WO2008152260A2 - Nouveaux ligands agonistes des recepteurs rars, utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique - Google Patents
Nouveaux ligands agonistes des recepteurs rars, utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique Download PDFInfo
- Publication number
- WO2008152260A2 WO2008152260A2 PCT/FR2008/050747 FR2008050747W WO2008152260A2 WO 2008152260 A2 WO2008152260 A2 WO 2008152260A2 FR 2008050747 W FR2008050747 W FR 2008050747W WO 2008152260 A2 WO2008152260 A2 WO 2008152260A2
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- phenyl
- butyl
- hydroxy
- tert
- prop
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
Definitions
- RAR gamma receptors are therefore the only target in the treatment of pathologies in the epidemic such as for acne or psoriasis or any other cutaneous pathology treated with retinoids.
- Rs is a hydrogen atom or a hydroxy
- Patai Wiley-Interscience, NY 1968 pages 669-682 makes it possible to obtain the corresponding compounds 3.
- these same compounds of general formula 3 can be generated after para bromination, then formation and reduction of a pyrrolidinone or succinimide group, or piperidone (see example Ohta, S. Heterocycles 1993, 36 (4), 7 Hubbard, JL; J Heterocycl Chem 1992, 29 (4), 719; Akula, MR; Common Synth 1998, 28 (11), 2063; Collins, CJ Tetrahedron Lett 1999, 40 (19), 3673).
- the preferred compounds of the present invention have a dissociation constant less than or equal to 5000 nM, and advantageously less than or equal to 100OnM, and preferably less than or equal to 100 nM on the RAR subtype ⁇ , with a selectivity versus RAR ⁇ and RAR ⁇ superior or equal to a factor of 2 and preferably to a factor of 10.
- the concentration of compound of formula (I) in the cosmetic composition is preferably between 0.001% and 3% by weight, relative to the total weight of the composition.
- a physiologically acceptable medium is meant a medium compatible with the skin and optionally with its integuments (eyelashes, nails, hair) and / or mucous membranes.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
L'invention se rapporte à des composés répondant à la formule générale (I) suivante : aux compositions les contenant, à leurs procédés de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.
Description
NOUVEAUX LIGANDS AGONISTES DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
L'invention se rapporte, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, à de nouveaux composés, ligands agonistes des récepteurs RARs. Elle se rapporte également à des compositions les contenant, leurs procédés de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques et à l'utilisation non thérapeutique de ces dernières.
Les composés ayant une activité de type rétinoïde (vitamine A et ses dérivés) sont largement décrits dans la littérature, comme ayant des activités dans les processus de prolifération et différentiation cellulaire. Ces propriétés confèrent à cette classe de composés, un fort potentiel dans le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, et plus particulièrement en dermatologie et les cancers. La plupart des effets biologiques des rétinoïdes sont médiés par la modulation des récepteurs nucléaires de l'acide rétinoïque (RAR).
Les récepteurs RARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des RARs Elément (éléments RARE) sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (appelés les RXRs).
Trois sous-types de RARs humains ont été identifiés et décrits : RAR α, RAR β, et RAR γ.
L'art antérieur contient un grand nombre de composés chimiques ligands des récepteurs de type RAR. Parmi les documents de l'art antérieur, on peut par exemple citer le brevet EP 0 816 352 Bl qui décrit des composés biaryl hétérocycliques aromatiques pour le traitement des affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires et ophtalmologiques, mais également pour des applications cosmétiques , le document WO 2005/056510 décrivant des molécules comprenant un cycle aromatique substitué par un radical hydroxyalkyl, les documents WO 99/10308 et WO 2006/066978 décrivant des dérivés biphényl substitués, les documents US 6 218 128 et EP 0879814 décrivant des composés bicycliques et/ou tricycliques, le document EP 0850909 décrivant des composés stilbéniques, le document
WO 98/56783 décrivant des composés bi-aromatiques, les documents EP 0776885 et EP 0776881 décrivant des composés biaromatiques comportant des groupements adamantyl.
Le sous type gamma de la famille des récepteurs RAR est largement majoritaire dans l' épidémie où il représente environ 90% du total des récepteurs (« Retinoic acid receptors and binding proteins in human skin », Elder JT, Astrom A, Pettersson U, Tavakkol A, Krust A, Kastner P, Chambon P, Voorhees JJ : J Invest Dermatol. 1992;9S (6 Suppl): 36S-41S ; ou : "Retinoic acid receptor expression in human skin keratinocytes and dermal fibroblasts in vitro", Redfern CP, Todd C. J CeIl ScL 1992;102 ( Pt 1):113-21) et c'est bien l'interaction avec ce récepteur RAR gamma qui est responsable de l'efficacité des rétinoïdes sur l' épidémie (« Retinoic acid receptor gamma médiates topical retinoid efficacy and irritation in animal models», Chen S, Ostrowski J, Whiting G, Roalsvig T, Hammer L, Currier SJ, Honeyman J, Kwasniewski B, Yu KL, Sterzycki R, et al. / Invest Dermatol. 1995;104 (5): 779-83).
Les récepteurs RAR gamma sont donc la seule cible dans le traitement de pathologies au niveau de l'épidémie comme par exemple pour l'acné ou le psoriasis ou toute autre pathologie cutanée traitée par les rétinoïdes.
Or, la Demanderesse a synthétisé de nouveaux composés agonistes sélectifs RAR γ.
Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante :
dans laquelle :
Ri est un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de I à 4 atomes de carbone, R2 est un radical alkyle contenant de I à 4 atomes de carbone, ou bien Ri, R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote N auquel ils sont rattachés, un hétérocycle de type pipéridine ou pyrrolidine,
R3 est un radical alkyle contenant de I à 4 atomes de carbone,
R4 est un hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un atome d'halogène,
Rs est un atome d'hydrogène ou un hydroxy,
RO est un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels des composés des formule (I), notamment lorsque R^ représente un atome d'hydrogène, ainsi que les isomères optiques desdits composés de formule (I).
Selon la présente invention, on désigne par l'expression « radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone », une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence, un tel radical est choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, 2- méthylpropyle, i-propyle et t-butyle.
Par halogène, on entend de préférence un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels de la fonction acide carboxylique (R^=H), il s'agit de préférence d'un sel d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore d'un sel de zinc ou d'un sel d'une aminé organique. Lorsque les composés selon l'invention possèdent une fonction aminé (ie quand Ri est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 est un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone) et se présentent sous forme de sels de cette aminé, il s'agit de sels d'acide inorganique comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, ou l'acide bromhydrique ou de sels d'acide organique comme par exemple l'acide acétique, l'acide triflique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide citrique ou l'acide trifuoroacétique.
Selon la présente invention et dans un mode de réalisation avantageux, les composés de l'invention sont ceux pour lesquels l'une au moins et de préférence toutes les conditions ci- dessous sont respectées : - Ri est choisi parmi un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle
- R2 est choisi parmi un radical méthyle, éthyle et 2-méthylpropyle ou
- R1, R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote N auquel ils sont rattachés, un hétérocycle de type pipéridine ou pyrrolidine
- R3 est choisi parmi les radicaux i-propyle et t-butyle
- ILi est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, un radical i- propyle et un atome de chlore
- R5 est un atome d'hydrogène ou un hydroxy,
-R<5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Parmi les composés de formule (I) entrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les composés suivants :
1/ - Acide 4-[(fm-butyl-diethylamino-phenyl)-hydroxy-prop-l-ynyl]-benzoïque. 21 - Acide 4-{[ tert - butyl -(ethyl-isobutyl-amino)-phenyl]-hydroxy-prop-l-ynyl}- benzoïque
3/ - Acide 4- [3 -(3- tert - butyl 4-dimethylamino-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]- benzoïque 4/ - Acide 4-[3-(3- tert - butyl -4-pyrrolidin-l-yl-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]- benzoïque 5/ - Acide 4-[3-(3- tert - butyl -4-piperidin-l-yl-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]- benzoïque 6/ - Acide 4-[3-(3- tert - butyl -4-diethylamino-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]-2- hydroxy-benzoïque
11 - Acide 4-[3-(3- tert - butyl -5-chloro-4-dimethylammo-phenyl)-3-hydroxy-prop-l- ynyl] -benzoïque
8/ - Acide 4-[3-(3- tert - butyl -5-chloro-4-dimethylamino-phenyl)-3-hydroxy-prop-l- ynyl] -2-hydroxy-benzoïque 9/ - Acide 4-[3-(4-Dimethylamino-3,5-diisopropyl-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]- benzoïque 10/ - Acide 4-[3-(4-Dimethylamino-3,5-diisopropyl-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]-2- hydroxy-benzoïque
11/ - Acide 4-[3-(4-Diethylamino-3-isopropyl-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]-benzoïque 12/ - (-) Acide 4- [3 -(3- tert - butyl -4-diethylamino-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]- benzoïque 13/ - (+) Acide 4-[3-(3- tert - butyl -4-diethylamino-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]- benzoïque
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), en particulier selon le schéma réactionnel donné à la figure 1.
