172_0002
第一步
2，2,2-三氯 -1-(1H-吡咯 -2-基) -乙酮 将吡咯 (1.4 mL， 20mmol)和三氯乙酰氯 (2.4 mL， 21.4mmol)分别溶于 12 mL乙 醚中， 搅拌下将吡咯的乙醚溶液滴加至三氯乙酖氯的乙醚溶液中， 室温下搅拌 1 小时后， 反应完毕。在反应液中加入 30 mL10 %碳酸钾溶液， 分液，有机相在减压 下浓缩， 得到的粗品通过硅胶柱层析进一步分离纯化， 得到 2,2,2-三氯 -1-GH-吡咯 -2-基) -乙酮 167a (3.79g， 灰色固体)， 产率： 89.6%。
MS m/z (ESI): 213[M+ 1]
第二步
2,2，2-三氯- 1 -(4-碘 - 1 H-吡咯 -2-基) -乙酮
将氯化碘 (0.91 mL， 18.2mmol)溶于 15 mL二氯甲烷中， 缓慢滴加到 2,2，2-三 氯 -1-(1Η-吡咯 -2-基) -乙酮 167a (3.79g， 17.8mmol)的 30 mL二氯甲烷溶液中， 室温 下搅拌 2小时， 加入 10%碳酸钠溶液淬灭反应， 分液， 有机相依次通过水， 饱和 氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物用乙酸乙 酯和正己垸重结晶， 得到 2,2,2-三氯小 (4-碘 -1H-吡咯 -2-基) -乙酮 167b (5.152g, 灰 色固体)， 产率： 85.5 %。
MS m/z (ESI): 339[M+ 1]
第三步
4-碘 -1H-吡咯 -2-羧酸甲酯
将甲醉钠 (436 mg， 8.07mmol)溶于 10 mL甲醇中， 所得的溶液逐渐滴加到 2,2,2-三氯 -1-(4-碘 -1H-吡咯 -2-基) -乙酮 167b (2.276g, 6.72mmol)15 mL甲醇中， 室 温下搅拌 1小时后反应完毕。 将反应液减压下浓缩， 加入 100 mL水和 100 mL甲 基叔丁基醚， 分液， 有机相依次通过水， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到 4-碘 -1H-吡咯 -2-羧酸甲酯 167c (1.353 g， 灰色固体)， 产 率： 80.2%。
MS m/z (ESI): 252[M+ 1]
第四步
4-碘 - 1 - (甲苯 -4-磺酰基) - 1 H-吡咯 -2-羧酸甲酯 将 4-碘 -1H-吡咯 -2-羧酸甲酯 167c (1.353 g， 5.4mmol)溶于 5 mL二氯甲烷中， 搅拌下依次加入三乙胺 (1.65 mL， 11.88mmol), 4-二甲氨基吡啶 (62 mg， 0.5mmol) 和对甲苯磺酰氯 (1.13 g， 5.94mmol), 混合液在室温下搅拌 16小时， 反应完毕。加 入 1N HC1淬灭反应， 分液， 有机相依次用饱和碳酸氢钠 (100 ml 3)洗涤， 饱和氯 化钠溶液 (100 mLx3)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的粗品进一 步通过甲基叔丁基醚重结晶， 得到 4-碘 -1- (甲苯 -4-磺酰基) -1H-吡咯 -2-羧酸甲酯
167d (1.834 g, 淡黄色固体)， 产率： 83.9%。
MS m/z (ESI): 406[M+ 1] 第五步 4-(4,4,5,5-四甲基 -[1,3,2]二氧硼戊环 -2-基) -1- (甲苯 -4-磺酰基 )-1Η-吡咯 -2-羧酸甲酯 将 4-碘 -1- (甲苯 -4-磺酰基 )-1Η-吡咯 -2-羧酸甲酯 167d (288 mg， 0.7mmol), 双联 频哪醇硼酸酯 (235 mg， 0.91mmol)和醋酸钾 (210 mg， 2.1mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲 酰胺中， 搅拌下加入二氯 [Ι,Γ-二茂铁磷酸]钯的 lmL二氯甲垸溶液中， 混合液加 热至 80°C , 18小时后反应完毕。将反应液中加入 lOO mL水和 100 mL乙醚，过滤， 分液， 有机相依次用 100 mL水， 100 mL饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化， 得到标题产 物 4-(4,4,5,5-四甲基 -[1,3,2]二氧硼戊环 -2-基) -1- (甲苯 -4-磺酰基) -1H-吡咯 -2-羧酸甲 酯 167e (105 mg， 无色固体)， 产率： 37%。
MS m/z (ESI): 406[M+ 1]
Figure imgf000174_0001
4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1- (甲苯基 -4-磺酰基) -1Η-吡咯 -2- 羧酸甲酯
将 4-(4,4,5,5-四甲基 -[1 ,3,2]二氧硼戊环 -2-基) -1 - (甲苯 -4-磺酰基 )-1Η-吡咯 -2-羧酸 甲酯 167e(105 mg， 0.26mmol), [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺 lg(130 mg, 0.26mmol) , 碳酸钾 (93.9 mg， 0.65mmol)和四三苯基膦钯 (45 mg， 0.026mmol)溶于 6 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺和 2 mL水的混合溶剂中， 反应液加热至 55 °C搅拌过夜。 过滤反应液， 滤液用乙酸乙酯萃取， 合并的有机相依次通过水， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过 硅胶柱层析进一步分离纯化， 得到 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基}-1- (甲苯基 -4-磺酰基 )-1Η-吡咯 -2-羧酸甲酯 167 (58 mg,浅黄色固体)，产率： 32.8 %。
MS m/z (ESI): 657[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CDC1-3): δ8.72 (s, 1H), 8.09 (d， J = 2.4Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0Hz, 2H), 7.91 (s, 2H), 7.89 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 1.6Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.34 (br， 3H), 7.23 (br, 2H), 7.00 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
实施例 168
4-G-i4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基甲基 U-二氧 -六氢
-1λ*6*-噻喃 -4-醇
Figure imgf000174_0002
Figure imgf000175_0001
第一步
1-氧代 -6-硫代-螺 [2.5]辛烷
氮气氛下，在冰浴冷却下，将三甲基氧硫化碘 (13.5 g, 61 mmol)和氢化钠 （2.46 g， 6.15 mmol)溶于 60 mL二甲基亚砜中， 混合液在室温下搅拌 1小时后， 滴加四 氢噻喃 -4-酮 168a (6.79 g， 60 mmol)的 80 mL二甲基亚砜溶液，温度控制不高于 15 V，搅拌 10分钟后自然升至室温， 3小时后反应完毕。把反应液倒入 350 mL冰水 中， 用乙醚萃取 (400 mL X 3)， 合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到 1-氧代 -6-硫代-螺 [2.5]辛烷 168b (7.09 g， 白 色固体)， 产率： 92 %。
MS m/z (ESI): 131 [M+ 1] '
第二步
1-氧代 -6-硫代-螺 [2.5] 辛烷 6，6-二氧滑物
将 1-氧代 -6-硫代-螺 [2.5]辛烷 168b (7 g， 53.8 mmol)溶于 100 mL乙腈中， 搅拌 下加入 50 mL水，搅拌 5分钟后依次加入臭氧 (99 g, 161 mmol)和碳酸钠 (51 g， 0.48 mol), 室温下搅拌 1小时后反应完毕。在反应液中加入 300 mL二氯甲烷， 搅拌 30 分钟， 过滤， 滤饼用二氯甲烷洗涤 (150mLX 2)， 滤液在减压下浓缩， 得到粗品 1- 氧代 -6-硫代-螺 [2.5] 辛烷 6,6-二氧化物 168c (7.48 g， 黄色固体)， 产物不经分离直 接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 163[M+ 1]
第三步
4-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基甲基 )-1,1-二氧 -六氢
-1λ*6*-噻喃 -4-醇
将 [3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 42(89 mg,
0.2 mmol)和氢化钠 (24 mg， 0.6 mmol)溶于 2 mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温下搅 拌 30分钟后加入 1-氧代 -6-硫代-螺 [2.5] 辛垸 6,6-二氧化物 168c (40 mg, 0.24 mmol), 室温下搅拌 1.5小时后反应完毕。 在反应液中加入 100 mL水， 水相用乙 酸乙酯 (100 mL X 3)萃取， 合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化， 得 到标题产物 4-(3-{4-[3-氯 -4-P-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基甲 基) -U-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇 168 (40 mg， 黄色固体)， 产率： 33 %。
MS m/z (ESI): 608[M+ 1]
1H NMR (400 MHz , DMSO-d6)： 69.726 (s, 1H) ,8.535 (s, 1H) , 8.503 (s,lH) ,8.031 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.726 (t,J=8.4Hz,2H),7.484 (d, J = 6.4Hz, 1H),7.407(S,1H),7.322 (m,3H),7.190(s,lH),6.907(s,lH),6.679(s,lH),5.274(s,2H),5.256(s,lH),3.994(s,2H),3.18 l(m,2H),3.008 (d,J=12.8Hz,2H),2.005(d,J=7.6Hz,2H),1.831 (d,J=13.6Hz,2H) 实施例 169
{6-「1-(2-二乙氨基-乙基) -1H-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4-基 「l-(3-氟苄基) -m-吲唑 -5-基
Figure imgf000176_0001
将 {6-[1-(2-二乙氨基-乙基) -1H-吡咯 -3-基]-喹唑啉 -4-基 }-[1-(3-氟苄基) -1H-吲 唑 -5-基] -胺 150 (434 mg， lmmol)溶于 6 mL的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 冰浴冷却至 0°C， 加入氢化钠 (200 mg， 5 mmol), 搅拌 30分钟。
另取 2-溴 -Ν,Ν-二乙基乙胺氢溴酸盐 (287 mg， 1.1 mmol)的 2 mL N,N-二甲基甲 酰胺溶液， 加入氢化钠 (44 mg， 1.83 mmol), 在 0Ό下搅拌 30分钟后， 将溶液加入 上述放入反应液中， 所得的溶液在 0°C下搅拌 30分钟后反应完毕。 将反应液倒入 40 mL冰水中， 分液， 水层用乙酸乙酯 (25 mLx4)萃取， 合并的有机相依次通过饱 和氯化钠溶液 (10 mLx2)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留 物通过薄层层析制备板分离纯化， 得到标题产物 {6-[1-(2-二乙氨基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 }-[1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基] -胺 169(300 mg， 黄色固体)， 产率 56.3 %。
MS m/z (ESI): 534[M+ 1]
1腿 MR (400MHz, DMSO- d6): δ 9.84(s， 1H), 8.82(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.05(d, 1H, J =8.4), 7.75(s, 2H), 7.72(d, 1H, J=8.4), 7.47(s, 1H), 7.40(dd, 1H, J=7.2, J= 14), 7.13(dd, 3H, J=8.4, J= 19.2), 6.93(s, 1H), 6.69(s, 1H), 5.72(s, 2H), 4.01(br s， 2H), 2.81(br s, 2H), 2.55(br s, 4H), 0.97(s, 6H) 实施例 170
[3-氯 -4- (3-氟- 氧基) -苯基 M6- R,8aRVl-i六氢吡咯并「2j-cin,41噁嗪基 -3-某甲 基) -1H-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4-基 μ胺
Figure imgf000177_0001
第一步
(3R,8aR)-3- (氯甲基) -六氢- 1 H-吡咯 [2, 1 -c] [1 ,4]噁嗪 - 将环氧氯丙烷 170a (157 ml, 2 mol)加入干燥的圆底烧瓶中， 冰浴冷却 20分钟 后滴加 D-脯氨醇 170b (20 g, 0.2 mol), 在 40Ό反应 0. 5小时。 蒸掉过量环氧氯丙 烷。 冰浴下滴加浓硫酸 (60 ml) , 在 150-180°C下反应 1.5小时。 将反应液倒入冰水 (200 ml)中以淬灭反应，用氨水调节溶液 pH值为 8，正己烧 /乙酸乙酯 (1/1， 300 ml) 萃取， 水相用乙酸乙酯 (200 ml X 3)萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 (100 ml) 洗涤有机相， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法纯化所 得残余物， 得到标题产物 (3R,8aR)-3- (氯甲基) -六氢 -1H-吡咯 [2,l-c][l,4]噁嗪 170c (6.882 g, 棕色油状液体)， 产率 19.8 %。
MS m/z (ESI): 585 [M+ 1]
第二步
[3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯基 ]-{6-[(3R,8aR)- 1- (六氢吡咯并 [2,l-c][l，4]噁嗪基 -3-基甲 基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基} -胺
在 25 mL的单口烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑 啉— 4-基] -胺 42 (444 mg， 1 mmol)溶于 6 mL N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下， 冷却至 0°C， 加入氢化钠 (120 mg， 3 mmol), 搅拌 30分钟后加入 (3R,8aR)-3- (氯甲 基) -六氢 -1H-吡咯 [2,l-c][l,4]噁嗪 170c (211 mg， 1.2 mmol), 室温下搅拌 4小时反 应完毕。 反应液减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯 甲烷：甲醇 =40: 1)，得到本标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-{6-[(3R,8aR)-l- (六 氢吡咯并 [2,l-c][l,4]噁嗪基 -3-基甲基 )-1Η-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 } 安 170 (5 mg, 黄色固体)， 产率： 6.5 %。
MS m/z (ESI): 585[M+ 1]
1H NMR(400 MHz ,DMSO-d6): 59.67(S,1H),8.8(S,1H),8.5(S,1H),
8.03(d,J=8.8Hz,2H),7.76(dd,J=2Hz,lH),7.70(d,J=8.4Hz,lH),7.5(m,2H),7.36(m,3H), 7.2(s,lH),6.93(s3lH),6.60(s3lH),5.27(s,2H),4.0 (m,lH),3.62 ( =12Hz52H),3.51 (s,2H),3.0 (br,lH),2. 31(m,lH),2.1(br,3H),1.4-1.6 (m,2H),1.1237(m,2H) 实施例 171
「3_氯 _4_(3-氟-苄氧基 苯基 1-(6-Π-「2-(1-甲基-吡咯垸 -2-基) -乙基 1-lH-吡咯 -3-基 喹 唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000178_0001
在 25 mL的单口烧瓶中， 将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹 唑啉 -4-基] -胺 42 (100 mg， 0.22 mmol)溶于 6 mLN,N-二甲基甲酰胺中， 在冰浴条 件下， 冷却至 0°C， 加入氢化钠 (27 mg， 1.13 mmol), 搅拌 30分钟后加入 2-(2-氯 乙基) -1-甲基吡咯烷盐酸盐（50 mg， 0.27 mmol), 室温下搅拌 4小时反应完毕。 反 应液减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =40： 1)， 得到本标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-{1-[2-(1-甲基 -B比咯烷 -2- 基) -乙基] -1H-吡咯 -3-基}-喹唑啉 -4-基) -胺 171 (27 mg， 淡黄色固体)， 产率： 78%。 MS m/z (ESI): 558[M+ 1]
1H NMR(400 MHz ,DMSO-d6)： δ 9.67 (s,lH), 8.8(s,lH),8.5 (s,lH), 8.03(d,
J=8.8Hz,2H), 7.76(dd， J=2Hz, 1H), 7.70(d,J=8.4Hz,lH),7.5(m,2H), 7.36(m,3H), 7.2(s，lH)， 6.93(s,lH), 6.60(s,lH), 5.27(s,2H), 3.97(m,2H) , 2.08(m,3H), 1.66(m,2H), 1.24-1.30(m,7H) 实施例 172
4-(3-{4-「3-氯 -4-(3-氟 -苄氧基)-苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基甲基) -哌啶 -4-醇
Figure imgf000179_0001
第一步
1-氧代 -6-氮杂-螺 [2.5]辛烷 -6-羧酸叔丁酯
在冰盐浴冷却下， 将 100 mL二甲基亚砜逐渐滴加到三甲基氧硫化碘 (40g， 0.18 mol)和氢化钠 (7.48 g， 0.18 mol)的混合物中， 滴加过程中， 保持温度在 0〜5 °C， 搅 拌下滴加 4-氧代 -哌啶 -1-羧酸叔丁酯 172a (34.1g, 0.17 mol)的 100 mL二甲基亚砜 溶液， 滴加完毕后逐渐升至室温， 在室温下搅拌 3 小时， 反应完毕。 将反应液倒 入 lOO mL冰水中， 用乙醚萃取， 合并的有机相依次用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减 压下浓缩，得到化合物 1-氧代 -6-氮杂-螺 [2.5]辛垸 -6-羧酸叔丁酯 172b(32g，黄色固 体)， 产率： 83.4%。
MS m/z (ESI): 214[M+ 1]
第二步
4-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基甲基 )-4-羟基 -哌啶
-1-羧酸叔丁酯
在 50 mL的烧瓶中， 将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (223 mg， 0.5 mmol)溶于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下， 冷却至 0°C， 加入氢化钠 (60 mg， 1.5 mmol), 搅拌 30分钟后加入 1-氧代 -6-氮杂-螺 [2.5]辛烷 -6-羧酸叔丁酯 172b (50 mg， 0.27 mmol), 室温下搅拌 1小时反 应完毕。 反应液减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯 甲烷： 甲醇 =40: 1)， 得到本标题产物 4-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑 啉 _6-基 吡咯 -1-基甲基 )-4-羟基 -哌啶 -1-羧酸叔丁酯 172c (193 mg， 淡黄色固体)， 产率： 58.7%
MS m/z (ESI): 659[M+ 1]
第三步
4-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基甲基) -哌啶 -4-醇 将 4— (3— {4— [3—氯 -4_(3_氟-苄氧基)—苯氨基]—喹唑啉 _6-基 吡咯 -1-基甲基 )-4-羟基- 哌啶 -1-羧酸叔丁酯 172c (90 mg， 0.137 mmol)溶于 25 mL二氯甲烷中，在冰浴条件 下， 冷却至 0°C， 逐渐滴加三氟乙酸 (25 mL， 1.38mol)， 升至室温， 搅拌 40分钟后 反应完毕。 将反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯 化，得到标题产物 4-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基甲 基) -哌啶 -4-醇三氟乙酸盐 172 (92 mg， 黄绿色固体)， 产率： 100%。
MS m/z (ESI): 559[M+ 1]
1H NMR(400 MHz , DMSO-d6)： 510.742 (s,lH) , 8.733 (s, 1H) , 8.687(s,lH),
8.598(d,J=12Hz,lH), 8.340(d,J=9.2Hz,lH), 8.194(d,J=8.8Hz,lH), 7.942(s,lH),
7.784(d,J=8.4Hz,lH), 7.690(t,J-4.4z,lH),7.491(m,3H), 7.201(t,J=8.8Hz,lH),
6.926(s,lH), 5.308(s,lH), 5.173(d,J=12Hz,lH), 3.059(d,J=4.8Hz,2H),
1.708(t,J=l 1.4Hz,2H), 1.584(d, J=13.6Hz,4H), 1.342(s,2H) 实施例 173
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯基 1-{6-「1-(3-哌啶 -1-基 -丙基 1H-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4-基
Figure imgf000180_0001
将化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (111 mg， 0.25 mmol)和氢化钠 (65.3 mg， 1.25 mmol)溶于 5 mLN,N-二甲基甲酰胺中， 室温下搅拌 30分钟后加入 1-(3-氯丙基) -哌啶盐酸盐 (70.5 mg， 0.3 mmol), 加热至 50°C， 2小时后反应完毕。在反应液中加入 100 mL水和 100 mL， 分液， 水相用乙 酸乙酯 (100 mLX 3)萃取， 合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 减压下浓縮， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化， 得 到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(3-哌啶 -1-基-丙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹 唑啉 _4-基} -胺 173(30 mg， 红色固体)， 产率： 21.1 %。
MS m/z (ESI): 570[M+ 1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.50 (t, J - 8.8Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.33 (br, 4H), 2.23 (br, 2H), 1.92 (m, 2H): 1.52 (br, 4H), 1.31 (br, 2H) 实施例 174
Γ1-(3-氟 -苄基 1H-吲唑 -5-基 l-i6-fl-i2-吗啉 -4-基 -乙基 1H-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4- 基 胺
Figure imgf000181_0001
将 {6-[1-(2-二乙氨基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 }-[1_(3-氟苄基) -1H-吲 唑 -5-基] -胺 150 (434 mg， 1 mmol)溶于 6 mL的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 冰浴冷却 至 0Ό， 加入氢化钠 (200 mg， 5 mmol), 搅拌 30分钟。
另取 4-(2-溴乙基 1)-吗啉氢溴酸盐 (302 mg， 1.1 mmol)的 2 mL Ν,Ν-二甲基甲酰 胺溶液， 加入氢化钠 （44 mg， 1.83 mmol), 在 0°C下搅拌 30分钟后， 将溶液加入 上述放入反应液中， 所得的溶液在 0Ό下搅拌 2小时后反应完毕。 将反应液倒入 100 mL冰水中， 分液， 水层用乙酸乙酯 (25 mLx4)萃取， 合并的有机相依次通过饱 和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠千燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过薄 层层析制备板分离纯化， 得到标题产物 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基 ]-{6-[1-(2-吗啉 -4-基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 胺 174 (300mg， 黄色固体)， 产率 54.8%。 MS m/z (ESI): 548[M+ 1]
iHNMR (400MHz, CD30D - )： 89.84(s,lH), 8.61(s,lH), 8.45(s,lH), 8.23(s,lH), 8.17(s,lH), 8.05(d,lH,J=8.8Hz), 7.75(s,2H), 7.71(d,lH,J=8.8Hz), 7.46(s,lH),
7.38(m,lH), 7.08(m,3H), 6.93(s，lH), 6.68(s,lH), 5.72(s,2H), 4.07(m,2H), 3.58(m,4H), 2.71(m,2H), 2.45(m,4H) 实施例 175
Γ1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基 1-ί6-「 2-吡咯垸 -1-基-乙基) -1H-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4- 基 -胺
Figure imgf000182_0001
将 {6-[1-(2-二乙氨基-乙基) -1H-吡咯 -3-基]-喹唑啉 -4-基 }-[1-(3-氟苄基 )-1Η-吲 唑 -5-基] -胺 150 (434 mg, 1 mmol)溶于 6 mL的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 冰浴冷却 至 0Ό， 加入氢化钠 (200 mg， 5 mmol), 搅拌 30分钟后， 加入 1-(2-氯乙基) -吡咯 烷盐酸盐 (187 mg， 1.1 mmol), 室温下搅拌 30分钟后， 加热至 50Ό , 1.5小时后反 应完毕。 将反应液倒入 100 mL冰水中， 有固体析出， 过滤， 将滤饼溶于 100 mL 乙酸乙酯中， 通过无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩， 得到的残留物进一步通过 HPLC 制备色谱分离， 得到标题产物 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基 ]-{6-[1-(2-吡咯烷 -1-基- 乙基) 吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基} -胺 175 (700 mg, 淡黄色固体)， 产率 40%。 MS m/z (ESI): 532[M+ 1]
XHNMR (400MHz, CD30D - )： S9.87(s,lH), 8.65(s,lH), 8.45(s,lH), 8.24(s,lH), 8.17(s,lH), 8.03(d,lH,J-8.8Hz), 7.75(s,2H), 7.71(d，lH,J=8.8Hz), 7.51(s,lH),
7.38(m,lH), 7.08(m,3H), 6.96(s,lH), 6.72(s,lH)， 5.72(s,2H), 4.18(m,2H), 3.10(m,2H), 2.75(m,4H), 1.77(m,4H) 实施例 176
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 1-{6-「1-(2-甲磺酰基-乙基) -1H-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4- 基} -胺
Figure imgf000182_0002
176a
Figure imgf000183_0001
第一步
甲磺酸 2-甲磺酰基乙酯
将 2-甲磺酰基乙醇 (248 mg， 2 mmol)溶于 10 mL千燥的二氯甲垸中，搅拌下加 入吡啶 (316 mg， 4 mmol), 将溶液冷却至 0°C， 加入甲磺酰氯 (344 mg， 3 mmol), 混合液升至室温， 撹拌 2小时反应完毕。 将反应液减压下浓缩， 在残留物中加入 15 mL水， 用乙酸乙酯萃取， 合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL X 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到甲磺酸 2-甲磺酰基乙酯 176a (240 mg， 淡黄色固体)， 产率： 60%。
MS m/z (ESI): 203[M+ 1]
第二步
[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(2-甲磺酰基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 胺
在 25 mL的单口烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑 啉 -4-基] -胺 42 (89 mg， 0.2 mmol)溶于 3 mLN,N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下， 冷却至 0°C，· 加入氢化钠 (24 mg, 1 mmol), 搅拌 30分钟后逐渐滴加甲磺酸 2-甲磺 酰基乙酯（49 mg， 0.24 mmol),室温下搅拌 4小时反应完毕。反应液中加入 10 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLX4)， 合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯 化 (二氯甲烷： 甲醇 =5: 2), 得到本标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(2- 甲磺酰基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 胺 176 (60 mg， 淡黄色固体)， 产率： 54%。
MS m/z (ESI): 551[M+ 1]
1H NMR(400 MHz ,DMSO-d6): 59.70(s, lH),8.55(s, lH),8.50(s， lH),8.05(m, 1H), 8.02(m, lH),7.73(m, 2H),7.52(m, 2H),7.34(m, 3H),7.19(m, lH),7.01(s, lH),6.72(s, lH),5.27(s, 2H),4.40(t, 2H),3.72(t, 2H),2.82(s, 3H) 实施例 177
「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 -苯基 l- -U-「2- (四氢呋喃 -2-基氧基) -乙基 1-lH-吡咯 -3-基 喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000184_0001
将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (120 mg， 0.27 mmol)和氢化钠 (32.4 mg， 0.81 mmol)溶于 10 mLN,N-二甲基甲酰胺中， 室温 下搅拌 30分钟后加入 2-(2-溴乙氧基) -四氢吡喃 (70 mg， 0.3 mmol), 室温下搅拌 30 分钟后反应完毕。在反应液中加入 100 mL饱和氯化钠溶液淬灭反应， 用乙酸乙酯 萃取 (100 mLX 3)， 合并的有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的 残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化， 得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯 基] -(6-{1-[2- (四氢呋喃 -2-基氧基)-乙基] -1H-吡咯 -3-基}-喹唑啉 -4-基) -胺 177(190 mg， 黄色固体)， 产率： 55.2%。
MS m/z (ESI): 573 [M+ 1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.50 (s, IH), 8.05 (s, IH), 8.03 (d, J = 8.8Hz, IH), 7.76 (d, J = 8.8Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.8Hz, IH), 7.50 (t, J = 8.8Hz, IH), 7.43 (s， IH), 7.33 (m, 3H), 7.19 (t， J = 8.8Hz, IH), 6.93 (s, IH), 6.67 (s, IH), 5.27 (s, 2H), 4.57 (br, 1H)， 4.14 (br, 2H), 3.90 (br, IH), 3.70 (br, IH), 3.57 (m, 2H); 2.90 (br, IH), 2.74 (br, IH), 1.38 (br, 4H) 实施例 178
1-(3-{4-「1-(3-氟-苄基) -IH-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3-吗啉 -4-基-丙
-2-醇
Figure imgf000184_0002
Figure imgf000185_0001
第一步
[l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 在 100 mL茄形瓶中， 将 {6-[1-(2-二乙氨基-乙基) -1H-吡咯 -3-基]-喹唑啉 -4- 基}-[1-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基] -胺 150 (1.3 g, 3 mmol)溶于 30 mL的 Ν,Ν-二甲基 甲酰胺中， 冰浴冷却至 0°C， 加入氢化钠 (1 g， 6.6 mmol), 搅拌 30分钟后， 室温 下加入环氧氯丙烷 (0.42 mL, 5.35 mmol), 2小时后反应完毕。将反应液倒入 100 mL 冰水中， 有固体析出， 得到 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 178a (1.8 g，黄色固体)，产物不经分离直接进行下一步 反应。
MS m/z (ESI): 491 [M+ 1]
!ΗΝΜΚ (400MHz, CD30D- )： 58.68(s,lH), 8.16(s,lH), 8.10(s,lH), 8.06(s,2H), 7.99(d,lH,J=8.8Hz), 7.90(d,lH,J=8.8Hz), 7.65(d,lH,J=8.8Hz), 7.39(d,lH,J=8.8Hz), 7.34(m,lH), 7.20(s,lH), 7.02(m,2H), 6.92(d,lH,J=9.6Hz), 6.80(s,lH), 6.62(s,lH), 5.63(s,2H), 4.29(m,lH), 3.98(m,lH), 3.33(m,lH), 2.90(m,lH), 2.56(m,lH)
第二步
1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基]-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3-吗啉 -4-基-丙
-2-醇
, 在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (1.8 g， 3.67mmol)溶于 40 mL甲醇中， 搅拌下加 入吗啉 (510 mg， 5.87mmol), 反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩， 得到 的残留物通过硅胶柱层析进一歩分离纯化， 得到本标题产物 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄 基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯小基 )-3-吗啉 -4-基-丙 -2-醇 178(600 mg， 黄色固体） ， 产率： 35.3 %。
MS m/z (ESI): 578[M+ 1]
^MR (400MHz, CD30D-4): 59.82(s,lH), 8.60(s,lH), 8.44(s,lH), 8.23(s,lH), 8.17(s,lH), 8.03(d,lH,J=8.8Hz),7.73(m,3H), 7.43(s,lH), 7.38(m,lH), 7.10(m,3H), 6.88(s,lH), 6.67(s,lH), 5.72(s,2H), 4.96(s,lH), 3.97(m,3H), 3.61(m,4H), 2.43(m,4H), 2.26(m，2H) 实施例 179
3-{4-「1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 -3-(2-甲磺酰基- 乙氨基) -丙 -2-醇
Figure imgf000186_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (134 g， 0.27 mmol)溶于 10 mL甲醇中， 搅拌下 加入 2-甲磺酰基乙胺盐酸盐 (66 mg, 0.47mmol)和 0.3 mL三乙胺， 反应液加热回流 过夜。 将反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化， 得到本标题产物 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1- 基) -3-(2-甲磺酰基-乙氨基) -丙 -2-醇 179 (29 mg， 黄色固体） ， 产率： 17.5 %。
MS m/z (ESI): 614[M+ 1]
^MR (400MHz, CD30D-t 6): 59.96(s,lH), 8.69(s,lH), 8.44(s,lH), 8.24(s,lH), 8.17(s,lH), 8.04(d,lH,J=8.8Hz), 7.76(s,2H), 7.69(d,lH,J=8.8Hz), 7.48(s,lH),
7.38(m,lH), 7.08(m,3H), 6.90(s,lH), 6.72(s,lH), 5.72(s,2H), 4.10(m,3H), 3.39(m,4H), 3.12(m,3H), 2.91(m,2H) 实施例 180
3-(3_{4-「3-氯 _4-( _氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -丙烷 -1,2-二醇三氟 乙酸盐
Figure imgf000186_0002
Figure imgf000187_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟- 基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1Η- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (130 g， 0.25 mmol)溶于 10 mL二氧六环中， 搅 拌下加入 1 mL三氟醋酸和 1 mL水， 将反应液加热至 80°C， 2小时后反应完毕。 将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷: 甲醇 =20: 1)， 得到本标题产物 3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6- 基}-吡咯小基) -丙烷 -1,2-二醇三氟乙酸盐 180 (158 mg， 黄色固体） ， 产率： 100%。 MS m/z (ESI): 519[M+ 1]
1HNMR (400 MHz, CD30D-^): δ 8.60 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.71 (d, 1H): 7.60 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (m, 1H)6.86 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.15 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.90 (m,lH), 3.66 (s， 1H),3.51 (d, 2H) 实施例 181
「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 1-{6-「1-(2-哌啶小基-乙基) -1H-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4-基
Figure imgf000187_0002
将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (230 mg， 0. 5 mmol)和氢化钠 (113 mg， 2.5 mmol)溶于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 室 温下搅拌 30分钟后加入 1-(2-氯乙基) -哌啶盐酸盐 (70.5 mg， 0.3 mmol), 加热至 50 °C， 2小时后反应完毕。在反应液中加入 200 mL水和 200 mL, 分液， 水相用乙酸 乙酯 (200 mLX 3)萃取， 合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠 干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化， 得到 标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(3-哌啶 -1-基-丙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑 啉 -4-基} -胺 181(65 mg， 桔黄色固体)， 产率： 21 %。 MS m/z (ESI): 557[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-^): δ 9.68 (s, 1H), 8.53 (s， 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05 (s, 1H); 8.02 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (s, 1H)， 5.27 (s, 2H), 3.96 (br, 2H), 2.70 (br, 2H), 2.42 (br, 4H), 1.51 (m, 4H), 1.20 (m, 2H) 实施例 182
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯基 1-ί6-Γ1-(3-吗啉 -4-基-丙基 1H-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4-基
Figure imgf000188_0001
将化合物 [3-氯 -4-( 氟-苄氧基) -苯基 ]-|;6-(lH-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (654 mg, 1.48 mmol)溶于 5 mLN,N-二甲基甲酰胺中， 在干冰乙醇浴冷却下加入氢 化钠 (176 mg， 4.43 mmol), 搅拌 30分钟后加入 4-(3-溴丙基) -吗啉（367 mg， 1.77 mmol), 升至室温搅拌过夜。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析 进一步分离纯化， 得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(3-吗啉 -4-基-丙 基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基} -胺 182(110 mg， 淡黄色固体)， 产率： 13 %。
MS m/z (ESI): 572[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-^): δ 9.67 (s,lH), 8.8(s,lH),8.5 (s,lH), 8.03(d, J=8.8Hz, 2H), 7.76(dd,J=2Hz,lH), 7.70(d,J=8.4Hz,lH), 7.5(m， 2H), 7.36(m,3H), 7.2(s,lH), 6.93(s,lH), 6.60(s,lH),5.27(s,2H), 4.0(t,J=14Hz,2H), 3.67(m,4H), 2.51(m,4H),
2.27(m,2H),1.9(m,2H) 实施例 183
2-(3-i4-D-氯 -4-(3-氟-苄氧某 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 I- 吗啉 基 -乙酮
Figure imgf000188_0002
Figure imgf000189_0001
将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (100 mg, 0.225 mmol)和氢化钠 （27 mg， 0.675 mmol)溶于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺 中， 室温下搅拌 30分钟后加入 2-氯 -1-吗啉 -4-基 -乙酮（44 mg， 0.27 mmol), 搅拌 30分钟后反应完毕。在反应液中加入 100 mL饱和氯化钠溶液淬灭反应，水相用乙 酸乙酯萃取 (100 mL X 3)， 合并的有机相依次通过水 (100 mL X 3)洗涤， 饱和氯化钠 溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析 进一歩分离纯化， 得到标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基} -吡咯 -1-基) -1-吗啉 -4-基 -乙酮 183(50 mg， 黄色固体)， 产率： 38.9 %。
MS m/z (ESI): 573[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-t¾)： δ 9.69(s , 1Η) , 8.53(s， 1H) δ 8.50(s , 1Η), 8.03 (d , J=8.8Hz , 2H) , 7.76(d , J=2Hz , 1Η) , 7.70(d , J=8.4Hz , 1Η) , 7.47(m, 2Η) , 7.32(m , 3Η) , 7.19(m , 1Η) , 6.94(s , 1Η) , 6.66(s , 1Η) , 5.27(s , 2Η) , 4.06(m， 2Η) , 3.58(m , 4Η) , 2.45(br , 4Η) 实施例 184
4-{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -2-羧酸（2-甲磺酰基-乙
Figure imgf000189_0002
Figure imgf000190_0001
第一步
2,2,2-三氟- 1 -( 1 H-吡咯 -2-基)-甲酮
将吡咯 (23.8 mL， 345 mmol)溶于 lOO mL乙醚中，用恒压滴液漏斗缓慢滴加到 氯乙酰氯 (41.9 mL， 375 mmol)的 lOO mL乙醚溶液中， 滴加过程中有热量放出， 用 冰浴冷却， 滴加完毕后， 反应液在室温下搅拌 1.5 小时后， 用恒压滴液漏斗滴加 80 mL碳酸钾 (30 g， 217 mmol)溶液， 有大量气泡冒出。 滴加完毕后， 有机相通过 无水硫酸钠干燥， 减压下蒸掉溶剂， 残留物用正己垸溶解， 过滤， 得到 2,2,2-三氟 -1-(1H-吡咯 -2-基) -甲酮 184a (55.4g， 灰白色固体)， 产率： 75.6%。
第二步
2,2,2-三氟 - 1 -(4-碘- 1 H-吡咯 -2-基) -甲酮
将 2,2,2-三氟 -1-(1H-吡咯 -2-基) -甲酮 184a (32.1 g， 151 mmol)溶于 150 mL重蒸 的二氯甲烷中， 搅拌下滴加氯化碘 (25 g， 153.8 mmol)的 80 mL二氯甲垸溶液中， 滴加完毕后， 反应液在室温下搅拌 2小时后， 加入 100 mL 10%碳酸钾溶液淬灭反 应， 分液， 有机相依次用 100 mL 1 N亚硫酸钠溶液和 100 mL水和饱和氯化钠溶 液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到粗品 2,2,2-三氟 -1-(4-碘 -1H- 吡咯 -2-基) -甲酮 184b (50.78g， 白色固体)， 产物不经分离直接进行下一步反应。
第三步
4-碘 -1H-吡咯 -2-甲酸甲酯
将粗品 2,2,2-三氟小 (4-碘- 1H-吡咯 -2-基) -甲酮 184b (50.78g)溶于 250 mL甲醇 中， 搅拌下滴加甲醇钠 (9.857g， 180 mmol)的 40 mL甲醇溶液， 滴加完毕后， 在室 温下搅拌 1 小时反应完毕。 将反应液在减压下浓缩， 残留物用甲基叔丁醚和水分 液， 有机相依次通过 50 mL水和饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到粗品 4-碘 -1H-吡咯 -2-甲酸甲酯 184c (29.435g， 灰白色固体)， 产 物不经分离直接进行下一步反应。
第四步
4-碘小 (甲苯 _4—磺酰基 )_1H-吡咯 -2-甲酸甲酯 将粗品 4-碘 -1H-吡咯 -2-甲酸甲酯 184c (29.4g)溶于 180 mL二氯甲垸中， 搅拌 下依次加入三乙胺 (26 g， 258 mmol), 4-二甲氨基吡啶 (1.43g， 11.7 mmol)和对甲基 苯磺酰氯 (24.6 g， 129 mmol), 混合液在室温下搅拌过夜。 在反应液中加入 1N盐 酸溶液淬灭反应， 有机相依次通过饱和碳酸氢钠溶液， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物用硅胶柱层析分离纯化 (正己烷 和乙酸乙酯 =4: 1)，得到 4-碘 -1- (甲苯 -4-磺酰基) -1H-吡咯 -2-甲酸甲酯 184d (22.87g, 白色固体)。
MS m/z (ESI): 405 [M+ l]
第五歩
4-(4,4,5,5-四甲基 -[1 ,3,2]二氧硼戊环 -2-基) -1 -(甲苯 -4-磺酰基) -1H-吡咯 -2-甲酸甲酯 将 4-碘 -1- (甲苯 -4-磺酰基 )-1Η-吡咯 -2-甲酸甲酯 184d (4.05 g， 10 mmol), 双联 频那醇硼酸酯 (3.43 g， 13 mmol), 二氯 [1 , 1 '-二茂铁磷酸]钯 (746 mg， 1 mmol)和醋 酸钾 (3 g， 30 mmol)溶于 30 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 用氩气氛下， 加入 l mL重 蒸的二氯甲烷中， 将反应液加热至 80°C， 搅拌 18小时后反应完毕。将反应液在减 压下浓缩， 得到的残渣用乙醚溶解， 过滤， 除去不溶物， 有机相依次通过 1 N盐 酸溶液，'水和饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到 的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (正己垸： 乙酸乙酯 = 10 : 1)， 得到 4-(4,4，5,5-四甲基 -[1,3,2]二氧硼戊环 -2-基) -1- (甲苯 -4-磺酰基) -1H-吡咯 -2-甲酸甲酯 184e (3.03 g, 白色固体)， 产率： 74.7%。
MS m/z (ESI): 406[M+ 1]
第六歩
4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 (甲苯基 -4-甲磺酰基) -1H-吡咯
-2-甲酸甲酉旨
将 4-(4,4,5,5-四甲基 -[1，3，2]二氧硼戊环 -2-基) -1- (甲苯 -4-磺酰基) -1H-吡咯 -2-甲酸 甲酯 184e (2.91 g， 7.1 mmol)和 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-碘-喹唑啉 -4-基) -胺 lg (3.53 g，7.1 mmol)溶于 30 mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入三苯基膦钯 (0.82 g， 0.71 mmol)和碳酸钾 (2.59 g， 17.75 mmol), 加入 10 mL水， 有白色不溶物析出， 加热反应液至 60 °C， 24小时后反应完毕。反应液中加入 100 mL水和 100 mL乙酸 乙酯， 分液， 有机相依次用水洗涤，' 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (正己烷： 乙酸乙 酯 = 1 : 1)， 得到 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1- (甲苯基 -4-甲 磺酰基 )-1Η-吡咯 -2-甲酸甲酯 184f (3.45 g， 黄色固体)， 产率： 73.9%。
MS m/z (ESI): 657[M+ 1]
第七步
4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲酸 将 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-1- (甲苯基 -4-甲磺酰 基) -1H-吡咯 -2-甲酸甲酯 184f (350 mg， 0.53 mmol)和一水合氢氧化锂 (224 mg， 5.3 mmol)加入到微波反应瓶中， 加入 4 mL甲醇和 2 mL 7 ， 100°C下， 微波反应 2小 时。 将反应液倒入 10 mL水中， 用 1 N盐酸调节 pH值 =6, 过滤， 得到 4-{4-[3- 氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲酸 184g (248 mg， 黄色固 体)， 产率： 95 %。 MS m/z (ESI): 489[M+ 1]
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6): 512.09(S,1H)511.90(S,1H),9.63(S,1H),8.62(S, 1H), 8.5 l(s, lH),8.37(s,lH)58.04(m,2H),7.79(m,lH),7.60(m, lH),7.49(m, 1H),7.32 (m, 4H), 7.19(m, lH),5.27(s, 2H)
第八步
4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-11 -吡咯 -2-羧酸（2-甲磺酰基-乙 基) -酰胺
将 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲酸 184g (49 mg， 0.1 mmol)和 2-甲磺酰基乙胺盐酸盐 (103 mg， 0.8 mmol)溶于 8 mL无水二氯甲 烷中， 搅拌下加入 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (103 mg， 0.8 mmol)和双 (二氧代 -3-噁唑烷) 次磷酰氯 (102 mg, 0.4 mmol), 室温下 2小时反应完毕。 将反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =8: 1)， 得到标题 产物 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-羧酸（2-甲磺酰 基-乙基)-酰胺 184 (21 mg， 黄色固体)， 产率： 35.4%。
MS m/z (ESI): 595[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-i¾)： δ 11.86(s, lH),9.74(s, lH),8.65(s, lH),8.53(s, 1H), 8.37(s, lH),8.04(m, 2H),7.76(m, 2H),7.60(m, lH),7.49(m, lH),7.32(m, 4H),7.19(m, lH),5.27(s, 2H),3.68(t, J=6.8Hz, 2H),3.38(t, J=6.8Hz, 2H),3.06(s, 3H) 实施例 185
(S -(3-M-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3-吗啉 -4-基-
Figure imgf000192_0001
第 ~ "步