Les intermédiaires de formule générale 2 peuvent être obtenus à partir des produits de départ 1 après une première étape de bromation en position para, selon des méthodes décrites par exemple dans Sugimoto, A. et al.; J Heterocycl Chem 1999, 36 (4), 1057-1064 ou Berthelot, J. et al.; Synth Commun 1986, 16, 1641. Dans les cas où R4 = Cl, l'introduction du chlore peut procéder par une réaction classique d'halogénation, par exemple conformément à Silvestri, R. et ai; Org Prep Proced hit 2002, 34 (5), 507-510. Une séquence de deux réactions d'alkylation de la fonction aniline en présence de sulfate de dialkyle ou d'halogènure d'alkyle et d'une base (voir par exemple Dehmlow, E.V., Tet Lett 1985, 25, 97 ou conformément aux méthodes décrites par exemple dans « Chemistry of the amino group » par S. Patai (Wiley-Interscience , NY 1968) pages 669-682 permet d'obtenir les composés de formule 3. Dans les cas où N(RiR2) forme un cycle pyrrolidine ou piperidine, la formation du cycle, par exemple en présence de 1 ,4-dihalobutane ou 1,5-dihalopentane et d'une base ou par une méthode décrite dans « Chemistry of the amino group » par S. Patai (Wiley-Interscience , NY 1968) pages 669-682 permet d'obtenir les composés 3 correspondants. Alternativement, ces mêmes composés de formule générale 3 peuvent être générés après bromation en para, puis formation et réduction d'un groupement pyrrolidinone ou succinimide, ou piperidone (voir par exemple Ohta, S. Heterocycles 1993, 36 (4), 743 ; Hubbard, J. L.; J Heterocycl Chem 1992, 29 (4), 719 ; Akula, M. R.; Synth Commun 1998, 28 (11), 2063 ; Collins, C. J. Tetrahedron Lett 1999, 40 (19), 3673). L'introduction de la fonction aldéhyde est obtenue par réaction d'un organolithien ou organomagnésien issu de 3 et sa réaction sur un électrophile approprié comme le DMF (voir par exemple Worden, L. R. et al; J Chem Soc C 1970, 227 ou Vuligonda, V. et ai; Bioorg Med Chem Lett 1999, 9 (5), 743-748). L'addition d'un alcynure organometallique, comme par exemple le bromure d'ethynylmagnésium, (voir par exemple Gray, M. et al.; Synlett 1992, (7), 597-598) permet la synthèse des intermédiaires de formule générale 5. Les composés de formule générale (I) peuvent alors être obtenus par couplage de type Sonogashira de ces composés 5 avec des dérivés aryles halogènes correspondants, comme par exemple l'acide 4-iodobenzoïque ou 4- iodosalicylique, ou les esters correspondants en présence de catalyseurs au Palladium. Comme précédents de littérature, on peut citer par exemple le brevet EP 661258 ou bien la publication de Sonogashira, K. et al.; Tetrahedron Lett 1975 (50), 4467. Enfin, dans le cas où R^ = H et lorsque le couplage décrit précédemment est réalisé avec un partenaire ester au lieu du partenaire acide carboxylique, les intermédiaires avancés (I) où R^ représente un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone peuvent être soumis à des réactions de saponification ou d'hydrolyse de la fonction ester en fonction acide carboxylique, par
exemple en utilisant des conditions parmi celles décrites dans « Comprehensive organic transformations » par R.C. Larock, 2 -.nnd édition (J. Wiley & sons), pages 1959-1968.
Les composés selon l'invention présentent des propriétés agonistes des récepteurs de l'acide rétinoïque (RAR). Cette activité sur les récepteurs RARα, β et γ est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la constance de dissociation Kdapp (apparent).
Les composés préférés de la présente invention présentent une constante de dissociation inférieure ou égale à 5000 nM, et avantageusement inférieure ou égale à 100OnM, et préférentiellement inférieure ou égale à 100 nM sur le sous type RAR γ, avec une sélectivité versus RARα et RARβ supérieure ou égale à un facteur 2 et préférentiellement à un facteur 10..
La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci- dessus à titre de médicament.
Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants :
1/ pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différentiation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ;
2/ pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ;
3/ pour traiter d'autres affections dermatologiques avec une composante immuno- allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de psoriasis, qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ;
4/ dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements UV ainsi que pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, telle la xérose ;
5/ pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes ou l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, ainsi que toute lésion précancéreuse cutanée telles que les kératoacanthomes ; 6/ pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes telles le lupus érythémateux, les maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la sclérodermie ; 11 dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique ;
8/ pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies, 9/ pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, 10/ dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général,
11/ pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que Phyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple ; 12/ pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures, ou encore pour favoriser la cicatrisation ; 13/ dans le traitement des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo ; 14/ dans le traitement des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, ou le diabète non insulino-dépendant ; 15/ dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite ; 16/ dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux ;
17/ dans la prévention ou le traitement de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements ; 18/ dans le traitement des troubles du système immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire ; et
19/ dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.
La présente invention a aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères optiques ou un de ses sels.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. Par voie topique, on entend une application sur la peau ou les muqueuses.
Par voie orale, la composition peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en une à plusieurs prises.
Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de
vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.
L'invention a donc également pour objet une composition cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I).
L'invention a également pour objet l'utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique comprenant au moins un composé de formule (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement cutané et/ou la peau sèche.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique comprenant au moins un composé de formule (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampoings.
La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Par un milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau et éventuellement avec ses phanères (cils, ongles, cheveux) et/ou les muqueuses.
Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment :
- des agents mouillants ;
- des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ;
- des agents stabilisants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ;
- des filtres UV-A et UV-B ;
- des antioxydants, tels que l'α-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique ;
- des émollients ;
- des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S- benzyl-cistéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ;
- des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines ;
- des agents antifongiques tels que le kétoconazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3 ;
- des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6- pipéridmo-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4- benzothiadiazine l,l-dioxyde= et le Phénytoïne (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione) ;
- des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ; - des caroténoïdes et, notamment le β-carotène ;
- des agents anti-psoriatiques tels que Panthraline et ses dérivés ,
- des acides eicosa-5,8,l l,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,l l-tπynoïque, leurs esters et amides ,
- des rétinoides, c'est-a-dire des ligands des récepteurs RXR, naturels ou synthétiques ; - des corticostéroïdes ou des oestrogènes ;
- des α-hydroxy acides et des α-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycohque, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des β-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ; - des bloqueurs de canaux ioniques tels que les canaux potassiques ;
- ou encore, plus particulièrement pour les compositions pharmaceutiques, en association avec des médicaments connus pour interférer avec le système immunitaire (par exemple, la cyclosporine, le FK 506, les glucocorticoïdes, les anticorps monoclonaux, les cytokines ou les facteurs de croissance...)
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée
Un autre objet de l'invention se rapporte à un procédé cosmétique d'embellissement de la peau, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment.
L'activation des récepteurs de l'acide rétmoique par les composés de formule (I) suivant l'invention permet d'obtenir une peau dont l'aspect de surface est embelli
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, des résultats d'activité biologique ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés.
Exemple 1 : Acide 4-r(fe^butyl-diethylamino-phenyl)-hvdroxy-prop-l-vnvH-benzoique
a/ 4-Bromo-2-te/t-butyl-phénylamme
25 g (168 mmol) de 2-ferZ-butylaniline sont placés dans 300 mL d'acide acétique. 450 mL d'HBr aq à 48% sont ajoutés puis le mélange est refroidi à 00C.150 mL de DMSO sont additionnés goutte à goutte, le mélange ramené à température ambiante est agité pendant 2 heures puis il est versé sur de l'eau glacée et basifié à pHlO avec NaOH 5N. Il est extrait par de l'éther diéthylique, puis la phase organique est séchée et concentrée à sec. Le résidu est purifié par colonne (Heptane/AcOEt, 95/5). 25,2 g de 4-bromo-2-ter£-butyl-phénylamine sont obtenus sous forme d'huile jaune (R=65%) .
b/ (4-Bromo-2-te/t-butyl-phényl)-éthylamine
2,7 g (68 mmol) d'hydrure de sodium sont placés en suspension dans 250 mL de DMSO, sous un courant s 'azote. 7 g (31 mmol) de 4-bromo-2-£ert-butyl-phénylamine dilués dans 10 mL de DMSO sont additionnés au milieu réactionnel refroidi à 00C. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, 5,4 mL (68 mmol) d'iodure d'éthyle sont rajoutés lentement. Le mélange de couleur jaune pâle est agité une nuit à température ambiante puis versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait 2 fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée sous vide. 5 g de (4-bromo-2-te rt- butyl-phényl)-éthylamine sont obtenus sous forme d'huile jaune (R = 65%).