(S)-[3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基]- [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 在 100 mL茄形瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (459 mg, 1.034 mmol)溶于 5 mL的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 冰浴冷却 至 0°C， 加入氢化钠 (96 mg， 2.4 mmol), 搅拌 30分钟后， 室温下加入 (R)-2-氯甲基 环氧乙烷 (148 mg, 1.6 mmol)， 1小时后反应完毕。 将反应液倒入 100 mL冰水中， 用乙酸乙酯 (100 mL X 3)萃取， 合并的有机相依次通过水 (100 mL X 3)洗涤， 饱和氯 化钠溶液 (100 mL)洗涤， 无水硫酸钠千燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过 硅胶柱层析进一步分离纯化 (梯度洗脱： 二氯甲烷： 甲醇 = 150: 1， 100： 1)， 得到 (S)-[3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 185a (240 mg, 黄色固体)， 产率： 70%。
MS m/z (ESI): 501 [M+ 1]
1H NMR(400 MHz , DMSO-i/6): 511.100(s, 1H)， 8.319(s, IH), 7.902(s, IH), 7.846 (s, IH), 7.539 (s, IH ), 7.480 (s, IH), 7.323 (m, 2H), 7. 251(s, IH), 7.115(s， 2H), 7.020 (s, IH), 6.838(s, IH), 6.497(s, IH), 5.209(s, 2H), 4.492(d, J=12.8Hz, IH), 4.118(m, IH), 3.189(s, IH), 2.837(s, IH), 2.65 l(s, IH)
第二歩
(S)-l-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -3-吗啉 -4-基-丙
-2-醇
在 100 mL茄形瓶中， 将 (S)-[3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 185a (240 mg， 0.48 mmol)和吗啉 (69 mg， 0.793 mmol) 溶于 10 mL无水甲醇中， 加热回流过夜。 将反应液在减压下浓缩， 得到的残留物 通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (梯度洗脱： 二氯甲烷： 甲醇 =60: 1， 50： 1， 40： 1)， 得到本标题产物 (S)-l-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 比咯 小基) -3-吗啉 -4-基-丙 -2-醇 185(170 mg， 黄色固体） ， 产率： 60.3 %。
MS m/z (ESI): 588[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-^): δ 9.70(s, 1H)， 8.54(s, IH), 8.50(s, IH), 8.05(s, IH), 8.02(s, IH), 7.76(dd, J=8.8Hz 2.4Hz, IH), 7.70(d, J=8.8Hz, IH), 7.49(m, IH), 7.42(s, IH), 7.32(m, 3H), 7.19(t, J=8.4Hz, IH), 6.88(s,lH), 6.66(s, IH), 5.27(s, 2H), 4.06(dd, J-13.6Hz 3.6Hz， IH), 3.96(m,lH), 3.87(m, IH), 3.61(m, 4H), 2.42(m, 4H), 2.28(m, 2H) 实施例 186
qp小 (3-i4-「3-氯 -4-(3-氟 -苄氧基)-苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 3-吗啉 -4-基-丙
-2-醇
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
第一步
(R)-[3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]- [6-(l-环氧乙基甲基 -IH-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 在 100 mL茄形瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (561 mg， 1.264 mmol)溶于 5 mL的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 冰浴冷却 至 0°C， 加入氢化钠 （112 mg， 2.8 mmol), 搅拌 30分钟后， 室温下加入 (S)-2-氯甲 基环氧乙烷 (190 mg， 2.054 mmol), 1小时后反应完毕。将反应液倒入 100 mL冰水 中， 用乙酸乙酯 (100 mL X 3)萃取， 合并的有机相依次通过水洗涤， 饱和氯化钠溶 液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进 —步分离纯化 (梯度洗脱： 二氯甲烷： 甲醇 = 150: 1， 100： 1)， 得到 (R)-[3-氯 -4-(3- 氟-苄基)—苯基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 186a (317 mg, 黄色固体)， 产率： 50.2%。
MS m/z (ESI): 501 [M+ l]
1H NMR (400 MHz , DMSO- 6): 511.100(s, IH), 8.319(s, IH), 7.902(s, IH), 7.846 (s, 1H)， 7.539 (s, IH ), 7.480 (s, IH), 7.323 (m, 2H), 7. 251(s, IH), 7.115(s, 2H), 7.020 (s, IH), 6.838(s, IH), 6.497(s, IH), 5.209(s, 2H), 4.492(d, J=12.8Hz, IH), 4.118(m, IH), 3.189(s, IH), 2.837(s, IH), 2.65 l(s, IH)
第二步
(R)_l_(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -3-吗啉 -4-基-丙
-2-醇
在 100 mL茄形瓶中， 将 (R)-[3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 186a (315 mg, 0.702 mmol)和吗啉 (87 mg, 1 mmol)溶 于 10 mL无水甲醇中， 加热回流过夜。 将反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通 过硅胶柱层析进一步分离纯化 (梯度洗脱： 二氯甲垸： 甲醇 =60: 1， 40： 1)， 得到 本标题产物 (R)-l-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3- 吗啉 -4-基-丙 -2-醇 186(271 mg， 黄色固体） ， 产率： 65.8 %。
MS m/z (ESI): 588[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-i¾): δ 9.70(s, 1H)， 8.54(s, IH), 8.50(s, IH), 8.05(s, IH), 8.02(s, IH), 7.76(dd, J=8.8Hz 2.4Hz, 1H)， 7.70(d, J=8.8Hz, IH), 7.49(m, IH), 7.42(s, 1H), 7.32(m, 3H), 7.19(t, J=8.4Hz， 1H), 6.88(s,lH), 6.66(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.06(dd, J=13.6Hz 3.6Hz, 1H), 3.96(m,lH), 3.87(m, 1H), 3.61(m, 4H), 2.42(m, 4H)， 2.28(m, 2H) 实施例 187
3-{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基 3-(2，5-二氢吡咯 -1-
Figure imgf000195_0001
第一步
[3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]- [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 在 100 mL茄形瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (890 mg， 2 mmol)溶于 10 mLN,N-二甲基甲酰胺中， 冰浴冷却至 0°C， 加入氢化钠 (176 mg， 4.4 mmol), 搅拌 30分钟后， 室温下加入 2-氯甲基环氧乙烷 (300 mg, 3.2 mmol), 1小时后反应完毕。 将反应液倒入 100 mL冰水中， 用乙酸乙 酯 (100 mLX 3)萃取， 合并的有机相依次通过有机相依次通过水 (100 mLX 3)洗涤， 饱和氯化钠溶液 (100 mLX 3)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓縮， 得到的 残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基] - [6-G-环氧 乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 187a (700 mg, 黄色固体)， 产率： 70%。 MS m/z (ESI): 501 [M+ l]
1H NMR (400 MHz, DMSO-i¾): 511.100(s, 1H), 8.319(s, 1H), 7.902(s, 1H), 7.846 (s, 1H), 7.539 (s, 1H ), 7.480 (s, 1H)， 7.323 (m, 2H)， 7. 251(s, 1H)， 7.115(s, 2H), 7.020 (s, 1H), 6.838(s, 1H), 6.497(s, 1H), 5.209(s, 2H), 4.492(d, J=12.8Hz， 1H), 4.118(m， 1H), 3.189(s, 1H)， 2.837(s, 1H), 2.65 l(s, 1H)
第二歩
l-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -3-(2,5-二氢吡咯 -1- 基) -丙 -2-醇
在 100 mL茄形瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基]- [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 187a (1.8 g, 3.67mmol)和 2,5-二氢 -1H-吡咯 (41.5 mg， 0.6 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中， 加热回流 3小时后， 反应完毕。将反应液在减压下 浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化，得到本标题产物 1-(3-{4-[3- 氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -3-(2,5-二氢吡咯 -1-基) -丙 -2- 醇 187(110 mg， 黄色固体） ， 产率： 64.4%
MS m/z (ESI): 570[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-c 6): 59.704 (s,lH) ,8.544(s,lH),8.496(s,m),8.035(t, J=6.4Hz,2H),7.763(m,lH) ,7.704(d,J=13.6Hz,lH) ,7.475(t,J=7Hz,lH) ,7.421(s,lH) ,7.3 22(m，3H),7.205(d,J=9.6Hz,lH)，6.880(s,lH)，6.656(s，lH)，5.813(s,2H)，5.274(s,2H),4.997 (d,J=4.4Hz,lH)54.08(d,J=13.6Hz,lH)53.884(m,2H),3.492(m,4H),2.557(d,J=5.6Hz,2H) 实施例 188
3_{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 _6-基 吡咯 -1-基) -3-哌啶 -1-基-丙 -2-
Figure imgf000196_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [3-氯 -4-(3-氟-节基)-苯基] - [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡 咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 187b (150 mg, 0.3 mmol)和哌啶 (51.1 mg， 0.6 mmol)溶 于 10 mL无水甲醇中， 加热回流 3小时反应完毕。 将反应液在减压下浓缩，'得到 的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化， 得到本标题产物 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟- 苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯小基 )-3-哌啶 -1-基-丙 -2-醇 188(135 mg，黄色固 体） ， 产率： 77%。
MS m/z (ESI): 586[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-i¾)： δ 9.700 (s, IH) ,8.536 (s, IH) , 8.496 (s,lH) ,8.037 (m, 2H),7.765 (m, IH )，7.703 (d, J - 8.8Hz, 1H),7.484 (s,lH),7.413 (s, IH), 7.322(m, 3H),7.193 (t, J - 8.6 Hz, IH) ,6.870(s,lH),6.653(s,lH), 5.273(s,2H),4.863(s,lH), 4.042(m,lH),3.930(s,lH),3.852(m,lH)32.377(s,4H),2.208(m,2H),1.522(m,4H),1.393 (m,2H) 实施例 189
l- 3-M-f3-氯 -4-Π-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3-二乙氨基-丙 -2-
Figure imgf000197_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [3-氯 -4-(3-氟- 基) -苯基 ]- [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡 咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 187b (150 mg， 0.3 mmol)和乙二胺（43.9 mg， 0.6 mmol) 溶于 10 mL无水甲醇中， 加热回流 3小时反应完毕。 将反应液在减压下浓缩， 得 到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化， 得到本标题产物 1-(3-{4-[3-氯 -4- (3- 氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -3-二乙氨基-丙 -2-醇 189 (120 mg, 黄 色固体） ， 产率： 70%。
MS m/z (ESI): 574[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-rf6): 69.699 (s,lH) ,8.539(s,lH),8.495(s,lH),8.034(t, J=6.4Hz,2H),7J52(m,lH),7.703(d,J=8.8Hz,lH),7.485(d,J=7.2Hz,lH),7.426(s,lH),7.32 3(m,3H),7.194(s,lH),6.884(s,lH),6.656(s,lH),5.274(s,2H),4.078(d,J=12Hz,lH),3.829(s ,2H), 2.509(br,4H),2.351(s, 2H),0.968(t, J = 7.2Hz, 6H) 实施例 190
1-「1,4'1二哌啶基-1'-基-2-(3-{4-「3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基 喹唑啉-6-基}-吡咯-1- 基) -乙酮
Figure imgf000197_0002
第一歩 1-[1，4']二哌啶基 -Γ-基 -2-氯 -乙酮
将 4-哌啶基哌啶 (90 mg, 0.54 mmol)溶于 10 mL四氢呋喃中，加入三乙胺 (108 mg， 1.07 mmol), 冰浴冷却至 0°C， 搅拌下加入氯乙酰氯 (67 mg， 0.59 mmol), 搅 拌 30分钟后反应完毕。在反应液中加入 10 mL水， 减压下蒸去四氢呋喃， 得到的 溶液用乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3),合并的有机相依次通过水洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲 醇 = 1 : 1)， 得到化合物 1-[1,4']二哌啶基 -Γ-基 -2-氯 -乙酮 (65 mg， 黄色油状液体)， 产率： 50%
MS m/z (ESI): 245[M+ 1]
第二步
1-[1,4']二哌啶基 -Γ-基 -2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1- 基) -乙酮
将化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (80 mg, 0.18 mmol)和氢化钠 （21.6 mg， 0.54 mmol)溶于 10 mLN,N-二甲基甲酰 胺中， 室温下搅拌 30分钟后加入 1-[1,4']二哌啶基 -Γ-基 -2-氯 -乙酮 190a (53 mg, 0.216 mmol), 搅拌 30分钟后反应完毕。 在反应液中加入 100 mL饱和氯化钠溶液 淬灭反应， 水相用乙酸乙酯萃取 (100 mLX 3)， 合并的有机相依次通过水 (100 mL X 3)洗涤， 饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mLX 3), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓. 缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一歩分离纯化， 得到标题产物 1-[1,4']二哌啶 基 -Γ-基 -2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -乙酮 190(40 mg, 黄色固体)， 产率： 34%。
MS m/z (ESI): 653 [M+ l]
1H NMR (400 MHz, CD30D-t¾): δ 9.71(s , IH) , 8.54(s , lH)5=8.50(s ， IH)， 5=8.02(m,2H) , 7.77(dd , J=2.4Hz , IH) , 7.71(d , J=8.4Hz , IH)， 7.48(m , IH)， 7.3 l(m , 4H) , 7.19(m , IH) , 6.82(s , IH) , 6.66(s , IH) , 5.27(s , 2H) , 4.95(d , J=4Hz , 2H) , 4.14(d , J=12.8Hz , IH) , 3.83(d , J=13.6Hz , IH) , 3.15(m , 3H) , 2.84(t， J=10.8Hz， IH) , 2.24(br , IH) , 1.86(t , J=12.4Hz , 2H) , 1.68(br , 4H) , 1.39(m , 3H) 实施例 191
(SM3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 1-「6-α-吗啉 -3-基甲基 -IH-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基 1-
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000199_0002
第一步
2-苄氨基 -3-羟基丙酸
在 100 mL的三口烧瓶中， 加入 L-丝氨酸 (4.1 g， 40 mmol)和 2M氢氧化钠溶液 (20 mL, 1.6g)， 搅拌下滴加苯甲醛 (8.3 g， 80 mmol), 搅拌 15分钟后， 冰浴冷却至 5Ό , 加入硼氢化钠 (0.86 g， 22 mmol), 室温下搅拌 2小时反应完毕。 用乙醚洗涤 反应液， 在冰浴冷却下， 用浓盐酸调节 pH=6.5， 抽滤， 得到 2-苄氨基 -3-羟基丙 酸 191a(4.05 g， 白色固体)， 产率： 51.9%。
MS m/z (ESI): 196[M+ 1]
第二步
4-苄基 -5-氧代 -吗啉 -3-甲酸
将 2-苄氨基 -3-羟基丙酸 191a (7.2 g， 36 mmol)溶于 50 mL四氢呋喃中， 冰浴 冷却至 0°C， 加入 5 °C的饱和碳酸钠溶液 (15.4 g， 11 mmol), 滴加完毕后加入氯乙 酰氯 (7.2 mL， 60 mmol), 搅拌 3小时反应完毕。 反应液中加入 10 mL 50%氢氧化 钠溶液， 搅拌 10分钟后用正己垸萃取 (20 mL X 2)， 水相冷却至 0°C， 浓盐酸调节 pH<2, 在一 20°C下放置 6小时， 过滤， 得到的固体真空干燥， 得到 4-节基 -5-氧代 -吗啉 -3-甲酸 191b(6.6 g， 白色固体)， 产率： 76%。
MS m/z (ESI): 234[M- 1]
第三步
(R)-(4-苄基吗啉 -3-基) -甲醇
将 4-苄基 -5-氧代 -吗啉 -3-甲酸 191b(10 g， 42.5 mmol)溶于 10 mL甲苯中， 氩气 氛下， 冰浴冷却下加入红铝溶液 (65 mL， 0.21 mol), 反应液在室温下搅拌 24小时 反应完毕。 在反应液中滴加乙醇， 直至无气泡生成， 用 2M氢氧化钠溶液调节 pH = 12, 加入 100 mL水， 分液， 水相用 2N盐酸溶液洗涤三次， 用 2M氢氧化钠溶 液调节 pH=8， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3)， 合并的有机相用无水硫酸钠干燥， 过 滤， 减压下浓缩， 得到 (R)-(4-节基吗啉 -3-基:) -甲醇 191c (8 g, 黄色油状液体)， 产 率： 86.9%。
MS m/z (ESI): 208[M+ 1]
第四步
(S)-(4-苄基吗啉 -3-基)-甲磺酸甲酯
将 (R)-(4-苄基吗啉 -3-基) -甲醇 191c (1.035 g， 5 mmol)和吡啶 (790 mg, 10 mmol) 溶于 20 mL二氯甲烷中， 在冰浴条件下， 冷却至 0°C， 逐渐滴加甲磺酰氯 (859 mg， 7.5 mmol), 室温下搅拌过夜。 将反应液中加入 50 mL水， 减压下旋干溶剂， 乙酸 乙酯萃取 (50 mLX 3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干 燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (正己垸： 乙酸乙酯二 1 : 1)， 得到 (S)-(4-苄基吗啉 -3-基) -甲磺酸甲酯 191d (1.4 g， 无色油状液 体)， 产率： 98%
MS m/z (ESI): 286[M+ 1]
第五步
(S)-(吗啉 -3_基) -甲磺酸甲酯
将 (S)-(4-苄基吗啉 -3-基) -甲磺酸甲酯 191d (285 mg, 1 mmol)溶于 15 mL乙醇 中， 加入 50 mg Pd/C， 抽真空， 充入氢气， 室温下搅拌 2小时反应完毕。 过滤反 应液， 滤液在减压下浓缩， 得到 (S)-(吗啉 -3-基) -甲磺酸甲酯 191e (185 mg， 淡黄色 油状液体)， 产率： 95 %。
MS m/z (ESI): 195[M+ 1]
第六步
(R)-[3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯基 ]-[6-(1-吗啉 -3-基甲基 -1H-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] - 胺
将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (222 mg, 0.5 mmol)和氢化钠 (60 mg, 2.5mmol)溶于 6 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 搅拌 30分 钟后加入 (S)-(吗啉 -3-基) -甲磺酸甲酯 191e (116 mg， 0.6 mmol), 反应液在室温下搅 拌 2小时反应完毕。 在反应液中加入 15 mL水和 20 mL乙酸乙酯， 水相用乙酸乙 酯萃取 (20 mL X 3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓縮， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一歩分离纯化 (梯度洗脱： 二 氯甲烷： 甲醇 =40: 1， 20： 1)， 得到 (R)-| 氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-吗啉 -3- 基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 191 (105 mg， 淡黄色固体)， 产率： 89%。 MS m/z (ESI): 544[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D- ): δ 9.69(s, lH),8.54(s, lH),8.50(s, lH),8.04(m, 2H),7.75(m, 2H),7.47(m, lH),7.40(m, lH),7.30(m, 3H),7.19(m, IH), 6.88(s, IH), 6.68(s: 08 001307 lH),5.27(s, 2H),3.88(m5 2H),3.62(m, 2H),3.36(m, 1H), 3.13(m, lH),3.03(m: lH),2.80(m, lH),2.72(m, 1H) 实施例 192
2-(3-M-「3-氯 -4-( -氟- 氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 )-l-(4-甲基 -哌嗪 -1- 基) -乙酮
Figure imgf000201_0001
第一步
2—氯小 (4-甲基 -哌嗪 -1-基） -乙酮
将 1-甲基哌嗪 (2 g， 20 mmol)溶于 60 mL四氢呋喃中， 在干冰乙醇浴冷却至一 70°C， 搅拌下逐渐滴加氯乙酰氯 (2.26 g, 30 mmol), 滴加完毕在冰浴冷却下搅拌 30分钟后反应完毕。 在反应液中加入 20 mL水， 减压下蒸去四氢呋喃， 得到的溶 液用二氯甲烷萃取 (100 mLX 3)，合并的有机相依次通过水洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲 醇 = 1 : 1)， 得到 2-氯 -1-(4-甲基 -哌嗪 -1-基） -乙酮 192a (500 mg， 黄色固体)， 产率： 14.2%。
MS m/z (ESI): 177[M+ 1]
第二步
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基)小 (4-甲基 -哌嗪 -1- 基) -乙酮
将化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (200 mg, 0.45 mmol)和氢化钠 （54 mg， 1.35 mmol)溶于 10 mLN,N-二甲基甲酰 胺中，室温下搅拌 30分钟后加入 2-氯 -1-(4-甲基 -哌嗪 -1-基） -乙酮 192a (95 mg, 0.54 mmol), 反应液加热至 50°C， 2小时后反应完毕。 在反应液中加入 100 mL饱和氯 化钠溶液淬灭反应， 水相用乙酸乙酯萃取 (100 mLX 3)， 合并的有机相依次通过水 (100 mLX 3)洗涤， 饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mLX 3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减 压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化， 得到标题产物
2— (3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -1-(4-甲基 -哌嗪 -1- 基) -乙酮 192(85 mg， 黄色固体)， 产率： 32.3 %。
MS m/z (ESI): 586[M+1]
1HNMR (400 MHz, CD30D-i¾)： δ 9.70(s,lH), 8.54(s,lH), 8.49(s,lH),
8.03(d,J-8Hz,2H), 7.76(d, J=8.4Hz,lH), 7.70(d,J=8.8Hz,lH), 7.48(m,lH),7.41(s,lH), 7.33(m,3H),7.19(t3J=8Hz,lH),6.88(s,lH),6.65(s,lH),5.27(s,2H),4.97(s,2H),3.49(m, 4H),2.36(m,2H),2.29(m,2H),2.21(s,3H) 实施例 193
氯 -4-( _氟-苄氧基) -苯氨基 喹唑啉 _6-基} -吡咯 基 3-(4_甲基-哌嗪小 基) -丙 -2-醇
Figure imgf000202_0001
将 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] - 胺 187a (153 mg, 0.306 mmol)溶于 15 mL甲醇中，搅拌下加入 1-甲基哌嗪 (48 mg， 0.48 mmol), 加热回流 7小时后反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通 过硅胶柱层析进一歩分离纯化 (梯度洗脱： 二氯甲垸： 甲醇二 50: 1， 20： 1)， 得到 本标题产物 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) - 3-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -丙 -2-醇 193 (120 mg， 黄色固体)， 产率： 65.2%。
MS m/z (ESI): 601 [M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-t¾: δ 9.68(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.02(m, 2H), 7.75(d, J-8.8Hz, 1H), 7.69(d, J=8.8Hz, 1H), 7.47(q, J=7.2Hz, 1H)， 7.39(s, 1H), 7.3 l(m, 3H), 7.18(t, J=8.4Hz, 1H), 6.85(s,lH), 6.64(s, 1H), 5.26(s, 2H), 4.89(s, 1H), 4.02(m, 1H), 3.92(m,lH), 3.84(m， 1H), 2.41 (dr, 4H), 2.33(dr, 4H), 2.22(m, 5H) 实施例 194
(RVl-G- -「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 -吡咯小基) -3-「4-〔2-甲磺酰 基-乙氨基) -哌啶 -1-基 1-丙 -2-醇
Figure imgf000203_0001
第一歩
4-(2-甲磺酰基 1-乙氨基) -哌啶 -1-甲酸叔丁酯 将 2-甲磺酰基乙胺盐酸盐 (527 mg， 3.25 mmol)溶于重蒸的四氢呋喃溶液中，加 入 4 mL三乙胺，室温下搅拌 1小时后加入 4-氧代 -哌啶 -1-甲酸叔丁酯 194a (525 mg， 2.5 mmol), 继续搅拌 1小时后加入三 (乙酰氧基)硼氢化钠 (1.96 g， 15 mmol), 室温 下搅拌 1小时后反应完毕。 将反应液中加入 30 mL水淬灭反应， 减压下蒸掉四氢 呋喃，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤， 减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (正己烷：乙酸乙酯 = 1 : 1)， 得到 4-(2-甲磺酰基 1-乙氨基) -哌啶 -1-甲酸叔丁酯 194b (567 mg， 类白色固体)， 产率： 73.9%。
MS m/z (ESI): 307[M+]
第二步
(2-甲磺酰基-乙基) -哌啶 -4-基胺三氟乙酸盐 将 4-(2-甲磺酰基 1-乙氨基) -哌啶 -1-甲酸叔丁酯 194b (567 mg， 1.85 mmol)溶于 15 mL二氯甲烷中， 搅拌下滴加 6 mL三氟乙酸， 室温下搅拌 1小时， 反应完毕。 将反应液在减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (乙酸乙酯： 甲醇 =3: 1)， 得到 (2-甲磺酰基-乙基) -哌啶 -4-基胺三氟乙酸盐 194c(835 mg, 黄色固体)， 产率- 91 %。
MS m/z (ESI): 208 [M+ 1]
第二步
(R)-l-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 比咯 -1-基) -3-[4-(2-甲磺酰 基-乙氨基) -哌啶 - 1 -基] -丙 -2-醇 在 100 mL茄形瓶中， 将 (R)-[3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 186a (244 mg， 0.5 mmol)溶于 30 mL甲醇中， 搅拌下 依次加入三乙胺 (0.5 mL,2.5 mmol)和 (2-甲磺酰基-乙基) -哌啶 -4-基胺三氟乙酸盐 194c (432 mg， 1 mmol), 混合液加热回流反应过夜。 将反应液在减压下浓缩， 得 到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (： 二氯甲垸： 甲醇 = 8 : 1)， 得到本标 题产物 (R)-l-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -3-[4-(2- 甲磺酰基-乙氨基) -哌啶小基] -丙 -2-醇 194 (186 mg, 黄色固体） ， 产率： 29 %。 MS m/z (ESI): 707[M+]
1H NMR (400 MHz, CO30O-d6): δ 9.72 (s， 1H), 8.55 (s， 1H)， 8.50 (s， 1H), 8.05 (s, 1H): 8.03 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.77 (d, J - 8.8Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.06 (t, J = 12.8Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.85 (m,lH), 3.08 (br， 9H), 2.57 (br, 1H), 2.40 (br, 5H), 1.18 (t, J = 7.2Hz, 4H) 实施例 195
1-二乙氨基 -3-(3- -fl-(3-氟 -苄基 IH-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-吡咯小基 丙
-2-1?
Figure imgf000204_0001
在 100 mL茄形瓶中， 加入 2 mL二乙胺和 2 mL甲醇， 搅拌下加入 [1-(3-氟-苄 基) -1H-吲唑 -5-基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 178a (150 mg, 0.283 mmol), 将反应液加热至 50°C反应过夜。将反应液在减压下浓缩， 得到 的残留物通过薄层制备板进行分离纯化， 得到本标题产物 1-二乙氨基 -3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基 ]-喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -丙 -2-醇 195(92 mg, 黄色固体） ， 产率： 56.8 %。
MS m/z (ESI): 564[M+ 1]
!HNMR (400MHz, CD30D- ): S9.91(s,lH), 8.71(s,lH), 8.45(s，lH), 8.25(s，lH), 8.17(s,lH), 8.03(d,lH,J=8.8Hz), 7.76(s,2H), 7.70(d,lH,J=8.8Hz), 7.52(s,lH),
7.38(m，lH), 7.08(m,3H),6.93(s,lH), 6.74(s,lH), 5.72(s,2H), 4.08(m,3H), 3.18(m,4H), 3.00(m,2H), 1.22(m,6H) 实施例 196
4-M43-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 e-2-羧酸（U-二氧 -六氢
-1λ*6*-噻喃 -4-基甲基) -酰胺
Figure imgf000205_0001
将 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-11€-吡咯 -2-甲酸 184g (122 mg， 0.25 mmol)和 C-(l,l-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基) -甲胺盐酸盐 (75 mg, 0.375 mmol)溶于 10 mL无水二氯甲烷中， 搅拌下加入 Ν,Ν-二异丙基乙胺 (129 mg， 1 mmol)和双 (二氧代 -3-噁唑烷)次磷酰氯 (127 mg， 0.5 mmol), 室温下反应 2小时。 将反应液在减压下浓縮，得到的残留物通过硅 柱层析进一步分离纯化 (；梯度洗脱： 二氯甲烷： 甲醇 =50: 1， 30： 1)， 得到标题产物 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨 基] -喹唑啉 -6-基 }-1Η -吡咯 e-2-羧酸（1,1-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基甲基) -酰胺 196 (12 mg, 黄色固体)， 产率： 7.6%。
MS m/z (ESI): 634[M+ 1]
^ ΝΜΪ θΟ ΜΗζ, CD30D- )： δ 11.93(s, lH),9.68(s, lH),8.63(s, lH),8.48(s, lH),8.13(d,J=9.2Hz,lH),8.0(s, lH),7.70(m, 2H),7.60(s, lH),7.45(m, lH),7.28(m, 4H),7.16(m, lH),5.25(s, 2H),3.21(m, 2H),3.10(m, 4H),2.05(m, 2H),1.80(m, lH)1.68(m, 2H) 实施例 197
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 l-(6-il-「2-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -乙基 1-lH-吡咯 -3-基 喹唑 啉 -4-基) -胺
Figure imgf000205_0002
Figure imgf000206_0001
将 1-二乙氨基 -3-(3-{4-[l-(3-氟-苄基) -1Η-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1- 基) -丙 -2-醇 195(197 mg, 0.337 mmol)溶于 10 mL四氢呋喃中， 冰浴冷却至 0°C， 加入氢化铝锂 (38 mg， 1 mmol), 搅拌 10分钟后反应完毕。在反应液中加入十水合 硫酸钠淬灭反应， 过滤反应液， 滤饼用甲醇洗涤， 滤液在减压下浓缩， 得到的残 留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇： 氨水 = 10: 1： Id), 得到 标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-(6-{1-[2-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -乙基] -1H-吡咯 -3-基}-喹唑啉 -4-基) -胺 197(55mg， 黄色固体)， 产率： 26%。
MS m/z (ESI): 572[M+1]
】H NMR (400 MHz, CD30D-^): δ 9.70(s,lH),8.54(s,lH), 8.49(s,lH),
8.03(d,J=8Hz,2H), 7.76(d,J=8.4Hz,lH), 7.70 (d,J=8.8Hz,lH), 7.48(m,lH),7.41(s,lH), 7.33(m,3H), 7.19(t,J=8Hz,lH), 6.88(s,lH),6.65(s,lH),5.27(s,2H),4.04(m,2H),
2.68(m,2H), 3.46(m,4H),2.32(m,4H),3.15(s,3H) 实施例 198
ί6-Γ1-(2-Γ1,4Ί二哌啶基 -Γ-基-乙基) -1H-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4-基 「3-氯 -4-(3-氟 - 氧 基) -苯基 1-胺
Figure imgf000206_0002
将 1-[1,4']二哌啶基 -Γ-基 -2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -乙酮 190(220 mg， 0.337 mmol)溶于 10 mL四氢呋喃中， 冰浴冷却至 0 V， 加入氢化铝锂 (38 mg， 1 mmol), 搅拌 10分钟后反应完毕。在反应液中加入十 水合碳酸钠淬灭反应， 过滤反应液， 滤饼用甲醇洗涤， 滤液在减压下浓缩， 得到 的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇： 氨水 = 10: 1： Id), 得到标题产物 {6-[1-(2-[1,4']二哌啶基 -Γ-基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 }-[3- 氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基] -胺 198(72 mg， 黄色固体)， 产率： 33.5 %。 MS m/z (ESI): 640[M+ 1]
'H NMR (400 MHz, CD30D- ): δ 9.69(s,lH),8.53(s,lH),8.50(s,lH),8.03(m,2H), 7.77(dd,J=2.4Hz,lH),7.70(d,J=8.4Hz,lH),7.43(m,2H)，7.30(m,3H),7.19(m,lH),6.91(s,l H),6.65(s,lH),5.27(s,2H)34.03(t,J=6.8Hz,2H),2.96(d,J=6.4Hz,2H)32.66(t,J=6.4Hz,2H),2 .44(br,4H),2.21 (br,lH), 1.98(m,2H), 1.69(d,J=6.0Hz,2H), 1.44(m,8H) 实施例 199
Γ1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基 1-(6-Π-「2- (四氢呋喃 -2-基氧基) -乙基 1-lH-吡咯 -3-基 喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000207_0001
将 {6-[1-(2-二乙氨基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 }-[1-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基] -胺 150 (119 g, 0.276 mmol)溶于 1 mLN,N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却至 0°C， 加入氢化钠 (lOO mg, 0.8mmol),搅拌 30分钟后，加入 2-(2-溴乙氧基)-四氢呋喃 (25 mg， 0.359mmol), 30分钟后反应完毕。将反应液倒入 50 mL冰水中，有固体析出， 过滤， 滤饼通过硅胶柱层析分离纯化， 得到标题产物 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5- 基 ]-(6-{1-[2-(四氢呋喃 -2-基氧基) -乙基 ]-1Η-吡咯 -3-基 喹唑啉 -4-基）-胺 199(86.9mg, 黄色固体)， 产率： 56%。
MS m/z (ESI): 563[M+ 1]
^MR (400MHz, CD30D-i¾)： 59.86(s,lH), 8.62(s,lH), 8.46(s,lH), 8.23(s,lH), 8.18(s,lH), 8.04(d,lH,J=8.8Hz), 7.73(m,3H), 7.46(s,lH), 7.38(m,lH), 7.09(m,3H), 6.93(s,lH), 6.69(s,lH), 5.72(s,2H), 4.57(m,lH), 4.14(m,2H), 3.91(m,lH), 3.71(m,lH), 3.59(m,lH), 3.39(m,lH), 1.63(m,6H) 实施例 200
1-Γ3-(3-ί4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 比咯 -1-基) -丙基 1-哌啶 -4-醇
Figure imgf000207_0002
Figure imgf000208_0001
第一步
4-羟基 -哌啶 -1-羧酸叔丁酯
将化合物 4-氧代 -哌啶 -1-羧酸叔丁酯 200a (10g, 0.05mmol)溶于 30 mL甲醇中， 搅拌下加入二氯化钴溶液 (6.53g， 0.05mmol), 分批加入硼氢化钠 (3.8g， O.lmmol), 搅拌 1 小时后反应完毕。 过滤反应液， 滤液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅 胶柱层析进一步分离纯化， 得到化合物 4-轻基 -哌啶 -1-羧酸叔丁酯 200b(9g， 淡黄 色固体)， 产率： 90%。
MS m/z (ESI): 202[M+ 1]
第二步
哌啶 -4-醇三氟醋酸盐
将化合物 4-羟基 -哌啶 -1-羧酸叔丁酯 200b (lg， 4.98mmol)溶于 15 mL三氟乙酸 溶液中， 冰浴冷却至 0°C， 搅拌 2小时后反应完毕。减压下浓缩反应液， 所得的产 物哌啶 -4-醇三氟醋酸盐 200c (500 mg， 黄色固体)不经分离直接进行下一步反应。
第三步
1-(3-溴丙基) -哌啶 -4-醇
将化合物哌啶 -4-醇三氟醋酸盐 200c (500 mg, 2.33mmol)溶于 10 mL二氯甲烷 中， 搅拌下加入 1,3-二溴丙烷 (2.82g， 13.95mmol), 冰浴冷却至 0°C， 逐滴加入三 乙胺 (705mg， 6.98mmol), 搅拌 1小时后反应完毕， 有固体生成。 过滤反应液， 滤 液在减压下浓縮， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =40： 1)， 得到化合物 -(3-溴丙基) -哌啶 -4-醇 200d (672 mg， 淡黄色油状液体)， 产 物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 222[M+ 1]
第四步
1-[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -丙基] -哌啶 -4-醇 在 25 mL的单口烧瓶中， 将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹 唑啉 -4-基] -胺 42 (445 mg， 1 mmol)溶于 6 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 在冰浴条件 下， 冷却至 0°C， 加入氢化钠 (72 mg， 3 mmol), 搅拌 30分钟后逐渐滴加 1-(3-溴丙 基) -哌啶 -4-醇（672 mg， 2 mmol)的 lmL三乙胺溶液，室温下搅拌 4小时反应完毕。 反应液减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲 醇 =4: 1)，得到本标题产物 1-[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 ]-喹唑啉 -6-基} - 吡咯 -1-基)-丙基] -哌啶 -4-醇 200 (10 mg， 淡黄色固体)， 产率： 1.7%。
MS m/z (ESI): 587[M+ 1]
1HNMR (400 MHz, CD30D-^): δ 9.67 (s,lH), 8.8(s,lH),8.5 (s,lH),
8.03(d,J=8.8Hz,2H)57.76(dd,J=2Hz,lH),7.70(d,J=8.4Hz,lH),7.5(m52H),7.36(m,3H), 7.2(s,lH),6.93(s,lH)36.60(s,lH),5.27(s,2H),4.08(m,lH),3.89(m,4H),3.50(m,4H),1.2 (m,6H) 实施例 201
0 143-(3-ί4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 2-羟基-丙 基 1-哌啶 -4-醇
Figure imgf000209_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 (R)-[3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 186a (250 mg, 0.5 mmol)和 4-羟基哌啶 (50 nig， 0.5 mmol)溶于 lO mL无水甲醇中， 加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩， 得到的残 留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (梯度洗脱： 二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1), 得到 本标题产物 (R)-l-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -3- 吗啉 _4-基-丙 -2-醇 201 (105 mg， 黄色固体） ， 产率： 35%。
MS m/z (ESI): 602[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-^): δ 9.67 (s,lH), 8.8(s,lH)，8.5 (s，lH),
8.03(d,J=8.8Hz,2H),7.76(dd,J=2Hz,lH),7.70(d,J=8.4Hz,lH),7.5(m,2H),7.36(m,3H), 7.2(s,lH),6.93(s,lH),6.60(s,lH),5.27(s,2H)55.0(br,lH),3.9-4.4(m,3H),3.5(m,lH),3.4(m, lH),3.1(m,2H),1.9(br,2H)，1.7(br,2H),1.26(m,4H) 实施例 202
(RVl-(3-(4-(3-氯 -4-(3-氟苄氧基苯氨基)喹唑啉 -6-基) -1H-吡咯小基 3-"S~)-2- (羟甲 基)吡咯烷 -1-基)丙 -2-醇
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000210_0002
第一步
(S)-2-羟甲基-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
将氢化铝锂 (759 mg, 20 mmol)溶于 20 mL四氢呋喃溶液中， 加热回流 15分钟 后冷却至室温， 加入 L-脯氨酸 (1.15 g， 10 mmol)的 10 mL四氢呋喃溶液， 加热回 流 3小时后反应结束。 反应液降至室温， 加入 30 mL饱和氯化铵溶液， 水相用乙 酸乙酯萃取 (20 mL X 3)，合并的有机相通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 残渣中加入碳酸氢钠 (840 mg， 10 mmol)搅拌 5分钟后加入二 碳酸二叔丁酯 (3.485 g， 16 mmol), 混合液在室温下搅拌 24小时反应完毕。将反应 液用 2N盐酸调节 pH二 7， 水相用乙酸乙酯萃取 (20 mL X 3)， 合并的有机相通过饱 和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到 (S)-2-羟甲基 -吡咯 垸 -1-甲酸叔丁酯 202a (2.57 g， 无色油状液体)。
MS m/z (ESI): 202[M+ 1]
第二步
(S)-吡咯烷 -2-基甲醇
在 50 mL三口烧瓶中，加入 (S)-2-羟甲基-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯 202a (100.6 mg， 0.5 mmol)溶于 20 mL二氯甲烷中， 冰浴冷却至 0°C， 加入三氟乙酸 (2.2 mL, 28 mmol), 室温下搅拌 1.5小时， 反应完毕。将反应液在减压下浓缩， 得到化合物 (S)- 吡咯烷 -2-基甲醇 202b不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 102[M+ 1]
(R)-l-(3-(4-(3-氯 -4-(3-氟苄氧基)苯氨基)喹唑啉 -6-基) -1Η-吡咯 -1-基) -3-((S)-2- (羟甲 基)吡咯焼 -1-基)丙 -2-醇 在 100 mL茄形瓶中， 将 (R)-[3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 186a (150 mg, 0.3 mmol)和 (S)-吡咯垸 -2-基甲醇 202b (25.3mg, 0.25 mmol)溶于 12 mL无水甲醇中，加入 1 mL三乙胺加热回流 6小时反 应完毕。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一歩分离纯化 (梯 度洗脱： 二氯甲烷： 甲醇 = 50: 1), 得到本标题产物 (R)-l-(3-(4-(3-氯 -4-(3-氟苄氧 基）苯氨基）喹唑啉 -6-基) -1H-吡咯 -1-基) -3-((S)-2- (羟甲基）吡咯烷 -1-基）丙 -2-醇 202(28 mg, 黄色固体） ， 产率： 18.6%。
MS m/z (ESI): 602[M+ 1]
lH NMR (400 MHz, CD30D-*): δ 9.935 (s,lH) ,8.686(s,lH),8.483(s,lH),8.094(s, lH),8.035(d,J=8.8Hz,lH),7.830(d,J=8.4Hz,lH),7.685(d,J=8.4Hz ,lH),7.480(m,2H),7.3 17(m,3H),7.190(t,J=8.4Hz,lH),6.870(s,lH),6.707(s,lH),5.271(s,2H),5.048(s,lH),4.606( s,lH),4.118(d3J==12.8Hz,lH),3.795(m,2H),3.417(t,J=5.2Hz,2H),2.717(m5lH),2.456(d,J- 6Hz,2H),2.316(m,lH),2.221(t, J=8.4Hz,lH), 1.792(m,lH),1.629(t, J=24Hz,
2H),1.536(d, J = 6Hz ,lH) 实施例 203
O小! ~3—0— {4_f3_氯 (3-氟―苄氧基) -苯氨基 ·]_喹唑啉— 6_基 _吡咯小基 2—羟-丙基 哌啶 -4-醇盐酸盐
Figure imgf000211_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 (S)-[3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 185a (250 mg, 0.5 mmol)和 4-羟基哌啶 (50 mg, 0.5 mmol)溶于 10 mL无水甲醇中， 加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩， 得到的残 留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (梯度洗脱： 二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1), 得到 本标题产物 (S)-l-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3- 吗啉 -4-基-丙 -2-醇 203a (105 mg， 黄色固体） ， 产率： 35 %。
MS m/z (ESI): 602[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-c¾: δ 9.67 (s,lH), 8.8(s,lH),8.5 (s,lH),
8.03(d,J-8.8Hz,2H),7.76(dd,J=2Hz,lH),7.70(d,J=8.4Hz,lH),7.5(m,2H),7.36(m,3H),7.2 (s,lH)，6.93(s,lH),6.60(s,lH),5.27(s,2H),4.1(m,2H),3.9(br，lH),3.55(s,lH),3.4(m，lH),3. 05(s,4H),2.5(m,2H),1.85(br,2H),1.55(br,2H) 实施例 204
(S)-l-(3- -「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-吡咯小基) -3-环丙基氨基-
Figure imgf000212_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 (S)-[3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 185a (216 mg, 0.4 mmol)和环丙胺 (0.1 mL， 0.8 mmol) 溶于 20 mL无水甲醇中， 加热回流过夜。 将反应液在减压下浓縮， 得到的残留物 通过硅胶柱层析进一歩分离纯化 (梯度洗脱： 二氯甲垸： 甲醇 = 10: 1)， 得到本标 题产物 (S)-l-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3-环丙 基氨基-丙 -2-醇 204a (202 mg， 黄色固体） ， 产率： 83.8 %。
MS m/z (ESI): 558[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-i¾): δ 9.74 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.03 (s, 1H): 8.02 (d, J - 8.8Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.43 (s, 1H)， 7.33 (m, 3H), 7.16 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.88 (s， 1H), 6.71 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.06 (t, J = 12.8Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.23 (br, 1H), 0.43 (m, 4H) 实施例 205
(R)-l-「3-(3-i4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 μ吡咯小基) -2-羟-丙 基 1-4-羟甲基 -哌啶 -4-醇
Figure imgf000213_0001
第一步
1-氧 -6-氮杂螺 [2.5]辛垸三氟乙酸盐
将 1-氧 -6-氮杂-螺 [2.5]辛烷 -6-甲酸叔丁酯 205a (509 mg, 2.39 mmol)溶于 200 mL二氯甲烷中， 在冰浴条件下， 冷却至 0°C， 加入 5 mL三氟乙酸， 室温下搅拌 30分钟， 反应完毕。 将反应液在减压下浓縮， 得到无色油状液体粗品 1-氧代 -6-氮 杂螺 [2.5]辛垸三氟乙酸盐 205b， 产物不经分离直接进行下一步反应。
第二歩
(R)-l-[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -2-羟-丙
. 基] -4-羟甲基 -哌啶 -4-醇
在 100 mL茄形瓶中，将 (R)-[3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 186a (154 mg， 0.3 mmol)溶于 25 mL甲醇中， 搅拌下 依次加入 1-氧 -6-氮杂螺 [2.5]辛垸三氟乙酸盐 205b(0.1 mL， 0.8 mmol)和碳酸钾 (41.4 mg， 0.3mmol), 加热回流 4小时， 反应完毕。 将反应液在减压下浓缩， 得到的残 留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (梯度洗脱： 二氯甲烷： 甲醇 =20: 1)， 得到 本标题产物 (R)-l-[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1- 基) -2-羟-丙基] -4-羟甲基 -哌啶 -4-醇 205 (632. mg， 黄色固体） ， 产率： 41.2%。 . MS m/z (ESI): 632[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-i¾)： δ 9.76 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (d， J = 8.8Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.70 (d， J = 8.8Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.8Hz, 1H)， 7.45 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.20 (t， J - 8.8Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.56 (br, 1H) 4.06 (t, J = 12.8Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.43 (br, 4H), 3.18 (t, J = 6.0Hz, 2H), 1.38 (d, J = 12.8Hz, 2H), 1.25 (d， J = 9.6Hz, 2H) 实施例 206
(RVl-(l- -「3-氯 -4-G-氟-苄氧基) -苯氨基 喹唑啉 -6-基 吡咯小基) -3-甲氧基-丙 -2-
Figure imgf000214_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 (S)-[3-氯 -4-(3-氟- 基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 185a (150 mg, 0.3 mmol)和 4-甲基 -哌嗪 -1-基胺（38 mg， 0.33 mmol)溶于 20 mL无水甲醇中， 加热回流反应 3小时。 将反应液在减压 下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分禽 化 (二氯甲烷： 甲醇 = 50: 1)； 得到本标题产物 (R)-l-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1- 基) -3-甲氧基-丙 -2-醇 206 (76 mg， 黄色固体） ， 产率： 47.6%。
MS m/z (ESI): 533 [M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-^): δ 9.69 (s, 1Η), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05 (s, 1H): 8.03 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8Hz， 1H), 7.50 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.20 (d, J = 4.8Hz, 1H)， 4.06 (t, J = 12.8Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.85 (m,lH), 3.31 (s， 3H),3.36(m,2H) 实施例 207
(S)-l-「l,4'l二哌啶基 -Γ-基 -3-(3- -「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡 咯 -1-基 -丙 -2-醇
Figure imgf000214_0002
Figure imgf000215_0001
207
在 100 mL茄形瓶中， 将 (S)-[3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 185a (100 mg， 0.2 mmol)和 4-哌啶基哌啶 (43 mg， 0.4 mmol)溶于 20 mL无水甲醇中，加热回流 5小时后反应完毕。将反应液在减压下浓 缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (梯度洗脱： 二氯甲烷： 甲醇 = 50： 1， 5： 1)， 得到本标题产物 (S)-l-[l,4']二哌啶基 -Γ-基 -3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄 氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -丙 -2-醇 207 (73 mg， 淡黄色固体） ， 产率： 54%。
MS m/z (ESI): 669[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-^): δ 9.70(s, 1 H),8.54(s, 1 Η)δ-8.49(s, 1 H), S=8.03(d, J=8Hz,2H), 7.76(d,J=8.4Hz,lH), 7.70(d,J-8.8Hz,lH), 7.48(m,lH), 7.41(s,lH),
7.33(m,3H), 7.19(t, J=8Hz, 1 H),6.88(s, 1 H), 6.65(s,lH),5.27(s,2H), 4.88(m,lH),
4.02(m, 1 H), 3.87(m,2H),2.90(m,2H),2.42(m,4H),2.21 (m,3H), 1.94(m,2H),
1.64(m,2H),1.36(m,6H) . 实施例 208
l-(3-M-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 )-3-Γ4-(2-羟乙基) -哌 嗪 -1-基 1-丙 -2-醇
Figure imgf000215_0002
187a
将 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基] - [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 187a (200 mg， 0.4mmol)溶于 10 mL甲醇中， 依次搅拌下加入 2 mL三乙胺 和 2-哌嗪 -1-基 -乙醇 (0.06 mL， 0.44 mmol), 反应液加热回流， 4小时后反应完毕。 将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷: 甲醇 = 10: 1)， 得到本标题产物 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基 } 比咯 -1-基) -3-[4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基] -丙 -2-醇 208 (156 mg， 黄色固体)， 产率： 60%。
MS m/z (ESI): 631 [M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-^): δ 9.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H): 8.02 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.8Hz, 1H)， 7.42 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.90 (d, J = 4.0Hz, 1H), 4.35 (m, 1H) 4.06 (t, J = 12.8Hz, 1H), 3.94 (br, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 2.35 (br, 10H), 2.20 (m, 2H) 实施例 209
l-(3-{4-「3-氯 _4-(3_氟-苄氧基 苯氨基 1—喹唑啉 _6-基 吡咯小基) -3-(4-甲磺酰基-哌
Figure imgf000216_0001
、 第一步
1-甲磺酰基哌嗪
将哌嗪 (1.72g， 20 mmol)溶于 10 mL二氯甲垸中， 搅姅下加入三乙胺 (2 mL， 40mmol), 冰浴冷却下， 加入甲磺酰氯 (5.55 mL， 24mmol), 混合液在室温下搅拌 1 小时反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离 纯化， 得到化合物 1-甲磺酰基哌嗪二 209a (2g， 白色固体)， 产率 : ' 64%。
MS m/z (ESI): 165[M+ 1]
第二步
1_(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3-(4-甲磺酰基-哌 嗪 -1-基) -丙 -2-醇
1-甲磺酰基哌嗪 209a (66 mg， 0.4mmol)溶于 10 mL甲醇中， 依次搅拌下加入 2 mL三乙胺和 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]- [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑 啉 -4-基] -胺 187a (200 mg， 0.4mmol), 混合液加热回流 2小时后反应完毕。 反应液 在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇二 10： 1)， 得到本标题产物 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉- 6-基}-吡咯 小基) -3-(4-甲磺酰基 -哌嗪 -1-基) -丙 -2-醇 209 (19 mg， 白色固体)， 产率： 7.2%。 MS m/z (ESI): 665[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-t¾: δ 9.67 (s,lH), 8.8(s,lH),8.5 (s,lH),
8.03(d,J=8.8Hz,2H),7.76(dd,J=2Hz,lH),7.70(d,J=8.4Hz,lH),7.5(m,2H),7.36(m,3H), 7.2(s,lH),6.93(s,lH),6.60(s,lH),5.27(s,2H),5.0(s,lH),4.0(m,3H),3.15(t,J=17.6Hz,4H),2. 9(s,3H),2.6(m,4H),2.3(s,2H) 实施例 210
「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 146-「l-(2-吡啶 -2-基-乙基) -m-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4-基
膣
Figure imgf000217_0001
第一步
甲磺酸 ( 2-吡啶 -4-基)乙酯
将 2-吡啶 -2-基 -乙醇 (2.4 g， 20 mmol)溶于 20 mL二氯甲垸中， 在冰浴条件下， 冷却至 0°C， 依次加入三乙胺 (5.5 mL， 40 mmol)和甲磺酰氯 (2.3 mL， 30 mmol), 室温下搅拌 2小时， 反应完毕。 将反应液中加入 30 mL水， 减压下蒸掉二氯甲烷， 用乙酸乙酯萃取 (60 mL X 3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫 酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (正 己垸： 乙酸乙酯 =3 : 1)， 得到甲磺酸（2-吡啶 -2-基)乙酯 210a (3.9 g， 黄色油状液 体)， 产率： 97%。
MS m/z (ESI): 202[M+ 1]
第二歩
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (222 mg， 0.5 mmol)溶于 6 mL千燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴条件 下， 冷却至 0Ό， 加入氢化钠 (60 mg， 1.5 mmol), 搅拌 20分钟后加入甲磺酸（ 2- 吡啶 -2-基)乙酯 210a (151 mg， 0.75 mmol), 室温下搅拌 2小时反应完毕。 反应液 减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 = 60: 1)， 得到本标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(2-吡啶 -2-基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 } 安 210 (235 mg， 黄色固体)， 产率： 85.6%。
MS m/z (ESI): 550[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-i¾): S9.69(s, lH),8.53(m, 3H),8.02(m, 2H),7.75(m, 1H), 7.70(m, 2H),7.48(m, lH),7.42(s, lH),7.25(m， 6H), 6.85(s, 1H), 6.62(s, lH),5.27(s, 2H),4.35(t, J=7.2Hz, 2H),3.26(t, J=7.2Hz, 2H) 实施例 211
1-(3-ί4-「3-氯 -4-f3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基 3-(U-二氧 -六氢
Figure imgf000218_0001
187a
211
将 1,1-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基胺盐酸盐（103 mg， 0.56 mmol)和 [3-氯 -4-(3- 氟-苄基) -苯基 ]- [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 187a (163 mg, 0.33 mmol)溶于 10 mL甲醇中， 搅拌下加入三乙胺 (82 mg， 0.81 mmol), 加热回流 过夜。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯 甲烷： 甲醇 =40: 1)， 得到本标题产物 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯氨基] -喹唑 啉 _6-基 吡咯 -1-基) -3-CU-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基氨基) -丙 -2-醇 211 (92 mg,黄 色固体)， 产率： 21.7%。
MS m/z (ESI): 650[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-c¾: S8.55(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.77(d, J=9.2Hz, 1H), 7.70(d, J=8.4Hz， 1H), 7.48(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.32(m, 3H), 7.19(t, J=8.8Hz, 1H), 6.89(s,lH), 6.66(s, 1H), 5.27(s, 2H), 5.07(s, 1H), 4.05(m, 1H), 3.88(m, 2H), 3.13(dr, 4H), 3.01(m， 2H), 2.72(m, 2H), 1.24(m, 4H) 实施例 212
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 1-「6-α-吡啶 -2-基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基 1-胺
Figure imgf000219_0001
第一步
甲磺酸 ( 2-吡啶 -2-基)甲酯
将 2-吡啶 -4-基 -甲醇 (2.18 g， 20 mmol)溶于 30 mL二氯甲烷中，在冰浴条件下， 冷却至 0°C， 依次加入三乙胺 (5.5 mL， 40 mmol)和甲磺酰氯 (2.4 mL， 30 mmol), 室温下搅拌 2小时， 反应完毕。 将反应液中加入 30 mL水， 减压下蒸掉二氯甲烷， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLX 3)， 合并的有机相依次通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压 下浓縮，残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷：甲醇 = 10: 1)，得到甲磺酸（2- 吡啶 -2-基)甲酯 212a (2.3 g， 红褐色固体)， 产率： 61.5 %。
MS m/z (ESI): 188[M+ 1] 第二步
[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-吡啶 -4-基甲基 -1H-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (222 mg， 0.5 mmol)溶于 6 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴条件 下， 冷却至 0°C， 加入氢化钠 (60 mg， 1.5 mmol), 搅拌 20分钟后加入甲磺酸（ 2- 吡啶 -2-基)甲酯 212a (136 mg， 0.73 mmol), 室温下搅拌 2小时反应完毕。 反应液 减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =60: 1)， 得到本标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-吡啶 -2-基甲基 -1H-吡咯 -3- 基) -喹唑啉 -4-基] -胺 212 (22 mg， 黄色固体)， 产率： 84%。
MS m/z (ESI): 536[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-Jd): 59.69(s, lH),8.57(m, 2H),8.50(s, lH),8.01(m, 2H),7.76(m, 3H)， 7.49(m, 2H),7.33(m, 4H)，7.16(m， 2H),7.02(s, 1H), 6.73(s， lH),5.27(m: 4H) 实施例 213
— 1-(3_ -「 3-氟-苄基) -IH-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基) -3-吗啉 -4- 基-丙 -2-醇
Figure imgf000220_0001
第一步
(R)_4-环氧乙基甲基吗啉
在 100 mL茄形瓶中， 将吗啉 (5 g, 57mmol)溶于 2.5 mL叔丁醇中， 在氩气氛 下， 将反应液冷却至 0°C， 缓慢滴加 (R)-2-氯甲基环氧乙垸 213a (5.4g， 59mmol), 保持 (TC搅拌 30分钟后， 升至室温反应过夜。 在冰浴冷却下， 保持 15°C以下， 滴 加 30 mL叔丁醇钾 (6.3g， 56mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在此温度下反应 2小时后反应完毕。将反应液倒入 100 mL冰水中， 用二氯甲烷 (50 mLx3)萃取， 合 并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化， 得到化合物 (R)-4-环氧乙基甲基吗 啉 213b (5.65g， 黄色油状液体)， 产率： 69.2%。
MS m/z (ESI): 144[M+ 1]
第二步 (R)-l-(3-{4-[l-(3-氟- 基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -3-吗啉 -4- 基-丙 -2-醇
将 {6-[1-(2-二乙氨基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 }-[1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基] -胺 150 (200 mg， 0.46mmol)溶于 4 mLN,N-二甲基甲酰胺中， 0°C下加入氢化 钠 (150 mg， 3.75mmol),搅拌 30分钟后，加入 (R)-4-环氧乙基甲基吗啉 213b (98 mg， 0.69mmol), 反应液在室温下搅拌过夜。 将反应液倒入 100 mL冰水中， 用乙酸乙 酯 (40 mLx4)萃取， 合并有机相， 依次用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化， 得到标题产 物 (R)-l-(3-{4-[l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -3-吗啉 -4-基-丙 -2-醇 213 (56 mg， 淡黄色固体)， 产率： 21.1 %。
MS m/z (ESI): 578[M+ 1]
lBNMR (400MHz, CD30D-i¾): 59.82(s,lH), 8.60(s,lH), 8.44(s，lH), 8.23(s,lH), 8.17(s,lH), 8.03(d,lH,J=8.8Hz), 7.73(m,3H), 7.43(s,lH), 7.38(m,lH), 7.10(m,3H), 6.88(s,lH), 6.67(s,lH), 5.72(s,2H), 4.96(s,lH), 3.97(m,3H), 3.61(m,4H), 2.43(m,4H), 2.26(m,2H) 实施例 214
(S)-l-(3-i4-「l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-吡咯 -1-基) -3-吗啉 -4-基
-丙 -2-醇
Figure imgf000221_0001
第一步
(S)-4-环氧乙基甲基吗啉
在 100 mL茄形瓶中， 将吗啉 (5 g, 57mmol)溶于 2.5 mL叔丁醇中， 在氩气氛 下， 将反应液冷却至 0°C， 缓慢滴加 (S)-2-氯甲基环氧乙烷 214a (5.4g， 59mmol), 保持 0°C搅拌 30分钟后， 升至室温反应过夜。 在冰浴冷却下， 保持 15°C以下， 滴 加 30 mL叔丁醇钾 (6.3g， 56mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，在此温度下反应 2小时后反应完毕。将反应液倒入 100 mL冰水中， 用二氯甲烷 (50 mLx4)萃取， 合 并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化， 得到化合物 (S)-4-环氧乙基甲基吗 啉 214b (6.3g， 黄色油状液体)， 产率： 69.2%。
MS m/z (ESI): 144[M+ 1]
笛―上!^
(S)-l-(3-{4-[l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -3-吗啉 -4-基
-丙 -2-醇
将 {6-[1-(2-二乙氨基-乙基) -1H-吡咯 -3-基]-喹唑啉 -4-基 }-[1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基] -胺 150 (200 mg， 0.46mmol)溶于 4 mLN，N-二甲基甲酰胺中， 0°C下加入氢化 钠 (150 mg， 3.75mmol),搅拌 30分钟后，加入 (S)-4-环氧乙基甲基吗啉 214b (98 mg， 0.69mmol), 反应液在室温下搅拌过夜， 反应完毕。 将反应液倒入 100 mL冰水中， 用乙酸乙酯 (40 mLx4)萃取， 合并有机相， 依次用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化， 得 到标题产物 (S)-l-(3-{4-[l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1- 基 )_3-吗啉 -4-基-丙 -2-醇 214 (70 mg， 淡黄色固体)， 产率： 35.1 %。
MS m/z (ESI): 578[M+ 1] 实施例 215
2-(3-M-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基)小哌啶 -1-基 -乙酮
Figure imgf000222_0001
第一步
2-氯 -1-哌啶 -1-基 -乙酮
将哌啶 (850 mg， 10 mmol)溶于 40 mL二氯甲垸中，加入三乙胺 (2.02 g， 20 mmol), 冰浴冷却至 -78Ό， 搅拌下加入氯乙酰氯 (1.13 g， 10 mmol), 搅拌 30分钟后反应完 毕。 在反应液中加入 10 mL冰水， 减压下蒸去二氯甲垸， 残渣用乙酸乙酯萃取 (20 mLX 3), 合并的有机相通过水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到 的残留物通过硅胶柱层析进一歩分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 1 : 1)， 得到化合物 2- 氯 -1-哌啶 -1-基 -乙酮 215a (1.52 g， 红褐色油状液体)， 产率： 94.4%。
MS m/z (ESI): 162[M+ 1]
第二步
2—(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -1-哌啶 -1-基 -乙酮 在 50 mL的烧瓶中， 将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (222 mg, 0.5 mmol)溶于 4 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴条件下， 冷却至 0°C， 加入氢化钠 (60 mg， 1.5 mmol), 搅拌 20分钟后加入 2-氯 -1-哌啶 -1- 基 -乙酮 215a (121 mg, 0.75 mmol), 室温下搅拌 1.5小时反应完毕。 反应液减压下 浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一歩分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 30: 1)， 得到本标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -1- 哌啶 -1-基 -乙酮 215 (101 mg, 黄色固体)， 产率： 35.4%。
MS m/z (ESI): 570[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-i¾: 59.71(s, lH),8.54(s, lH),8.50(s, lH),8.03(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.47(m, lH),7.31(m, 4H),7.19(m, 1H), 6.82(s, 1H), 6.65(s, lH),5.27(s, 2H), 4.94(s, 2H), 3.46(t, J=5.2Hz, 4H), 3.3 l(m, 1H), 1.46-1.61(br, 6H)
实施例 216
2—(3-{4-「3-氯 -4-( -氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 -Ν,Ν-二乙基 -乙酰
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000224_0001
第一步
2-氯 -Ν,Ν-二乙基乙酰胺
将二乙胺 (11.6 g， 159 mmol)溶于 60 mL四氢呋喃中， 在干冰乙醇浴冷却至一 78°C， 搅拌下逐渐滴加氯乙酰氯 (6 g， 53 mmol), 滴加完毕在冰浴冷却下搅拌 30 分钟， 反应完毕。 在反应液中加入 20 mL水， 减压下蒸去四氢呋喃， 得到的溶液 用乙酸乙酯萃取 (100 mL X 3)， 合并的有机相依次通过水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤，减压下浓缩，得到粗品 2-氯 -Ν,Ν-二乙基乙酰胺 216a (6.2 g，黄色油状液体)， 产物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 150[M+ 1]
第二步
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -Ν,Ν-二乙基 -乙酰 胺
将化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (500 mg， 1.12 mmol)和氢化钠 （134 mg, 3.36 mmol)溶于 10 mLN,N-二甲基甲酰 胺中， 室温下搅拌 30分钟后加入 2-氯 -Ν,Ν-二乙基乙酰胺 216a (184 mg， 1.23 mmol),室温下搅拌 30分钟后反应完毕。在反应液中加入 100 mL饱和氯化钠溶液 淬灭反应， 水相用乙酸乙酯萃取 (100 mL X 3)， 合并的有机相依次通过水 (100 mL X 3)洗涤， 饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mL X 3), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓 縮， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (乙酸乙酯： 正己烷 = 1 : 1)， 得 到标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -Ν,Ν- 二乙基-乙酰胺 216(385 mg， 黄色固体)， 产率： 57.4%。
MS m/z (ESI): 558[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-i¾): 59.72(s , 1H) , 8.55(s， 1H)， 8.50(s , 1H) , 8.03(d , J=8.8Hz , 2H) , 7.76(dd , J=2Hz , 1H) , 7.71(d , J=8.4Hz , 1H) , 7.47(m , 1H) , 7.3 l(m , 4H)， 7.19(m , 1H) , 6.84(s , 1H) , 6.66(s , 1H) , 5.27(s , 2H) , 4.93(s , 2H) , 3.39(m , 4H)， U8(t , J=6.8Hz , 3H) , 1.06(t , J=1.2Hz , 3H) 实施例 217 2-( -ί4-「3-氯 -4-(3-氟- 氧基 苯氨基 Ί-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 N-环
Figure imgf000225_0001
第 ^ "歩
2-氯 -N-环丙基-乙酰胺
将氯乙酰氯 (2.26 g， 20 mmol)溶于 30 mL乙醚中， 在冰浴条件下， 冷却至 0°C， 缓慢滴加环丙基胺 (2.28 g， 40 mmol), 1小时后滴加完毕，有固体析出。加入 30 mL 氯仿， 搅拌 15分钟， 过滤， 滤液在减压下浓缩， 得到的白色固体用 50 mL二氯甲 烷溶解， 用水洗涤 (50 mL X 3)， 有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的 2-氯 -N-环丙基-乙酰胺 217a (1.32 g, 白色固体)， 产率： 50%
MS m/z (ESI): 134[M+ 1] 第二步
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -N-环丙基-乙酰胺 在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (167 mg， 0.375 mmol)溶于 2.5 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下，冷却至 0°C，加入氢化钠 (45 mg， 1.13 mmol),搅拌 20分钟后加入 2-氯 -N- 环丙基-乙酰胺 217a (60 mg， 0.45 mmol), 室温下搅拌 3小时反应完毕。 在反应液 中加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取反应液 (50 mL X 3)， 合并的有机相依次通过无 水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯 化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)， 得到本标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨 基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -N-环丙基-乙酰胺 217 (110 mg， 黄色固体)， 产率： 54 %。 MS m/z (ESI): 541 [M+ l]
1H NMR (400 MHz, CD30D- ): 59.710 (s,lH) ,8.546(s,lH),8.495(s,lH),8.230(d, J=3.2Hz,lH),8.028(t,J=4.8Hz，2H),7.754(m,lH),7.705(d，J=6.8Hz,lH)，7.469(t,J=5.4Hz,l H),7.322(m,4H),7.197(t,J=3.8Hz,lH),6.833(t,J=1.6Hz,lH),6.665(d,J=1.2Hz,lH),5.266( s,2H),4.540(s,lH),2.670(m,lH),0.649(m,2H),0.448(m,2H) 实施例 218
4-Γ(4- -「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-lH-吡咯 -2-基甲基) -氨基 哌
Figure imgf000226_0001
第一步 .
4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲醛 将 30 mL N,N-二甲基甲酰胺， 在冰浴条件下， 冷却至 0°C， 加入三氯氧磷 (825 mg， 5.392 mmol),反应升至室温搅拌 1小时后，冷却反应液至 0Ό ,加入 [3-氯 -4-(3- 氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42(1.565 g， 3.525 mmol)室温 搅拌 3 小时后反应完毕。 将反应液中加入 50 mL水， 用 2N氢氧化钠溶液调节 ρΗ>11 , 加入 50 mL四氢呋喃， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3)， 合并的有机相通 过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分 离纯化 (正己烷： 乙酸乙酯 =2: 1)， 得到 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑 啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲醛 218a (424 mg， 黄色固体)， 产率： 25.5%。 第二步
4-[(4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-m-吡咯 -2-基甲基) -氨基] - 哌啶 -1-甲酸叔丁酯
将 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲醛 218a (424 mg, 黄色固体)和 4-氨基 -哌啶小甲酸叔丁酯 (133 mg， 0.67 mmol)溶于 20 mL二氯 甲垸中，在室温下搅拌 2小时后加入三 (乙酰氧基)硼氢化钠 (313 mg， 1.476 mmol), 混合液在室温下搅拌过夜。 将反应液中加入 50 mL水， 减压下蒸掉二氯甲烷， 水 相用乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3)， 合并的有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下 浓缩， 得到的残留物通过 Combi Flash分离， 得到标题产物 4-[(4-{4-[3-氯 -4-(3-氟- 苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -2-基甲基) -氨基] -哌啶 -1-甲酸叔丁酯 218 (132 mg, 黄色固体)， 产率： 62.6%。
MS m/z (ESI): 657[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-t¾: 511.18(dr, 1H), 9.85(s, 1H), 8.58(m, 2H), 8.08(s, 1H): 7.95(d, J=8.8Hz, 1H), 7.8 l(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.3 l(m, 3H), 7.19(m, 1H), 7.01(s,lH), 6.44(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.22(dr, 2H), 3.90(m, 2H), 3.18(m, 1H), 2.68(dr, 2H), 1.92(m, 4H), 1.37(s, 9H) 实施例 219
l-(3- -「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 μ吡咯 -1-基 3-(2-哌啶 -1-基-乙 氨基) -丙 -2-醇
Figure imgf000227_0001
将 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] - 胺 187a (150 mg, 0.3 mmol)溶于 10 mL甲醇中，依次搅拌下加入 2-哌啶 -1-基 -乙胺 (42.3 mg, 0.33 mmol), 混合液加热回流 3小时后反应完毕。反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 = 50: 1)， 得到本 标题产物 l-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3-(2-哌啶 -1-基-乙氨基) -丙 -2-醇 219 (22 mg， 黄色固体)， 产率： 11.7%。
MS m/z (ESI): 629[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-t¾): S9.70(s，lH),8.54(s,lH)S=8.49(s,lH),
8=8.03(d,J=8Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,lH),7.70(d,J=8.8Hz,lH),7.48(m,lH),7.41(s,lH),7. 33(m,3H),7.19(t,J=8Hz,lH),6.88(s,lH),6.65(s,lH),5.27(s，2H),4.01(m,lH)，3.88(m,2H),3 .51(m,2H)52.60(t, J =6.6Hz,2H),2.35(m,6H),1.47(br,4H)1.36(m,2H) 实施例 220
1_(3-ί4-Γ3-氯 -4-(3-氟 -苄氧基)-苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3-(2-甲氧基 -乙氨 基) -丙 -2-醇
Figure imgf000228_0001
187a
220
将 [3-氯 -4-(3-氟-苄基)-苯基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] - 胺 187a (150 mg， 0.3 mmol)溶于 20 mL异丙醇和 1,2-二氯乙烷 (1： 1)的混合溶剂中， 搅拌下加入 2-甲氧基乙胺 (67.5 mg， 0.9 mmol),混合液加热回流过夜。反应液在减 压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 15: 1)， 得到本标题产物 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1- 基) -3-(2-甲氧基-乙氨基) -丙 -2-醇 220 (90 mg， 黄色固体)， 产率： 52.3 %。
MS m/z (ESI): 586[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-c¾: 59.70(s,lH) , 8.54(s,lH) , 8.49(s,lH) , 8.03
(d,J=8Hz,2H)， 7.76 (d,J=8.4Hz,lH) , 7.70 (d,J=8.8Hz,lH) , 7.48 (m,lH) , 7.41 (s,lH) , 7.33 (m,3H) , 7.19 (t,J=8Hz,lH) , 6.88 (s,lH) , 6.65 (s,lH) , 5.27 (s,2H)， 5.05 (br,lH) , 4.01 (m,lH) , 3.88(m,2H) , 3.51 (m,2H) , 3.26 (br,2H) , 3.25 (s,3H) , 2.67 (t,J=5.6Hz,2H) 实施例 221
l-(3_{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨某 喹唑啉 -6-基 }-吡咯小基) -3-哌嗪 -1-基-丙 -2- m
Figure imgf000229_0001
将 [3-氯 -4-(3-氟-苄基)-苯基] - [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] - 胺 187a (150 mg, 0.3 mmol)溶于 20 mL异丙醇中， 搅拌下加入无水哌嗪 (80 mg， 0.9 mmol), 混合液加热回流过夜。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶 柱层析进一歩分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =20: 1)， 得到本标题产物 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -3-哌嗪 -1-基-丙 -2-醇 221 (140 mg, 黄色固体)， 产率： 70%。
MS m/z (ESI): 587[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30O-d6): 59.70 (s,lH) , 8.54 (s,lH) , 8.49 (s,lH), 5=8.03(d,J=8Hz,2H), 7.76 (d,J=8.4Hz,lH), 7.70 (d,J=8.8Hz,lH) , 7.48 (m,lH) , 7.41 (s,lH) , 7.33 (m,3H) , 7.19 (t,J=8Hz,lH) , 6.88(s,lH) , 6.65 (s,lH) , 5.27 (s,2H) , 4.88 (br,lH) , 4.09 (m,lH) , 3.94 (br,lH)， 3.84 (m,lH) , 2.68 (m,4H) , 2.33 (br,4H) , 2.25 (t,J=2.8Hz，2H) 实施例 222
4-Γ3-(3-{443-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 2-羟 -丙基氨基
Figure imgf000229_0002
222
Figure imgf000230_0001
4-氨基环己醇盐酸盐 (75.8 mg， 0.5 mmol, Alfa)溶于 10 mL甲醇中， 依次搅 拌下加入 2 mL三乙胺和 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3- 基) -喹唑啉 -4-基] -胺 187a (200 mg， 0.4 mmol),混合液加热回流 2小时后反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)，得到本标题产物 4-[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基 吡咯小基 )-2-羟-丙基氨基]-环己醇 222 (94 mg, 黄色固体)， 产率： 38.3 %。 MS m/z (ESI): 616[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD30D- ): 59.67 (s,lH)， 8.8(s,lH),8.5 (s,lH), 8.03(d,
J=8.8Hz,2H)37.76(dd,J=2Hz,lH),7.70(d,J=8.4Hz,lH),7.5(m,2H),7.36(m,3H),7.2(s,lH), 6.93(s,lH),6.60(s,lH),5.27(s,2H),4.5(s,lH),4.05(m,lH),3.95(m,2H), 2.7(m,lH), 2.55(s,l H),2.5(m,2H),2.2(m, 1 H), 1.8(m,4H), 1.25(m,4H)
― . 实施例 223 - η-Γ2-(3- -「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -乙基 1-吡咯烷
-2-基 ^甲醇
Figure imgf000230_0002
Figure imgf000231_0001
223 第一步
2-氯小(2-羟甲基-吡咯垸 -1-基) -乙酮
将 2-轻甲基吡咯垸（505 mg， 5 mmol)溶于 10 mL四氢呋喃中， 在丙酮 -干冰 浴条件下，冷却至一 78Ό，加入 1 mL三乙胺，搅拌 15小时后，滴加氯乙酰氯 (0.38 mL, 5 mmol), 搅拌 1小时后反应完毕。 反应物在减压下浓缩， 残留物通过硅胶柱 层析进行分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 15 : 1)， 得到无色油状液体粗品 2-氯 -1-(2-羟 甲基-吡咯垸 -1-基) -乙酮 223a， 产物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 178[M+ 1]
第二步
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -1-(2-羟甲基-吡咯烷
-1-基) -乙酮
在 50 mL的烧瓶中， 将 [3-氯 -4-(3-氟-节氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (444 mg， 1 mmol)溶于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下，冷却至 0°C，加入氢化钠 （72 mg， 3 mmol)，搅拌 30分钟后加入 2-氯 -1-(2- 羟甲基-吡咯垸 -1-基) -乙酮 223a (213 mg， 1.2 mmol), 室温下搅拌 1小时反应完毕。 反应液减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一歩分离纯化 (二氯甲烷： 甲 醇 = 8 : 1)，得到 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 比咯 -1-基) -1-(2- 羟甲基-吡咯垸 -1-基) -乙酮 223b (70 mg， 淡黄色固体)， 产率： 10%。
MS m/z (ESI): 587[M+ 1]
第三步
{1_[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -乙基] -吡咯烷
-2-基} -甲醇 将 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -l-(2-羟甲基- 吡咯垸 -1-基) -乙酮 223b (190 mg， 0.29 mmol)溶于 20 mL四氢呋喃中， 搅拌下加 入氢化铝锂 (32.6 mg， 0.86 mmol), 3小时后反应完毕。 在反应液中加入甲醇淬灭 反应， 减压下浓縮， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化， 得到标题产 物 {1-[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -乙基] -吡咯 烷 -2-基} -甲醇 223 (40 mg， 黄色固体)， 产率： 24%。
MS m/z (ESI): 573 [M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-i¾)： 69.67 (s，lH)， 8.8(s,lH),8.5 (s,lH), 8.03(d, J=8.8Hz, 2H)37.76(dd,J=2Hz,lH),7.70(d,J=8.4Hz,lH),7.5(m,2H),7.36(m,3H),7.2(s,lH),6.93 (s,lH),6.60(s,lH),5.27(s,2H),4.4(m,2H),4.05(m,2H),3.45(m,5H),2.33(br,lH),1.82(br,l H),1.62(m,2H),1.55(br,lH) 实施例 224
Γ3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯基 146-Γ1-(2-吡啶 -4-基-乙基) -1H-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4-基
Figure imgf000232_0001
第一步
甲磺酸（2-吡啶 -4-基)乙酯
将 2-吡啶 -4-基 -乙醇 (174 mg， 1.42 mmol)溶于 20 mL二氯甲垸中，在冰浴条件 下， 冷却至 0°C， 依次加入三乙胺 (352 mg， 3.5 mmol)和甲磺酰氯 (200 mg, 1.75 mmol), 室温下搅拌 1小时， 反应完毕。将反应液中加入 50 mL水， 减压下蒸掉二 氯甲烷， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLX 3)， 合并的有机相依次通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的粗品甲磺酸（2-吡啶 -4-基)乙酯 224a (266 mg， 粉色油状 液体)不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 202[M+ 1]
第二歩
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (225 mg， 0.51 mmol)溶于 3 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴条 件下，冷却至 0°C，加入氢化钠 (45 mg， 1.13 mmol),搅拌 20分钟后加入甲磺酸（ 2- 吡啶 -4-基)乙酯 224a (266 mg， 1.32 mmol), 室温下搅拌 1.5小时反应完毕。 反应液 减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =60: 1)， 得到本标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(2-吡啶 -4-基-乙基) -1H-吡咯 -3-基]-喹唑啉 -4-基 胺 224 (5 mg， 黄色固体)， 产率： 1.8 %。
MS m/z (ESI): 550[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-c¾: δ 9.68(s, IH), 8.49(m, 4H), 8.01(m, 2H), 7.75(m, 1H); 7.70(d, J=8.4Hz, IH), 7.49(m, IH), 7.43(s, IH), 7.32(m, 3H), 7.24(m, 2H), 7.19(m, IH): 6.87(s, IH), 6.64(s, IH), 5.27(s, 2H), 4.25(t, J=7.2Hz, 2H), 3.14(t, J=7.2Hz, 2H) 实施例 225
2-(3-ί4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 N-(U-二氧 -六氢
Figure imgf000233_0001
225a
Figure imgf000233_0002
2-氯 -N-(U-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基) -乙酰胺
将 1,1-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基胺盐酸盐（32 mg， 0.173 mmol)溶于 5 mL 四氢呋喃中， 在冰浴条件下， 冷却至 0°C， 加入三乙胺 (37 mg， 0.366 mmol), 搅拌 下加入氯乙酰氯 (32 mg， 0.283 mmol), 0°C下搅拌 2小时后反应完毕。 反应物在减 压下浓缩， 残留物用二氯甲烷洗涤， 得到化合物 2-氯 -N-(l,l-二氧代 -六氢 -1λ*6*- 噻喃 -4-基) -乙酰胺 225a， 产物不经分离直接进行下一歩反应。
第二步
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -N-(l,l-二氧 -六氢
-1λ*6*-噻喃 -4-基)-乙酰胺
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (52 mg， 0.117 mmol)溶于 1 mL N,N-二甲基甲酰胺中， 在冰浴条件下， 冷却至 0°C， 加入氢化钠 （29 mg， 0.725 mmol), 搅拌 30分钟后加入 2-氯 -N-(l,l- 二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基) -乙酰胺 225a (39 mg， 0.173 mmol)的 1 mLN,N-二甲 基甲酰胺溶液，室温下搅拌 1.5小时反应完毕。反应液加入 50 mL水， 乙酸乙酯萃 取 (50 mL X 3)， 合并的有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残 留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (梯度洗脱： 二氯甲烷： 甲醇 = 100: 1， 60： 1)， 得到 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -N-(l,l-二 氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基) -乙酰胺 225 (15 mg， 黄色固体)， 产率： 20.3 %。
MS m/z (ESI): 634[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-i¾): 69.72(s, IH), 8.55(s, IH), 8.5 l(s, IH), 8.3 l(d, J=7.2Hz IH), 8.03(m, 2H), 7.76(d, J=8.8Hz, IH), 7.7 l(d, J=8.0Hz, IH), 7.49(m, IH), 7.34(m, 3H), 7.18(m, IH), 6.86(s,lH), 6.68(s, IH), 5.28(s, 2H), 4.62(s, 2H), 4.02(m, IH), 3.13(m,4H), 1.31(m, 4H)
实施例 226
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 1-「6-(1-环丙基甲基 -IH-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基 1-胺
Figure imgf000234_0001
第一步
甲磺酸环丙基甲酯
将环丙基甲醇 (720 g， lO mmol)溶于 20 mL乙醚中，在冰浴条件下，冷却至 0 。C , 依次加入三乙胺 (2.8 mL， 20 mmol)和甲磺酰氯 (1.2 mL， 15 mmol), 室温下搅 拌 2小时， 反应完毕。 过滤反应液， 滤饼用乙醚洗涤， 滤液在减压下旋干， 得到 甲磺酸环丙基甲酯 226a (1.49 g， 无色油状液体)， 产率： 99.3 % .