c/ (4-Bromo-2-£er£-butyl-phényl)-diéthylamine
5 g (20 mmol) de (4-bromo-2-ter£-butyl-phényl)-éthylamine sont dissous sous un courant d'azote dans 200ml de DMSO. Après refroidissement à O0C, 1,7 g (43 mmol) d'hydrure de sodium sont additionnés lentement. Après 30 minutes 3,4 mL (43 mmol) de iodoéthane sont rajoutés puis le mélange est ramené à température ambiante et agité tout un week-end. Il est ensuite versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait 2 fois avec de l'éther diéthylique. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée et concentrée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie flash (heptane/AcOEt, 95/5). 3,6 g de (4-bromo-2- ter/-butyl-phényl)-diéthylamine sont obtenus sous forme d'huile jaune (R=63%).
d/ 3 -te/t-Butyl-4-diéthylamino-benzaldéhyde
3,6 g (13 mmol) de (4-bromo-2-îer£-butyl-phényl)-diéthylamine sont dilués dans 100ml de THF, sous un courant d'azote. Le milieu est refroidi à -780C puis 7,8 mL (20 mmol) d'une
solution de nBuLi 2.5M sont rajoutés. Après 45 minutes d'agitation, 1,5 niL (20 mmol) de DMF sont additionnés et la solution est ramenée à température ambiante. Après 15 minutes, le mélange est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium puis extrait 2 fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec. 3,1 g de 3-fë/t-butyl-4-diéthylamino-benzaldéhyde sont obtenus sous forme d'huile jaune (R=100%).
e/ 1 -(3-/e/t-Butyl-4-diéthylamino-phényl)-prop-2-yn- 1 -ol
1.5 g (6,7 mmol) de 3-fert-butyl-4-diéthylamino-benzaldéhyde sont dissous dans 20 mL de THF sec, sous un léger flux d'azote, à O0C. 17 mL (8,7 mmol) d'une solution 0.5M de bromure d'éthynylmagnésium sont additionnés goutte à goutte puis le milieu est ramené à température ambiante et agité pendant 30 minutes. Le mélange est ensuite versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait par de l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium puis concentré à sec. Le résidu est purifié par chromatographie flash (heptane/Acétate d'éthyle, 90/10). 780 mg de l-(3-fert-butyl-4-diéthylamino-phényl)-prop-2- yn-l-ol sont obtenus sous forme d'huile incolore (R=47%).
f/ Acide 4-[3-(3-ferï-butyl-4-diéthylamino-phényl)-3-hydroxy-prop- 1 -ynyl]-benzoïque
390 mg de l-(3-te/t-butyl-4-diéthylamino-phényl)-prop-2-yn-l-ol (1,6 mmol) et 324 mg (12 mmol) d'acide 4-iodobenzoïque sont dilués dans 20 mL de triéthylamine et 13 mL de DMF sous un léger flux d'azote avec 12 mg (0,06 mmol) d'iodure de cuivre. Après 10 minutes pendant lesquelles de l'azote bulle dans le milieu, 23 mg (0,03 mmol) de chlorure de bis (triphénylphosphine) palladium(II) sont ajoutés. Après 7 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium puis la phase aqueuse est amenée à pH5 avec HCl IN. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec et le résidu est purifié par chromatographie sur silice (heptane/Acétate d'éthyle60/40 puis heptane/acétate d'éthyle : 80/20).
L'acide 4-[3-(3-ferf-butyl-4-diéthylamino-phényl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]-benzoïque est obtenu sous forme de solide beige (m = 220 mg, R = 45%, pf = 1400C)
RMN 1H (CDCh. 400MHz) :
1.00 (t, J=7.2Hz, 6H) ; 1.43 (s, 9H) ; 2.50 (m, 4H) ; 5.58 (d, J=6Hz, IH) ; 6.13 (d, J=6.4Hz, IH) ; 7.29 (d, J=8Hz, IH) ; 7.37 (d, J=2Hz, IH) ; 7.55 (m, 3H) ; 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H) ; 13.2 (m, IH).
Exemple 2 : Acide 4-{rfert-butyl-(ethyl-isobutyl-amino)-phenyll-hvdroxy-prop-l-vnyl|- benzoïque
a/ (4-Bromo-2-?er?-butyl-phényl)-éthyl-isobutyl-amine
De manière analogue à l'exemple 1 c, par réaction de 4 g (16 mmol) de (4-bromo-2-ter£- butyl-phényl)-éthylamine (exemple 1 b) avec 1.4 g (34 mmol) d'hydrure de sodium 60% avec 3,7 mL (34 mmol) de l-bromo-2-méthyl propane. 1,5 g de (4-bromo-2-ferf-butyl- phényl)-éthyl-isobutyl-amine sont obtenus sous forme d'huile (R = 30%).
b/ 3 -fer£-Butyl-4-(éthyl-isobutyl-amino)-benzaldéhyde
De manière analogue à l'exemple 1 d, par réaction de 2 g (5 mmol) de (4-bromo-2-terf- butyl-phényl)-éthyl-isobutyl-amine avec 3 mL (7 mmol) d'une solution 2.5 M de n- butyllithium et 0,6 mL (7 mmol) de DMF. 800 mg de 3-te/t-butyl-4-(éthyl-isobutyl-amino)- benzaldéhyde sont obtenus sous forme d'huile jaune (R = 62%).
c/ l-[3-ïer?-Butyl-4-(éthyl-isobutyl-amino)-phényl]-prop-2-yn-l-ol
De manière analogue à l'exemple 1 e, par réaction de 800 mg (3 mmol) de 3-îe/t-butyl-4- (éthyl-isobutyl-amino)-benzaldéhyde avec 8 mL (4 mmol) d'une solution 0.5M de bromure d'éthynylmagnésium. 700 mg de l-[3-te/t-butyl-4-(éthyl-isobutyl-amino)-phényl]-prop-2- yn-l-ol sont obtenus sous forme d'huile incolore (R = 81%).
d/ Acide 4-{[tert-butyl-(ethyl-isobutyl-amino)-phenyl]-hydroxy-prop-l-ynyl}-benzoïque
De manière analogue à l'exemple 1 e, par réaction de 300 mg (1 mmol) de l-[3-ter/-butyl-4-
(éthyl-isobutyl-amino)-phényl]-prop-2-yn-l-ol avec 216 mg (0,87 mmol) d' acide A- iodobenzoïque, 12 mg (0,04 mmol) d'iodure de cuivre et 15 mg (0,02 mmol) de chlorure de
bis (triphénylphosphine) palladium. 190 mg d'acide 4-{[îer/-butyl-(ethyl-isobutyl-amino)- phenyl]-hydroxy-prop-l-ynyl}-benzoïque sont obtenus sous forme de solide beige (Pf = 117°C, R = 53%). RMN1H fCDCk 400MHz) : 0.86 (m, 9H), 1.44(s, 9H), 1.99 (m, 2H) ; 2.50 (m, IH), 2.80 (m, 3H), 5.59 (d, J=6Hz, IH), 6.13 (d, J=6Hz, IH), 7.35 (m, 2H), 7.55 (d, J=7.6Hz, 3H), 7.93 (d, J=8Hz, 2H), 13.1 (m, IH).
Exemple 3 : Acide 4-r3-(3-fer?-butyl-4-dimethylamino-phenyl)-3-hvdroxy-prop-l-vnyll- benzoïque
a/ (4-Bromo-2-tert-butyl-phényl)-méthylamine
De manière analogue à l'exemple 1 b, par réaction de 12 g (53 mmol) de 4-bromo-2-tert- butyl-phénylamine avec 4.7 g (117 mmol) d'hydrure de sodium et 7,2 mL (117 mmol) d'iodure de méthyle. 7,4 g de (4-bromo-2-îer?-butyl-phényl)-méthyl-amine sont obtenus sous forme d'huile jaune (R = 58%).
b/ (4-Bromo-2-/erf-butyl-phényl)-diméthylamine
De manière analogue à l'exemple 1 c, par réaction de 7,4 g (31 mmol) de (4-bromo-2-ter£- butyl-phényl)-méthylamine avec 2,7 g (67 mmol) d'hydrure de sodium 60% avec 7,2 mL (67 mmol) de iodomethane. 4,1 g de (4-bromo-2-?erf-butyl-phényl)-diméthylamine sont obtenus sous forme d'huile (R = 52%).
c/ 3 -ter?-Butyl-4-dimethylamino-benzaldéhyde
De manière analogue à l'exemple 1 d, par réaction de 4,1 g (16 mmol) de (4-bromo-2-ter£- butyl-phényl)-diméthylamine avec 9,6 mL (24 mmol) d'une solution 2.5 M de n- butyllithium et 1,9 mL (24 mmol) de DMF. 2 g de 3-?erf-butyl-4-dimethylamino- benzaldéhyde sont obtenus sous forme d'huile jaune (R =100%).
d/ l-(3-ïert-Butyl-4-diméthylamino-phényl)-prop-2-yn-l-ol
De manière analogue à l'exemple 1 e, par réaction de 1 g (4,9 mmol) de 3-tert-butyl-4- dimethylamino-benzaldéhyde avec 12 mL (6 mmol) d'une solution 0.5M de bromure d'éthynylmagnésium. 900 mg de l-(3-ter£-butyl-4-diméthylamino-phényl)-prop-2-yn-l-ol sont obtenus sous forme d'huile incolore (R = 79%).
e/ Acide 4-[3-(3-fert-butyl-4-dimethylamino-phenyl)-3-hydroxy-prop- 1 -ynyl]-benzoïque
De manière analogue à l'exemple 1 e, par réaction de 900 mg (3,8 mmol) de l-(3-ferf-butyl- 4-diméthylamino-phényl)-prop-2-yn-l-ol avec 805 mg (3,2 mmol) d' acide 4- iodobenzoïque, 30 mg (0,16 mmol) d'iodure de cuivre et 56 mg (0,08 mmol) de chlorure de bis (triphénylphosphine) palladium. 700 mg d'acide 4-[3-(3-ter£-butyl-4-dimethylamino- phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]-benzoïque sont obtenus sous forme de solide beige (Pf = 139°C, R = 64%).
RMN1H (CDCh, 400MHz) : 1.48 (s, 9H), 2.63(s, 6H), 5.69 (s, IH), 7.42 (d, J=8Hz, IH), 7.50 (m, IH), 7.58 (s, IH), 7.60(m, 2H), 8.08 (d, J=8Hz, 2H).
Exemple 4 : Acide 4-r3-(3-fert-butyl-4-pyrrolidin-l-yl-phenyl)-3-hvdroxy-prop-l-vnyll- benzoïque
a/ 1 -(4-Bromo-2-te/t-butyl-phényl)-pyrrolidine
De manière analogue à l'exemple 1 b, par réaction de 10 g (44 mmol) de 4-bromo-2-tert- butyl-phénylamine avec 3,8 g (96 mmol) d'hydrure de sodium 60% et avec 3,4 mL (96 mmol) de 1,4-dibromobutane. 7,6 g de l-(4-bromo-2-terf-butyl-phényl)-pyrrolidme sont obtenus sous forme d'huile (R = 61%).
b/ 3-te/t-Butyl-4-pyrrolidin- 1 -yl-benzaldéhyde
De manière analogue à l'exemple 1 d, par réaction de 7,6 g (27 mmol) de 1 -(4-bromo-2-ter£- butyl-phényl)-pyrrolidine avec 16,2 mL (40 mmol) d'une solution 2.5 M de n-butyllithium et 3,1 mL (40 mmol) de DMF. 5 g de 3 -fe/t-butyl-4-pyrrolidin- 1 -yl-benzaldéhyde sont obtenus sous forme d'huile jaune (R =80%).
c/ l-(3-£er?-Butyl-4-pyrrolidin-l-yl-phényl)-prop-2-yn-l-ol
De manière analogue à l'exemple 1 e, par réaction de 1 g (4 mmol) de 3-tert-butyl-4- pyrrolidin-1-yl-benzaldéhyde avec 11 mL (5,5 mmol) d'une solution 0.5M de bromure d'éthynylmagnésium. 640 mg de l-(3-fert-butyl-4-pyrrolidin-l-yl-phényl)-prop-2-yn-l-ol sont obtenus sous forme d'huile incolore (R = 62%).
d/ Acide 4-[3-(3-ter£-butyl-4-pyrrolidin- 1 -yl-phenyl)-3-hydroxy-prop- 1 -ynyl]-benzoïque
De manière analogue à l'exemple 1 e, par réaction de 640 mg (2,5 mmol) de l-(3-tert-butyl- 4-pyrrolidin-l-yl -hényl)-prop-2-yn- 1 -ol avec 520 mg (2,1 mmol) d' acide 4-iodobenzoïque, 20 mg (0,1 mmol) d'iodure de cuivre et 37 mg (0,05 mmol) de chlorure de bis (triphénylphosphine) palladium. 360 mg d'acide 4-[3-(3-te/t-butyl-4-pyrrolidm-l-yl- phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]-benzoïque sont obtenus sous forme de solide beige (Pf = 1500C, R = 46%).
RMN1H (CDCh. 400MHz) : 1.39 (s, 9H), 1.87 (m, 4H), 2.91 (m, 4H), 4.10 (s, IH), 5.60 (s, IH), 7.34 (d, J=8Hz, IH), 7.45 (m, 3H), 7.55 (d, J=2Hz, IH), 7.94 (s, IH), 7.96 (s, IH).
Exemple 5 : Acide 4-r3-(3-ferf-butyl-4-piperidin-l-yl-phenyl)-3-hvdroxy-prop-l-vnyll- benzoïque
a/ 1 -(4-Bromo-2-te/t-butyl-phényl)-piperidine
De manière analogue à l'exemple 1 b, par réaction de 10 g (44 mmol) de 4-bmmo-2-tert- butyl-phénylamine avec 3,8 g (96 mmol) d'hydrure de sodium 60% et avec 3,4 mL (96 mmol) de 1,4-dibromobutane. 9,9 g de l-(4-bromo-2-te/t-butyl-phényl)-piperidine sont obtenus sous forme d'huile (R = 76%).
b/ 3-te/t-Butyl-4-piperidin-l-yl-benzaldéhyde
De manière analogue à l'exemple 1 d, par réaction de 9,9 g (34 mmol) de 1 -(4-bromo-2-tert- butyl-phényl)-piperidine avec 20 mL (50 mmol) d'une solution 2.5 M de n-butyllithium et 3,9 mL (50 mmol) de DMF. 8,8 g de 3-ter/-butyl-4-piperidin-l-yl-benzaldéhyde sont obtenus sous forme d'huile jaune (R = 100%).
c/ 1 -(3 -terz-Butyl-4-pipeπdin- 1 -yl-phenyl)-prop-2-yn- 1 -ol
De manière analogue a l'exemple 1 e, par reaction de 1 g (4 mmol) de 3-tert-butyl-4- pipeπdm-1-yl-benzaldehyde avec 12 mL (6 mmol) d'une solution 0 5M de bromure d'éthynylmagnésium 890 mg de l-(3-fert-butyl-4-pipeπdm-l-yl-phenyl)-prop-2-yn-l-ol sont obtenus sous forme d'huile incolore (R = 82%)
d/ Acide 4-[3-(3-tert-butyl-4-pipeπdm- 1 -yl-phenyl)-3-hydroxy-prop- 1 -ynyl]-benzoique
De manière analogue à l'exemple 1 e, par réaction de 1,18 g (4,4 mmol) de l-(3-ter£-butyl-4- pipeπdm-1-yl -hényl)-prop-2-yn-l-ol avec 890 mg (3,6 mmol) d' acide 4-iodobenzoique, 35 mg (0,18 mmol) d'iodure de cuivre et 63 mg (0,09 mmol) de chlorure de bis (tπphenylphosphme) palladium 650 mg d'acide 4-[3-(3-tert-butyl-4-pipeπdin-l-yl-phenyl)- 3-hydroxy-prop-l-ynyl]-benzoique sont obtenus sous forme de solide beige (Pf = 112°C, R = 46%)
RMN1H (CDCh. 400MHz) 1 41 (s, 9H), 1 57 (m, 4H), 1 65 (m, IH), 2 68 (m, 5H), 5 57 (d, J=4Hz, IH), 6 13 (d, J=8Hz, IH), 7 38 (s, 2H), 7 49 (s, IH), 7 54 (d, J=8Hz, 2H), 7 92 (d, J=8Hz, 2H)
Exemple 6 : Acide 4 [3 (3 tert butyl 4 diethylammo phenyl) 3 hydroxy prop 1 ynyll 2 hydroxy-benzoique
a/ 4- [3 -(3 -te/t-butyl-4-diethylammo-phenyl)-3 -hydroxy-prop- 1 -ynyl] -2-hydroxy-benzoate de méthyle
De manière analogue à l'exemple 1 e, par réaction de 3,7 g (15 mmol) de l-(3-ter£-butyl-4- diéthylammo-phenyl)-prop-2-yn-l-ol avec 3,3 g (12 mmol) de 4-iodosahcylate de méthyle, 114 mg (0,6 mmol) d'iodure de cuivre et 210 mg (0,3 mmol) de chlorure de bis (tπphenylphosphme) palladium 4 g de 4-[3-(3-/e/t-butyl-4-diethylammo-phenyl)-3- hydroxy-prop-l-ynyl]-2-hydroxy-benzoate de méthyle sont obtenus sous forme d'huile jaune (R = 66%)
b/ Acide 4- [3 -(3 -/ert-butyl-4-diethylammo-phenyl)-3 -hydroxy-prop- 1 -ynyl] -2-hydroxy- benzoïque
1,7 g (4,3 mmol) de 4-[3-(3-îer?-butyl-4-diethylamino-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]-2- hydroxy-benzoate de méthyle sont dissous dans 50 mL de THF avec 1 mL de méthanol et 2 mL de NaOH aq IN. La solution est agitée à température ambiante 2 heures puis 2 jours à reflux. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium, la phase aqueuse est amenée à pH acide avec HCl IN puis extraite deux fois par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec. Le résidu est purifié par chromato graphie (heptane/acétate d'éthyle : 50/50). 760 mg d'acide 4-
[3-(3-fert-butyl-4-diethylamino-phenyl)-3-hydroxy-prop- 1 -ynyl]-2-hydroxy-benzoïque sont obtenus sous forme d'un solide blanchâtre (Pf = 2450C, R = 45%).