MS m/z (ESI): 151 [M+ 1]
第二步
[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-吡啶 -4-基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (146 mg， 0.33 mmol)溶于 4 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 搅拌下加 入氢化钠 (40 mg， 0.99 mmol), 30分钟后加入甲磺酸环丙基甲酯 226a (74 mg， 0.5 mmol), 在 55°C下搅拌 2小时反应完毕。 反应液加入 30 mL冰水， 用乙酸乙酯萃 取 (30 mLX 4)， 合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mLX 2)， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯 甲烷： 甲醇 =60: 1)， 得到本标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-环丙基甲 基 -1H-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 226 (81 mg， 黄色固体)， 产率： 49.6%。
MS m/z (ESI): 499[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-i¾: 59.69(s, lH),8.53(s, lH),8.50(s, lH),8.04(m, 2H),7.75(m, 1H), 7.70(m, lH),7.49(m, 2H), 7.28(m, 3H),7.19(m, 1H), 6.95(s, 1H), 6.67(s, lH),5.27(s, 2H),3.81(d. J=7.2Hz, 2H),1.24(m, lH),0.56(m, 2H),0.39(m, 2H) 实施例 227
2-(3-ί4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -N-「ar,4r - (4-羟-环 己基 1-乙酰胺
Figure imgf000235_0001
第一步
2-氯 -N-[(k,4r 4-羟基-环己基] -乙酰胺
将 (lr,4r)-4-氨基环己醇盐酸盐 (115 mg, 0.6 mmol)溶于 10 mL干燥的二氯甲 垸中， 加入三乙胺 (8.3 mL， 60 mmol), 在丙酮-干冰浴条件下， 冷却至—78°C， 滴 加氯乙酰氯 (0.38 mL， 5 mmol), 搅拌 1小时后反应完毕。 反应物在减压下浓缩， 加入 50 mL 乙酸乙酯，过滤，滤饼用 30 mL乙酸乙酯洗涤，有机相在减压下浓缩， 得到化合物 2-氯 -N-(4-羟基-环己基) -乙酰胺 227a (3.55 g，红褐色固体)，产率： 92.7 %
MS m/z (ESI): 192[M+ 1]
第二步
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -N-[(lr,4r)- (4-羟-环 己基]-乙酰胺
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (222 mg， 0.5 mmol)溶于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴条 件下，冷却至 0°C，加入氢化钠（80 mg, 3.3 mmol),搅拌 30分钟后加入 2-氯 -N-(4- 羟基-环己基) -乙酰胺 227a (115 mg， 0.6 mmol), 室温下搅拌 6小时反应完毕。 将 反应液中加入 50 mL冰水淬灭反应， 有乙酸乙酯萃取 (50 mL X 3), 合并的有机相 通过饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物 通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =20: 1)，得到 2-(3-{4-[3-氯 P氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -N-[(lr,4r)- (4-羟 -环己基]-乙酰胺 227 (35 mg, 黄色固体)， 产率： 11.7%。
MS m/z (ESI): 600[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-i¾): 59.71(s, lH)，8.55(s, lH),8.50(s, lH),8.02(m, 3H), 7.75(m, 1H), 7.70(m, lH),7.47(m, lH),7.30(m, 3H),7.19(m, 1H), 6.83(s, 1H)， 6.67(s, lH),5.27(s, 2H), 4.56(s, 2H), 3.51(m, 1H), 3.38(m, 1H), 1.81(m, 4H) 1.2(m, 4H)
实施例 228
2-(3_{443-氯 -4-0氟-苄氧基) -苯氨基]_喹唑啉 _6-基 }-吡咯小基 4-吡咯垸 -1-基- 哌啶小基) -乙酮
Figure imgf000236_0001
228
Figure imgf000237_0001
228
第一步
2-氯小(4-吡咯烷 -1-基 -哌啶小基) -乙酮
将 4-吡咯垸基哌啶 (350 mg, 2.27 mmol)溶于 60 mL四氢呋喃中， 在干冰乙醇 浴冷却至一 78°C， 搅拌下逐渐滴加氯乙酰氯 (6 g， 53 nrniol), 滴加完毕在冰浴冷却 下搅拌 30分钟， 反应完毕。 在反应液中加入 20 mL水， 减压下蒸去四氢呋喃， 得 到的溶液用乙酸乙酯萃取 (100 mL X 3)， 合并的有机相依次通过水洗涤 (100 mL X 2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分 离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)， 得到本标题产物 2-氯 -1- (4-吡咯烷 -1-基 -哌啶 -1- 基) -乙酮 228a (225 mg， 棕色固体)， 产率： 13 %。
MS m/z (ESI): 231 [M+ 1]
第二步
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基)小(4-吡咯烷 -1-基- 哌啶 -1-基) -乙酮
将化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42
(300 mg, 0.67 mmol)和氢化钠（80 mg， 2 mmol)溶于 10 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺 中， 室温下搅拌 30分钟后加入 2-氯 -1-(4-吡咯垸小基 -哌啶 -1-基) -乙酮 228a (190 mg， 0.8 mπlol)的l mL N,N-二甲基甲酰胺溶液， 室温下搅拌 30分钟后反应完毕。 在反应液中加入 100 mL饱和氯化钠溶液淬灭反应， 水相用乙酸乙酯萃取 (100 mL X 3), 合并的有机相依次通过水， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 1Ό: 1)， 得到标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1- 基)小 (4-吡咯烷 -1-基 -哌啶小基) -乙酮 228(190 mg， 黄色固体)， 产率： 44%。
MS m/z (ESI): 639[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-i¾: 59.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (m， 3H), 7.19 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.95 (m, 2H), 4.14 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.50 (m, 4H), 2.34 (br, 1H), 1.68 (m, 4H), 1.41 (m, lH),1.28(m, 1H) 实施例 229
Γ3-氯斗(3-氟- 氧基) -苯基 W6-「l-(2-环丙基氨基-乙基) -1Η-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4- 基 胺
Figure imgf000238_0001
将 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) 环丙基- 乙酰胺 217 (54 mg， 0.1 mmol)溶于 3 mL四氢呋喃中， 搅拌下加入氢化铝锂 (11.4 mg， 0.3 mmol), 3小时后反应完毕。 加入甲醇淬灭反应， 减压下浓缩， 得到的残 留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 = 10: 1)， 得到标题产物 [3- 氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(2-环丙基氨基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 胺 229 (8 mg， 淡黄色固体)， 产率： 15.2%
MS m/z (ESI): 528[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CO30O-d6): 58.467(s,lH), 8.445(s,lH), 8.057(d, J=8.4Hz,lH), 7.920(d,J=2Hz,lH),7.729(d, J=8.8Hz,lH),7.637(t,J=4.2Hz,lH),7.436(m,lH),
7.319(m,3H),7.165(d,J=8.8Hz,lH),7.085(t,J=7.8Hz,lH),6.865(s,lH),6.708(s,lH),5.229( s32H),4.124(t,J=6.4Hz,2H),3.134(m,2H),2.213(m,lH),0.532(m,2H),0.394(m,2H) 实施例 230
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 W6-(l-吡啶 -4-基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基 1-胺
Figure imgf000238_0002
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000239_0002
第一歩
甲磺酸 ( 2-吡啶 -4-基)甲酯
将 2-吡啶 -4-基 -甲醇 (536 mg， 4.92 mmol)溶于 40 mL二氯甲烷中，在冰浴条件 下， 冷却至 0°C， 依次加入三乙胺 (1.1 mg， 10.83 mmol)和甲磺酰氯 (668 mg， 5.83 mmol), 室温下搅拌 1小时， 反应完毕。将反应液中加入 50 mL水， 减压下蒸掉二 氯甲垸， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLX 3)， 合并的有机相依次通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓縮， 残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1), 得到甲磺酸（2-吡啶 -4-基)甲酯 230a (246 mg， 白色固体)， 产率： 26.7%。
MS m/z (ESI): 188[M+ 1]
第二步
[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-吡啶 -4-基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (203 mg， 0.46 mmol)溶于 2 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴条 件下，冷却至 0Ό，加入氢化钠 (46 mg， 1.15 mmol),搅拌 20分钟后加入甲磺酸（ 2- 吡啶 -4-基)甲酯 230a (136 mg， 0.73 mmol), 室温下搅拌 1.5小时反应完毕。反应液 减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 =60: 1)， 得到本标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-吡啶 -4-基甲基 -1H-吡咯 -3- 基)-喹唑啉 -4-基] -胺 230 (22 mg， 黄色固体)， 产率： 84%。
MS m/z (ESI): 536[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D- ): 69.71(s, IH), 8.56(m， 3H), 8.51(s, IH), 8.06(d, J=8.4Hz, IH), 8.0 l(d, J=2.0Hz, IH), 7.74(m, 2H), 7.49(m, 2H), 7.32(m, 3H), 7.21 (m, 3H), 7.03(s, IH), 6.77(s, IH), 5.27(s, 4H) 实施例 231
2-(3-{4-「3-氯 -4-( -氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 N-哌啶 -4-基 -乙酰
腔
Figure imgf000240_0001
第一步
N-(l -苄基 -哌啶 -4-基) -2-氯-乙酰胺
将 1-苄基 -哌啶 -4-基胺 231a(2.1 mL， 10 mmol, Aldrich)溶于 25 mL四氢呋喃中， 用干冰-丙酮浴冷却至 -78°C， 滴加氯乙酰氯 (0.91 mL, 12 mmol), 保持此温度， 1 小时后反应完毕。 将反应液中加入 50 mL水和 50 mL乙酸乙酯， 分液， 睡相用乙 酸乙酯萃取 (50 mLX2)，合并的有机相通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤，减压下浓缩，得到 N-(l-苄基 -哌啶 -4-基) -2-氯-乙酰胺 231b (2.5 g，粉色固体)， 产率： 91.4%
MS m/z (ESI): 267[M+ 1]
第二步
N-(l-苄基 -哌啶 -4-基) -2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1- 基)-乙酰胺 .
将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (445mg,
1 mmol)溶于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴条件下， 冷却至 0°C， 加 入氢化钠 (140 mg， 3 mmol), 搅拌 30分钟后加入 N-(l-苄基 -哌啶 -4-基) -2-氯 -乙酰 胺 231b (316 mg， 1.2 mmol), 室温下搅拌 1小时反应完毕。 反应液减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 =25: 1), 得到本 标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -N-哌啶 -4-基-乙酰胺 231c (478 mg， 淡黄色固体)， 产率： 70.9%。
MS m/z (ESI): 675[M+1]
第三步
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -N-哌啶 -4-基 -乙酰 胺
将 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-节氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -N-哌啶 -4-基 -乙酰胺 231c (429 mg， 0.64 mmol)溶于 5 mL二氯甲垸和 5 mL甲醇的混合溶剂中， 加入 Pd/C(45 mg， 0.1 mmol), 在 3atm的氢气压下反应过夜。过滤反应液， 滤液在 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =2: 1)， 得到标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1- 基) -N-哌啶 -4-基-乙酰胺 231(78 mg， 黄绿色固体)， 产率： 39.3 %。
MS m/z (ESI): 585[M+1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-^): 59.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H)， 8.50 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.69 (d， J = 8.8Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.27 (s， 2H),4.58 (s， 2H), 4.09 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.93 (d, J = 12.4Hz, 2H), 1.71 (d, J = 9.6Hz, 2H), 1.32 (m, 2H) 实施例 232
(S)-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 1-Γ6-α-吡咯烷 -3-基甲基 -1H-吡咯 -3-基 喹唑啉
-4-基卜胺
Figure imgf000241_0001
232
Figure imgf000242_0001
第一步
(S)-3-轻甲基-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
将 (S)-3-羟甲基-吡咯烷 (5.05g， 50mmol)溶于 150mL二氯甲烷中， 氩气保护， 冰浴冷却至 0°C， 加入二碳酸二叔丁酯 (11.44 g， 52.5 mmol), 室温下搅拌 6小时， 反应完毕。将反应液用饱和碳酸氢钠洗涤， 水相用乙酸乙酯萃取 (50mLX3)， 合并 的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (正己烷： 乙酸乙酯 =1: 1)， 得到 (S)-3-羟甲基-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯 232a(9.29g， 黄色油状液体)， 产率： 92.4%。 MSm/z(ESI): 201[M+1]
第二步
(S)-3-甲磺酰氧甲基-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
将 (S)-3-羟甲基-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯 232a(2.01 g， 10 mmol)溶于 50 mL二氯甲 烷中， 氩气氛下加入三乙胺 (5.6 mL， 40 mmol), 搅拌 10分钟后加入甲磺酰氯 (1.55 mL, 20 mmol), 室温下搅拌 1小时， 反应完毕。 将反应液用饱和碳酸氢钠洗涤， 水相用乙酸乙酯萃取 (50mLX3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无 水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯 化 (：正己垸： 乙酸乙酯 =4: 1), 得到 (S)-3-甲磺酰氧甲基-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯 232b(2.47 g, 黄色油状液体)， 产率： 88.5%。 第三步
(S)-3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯氧基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基甲基)-吡咯烷 -1- 甲酸叔丁酯
将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 42 (220 mg， 0.49 mmol)溶于 10 mLN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入氢化钠 (60 mg， 1.47 mmol) 和 (S)-3-甲磺酰氧甲基-吡咯烷小甲酸叔丁酯 232b(198 mg, 0.74 mmol)的 5 mL N,N- 二甲基甲酰胺溶液， 混合加热至 80°C， 3 小时后反应完毕。 将反应液用水洗涤， 乙酸乙酯萃取 ('50 mL X 3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯 甲烷： 四氢呋喃 =20: 1)，得到 (S)-3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基 吡咯 -1-基甲基) -吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯 232c(lll mg,黄色油状液体)，产率： 36.1 %。
MS m/z (ESI): 629[M+ 1]
第四步
(S)-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-吡咯烷 -3-基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉
-4-基] -胺
将 (S)-3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基甲基) -吡 咯烷 -1-甲酸叔丁酯 232c (110 mg， 0.175 mmol)溶于 10 mL二氯甲烷中， 搅拌下加 入 3 mL盐酸甲醚溶液， 室温下搅拌 1小时反应完毕。 将反应液在减压下浓缩， 得 '到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (梯度洗脱： 二氯甲烷： 甲醇二 20: 1， 二氯甲烷： 甲醇： 氨水 =20: 1： Id), 得到 (S)-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1- 吡咯烷 -3-基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 232 (30 mg， 淡黄色固体)， 产率： 32.6%
MS m/z (ESI): 529[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-i¾: 59.70 (s,lH)， 8.54 (s,lH), 8.50 (s,lH), 8.04 (s,2H) , 7.72 (dd , J=2.0Hz, 1H) , 7.71(d , J= 8.4Hz, 1H) , 7.48 (m , 2H) , 7.32 (m , 3H) , 7.19 (m , 1H) ,6.91 (s , 1H) , 6.66 (s , 1H) , 5.27 (s , 2H) , 4.04 (m, 1H) , 3.84 (m , 2H) , 3.35 (m , 1H), 2.81 (m , 2H) , 1.69 (m , 3H) , 1.38 (m , 1H) 实施例 233
2-(3-{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 -吡咯小基-l-「4-(2-羟乙基 哌 嗪 -1-基 乙酮
Figure imgf000243_0001
Figure imgf000244_0001
第一歩
2-氯小 [4-(2-羟乙基) -哌嗪小基] -乙酮
将 2-哌嗪 -1-基 -乙醇（1.302 g， lO mmol)溶于 20 mL四氢呋喃中， 在丙酮-干 冰浴条件下， 冷却至一 78°C， 加入 2 mL三乙胺， 搅拌 15小时后， 滴加氯乙酰氯 (0.75 mL， lO mmol), 搅拌 1小时后反应完毕。 反应物在减压下浓缩， 残留物通过 硅胶柱层析进行分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 = 15: 1)， 得到无色油状液体粗品 2-氯 -1-[4-(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基] -乙酮 233a， 产物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 207[M+ 1]
第二步
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 } 比咯 -1-基) -l-[4-(2-羟乙基) -哌 嗪 -1-基 1]-乙酮
在 50 mL的烧瓶中， 将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (444 mg， 1 mmol)溶于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下，冷却至 0°C，加入氢化钠 （72 mg， 3 mmol)，搅拌 30分钟后加入 2-氯 -1-[4-(2- 羟乙基) -哌嗪小基] -乙酮 233a (206 mg， 1 mmol), 室温下搅拌 1小时反应完毕。反 应液减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 8： 1)， 得到 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1- 基 )_1_[4_(2-羟乙基) -哌嗪 -1-基 1]-乙酮 233 (215 mg, 淡黄色固体)， 产率： 34.9%。 MS m/z (ESI): 586[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, D30O-d6): 59.67 (s,lH), 8.8(s,lH),8.5 (s，lH)，
8.03(d,J=8.8Hz,2H),7.76(dd,J=2Hz,lH),7.70(d,J=8.4Hz,lH),7.5(m,2H),7.36(m53H),
7.2(s5lH),6.93(s,lH),6.60(s,lH),5.27(s,2H),5.0(s,2H),3.5(m,8H),2.4(U=12Hz,4H) 实施例 234
l-(3-{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基) -3-(4-吡咯烷小基- 哌啶小基) -丙 -2-醇
Figure imgf000245_0001
4-吡咯烷小基 -哌啶 (69 mg, 0.45mmol, Alfa) 和 [3-氯 -4-(3-氟-苄基)-苯基] - [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 187a (150 mg, 0.3 mmol)溶于 10 mL甲醇中，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅 胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)， 得到本标题产物 1-(3-{4-[3- 氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -3-(4-吡咯烷 -1-基 -哌啶 -1-基) - 丙 -2-醇 234 (35 mg， 黄色固体)， 产率： 15 %。
MS m/z (ESI): 655 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD30D- ): 59.713 (s,lH) ,8.546 (s,lH),8.494 (s,lH),8.034
(t,J-5 Hz,2H),7J64(t,J-5.6Hz,lH),7J03(d,J=8.4Hz,lH),7.484(m,lH),7.417(s,lH),7.3 19(m,3H),7.193(t,J=8.6Hz,lH),6.868(s,lH),6.655(s,lH),5.274(s,2H),4.896(s,lH),4.030( d,J=13.6Hz,lH),3.877(m,2H),3.486(s52H),3.427(m,lH),2.848(m,2H),2.652(m,2H),2.24 5(d,J=17.6Hz,2H),2.000(t,J=11.6Hz52H),1.815(m,2H),1.501(m,2H),1.254(m, 4H) 实施例 235
β-氯 -4-D-氟-苄氧基) -苯基 l-(6-{l-「2-(U-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基氨基) -乙 基 1H-吡咯 -3-基 喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000245_0002
将 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -N-(l,l-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基) -乙酰胺 225 (54 mg， 0.1 mmol)溶于 3 mL四氢呋喃中， 搅 拌下加入氢化铝锂 (11.4 mg， 0.3 mmol), 3小时后反应完毕。 加入甲醇淬灭反应， 减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)， 得到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(2-环丙基氨基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 胺 229 (8 mg， 淡黄色固体)， 产率： 15.2%。
MS m/z (ESI): 528[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-^): 59.68(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.03(m, 2H), 7.76(dd, J=8.8Hz 2.4Hz, 1H), 7.70(d, J=8.8Hz, 1H), 7.48(m, 1H), 7.45(s， 1H), 7.32(m, 3H), 7.19(m, 1H), 6.93(s,lH), 6.67(s, 1H), 5.27(s, 2H), 3.99(m, 2H), 3.10(m, 2H)， 2.98(m, 2H), 2.90(m, 2H)， 2.79(m, 1H), 1.24(m, 4H) 实施例 236
ί4-Γ3-(3-ί4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -2-羟 -丙基 1-哌
Figure imgf000246_0001
第一步
环丙基 -哌嗪 -1-基 -甲酮
氩气氛下，将哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 (1.86 g， 10 mmol)和碳酸钾 (4.15 g， 30 mmol) 溶于 100 mL二氯甲垸中， 搅拌下加入环丙基甲酰氯 (1.17 g， 11.2 mmol), 混合液 在室温下搅拌过夜。 将反应液倒入 30 mL水中， 乙酸乙酯萃取 (30 mL X 3)， 合并 的有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到环丙基 -哌嗪 -1-基 -甲酮 236a (2.5 g, 白色固体)， 产率： 99%。
MS m/z (ESI): 255 [M+ 1] 第二步
环丙基 -哌嗪 -1-基 -甲酮
4-环丙基羰基 -哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 236a (2.1 g, 8 mmol)溶于 10 mL干燥的二氯 甲烷中，搅拌下加入三氟醋酸 (14.28 g， 125 mmol),室温下搅拌 2小时后反应完毕。 将反应液在减压下浓缩， 加入 20 mL饱和碳酸钠溶液， 分液， 浓缩水相， 得到的 残渣加入 20 mL甲醇， 搅拌， 过滤， 滤饼用甲醇洗涤三次， 滤液通过无水硫酸钠 干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到环丙基 -哌嗪 -1-基 -甲酮 236b (1.5 g， 白色固体)， 产率： 99%。
MS m/z (ESI): 155[M+ 1]
. 第三步
{4-[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -2-羟-丙基] -哌 嗪 -1-基}-环丙基 -甲酮
将环丙基-哌嗪小基 -甲酮 236b (51 mg, 0.33 mmol)和 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯 基]- [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 187a (150 mg， 0.3 mmol) 溶于 50 mL甲醇中， 混合液加热回流过夜。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物 通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =40: 1)， 得到本标题产物 {4-[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -2-羟-丙基] -哌 嗪 -1-基}-环丙基 -甲酮 236 (21 mg， 黄色固体)， 产率： 10.7%。
MS m/z (ESI): 655[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-c 6): 58.468(s,H), 8.446(s,H),8.079(d,J=8.8Hz,lH), 7.921 (s,lH),7.731(dJ=8.8Hz,lH),7.640(d5J=9.2Hz,lH),7.431(t,J=7Hz,lH),
7.352(t,J=8.6Hz,2H),7.290(d,J=9.2Hz,lH),7.178(d,J=9.2Hz,lH),7.091(t,J=8.6Hz,lH),6. 74(s,lH),6.696(s,lH),5.242(s,2H),4.122(m,2H),4.013(t,J=7.2Hz,lH),3.593(m,2H),3.81 6(br,2H),3.650(br,2H),2.605(br,2H),2.431(d,J=6Hz,2H),2.253(s,lH),1.322(s,lH) 实施例 237
l-(3- -「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基) -3-(4-环丙基甲基- 哌嗪 -1-基 丙 -2-醇
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000248_0002
187a
237
第一步
l-环丙基甲基 -哌嗪
将甲磺酸环丙基甲酯 226a (1.49 g， 10 mmol)和哌嗪 (1.77g，20 mmol)溶于 30 mL 乙腈中， 搅拌下加入碳酸钾 (2.07g， 15 mmol), 混合液加热回流， 反应过夜。 将反 应液倒入 30 mL水中， 分液， 有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =5 : 1)， 得到 1- 环丙基甲基 -哌嗪 237a (373 mg， 黄色油状液体)， 产率： 26.8%。
MS m/z (ESI): 141 [M+ l] 第二步
将 1-环丙基甲基 -哌嗪 237a (57 mg, 0.42 mmol)和 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基] - [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 187a (140 mg, 0.3 mmol)溶于 25 mL甲醇中，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅 胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =40: 1), 得到本标题产物 1-(3-{4-[3- 氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3-(4-环丙基甲基 -哌嗪 -1-基) - 丙 -2-醇 237(116 mg， 黄色固体)， 产率： 30.1 %。
MS m/z (ESI): 641 [M+ l]
1H NMR (400 MHz, CD30D- )： 59.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s， 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (d， J = 8.8Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.8Hz, 1H)， 7.42 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.92 (d， J = 4.0Hz, 1H)， 4.06 (t, J = 12.8Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.48 (br, 8H), 2.25 (br, 2H), 2.19 (br， 2H), 0.80 (m, 1H), 0.45 (d， J = 6.8Hz, 2H), 0.06 (d, J = 4.4Hz, 2H) 实施例 238
2-(3- -「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基 I- 哌嗪 -1-基 -乙酮
Figure imgf000249_0001
第一步
4-(2-氯乙酰基) -哌嗪小甲酸叔丁酯
将哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 (1 g， 5.38 mmol)溶于 10 mL四氢呋喃中， 搅拌下加入三 乙胺 (651 mg， 6.45 mmol), 反应液在丙酮-干冰浴冷却至 -78 °C， 滴加氯乙酰氯 (0.8 mL， 6.45 mmol), 反应液在室温下搅拌 24小时， 反应完毕。 将反应液在减压下浓 缩， 残留物加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 3)， 合并的有机相通过无水 硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (：正 己烷： 乙酸乙酯 = 1 : 1)， 得到 4-(2-氯乙酰基) -哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 238a (U g， 黄 色固体)， 产率： 70%。
MS m/z (ESI): 264[M+ 1]
第二步
4-[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -乙酰基] -哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟 - 氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (444 mg, 1 mmol)溶于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴条件 下，冷却至 0°C，加入氢化钠 (72 mg， 3 mmol),搅拌 30分钟后加入 4-(2-氯乙酰基) - 哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 238a (263 mg， 1 mmol), 室温下搅拌 1小时反应完毕。 在反应 液中加入饱和氯化钠溶液， 乙酸乙酯萃取 (100 mL X 3)， 合并的有机相通过无水硫 酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一歩分离纯化 (二 氯甲烷：甲醇 =40: 1)，得到 4-[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基)-苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -乙酰基] -哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 238b (300 mg， 淡黄色固体)， 产率： 51 %。 MS m/z (ESI): 671[M+ 1]
第三步
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-吡咯 -1-基) -1-哌嗪 -1-基 -乙酮 将 4-[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯- 1-基) -乙酰基] -哌 嗪 -1-甲酸叔丁酯 238b(400 mg, 0.6 mmol)溶于 10 mL二氯甲垸中，搅拌下加入 3 mL 三氟醋酸， 室温下搅拌 2小时后反应完毕。 将反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液， 调节 pH=8，用乙酸乙酯萃取 (100 mLX 3)， 合并的有机相通过无水硫酸钠干燥， 过 滤， 减压下浓缩， 残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 = 10:
1)， 得到标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1- 基)小哌嗪 -1 -基 -乙酮 238(270 mg， 黄色固体)， 产率： 79%。
MS m/z (ESI): 571 [M+ l]
1H NM (400 MHz, CO30O-d6): 59.70 (s,lH) , 8.54 (s,lH), 8.49 (s,lH),8.03 (d,
J=8Hz,2H) , 7.76 (d,J=8.4Hz,lH) , 7.70 (d,J=8.8Hz,lH) , 7.48 (m,lH), 7.41 (s,lH), 7.33 (m,3H)， 7.19 (t,J=8Hz,lH) , 6.88 (s，lH) , 6.65 (s，lH) , 5.27 (s,2H)， 4.95 (s,2H) , 3.44 (br,4H) , 2.72 (m,4H) 实施例 239
N_{ 143-(3_{4-「3-氯 -4-(3-氟 -苄氧基)-苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-吡咯 -1-基) -2-羟 -丙基 1-
Figure imgf000250_0001
第一步 N-哌啶 -4-基-乙酰胺乙酸盐
将哌啶 -4-基胺（0.52 mL， 5 mmol)溶于 20 mL乙醚中， 逐渐滴加醋酸酐 (0.57 mL, 6 mmol)的 20 mL乙醚溶液， 滴加完毕后， 室温下搅拌 1小时， 反映完毕。 过滤反应液， 滤饼用乙醚洗涤， 滤液在减压下浓缩， 得到 N-哌啶 -4-基 -乙酰胺乙酸 盐 239a (962 mg， 白色固体)， 产率： 95.7%。
第二步
N -哌啶 _4—基-乙酰胺
将 N-哌啶 -4-基-乙酰胺乙酸盐 239a (500 mg, 2.48 mmol)溶于 10 mL甲醇中， 滴加 20 mL饱和碳酸钾的甲醇溶液， 室温下搅拌 1小时， 反应完毕。 将反应液在 减压下浓缩， 得到的残留物用乙酸乙酯萃取 (100 mLX 3)， 所得的残留物通过硅胶 柱层析分离纯化 (二氯甲烷：甲醇 = 10: 1),得到 N-哌啶 -4-基-乙酰胺 239b (224 mg， 无色油状液体)， 产率： 63.7%。
MS m/z (ESI): 143 [M+ l]
第三步
Ν-{ 1-[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 比咯 -1-基) -2-羟-丙基] - 哌啶 -4-基 乙酰胺
将 N-哌啶 -4-基-乙酰胺 239b (60 mg, 0.42 mmol)和 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]- [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 187a (165 mg, 0.33 mmol)溶于 30 mL甲醇中，混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅 胶柱层析进一步分离纯化（二氯甲烷： 甲醇 = 50 : 1)， 得到本标题产物 Ν-{1-[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -2-羟-丙基] - 哌啶 -4-基}-乙酰胺 239 (33 mg， 黄色固体)， 产率： 22.9%。
MS m/z (ESI): 643[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-^): 610.00 (s, IH), 8.72 (s, IH), 8.48 (s， 1H)， 8.11 (s, IH), 8.02 (d, J = 8.8Hz, IH), 7.85 (d, J = 8.8Hz, IH), 7.69 (d, J = 8.8Hz, IH), 7.54 (t, J = 8.8Hz, IH), 7.42 (s, IH), 7.32 (m; 3H)， 7.19 (t, J = 8.8Hz, IH), 6.86 (s, IH), 6.73 (s, IH), 5.27 (s, 2H), 5.17 (br, IH), 4.14 (d, J = 12.4Hz, IH), 4.06 (t, J = 12.8Hz, IH), 3.94 (s, IH), 3.85 (m, IH), 3.72 (d, J = 13.2Hz, IH), 3.34 (s, IH), 3.04 (t, J = 11.6Hz, IH), 2.70 (t, J = 10.8Hz, IH), 2.60 (m, 2'H), 1.97 (s, 3H), 1.74 (br, 2H), 1.15 (m, 2H) 实施例 240
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯基 1-· 6-「 2-哌嗪 -1-基 -乙基 1H-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4-基
膣
Figure imgf000252_0001
将 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯小基) -1-哌嗪 -1 -基 -乙酮 238(120 mg， 0.21 mmol)溶于 10 mL四氢呋喃中， 在氩气保护下， 加入氢化 铝锂 (40 mg， 2.1 mmol), 室温下搅拌 1小时反应完毕。 将反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 = 15 : 1)， 得到 [3- 氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(2-哌嗪 -1-基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基} -胺 (44 mg, 黄色固体)， 产率： 37.6%。
MS m/z (ESI): 557[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-t¾): 59.70 (s,lH)， 8.54 (s,lH), 8.49 (s，lH)， 8.03 (d, J=8Hz, 2H) , 7.76 (d,J=8.4Hz,lH) , 7.70 (d,J=8.8Hz,lH) , 7.48(m,lH) , 7.41 (s，lH)， 7.33 (m,3H) , 7.19 (t,J=8Hz，lH) , 6.88 (s,lH) , 6.65 (s,lH) , 5.27 (s,2H) , 4.05
(t,J=8Hz,2H)， 2.92 (m,4H) , 2.72 (m，2H) , 2.53 (br,4H) 实施例 241
1-(3-{4-「1-(3-氟 -苄基 IH-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-吡咯小基) -3-(4-甲基 -哌嗪
-1-基)-丙-2-醇
Figure imgf000252_0002
Figure imgf000253_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1Η-吲唑 -5-基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (565 mg， 1.15 mmol)溶于 30 mL甲醇中，氩气保 护下加入 1-甲基哌嗪 (461 mg， 4.6 mmol), 反应液加热回流过夜。 将反应液在减压 下浓缩， 得到的残留物通过薄层层析板进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =7: 1)， 得到本标题产物 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基 ]-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1- 基) -3-(4-甲基 -哌嗪 -1-基) -丙 -2-醇 241 (296 mg， 黄色固体） ， 产率： 43.5 %。
MS m/z (ESI): 591[M+ 1]
'HNMR (400MHZ, DMSO-i¾): δ 9.83(s,lH)58.61 (S,1H),8.44(S,1H),8.23 (s,lH), 8.17(s,lH),8.04(d,lH,J = 8.8 Hz ),7.75(m,3H),7.41 (m,2H), 7.14(m,3H), 6.87(s,lH),
6.67 (s，lH),5.72 (s,2H),4.94(br s，lH)，4.04 (m,2H),3.94(m, 1 H),3.88(m, 1 H),3.18 (d,2H, J = 3.6 Hz),2.47(m,5H),2.27 (m,5H) 实施例 242
2-(3-ί4-Γ3-氯 -4-( -氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -l-(T3S，5R)-3,5-二 甲基 -哌嗪 -1-基 V乙酮
Figure imgf000253_0002
第一步 zvz
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B¾¾
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. 第一步
甲磺酸 2-氮杂环庚小基 -乙酯
将 2-氮杂环庚- 1-基 -乙醇 (1.43 g， lO mmol)溶于 10 mL二氯甲垸中， 在冰浴条 件下，冷却至 0°C，依次加入三乙胺 (2.02 g， 20 mmol)和甲磺酰氯 (1.7 g， 15 mmol), 室温下搅拌 1小时， 反应完毕。 将反应液中加入 20 mL水淬灭反应， 将旋干二氯 甲烷， 水相用乙酸乙酯萃取 (30 mLX 3), 合并的有机相通过饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离 纯化， 得到甲磺酸 2-氮杂环庚 -1-基 -乙酯 243a (2.1 g， 黄色油状液体)， 产率： 95 %。
MS m/z (ESI): 222[M+ 1]
第二步
{6-[1-(2-氮杂环庚 -1-基-乙基) -1H-吡咯 -3-基]-喹唑啉 -4-基 }-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) - 苯基] -胺
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (222 mg， 0.5 mmol)溶于 6 mL干燥的 N，N-二甲基甲酰胺中， 搅拌下加入 氢化钠 (60 mg， 2.5 mmol), 30分钟后加入甲磺酸 2-氮杂环庚小基 -乙酯 243a (166 mg， 0.75 mmol), 室温下搅拌 1小时反应完毕。 反应液加入 20 mL冰水， 用乙酸 乙酯萃取 (30 mLX 4)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤， 减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷: 甲醇 = 10: 1)， 得到本标题产物 {6-[1-(2-氮杂环庚 -1-基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑 啉 -4-基 }-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基] -胺 243 (230 mg， 黄色固体)， 产率： 81 %。 MS m/z (ESI): 570[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-^): S9.68(s, lH),8.52(s, lH),8.50(s, lH),8.02(m, 2H), 7.76(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.47(m, 2H)，7.32(m, 3H),7.19(m, 1H), 6.92(s, 1H), 6.65(s, lH),5.27(s， 2H), 4.00(t, J=6.0Hz, 2H), 2.86(m, 2H), 2.67(m, 4H), 1.56(m, 8H) 实施例 244
2-(3-M-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基 N- f4-羟 -1 , 1 -二氧- 六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基甲基) -乙酰胺
Figure imgf000256_0001
42
244
第一步
2-氯 -Ν-(4-羟基 -1,1-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基甲基) -乙酰胺 将 4-氨甲基 -1,1-二氧代 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-醇（358 mg， 2 mmol)溶于 10 mL 二氯甲烷中， 搅拌下三乙胺 (0.55 mL， 4 mmol), 加入在干冰一丙酮浴条件下， 冷 却至 -78Ό , 氩气氛下， 加入和氯乙酰氯 (226 mg， 2 mmol), 温度升至 -30°C下搅拌 1小时， 反应完毕。 反应液减压下旋干溶剂， 加入 20 mL乙酸乙酯， 过滤， 滤液在 减压下浓缩，得到 2-氯 -N-(4-羟基 -1,1-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基甲基)-乙酰胺 244a (430 mg， 红褐色固体)， 产率： 84.3 %。
MS m/z (ESI): 256[M+ 1]
第二步
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氣基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -N-(4-羟 -1,1-二氧- 六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基甲基) -乙酰胺
在 50 mL的烧瓶中， 将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (222 mg， 0.5 mmol)溶于 8 mL干燥的四氢呋喃中， 氩气氛下， 加入叔 丁醇钾 (224 mg, 2 mmol), 30分钟后加入 2-氯 -N-(4-轻基 -1,1-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻 喃 _4-基甲基) -乙酰胺 244a (192 mg， 0.75 mmol), 室温下搅拌 3小时反应完毕。 反 应液加入 20 mL甲醇， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯 化 (二氯甲烷： 甲醇 =30: 1)， 得到本标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨 基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯小基) -N-(4-羟 -1,1-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基甲基) -乙酰胺 244 (92 mg, 黄色固体)， 产率： 49%。
MS m/z (ESI): 664[M+ 1] Ή NMR (400 MHz, CD30D-c¾: 59.71 (s, lH),8.55(s, lH),8.50(s, lH),8.13(m, 1H): 8.03(m, 2H), 7.74(m, 2H), 7.49(m, lH),7.33(m, 4H),7.19(m, 1H), 6.86(s, 1H), 6.68(s: lH),5.27(s， 2H), 4.68(s, 2H), 3.18(m, 4H), 2.98(m, 2H), 1.93(m, 4H) 实施例 245
1-ί3-ί4-|~3-氯 -4- 3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -3-(2-甲磺酰基-乙
Figure imgf000257_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将碳酸铯274 mg， 0.84 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 中， 搅拌下加入 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1Η-吡咯 -3-基) -喹唑 啉 -4-基] -胺 178a (140 mg， 0.28 mmol)和 2-甲磺酰基乙醇（104 mg， 0.84 mmol)溶 于 10 mL无水甲醇中， 加热回流过夜。 将反应液加入 lOO mL水， 用乙酸乙酯 (100 mLX 3)萃取， 合并的有机相依次通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到 的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =50: 1)， 得到本标题 产物 μρ-^-ρ-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -3-(2-甲磺酰基 -乙氧基) -丙 -2-醇 245 (42 mg， 黄色固体)， 产率： 24%。
MS m/z (ESI): 625 [M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-c¾): 59.67 (s,lH), 8.8(s,lH),8.5 (s,lH), 8.03(d, J=8.8Hz, 2H),7.76(dd,J-2Hz,lH),7.70(d,J=8.4Hz,lH),7.5(m,2H),7.36(m,3H)57.2(s,lH),6.93(s,lH ),6.60(s,lH),5.27(s,2H),4.01(m,lH),3.90(m,lH),3.80(m,2H),3.50(m,3H),3.39(m,2H)33. 02(s,3H),1.98(br,lH) 实施例 246
Ν-{1-「2-(3-ί4-Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -乙酰基 1-哌 啶 -4-基 乙酰胺 2008/001307
Figure imgf000258_0001
第一步
N-[l-(2-氯-乙酰基) -哌啶 -4-基] -乙酰胺
将 N-哌啶 -4-基-乙酰胺 239b (150 mg， 1.05 mmol)溶于 15 mL二氯甲烷中， 加 入三乙胺 (l mL， 2.1 mmol),反应液在丙酮-干冰浴冷却至 -78°C，滴加氯乙酰氯 (119 mg, 1.05 mriiol), 搅拌 1小时反应完毕。 反应液中加入 50 mL水和 50 mL乙酸乙 酯， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (100 mLX2)， 合并的有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲 醇 =50: 1)， 得到本标题产物 Ν-{1-[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -乙酰基] -哌啶 -4-基}-乙酰胺 246a (27 mg， 黄色油状液体)， 产率： 12%。
MS m/z (ESI): 219[M+ 1]
第二步
Ν-{1-[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -乙酰基] -哌 啶 -4-基 乙酰胺
在 50 mL的烧瓶中， 将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(m-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 42 (59 mg, 0.11 mmol)溶于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下，冷却至 0°C，加入氢化钠 (16 mg， 0.33 mmol),搅拌 30分钟后加入 N-[l-(2- 氯-乙酰基) -哌啶 -4-基]-乙酰胺 246a (27 mg, 0.12 mmol),室温下搅拌 1小时反应完 毕。反应液中加入 50 mL水和 50 mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (100 mL X 2)， 合并的有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过 硅胶柱层析进一步分离纯化（二氯甲烷： 甲醇 = 50 : 1)， 得到本标题产物 Ν-{1-[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -乙酰基] -哌 啶 -4-基}-乙酰胺 246 (18 mg， 淡黄色固体)， 产率： 26.1 %。 MS m/z (ESI): 627[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-c¾: 510.05 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 (s， 1H), 8.02 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.85 (s: 1H), 6.76 (s, 1H), 5.27 (s， 2H), 4.63 (s, 2H), 4.17 (d, J = 12.8Hz, 1H), 3.79 (br, 2H), 3.14 (t, J = 11.6Hz, 1H), 2.79 (t, J = 11.4Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.30 (m, 2H) 实施例 247
(RV 3- 43-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基 3- HV2-吡咯 烷 -1 -基甲基-吡咯烷- 1 -基 1-丙 -2-醇
Figure imgf000259_0001
第一步