RMN 1H (DMSO. 400MHz) 1.01 (t, J=8Hz, 6H), 1.44 (s, 9H), 2.85 (m, 4H), 5 58 (s, IH), 6.10 (s, IH), 6 97 (d, J=6 4Hz, 2H), 7.29 (d, J=8Hz, IH), 7.37 (d, J=8Hz, IH), 7 55 (s, IH), 7.77 (d, J=8.4Hz, IH).
Exemple 7 : Acide 4-r3-(3-ferf-butyl-5-chloro-4-dimethylamino-phenyl)-3-hydroxy- prop-1-vnyll-benzoique
a/ 4-bromo-2-£ert-butyl-6-chloro-phenylamme.
6.4 g (48 mmol) de N-Chlorosuccmimide sont ajoutés à une solution de 10 g (44 mmol) de 4-bromo-2-/£/t-butyl-phenylamme (exemple 1 a) dans 150 mL de DMF Le milieu est chauffé a 700C pendant 2 heures. Il est alors versé dans une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium Le résidu est chromatographié sur gel de silice (Heptane/ Acétate d'éthyle 90/10). 11.4 g de 4-bromo-2- terî-butyl-6-chloro-phenylamine sont obtenus sous la forme d'une huile orange (R = 99%)
b/ (4-bromo-2-?ert-butyl-6-chloro-phenyl)-methyl-amme
De manière analogue à l'exemple 1 b, par réaction de 3 g (11,4 mmol) de 4-bτomo-2-tert- butyl-6-chloro-phenylamine avec 1 g (25 mmol) d'hydrure de sodium et 1.6 mL (25.7 mmol) d'iodure de méthyle. 2,54 g de (4-bromo-2-ter?-butyl-6-chloro-phenyl)-methyl-amine sont obtenus sous la forme d'une huile orange (R = 80%).
c/ (4-bromo-2-fert-butyl-6-chloro-phenyl)-dimethyl-amine
De manière analogue à l'exemple 1 c, par réaction de 2,54 g (9,2 mmol) de (4-bromo-2-îe?t- butyl-6-chloro-phenyl)-methyl-amine avec 850 mg (21,3 mmol) d'hydrure de sodium et 1,3 mL (21 mmol) d'iodure de méthyle. 2 g de (4-bromo-2-te/t-butyl-6-chloro-phenyl)- dimethyl-amine sont obtenus sous forme d'huile jaune (R = 75%).
d/ 3-ter/-butyl-5-chloro-4-dimethylamino-benzaldehyde .
De manière analogue à l'exemple 1 d par réaction de 2,25 mL (5,6 mmol) de n-butyllithium 2.5M/Hexane avec 1,5 g (5,2 mmol) de (4-bromo-2-te/t-butyl-6-chloro-phenyl)-dimethyl- amine et 450 μl (5,8 mmol) de diméthylformamide. 1.23 g de 3-tert-butyl-5-chloro-4- dimethylamino-benzaldehyde sont obtenus sous forme d'huile jaune (R = 99%).
e/ l-(3-/erf-butyl-5-chloro-4-dimethylamino-phenyl)-prop-2-yn-l-ol
De manière analogue à l'exemple 1 e par réaction de 13 mL (6,5 mmol) de bromure d'éthynylmagnesium 0.5 M/THF avec 1.2 g (5 mmol) de 3-teλt-butyl-5-chloro-4- dimethylamino-benzaldehyde. 650 mg de l-(3-?er?-butyl-5-chloro-4-dimethylamino-phenyl)- prop-2-yn-l-ol sont obtenus sous la forme d'un solide jaune (R = 49%).
f/ Acide 4- [3 -(3 -tert-butyl-5 -chloro-4-dimethylamino-phenyl)-3 -hydroxy-prop- 1 -ynyl] - benzoïque.
De manière analogue à l'exemple 1 f par réaction de 200 mg (0,8 mmol) d'acide 4-iodo- benzoïque avec 300 mg (1,1 mmol) de l-(3-tert-butyl-5-chloro-4-dimethylamino-phenyl)- prop-2-yn-l-ol en présence de 8 mg (0,04 mmol) d'iodure de cuivre et 16 mg (0,02 mmol) de chlorure de bis (triphénylphosphine) palladium. 270 mg d'acide 4-[3-(3-ter/-butyl-5- chloro-4-dimethylamino-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]benzoïque sont obtenus sous la forme d'un solide blanchâtre (Pf= 12O0C, R = 87%).
RMN 1H (CDCh. 400 Mz): 1.45 (s, 9H); 2 84 (s, 6H), 5.65 (s, IH); 7.49- 7.50 (d, IH, /= 2 Hz), 7.53- 7.54 (d, IH, /= 2 Hz); 7.58- 7.60 (d, 2H, J= 6.85 Hz); 8.08- 8.1 (d, 2H, /= 6.85 Hz)
Exemple 8 : Acide 4-r3-(3-fer?-butyl-5-chloro-4-dimethylamino-phenyl)-3-hydroxy- p r op - 1 -yn yll -2-h ydr oxy-b en zoiq u e
a/ Acide 4-[3-(3-ter?-butyl-5-chloro-4-dimethylammo-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]-2- hydroxy-benzoïque.
De manière analogue à l'exemple 1 f par réaction de 220 mg (0,83 mmol) d'acide 2- hydroxy-4-iodo-benzoïque avec 320 mg (1,2 mmol) de l-(3-te/t-butyl-5-chloro-4- dimethylamino-phenyl)-prop-2-yn-l-ol en présence de 9 mg (0,05 mmol) d'iodure de cuivre et 17 mg (0,025 mmol) de chlorure de bis (tπphénylphosphme) palladium. 140 mg d'acide 4- [3-(3-fert-butyl-5-chloro-4-dimethylammo-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]-2-hydroxy- benzoïque sont obtenus sous la forme d'un solide jaunâtre (Pf= 1750C, R = 42%).
RMN 1H (CDCh. 400 Mz) 1.39 (s, 9H), 2.77 (s, 6H), 5.55 (s, IH); 6.90-6.93 (dd, IH, J= 1.44 Hz, J'= 6.72 Hz); 7 0 (d, IH, J= 1 32 Hz); 7.42-7.43 (d, IH, J= 2.08 Hz); 7.47-7 48 (d, IH, J= 2 04 Hz); 7 76-7.78 (d, IH, /= 8 12 Hz).
Exemple 9 : Acide 4-r3-(4-dimethylamino-3,5-diisopropyl-phenyl)-3-hydroxy-prop-l- ynyll-benzoique
a/ 4-bromo-2,6-diisopropyl-phenylamme.
40,8 g (85 mmol) de tπbromure de tetra-n-butyl ammonium sont ajoutés à O0C et par portions à une solution de 15 g (85 mmol) de 2,6-diisopropyl-phenylamine dans 200 mL de tetrahydrofuranne. Le milieu est agité pendant 2 h II est alors versé dans une solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle Les phases organiques sont rassemblées et lavées avec de l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/Acétate d'éthyle
80/20). 20.6 g de 4-bromo-2,6-diisopropyl-phenylamine sont obtenus sous la forme d'une huilejaune (R = 95%).
b/ (4-bromo-2,6-diisopropyl-phenyl)-dimethyl-amine
Une solution de 12 g (47 mmol) de 4-bromo-2,6-diisopropyl-phenylamine dans 100 mL de DMSO est ajoutée sur 4.1 g (100 mmol) d'hydrure de sodium dans 20 mL DMSO. Le milieu est agité pendant 1 h puis 6.4 mL (100 mmol) d'iodure de méthyle sont additionnés. Le milieu est chauffé à 45°C pendant 3 heures puis versé dans une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de sodium. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (Heptane/Acétate d'éthyle 90/10). 8.7 g de (4-bromo- 2,6-diisopropyl-phenyl)-dimethylamine sont obtenus sous forme d'un solide blanc (R = 65%).
c/ 4-dimethylamino-3,5-diisopropyl-benzaldehyde .
De manière analogue à l'exemple 1 d par réaction de 5,5 mL (13,8 mmol) de n-butyllithium 2.5M/Hexane avec 3,3 g (11,6 mmol) de 4-bromo-2,6-diisopropyl-phenyl)-dimethylamine et 1,1 mL (14 mmol) de diméthylformamide. 2,6 g de 4-dimethylamino-3,5-diisopropyl- benzaldehyde sont obtenus sous forme d'huile jaune (R = 96%).
d/ 1 -(4-dimethylamino-3,5-diisopropyl-phenyl)-prop-2-yn-l-ol
De manière analogue à l'exemple 1 e par réaction de 28 mL (14 mmol) de bromure d'éthynylmagnesium 0.5 M/THF avec 1.2 g (5 mmol) de 4-dimethylamino-3,5-diisopropyl- benzaldehyde. 2.5 g de l-(4-dimethylamino-3,5-diisopropyl-phenyl)-prop-2-yn-l-ol sont obtenus sous forme d'un solide blanchâtre (R = 90%).
e/ Acide 4-[3-(4-dimethylamino-3,5-diisopropyl-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]benzoïque
De manière analogue à l'exemple 1 f par réaction de 335 mg (1,35 mmol) d'acide 4-iodo- benzoïque avec 500 mg (1,9 mmol) de l-(4-dimethylamino-3,5-diisopropyl-phenyl)-prop-2- yn-l-ol en présence de 15 mg (0.08 mmol) d'iodure de cuivre et 27 mg (0.04 mmol) de chlorure de bis (triphénylphosphine) palladium. 190 mg d'acide-4-[3-(3-fert-butyl-5-chloro-
4-dimethylammo-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]benzoïque sont obtenus sous la forme d'un solide blanchâtre (Pf= 198°C, R = 37%).
RMN 1H (CDCh. 400 Mz): 1.25 (s, 6H); 1.27 (s, 6H); 2.85 (s, 3H); 2.87 (s, 3H); 3.37- 3.41 (c, 2H); 5.68 (s, IH); 7.34 (s, 2H); 7.58- 7.60 (d, 2H, /= 8.4 Hz); 8.07- 8.1 (d, 2 H, J= 8.4 Hz)
Exemple 10 : Acide 4-r3-(4-dimethylamino-3,5-diisopropyl-phenyl)-3-hvdroxy-prop-l- vnyll-2-hydroxy-benzoïque
a/ Acide 4-[3-(4-dimethylamino-3,5-diisopropyl-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]-2- hydroxy-benzoïque
De manière analogue à l'exemple 1 f par réaction de 360 mg (1,35 mmol) d'acide 2- hydroxy-4-iodo-benzoïque avec 500 mg (1,9 mmol) de l-(4-dimethylamino-3,5-diisopropyl- phenyl)-prop-2-yn-l-ol en présence de 15 mg (0,08 mmol) d'iodure de cuivre et 27 mg (0,04 mmol) de chlorure de bis (triphénylphosphine) palladium. 120 mg d'acide 4-[3-(4- dimethylamino-3,5-diisopropyl-phenyl)-3-hydroxy-prop- 1 -ynyl]-2-hydroxy-benzoïque sont obtenus sous la forme d'un solide jaunâtre (Pf: dec>250°C, R = 22%).
RMN 1H (CDCIi. 400 Mz): 1.19 (s, 6H); 1.21 (s, 6H); 2.79 (s, 3H); 2.81 (s, 3H); 3.31- 3.34 (c, 2H); 5.59 (s, IH); 6.91- 6.93 (dd, 1 H, J= 1.44 Hz, /'= 6.76 Hz); 7.01 (d, 1 H, /= 1.24 Hz); 7.28 (s, 2H); 7.77- 7.79 (d, IH, J= 8.16 Hz); 11.25 (s, 1 H).
Exemple 11 : Acide 4-r3-(4-diethylamino-3-isopropyl-phenyl)-3-hvdroxy-prop-l-vnyri- benzoïque
a/ 4-bromo-2-isopropyl-phenylamine.
De manière analogue à l'exemple 9 a, par réaction de 89 g (185 mmol) de tribromure de tetra-n-butyl ammonium avec 25 g (185 mmol) de 2-isopropylaniline. 22 g de 4-bromo-2- isopropyl-phenylamine sont obtenus (R = 57%).
b/ (4-bromo-2-isopropyl-phenyl)-ethylamine
De manière analogue à l'exemple 9 b, par réaction de 6,9 g (32 mmol) de 4-bromo-2- isopropyl-phenylamine avec 2,8 g (70 mmol) d'hydrure de sodium et 5.7 mL (71 mmol) d'iodure d'éthyle.7,4 g de (4-bromo-2-isopropyl-phenyl)-ethylamine brut sont obtenus.
c/ (4-bromo-2-isopropyl-phenyl)-diethylamine
De manière analogue à l'exemple 9 c, par réaction de 7,4 g de (4-bromo-2-isopropyl- phenyl)-ethylamine avec 2,8 g (70 mmol) d'hydrure de sodium et 5.7 mL (71 mmol) d'iodure d'éthyle. 4,8 g de (4-bromo-2-isopropyl-phenyl)-diéthylamine sont obtenus (R =
56%).
d/ 4-diethylamino-3-isopropyl-benzaldehyde .
De manière analogue à l'exemple 1 d par réaction de 1,8 mL (4,4 mmol) de n-butyllithium 2.5M/Hexane avec 1 g (3,7 mmol) de (4-bromo-2-isopropyl-phenyl)-diethyl-amine et 0,35 mL (4,5 mmol) de diméthylformamide. 790 mg de 4-diethylamino-3-isopropyl- benzaldehyde sont obtenus sous forme d'huile jaune (R = 97%).
e/ l-(4-diethylamino-3-isopropyl-phenyl)-prop-2-yn-l-ol
De manière analogue à l'exemple 1 e par réaction de 9,3 mL (4,7 mmol) de bromure d'éthynylmagnesium 0.5 M/THF avec 780 mg (3,5 mmol) de 4-diethylamino-3-isopropyl- benzaldehyde. 720 mg de l-(4-diethylamino-3-isopropyl-phenyl)-prop-2-yn-l-ol sont obtenus sous forme d'une huile jaune (R = 83%).
f/ Acide 4-[3-(4-diethylamino-3-isopropyl-phenyl)-3-hydroxy-prop- 1 -ynyl]-benzoïque
De manière analogue à l'exemple 1 f par réaction de 248 mg (1 mmol) d'acide 4-iodo- benzoïque avec 350 mg (1,4 mmol) de l-(4-diethylamino-3-isopropyl-phenyl)-prop-2-yn-l- ol en présence de 11 mg (0,06 mmol) d'iodure de cuivre et 20 mg (0,03 mmol) de chlorure de bis (triphénylphosphine) palladium. 240 mg d'acide 4-[3-(4-diethylamino-3-isopropyl- phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]benzoïque sont obtenus sous la forme d'un solide blanchâtre (Pf= 1450C, R = 46%).
RMN 1H (CDCh. 400 Mz): 0.99 (s, 3H); 1.01 (s, 3H); 1.21 (s, 3H); 1.23 (s, 3H); 2.98- 2.99 (c, 4H); 3.67- 3.72 (c, 1 H); 5.70 (s, IH); 7.17- 7.19 (d, 1 H, /= 8.22 Hz); 7.41- 7.43 (dd, 1 H, J= 1.8 Hz, T= 6.26 Hz); 7.52 (d, 1 H, /= 1.63 Hz); 7.58- 7.6 (d, 2 H, /= 8.22 Hz); 8.07- 8.10 (d, 2 H, J= 8.22 Hz).
Exemple 12 : Test de transactivation
L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLa conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. On peut donc mesurer l'activation des récepteurs en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un agoniste de référence. Les produits inhibiteurs vont déplacer l' agoniste de son site empêchant ainsi l'activation du récepteur. La mesure de l'activité se fait par la quantification de la baisse de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité inhibitrice des composés selon l'invention.
Dans cette étude, nous déterminons une constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Celle valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la dénomme Kd apparent (KdApp).
Pour déterminer cette constante, des « courbes croisées » du produit à tester contre un agoniste de référence, l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalène-2- yl)propenyl]-benzoique sont réalisées en plaque 96 puits. Le produit à tester est utilisé à 10 concentrations et l' agoniste de référence à 7 concentrations. Dans chaque puits, les cellules sont en contact d'une concentration du produit à tester et d'une concentration de l'agoniste de référence, l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,B tetrahydronaphtalène-2-yl)propenyl]- benzoique. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total (l'acide 4- [2-(5 , 5 , 8 , 8 -tetramethyl-5 ,6,7,8 -tetrahydronaphtalène-2-yl)propenyl] -benzoique) et agoniste inverse, l'acide 4- {(E)-3-[4-(4-tert-Butyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphtalèn-2-yll-3-oxo-propenyl} -benzoïque.
Ces courbes croisées nous permettent de déterminer les AC5O (concentration à laquelle on observe 50% d'activation) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC5O sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild (" quantitation in receptor pharmacology" Tervy P.Kenakin,
Receptors and Channels, 2001, 7, 371-385).