(S)- 3-羟甲基-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
将 (S)-3-羟甲基-吡咯垸 (5.05 g， 50 mmol)溶于 150 mL二氯甲烷中， 在冰浴条件 • 下， 冷却至 0°C， 加入乙酸酑 (11.44 g， 52.5 mmol), 反应液在室温下搅拌过夜。 将 反应液用饱和碳酸氢钠洗涤， 乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3)，合并的有机相通过饱和氯 化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱 层析进一步分离纯化 (正己垸： 乙酸乙酯 =3 : 1)， 得到 (S)-3-羟甲基-吡咯烷 -1-甲酸 叔丁酯 247a (9.54 g， 黄色油状液体)， 产率： 94.9%。
MS m/z (ESI): 202[M+ 1]
第二步 (S)-3-甲磺酰氧甲基-吡咯垸 -1-甲酸叔丁酯
将 (S)-3-羟甲基-吡咯垸小甲酸叔丁酯 247a(5 g， 24.8 mmol)溶于 100 mL二氯 甲烷中， 在氩气氛下， 滴加三乙胺 (13.8 mL， 100 mmol), 冰浴冷却至 0°C， 加入甲 磺酰氯 (3.9 mL， 49.6 mmol), 反应液在室温下搅拌 1小时反应完毕。将反应液用饱 和碳酸氢钠洗涤， 乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3)，合并的有机相通过水和饱和氯化钠溶 液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进 一步分离纯化 (正己烷： 乙酸乙酯 =4: 1)， 得到 (S)-3-甲磺酰氧甲基-吡咯烷 -1-甲酸 叔丁酯 247b(6.14 g， 黄色油状液体)， 产率： 88.7 %。
MS m/z (ESI): 280[M+ 1]
第三歩
(R)-3-吡咯烷 -1-基甲基-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
(S)-3-甲磺酰氧甲基 -P比咯烷 -1-甲酸叔丁酯 247b(1.5 g， 5.37 mmol)和吡咯烷 (0.49 mL, 5.9 mmol)溶于 55 mL乙醇和四氢呋喃 (10: 1)的混合溶剂中， 搅拌下加 入碳酸钾 (1.11 g， 8.05 mmol), 加热回流反应过夜。 将反应液在减压下浓缩， 残留 物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (正己烷： 乙酸乙酯 = 1 : 1), 得到 (R)-3-吡咯烷 -1-基甲基 -P比咯垸 -1-甲酸叔丁酯 247c(215 mg， 黄色油状液体)， 产率： 13.4%。 MS m/z (ESI): 255 [M+ 1]
第四步
(S)-l- (吡咯烷 -3-基甲基)吡咯烷盐酸盐
将 ( )-3-吡咯烷小基甲基-吡咯垸小甲酸叔丁酯 247c(215 mg, 0.98 mmol)溶于
10 mL二氯甲垸中， 搅拌下加入 10 mL 4N甲醚-氯化氢溶液， 室温下搅拌 3小时， 反应完毕。将反应液在减压下浓缩， 得到的残留物用乙酸乙酯洗涤 (50 mLX 3)， 得 到 (S)-l- (吡咯烷 -3-基甲基)吡咯烷盐酸盐 (lOO mg, 灰白色固体)， 产率: 67.6%。
第五步
(R)-l-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-节氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -3-(2-吡咯烷 -1- 基甲基-吡咯烷 -1-基) -丙 -2-醇
(R)-[3-氯 -4-(3-氟-苄基)-苯基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 186a (170 mg, 0.35 mmol)溶于 30 mL 甲醇中， 氩气氛下， 搅拌下加入 (S)-l- (吡咯烷 -3-基甲基)吡咯烷盐酸盐 (101 mg， 0.52 mmol)和碳酸钾 (0.071 g， 0.52 mmol), 混合物加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱 层析进一步分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 =40: 1 , 30： 1， 15： 1， 10： 1)， 得到标题 产物 (R)-l-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -3-(2-吡咯 烷 -1-基甲基-吡咯焼 -1-基) -丙 -2-醇 247(35 mg， 黄色固体)， 产率： 24.1 %。
MS m/z (ESI): 656 [M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D- ): 69.70 (s,lH), 8.54 (s,lH)， 8.50 (s,lH), 8.03 (m , 2H) , 7.76 (d , J=8.8Hz , IH) , 7.70 (d , J=8.8Hz , IH) , 7.47 (m , IH)， 7.42 (s , IH) , 7.36 (m： 3H) , 7.19 (m， 1H) , 6.88 (s , 1H) , 6.65 (s , 1H)， 5.27(s , 2H) , 3.98 (m , 1Η) , 3.85 (m： 2H) , 3.12 (m , 1H)， 2.64(m , 1H) , 2.59 (m , 1H)， 2.41 (br , 6H) , 2.27 (m , 2Η)， 1.85 (m , 1H) , 1.66 (br , 6H) , 1.45 (m , 1Η) 实施例 248
1-Γ3-(3-{4-「1-(3-氟 -苄基 1H-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 2-羟-丙基
Figure imgf000261_0001
178a
248
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 178a (225 g， 0.46 mmol)溶于 25 mL甲醇中， 搅拌下 加入 4-羟基哌啶 (186 mg， 1.84 mmol), 反应液加热回流过夜。 将反应液在减压下 浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1), 得到本标题产物 1-[3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基 } 比咯 -1-基) -2-羟-丙基] -哌啶 -4-醇 248 (29 mg， 黄棕色固体） ， 产率： 48%。
MS m/z (ESI): 592[M+ 1]
'HNMR (400MHZ, DMSO-i¾): 69.86(s, 1H)， 8.63(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.03(d, 1H， J = 8.8Hz), 7.77(s, 2H), 7.70(d, 1H, J = 8.8Hz), 7.45(s, 1H), 7.38(m, 1H), 7.08(m, 3H), 6.68(s, 1H)， 6.70(s,lH), 5.72(s, 2H), 4.56(m, 1H), 4.06(m, 2H), 3.91(m, 2H), 3.50(m, 1H)， 3.18(m, 2H), 2.90(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.5 l(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.52(m, 2H) 实施例 249
1-(U-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基氨基 )-3-(3-M-「l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基 1- 喹唑啉 -6-基 }-吡咯 -1-基) -丙 -2-醇
Figure imgf000262_0001
178a
249
在 100 mL茄形瓶中， 将 1,1-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基胺盐酸盐（302 mg， 1.63 mmol)溶于 20 mL甲醇中， 加入三乙胺 (165 mg， 1.63 mmol), 搅拌 30分钟后 加入 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 178a (200 g， 0.41 mmol) ， 反应液加热回流过夜。 将反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1), 得到本标 题产物 1-(1,1-二氧 -六氢 -1λ*6*-噻喃 -4-基氨基 )-3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5- 基氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -丙 -2-醇 249 (45 mg， 黄棕色固体） ， 产率： 17.3 0
MS m/z (ESI): 640[M+ 1]
lBNMR (400MHz, DMSO-t¾: 59.88(s, IH), 8.63(s, IH), 8.44(s, IH), 8.23(s, IH), 8.18(s, IH), 8.03(d, IH, J = 8.8Hz), 7.76(s, 2H), 7.72(d, IH, J = 8.8Hz), 7.45(s, IH), 7.39(m, 1H)， 7.09(m, 3H), 6.90(s, IH), 6.70(s, IH), 5.72(s, 2H), 4.06(m, 2H), 3.92(m, IH), 3.06(m, 9H), 2.13(m, 2H), 1.92(m, 2H) 实施例 250
1-「1,4Ί二哌啶基 -Γ-基 -3-(3-ί4-「1-(3-氟-苄基) -IH-吲唑 -5-基氨基-喹唑啉 -6-基 吡 咯小基 V丙 -2-醇
Figure imgf000262_0002
Figure imgf000263_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-节基) -1Η-吲唑 -5-基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1Η- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (200 g, 0.41 mmol)溶于 20 mL甲醇中， 搅拌下 加入 4-哌啶基哌啶 （274 mg， 1.63 mmol), 反应液加热回流过夜。将反应液在减压 下浓缩， 得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 = 10: 1)， 得到本标题产物 1-[1,4']二哌啶基 -Γ-基 -3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] - 喹唑啉 -6-基}-吡咯小基) -丙 -2-醇 250 (109 mg， 黄棕色固体） ， 产率： 41 %。
MS m/z (ESI): 659[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO-c¾): 59.89(s, 1H)， 8.65(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.03(d, 1H, J = 8.8Hz), 7.75(s, 1H), 7.70(d, 2H, J = 8.8Hz), 7.45(s, 1H), 7.37(m, 1H), 7.06(m, 3H), 6.88(s, 1H), 6.69(s, 1H), 5.72(s, 2H), 3.96(m, 3H), 3.01(m, 5H), 2.29(m, 3H), 1.98(m, 4H), 1.70(m, 6H), 1.44(m, 4H) 实施例 251
1-环丙基氨基 -3-(3-{4-「l-(3-氟 -苄基 IH-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-吡咯小基) -
Figure imgf000263_0002
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (200 g, 0.41 mmol)溶于 20 mL甲醇中， 搅拌下 加入环丙基胺（93 mg， 1.63 mmol), 反应液加热回流过夜。 将反应液在减压下浓 缩， 得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1), 得到 本标题产物 1-环丙基氨基 -3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -丙 -2-醇 251 (95 mg， 黄棕色固体） ， 产率： 41 %。
MS m/z (ESI): 548[M+1]
1丽 MR (400MHz, CD30D- )： 58.47(s, IH), 8.43(s, IH), 8.11(s, IH), 8.09(s, IH), 8.07(d, IH, J = 8.8Hz), 7.74(s, IH), 7.70(d, 2H, J = 8.8Hz), 7.43(s, IH), 7.30(m, IH), 6.97(m, 3H), 6.79(s, IH), 6.63(s, IH), 5.62(s, 2H), 4.02(m, 3H), 2.87(m, IH), 2.74(m, IH), 2.28(m, IH), 0.57(m, 4H) 实施例 252
l-(3- -「3-氯 -4-(3-氟 -苄氧基)-苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基) -3-『4-环丙基 -哌嗪
-1-基) -丙 -2-醇
Figure imgf000264_0001
第一步
1-环丙基 -哌嗪
将 4-环丙基 -哌嗪小甲酸叔丁酯 252a (500 mg， 2.2 mmol)溶于 20 mL二氯甲烷 中， 搅拌下滴加 3 mL三氟乙酸， 室温下搅拌 1小时， 反应完毕。 将反应液在减压 下浓缩， 得到的残留物溶于 15 mL甲醇中， 用饱和碳酸钠溶液调节 pH=8〜9， 浓 缩反应液， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇： 氨水 =20： 2： Id), 得到 1-环丙基 -哌嗪 252b(277 mg， 白色固体)， 产率： 100%。 MS m/z (ESI): 127[M+1]
第二步
1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -3-(4-环丙基 -哌嗪
-1-基) -丙 -2-醇 将 1-环丙基 -哌嗪 252b (61 mg, 0.48 mmol)溶于 25 mL甲醇中，搅拌下加入 [3- 氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基] - [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基]-胺 187a (200 mg, 0.4 mmol), 混合液加热回流过夜。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物 通过硅胶柱层析进一歩分离纯化 (梯度洗脱： 二氯甲烷： 甲醇 =50: 1， 25： 1)， 得 到本标题产物 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -3-(4- 环丙基 -哌嗪 -1-基) -丙 -2-醇 252 (46 mg， 黄色固体)， 产率： 29.7%。
MS m/z (ESI): 627[M+]
1H NMR (400 MHz, CD30D-^): 59.70 (s,lH), 8.54 (s,lH), 8.38 (s , IH) , 8.04 (m， 2H) , 7.77 (dd , J=2.4Hz , IH) , 7.71 (d , J=8.4Hz， IH) , 7.48 (m , IH) , 7.41 (s , IH) , 7.32 (m , 3H) , 7.19 (m , IH) , 6.87 (s , IH) , 6.65 (s , IH) , 5.27 (s , 2H) , 4.03 (m , IH)： 3.88 (br , IH) , 3.81 (m， IH)， 2.57 (br , 4H) , 2.40 (br , 4H) , 2.23 (br , 2H) , 1.58 (br , IH) , 0.39 (m , 2H) , 0.27 (m , 2H) 实施例 253
2-(3- -「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基 )小(4-环丙基甲基-
Figure imgf000265_0001
第一步
2-氯 -1-(4-环丙基甲基哌嗪 -1-基) -乙酮
将 1-环丙基甲基哌嗪 237a (200 mg, 1.05 mmol)溶于 10 mL二氯甲垸和 10 mL 四氢呋喃的混合溶剂中， 加入三乙胺 (1 mL, 2.1 mmol), 反应液在丙酮-干冰浴冷 却至 -78Γ , 滴加氯乙酰氯 (0.2 mL， 1.43 mmol), 搅拌 1小时后反应完毕。 反应液 中加入 50 mL水和 50 mL乙酸乙酯， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (100 mLX 2)， 合 并的有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到 2-氯 -1-(4-环丙基甲基 哌嗪小基) -乙酮 253a (151 mg， 棕色油状液体)， 产率： 48.8 %。
MS m/z (ESI): 239[M+23]
第二步
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 } l比咯 -1-基) -1-(4-环丙基甲基- 哌嗪 -1-基) -乙酮
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (335 mg， 0.7 mmol)溶于 20 mL干燥的 N，N-二甲基甲酰胺中， 在冰浴条 件下，冷却至 0°C ,加入氢化钠 (108 mg， 2.1 mmol),搅拌 30分钟后加入 2-氯 -1-(4- 环丙基甲基哌嗪 -1-基) -乙酮 253a (150 mg， 0.7 mmol),室温下搅拌 3小时反应完毕。 反应液中加入 50 mL水和 50 mL乙酸乙酯， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (100 mL X2), 合并的有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过 硅胶柱层析进一歩分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 =25 : 1)，得到本标题产物 2-(3-{4-[3- 氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -1-(4-环丙基甲基 -哌嗪 -1-基) - 乙酮 253 (215 mg， 黄色固体)， 产率： 49%。
MS m/z (ESI): 625[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D- ): δΐθ.00 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.85 (d, J - 8.8Hz, 1H), 7.69 (d， J = 8.8Hz, 1H), 7.54 (t， J = 8.8Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (s， 1H)， 5.27 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.51 (br, 4H), 2.51 (br, 2H), 2.43 (br, 2H), 2.22 (d, J = 6.0Hz, 2H), 0.85 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.09 (m, 2H) 实施例 254
l-CH4-「l-(3-氟 -节基 1H-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基}-吡咯小基-3-「4-(2-羟乙 基) -哌啶 -1-基 1-丙 -2-醇
Figure imgf000266_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (100 g， 0.204 mmol)溶于 20 mL甲醇中， 搅拌下 加入 2-哌啶 -4-基乙醇（79 mg， 0.61 mmol), 反应液加热回流过夜。 将反应液在减 压下浓缩， 得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)， 得到本标题产物 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1- 基 )_3-[4-(2-羟乙基) -哌啶小基] -丙 -2-醇 254 (105 mg， 黄棕色固体） ， 产率： 83 %。 MS m/z (ESI): 620[M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO-^): 59.85(s, IH), 8.63(s, IH), 8.45(s, IH), 8.23(s, IH), 8.17(s, IH), 8.03(d, IH, J = 8.8Hz), 7.74(m, 3H), 7.44(s, IH), 7.38(m, IH), 7.08(m, 3H): 6.89(s, IH), 6.70(s, IH), 5.72(s, 2H), 4.36(m, IH), 4.04(m, 3H), 3.91(m, IH), 3.44(m, 2H), 2.5 l(m, 6H), 1.70(m, 2H), 1.24(m, 5H) 实施例 255
1-ί3-ί4-「1-(3-氟 -苄基 MH-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3-f4-(2-羟乙 基) -哌嗪小基 丙 -2-醇
Figure imgf000267_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (150 g， 0.306 mmol)溶于 20 mL甲醇中， 搅拌下 加入 2-呃嗪 -1-基乙醇（79 mg， 0.61 mmol), 反应液加热回流过夜。 将反应液在减 压下浓缩， 得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)， 得到本标题产物 1_(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1- 基) -3-[4-(2-羟乙基) -哌嗪小基] -丙 -2-醇 255 (95 mg， 黄棕色固体） , 产率： 50%。 MS m/z (ESI): 621 [M+1]
ΉΝΜΚ (400MHz, DMSO-^): 59.84(s, 1H)， 8.62(s， IH), 8.45(s, IH), 8.23(s, IH),
8.17(s, IH), 8.03(d, IH, J = 8.8Hz), 7.73(m, 3H), 7.43(s, IH), 7.38(m, IH), 7.12(m, 3H): 6.87(s, IH), 6.67(s, IH), 5.72(s, 2H), 4.94(m, IH), 4.45(m， IH), 4.07(m, 2H), 4.03(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.52(m, 2H)3 3.18(m, 2H), 2.33(m, 9H) 实施例 256
l-(3- -「l- (3-氟 -苄基 H-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基) -3-fi2-羟乙基)- 甲基 -氨基 1-丙 -2-醇
Figure imgf000268_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 178a (150 g， 0.306 mmol)溶于 20 mL甲醇中， 搅拌下 加入 2-甲氨基乙醇（92 mg， 1.224 mmol), 反应液加热回流过夜。 将反应液在减压 下浓缩， 得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 = 10: 1), 得到本标题产物 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基]-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1- 基) -3-[(2-羟乙基) -甲基-氨基] -丙 -2-醇 256 (49 mg， 黄棕色固体） ， 产率： 30%。 MS m/z (ESI): 566[M+ 1]
!HNMR (400MHz, CD30D - )： 58.48(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.73(d, 1H,J = 8.8Hz), 7.65(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.16(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.87(m, 2H), 6.77(d, 1H， J = 8.8Hz), 6.57(s, 1H), 6.38(s, 1H), 5.42(s, 2H), 3.96(m, 2H), 3.69(m, 3H), 2.6 l(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.38(m, 2H). 2.26(s, 3H) 实施例 257
l-(3-{4-fl-(3-氟 -苄基 IH-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基 3-哌嗪 -1-基-丙
-2-醇
Figure imgf000269_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (150 g， 0.306 mmol)溶于 20 mL甲醇中， 搅拌下 加入哌嗪（105 mg， 1.224 mmol), 反应液加热回流过夜。 将反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇二 10: 1)， 得到本标 题产物 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -3-哌嗪 -1-基-丙 -2-醇 257 (20 mg， 黄棕色固体） ， 产率： 12%。
MS m/z (ESI): 577[M+ 1]
iHNMR (400MHz, CD30D- )： 68.49(s, 1H), 8.38(s， 1H), 8.10(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.97(d, 1H, J = 8.8Hz), 7.76(d， 1H, J = 8.8Hz), 7.67(d, 1H, J = 8.8Hz), 7.37(s, 1H), 7.29(m, 2H), 6.96(m, 2H), 6.86(d, 1H), 6.76(s, 1H)， 6.61(s5 1H), 5.60(s, 2H), 4.03(m, 2H), 3.93(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.68(m, 4H), 2.42(m, 2H) 实施例 258
l-(3- -「l-(3-氟 -苄基 1H-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 3-(4-吗啉 -4-基-
Figure imgf000269_0002
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-节基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (100 g， 0.203 mmol)溶于 20 mL甲醇中， 搅拌下 加入 4-哌啶 -4-基 -吗啉（104 mg， 0.609 mmol), 反应液加热回流过夜。 将反应液在 减压下浓缩， 得到的残留物通过薄层层析制备板分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)， 得到本标题产物 1-(3-{4-[1-(3-氟- 基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基 }-吡咯 -1-基)- 3-(4-吗啉 -4-基 -哌啶小基) -丙 -2-醇 258 (21 mg， 黄棕色固体） ， 产率： 16%。 MS m/z (ESI): 661 [M+l]
iHNMR (400MHz, CD30D- )： S8.50(s, IH), 8.36(s, IH), 8.11(s， 1H)， 8.06(s, IH), 7.96(d, IH, J = 8.8Hz), 7.76(d, IH, J = 8.8Hz), 7.67(d, IH, J = 8.8Hz), 7.37(s, IH), 7.28(s, 2H), 6.98(s, 2H), 6.86(s, IH), 6.76(s, IH), 6.61(s, IH), 5.60(s, 2H), 3.95(m, 3H), 3.73(m, 4H), 3.09(m, 2H), 2.56(m, 4H), 2.46(m, 2H), 2.36(m, IH), 2.24(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.61(m, 2H) 实施例 259
l-(4-氨基 -哌啶小基) -3-(3- -「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯- 1-
Figure imgf000270_0001
第一步
(1 -节基 -哌啶 -4-基) -氨基甲酸叔丁酯
将醋酸酐 (2.43 g， 11 mmol)溶于 20 mL二氯甲烷中，用恒压滴液漏斗缓慢滴加 1-苄基 -哌啶 -4-基胺 259a (2.05 mL 10 mraol, Aldrich)的 20 mL二氯甲烷溶液中， 滴加完毕后， 室温下搅拌过夜。 将反应液在减压下浓縮， 得到的残留物通过硅胶 柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =25: 1), 得到 (1-苄基 -哌啶 -4-基 )-氨基甲 酸叔丁酯 259b (2.91g， 白色固体)， 产率： 100%
MS m/z (ESI): 291 [M+ 1]
第二步
哌啶 -4-基-氨基甲酸叔丁酯
将 (1-苄基 -哌啶 -4-基) -氨基甲酸叔丁酯 259b (2.9 g 10 ol)溶于 150 mL甲醇 中， 搅拌下加入 Pd/C， 用氢气置换空气， 4次后， 在 3(TC下催化加氢， 24小时后 反应完毕。过滤反应液,减压下浓缩滤液，得到哌啶 -4-基-氨基甲酸叔丁酯 259c (1.96 g， 白色固体)， 产率： 98 %
MS m/z (ESI): 201 [M+ 1]
第三歩
{1_[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -2-羟基-丙基] - 哌啶 -4-基} -氨基甲酸叔丁酯
将 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基]- [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] - 胺 187a (200 mg 0.4 mmol)溶于 20 mL甲醇中， 搅拌下加入哌啶 -4-基-氨基甲酸 叔丁酯 259c (118 mg 0.5 6 mmol), 混合液加热回流过夜。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 25 : 1)， 得到 {1-[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -2-羟基-丙基] - 哌啶 -4-基} -氨基甲酸叔丁酯 259d (178 mg， 黄色固体)， 产率： 74.2%
MS m/z (ESI): 701 [M+ 1]
第四步
1-(4-氨基 -哌啶 -1-基) -3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1- 基) -丙 -2-醇
将 {1-[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -2-羟基- 丙基] -哌啶 -4-基} -氨基甲酸叔丁酯 259d (58.6 mg 0.09 mmol)溶于 15 mL二氯甲烷 中， 在冰浴条件下， 冷却至 0°C， 加入 3 mL三氟乙酸， 保持此温度搅拌 3小时后 反应完毕。 将反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液， 调节 pH=8， 加入 50 mL乙酸乙 酯和 50 mL四氢呋喃，.分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3), 合并的有机相通 过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分 离纯化 (甲醇： 氯水 =50: 1)， 得到 1-(4-氨基 -哌啶 -1-基) -3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟 -苄氧 基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -丙 -2-醇 259(35 mg，淡黄色固体)，产率： 69.7 %
MS m/z (ESI): 601 [M+ 1] '
1H NMR (400 MHz, CD30D-^): S9.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)， 8.50 (s, 1H), 8.11 (s， 1H), 8.02 (d， J = 8.8Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.40 (br, 1H), 4.06 (t， J = 12.8Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.18 (d, J = 3.2Hz, 2H), 2.78 (br, 2H), 2.49 (br, 2H), 2.19 (m, 3H), 1.66 (br, 2H), 1.28 (br, 2H) 实施例 260
2-(3-{4-「3-氯 -4-(3-氟 -苄氧基)-苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 比咯小基)- 1-吡咯垸小基-乙
Figure imgf000272_0001
将 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -1-(4-环丙基 甲基 -哌嗪小基) -乙酮 253 (53 mg， 0.08 mmol)溶于 10 mL四氢呋喃中，搅拌下加入 氢化铝锂 (40 mg， 0.08 mmol), 室温下搅拌 30分钟后反应完毕。 反应液用甲醇淬 灭， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一歩分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =25： 1)， 得到标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基)小吡咯垸小基 -乙酮 (8 mg， 黄色固体)， 产率： 15.4%。
MS m/z (ESI): 611 [M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-c¾)： 58.64 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.90 (d， J = 8.8Hz， 1H), 7.84 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (m5 3H), 7.02 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.69 (d， J = 2.0Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.6Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.0Hz, 3H), 2.90 (m, 5H), 2.80 (s, 4H), 2.59 (d, J = 6.8Hz, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.62 (m, 2H), 0.24 (m, 2H) 实施例 261
2-(3-{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基)小吡咯垸 -1-基-乙
酮
Figure imgf000273_0001
第一步
2-氯小吡咯烷小基 -乙酮
将吡咯 (71 mg, 1 mmol)溶于 10 mL二氯甲烷中， 溶液在冰浴下冷却至 0°C， 搅拌下加入氯乙酰氯 (170 mg， 1.5 mmol), 室温下搅拌 1小时反应完毕。 反应液中 加入 50 mL水， 二氯甲烷萃取 (50 mL X 3)， 合并的有机相依次通过水， 饱和氯化 钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到 2-氯 -1-吡咯垸 -1-基 -乙酮 261a (115 mg, 白色固体)， 产率： 78%
第二步
2_(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基)小吡咯垸 -1-基-乙 酮
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (111 mg, 0.25 mmol)溶于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下，冷却至 0°C， 加入氢化钠 (30 mg, 0.75 mmol), 搅拌 30分钟后加入 2-氯 -1- 吡咯垸 -1-基 -乙酮 261a (55 mg， 0.375 mmol), 室温下搅拌 1小时反应完毕。 反应 液加入 50 mL水， 二氯甲烷萃取 (50 mLX 3)， 合并的有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (正己垸： 乙酸 乙酯 =2: 1)，得到本标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基)小吡咯烷 -1-基 -乙酮 261 (72 mg, 黄色固体)， 产率： 51.9%。
MS m/z (ESI): 556[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-^): 69.713 (s,lH) ,8.545 (d,J=1.2Hz,lH),8.499 (s,lH), 8.027(m,2H),7J59(m,lH),7.708(d,J=8.8Hz,lH),7.479(m,lH),7.323(m54H),7.192(m,lH ),6.282(t,J=2.4Hz,lH),6.056(m,lH),5.268(s,2H),4.853(s,2H),3.500(t,J=6.8Hz,2H)53.345 (t,J=7.2Hz,2H), 1.925(m,2H), 1.810(m,2H) 实施例 262
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 M6-「5- (哌啶 -4-基氨基) -1H-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4-基 μ
Figure imgf000274_0001
在氩气氛下， 将 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 }-m-吡咯 -2- 甲醛 218a (94.4 mg， 0.2 mmol)和哌啶 -4-基胺 （26 mg， 0.26 mmol)溶于 20 mL二氯 甲烷中， 在室温下搅拌 30分钟后， 加入三 (乙酰氧基)硼氢化钠 (212 mg， 1 mmol), 混合液在室温下搅拌过夜。 将反应液中加入 50 mL水， 减压下蒸掉二氯甲烷， 水 相用乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3)， 合并的有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下 浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 =5: 1)， 得 到标题产物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-{6-[5- (哌啶 -4-基氨基) -1H-吡咯 -3-基] - 喹 唑啉 -4-基} -胺 262 (8 mg， 黄色固体)， 产率： 71.4%。
MS m/z (ESI): 557[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-t¾: δΐθ.919 (s,lH)，9.684(s，lH), 8.533(s,lH),
8.441(d,J=12Hz,lH),8.143(d，J=8.4Hz,lH),8.044(s,lH),7.740(m,2H),7.461(br，lH),7.282 (m,3H),7.179(m,lH),6.791 (s, 1 H),6.452(d,J=20.8Hz, 1 H)，5.244(s,2H),3.864(s, 1H),3.480 (m,2H),3.327(br,4H),1.913(br,2H), 1.264(br,2H) 实施例 263
(RV「3-氯 -4-(3-氟 - 氧基) -苯基 W6-(l-环氧丙垸基 -2-基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉
-4-基 胺
Figure imgf000274_0002
Figure imgf000275_0001
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (223 mg, 0.5 mmol)溶解于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下， 冷却至 0°C , 加入氢化钠 (60 mg， 2.5 mmol), 搅拌 30分钟后加入 (S)-2-(2- 氯乙基)环氧乙烷（80 mg， 0.75 mmol), 室温下搅拌 1小时反应完毕。 反应液减压 下浓缩， 得到的残留物进一步通过柱层析分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 = 10: 1)， 得 到本标题产物 (R)-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1-环氧丙烷基 -2-基甲基 -1H-吡咯 _3-基) -喹唑啉—4-基] -胺 263 (40 mg， 淡黄色固体)， 产率： 19.32%。
MS m/z (ESI): 515[M+ 1]
1H NMR (400 MHz, CD30D-^): 59.710 (s,lH) ,8.552 (s,lH), 8.056(s,lH), 8.026(s,lH): 7.762(d,J=8.8Hz,lH), 7.709(d,J=9.2Hz,lH),7.484 (m,2H), 7.323 (m,3H),7.192(m,lH), 933(s,lH), 6.696 (s,lH),5.274(s,2H),4.989 (m,lH),4.518(m,lH),4.336(m，lH),
4.186(m,2H),2.666(m,lH),2.364(m,2H) 实施例 264
1-(3- -Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基}-吡咯小基 )-3-((3S,5R)-3,5-二 甲基 -哌嗪 -1-基)-丙 -2-醇
Figure imgf000275_0002
(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪 (68 mg, 0.6 mmol, ABCR)溶解于 25 mL异丙醇中， 搅拌下依次加入 2 mL 1,2-二氯乙烷和 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基] - [6-(1-环氧乙基甲 基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 187a (200 mg, 0.4 mmol),混合液在 65°C加热回 流过夜。反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷: 甲醇 = 10: 1), 得到本标题产物 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- 基 吡咯小基 )-3-((3S,5R)-3，5-二甲基-哌嗪小基) -丙 -2-醇 264 (211 mg, 黄色固体)， 产率： 86.1 %。
MS m/z (ESI): 616[M+ 1]
1H NMR(400 MHz， DMSO- d): 59.70(s, 1H), 8.55(s， 1H), 8.50(s, 1H), 8.05(m, 1H), 8.02(m, 1H), 7.73(m, 2H)， 7.52(m, 2H), 7.34(m, 3H), 7.19(m， 1H)， 7.01(s, 1H)， 6.72(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.91(br, 1H), 4.03 (m, 3H), 2.87(br, 2H)， 2.77(m, 2H), 2.22(m, 2H), 1.61(m, 2H), 0.96(t, J=6Hz, 6H)
实施例 265
2-(3-{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基 l-(4-环丙基 -哌嗪 小基) -乙酮
Figure imgf000276_0001
42
第一步
2-氯小 (4-环丙基 -哌嗪小基) -乙酮
将 1-环丙基 -哌嗪 252b (l g， 7.94 mmol)溶于 10 mL二氯甲烷中， 溶液在丙酮 -干冰浴下冷却至 -78°C， 搅拌下加入 1 mL三乙胺和氯乙酰氯 (1.2 g， 11.9 mmol), 维持此温度搅拌 40分钟反应完毕。 反应液中加入 50 mL水， 二氯甲烷萃取 (50 mL X 3)， 合并的有机相依次通过水， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到 2-氯 -1-(4-环丙基 -哌嗪 -1-基) -乙酮 265a (115 mg， 白色固体)， 产 物不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 203[M+ 1] 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -l-(4-环丙基 -哌嗪
-1-基) -乙酮
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-P-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (257 mg, 0.58 mmol)溶于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下，冷却至 0°C，加入氢化钠 (69 mg， 2.9 mmol),搅拌 30分钟后加入 2-氯小 (4- 环丙基 -哌嗪小基) -乙酮 265a (140 mg, 0.69 mmol), 室温下搅拌 1小时反应完毕。 反应液加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3), 合并的有机相通过无水硫酸 钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯 甲烷： 甲醇 =40: 1)， 得到本标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑 啉 -6-基 }-吡咯小基 )小(4-环丙基 -哌嗪小基) -乙酮 265 (148 mg， 黄色固体)， 产率： 35.2%。
MS m/z (ESI): 611[M+ 1]
¾ΝΜΚ(400 MHz , DMSO- 6): 69.74(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.76(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.32(m, 4H), 7.19(m, 1H), 5.27(s, 2H), 4.96(s, 2H), 3.45(br, 4H), 2.57(br, 4H)， 1.64(m, 1H), 0.45(m, 2H), 0.35(m, 2H) 实施例 266
氯 -4-(3-氟 -苄氧基)-苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 HH-吡咯 -2-甲酸（2-二乙氨基-乙 基) -酰胺
Figure imgf000277_0001
将双 (2-氧代 -3-恶唑垸基)次磷酰氯 (191 mg, 0.75 mmol)溶于 10 mL无水二氯甲 烷中， 搅拌下加入三乙胺 (0.1 mL， 0.75 mmol), 室温下搅拌 15分钟后， 依次加入 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲酸 184g (244 mg, 0.5 mmol)和 N*1*,N*1*-二乙基乙烷 -1,2-二胺 (58 mg, 0.5 mmol), 室温下搅拌 1小 时反应完毕。 将反应液在减压下浓缩， 残渣中加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3), 合并的有机相依次通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残 留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 15 : 1), 得到标题产物 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 HH-吡咯 -2-甲酸 （2-二乙氨基-乙 基) -酰胺 266 (115 mg， 黄色固体)， 产率： 39.2%。
MS m/z (ESI): 587[M+ 1]
Ή NMR(400 MHz , DMSO-c¾)： S=11.97(s, 1H), 9.85(s， 1H), 8.75(s, 1H), 8.52(s, 1H): 8.05(m, 2H), 7.80(m, 2H) 7.68(s, 1H), 7.47(m, 2H)， 7.3 l(m, 3H), 7.19 (m, 1H)， 6.98(s, 1H), 6.86(s, 1H), 5.27(s, 2H), 3.62(m, 2H), 3.33(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.05(m, 2H), 1.12(m, 6H) 实施例 267
(4-氨基 -哌啶 -1-基 )-(4-ί4-Γ3-氯 -4-ί3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-lH-吡咯 -2- 基) -甲酮
Figure imgf000278_0001
第一步
[1-(4-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6- }-1Η-吡咯 -2-羰基) -哌啶 -4-基] - 氨基甲酸叔丁酯
将双 (2-氧代 -3-恶唑烷基)次磷酰氯 (191 mg, 0.75 mmol)溶于 10 mL无水二氯甲 烷中， 搅拌下加入三乙胺 (0.1 mL， 0.75 mmol)， 室温下搅拌 15分钟后， 依次加入 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -2-甲酸 184g (244 mg, 0.5 mmol)和哌啶 -4-基-氨基甲酸叔丁酯 (100 mg, 0.5 mmol), 室温下搅拌 1小时反 应完毕。 将反应液在减压下浓缩， 残渣中加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 niL X 3), 合并的有机相依次通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物 通过硅胶柱层析进一歩分离纯化（二氯甲烷： 甲醇 = 30 : 1)， 得到标题产物 [1-(4- {4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-1&吡咯 -2-羰基) -哌啶 -4-基] - 氨基甲酸叔丁酯 267a(225 mg， 黄色固体)， 产率： 67.2%。
MS m/z (ESI): 671 [M+ 1]
第二步
(4-氨基 -哌啶 -1-基) -(4-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2- 基) -甲酮
将 [1-(4-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-m-吡咯 -2-羰基) -哌啶
-4-基] -氨基甲酸叔丁酯 267a (215 mg， 0.32 mmol)溶于 10 mL二氯甲烷中， 搅拌下 加入 10 mL三氟乙酸， 室温下搅拌 2小时反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 加入 30 mL饱和碳酸氢钠溶液， 乙酸乙酯萃取 (50 mLX3)， 合并的有机相依次通过饱和 氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过碱性 氧化铝柱层析分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 =30: 1)， 得到本标题产物 (4-氨基 -哌啶 -1- 基 )-(4-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 1H-吡咯 -2-基) -甲酮 267 (125 mg， 黄色固体)， 产率： 65.4%。
MS m/z (ESI): 571 [M+ 1]
1H NMR(400 MHz, DMSO- 6):511.78(s, 1H), 9.67(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.18(s， 1H), 8.03(d, J=2.4Hz, 1H), 7.75(m, 2H) 7.60(m, 1H), 7.50(m, 1H)， 7.3 l(m, 3H), 7.19(m, 1H), 7.08(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.38(m, 2H), 3.59(m, 1H), 3.14(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.40(m, 2H) 实施例 268
(3R)-l-「3-(3-i4-P-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -2-羟基-丙 基 1-吡咯垸 -3-醇
Figure imgf000279_0001
(R)-吡咯垸 -3-醇（30 mg, 0.34 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 搅拌下加入 [3- 氯 -4-(3-氟-苄基)-苯基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 187a (100 mg, 0.2 mmol), 混合液加热回流 3小时后反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)， 得到本标题产 物 (3R)-l-[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -2-羟基- 丙基] -吡咯烷 -3-醇 268 (85 mg， 黄色固体)， 产率： 43 %。
MS m/z (ESI): 588[M+ 1]
1H NMR(400 MHz , DMSO-d6): S10.026(s, 1H), 8.760(s, 1H), 8.491(s, 1H), 8.124 (s, 1H), 8.034(s, 1H), 7.863(s, 1H), 7.699(s, 1H), 7.510(s, 2H), 7.263(m, 3H), 6.874(s, 1H), 6.748(s, 1H), 5.267(s, 2H), 4.252(s, 1H), 3.981(m, 2H), 3.387(s, 2H), 2.642(s, 2H)， 2.008(s， 2H), 1.655 (s, 2H)
实施例 269
2-(3_{4-f3_氯— 4_( _氟-苄氧基) -苯氨基卜喹唑啉 -6_基 吡咯小基 N-G-P比咯烷小基-
Figure imgf000280_0001
第一步
2-氯 -N-(2-吡咯垸小基-乙基) -甲酰胺
2-吡咯烷小基 -乙胺 (228 mg， 2 mmol)溶于 15 mL四氢呋喃中， 在丙酮-干冰浴 冷却下冷却至 -78°C ,搅拌下依次加入三乙胺 (0.83 mL, 6 mmol)和氯乙酰氯 (0.48 mL, 6 mmol), 混合液在 -78°C下搅拌 1小时后反应完毕。 将反应液在减压下浓缩， 得到 2-氯 -N-(2-吡咯垸 -1-基-乙基) -甲酰胺 310 (290 mg， 黄色固体)， 产物不经分离 直接进行下一歩反应。 MS m/z (ESI): 291 [M+ l]
第二歩
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -N-(2-吡咯垸 -1-基- 乙基) -乙酰胺
将 [3-氯 -4-(3-氟-节氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (177 mg,
0.4 mmol)溶解于 10 mL干燥的 N，N-二甲基甲酰胺中，在冰浴条件下，冷却至 0°C， 加入氢化钠 (112 mg, 2.8 mmol),搅拌 30分钟后加入 2-氯 -N-(2-吡咯烷 -1-基-乙基) - 甲酰胺 310 (290 mg)， 室温下搅拌 1小时反应完毕。将反应液在减压下浓缩， 残渣 通过水洗涤，二氯甲烷萃取 (100 mLx3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 50: 1), 得到 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -N-(2-吡咯烷 小基-乙基) -乙酰胺 310 (45 mg， 黄色固体)， 产率： 18.8%。
MS m/z (ESI): 599[M+ 1]
1H NMR(400 MHz , DMSO- 6): 59.722(s, 1H), 8.563(d, J=1.6Hz , 1H), 8.504(s, 1H), 8.051(s, 1H), 7.766(m, 1H), 7.713(d, J=8.8Hz, 1H), 7.474(m, 1H), 7.344(m, 3H), 7.190(m, 1H), 6.868(m, 2H), 6.687(s, 1H)， 6.633(s, 1H), 5.273(s, 2H), 4.622(s, 2H), 3.607(m, 2H), 3.243(m, 2H)， 2.191(s, 2H), 1.765(s, 2H), 1.679(s, 4H) 实施例 270
(3-{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基)-吡咯小基) -乙腈
Figure imgf000281_0001
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-节氧基) -苯基 ]-[6-(lH-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (400 mg, 0.9 mmol)溶解于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下， 冷却至 0°C， 加入氢化钠 (60 mg， 1.5 mmol), 搅拌 30分钟后加入氯 -乙腈 (82 mg, 1.08 mmol), 室温下搅拌 1小时反应完毕。 反应液减压下浓缩， 得到的残 留物进一步通过柱层析分离纯化 (二氯甲烷：甲醇 =40: 1)，得到本标题产物 (3-{4-[3- 氯 _4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 } 1比咯 -1-基) -乙腈 270 (70 mg, 淡黄色固 体)， 产率： 16 %。
MS m/z (ESI): 484[M+]
'H NMR(400 MHZ , DMSO- 6): δ9.67 (s, 1H), 8.5 (s, 2H), 8.0 (s, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.69(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.36(m, 3H), 7.2(m, 1H), 6.93(m, 1H), 6.60(s, 1H), 5.34(s: 2H), 5.27(s, 2H) 实施例 271
l-(3- -[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 μ吡咯 -1-基) -3-ΙΪ2-羟基-乙基) - 甲基 -氨基 1-丙 -2-醇
Figure imgf000282_0001
2-甲氨基 -乙醇（22.5 mg， 0.3 mmol, Aldrich)溶解于 10 mL甲醇中， 搅拌下加 入 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基]- [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 187a (150 mg, 0.3 mmol), 混合液加热回流过夜。 反应液在减压下浓缩， 得到的残 留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)， 得到 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3- 氟-苄氧基) -苯氨基]—喹唑啉 -6-基 }-吡咯小基 )-3-[(2-羟基-乙基) -甲基-氨基] -丙 -2-醇 271(140 mg, 黄色固体)， 产率： 81.2%。
MS m/z (ESI): 576[M+ 1]
1H NMR(400 MHz , DMSO- d): 69.67 (s, 1H), 8.5 (s, 2H), 8.0 (s, 2H), 7.7 (s, 1H)， 7.69(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.36(m, 3H), 7.2(m, 1H), 6.93(m, 1H), 6.60(s， 1H), 5.27(s, 2H), 4.9(S, 1H), 4.44(m, 1H), 4.07(m， 1H), 3.87(m, 2H), 3.49(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.32(d, J 5.6Hz, 2H), 2.26(s, 3H) 实施例 272