Les lignées cellulaires HeLa utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-βGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et RAR (α, β, γ) ER-DBD-puro. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 100 μl de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37°C, 7% CO2 pour 4 H.
Les différentes dilutions des produits à tester, du ligand de référence (l'acide 4-[2-(5,5,5,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoïque), du témoin 100%
(l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]-benzoïque 100 nM) et du témoin 0% (l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-Buyl-phenyl)-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naphtalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoïque 500 nM) sont rajoutées à raison de 5 μl par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37°C, 7% CO2. Le milieu de culture est éliminé par retournement et 100 μl d'un mélange 1: 1 PBS/Luciferine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence.
Les résultats obtenus avec les composés de l'invention montrent bien des Kdapp inférieurs ou égaux à 100O nM.
Exemple 13 : Exemples de formulation
Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.
AJ Voie orale
(a) Comprimé de 0,2 g
Composé de l'exemple 5 0,001 g
Amidon 0,114 g
Phosphate bicalcique 0,020 g
Silice 0,020 g
Lactose 0,030 g
Talc 0,010 g
Stéarate de magnésium 0,005 g
(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml
Composé de l'exemple 3 0,001 g
Glycérine 0,500 g
Sorbitol à 70% 0,500 g
Saccharinate de sodium 0,010 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g
Arôme qs
Eau purifiée qsp 5 ml
(c) Comprimé de 0,8 g
Composé de l'exemple 2 0,500 g
Amidon prégélatinisé 0,100 g
Cellulose microcristallme 0,H5 g
Lactose 0,075 g
Stéarate de magnésium 0,010 g
(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml
Composé de l'exemple 2 0,200 g
Glycérine 1,000 g
Sorbitol à 70% 1,000 g
Saccharinate de sodium 0,010 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g
Arôme qs
Eau purifiée qsp 10 ml
B/ Voie parentérale
(a) Composition
Composé de l'exemple 3 0,002 g
Oléate d'éthyle qs 10g
(b) Composition
Composé de l'exemple 1 0,05%
Polyéthylène glycol 20%
Solution de NaCl à 0.9% qs 100
(c) Composition
Composé de l'exemple 3 2,5%
Polyéthylène glycol 400 20%
Solution de NaCl à 0.9% qs 100
(d) Composition de clyclodextrine injectable
Composé de l'exemple 3 0,1 mg β-cyclodextrine 0,10 g
Eau pour injectable qsp 10,00 ;
C/ Voie topique
(a) Onguent
Composé de l'exemple 2 0,020 g
Myristate d'isopropyle 81,700 g
Huile de vaseline fluide 9,100 g
Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g
(b) Onguent
Composé de l'exemple 5 0,300 g
Vaseline blanche codex qsp 100 g
(c) Crème Eau-dans-huile non ionique
Composé de l'exemple 2 0,100 g
Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
Eau déminéralisée stérile qsp 100 g
(d) Lotion
Composé de l'exemple 2 0,100 g
Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g
Ethanol à 95% 30,00 g
(e) Onguent hydrophobe
Composé de l'exemple 2 0,300 g
Myristate d'isopropyle 36,400 g
Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu par RHONE-POULENC) 36,400 g
Cire d'abeille 13,600 g
Huile de silicone ("Ail 300.00 est" vendu par GOLDSCHMIDT) qsp 100 g
(f) Crème Huile-dans-Eau non ionique
Composé de l'exemple 5 1,000 g
Alcool cétylique 4,000 g
Monostéarate de glycérol 2,500 g
Stéarate de PEG 50 2,500 g
Beurre de karité 9,200 g
Propylène glycol 2,000 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
Eau déminéralisée stérile qsp 100
Claims
REVENDICATIONS
1/ Composés de formule générale (I) suivante
Ri est un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 est un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R1, R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote N auquel ils sont rattachés, un hétérocycle de type pipéridine ou pyrrolidine,
R3 est un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
R4 est un hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un atome d'halogène,
R5 est un atome d'hydrogène ou un hydroxy, - R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels et isomères optiques.
2/ Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils présentent au moins une des caractéristiques suivantes : - Ri est choisi parmi un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle
- R2 est choisi parmi un radical méthyle, éthyle et 2-méthylpropyle ou
- R1, R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote N auquel ils sont rattachés, un hétérocycle de type pipéridine ou pyrrolidine
- R3 est choisi parmi les radicaux i-propyle et t-butyle - R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, un radical i- propyle et un atome de chlore
- R5 est un atome d'hydrogène ou un hydroxy,
-RÔ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
3/ Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils présentent toutes les caractéristiques suivantes :
- Ri est choisi parmi un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle
- R.2 est choisi parmi un radical méthyle, éthyle et 2-méthylpropyle ou
- R1, R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote N auquel ils sont rattachés, un hétérocycle de type pipéridine ou pyrrolidine - R3 est choisi parmi les radicaux i-propyle et t-butyle
- R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, un radical i- propyle et un atome de chlore
- R5 est un atome d'hydrogène ou un hydroxy,
-Ré est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
4/ Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme d'un sel choisi parmi les sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, les sels de zinc et les sels d'une aminé organique.
5/ Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ri est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 est un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et en ce qu'ils se présentent sous forme d'un sel choisi parmi les sels d'acide inorganique et les sels d'acide organique.
6/ Composé selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
1/ - Acide 4-[(ter^butyl-diethylamino-phenyl)-hydroxy-prop-l-ynyl]-benzoïque.
2/ - Acide 4-{[tert - butyl -(ethyl-isobutyl-amino)-phenyl]-hydroxy-prop-l-ynyl}- benzoïque
3/ - Acide 4- [3 -(3- tert - butyl 4-dimethylamino-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]- benzoïque
Al - Acide 4-[3-(3- tert - butyl -4-pyrrolidin-l-yl-phenyl)-3-hydroxy-prop-l- ynyl] -benzoïque 5/ - Acide 4-[3-(3- tert - butyl -4-piperidin-l-yl-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]- benzoïque 6/ - Acide 4-[3-(3- tert - butyl -4-diethylamino-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]-
2-hydroxy-benzoïque 7/ - Acide 4-[3-(3- tert - butyl -5-chloro-4-dimethylamino-phenyl)-3-hydroxy- prop- 1 -ynyl] -benzoïque
8/ - Acide 4-[3-(3- tert - butyl -5-chloro-4-dimethylamino-phenyl)-3-hydroxy- prop-l-ynyl]-2-hydroxy-benzoïque
9/ - Acide 4-[3-(4-Dimethylamino-3,5-diisopropyl-phenyl)-3-hydroxy-prop-l- ynyl]-benzoïque 10/ - Acide 4-[3-(4-Dimethylamino-3,5-diisopropyl-phenyl)-3-hydroxy-prop-l- ynyl] -2-hydroxy-benzoïque 11/ - Acide 4-[3-(4-Diethylammo-3-isopropyl-phenyl)-3-hydroxy-prop-l-ynyl]- benzoïque 12/ - (-) Acide 4- [3 -(3- tert - butyl -4-diethylamino-phenyl)-3-hydroxy-prop-l- ynyl]-benzoïque
13/ - (+) Acide 4-[3-(3- tert - butyl -4-diethylamino-phenyl)-3-hydroxy-prop-l- ynyl]-benzoïque
11 Composés selon l'une des revendications 1 à 6, à titre de médicament.
8/ Utilisation d'au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 6 pour la fabrication d'une composition destinée au traitement : des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différentiation et sur la prolifération cellulaire des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux ; des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire; de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements UV, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et les kératoses actiniques, des pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique de la peau, des proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets, - des lésions précancéreuses cutanées, des dermatoses immunes, des maladies immunes bulleuses, des maladies du collagène, des affections dermatologiques à composante immunologique ; - des troubles ophtalmologiques,
des stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée, des affections d'origine virale au niveau cutané, des troubles de la fonction sébacée, - des troubles de la cicatrisation, ou des vergetures, ou des désordres de la pigmentation.
9/ Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différentiation et sur la prolifération cellulaire sont choisies parmi les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle.
10/ Utilisation des composés selon la revendication 8 caractérisée en ce que les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire sont choisies parmi le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire et l'hypertrophie gingivale.
11/ Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6.
12/ Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que la concentration en composés de formule (I) est comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition.
13/ Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6.
14/ Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que la concentration en composés de formule (I) est comprise entre 0,001% et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition.
15/ Utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique selon l'une des revendications 13 ou 14 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement cutané et/ou la peau sèche.