3-{4-「3-氯 -4-(3-氟 -苄氧基)-苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基 )-3-(4-吗啉 -4-基-哌 啶 -1-基) -丙 -2-醇
Figure imgf000283_0001
第一步
1_(3— {4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -3-(4-吗啉 -4-基-哌 啶 -1-基) -丙 -2-醇
4-(1-甲基-哌啶-4-基)-吗啉(54.8 1¾，0.32
Figure imgf000283_0002
1^^11)溶解于 10 mL甲醇中， 搅拌下加入 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基]- [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 187a (160 mg， 0.32 mmol),混合液加热回流过夜。反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)， 得到本标题产 物 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -3-(4-吗啉 -4-基- 哌啶 -1-基) -丙 -2-醇 272 (123 mg， 黄色固体)， 产率： 57.4%。
MS m/z (ESI): 671 [M+ 1]
1H NMR(400 MHz , DMSO-i 6): 59.67 (s, 1H), 8.5 (s, 2H), 8.0 (s， 2H), 7.7 (s, 1H), 7.69(m, 1H)， 7.5(m, 2H), 7.36(m, 3H), 7.2(m, 1H), 6.93(m, 1H), 6.60(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.9(s, 1H), 4.05(m, 1H), 3.89(m, 2H), 3.54(m, 4H), 2.88(m, 2H), 2.42(S, 4H), 2.2 l(t, J=4.8, 3H), 2.08(t, J=10.8, 1H), 1.95(t, J=10.4, 2H), 1.72(d, J=11.2, 2H), 1.42(m, 2H) 实施例 273
Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 1-{6-「1-(3-乙基-环氧丙垸 -3-基甲基) -lH-吡咯 -3-基 1-喹唑 啉 -4-基} -胺
Figure imgf000283_0003
Figure imgf000284_0001
第一步
甲磺酸 (3-乙基-环氧丙烷 -3-基)甲酯
将 (3-乙基-环氧丙烷 -3-基) -甲醇 (580 mg， 5 mmol)溶于 15 mL二氯甲垸中， 搅 拌下加入三乙胺 (758 mg， 7.6 mmol), 将反应液在冰浴下冷却至 0°C， 逐渐加入甲 磺酰氯 (687 mg， 6 mmol), 室温下搅拌 30分钟， 反应完毕。 将反应液在减压下浓 缩， 加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 (40 mLX 3)， 合并的有机相依次通过饱和氯化 钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层 析进一步分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 =40: 1)， 得到甲磺酸 (3-乙基-环氧丙烷 -3-基) 甲酯 273a (945 mg， 无色油状液体)， 产率： 97.4%。
MS m/z (ESI): 195[M+ 1]
第二歩
[3—氯 _4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(3-乙基-环氧丙烷 -3-基甲基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑 啉 -4-基} -胺
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (223 mg， 0.5 mmol)溶解于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下， 冷却至 0Ό， 加入氢化钠 (60 mg， 2.5 mmol), 搅拌 30分钟后加入甲磺酸 (3-乙基-环氧丙烷 -3-基)甲酯 273a (145 mg， 0.75 mmol), 室温下搅拌 1小时反应完 毕。 反应液加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 (40 mLX 3)， 合并的有机相依次通过饱 和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅 胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =40: 1)， 得到本标题产物 [3-氯 -4-(3- 氟-苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(3-乙基-环氧丙烷 -3-基甲基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 胺 273 (125 mg， 淡黄色固体)， 产率： 46.1 %。
MS m/z (ESI): 543 [M+ 1]
1H NMR(400 MHz， DMSO-^d):5-9.68(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.06(d, J=8.8Hz, 1H), 8.02(m, 1H), 7.75(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.3 l(m, 3H), 7.19(m, 1H), 6.91(s, 1H)， 6.70(s, 1H), 5.27(s， 2H), 4.55(d， J=6.0Hz, 2H), 4.3 l(d, J-6.0Hz, 2H), 4.20(s, 2H), 1.54(m, 2H), 0.96 (t, J=7.2Hz, 3H) 实施例 274
μθ- -Ρ—氯— 4_(3_氟-苄氧基 苯氨基 喹唑啉 -6_基—吡咯小基 3_ (RV3-二甲基氨 基-吡咯垸小基) -丙 -2-醇
Figure imgf000285_0001
(R)-N,N-二甲基吡咯烷 -3-胺（52 mg， 0.46 mmol)溶解于 30 mL甲醇中， 搅拌 下加入 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]- [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4- 基] -胺 187a (152 mg， 0.3 mmol), 混合液加热回流过夜。 反应液在减压下浓缩， 得 - . 到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1), 得到本标题产物0 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -3-((R)-3-二甲基氨 基-吡咯烷小基) -丙 -2-醇 274 (80 mg， 黄色固体)， 产率： 54.3 %。
MS m/z (ESI): 616[M+ 1]
1H NMR(400 MHz , DMSO-ifd): 59.69(s, 1H)， 8.54(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.30(m, 3H), 7.19(m, 1H)， 6.88(s, 1H), 6.68(s,5 1H), 5.27(s, 2H), 5.09(br, 1H), 3.82(m, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.5 l(m, 3H), 2.16(s, 6H), 1.87(m, 1H), 1.65(m, 1H) 实施例 275
2-(344-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基卜喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 N-α-环丙基 -哌啶0 -4-基) -乙酰胺
Figure imgf000285_0002
275
Figure imgf000286_0001
第一步
(1 -环丙基 -哌啶 -4-基) -甲酸叔丁酯
将哌啶 _4_基—甲酸叔丁酯 (l.2 g， 5 mmol)溶于 40 mL甲醇中，搅泮下依次加 入 (1-乙氧基小甲基-丙氧基) -三甲基硅烷 (1.52 mL， 7.5 mmol), 氰基硼氢化钠 (1.26 g， 20 mmol)和乙酸 (2.86 mL, 50 mmol), 混合液加热回流反应过夜。 将反应液在 减压下浓缩， 得到的残渣中加入 20 mL乙酸乙酯， 搅拌下加入饱和氢氧化钠溶液， 调节 pH为碱性，用乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3)，合并的有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物用硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =50. 1),得到 (1-环丙基 -哌啶 -4-基) -甲酸叔丁酯 275a (1.12 g， 白色固体)，产率： 80.4%。 MS m/z (ESI): 241 [M+ 1]
第二歩
1-环丙基 -哌啶 -4-基胺
将 (1-环丙基 -哌啶 -4-基) -甲酸叔丁酯 275a (1 g, 4.16 mmol)溶于 50 mL二氯甲 垸中， 搅拌下加入 10 mL三氟乙酸， 室温下搅拌 2小时反应完毕。 将反应液在减 压下浓缩， 得到的残渣加入 5 mL甲醇， 加入无水碳酸钾， 调节 pH=8， 旋干， 得 到的残留物用硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 =20: 1), 得到 1-环丙基 -哌啶 -4-基胺 275b (1.317 g， 白色固体)， 产率： 80.4%。
MS m/z (ESI): 141 [M+ 1]
第三步
1—氯 _N-(1_环丙基 -哌啶—4-基)-乙酰胺
将 1-环丙基 -哌啶 -4-基胺 275b (350 mg, 2.5 mmol)溶于 10 mL四氢呋喃中， 溶液在丙酮-干冰浴下冷却至 -78°C，搅拌下加入 0.7 mL三乙胺和氯乙酰氯 (339 mg, 3 mmol), 维持此温度搅拌 40分钟反应完毕。 反应液中加入 20 mL四氢呋喃， 有 白色固体析出， 过滤， 滤液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯 化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1), 得到 1-氯 -N-(l-环丙基 -哌啶 -4-基) -乙酰胺 275c (297 mg, 白色固体)， 产率： 51 %。 MS m/z (ESI): 217[M+ 1]
第四歩
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -N-(l-环丙基 -哌啶
-4-基) -乙酰胺
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (338 mg, 0.76 mmol)溶于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下，冷却至 0°C，加入氢化钠 (91 mg, 3.8 mmol),搅拌 30分钟后加入 1-氯 -N-(l- 环丙基 -哌啶 -4-基) -乙酰胺 275c (297 mg, 0.91 mmol),室温下搅拌 1小时反应完毕。 反应液加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3)， 合并的有机相通过无水硫酸 钠干燥， 过滤， 减压下浓縮， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯 甲烷： 甲醇 =20: 1)， 得到本标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑 啉 -6-基 吡咯 -1-基) -N-(l-环丙基 -哌啶 -4-基)-乙酰胺 275 (397 mg,黄色固体)，产率： 46.3 %。
MS m/z (ESI): 625[M+ 1]
1H NMR(400 MHz , DMSO-ί/ό): S9.69(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.30(m, 3H), 7.19(m, 1H), 6.88(s, 1H), 6.68(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.59(s, 2H), 3.80(m, 1H), 3.57(m， 2H), 2.88(m, 2H), 2.25(m, 2H)， 1.73(m, 2H), 1.58(br, 1H), 0.39(m, 2H), 0.27(br, 2H)
实施例 276
1-(3-{4-「3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯氨基1-喹唑啉-6-基}-吡咯-1-基)-3-(1,1-二-1 *6*-噻
Figure imgf000287_0001
硫吗啉 1,1-二氧化物（54 mg， 0.4 mmol, Aldrich)溶解于 10 mL甲醇中， 搅拌 下加入 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基] - [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 187a (200 mg， 0.4 mmol), 混合液加热回流过夜。 反应液在减压下浓缩， 得 到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1), 得到标题产物 1-(3_{4_[3_氯 _4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3-(1,1-二 -1λ*6*-噻 吗啉 -4-基) -丙 -2-醇 276 (20 mg， 黄色固体)， 产率： 7.9%。
MS m/z (ESI): 636[M+ 1]
1H NMR(400 MHz， DMSO-i/6): 59.67 (s, IH), 8.5 (s, 2H), 8.0 (s, 2H), 7.7 (s, IH), 7.69(m, IH), 7.5(m, 2H), 7.36(m, 3H), 7.2(m, IH), 6.93(m, 1H)， 6.60(s, IH), 5.27(s, 2H), 5.05(s, IH), 4.06(d, J=11.2, IH), 3.89(m, 2H), 3.13(s, 4H), 2.96(s, 4H), 2.43(d, J=4.8, 2H) 实施例 277
1-(3-Μ-Γ3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基 )-3-((RV3-氟 -P比咯烷
Figure imgf000288_0001
(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐（50.4 mg, 0.4 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 依次搅拌 下加入 2 mL三乙胺和 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3- 基) -喹唑啉 -4-基] -胺 187a (200 mg， 0.4mmol), 混合液加热回流 2小时后反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10： 1)， 得到本标题产物 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 小基) -3-((R)-3-氟-吡咯焼小基) -丙 -2-醇 277 (110 mg， 黄色固体)， 产率： 46.7%。 MS m/z (ESI): 590[M+ 1]
1H NMR(400 MHz , DMSO-c¾)： δ9·67 (s, IH), 8.5 (s， 2H)， 8.0 (s, 2H), 7.7 (s, IH), 7.69(m, IH), 7.5(m, 2H), 7.36(m, 3H), 7.2(m, IH), 6.93(m, IH), 6.60(s, IH), 5.27(s, 2H)， 5.05 (s， IH), 4.06(m, 1H)， 3.89(m, 2H), 2.88(m, 2H), 2.42(m, 3H)， 2.22(m, IH), 1.89(m, IH), 1.23(m, 2H)
实施例 278 1-(3-ί4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基卜喹唑啉 -6-基 吡咯小基 )-3-噻唑烷 -3-基-丙
-2-醇
Figure imgf000289_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 178a (200 mg, 0.41 mmol)溶解于 25 mL甲醇中，搅拌 下加入噻唑烷 (43 mg， 0.48 mmol),反应液加热回流过夜。将反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =60: 1)， 得到本标题产 物 1-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -3-噻唑烷 -3-基- 丙 -2-醇 278 (152 mg, 黄色固体） ， 产率： 54%。
MS m/z (ESI): 590[M+ 1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-c 6): 59.69(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.75(m, 2H)， 7.47(m, 1H), 7.40(m， 1H), 7.30(m, 3H), 7.19(m, 1H), 6.88(s, 1H), 6.68(s, 1H), 5.27(s, 2H), 5.15(s, 1H), 4.13(m, 3H), 3.89(m, 2H)， 3.05(m, 2H), 2.79(m, 2H), 2.27(m, 2H) 实施例 279
「3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯基 1-(6-{1-「2-(4-环丙基 -哌嗪小基) -乙基 "l-m-吡咯 -3-基 }-喹 唑啉 _4-基) -胺
Figure imgf000289_0002
Figure imgf000290_0001
将 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-节氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -l-(4-环丙基 -哌嗪 -1-基) -乙酮 265 (50 mg， 0.082 mmol)溶于 10 mL四氢呋喃中， 搅拌下加入氢 化铝锂 (31.4 mg， 0.82 mmol), 室温下搅拌过夜。 将反应液在减压下浓缩， 得到的 残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =20: 1), 得到本标题产物 [3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯基 ]-(6-{1-[2-(4-环丙基 -哌嗪 -1-基) -乙基] -1H-吡咯 -3-基}-喹唑啉 -4-基) -胺 279 (48 mg， 黄色固体） ， 产率： 97.9%。
MS m/z (ESI): 597[M+ 1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-t¾): 59.69(s, 1H), 8.54(s， 1H), 8.50(s, 1H), 8,04(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.30(ra, 3H), 7.19(m， 1H)， 6.88(s, 1H), 6.68(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.05(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.54(br, 4H), 2A2(br, 4H), 1.59(br, 1H), 0.38(m, 2H), 0.27(m, 2H)
实施例 280
1-Γ3-(3-ί4-「3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 2-羟基-丙基 哌 啶 4-甲酰胺
Figure imgf000290_0002
哌啶 -4-甲酰胺（80 mg， 0.63 mmol)溶解于 20 mL甲醇中， 搅拌下加入 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 187a (260 mg, 0.52 mmol), 混合液加热回流过夜。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通 过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 =5: 1), 得到本标题产物 1-[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -2-羟基-丙基] -哌啶 -4-甲酰胺 280 (222 mg, 黄色固体)， 产率： 67.9%。
MS m/z (ESI): 629[M+] Ή NMR(400 MHz , DMSO- 6):59.72(s, IH), 8.56(s, 1H)， 8.55(s， IH), 8.05(m, 2H)， 7.78(d, J-6Hz, IH), 7.69(d, J=6.8Hz, IH), 7.5 l(m, IH), 7.41 (s, IH), 7.3 l(m, 3H), 7.2 l(m, 2H), 6.88(m, IH), 6.65(m， 2H)， 5.27(s, 2H), A.9\(br, IH), 4.08(m, IH), 3.94(6/'， IH), 3.85(m, IH), 2.91 (m, 2H), 2.24(br, 2H), 1.98(m, 3H), 1.63(m, 4H)
■ 实施例 281
l-((3S，5R)-3,5-二甲基 -哌嗪 -1-基) -3-β- -Γ 3-氟-苄基) -IH-吲唑 -5-基氨基 喹唑啉
-6-基 }-吡咯 -1-基 V丙 -2-醇
Figure imgf000291_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基;) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (200 mg， 0.41 mmol)溶解于 25 mL甲醇中，搅拌 下加入 C2S,6R 2,6-二甲基哌嗪 C140 mg， 1.22 mmol) , 反应液加热回流过夜。 将反 应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =8: 1)， 得到本标题产物 l-((3S,5R)-3,5-二甲基 -哌嗪 -1-基) -3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H- 吲唑 -5-基氨基]-喹唑啉 -6-基 }-吡咯 -1-基) -丙 -2-醇 281 (53 mg， 黄色固体） ， 产率： 21 %。
MS m/z (ESI) : 605 [M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO-i/6): 69.90(s, IH), 8.66(s, IH), 8.45(s, IH), 8.24(s, IH),
8.17(s, IH), 8.02(m, IH), 7.75(s， 2H)， 7.70(m IH), 7.47(s, lH),7.39(m,lH),7.13(m, 3H): 6.88(s, IH), 6.69(s, IH), 5.72(s, 2H), 5.03(m, lH),3.98(m,, 3H)， 3.26(m, 2H), 2.96(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.02(m, 2H), 1.20(m, 6H) 实施例 282
4-Γ3-(3-{4-「1-(3-氟 -苄基 1H-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基 )-2-羟基-丙 基] -哌嗪 -1-甲酸乙酯
Figure imgf000292_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1Η- 吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 178a (200 mg， 0.41 mmol)溶解于 25 mL甲醇中，搅拌 下加入哌嗪 -1-甲酸乙酯 （194 mg， 1.22 mmol), 反应液加热回流过夜。将反应液在 减压下浓缩， 得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)， 得到本标题产物 4-[3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -2-羟基-丙基] -哌嗪 -1-甲酸乙酯 282 (80 mg， 黄色固体） ， 产率： 30%。
MS m/z (ESI): 649[M+1]
!HNMR (400MHz, DMSO- 6): 59.84(s, 1H)， 8.61 (s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.04(m, 1H), 7.75(s, 2H), 7.70(m 1H), 7.44(s, 1H), 7.40(m, 1H), 7.08(m, 3H)， 6.88(s, 1H), 6.67(s, 1H)， 5.73(s, 2H), 4.99(s, 1H), 4.05(m, 2H), 3.90(m, 3H)， 3.39(m, 4H), 2.4 l(m, 4H), 2.28(m, 2H), 1.18(m, 3H)
实施例 283
1-(3-ί4-「1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3-(2-甲氧基-乙
Figure imgf000292_0002
Figure imgf000293_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-节基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1Η- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (200 mg， 0.41 mmol)溶解于 25 mL甲醇中，搅拌 下加入 2-甲氧基乙胺（92 mg， 1.22 mmol), 反应液加热回流过夜。 将反应液在减 压下浓缩， 得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =8: 1), 得到 本标题产物 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1- 基) -3-(2-甲氧基-乙氨基) -丙 -2-醇 283 (100 mg， 黄色固体） ， 产率： 43 %。
MS m/z (ESI): 566[M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO-i/d): S9.86(s， 1H), 8.63(s, 1H)， 8.45(s, 1H), 8.23(s; 1H), 8.17(s, 1H), 8.04(m, 1H), 7.78(s, 2H), 7.70(m 1H), 7.44(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.08(m, 3H), 6.89(s, 1H), 6.69(s, 1H), 5.72(s, 2H), 4.09(m, 3H), 3.92(m, 2H), 3.18(m, 3H), 2.59(m, 4H)
… .―. . 实施例 284
Ν4(3Ι -1-「3-(3-{4-「1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基 "I-喹唑啉 -6-基 }-吡咯 -1-基) -2- 羟基 -丙基 1-吡咯垸 -3-基 乙酰胺
Figure imgf000293_0002
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (200 mg， 0.41 mmol)溶解于 25 mL甲醇中，搅拌 下加入 (R)-N- (卩比咯烷 -3-基)乙酰胺 (174 mg， 1.22 mmol), 反应液加热回流过夜。 将反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 =8： 1)， 得到本标题产物 N-{(3R)-l-[3-(3-{4-[l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹 唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -2-羟基-丙基] -吡咯烷 -3-基 乙酰胺 284 (50 mg,黄色固体） ， 产率: 20%
MS m/z (ESI): 619[M+1]
JHNMR (400MHz, DMSO-c/6): 59.87(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.04(m, 1H)， 7.75(m, 3H), 7.41(s, 1H), 7.37(m, 1H), 7.08(m, 3H), 6.89(s, 1H), 6.69(s, 1H), 5.72(s, 2H), 4.04(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.53(m, 2H), 3.28(m, 3H), 3.00(m, 2H), 2.50(m, 3H), 1.83(m, 2H) 实施例 285
l-(3- -「l-(3-氟 -苄基 1H-吲唑 -5-基氨基卜喹唑啉 -6-基 吡咯小基) -3-「l，2，31三唑
-1-基-丙 -2-醇
Figure imgf000294_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑- 5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (100 mg, 0.23 mmol)溶解于 5 mL干燥的 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺中， 在冰浴条件下， 冷却至 0°C， 加入氢化钠 (22 mg， 0.92 mmol), 搅拌 30分钟后加入 [1,2,3]三唑 (43 mg, 0.63 mmol), 加热至 50°C搅拌过夜。 反应 液中加入 20 mL冰水和 20 mL二氯甲烷， 分液， 水相用二氯甲垸萃取 (20 mLX 3)， 合并的有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物进一步通 过薄层色谱板分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 = 10: 1)， 得到本标题产物 1-(3-{4-[1-(3- 氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基]-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3-[1,2,3]三唑 -1-基-丙 -2-醇 285(19 mg, 黄色固体） ， 产率： 15 %。
MS m/z (ESI): 560[M+ 1]
1H MR (400MHz, DMSO- 6): 59.93(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.11(s, 1H), 8.05(m, 1H), 7.74(m, 4H)， 7.49(s, 1H), 7.37(m, 1H), 7.08(m, 3H), 6.89(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.72(s， 2H), 4.49(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.09(m, 1H)， 3.94(m, 1H) 实施例 286
1-( -Μ-Π-(3-氟-苄基) -m-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基 3- (2-吗啉 -4-基- 乙氨基) -丙 -2-醇
Figure imgf000295_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (250 mg， 0.51 mmol)溶解于 30 mL甲醇中，搅拌 下加入 2-吗啉 -4-基 -乙胺（199 mg， 1.53 mmol), 反应液加热回流过夜。 将反应液 在减压下浓缩， 得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 = 10: 1)， 得到本标题产物 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1- 基) -3-(2-吗啉 -4-基-乙氨基) -丙 -2-醇 286 (54 mg， 黄色固体） ， 产率： 17%。
MS m/z (ESI): 619[M+ 1]
JHNMR (400MHz, DMSO- 6): S9.99(s, 1H), 8.73(s, 1H)， 8.45(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.04(m, 1H), 7.76(m, 3H), 7.51(s， 1H), 7.37(m, 1H), 7.08(m, 3H), 6.92(s, 1H), 6.75(s, 1H), 5.72(s, 2H)， 4.23(m, 1H), 4.07(m, 2H), 3.56(m， 4H), 3.18 (s, 1H), 2.84(m, 1H), 2.60(m, 4H), 2.39(m, 4H) 实施例 287
Γ 3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基 W6-「l-(3-吗啉 -4-基-丙基) -1H-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4- 基 胺
Figure imgf000295_0002
Figure imgf000296_0001
第一步
4-(3-溴-丙基) -吗啉
将吗啉 (4 mL， 49.36 mmol), 1,3-二溴丙基 (25 mL， 245 mmol)溶于三乙胺 (27.5 mL， 197 mmol)中， 室温下搅拌过夜， 有白色固体生成， 加入 2 mL甲醇溶解， 混 合物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (洗脱剂： 乙酸乙酯)，得到 4-(3-溴-丙基) -吗啉 287a(1.2 g, 淡黄色固体)， 产率： 12%。
第二步
[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -{6-[1-(3-吗啉 -4-基-丙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4- 基} -胺
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉斗基] -胺 178a (100 mg， 0.23 mmol)溶解于 5 mL干燥的 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺中， 在冰浴条件下， 冷却至 0°C， 加入氢化钠 (22 mg， 0.92 mmol), 搅拌 30分钟后加入 4-(3-溴-丙基) -吗啉 287a (79 mg， 0.38 mmol),室温下搅拌 3小 时反应完毕。 反应液中加入 20 mL冰水和 20 mL二氯甲垸， 分液， 水相用二氯甲 烷萃取 (20 mLX 3)， 合并的有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到 的残留物进一步通过薄层色谱板分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 = 10: 1)， 得到本标题 产物 1-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -3-[1,2，3] 三唑 _1-基-丙 _2-醇 287(19 mg， 黄色固体） ， 产率： 15 %。
MS m/z (ESI): 562[M+ 1]
'HNMR (400MHZ, DMSO-^6): 59.82(S, lH), 8.61(S, lH), 8.45(S, lH), 8.247(S, lH), 8.17(s, 1H), 8.05(m, 1H), 7.77(m, 3H), 7.44(m, 2H), 7.14(m, 3H), 6.91(s, 1H)， 6.68(s, 1H), 5.72(s, 2H), 4.00(m, 2H), 3.60(m, 4H), 2.50(m, 6H), 1.94(m, 2H) 实施例 288
4-「3-(3- -β-氯 -4-(3-氟苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基 2-羟基 -丙基 1-哌 嗪 -2-酮
Figure imgf000297_0001
187a
哌嗪 -2-酮（60 mg, 0.6 mmol)溶解于 30 mL甲醇中， 搅拌下加入 [3-氯 -4-(3- 氟-苄基)-苯基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 187a (250 mg, 0.51 mmol), 混合液加热回流过夜。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶 柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =30: 1)， 得到本标题产物 : 1-[3-(3-{4-[3-氯 -4-(3- 氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯小基 )-2-轻基-丙基] -哌嗪 -2-酮 288 (72 mg, 黄色固体)， 产率： 40.1 %。
MS m/z (ESI): 601[M+]
1H NMR(400 MHz, DMSO-t¾):S 9.69(s, IH), 8.54(s, 1H)， 8.50(s, 1H)， 8.04(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.47(m, IH), 7.40(m, IH), 7.30(m, 3H), 7.19(m, IH), 6.88(s, IH), 6.68(s, IH), 5.27(s, 2H), 5.05(br, IH), 3.98(m, 3H), 3.19(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.35(m, 2H), 1.23(m, 2H) 实施例 289
{6-[5-(4-氨基 -哌啶 -1-基甲基 H-吡咯 -3-基 1-喹唑啉 -4-基}-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) - 苯基 1-胺
Figure imgf000297_0002
Figure imgf000298_0001
第一步
(1-苄基 -哌啶 -4-基) -氨基甲酸叔丁酯
将 1-苄基 -哌啶 -4-基胺 (2.05 mL， 10 mmol)溶于 20 mL二氯甲烷中，用恒压滴液 漏斗缓慢滴加二碳酸二叔丁酯 (2.43 g， 11 mmol)的 20 mL二氯甲垸溶液，室温下搅 拌过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二 氯甲烷： 甲醇 =25: 1)， 得到 (1-苄基 -哌啶 -4-基) -氨基甲酸叔丁酯 289a(2.91 g， 白 色固体)， 产率： 100%。
MS m/z (ESI): 291 [M+ 1]
第二步
哌啶 -4-基-氣基甲酸叔丁酯
将 (1-苄基 -哌啶 -4-基) -氨基甲酸叔丁酯 289a(2.9 g， 10 mmol)溶于 150 mL甲醇 中， 搅拌下加入 Pd/C(0.4 g)， 用氢气置换空气 4次， 在 30 C下催化加氢反应 24小 时。过滤， 减压下浓缩滤液， 得到哌啶 -4-基-氨基甲酸叔丁酯 289b (1.96 g， 白色固 体)， 产率： 98 %。
MS m/z (ESI): 201[M+ 1]
第三步
4-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -2-甲醛 将 30 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺，冰浴下冷却至 0Ό，加入三氯氧磷 (918 mg， 6 mmol),搅拌 1小时后， 0Ό下加入 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) - 喹唑啉 -4-基] -胺 42 (1.776 g， 4 mmol), 室温下搅拌 3小时反应完毕。 加入 10 mL 水淬灭反应， 乙酸乙酯萃取（100 mLX 3)， 合并的有机相通过无水硫酸钠干燥， 过 滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶主层析进一歩分离纯化 (正己垸： 乙酸乙 酯 =2: 1)， 得到 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲醛 289c (300 mg, 黄色固体)， 产率： 15.9%。
MS m/z (ESI): 473[M+ 1]
第四步
[1-(4-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-基甲基) -哌啶 -4- 基] -氨基甲酸叔丁酯
将 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-甲醛 289c (216 mg, 0.46 mmol), 哌啶 -4-基-氨基甲酸叔丁酯 (183 mg， 0.92 mmol)和三 (乙酰氧基) 硼氢化钠 (1.94 g， 9.2 mmol)溶于 20 mL二氯甲垸中， 在 35°C下搅拌过夜。 将反应 液中加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 二氯甲烷萃取（100 mL X 3)， 合并的 有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶主层析 进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 100: 1)， 得到 [1-(4-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯 氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-基甲基) -哌啶 -4-基] -氨基甲酸叔丁酯 289d (210 mg, 黄色固体)， 产率： 70%。
MS m/z (ESI): 657[M+ 1]
第五步
{6-[5-(4-氨基 -哌啶 -1-基甲基 )-1Η-吡咯 -3_-華] -喹唑啉 -4-基 }-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) - 苯基] -胺
将 [1_(4-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-基甲基) -哌 啶 -4-基] -氨基甲酸叔丁酯 289d (210 mg， 0.32 mmol)溶于 10 mL二氯甲烷中， 搅拌 下加入 1.05 mL三氟乙酸， 室温下搅拌 1小时反应完毕。将反应液中加入氨水，使 溶液呈碱性， 分出有机层， 水相用二氯甲烷萃取 (100 mLX 3)， 合并的有机相通过 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶主层析进一歩分离 纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 100: 1)， 得到标题产物 {6-[5-(4-氨基 -哌啶 -1-基甲基 )-1Η- 吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基 }-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基] -胺 289(170 mg, 黄色固体)， 产率： 95 %。
MS m/z (ESI): 557[M+ 1]
1HNMR(400 MHz , CD30D-J6): 58.746(s, 1H), 8.677(s, 1H), 8.296(d, J=1.2Hz, 1H), 7.94(S, 1H), 7.823(d, J=9.2Hz, 1H), 7.66 l(m, 1H), 7.465(m, 2H), 7.398(m, 1H), 7.266(s, 1H), 7.237(s, 1H), 7.089(m, 1H), 6.968(s, 1H)， 5.282(s, 2H), 4.399(s, 2H), 3.645(d, J=12.8Hz, 2H), 3.161(m, 2H), 2.309(d, J=12.0Hz, 2H), 2.018(m, 2H) 实施例 290
2-(3-{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-吡咯小基 I-噻唑垸 -3-基-乙
酮
Figure imgf000300_0001
Figure imgf000300_0002
第一步
2-氯 -1-噻唑烷 -3-基 -乙酮
将噻唑烷 (332 mg, 3.73 mmol)溶于 10 mL二氯甲烷中，溶液在丙酮-干冰浴下 冷却至 -78Ό , 搅拌下加入 1 it^L三乙胺和氯乙酰氯 (505 mg， 4.47 mmol), 维持此 温度搅拌 40分钟反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析 分离纯化 (；二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1) ， 得到 2-氯- 噻唑垸 -3-基 -乙酮 290a (338 mg, 无色油状液体)， 产率： 54.6%。
MS m/z (ESI): 167[M+ 1]
第二步
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基)小噻唑烷 -3-基-乙 酮
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (500 mg, 1.12 mmol)溶于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下， 冷却至 0Ό， 加入氢化钠 (134 mg， 5.62 mmol), 搅拌 30分钟后加入 2-氯 -1-噻唑烷 -3-基 -乙酮 290a (224 mg, 1.35 mmol), 室温下搅拌 2小时反应完毕。 反 应液加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 4)， 合并的有机相通过无水硫酸钠 干燥， 过滤， 减压下浓縮， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲 垸： 甲醇 =40: 1)， 得到本标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 比咯 -1-基) -1-噻唑烷 -3-基 -乙酮 290 (442 mg， 黄色固体)， 产率： 60%。 MS m/z (ESI): 574[M+ 1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-i¾)： S9.69(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.30(m, 3H), 7.19(m, 1H), 6.88(s, 1H), 6.68(s, IH), 5.27(s, 2H), 4.98(s, 2H)， 4.65(s5 IH), 4.5 l(s, IH), 3.82(m, IH), 3.71(m, IH):
3.18(m, lH), 3.04(m, IH) 实施例 291
1-Γ3-( - -「3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基 )-2-羟基-丙基 哌
Figure imgf000301_0001
哌啶 -3-甲酸乙酯（61.6 mg， 0.39 mmol, Alfa)溶解于 10 mL甲醇中， 搅拌下 加入 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基] - [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] - 胺 187a (196 mg， 0.39 mmol), 混合液加热回流过夜。 反应液在减压下浓缩， 得到 的残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10 : 1) , 得到标题产物
1- [3-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -2-羟基-丙基] -哌 啶 -3-甲酸乙酯 291 (220 mg， 黄色固体)， 产率- 85.4%。
MS m/z (ESI): 658[M+ 1]
1H MR(400 MHz , DMSO-i/6): 59.67 (s, IH), 8.5 (s, 2H), 8.0 (s, 2H), 7.7 (s, IH), 7.69(m, IH), 7.5(m, 2H), 7.36(m, 3H)， 7.2(m, IH), 6.93 (m, 1H)， 6.60(s, IH), 5.27(s, 2H), 5.05(s, IH), 4.06(m, IH), 3.89(m, 2H), 2.83(m, IH), 2.62 (m, 2H), 2.27(m, 4H), 1.76(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.44(m, 2H), 1.24(m, 3H) 实施例 292
2— (3_ -「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 喹唑啉 -6-基 吡咯 -l-V U-二氧 -1λ*6*-噻
Figure imgf000301_0002
08 001307
Figure imgf000302_0001
第一歩
2-氯小(1,1-二氧代 -1λ*6*-噻吗啉 -4-基) -乙酮
将噻吗啉 1,1-二氧化物 (150 mg， 1.11 mmol)溶于 20 mL四氢呋喃中， 在干冰 乙醇浴冷却至一 78°C，搅拌下逐渐滴加三乙胺 (0.14 mL, 1.11 mmol)和氯乙酰氯 (126 mg, 1.11 mmol),滴加完毕在冰浴冷却下搅拌 2小时反应完毕。反应液在减压下浓 缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 1 : 1)， 得到 2-氯 -1-(1,1-二氧代 -1λ*6*-噻吗啉 -4-基) -乙酮 192a， 产物不经分离直接进行下一歩 反应。
- ^ . -第二步
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基) -吡咯 -1-)-1-(1,1-二氧 -1λ*6*-噻 吗啉 -4-基) -乙酮
将化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 42 (444 mg, l mmol)和氢化钠 （120 mg， 5 mmol)溶于 10 mLN,N-二甲基甲酰胺中， 室温下搅拌 30分钟后加入 2-氯 -1-(1,1-二氧代 -1λ*6*-噻吗啉 -4-基) -乙酮 292a (235 mg, 1.11 mmol), 反应液加热至 50°C， 2小时后反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =50: 1)， 得到标 题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1- -(1,1-二氧 -1λ*6*-噻吗啉 -4-基) -乙酮 292(15 mg， 黄色固体)， 产率： 5.1 %。
MS m/z (ESI): 620[M+ 1]
1H NMR(400 MHz , DMSO-Jd): 59.67 (s, IH), 8.5 (s， 2H), 8.0 (s, 2H), 7.7 (s, IH), 7.69(m, IH), 7.5(m， 2H), 7.36(m， 3H), 7.2(m, IH), 6.93(m, IH), 6.60(s, IH), 5.27(s, 2H), 3.92(s, 4H), 3.15(s, 2H) 实施例 293
2-(3-{4-D-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -l-(4-吗啉 -4-基-哌 啶 -1-基)-乙酮
Figure imgf000303_0001
第一步
2-氯 -l-{4- [乙基 -(2-甲氧基-乙基)-氨基] -哌啶 -1-基} -乙酮
将乙基 -(2-甲氧基-乙基) -哌啶 4-基-胺 (176 mg, 1.03 mmol)溶于 20 mL四氢呋 喃中， 在干冰乙醇浴冷却至一 78 °C， 搅拌下依次加入三乙胺 (0.13 mL， 1.03 mmol) 和氯乙酰氯 (115 mg, 1.02 mmol), 滴加完毕在冰浴冷却下搅拌 2小时反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 1 : 1)， 得到 2-氯 -1-{4- [乙基 -(2-甲氧基-乙基) -氨基] -哌啶 -1-基} -乙酮 293a， 产物不经分离直接进行下一步反应。
第二步
2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟- 氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基 >1-(4-吗啉 -4-基-哌 啶 -1-基) -乙酮
将化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (444 mg, 1 mmol)和氢化钠 （120 mg， 5 mmol)溶于 10 mLN，N-二甲基甲酰胺中， 室温下搅拌 30分钟后加入 2-氯 -1-{4- [乙基 -(2-甲氧基-乙基)-氨基] -哌啶 -1-基} -乙酮 293a (252 mg, 1.02 mmol), 反应液加热至 50°C， 2小时后反应完毕。 反应液在减 压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 =50: 1) , 得到标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-)-1-(1,1-二氧 -1λ*6*-噻吗啉 -4-基) -乙酮 292(240 mg， 黄色固体)， 产率： 36.7%。 MS m/z (ESI): 655[M+ 1]
1H MR(400 MHz， DMSO-i 6): 59.67 (s, IH), 8.5 (s, 2H), 8.0 (s, 2H), 7.7 (s, IH), 7.69(m, IH), 7.5(m, 2H), 7.36(m, 3H), 7.2(m, IH), 6.93(m, 1H)， 6.60(s, 1H)， 5.27(s, 2H)， 4.96(m, 2H), 4.34(d5 J=8, IH), 3.92(d, J=13.6, IH), 3.56(d, J=4, 4H), 3.18(d, J=5.2; IH), 3.06(t, J=12， IH), 2.67(t, J=12.8, 1H)， 2.47(m, 4H), 1.8(s, 2H)1.3(m, 2H) 实施例 294
「l-(3-氟 -苄基 1H-吲唑 -5-基 l-「6-(l-吗啉 -2-基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基 1-胺
Figure imgf000304_0001
在 50 mL茄形瓶中，将硫酸单 -(2-氨基乙基）酯 (150 mg， 1 mmol)和氢氧化钠 (40 mg， 1 mmol)溶于 1 mL zR中， 搅拌 15分钟后依次加入 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5- 基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (157 mg， 0.32 mmol) 的 2 mL二甲基亚砜溶液和 20 mL甲醇，反应液加热回流过夜。将反应液在减压下 浓缩， 加入 15 mL 40%氢氧化钠溶液， 继续加热回流反应过夜。 将反应液冷却至 室温， 调节 pH= 12， 用乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂萃取， 合并的有机相通过饱和 氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过薄层 色谱板进一歩分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇： 氨水 = 120: 10： Id), 得到本标题产物 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-吗啉 -2-基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 294 (92 mg, 黄色固体） ， 产率： 29.3 %。
MS m/z (ESI): 534[M+ 1]
ιΉ ΜΚ (400MHz, DMSO- d): 59.81(s,lH), 8.59(s,lH), 8.45(s，lH)， 8.23(s,lH), 8.17(s,lH), 8.03(d,lH,J=8.8Hz), 7.73(m,3H), 7.38(m;2H), 7.10(m,3H), 6.87(s,lH), 6.67(s,lH)， 5.72(s,2H), 3.94(m,2H), 3.76(d,lH,J=11.2Hz), 3.65(m,lH)， 3.42(m,lH), 2.76(d,lH,J=11.2Hz), 2.66(m,2H), 2.37(m,lH) 实施例 295
1-Γ2-(3-{4-「3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -乙酰基 1-哌啶 -4- 甲酸乙酯
Figure imgf000304_0002
Figure imgf000305_0001
第一步
1 -(2-氯乙酰基) -哌啶 -4-甲酸乙酯
将哌啶 -4-甲酸乙酯 (895 mg， 5.7 mmol)溶于 20 mL四氢呋喃中，搅拌下加入三 乙胺 (2 mL, 6.3 mmol),在干冰乙醇浴冷却至一 78 °C，搅拌下逐渐滴加氯乙酰氯 (0.78 mL, 6.3 mmol), 滴加完毕， 室温下搅拌 3小时反应完毕。 在反应液中加入 20 mL 水， 减压下蒸去四氢呋喃， 得到的溶液用乙酸乙酯萃取 (100 mLX 3)， 合并的有机 相依次通过水洗涤 (100 mLX 2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残 留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)， 得到 1-(2-氯乙酰 基) -哌啶 -4-甲酸乙酯 295a (1.168 g， 黄色油状液体)， 产率： 87.6%。
MS m/z (ESI): 235[M+ 1]
第二步
1_[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -乙酰基] -哌啶 -4- 甲酸乙酯
将化合物 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 42
(227 mg, 0.5 mmol)和氢化钠（78 mg， 3.25 mmol)溶于 10 mL N,N-二甲基甲酰胺 中， 室温下搅拌 30分钟后加入 1-(2-氯乙酰基) -哌啶 -4-甲酸乙酯 295a (140 mg， 0.6 mmol)的 1 mL N,N-二甲基甲酰胺溶液， 室温下搅拌 3小时反应完毕。 在反应液中 加入 100 mL乙酸乙酯和 100 mL水， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (100 mL X 3)， 合 并的有机相依次通过水， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠千燥， 过滤， 减压下 浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =50: 1)， 得到标题产物 1-[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟 氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -乙 酰基] -哌啶 -4-甲酸乙酯 295(190 mg， 黄色固体)， 产率： 44%。
MS m/z (ESI): 643 [M+ l]
1H NMR(400 MHz , DMSO-i¾)： 59.71 (s, IH), 8.55(m, IH), 8.50(m, IH), 8.03(m.2H), 7.76(m. lH), 7.7 l(d, J=8.8Hz , IH), 7.47(m, IH), 7.3 l(m, IH), 7.18(m, IH), 6.82(m, IH), 6.66(m, IH), 5.27(s, 2H)， 4.96(m, 2H), 4.22(s, lH)4.08(m, 2H), 3.85(m, 1H)， 3.17(m, IH), 2.77(m, 1H)， 6.63(m, IH), 1.87(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.22(t, J=7.2 Hz, 3H) 实施例 296
1-Γ2-(3- -「3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基)-乙酰基 1-哌啶 -4-
Figure imgf000306_0001
第一步
1-(2-氯-乙酰基) -哌啶 -4-甲酰胺
将哌啶 -4-甲酰胺 252b (150 mg， 1.17 mmol)溶于 10 mL四氢呋喃中， 溶液在 丙酮-干冰浴下冷却至 -78°C， 搅拌下加入 1 mL三乙胺和氯乙酰氯 (159 mg, 1.41 mmol), 维持此温度搅拌 40分钟反应完毕。 过滤反应液， 得到的残留物通过硅胶 柱层析分离纯化 (二氯甲烷：甲醇 =30: 1)，得到 1-(2-氯-乙酰基) -哌啶 -4-甲酰胺 296a (115 mg, 白色固体)， 产率： 85.4%。
MS m/z (ESI): 205[M+ 1]
第二歩 .