16/ Utilisation non thérapeutique d'une composition cosmétique selon l'une des revendications 13 ou 14 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
17/ Procédé cosmétique d'embellissement de la peau, caractérisé par le fait que l'on applique sur la peau une composition selon l'une des revendications 13 ou 14.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA002686223A CA2686223A1 (fr) | 2007-05-11 | 2008-04-24 | Nouveaux ligands agonistes des recepteurs rars, utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
| SI200830114T SI2146951T1 (sl) | 2007-05-11 | 2008-04-24 | Novi ligandi agonisti receptorjev RAR, uporaba v humani medicini in kozmetiki |
| AT08805701T ATE490233T1 (de) | 2007-05-11 | 2008-04-24 | Neuartige rar-rezeptoragonisten-liganden und deren verwendung in der humanmedizin und kosmetik |
| DK08805701.3T DK2146951T3 (da) | 2007-05-11 | 2008-04-24 | Nye agonistligander af RAR-receptorer samt anvendelse deraf i human medicin og kosmetik |
| US12/599,624 US8163952B2 (en) | 2007-05-11 | 2008-04-24 | RAR receptor agonist ligands and use thereof in human medicine and cosmetics |
| PL08805701T PL2146951T3 (pl) | 2007-05-11 | 2008-04-24 | Nowe ligandy agonistyczne receptorów RAR, zastosowanie w medycynie ludzi jak również w kosmetyce |
| DE602008003788T DE602008003788D1 (de) | 2007-05-11 | 2008-04-24 | Neuartige rar-rezeptoragonisten-liganden und deren verwendung in der humanmedizin und kosmetik |
| EP08805701A EP2146951B1 (fr) | 2007-05-11 | 2008-04-24 | Nouveaux ligands agonistes des recepteurs rars, utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
| HR20110134T HRP20110134T1 (hr) | 2007-05-11 | 2011-02-24 | Novi agonistički ligandi rar receptora i njihova upotreba u ljudskoj medicini i kozmetici |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0755019A FR2915993B1 (fr) | 2007-05-11 | 2007-05-11 | Nouveaux ligands agonistes des recepteurs pars, utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique. |
| FR0755019 | 2007-05-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2008152260A2 true WO2008152260A2 (fr) | 2008-12-18 |
| WO2008152260A3 WO2008152260A3 (fr) | 2009-02-12 |
Family
ID=38792049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/FR2008/050747 WO2008152260A2 (fr) | 2007-05-11 | 2008-04-24 | Nouveaux ligands agonistes des recepteurs rars, utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8163952B2 (fr) |
| EP (1) | EP2146951B1 (fr) |
| AT (1) | ATE490233T1 (fr) |
| CA (1) | CA2686223A1 (fr) |
| CY (1) | CY1111361T1 (fr) |
| DE (1) | DE602008003788D1 (fr) |
| DK (1) | DK2146951T3 (fr) |
| ES (1) | ES2357193T3 (fr) |
| FR (1) | FR2915993B1 (fr) |
| HR (1) | HRP20110134T1 (fr) |
| PL (1) | PL2146951T3 (fr) |
| PT (1) | PT2146951E (fr) |
| SI (1) | SI2146951T1 (fr) |
| WO (1) | WO2008152260A2 (fr) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019007382A1 (fr) | 2017-07-06 | 2019-01-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Dérivé d'indole-formamide, son procédé de préparation et son utilisation en médecine |
| WO2019052440A1 (fr) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Dérivé d'indole-formamide substitué par un atome de deutérium, son procédé de préparation et ses applications médicales |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109776302A (zh) * | 2017-11-13 | 2019-05-21 | 中国科学院化学研究所 | 一种由木质素为甲基源制备重要化学品的方法 |
| US11135236B2 (en) | 2018-04-10 | 2021-10-05 | Northwestern University | Retinoic acid receptor gamma agonists to attenuate anthracycline-induced cardiotoxicity |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2840300A1 (fr) * | 2002-06-04 | 2003-12-05 | Galderma Res & Dev | NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE |
| WO2003101928A1 (fr) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Nouveaux ligands etant des inhibiteurs de recepteurs rar, procede de fabrication et utilisation de ceux-ci dans la medecine humaine et en cosmetique |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1513803B1 (fr) * | 2002-06-04 | 2008-06-18 | Galderma Research & Development | Ligands inhibiteurs des recepteurs rar |
-
2007
- 2007-05-11 FR FR0755019A patent/FR2915993B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-24 DE DE602008003788T patent/DE602008003788D1/de active Active
- 2008-04-24 DK DK08805701.3T patent/DK2146951T3/da active
- 2008-04-24 PL PL08805701T patent/PL2146951T3/pl unknown
- 2008-04-24 PT PT08805701T patent/PT2146951E/pt unknown
- 2008-04-24 ES ES08805701T patent/ES2357193T3/es active Active
- 2008-04-24 AT AT08805701T patent/ATE490233T1/de active
- 2008-04-24 WO PCT/FR2008/050747 patent/WO2008152260A2/fr active Application Filing
- 2008-04-24 EP EP08805701A patent/EP2146951B1/fr active Active
- 2008-04-24 US US12/599,624 patent/US8163952B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-24 CA CA002686223A patent/CA2686223A1/fr not_active Abandoned
- 2008-04-24 SI SI200830114T patent/SI2146951T1/sl unknown
-
2011
- 2011-02-11 CY CY20111100168T patent/CY1111361T1/el unknown
- 2011-02-24 HR HR20110134T patent/HRP20110134T1/hr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2840300A1 (fr) * | 2002-06-04 | 2003-12-05 | Galderma Res & Dev | NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE |
| WO2003101928A1 (fr) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Galderma Research & Development, S.N.C. | Nouveaux ligands etant des inhibiteurs de recepteurs rar, procede de fabrication et utilisation de ceux-ci dans la medecine humaine et en cosmetique |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019007382A1 (fr) | 2017-07-06 | 2019-01-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Dérivé d'indole-formamide, son procédé de préparation et son utilisation en médecine |
| WO2019052440A1 (fr) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Dérivé d'indole-formamide substitué par un atome de deutérium, son procédé de préparation et ses applications médicales |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2915993A1 (fr) | 2008-11-14 |
| PT2146951E (pt) | 2011-02-22 |
| ES2357193T3 (es) | 2011-04-19 |
| WO2008152260A3 (fr) | 2009-02-12 |
| FR2915993B1 (fr) | 2009-07-03 |
| EP2146951A2 (fr) | 2010-01-27 |
| SI2146951T1 (sl) | 2011-02-28 |
| DK2146951T3 (da) | 2011-02-28 |
| ATE490233T1 (de) | 2010-12-15 |
| PL2146951T3 (pl) | 2011-05-31 |
| EP2146951B1 (fr) | 2010-12-01 |
| CA2686223A1 (fr) | 2008-12-18 |
| DE602008003788D1 (de) | 2011-01-13 |
| CY1111361T1 (el) | 2015-08-05 |
| US20100261754A1 (en) | 2010-10-14 |
| HRP20110134T1 (hr) | 2011-04-30 |
| US8163952B2 (en) | 2012-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0879814B1 (fr) | Composés triaromatiques, compositions les contenant et utilisations | |
| EP0952974B1 (fr) | Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| US7439396B2 (en) | Pharmaceutical/cosmetic compositions comprising novel ligands that activate RAR receptors | |
| FR2880020A1 (fr) | NOUVEAUX LIGANDS MODULATEURS DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE | |
| EP2146951B1 (fr) | Nouveaux ligands agonistes des recepteurs rars, utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique | |
| EP0882033A1 (fr) | Derives d'acides benzofuranne-acryliques et leur utilisation comme modulateurs des recepteurs rxrs ou rars | |
| EP1963249B1 (fr) | Derives biphenyliques agonistes selectifs du recepteur rar-gamma | |
| FR2863266A1 (fr) | NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINES HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE | |
| FR2874378A1 (fr) | Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques | |
| FR2874379A1 (fr) | Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques | |
| WO2008152333A2 (fr) | Nouveaux dérivés d'acide 3-phényl propanoïque activateurs des récepteurs de type ppar, leur méthode de préparation et leur utilisation dans des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques | |
| EP1680413B1 (fr) | NOUVEAU LIGAND ACTIVATEUR DES RECEPTEURS RAR-BETA, SON PROCEDE DE PREPARATION ET SON UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU´ en COSMETIQUE. | |
| FR2840300A1 (fr) | NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE | |
| FR2847580A1 (fr) | NOUVEAUX COMPOSES BI-AROMATIQUES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARy ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES | |
| FR2847255A1 (fr) | Nouveaux ligands antagonistes des recepteurs rars, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique | |
| FR2863610A1 (fr) | NOUVEAUX COMPOSES MODULATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARs ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES | |
| FR2850968A1 (fr) | NOUVEAUX COMPOSES MODULATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARs ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES | |
| FR2840299A1 (fr) | NOUVEAUX LIGANDS INHIBITEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE | |
| FR2863267A1 (fr) | NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS RARs, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE | |
| FR2850967A1 (fr) | NOUVEAUX COMPOSES MODULATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARs ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 08805701 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A2 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2008805701 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2686223 Country of ref document: CA |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 12599624 Country of ref document: US |