1-[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -乙酰基] -哌啶 -4- 甲酰胺
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (327 mg, 0.74 mmol)溶于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下， 冷却至 0°C， 加入氢化钠 (88 mg， 3.7 mmol), 搅拌 30分钟后加入 1-(2-氯 -乙酰基) -哌啶 -4-甲酰胺 296a (180 mg， 0.88 mmol), 室温下搅拌 2小时反应完毕。 反应液力卩入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3)， 合并的有机相通过无水硫酸 钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯 甲烷： 甲醇 =40: 1)， 得到本标题产物 1-[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹 唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -乙酰基] -哌啶 -4-甲酰胺 296 (100 mg，黄色固体)，产率： 18.5 %。 MS m/z (ESI): 613[M+ 1]
Ή NMR(400 MHz, DMSO-^6):610.00(s, IH), 8.73(s, IH), 8.48(s, IH), 8.10(d, 1H): 8.00(m, IH), 7.84(m, IH), 7.48(m, IH), 7.29(m, 4H), 7.16(m, IH), 6.79(s, 2H), 6.74(m: IH), 5.27(s, 2H), 4.95(m, 2H), 4.30(m, IH), 2.92(m, IH), 3.32(m, IH), 3.09(m, 1H): 2.67(m, IH), 1.77(m, 2H), 1.55(m， IH), 1.41(m, IH)
实施例 297
N- RVl-「3-(3-{4-「氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 U-吡咯 -1-基 2-羟基- 丙基 吡咯焼 -3-基 甲酰胺
Figure imgf000307_0001
187a
297
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (200 mg, 0.41 mmol)溶解于 25 mL甲醇中，搅拌 下加入 (R)-N-(l-甲基吡咯烷 -3-基)乙酰胺（61.4 mg, 0.48 mmol), 反应液加热回流 过夜。将反应液在减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷: 甲醇 =20: 1),得到本标题产物 N-{(3R)-l -[3-(3-{4- [氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基]-喹 唑啉 -6-基 1}-吡咯 -1-基) -2-羟基-丙基] -P比咯烷 -3-基}-甲酰胺 297(122 mg, 淡黄色固 体） ， 产率： 40.5 %。
MS m/z (ESI): 629[M+ 1]
1H NMR(400 MHz, DMSO- 6):59.69(s, IH), 8.54(s, IH), 8.50(s, IH), 8.04(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.47(m, IH), 7.40(m, IH), 7.30(m, 3H), 7.19(m, IH), 6.88(s, IH), 6.68(s， IH), 5.27(s， 2H), 4.95(br, 1H)， 4.06(m, IH), 3.86(m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.36(m, 4H), 2.08(m, 1H)， 1.79(s, 3H), 1.54(m, IH) 实施例 298
1— Γ3-(3-{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯小基 2-羟基丙基 1-哌 啶 -4-甲酸乙酯
Figure imgf000308_0001
187a
哌嗪 -4-甲酸乙酯（94 mg， 0.6 mmol， Alfa)溶解于 30 mL无水乙醇中，搅拌下 加入 [3-氯 -4-(3-氟-苄基) -苯基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] - 胺 187a (250 mg, 0.5 mmol)， 混合液加热回流过夜。 反应液在减压下浓缩， 得到 的残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 60: 1)， 得到本标题产物 i^—p- -O氯- 4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -2-羟基丙基] -哌 啶 -4-甲酸乙酯 299 (260 mg, 黄色固体)， 产率： 79%。
MS m/z (ESI): 658[M+]
Ή NMR(400 MHz, DMSO-i d):59.69(s, IH), 8.54(s, 1H)， 8.50(s, IH), 8.04(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.47(m, IH), 7.40(m, IH), 7.30(m, 3H), 7.19(m, IH), 6.88(s, IH), 6.68(s, IH), 5.27(s, 2H), 4.90(s, IH), 4.05(m, 3H), 3.89(m, 2H), 2.8 l(m, 2H), 2.30(m, 3H), 2.06(m, 2H), 1.81(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.17(t, J=6.8Hz, 3H)
实施例 299
1-(3-ί4-「1-ί3-氟苄基 MH-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -3-(4-吡啶 -4-基
Figure imgf000308_0002
178a 在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟-苄基)- 1Η-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 178a (225 mg, 0.46 mmol)溶解于 20 mL甲醇中， 搅 拌下加入 1-吡啶 -4-基甲基 -哌嗪 (163 mg， 0.92 mmol), 反应液加热回流过夜。 将 反应液在减压下浓縮，得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化 (二氯甲 ： 甲醇 = 10： 1)， 得到本标题产物 1-(3-{4-[1-(3-氟 基) -1H-吲唑 -5-基氣基] -喹唑啉- 6-基 吡咯 -1-基) -3-(4-吡啶 -4-基甲基 -哌嗪 -1-基) -丙 -2-醇 299 (100 mg, 黄棕色固体） ， 产率： 33 %。
MS m/z (ESI): 668[M+ 1]
1HNMR (400MHz, OMSO-d6): 69.8 l(s, 1H), 8.59(s， 1H), 8.5 l(m, 2H), 8.44(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.03(m, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.42(s, 1H), 7.39(m, 1H), 7.3 l(m, 2H), 7.11 (m， 3H), 6.87(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.72(s, 2H), 4.93(m, 1H), 4.06(m, 3H), 3.51(s, 2H), 2.44(m, 7H), 2.36(m, 3H)
. 实施例 300
1-(3-{4-Π-(3-氟苄基 -1H-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基) -吡咯 -1 -基) -3-(4-吡啶 -3-基 甲基 -哌嗪 -1-基) -丙 -2-醇
Figure imgf000309_0001
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1- (3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H- 吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 178a (225 mg, 0.46 mmol)溶解于 20 mL甲醇中，搅拌 下加入 2-吗啉 -3-基 -乙胺（163 mg， 0.92 mmol) , 反应液加热回流过夜。 将反应液 在减压下浓缩， 得到的残留物通过薄层色谱板分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1), 得到本标题产物 1-(3-{4-[1-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1- 基) -3-(4-吡啶 -3-基甲基 -哌嗪小基) -丙 -2-醇 300 (92 mg， 黄色固体） ， 产率： 36 %。 MS m/z (ESI): 668[M+ 1]
lHNMR (400MHz, DMSO- 6): 59.81(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.5 l(m, 2H), 8.44(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.03(m, 1H)， 7.73(m, 3H), 7.42(s, 1H), 7.39(m, 1H), 7.3 l(m, 2H), 7.11(m， 3H), 6.87(s, 1H), 6.66(s, 1H), 5.72(s, 2H), 4.93(m, 1H), 4.06(m, 3H), .51(s, 2H), 2.44(m, 7H), 2.36(m, 3H) 实施例 301
(S)-l-二乙氨基 -3-(3-{4-「l-(3-氟-苄基) -IH-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1- 基) -丙 -2-醇
Figure imgf000310_0001
第一步
(S)-[l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] - [6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] - 胺
在 100 mL茄形瓶中， 将 [l-O氟 -苄基 H-吲唑 -5-基 )-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉- 基] -胺 150 (300 mg， 0.69mmol)溶于 5 mL的 N，N-二甲基甲酰胺中， 冰浴冷却至 0°C， 加入氢化钠 (60 mg， 2.76 mmol), 搅拌 30分钟后， 室温下加入 (R)-2-氯甲基 环氧乙烷 (148 mg， 1.6 mmol), 1小时后反应完毕。 将反应液倒入 100 mL冰水中， 用乙酸乙酯 (100 mLX 3)萃取， 合并的有机相依次通过有机相依次通过水洗涤， 饱 和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的粗品 (S)-[l-(3- 氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基 ]-[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡略 -3-基:) -喹唑啉 -4-基] -胺 301a (黄色固体)， 产物不经分离直接进行下一步反应。
第二步
(S)小二乙氨基 -3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1- 基) -丙 -2-醇
将上述步骤所得的粗品 (S)-[l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 301a溶于 25 mL甲醇中， 搅拌下加入二乙胺 （152 mg， 2.07 nraiol), 反应液加热回流过夜。 将反应液在减压下浓缩， 得到的残留物 通过薄层色谱板分离纯化，得到标题产物 (S)-l-二乙氨基 -3-(3-{4-[1-(3-氟-节基) -1H- 吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -丙 -2-醇 301 (60 mg, 黄棕色固体)， 产率: 15 %。
MS m/z (ESI): 564[M+ 1]
!HNMR (400MHz, DMSO- 6): 59.93(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.24(s, 1H)， 8.17(s， 1H), 8.04(m, 1H), 7.75(m, 3H), 7.51(s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.09(m, 3H), 6.93(s, 1H)， 6.74(s， 1H), 5.72(s, 2H), 4.25(m, 1H)， 4.11(m, 1H)， 3.98(m, 1H), 3.03(m, 6H), 1.24(m, 6H) 实施例 302
1-二乙氨基 -3-(3-ί4-「1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -丙
-2-醇
Figure imgf000311_0001
第一步
(R)-[l-(3-氟- 基) -1Η-吲唑 -5-基] - [6-(1-环氧乙基甲基 -1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺
在 100 mL茄形瓶中， 将 [1-(3-氟 -苄基 H-吲唑 -5-基) -[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉- 基] -胺 150 (300 mg, 0.69mmol)溶于 5 mL的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 冰浴冷却至 0°C， 加入氢化钠 (60 mg， 2.76 mmol), 搅拌 30分钟后， 室温下加入 (S)-2-氯甲基环 氧乙垸 (148 mg, 1.6 mmol), 1小时后反应完毕。 将反应液倒入 100 mL冰水中， 用 乙酸乙酯 (100 mLX 3)萃取， 合并的有机相依次通过有机相依次通过水洗涤， 饱和 氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的粗品 (R)-[l-(3-氟- 苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基 -1H-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 302a (黄色 固体)， 产物不经分离直接进行下一步反应。
第二步
(R)-l-二乙氨基 -3-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1- 基) -丙 -2-醇
将上述步骤所得的粗品 (R)-[l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-环氧乙基甲基
-1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 302a溶于 25 mL甲醇中， 搅拌下加入二乙胺（152 mg， 2.07 mmol), 反应液加热回流过夜。 将反应液在减压下浓缩， 得到的残留物 通过薄层色谱板分离纯化， 得到标题产物 (R)-l-二乙氨基 -3-(3-{4-[1-(3-氟-苄 基) -1H-吲唑 -5-基氨基 ]-喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -丙 -2-醇 302 (35 mg,黄棕色固体)， 产率： 10%。
MS m/z (ESI): 564 [M+ 1]
^MR (400MHz, DMSO-ί/ό): 59.93(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.17(s, 1H)， 8.04(m, 1H), 7.75(m, 3H), 7.5 l(s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.09(m, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.72(s, 2H), 4.25(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.03(m, 6H), 1.24(m, 6H) 实施例 303
Γ3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 W6-fl-(2-甲氨基 -乙基 )-1Η-吡咯 -3-基卜喹唑啉 -4-基 胺
Figure imgf000312_0001
303
Figure imgf000313_0001
第一步
甲磺酸 2- (叔丁氧羰基-甲氨基) -乙酯
将 2-甲氨基-乙醇溶于 10 mL四氢呋喃和 1 mL水的混合溶剂中， 搅拌下依次 加入碳酸氢钠 (840 mg， 10 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (2.18 g， 10 mmol), 室温下搅 拌过夜。 将反应液在减压下浓缩， 残渣中加入 50 mL乙酸乙酯， 得到的混合液依 次通过水洗涤， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得 到的残渣 (1.7 g)备用。
将上述步骤的残渣溶于 20 mL二氯甲烷中， 搅拌下加入三乙胺 (2.1 mL, 15 mmol), 将反应液在冰浴下冷却至 0°C， 逐渐加入甲磺酰氯 (981 mg， 12 mmol), 室 温下搅拌 30分钟， 反应完毕。 将反应液在减压下浓缩， 加入 50 mL乙酸乙酯， 得 到的溶液依次通过水洗涤， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压 下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 15 : 1)， 得到甲磺酸 2- (叔丁氧羰基-甲氨基) -乙酯 303a (2.4 g， 黄色油状液体)， 产率： 94.8 %。
MS m/z (ESI): 254[M+ 1]
第二步
[2_(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基)-乙基] -甲基 -氨基 甲酸叔丁酯
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (223 mg, 0.5 mmol)溶解于 25 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下， 冷却至 0°C , 加入氢化钠 (80 mg， 3.3 mmol), 搅拌 30分钟后加入甲磺酸 2- (叔丁氧羰基-甲氨基) -乙酯 303a (190 mg， 0.75 mmol), 室温下搅拌 3小时反应完 毕。 反应液加入 20 mL水， 乙酸乙酯萃取 (30 mLX 3)， 合并的有机相依次通过饱 和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅 胶柱层析进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)， 得到 [2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟- 苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -乙基] -甲基-氨基甲酸叔丁酯 303b (285 mg， 黄色固体)， 产率： 95%。
MS m/z (ESI): 602[M+ 1]
第三歩
[3-氯 -4-(3-氟苄氧基)-苯基] -{6- [1-(2-甲氨基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] -喹唑啉 -4-基} -胺 将 [2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-节氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基)-乙基] -甲基- 氨基甲酸叔丁酯 303b (285 mg， 0.47 mmol)溶于 5 mL二氯甲烷中，搅拌下加入 5 mL 三氟乙酸， 室温下搅拌 2小时反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 加入 30 mL饱和 碳酸氢钠溶液， 乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的粗品通过乙酸乙酯重结晶， 得到本标题产物 [J-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯基 ]-{6-[1-(2-甲氨基-乙基) -1H-吡咯 -3-基] - 喹唑啉 _4-基} -胺 303 (195 mg， 黄色固体)， 产率： 83 %。
MS m/z (ESI): 502[M+ 1]
'H NMR(400MHz, DMSO-C?(5):510.18(S, lH), 8.91(S,1H), 8.49(S, lH), 8.18(d，
J=2.4Hz, 1H), 8.03(d, J=8.8Hz, 1H), 7.92(m, 1H), 7.70(m, 2H)， 7.47(m, 1H),
7.3 l(m, 3H), 7.17(m, 1H), 6.98(s, 1H), 6.86(s, 1H), 5.27(s, 2H), 4.35(d, J=6.4Hz, 2H), 3.32(d, J=6.4Hz, 2H), 2.47(s, 3H) 实施例 304
(6-Π-「4-(2-二乙氨基-乙基) -吗啉 -2-基甲基 1-lH-吡咯 -3-基 }-喹唑啉 -4-基 M 3-氟- 苄基) -1H-吲唑 -5-基 1-胺
Figure imgf000314_0001
将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-吗啉 -2-基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 294 (100 mg， 0.19 mmol)溶于 2 mL二甲基亚砜， 氩气保护下， 加入氢氧化 钾 (100 mg， 1.8 mmol), 室温下搅拌 30分钟后加入 (2-溴-乙基) -二乙基-胺 (59 mg, 0.23 mmol), 25 °C下搅拌 3小时反应完毕。将反应液倒入 50 mL冰水中， 乙酸乙酯 萃取 (50 mLX 4)， 合并的有机相依次通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得 到的残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 = 10: 1), 得到本标题产物 (6-{ 1-[4- (2-二乙氨基-乙基) -吗啉 -2-基甲基] -1H-吡咯 -3-基 喹唑啉 -4-基) -[1-(3-氟- 苄基) -1H-吲唑 -5-基] -胺 304(30 mg， 淡黄色固体)， 产率： 24.9%。
MS m/z (ESI): 633[M+ 1]
' HNMR (400MHZ, OMSO-d6): 69.85(s,lH), 8.62(s,lH), 8.45(s,lH)， 8.23(s,lH), 8.17(s,lH), 8.03(d,lH,J=8.8Hz), 7.74(m,3H), 7.39(m,2H), 7.08(m,3H),
6.88(s,lH),6.68(s,lH), 5.72(s,2H), 4.00(m,2H), 3.82(d,lH,J=11.2Hz), 3.75(m,lH), 3.49(m,lH), 2.80(d,lH,J=11.2Hz), 2.70(m,lH), 2.55(m，3H)， 2.42(m,3H),
2.06(t,2H,J=10.4Hz), 1.83(t,2H,J=10.4Hz), 0.98(m,6H)
实施例 305
(4- -D-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-1Η-吡咯 -2-基) -甲醇
Figure imgf000315_0001
将 4-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 }-1_ (甲苯基 -4-磺酰基 )-1Η- 吡咯 -2-羧酸甲酯 167 (1 g， 1.5 mmol)溶于 30 mL四氢呋喃中， 冰浴冷却至 0°C， 搅 拌下分批加入氢化铝锂 (470 mg， 7.5 mmol), 保持 0°C搅拌 1小时反应完毕。 加入 5 mL甲醇淬灭反应， 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步 分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 50: 1)， 得到标题产物 (4-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨 基] -喹唑啉 -6-基}-111-吡咯 -2-基) -甲醇 305 (300 mg, 黄色固体)， 产率： 42.2%。 MS m/z (ESI): 475[M+ 1]
lHNMR (400MHz, DMSO- <5): 511.02(s, 1H), 9.69(m, 1H), 8.55(m, 1H), 8.49(m, 1H), 8.05(m,2H), 7.78(m,lH), 7.69(d, J=8.0Hz5 1H)， 7.47(m, 1H), 7.3 l(m, 4H), 7.17(m, lH),6.60(m, lH),5.27(s, 2H),4.45(d, J=5.2Hz, 2H) 实施例 306
2-(3-{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 -吡咯 -1-基) -乙醇
Figure imgf000316_0001
将 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-节氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基) -N，N-二乙基 -乙酰胺 216(116 mg, 0.2 mmol)溶于 5 mL四氢呋喃中， 冰浴冷却至 0°C， 搅拌下 分批加入三乙基硼氢化锂四氢呋喃溶液 (2 mL， 2 mmol), 室温下搅拌过夜。 加入 5 mL甲醇淬灭反应， 反应液在减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分 离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 =50: 1), 得到标题产物 2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯 氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -乙醇 306(26 mg， 黄色固体)， 产率： 26.6%。
MS m/z (ESI): 544[M+ 1]
1H NMR(400 MHz , DMSO-t¾)： 59.70(s, IH), 8.52(m, 2H), 8.04(m, 2H), 7.73(m, 2H), 7.49(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.29(m, IH), 7.19(m, IH), 6.90(m, 1H)， 6.66(m, IH), 5.27(s, 2H), 4.97(t， J=4.8Hz, IH), 3.99(m, 2H), 3.72(m, 2H) 实施例 307
(R)-2-(3-{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基 苯氨基 喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 3-二甲基氨 基-吡咯垸 -1-基) -乙酮
Figure imgf000316_0002
Figure imgf000317_0001
第一步
(R)-2-氯- 1 -(3- (二甲氨基)吡咯烷- 1 -基)乙酮
将 (R)-N,N-二甲氨基吡咯烷 -3-胺（52 mg， 0.46 mmol)溶于 10 mL二氯甲烷中， 溶液在丙酮-干冰浴下冷却至 -78°C， 搅拌下加入 1 mL三乙胺和氯乙酰氯 (60 mg, 0.55 mmol), 维持此温度搅拌 40分钟反应完毕。 反应液在减压下浓缩， 得到的残 留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 10: 1)， 得到无色油状液体 (R)-2- 氯 -1-(3- (二甲氨基)吡咯烷 -1-基)乙酮 307a， 产物不经分离直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 167[M+ 1] 第二步
(R)-2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基) -l-(3-二甲基氨 基-吡咯垸 -1-基) -乙酮
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (260 mg, 0.58 mmol)溶于 10 mL干燥的 N，N-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下， 冷却至 0°C， 加入氢化钠 (101 mg， 3.48 mmol), 搅拌 30分钟后加入 (R)-2- 氯 -1-(3- (二甲氨基)吡咯垸小基)乙酮 307a (133 mg, 0.7 mmol), 室温下搅拌 3小时 反应完毕。 反应液加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3)， 合并的有机相通 过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析进一步分 离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 40: 1)， 得到本标题产物 (R)-2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟 -苄氧 基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基)小(3-二甲基氨基-吡咯烷 -1-基) -乙酮 307 (80 mg, 黄色固体)， 产率： 19%。
MS m/z (ESI): 599[M+ 1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-c/6):5= 9.69(s, IH), 8.54(s， IH), 8.50(s, IH), 8.04(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.47(m, IH), 7.40(m, IH), 7.30(m, 3H), 7.19(m, IH), 6.88(s, IH), 6.68(s, IH), 5.27(s, 2H), 4.85(m, 2H), 3.65(m, 4H), 3.25(m, IH), 2.68(m, IH), 2.17(s, 6H)， 1.72(m, IH) 实施例 308 (R)-N-{ l-「2-(3-[4-「3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基 1-喹唑啉 -6-基 吡咯 -1-基 乙酰基 1- 吡咯垸 -3-基 乙酰胺
Figure imgf000318_0001
第一步
(R)-N-[l-(2-氯-乙酰基) -吡咯烷 -3-基] -乙酰胺 将 (R)-N-吡咯烷 -3-基-乙酰胺 (200 mg, 1.56 mmol)溶于 20 mL四氢呋喃中， 溶 液在丙酮-干冰浴下冷却至 -78 °C，搅拌下加入 1 mL三乙胺和氯乙酰氯 (212 mg， 1.88 mmol), 维持此温度搅拌 1小时反应完毕。 过滤反应液， 滤液在减压下浓缩， 得到 的残留物通过硅胶柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =40: 1), 得到 （R)-N-[l-(2- 氯-乙酰基) -吡咯垸 -3-基] -乙酰胺 308a (205 mg， 淡黄色油状液体)， 产率： 21.4%。 MS m/z (ESI): 205 [M+] 第二步
(R)-N-{l-[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -乙酰基] - 吡咯烷 -3-基 乙酰胺
在 50 mL的烧瓶中，将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4- 基] -胺 42 (472 mg， 1.06 mmol)溶于 10 mL干燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴 条件下， 冷却至 0°C， 加入氢化钠 (127 mg， 5.3 mmol) , 搅拌 30 分钟后加入 (1 )-1^-[1-(2-氯-乙酰基)-吡咯垸-3-基]-乙酷胺3083 (261 1¾， 1.27 mmol), 室温下搅 拌 2小时反应完毕。 反应液加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mL X 3)， 合并的 有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过硅胶柱层析 进一步分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 =20: 1)， 得到本标题产物 (R)-N-{ l-[2-(3-{4-[3- 氯 -4-(3-氟苄氧基) -苯氨基]-喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -乙酰基] -吡咯烷 -3-基 乙酰胺 7
308 (302 mg, 黄色固体)， 产率： 39%。
MS m/z (ESI): 615[M+ 1]
1H NMR(400 MHz , DMSO-i¾):S= 9.69(s, IH), 8.54(s, IH), 8.50(s, IH), 8.04(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.47(m, 1H)， 7.40(m, IH), 7.30(m, 3H), 7.19(m, IH), 6.88(s, IH), 6.68(s, IH), 5.27(s， 2H), 4.85(m, 2H), 3.61(m, 3H), 3.28(s, 3H), 1.19(m, 4H) 实施例 309
l-(3-氨基 -哌啶 -1-基) -2-(3-{4-「3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基氨基卜喹唑啉 -6-基 吡咯
-1-基) -乙酮
Figure imgf000319_0001
第一步
(S)- [1-(2-氯-乙酰基) -哌啶 -3-基] -氨基甲酸叔丁酯
(S)-哌啶 -3-基氨基甲酸叔丁酯 (200 mg， 1 mmol)溶于 30 mL四氢呋喃中， 在丙 酮-干冰浴冷却下冷却至 -78°C，搅拌下依次加入三乙胺 (0.42 mL, 3 mmol)和氯乙酰 氯 (0.1 mL， 1.2 mmol), 混合液在 -78 °C下搅拌 1小时后反应完毕。将反应液在减压 下浓缩，残渣通过水洗涤， 乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)，合并的有机相通过无水硫酸 钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到 (S)-[l-(2-氯-乙酰基) -哌啶 -3-基] -氨基甲酸叔丁酯 309a (271 mg, 灰色固体)， 产率： 98 %。
MS m/z (ESI): 276[M+] 第二步
(S)-{l-[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -乙酰 基] -哌啶 -3-基} -氨基甲酸叔丁酯
将 [3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 ]-[6-(1Η-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 42 (317 mg, 0.71 mmol)溶解于 10 mL千燥的 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 在冰浴条件下， 冷却至 0 °C， 加入氢化钠 (86 mg, 3.6 mmol), 搅拌 30分钟后加入 (S)-[l-(2-氯-乙酰基) -哌啶 -3-基] -氨基甲酸叔丁酯 309a (271 mg, 0.98 mmol), 室温下搅拌 1小时反应完毕。 将反应液在减压下浓缩， 残渣通过水洗涤， 乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)，合并的有机 相通过无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过柱层析进一步分 离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 50: 1)， 得到 (S)-{ l-[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基 氨基] -喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) -乙酰基] -哌啶 -3-基 氨基甲酸叔丁酯 309b (100 mg, 棕黄色固体)， 产率： 38.5 %。
MS ni/z (ESI): 685 [M+]
第三步 '
(S)-l-(3-氨基 -哌啶 -1-基) -2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基氨基] -喹唑啉 -6-基 }-吡 咯小基) -乙酮
将 (S)-{l-[2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基氨基]-喹唑啉 -6-基} -吡咯 -1-基) - 乙酰基] -哌啶 -3-基} -氨基甲酸叔丁酯 309b (100 mg, 0.15 mmol)溶于 20 mL二氯甲 烷中， 搅拌下加入 5 mL三氟乙酸， 室温下搅拌 2小时反应完毕。 反应液在减压下 浓缩， 加入 30 mL饱和碳酸氢钠溶液， 乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3)， 合并的有机相 依次通过饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残 留物通过碱性氧化铝柱层析分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 50: 1)， 得到本标题产物 (S)-l-(3-氨基 -哌啶 -1-基) -2-(3-{4-[3-氯 -4-(3-氟-苄氧基) -苯基氨基] -喹唑啉 -6-基 } 比 咯小基) -乙酮 309 (60 mg， 黄色固体)， 产率： 70.6%
MS m/z (ESI): 585[M+]
1H NMR(400 MHz, DMSO-^(5):59.69(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.10(m, 1H), 8.00(m, 1H), 7.84(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.29(m, 4H), 7.16(m, 1H), 6.79(s, 2H), 6.74(m, 1H), 5.27(s， 2H)， 4.95(s, 2H), 3.72(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.40(m, 1H), 1.73(m, 4H) 实施例 310
氟-苄基 -1H-吲唑 -5-基 1-ί6-Π44-(2-吗啡啉 -4-基-乙基)-吗啡啉 -2-基甲基 1-lH- 吡咯 -3-基 喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000321_0001
310a
Figure imgf000321_0002
第 ~ ^步
甲磺酸 (2-吗啉 -4-基) -乙酯
将 2-吗啉 -4-基 -乙醇 (0.036 mL， 0.3 mmol)溶于 5 mL二氯甲烷中， 搅拌下加入 三乙胺 (0.05 mL， 0.36 mmol), 混合液在丙酮-干冰浴冷却至 -78 °C， 氩气保护下， 加入甲磺酰氯 (0.06 mL， 0.33 mmol), 保持 -78°C下反应 1小时， 薄层色谱跟踪， 显 示反应完毕， 有甲磺酸 (2-吗啉 -4-基) -乙酯 310a生成， 反应液不经处理直接进行下 一步反应。
MS m/z (ESI): 210[M+ 1]
第二步
1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -(6-{1-[4-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -吗啡啉 -2-基甲基 ]-1Η- 吡咯 -3-基 喹唑啉 -4-基) -胺
在上述步骤的反应液中加入 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-吗啉 -2-基甲基 -1H-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4-基] -胺 294 (80 mg, 0.15 mmol), 加热回流 40小时。 在反 应液中加入 50 mL二氯甲烷中， 用饱和碳酸氢钠洗涤， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无 7_K硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到的残留物通过薄层层析板分离纯化 (二氯 甲烷： 甲醇： 氨水 = 15 : 1： Id) , 得到本标题产物 1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5- 基 ]_(6-{1-[4-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -吗啡啉 -2-基甲基 ]-1Η-吡咯 -3-基 喹唑啉 -4-基) - 胺 310(35 mg， 淡黄色固体)， 产率： 36.1 %。
MS m/z (ESI): 647[M+ 1]
^MR (400MHz, DMSO-c 6): 59.81(s,lH), 8.60(s,lH), 8.45(s,lH), 8.23(s,lH), 8.17 (s,lH), 8.03(d,lH,J=8.8Hz), 7.73(m,3H), 7.39(m,2H), 7.11(m，3H), 6.88(s,lH),
6.67(s,lH), 5.72(s,2H), 4.00(m，2H), 3.81(d,lH,J=11.2Hz), 3.74(m,lH), 3.54(m,5H), 08 001307
2.80(d,lH,J=11.2Hz), 2.71(d,lH,J=11.2Hz), 2.41 (m,4H), 2.37(m,4H);
2.06(t,lH,J=10.4Hz), 1.82(t,lH,J=10.4Hz) 实施例 311
Γ 3-氟 -苄某 IH-吲唑 -5-基 1-ί6-「1-ί4-甲磺酰基-吗啡啉 -2-基甲基) -1H-吡咯 -3-基 1- 喹唑啉 _4-基). -胺
Figure imgf000322_0001
294 313
将 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-吗啉 -2-基甲基 -1H-吡咯 -3-基)-喹唑啉 -4- 基] -胺 294 (100 mg， 0.19 mmol)溶于 5 mL二氯甲烷中， 搅拌下加入三乙胺 (0.033 mL, 0.23 mmol), 混合液在丙酮-干冰浴冷却至 -78 °C， 氩气保护下， 加入甲磺酰氯 (0.017 mL, 0.21 mmol), 保持 -78°C下反应 3小时反应完毕。 将反应液加入 50 mL 二氯甲垸中， 依次通过饱和碳酸氢钠洗涤， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 减压下浓缩， 残留物通过薄层层析板分离纯化 (二氯甲烷： 甲醇 = 15: 1)，得到本标题产物 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -{6-[1-(4-甲磺酰基-吗啡啉 -2-基甲 基) -1H-吡咯 -3-基]-喹唑啉 -4-基 胺 311(50 mg， 淡黄色固体)， 产率： 43 %。
MS m/z (ESI): 612[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO- <5): 59.84(s,lH), 8.61(s,lH), 8.46(s,lH)， 8.23(s,lH),
8.17(s,lH), 8.03(d,lH,J=8.8Hz), 7.72(m,3H), 7.44(s,lH), 7.39(m,lH),
7.11(m,3H),6.92(s,lH), 6.69(s,lH), 5.72(s,2H), 4.12(m,3H), 3.83(m,lH), 3.55(m,2H), 3.35(m,lH), 2.92(s,3H), 2.84(t,lH,J=11.2Hz), 2.59(m,lH) 实施例 312
「l-(3-氟 -苄基 MH-吲唑 -5-基 〔6-{ 1-Γ4-(2-甲磺酰基-乙基) -吗啡啉 -2-基甲基卜 1Η-吡 咯 -3-基 喹唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000323_0001
第一步
甲磺酸 (2-甲磺酰基:) -乙酯
将 2-甲磺酰基 -乙醇 (47 mg， 0.38 mmol)溶于 5 mL二氯甲烷中， 撹拌下加入三
- 乙胺 (0.065· mL， 0.46 mmol), 混合液在丙酮-干冰浴冷却至 -78°C， 氩气保护下， 加 入甲磺酰氯 (0.027 mL, 0.34 mmol),升至室温反应 1小时。将反应液在减压下浓缩， 得到的粗品甲磺酸 (2-甲磺酰基) -乙酯 312a不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 203[M+1]
第二步
[l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -(6-{1-[4-(2-甲磺酰基-乙基) -吗啡啉 -2-基甲基 ]-1Η-吡 咯 -3-基}-喹唑啉 -4-基) -胺
将粗品甲磺酸 (2-甲磺酰基) -乙酯溶于 5 mL 乙腈中， 搅拌下加入 [1-(3-氟-苄 基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-吗啉 -2-基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 294 (100 mg， 0.19 mmol)和碳酸钾 (105 mg, 0.76 mmol), 加热回流反应过夜。 在反应液中 加入 50 mL二氯甲垸中， 抽滤， 滤液在减压下浓缩， 得到的残留物通过薄层层析 板分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇 = 12: 1)， 得到本标题产物 1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5- 基] -(6-{1-[4-(2-吗啡啉 -4-基-乙基) -吗啡啉 -2-基甲基] -1H-吡咯 -3-基 喹唑啉 -4-基) - B 312(75 mg, 淡黄色固体)， 产率： 61.7%。
MS m/z (ESI): 640[M+ 1]
lWMR (400MHz, DMSO-c/6): 59.81(s,lH), 8.60(s,lH), 8.45(s,lH), 8.23(s,lH), 8.17(s,lH), 8.03(d,lH,J=8.8Hz), 7.73(m,3H), 7.38(m,2H), 7.08(m,3H), 6.88(s,lH), 6.67(s,lH), 5.72(s,2H), 4.02(m,2H), 3.79(m,2H), 3.49(m，lH), 3.28(m,2H), 3.03(s,3H), 2.75(m,4H), 2.07(t,lH,J=10.4Hz), 1.88(t,lH,J=10.4Hz) 实施例 313
-(3-氟- 基) -1H-吲唑 -5-基 1-(6-Π-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-吗啡啉 -2-基甲基 1-1H-吡咯
-3-基 奎唑啉 -4-基) -胺
Figure imgf000324_0001
第一步
甲磺酸 3-甲氧基丙酯
将 3-甲氧基-丙小醇（34 mg， 0.38 mmol)溶于 5 mL二氯甲烷中， 搅拌下加入 三乙胺 (0.065 mL， 0.46 mmol), 混合液在丙酮-干冰浴冷却至 -78Ό， 氩气保护下， 加入甲磺酰氯 (0.027 mL， 0.34 mmol),升至室温反应 1小时。将反应液在减压下浓 缩， 得到的粗品甲磺酸 3-甲氧基丙酯 313a不经分离直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 203 [M+ 1]
第二步
[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基 ]-(6-{ 1-[4-(3-甲氧基-丙基) -吗啡啉 -2-基甲基 ]-1Η-吡咯
-3-基}-喹唑啉 -4-基) -胺
将粗品甲磺酸 3-甲氧基丙酯 313a溶于 5 mL乙腈中， 搅拌下加入 [1 -(3-氟- 基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-吗琳 -2-基甲基 -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -胺 294 (100 mg， 0.19 mmol)和碳酸钾 (105 mg， 0.76 mmol), 加热回流反应过夜。 在反应液中 加入 50 mL二氯甲烷中， 抽滤， 滤液在减压下浓缩， 得到的残留物通过薄层层析 板分离纯化 (二氯甲垸： 甲醇二 12: 1)， 得到本标题产物 [1-(3-氟- 基) -1H-吲唑 -5- 基 ]-(6_{ [ (3_甲氧基-丙基) -吗啡 p林 _2_基甲基] -1H-吡咯 -3-基} -喹唑啉 -4-基) -胺 313(40 mg, 淡黄色固体)， 产率： 34.8 %。
MS m/z (ESI): 606[M+ 1]
iHNMR (400MHz, DMSO- 6): 59.81(s,lH)， 8.59(s，lH), 8.45(s，lH)， 8.23(s,lH), 8.17(s,lH), 8.03(d,lH,J=8.8Hz), 7.73(m,3H), 7.39(m,2H), 7.06(m,3H), 6.88(s,lH), .67(s,lH)， 5.72(s,2H), 4.02(m,2H), 3.82(d,l¾J=10.4Hz), 3.74(m,lH), 3.50(m,lH .33(m,2H), 3.21(s,3H), 2.75(d，lH,J=10.4Hz), 2.67(d,lH,J=10.4Hz), 2.30(m,2H), .00(m,lH), 1.75(t,lH,J=10.4Hz), 1.66(m,2H) 实施例 3
2_「2—(3_{4-「l_(3-氟 -苄基 IH-吲唑 -5-基氨基 1-喹唑啉 -6-基 }-吡咯 -1-基甲基 吗啡啉
-4-基 乙醇
Figure imgf000325_0001
第一步
2- (叔丁基-二甲基-硅氧基) -乙醇
将氢化钠 (800 mg， 20 mmol)溶于 20 mL四氢呋喃中， 氩气保护下， 冰浴冷却 至 0t：， 滴加乙二醇 (1.24 g， 20 mmol), 室温下搅拌 1小时反应完毕。 将反应液倒 入 lOO mL冰水中， 乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3)， 合并的有机相依次通过饱和碳酸氢 钠溶液洗涤， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓缩， 得到 粗品 2- (叔丁基 -二甲基-硅氧基) -乙醇 314a (3.8 g，无色油状液体)，产物不经分离直 接进行下一步反应。
第二步
甲磺酸 2- (叔丁基 -二甲基-硅氧基) -乙酯 将粗品 2- (叔丁基 -二甲基-硅氧基) -乙醇 314a (3.8 g)溶于 30 mL二氯甲垸中， 搅拌下加入三乙胺 (4 g， 30 mmol), 混合液在丙酮-干冰浴冷却至 -78 °C， 氩气保护 下， 加入甲磺酰氯 (3.4 g， 30 mmol), 升至室温反应 1小时。 将反应液倒入 100 mL 冰水中，乙酸乙酯萃取 (50 mLX 3)，合并的有机相依次通过饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压下浓縮， 残留物通过硅胶柱 层析分离纯化 (正己烷： 乙酸乙酯 =4: 1)， 得到甲磺酸 2- (叔丁基 -二甲基-硅氧基) - 乙酉旨 314b (3.5 g， 无色油状液体)， 产率： 68.8%
MS m/z (ESI): 255[M+ 1]
第二步
[6-(l-{4-[2- (叔丁基-二甲基 -硅氧基)-乙基] -吗啉 -2-基甲基). -1H-吡咯 -3-基) -喹唑啉 斗基] -[1-(3-氟苄基 )-1Η-吲唑 -5-基] -胺
将甲磺酸 2- (叔丁基-二甲基-硅氧基) -乙酯 314b (84 mg, 0.33 mmol)溶于 5 mL 乙腈中， 搅拌下加入 [1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基] -[6-(1-吗啉 -2-基甲基 -1H-吡咯 -3- 基)-喹唑啉 -4-基] -胺 294 (60 mg， 0.11 mmol)和碳酸钾 (61 mg， 0.44 mmol), 加热回 流反应过夜。 在反应液中加入 20 mL二氯甲烷中， 抽滤， 滤液在减压下浓縮， 得 到的残留物通过薄层层析板分离纯化 (二氯甲烷：甲醇 = 12: 1),得到 [6-(1-{4-[2- (叔 丁基-二甲基 -硅氧基)-乙塞] -吗啉 -2-基甲基 HH-吡咯 -3-基) -喹唑啉 -4-基] -[1-(3-氟 苄基) -1H-吲唑 -5-基] -胺 314c (40 mg， 淡黄色固伴)， 产率： 39.4%。
MS m/z (ESI): 692[M+ 1]
第四步
2-[2-(3-{4-[l-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基}-吡咯 -1-基甲基) -吗啡啉
-4-基] -乙醇
将 [6-(1-{4-[2- (叔丁基-二甲基 -硅氧基)- 乙基] -吗啉 -2-基甲基 }-1Η-吡咯 -3-基) -喹 唑啉 -4-基] -[1-(3-氟苄基) -1H-吲唑 -5-基] -胺 314c (30 mg, 0.043 mmol)溶于 2 mL四 氢呋喃中， 搅拌下加入四丁基氟化铵 (50 mg， 0.16 mmol), 室温下搅拌 1小时反应 完毕。将反应液倒入 20 mL冰水中， 加入 2 mL饱和碳酸氢钠溶液， 乙酸乙酯萃取 (20 mLX 3)，合并的有机相依次通过饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤，减压下浓缩， 残留物通过薄层层析板分离纯化 (二氯甲烷- 甲醇 = 10: 1)， 得到 2-[2-(3-{4-[1-(3-氟-苄基) -1H-吲唑 -5-基氨基] -喹唑啉 -6-基 吡 咯小基甲基) -吗啡啉 -4-基] -乙醇 314 (19 mg， 淡黄色固体)， 产率： 76.5 %。
MS m/z (ESI): 578[M+ 1]
1HNMR (400MHz, DMSO-c½): S9.81(s,lH), 8.60(s,lH), 8.45(s,lH), 8.23(s,lH), 8.17(s. lH), 8.03(d,lH,J=8.8Hz), 7.73(m,3H), 7.38(m,2H), 7.08(m,3H), 6.88(s,lH), 6.67(s,lH), 5.72(s,2H), 4.40(t,lH,J=5.2Hz), 4.00(m,2H), 3.83(m,2H), 3.51(m,3H), 2.79(d,lH,J=10.4Hz), 2.70(d,lH,J=10.4Hz), 2.39(m,2H), 2.08(t,lH,J=10.4Hz), 1.85(t,lH,J=10.4Hz) 实验例:
生物学评价 例 1 EGFR抑制细胞增殖测试
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对于人类肿瘤细胞 A431 EGFR高表 达的细胞株抑制增殖活性。
下面所述的体外细胞试验可确定受试化合物的对高表达 EGFR的肿瘤细胞的 抗血管生成活性和抑制增殖活性， 其活性可用 IC5G值来表示。 此类试验的一般方 案如下：首先选择高表达 EGFR的人类肿瘤细胞，以适宜细胞浓度下（exp 5000个 细胞 /ml介质）接种在 96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培养， 当它们生长至 85 %汇合，更换培养基为加有一系列浓度递度（一般 6到 7个浓度） 受试化合物溶液的培养基， 将培养板重新放回培养箱， 连续培养 72个小时。 72小 时后，可用磺酰罗丹明 B (SRB)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。 IC50 值可通过一系列不同浓度下， 受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。 材料和方法- a. 二甲基亚砜 (Sinophma chemical reagent company, 目录 T20050806号) b. A431 细胞（购于 Institute of biochemistry and cell biology)
c. Falcon 100 mm细胞培养板 (Baton Dickison Labware, Baton Dickison and company, 目录 18677号）
d. 康宁 （corning) 96孔培养板 (Corning Incorporated, 目录 3599号）
e. 费氏移液管（Fisher scientific, 目录 03-692-164号）
f. DMEM/F12细胞培养基（Gibco, 目录 12400-024号）
g. 澳大利亚胎牛血清（Gibco, 目录 10099-141号）
h. 磷酸盐缓冲盐水（Gibco, 目录 10010-072号）
i. 0.25 %胰岛素 -EDTA (Gibco, 目录 25200-056号）
j. 磺酰罗丹明 B (Sigma, 目录 3520-42-1号）
k. 醋酸（Sinophma chemical reagent company, 目录 T20060508号）
1. 三氯醋酸（Sinophma chemical reagent company, 目录 T20060305号）
m. Tris碱（Amresco, 目录 0826号）
n. II级 A/B3 型生物学安全工作橱 (ThermoForma目录. HB0053-03号）
0. 系列 II水套式二氧化碳培养箱（ThermoForma模型： 3111)
p. 离心机（Fisher Scientific Marathon 8 k, 目录 0027-02号）
q. Novastar板读取器（BMG Labtech, 目录 700-0081号）
r. 定轨摇床（Qilinbeier, 目录 TS-1号） 方案：
下面的方案用来测试本发明受试化合物对于 A431细胞的抑制细胞增殖 IC5Q值。
I. 将 A431细胞殖于 lOOmra康宁 培养板在生长基（以 DMEM/ 2+10%胎牛血 清为培养液)中进行培养 （37 °C, 5 % C02)， 直至细胞充分汇合；
2. 在 100 mm培养板中用胎牛血清洗涤 A431细胞， 以胰蛋白酶消化细胞后， 再 将细胞接种在康宁 96孔细胞培养板上， 浓度为 50000细胞 /ml,每个板空 6孔， 作 为对照孔.；
3. 在 37 °C, 5 % C02条件下， 将细胞在 96孔板中培养， 直至达到约 85 %汇合；
4. 用 DMSO溶解受试化合物， 配置 20 mM母液， 后用 DMSO稀释母液， 得到 一系列浓度的受试化合物的溶液， 即 2 mM, 1 mM， 0.2 mM, 20 μΜ, 2 μΜ, 0.2 μΜ;
5. 使用细胞培养基（DMEM/F12 +10 %胎牛血清为培养液）稀释上面所配置的化 合物溶液。每个 DMSO系列浓度化合物溶液稀释 20倍，每次在细胞培养基中加入 5μ1 DMSO化合物溶液和 95μ1培养液， 确保 A431细胞暴露在 DMSO溶液中的浓 度不超过 0.5 %， 用涡旋混合，；
6. 当 A431细胞贴壁，生长达到 85%汇合后，将培养基换为加有 DMEM/F12 +10 % 胎牛血清培养液的新培养基， 每孔中再加入 180μ1培养液和 20 μΐ在第五步中所制 备的受试化合物溶液。 阴性对照细胞组， 加入含有 0.5 %DMSO的 20 μ1培养液， 这样 A431细胞暴露在受试化合物溶液中的最终浓度为 100 μΜ, 10 μΜ, 5 μΜ, 1 μΜ, 0.1 μΜ, 0.01 μΜ, and 0.001 μΜ;
7. 将培养板放入恒温箱内， 在 37 °C, 5 % C02条件下， 连续培养 72小时；
8. 72小时后， 将培养板从恒温箱中转移到无菌工作室；
9. 将试药级纯水加入到 TCA中制备固定剂 （50 %三氯醋酸 -TCA),将细胞慢慢 地分层放在 50 μΐ冷 TCA溶液中；
10.在 4°C下， 培养 1小时， 后用水洗涤数次以除去 TCA、 血清蛋白等。 培养板在 空气中干燥， 存储待用。 空白被景光学密度值的测定是在没有细胞生长的培养基 中温育培养所得的数值。
I I.用 10 %醋酸溶液制备 0.4 %磺酰罗丹明 B溶液， 并向每孔中加入 50 μΐ磺酰 罗丹明 Β溶液；
12.细胞着色 30分钟；
13.制备 10%醋酸洗涤溶液。 当着色将要完毕时， 弃去着色剂， 用 10%的醣酸溶 液快速冲洗细胞。 重复上述的操作直至着色剂洗净为止， 尽量减少冲洗次数以减 少与蛋白结合的着色剂的去吸附。 冲洗完毕后， 将培养板在空气中干燥；
14.混合的着色剂溶解在一定体积的磺酰罗丹明 Β中， 增溶溶液（lO mM Tris)与 培养基原体积相同， 将培养板在室温下放置 5分钟， 用摇床缓慢搅拌加快与染料 的混合； ―
15.用分光光度测量， 在波长 565 nm下读取吸光度值。 吸光度数值为 565 mn下吸 光度减去 690 nm下 96孔板被景吸光度所得的数值；
16.使用如下方法计算抑制率比值：
IR= ΙΟΟχ (对照组吸光度值 -用药组吸光度值) /对照组吸光度值％.
IC50值可通过不同浓度下化合物抑制率比值计算得到。 本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 ic5G值见下表。
实施
Figure imgf000329_0001
2ZZ
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Figure imgf000333_0001
Figure imgf000333_0002
Figure imgf000333_0003
90舊£
〇ε 308 0.626
309 0.729
310 1.3
311 0.243
312 0.572
313 0.832
314 0.477 例 2. EGFR激酶活性测定
体外 EGFR激酶活性通过以下的方法进行测试。 材料与试剂：
a.洗涤缓冲液（PBS-T缓冲液)： lx PBS (137 mM NaCl, 2.7 mM KC1, 4.3 mM Na2HP04; 1.4 mM KH2P04,调 pH至 7.2)和 0.05 %吐温 -20
b. 1 %牛血清白蛋白 (BSA, Calbiochem #136593)PBS-T缓冲液
c. 反应中止缓冲液： 50 mM EDTA , pH 8.0.
d. DELFIA®铕标记抗鼠 IgG (PerkinElmer Life Sciences #AD0124)
e. DELFIA®信号倍增液 (PerkinElmer Life Sciences #1244-105)
f. DELFIA® Streptavidin包％孔黄板（PerkinElmer Life Sciences#AAAND-0005) g. EGFR激酶 (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 100 mM NaCl, 5 mM DTT, 15 mM谷酰基 胱氨酰甘氨酸和 20 %甘油， Cell signaling technology #7908)
h. 10 mM ATP溶液（Cell signaling technology #9804).
i. PTP1B (Tyr66)生物素酰化蛋白 （Cell signaling technology #1325).
j.磷-酪氨酸鼠 mAb (P-Tyr-100) (Cell signaling technology #9411).
k. HTScanTM酪氨酸激酶缓冲液（4x)
l 激酶缓冲液：
60 mM HEPES
5 mM MgCl2
5 mM MnCl2
3 μΜ Ν 3νθ4
(细胞信号转导技术 #9805).
1. 1.25 M DTT (ΙΟΟΟχ) (细胞信号转导技术). 方案：
使用如下方案进行测试：
1.用 DMSO稀释受试化合物达到最终浓度值；
在每个试验中加入 1 μΐ受试化合物、 阴性对照和空白对照 （不接受任何受试化合 物） ， 只加入 1 l DMSO;
2.用 dH201:l稀释 6 μΜ底物蛋白 (Tyr589)， 并加 15 μΐ到每个测试；
3.将酶从 -80°C直接转移到冰上， EGFR酶解冻在冰上；
4. M 3 μg EGFR酶到每个测试中；
5.加入 10 μΐ DTT (1.25 M)到 2.5 ml 4x HTScan™酪氨酸激酶缓冲液 (240 mM HEPES pH 7.5, 20 mM MgCI2, 20 mM MnCI2, 12 μΜ Na3V04) 中， 制得 DTT/激酶 缓冲液；
6.转移 0.75 ml DTT/激酶缓冲液到每个每个测试中， 制得 4x反应混合液， 并在 每个测试中加入 7.5 μ14χ反应液；
7.加入 2 μΙ ΑΤΡ (10 mM)至 496 μΐ d¾0中，并在每个测试中加入 7.5 μΐ;
30 μΐ反应最终测试条件为：
60 mM HEPES pH 7.5
5 mM MgCl2
5 mM MnCl2
Figure imgf000335_0001
1.25 mM DTT
20 μΜΑΤΡ
I.5 μΜ多肽底物
30 ng EGFR激酶
8.在 25°C下， 将反应管温育 45分钟；
9.每个测试中加入 30 μΐ中止反应缓冲液 (50 mM EDTA, pH 8.0)中止反应；
10.在 96孔链亲和素包被的培养板每孔中加入 25 μΐ反应液和 75 μΐ dH20，在室温 下， 并振摇 60分钟；
II.每孔用 200 ^ PBS-T缓冲液洗涤 3次， 在纸巾上轻拍以除去剩余的液体； 12. 用 1 %牛血清白蛋白 PBS-T缓冲液 1:1000稀释抗体磷-酪氨酸 mAb (P-Tyr-100), 在每孔中加入 100 μΐ稀释的抗体；
13.在室温下， 振摇温育 60分钟；
14.按第 11步所述方法洗涤；
15. 用 1 %牛血清白蛋白 PBS-T缓冲液 1:500稀释铕标记抗鼠 IgG， 并在每孔中加 入 100 μΐ稀释抗体；
16.在室温下， 振摇温育 30分钟；
17. 每孔用 PBS-T缓冲液 200 μΐ洗涤 5次， 在纸巾上轻拍以除去剩余的液体；
18.每孔中加入 100 DELFIA®信号倍增液；
19.在室温下， 振摇温育 5分钟；
20.在 615 nm处， 用合适的时间分辨板读取器读取荧光强度。。
计算抑制率比值： IR (%) =100- 100*(X-B)/ (N-B)
X=受试化合物荧光值 N=阴性对照
B=空白
IC50值可通过受试化合物不同浓度递度下的抑制率比值计算得到。 本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的 IC5Q值见下表。
Figure imgf000336_0001
Figure imgf000337_0001
Figure imgf000338_0001
Figure imgf000339_0001
Figure imgf000340_0001
246 0.102
247 0.095
248 0.024
251 0.012
252 0.117
253 0.443
260 0.094
285 0.058
299 0.598
300 0.282
301 0.038
302 0.071
303 0.073
304 0.248
306 0.052
307 0.133
308 0.129
309 0.038
310 0.276
311 0.257
312 0.236
313 0.291
314 0.205 例 3: HER-2激酶抑制剂活性测定
本试验用酶联免疫吸附测定法 (ELISA)来测定体外 HER-2激酶抑制剂活性。 材料与试剂：
a.洗涤缓冲液（PBS-T缓冲液)： lx PBS (137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 4.3 mM Na2HP04, 1.4 mM KH2P04,调节 pH7.2)和 0.05 % 吐温 -20
b. 1 %牛血清蛋白 （BSA, Calbiochem #136593) PBS-T缓冲液
c.封闭缓冲液： 50 mM EDTA , pH 8.0
d. DELFIA®铕标记抗鼠 IgG (PerkinElmer Life Sciences #AD0124)
e. DELFIA®信号倍增液 (PerkinElmer Life Sciences #1244-105)
f. DELFIA® Streptavidi包 96孔黄板（PerkinElmer Life Sciences #AAAND-0005). g. HER-2/ErbB2激酶（Invitrogen corporation #PV3366).
. 10 mM ATP溶液 (Cell signaling technology #9804).
i. FLT3 (Tyr589)生物素酰化蛋白蛋白 （Cell signaling technology #1305).
j.磷-酪氨酸鼠 mAb (P-Tyr-100) (Cell signaling technology #9411).
k. HTScan™酪氨酸激酶缓冲液（4x)
lx激酶缓冲液
60 mM HEPES
5 mM MgCl2
5 mM MnCl2
3 μΜ Ν 3νθ4
(细胞信号转导技术 #9805).
1. 1.25 M DTT (ΙΟΟΟχ) (细胞信号转导技术). 方案：
使用如下方案进行测试：
1.用 DMSO稀释受试化合物达到最终浓度值；
在每个试验中加入 1 μΐ受试化合物、 阴性对照（不接受任何受试化合物)，和 1 μΐ DMSO;
2.用 d¾0稀释 1:16 μΜ底物蛋白 (Tyr87), 并在每个测试中加入 15 μΐ;
3. 将 HER-2酶从 -80°C直接转移到冰上， HER-2酶解冻在冰上；
4.取 4.5 HER-2酶到酶管中；
5.加入 10 μΐ DTT (1.25 M)到 2.5 ml 4x HTScan™酪氨酸激酶缓冲液 (240 mM HEPES pH 7.5, 20 mM MgCI2, 20 mM MnCI2, 12 μΜ Na3V04) 中， 制得 DTT/激酶 缓冲液；
6. 转移 0.75 ml DTT/激酶缓冲液到每个酶管中， 制得 4x反应混合液， 并在每个 测试中加入 7.5 μΐ 4χ反应液；
7.加入 2 μΙ ΑΤΡ (10 mM)至 496 μΐ d¾0中， 并在每个测试中加入 7.5 μΐ;
30 μΐ反应最终试验条件为：
60 mM HEPES pH 7.5
5 mM MgCl2
5 mM MnCl2
Figure imgf000342_0001
1.25 mM DTT
20 μΜΑΤΡ
1.5 μΜ底物蛋白
45 ng HER-2激酶
8. 在 25°C下， 将反应管温育 60分钟； 9. 每个测试中加入 30 μΐ封闭缓冲液 (50 mM EDTA, pH 8.0)终止反应；
10.在 96孔链亲和素包被的培养板每孔中加入 25 μΐ反应液和 75 μΐ d¾0,在室温 下， 并伴随振摇 60分钟；
11.每孔用 200 μΐ PBS-T缓冲液洗涤 3次， 在纸巾上轻拍以除去过量的液体； 12. 用 1 %牛血清白蛋白 PBS-T 缓冲液 1:1000稀释主要抗体磷-酪氨酸 mAb (P-Tyr-100), 并在每孔中加入 100 μΐ稀释的主要抗体；
13.室温下， 伴随振摇下温育 60分钟；
14.按第 11步所述方法进行洗涤；
15.用 1 %牛血清白蛋白 PBS-T缓冲液 1:500稀释铕标记的抗鼠 IgG， 并在每个孔 中加入 100 μΐ稀释的抗体；
16.室温下， 伴随振摇下温育 30分钟；
17.每孔用 PBS-T缓冲液 200 μΐ洗涤 5次， 在纸巾上轻拍以除去过量的液体；
18. 每孔中加入 100 DELFIA®信号倍增液；
19.室温下， 伴随振摇下温育 5分钟；
20.在波长 615 nm下， 用合适的时间分辨板读取器读取吸光度。 计算抑制率比值： IR (%) =100- 100*(X-B)/ (N-B)
X=受试化合物荧光值
N 阴性对照
B=空白
The IC5o值可通过受试化合物不同剃度浓度下的抑制率比值计算得到 ( 本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 IC5o值见下表
Figure imgf000343_0001
Figure imgf000344_0001
Figure imgf000345_0001
/:/:-0200800si>l£-3ίϊο
Figure imgf000346_0001
Figure imgf000347_0001
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对于人类肿瘤细胞 SK-BR-3 HER-2高表达的细胞株抑制增殖活性。
下面所述的体外细胞试验可确定受试化合物的对高度表达 HER-2的肿瘤细胞 的抗血管生成活性和抑制增殖活性， 其活性可用 IC5c值来表示。 此类试验的一般 方案如下： 首先选择高度表达 HER-2的人类肿瘤细胞， 以适宜细胞浓度下接种在 96孔培养板上， 然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培养， 当它们生长至 60%汇 合， 更换培养基为加有一系列浓度递度 （一般 6到 7个浓度） 受试化合物溶液的 培养基， 将培养板重新放回培养箱， 连续培养 96个小时。 96小时后， 可用磺酰罗 丹明 B (SRB)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。 IC5Q值可通过一系列 不同浓度下， 受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。 材料和方法：
a 二甲基亚砜 (Sinophma chemical reagent company, 目录 T20050806号) b. SK-BR-3 细胞（购于 Institute of biochemistry and cell biology)
c. Falcon 100 mm细胞培养板 (Baton Dickison Labware, Baton Dickison and company, 目录 18677号)
d.康宁 96孔培养板（Corning Incorporated, 目录 3599号）
e. 费^液管（Fisher scientific, 目录 03-692-164号）
f. RPMI1640细胞培养基（Gibco, 目录 12400-021号）
g. 澳大利亚胎牛血清（Gibco, 目录 10099-141号）
h. 磷酸盐缓冲盐水（Gibco, 目录 10010-072号：）
i. 0.25 %胰岛素 -EDTA (Gibco, 目录 25200-056号）
j. 磺酰罗丹明 B (Sigma, 目录 3520-42-1号）
k. 醋酸（Sinophma chemical reagent company, 目录 T20060508号）
1. 三氯醋酸（Sinophma chemical reagent company, 目录 T20060305号）
m. Tris碱（Amresco, 目录 0826号）
n. II级 A/B3 型生物学安全工作橱 (ThermoForma目录. HB0053-03号）
0. 系列 II水套式二氧化碳培养箱（ThermoForma模型： 3111)
p. 离心机（Fisher Scientific Marathon 8 k, 目录 0027-02号）
q. Novastar板读取器（BMG Labtech, 目录 700-0081号）
r. 定轨摇床（Qilinbeier， 目录 TS-1号） 方案：
下面的方案用来测试本发明受试化合物对于 SK-BR-3细胞的抑制细胞增殖 IC5o值。 1. 将 SK-BR-3细胞殖于 100mm康宁 培养板在生长基（以 RPMI 1640+10%胎牛 血清为培养液)中进行培养 （37 °C, 5 % C02)， 直至细胞充分汇合； 2. 在 100 111111培养板中用胎牛血清洗涤31^-81 -3细胞， 以胰蛋白酶 消化细胞后， 再将细胞接种在康宁 96孔细胞培养板上， 浓度为 50000细胞 /ml,每个板空 6孔， 作为对照孔.；
3. 在 37 V, 5 % C02条件下， 将细胞在 96孔板中培养， 直至达到约 60 %汇合； 4. 用 DMSO溶解受试化合物， 配置 20 mM母液， 后用 DMSO稀释母液， 得到 —系列浓度的受试化合物的溶液， 即 2 mM, 1 mM, 0.2 mM, 20 μΜ, 2 μΜ, 0.2 μΜ;
5. 使用细胞培养基 （RPMI1640 +10 %胎牛血清为培养液）稀释上面所配置的化 合物溶液。每个 DMSO系列浓度化合物溶液稀释 20倍，每次在细胞培养基中加入 5μ1 DMSO化合物溶液和 95μ1培养液， 保 SK-BR-3细胞暴露在 DMSO溶液中的 浓度不超过 0.5 %， 用涡旋混合； I
6. 当 SK-BR-3细胞贴壁，生长达到 60°/。汇合后，将培养基换为加有 RPMI164(H10 %胎牛血清培养液的新培养基， 每孔中再加入 180μ1培养液和 20 μΐ在第五步中所 制备的受试化合物溶液。阴性对照细胞组，加入含有 0.5%DMSO的 20 μΐ培养液， 这样 SK-BR-3细胞暴露在受试化合物溶液中的最终浓度为 100 μΜ, 10 μΜ, 5 μΜ, 1 μΜ, 0.1 μΜ, 0.01 μΜ, and 0.001 μΜ;
7. 将培养板放入恒温箱内， 在 37 °C, 5 % C02条件下， 连续培养 96小时；
8. %小时后， 将培养板从恒温箱中转移到无菌工作室；
9. 将试药级纯水加入到 TCA中制备固定剂（50 %三氯醋酸 -TCA),将细胞慢慢 地分层放在 50 μΐ冷 TCA溶液中；
10.在 4Ό下， 培养 1小时， 后用水洗涤数次以除去 TCA、 血清蛋白等。 培养板在 空气中干燥， 存储待用。 空白被景光学密度值的测定是在没有细胞生长的培养基 中温育培养所得的数值。
11.用 10 %醋酸溶液制备 0.4 %磺酰罗丹明 B溶液， 并向每孔中加入 50 μΐ磺酰 罗丹明 Β溶液；
12.细胞着色 30分钟； ,
13.制备 10%醋酸洗涤溶液。 当着色将要完毕时， 弃去着色剂， 用 10%的醋酸溶 液快速冲洗细胞。 重复上述的操作直至着色剂洗净为止， 尽量减少冲洗次数以减 少与蛋白结合的着色剂的去吸附。 冲洗完毕后， 将培养板在空气中干燥；
14.混合的着色剂溶解在一定体积的磺酰罗丹明 Β中， 增溶溶液（lO mM Tris)与 培养基原体积相同， 将培养板在室温下放置 5分钟， 用摇床缓慢搅拌加快与染料 的混合；
15.用分光光度测量， 在波长 565 nm下,读取吸光度值。 吸光度数值为 565 nm下吸 光度减去 690 nm下 96孔板被景吸光度^?得的数值；
16.使用如下方法计算抑制率比值： ；
IR= ΙΟΟχ (对照组吸光度值 -用药组吸光度值) /对照组吸光度值％.
IC50值可通过不同浓度下化合物抑制率比值计算得到。 本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定， 测得的 IC5Q值见下表:
实施 Ι-3)(μΜ)
Figure imgf000350_0001
6Π
Figure imgf000351_0001
.0CT00/800ZN3/X3d /:/:i O z-0200800si>l£ z-sozAV
Figure imgf000352_0001
6S
/:/:i O z-0200800si>l£ z-sozAV
8寸 Γ0
Figure imgf000353_0001
寸 090,
Figure imgf000353_0002
Figure imgf000353_0003
9£寸0.
寸 ss
6寸寸0.
/ OV¾o6A/u/DfsosoosiId-o
Figure imgf000354_0001
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.0C100/800ZN3/X3d

Claims

权利要求书
1. 一种由通式 (1)、 （Π)和 (III)表示的化合物或盐:
Figure imgf000356_0001
R1选自烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中垸基、 杂环烷基、 芳基或杂芳 基进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、 烯基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 卤代苄基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 其中芳 基或杂芳基进一步并成双环， 此双环进一步被一个苄基或卤代苄基所取代；
β L
或者 R1为结构式： Ζ ^
其中-
Β选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、 烯基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 代苄基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
Τ选自 -0(CH2)r -， -N(CH2)r-或 -S(CH2)r;
L选自芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基进一步被一个或多个卤素或烷基所 取代；
R2选自氢原子、 烷基、 环烷基、 三氟甲基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基或芳烷 基， 其中烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 芳烷基进一步被一个或多个 选自烷基、 芳基、 羟基、 卤素、 氨基、 氰基、 烷氧基、 羧酸、 羧酸酯或 -NR6R7的 基团所取代；
R3和 R4各自独立地选自氢原子、 烷基、 三氟甲基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 羧酸酯、 -S02R6、 -CH2C(=0)NR6R7、 -C(0)NR6R7、 -(C¾)nNR6R7或 -NC (=0) R6， 其中烷基、 环烷基、 杂环垸基进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 三氟甲基、 芳基、 羟基、 烷氧基、 芳氧基、 环垸基 Λ 杂环烷基、 杂芳基、 杂环烷氧基、 氰基、 羧酸、 羧酸酯、 -S02R6或- (CH2;>nNR6R7的取代基所取代；
同时， R3和 R4—起形成一个 4〜8元环基； 其中 5〜8元杂环内含有一个或多 个 ^、 0、 S原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳 基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 '轻基、 垸氧基、 芳氧基、 羰基、 杂环垸基、 羧酸、 羧酸酯、 =N-OR6或 -NR6R7的取代基所取代；
R5选自氢原子、 烷基、 环烷基、 -。0<))ΟΙ δ， 其中垸基或环垸基进一步被一个 或多个选自垸基、 羟基、 烷氧基、 氰基、 -NR6R7、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
1 6和 1 7分别选自氢原子、 垸基、 烯基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中烷基、 烯基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自 烷基、环烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氧基、烯基、杂环烷基、羟烷基、 -S02R6, -C(=0) R6、 羧酸、 羧酸酯或 - NR6R7的取代基所取代；
同时， R6和 R7—起形成一个 4〜8元杂环基； 其中 5〜8元杂环内含有一个或 多个 N、 0、 S原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 杂芳基、 卤代芳基、 卤代垸氧基、 氨基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 胺烷基、羟垸基、环垸基、杂环烷基、羰基、羧酸、羧酸酯、 -C(=0)NR6R7、 -NC (=0) R6、 -S02R6、 或 -NR6R7的取代基所取代；
n是 0〜6；
r是 0〜2。
2. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其中所述化合物为由通式 (I)表示的化合 物：
Figure imgf000357_0001
(I)
其中：
R1选自烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中烷基、 杂环垸基、 芳基或杂芳 基进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、 烯基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 卤代苄基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 其中芳 基或杂芳基进一步并成双环， 此双环进一步被苄基或卤代苄基所取代；
β L
或者 R1为结构式： Ζ ^
其中：
Β选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、 烯基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 卤代苄基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
Τ选自 -0(CH2)r-， -N(CH2)r-或 -S(C¾)r;
L选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个卤素或烷基所取 代；
R2选自氢原子、 烷基、 环烷基、 三氟甲基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 芳烷 基， 其中烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 芳垸基进一步被一个或多个 选自烷基、 芳基、 羟基、 卤素、 氨基、 氰基、 垸氧基、 羧酸、 羧酸酯或 -NR6R7的 取代基所取代；
R3和 R4各自独立地选自氢原子、 烷基、 三氟甲基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 羧酸酯、 -S02R6、 -C¾C(=0)NR6R7、 -C(=0)NR6R7、 -(CH2)nNR6R7或 -NC (=0) R6， 其中烷基、 环垸基、 杂环垸基进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 三氟甲基、 芳基、 羟基、 烷氧基、 芳氧基、 环垸基、 杂环烷基、 杂芳基、 杂环烷氧基、 氰基、 羧酸、 羧酸酯、 -S02R6、 或 -(CH2)nNR6R7的取代基所取代；
同时， R3和 R4—起形成一个 4〜8元环基； 其中 5〜8元杂环内含有一个或多 个N、 0、 S原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳 基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 烷氧基、 芳氧基、 羰基、 杂环烷基、 羧酸、 羧酸酯、 =N-OR6或 -NR6R7的 代基所取代；
R6和 R7分别选自氢原子、 烷基、 烯基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中垸基、 烯基、 环烷基、 杂环烷基、 '芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自 烷基、环烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、烷氧基、烯基、杂环垸基、羟烷基、 -S02R6、
-C(=0) R6、 羧酸、 羧酸酯或 - NR6R7的取代基所取代；
同时， R6和 R7—起形成一个 4〜8元杂环基； 其中 5〜8元杂环内含有一个或 多个 N、 0、 S原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 杂芳基、 卤代芳基、 卤代烷氧基、 氨基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 胺烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、羧酸、羧酸酯、 -C(0)NR6R7、 -NC (=0) R6、 -S02R6 或 -NR6R7的取代基所取代；
11是 0〜6；
r是 0〜2。
3. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐，其中所述化合物为由通式 (Π)表示的化合 物：
Figure imgf000358_0001
(II)
其中-
R1选自烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳 基进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、 烯基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 卤代苄基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 其中芳 基或杂芳基进一步并成双环， 此双环进一步被苄基或卤代苄基所取代； 或者 R1为结构式：
Figure imgf000359_0001
^巾：
B选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、 烯基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 卤代苄基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
T选自 -0(CH2)r-， -N(CH2)r-或 -S(CH2)r;
L选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个卤素或垸基所取 代；
R2选自氢原子、 烷基、 环烷基、 三氟甲基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 芳烷 基， 其中垸基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 芳烷基进一步被一个或多个 选自垸基、 芳基、 羟基、 素、 氨基、 氰基、 烷氧基、 羧酸、 羧酸酯或 -NR6R7的 取代基所取代；
R3选自氢原子、烷基、三氟甲基、环烷基、杂环垸基、 芳基、羧酸酯、 -S02R6、 -CH2C(=0)NR6R7、 -C(=0)NR6R7、 -(C¾)nNR6R7或 -NC (=0) R6， 其中烷基、 环烷 基、 杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 三氟甲基、 芳基、 羟基、 烷 氧基、 芳氧基、 环烷基、 杂环垸基、 杂芳基、 杂环烷氧基、 氰基、 羧酸、 羧酸酯、 -S02R6、 或 -(C¾)nNR6R7的取代基所取代；
R5选自氢原子、 烷基、 环烷基或 -C(=0)OR6， 其中烷基或环烷基进一步被一个 或多个选自烷基、 羟基、 烷氧基、 氰基、 -NR6R7、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代;
R6和 R7分别选自氢原子、 烷基、 烯基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基或杂芳基， 其中烷基、 烯基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自 烷基、环烷基、卤素、芳基、羟基、氨基、垸氧基、烯基、杂环垸基、羟烷基、 -S02R6、 -C(=0) R6、 羧酸、 羧酸酯或 - NR6R7的取代基所取代；
同时， R6和 R7—起形成一个 4〜8元杂环基； 其中 5〜8元杂环内含有一个或 多个 N、 0、 S原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 芳基、 杂芳基、 卤代芳基、 卤代烷氧基、 氨基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 胺烷基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、羰基、羧酸、羧酸酯、 -C(=0)NR6R7, -NC (=0) R6、 -S02R6、 或 -NR6R7的取代基所取代；
n是 0〜 6；
r是 0〜2。
4. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其中所述化合物为由通式 (III)表示的化 合物：
Figure imgf000360_0001
其中：
R1选自烷基、 杂环垸基、 芳基或杂芳基， 其中烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳 基进一步被一个或多个选自烷基、 ^素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、 烯基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 卤代苄基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代； 其中芳 基或杂芳基进一步并成双环， 此双环进一步被苄基或卤代苄基所取代； 或者 R1为结构式：
Figure imgf000360_0002
其中-
B选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、 芳基、 羟基、 氨基、 炔基、 烯基、 氰基、 硝基、 三氟甲基、 卤代苄基、 杂环烷基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
T选自 -0(CH2)r -、 -N(CH2)r-或 -S(CH2)r;
L选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个卤素或烷基所取 代；
R3和 R4各自独立地选自氢原子、 烷基、 三氟甲基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 羧酸酯、 -S02R6、 -CH2C(=0)NR6R7、 -d(=0)NR6R7、 -(C¾)nNR6R7或 -NC (=0) R6， 其中烷基、 环垸基、 杂环垸基进一步被一个或多个选自垸基、 卤素、 三氟甲基、 芳基、 羟基、 烷氧基、 芳氧基、 环垸基、 杂环烷基、 杂芳基、 杂环垸氧基、 氰基、 羧酸、 羧酸酯、 -S02R6、 或 -(CH2)nNR 7的取代基所取代；
同时， R3和 R4—起形成一个 4〜8元环基； 其中 5〜8元杂环内含有一个或多 个>1、 0、 S原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳 基、 杂芳基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 羟基、 垸氧基、 芳氧基、 羰基、 杂环垸基、 羧酸、 羧酸酯、 =N-OR6或 -NR6R7的取代基所取代；
R6和 R7分别选自氢原子、 垸基、 烯基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其中烷基、 烯基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或者杂芳基进一步被一个或多个选自 烷基、环垸基、卤素、芳基、羟基、氨基、垸氧基、烯基、杂环垸基、羟垸基、 -S02R6、 -C(=0) R6、 羧酸、 羧酸酯或 - NR6R7的取代基所取代；
同时， R6和 R7—起形成一个 4〜8元杂环基； 其中 5〜8元杂环内含有一个或 多个 N、 0、 S原子， 并且 4〜8元杂环上进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 芳基、 杂芳基、 卤代芳基、 卤代垸氧基、 氨基、 羟基、 氰基、 烷氧基、 芳氧基、 胺垸基、羟烷基、环烷基、杂环垸基、羰基、羧酸、羧酸酯、 -C(=0)NR6R7, -NC (=0) R6、 -S02R6、 或 -NR 7的取代基所取代； n是 0—6；
l '是 0〜2。
根据权利要求 1所述的化合物或其盐、 其中该化合物选自:
Figure imgf000361_0001
Figure imgf000362_0001
.0CT00/800ZN3/X3d
Figure imgf000363_0001
.0CT00/800ZN3/X3d Z9
Figure imgf000364_0001
.0CT00/800ZN3/X3d
Figure imgf000365_0001
Figure imgf000366_0001
.0CT00/800ZN3/X3d
Figure imgf000367_0001
.0C100/800ZN3/X3d Ζ^9ΖΪ0/600Ζ ΟΛ\ 99£
Figure imgf000368_0001
.0CT00/800ZN3/X3d
Figure imgf000369_0001
.0CT00/800ZN3/X3d 89£
Figure imgf000370_0001
^oeioo/sooz j/xai
Figure imgf000371_0001
.0CT00/800ZN3/X3d
Figure imgf000372_0001
.0CT00/800ZN3/X3d
Figure imgf000373_0001
6. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其中所述的盐为所述化合物与选自以下 的酸形成的盐： 苹果酸、 乳酸、 马来酸、 盐酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 硫酸、 磷 酸、 柠檬酸、 酒石酸、 乙酸或三氟乙酸。 7. 一种药用组合物、 其含有治疗有效剂量的根据权利要求 1〜6 中任何一项所述 的化合物或其盐， 及药学上可以接受的载体或赋形剂。
8.一种根据权利要求 2所述的通式（I)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤: (1)
Figure imgf000373_0002
在碘化亚酮和磷酸钾的条件下， 6位喹唑啉碘代物 a与 6,7-二氢 -2H-吡喃 [3,4-c] 吡咯 -4-酮进行偶联，得到吡咯内酯喹唑啉类化合物 b，吡咯内酯喹唑啉类化合物 b 与取代胺反应， 得到通式化合物 (I a), la可与甲磺酰氯、 取代胺反应， 进一步得 到通式化合物 (l b); 同时， 吡咯内酯喹唑啉类化合物 b与氢化铝锂反应，得到二羟 基化合物 c，二羟基化合物 c部分氧化得到的吡咯酸基化合物 d与取代胺和三乙酰 氧基硼氢化钠进行还原氨化得到通式化合物 (I c);
(2)
Figure imgf000374_0001
在碘化亚酮和磷酸钾的条件下， 6位喹唑啉碘代物 a与 4-三氟甲基 -1H-吡咯 -3- 甲酸乙酯进行偶联， 得到三氟甲基吡咯甲酸乙酯取代喹唑啉类化合物 e， e与叠氮 磷酸二苯酯反应， 得到叠氮基甲酰基吡咯化合物 f， f与甲醇反应， 然后在三氟醋 酸的条件下， 得到氨基吡咯化合物 g， g与酰氯反应得到通式化合物 (I d); 或者， 化合物 e与氢化铝锂反应， 得到羟基还原产物 h， h部分氧化得到的化合物 i与取 代胺和三乙酰氧基硼氢化钠反应得到通式化合物 (I e);
(3)
Figure imgf000374_0002
在碘化亚酮和磷酸钾的条件下， 6位喹唑啉碘代物 a与 3-吡咯甲醛进行偶联， 得到吡咯甲醛喹唑啉类化合物 j， j与取代胺和三乙酰氧基硼氢化钠反应， 得到通 式化合物 (I f); 化合物 a与吡咯进行 Suzuki偶联反应， 得到吡咯取代化合物 k， k 与 Ν,Ν-二甲基甲酰胺和三氯氧磷反应， 得到吡咯甲酰化产物 1， 1还原氨化得到通 式化合物 (I g);
(4)
Figure imgf000375_0001
在碘化亚酮和磷酸钾的条件下， 6位喹唑啉碘代物 a与 1H-吡咯 -3，4-二甲酸乙 酯进行偶联， 得到吡咯二甲酸乙酯取代喹唑啉类化合物 m， m与氢化铝锂反应， 吡咯二甲酸乙酯被还原位为吡咯二羟甲基产物 n， n进一步被氧化得到吡咯二甲醛 产物 o， 化合物 0还原氨化得到通式化合物 (I h);
(5)
Figure imgf000375_0002
在碘化亚酮和磷酸钾的条件下， 6位喹唑啉碘代物 a与化合物 p进行偶联，得 到吡咯取代喹唑啉类通式化合物 (I i)。
9. 一种根据权利要求 3所述的通式 qi)化合物的制备方法， 该方法包括以下步
Figure imgf000375_0003
(t) ("a)
在碘化亚酮和磷酸钾的条件下， 6位喹唑啉碘代物 a与 2-硼酸吡咯化合物 q 进行 Suzuki偶联， 得到吡咯取代喹唑啉类化合物 r， r在碱性条件下脱去对吡咯 N 保护， 得到 6-吡咯取代的喹唑啉类化合物 s， s与 Ν,Ν—二甲基甲酰胺和三氯氧磷 反应， 进行 Vilsemier反应， 得到 2-醛基取代吡咯化合物 t， t在三乙酰氧基氢化铝 锂和取代胺的条件下进行化合物氨化， 得到通式化合物 (Π a);
Figure imgf000376_0001
(lib)
将 6-吡咯取代的喹唑啉类化合物 s与三异丙基硅氯进行反应，得到的化合物 u 进一步与 Ν,Ν—二甲基甲酰胺和三氯氧磷反应得到吡咯甲酰化产物 ν， V还原氨化 得到通式化合物 (li b：)，化合物 s在强碱氢化钠条件下与 1-卤代垸基如碘甲烷反应， 得到通式化合物 (lie：)。
10. 一种根据权要求 4所述的通式 （ΙΠ) 化合物的制备方法， 该方法包括以下步 骤：
Figure imgf000376_0002
在碳酸鉀和三苯基膦化钯的条件下， 6位喹唑啉碘代物 a与 3-硼酸吡咯化合物 w进行 Suzuki偶联， 得到的吡咯取代喹唑啉化合物 X在氢化钠条件下， 与卤代或 甲磺酰基取代的化合物， 即 R3X或 R3S03CH3反应， 得到通式化合物 (Ilia); 化合 物 x在氢化钠条件下， 也可以与 α-卤代酰胺反应， 得到通式化合物 (IIId)， 酰胺的 羰基也可以进一步被氢化铝锂还原， 得到通式化合物 (Ille); 化合物 X在氢化钠条 件下， 与消旋环氧氯丙烷反应得到通式物 (ΙΠί)， 与 NHR6R7开环反应， 得到通式 物 (IIIg)， 在相同的条件下， 化合物 X与 R型或 S型环氧氯丙烷反应， 进一步开环 反应，对应得到 S型或 R型通式物 (IIIg);化合物 X与 Ν,Ν-二甲基甲酰胺和三氯氧 磷反应， 得到的甲酰化产物 y， 在高锰酸钾的氧化下， 将吡咯醛转化为吡咯羧酸， 进一步与取代胺反应得到通式化合物 (IIIb)， 化合物 y也可以直接被还原氨化得到 通式化合物 (111(0。 11 . 一种调节蛋白激酶催化活性的方法， 其中包括将所述的蛋白激酶与权利要求 1〜6中任何一项所述的化合物或盐接触。
12. 根据权利要求 11所述的方法， 其中所述蛋白激酶选自受体酪氨酸激酶、 非受 体酪氨酸激酶或丝氨酸 -苏氨酸激酶。
13. 根据权利要求 1-6任一项所述的化合物或其盐在制备治疗与蛋白质激酶有关的 疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求 7所述的组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中 的用途。
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