WO2008145750A2 - Verfahren zur beschichtung von oberflächen mit mikro- und nanopartikeln mit hilfe von plasmaverfahren - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen mit Mikro- und Nanopartikeln, wobei die Mikro- und Nanopartikel chemisch an die Oberflächen gebunden werden, mit den Schritten Vorbehandlung der Oberfläche mit einem Plasmaverfahren, gleichzeitige oder nachfolgendes Aufbringen der Mikro- und Nanopartikel auf der Oberfläche und anschließende Fixierung der Mikro- und Nanopartikel auf der Oberfläche durch ein Plasmaverfahren, dadurch gekennzeichnet, dass die Fixierung der Mikro- und Nanopartikel mit Hilfe von anisothermen Plasmen erfolgt, deren mittlere Elektronenenergie im Bereich der Bindungsdissoziationsenergie der Mikro- und Nanopartikel liegt und dadurch die Stärke der chemischen Bindung zwischen der Oberfläche und den Mikro- und Nanopartikeln variabel einstellbar ist.

Description

Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen mit Mikro- und Nanopartikeln mit Hilfe von Plasmaverfahren

[0001] Die Erfindung betrifft die Entkeimung von Oberflächen, die Abscheidung von Schich- ten, die Mikro- und Nanopartikel enthalten und deren Immobilisierung mit Hilfe von Plasmaverfahren. Mögliche Anwendungsgebiete sind Medizinprodukte, Oberflächen von Nutzgeräten in Kontakt mit bakteriellen Verunreinigungen sowie pharmazeutisch genutzte Produkte.

Beschreibung

[0002] Medizinprodukte und Instrumente müssen aufgrund ihrer Zweckbestimmung bei bestimmten Anwendungen steril angewendet werden. Der Begriff „steril" verbindet ein Freisein von biologischen Einheiten mit der Fähigkeit, dass sich diese vermehren, wie z.B. Mikroorganismen (Bakterien und Pilze) oder genetisches Material zu übertragen, z.B. Phagen, Viren, Plasmide, Prionen oder infektiöse Nukleinsäuren (K.H. Wallhäußer, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1995).

[0003] Beim bestimmungsgemäßen Gebrauch werden die Medizinprodukte und Instrumente verschmutzt und mit Mikroorganismen besiedelt. Es ist vorteilhaft, wenn die Keimfreiheit bzw. wenigstens eine Keimarmut auf der Oberfläche für einen längeren Zeitraum auch bei bestimmungsgemäßen Gebrauch aufrechterhalten werden kann. Besonders groß ist der Vorteil einer Keimarmut auf der Oberfläche von Implantaten. Die Infektionsraten bei permanenten Implantaten liegen meist zwischen 0,5 und 6 % [Kohnen & Jansen, 2001]. Präventionsstrategien werden dringend benötigt. [0004] Ein anderes Beispiel sind Infektionen an Kathetern. Zusammen mit Candida sind Staphylokokken die häufigsten Erreger einer Katheter-assoziierten Sepsis, von denen etwa 50% tödlich verlaufen. In Deutschland geht man von 3000 bis 4000 Katheter-assoziierten Todesfällen pro Jahr aus.

[0005] Es ist das Ziel der patentgemäßen Erfindung, die Adhäsion von Mikroorganismen an der Oberfläche von Medizinprodukten oder Instrumenten deutlich zu erschweren oder sogar zu verhindern. Bei Medizinprodukten, für die eine Wiederaufbereitung vorgesehen ist, führt eine Keimarmut zu einer deutlich geringeren Belastung mit Pyrogenen.

Stand der Wissenschaft und Technik

[0006] In der vorliegenden Erfindung werden die plasmagestützte Entkeimung von Medizinprodukten und Instrumenten mit der Modifikation von Oberflächen mittels Nanotechnologie kombiniert. [0007] Deshalb soll der Stand der Technik für beide Arbeitsschritte im Folgenden kurz dargestellt werden.

1. Plasmagestützte Entkeimung [0008] Für die Sterilisation von medizinischen Geräten und Materialien gibt es etablierte Verfahren wie die Sterilisation mit feuchter Hitze, die Sterilisation mit Gas (Ethylenoxid, Formaldehyd), die Sterilisation mit hochenergetischen Strahlen.. Jedes dieser Sterilisationsverfahren weist jedoch spezifische Mängel auf. So treten bei der Behandlung mit Ethylenoxid oder Formaldehyd toxische Wirkstoffrückstände auf. Die Sterilisation mit Gamma- Strahlen ist nur mit besonderen Abschirmungen möglich und hat häufig eine irreversible Materialdegeneration (z. B. Versprödung) zu Folge. Bei thermolabilen Materialien ist hingegen eine Hitze- oder Dampfsterilisation überhaupt nicht möglich. Ein alternatives Verfahren, das die genannten Nachteile umgeht, stellt die Plasmasterilisation dar. Die Interaktion von Gasentladungsplasmen mit biologischem Material, insbesondere die keimmindernde Wirkung ist Gegenstand vielfältiger Untersuchungen (vgl. z.B. Laroussi et al., New J. Phys., 5, (2003), 41.1, Moreau et al., J. Appl. Phys. , 88, 2 (2000), 1166 oder Awakowicz und Keil, VFPREO, 5, (2001), 294).

[0009] Gegenwärtig existiert innerhalb dieses Themengebietes bereits folgende Patent litera- tur: • zu methodischen Besonderheiten der Plasmasterilisation (Fräser et al. US 3,948,601 A,

1973; Jacob, US 5,087,418 A, 1990; Martens & Caputo, US 5,482,684 A, 1994; Monroe, US 5,163,458 A, 1991; Spencer & Addy, US 5,656,238 A, 1994), zur Entfernung von En- dotoxinen durch Plasmasterilisation (Banks et al., US 6,558,621 Bl, 2000),

• zur Kombination von Plasmen und antibakteriellen Beschichtungen/Flüssigkeiten bei der Sterilisation von Oberflächen (Caputo et al. , US 6,261 ,518 B 1 , 1998) und

• zur Oberflächensterilisation von Medizinprodukten (z. B. Moulton et al., DE 69126312 T, 1991; Pickel, DE 101 34 037 Al, 2001).

[0010] Letztere beschäftigen sich mit der sterilisierenden Wirkung von Niederdruckplasmen an Kunststoffen (PE, PET, UHMWPE, PLL) und Metallsubstraten (Titan, Stahl). Die Untersuchungen zeigten, dass mit diesen Verfahren eine ausreichende Keimreduktion erreicht werden kann. Eine Quervernetzung bzw. Versprödung der UHMWPE-Materialien trat nur in geringem Maße auf.

[0011] Die größte Verbreitung als Verfahren zur materialschonenden Plasmasterilisation von thermolabilen medizinischen Instrumenten hat bisher das unter Niederdruckbedingungen arbeitende STERRAD-Sterilisationssystem der Fa. Johnson & Johnson (vgl. US 5,785,934 A und M. Förtsch et al. Ophthalmologe 90, 1993, Nr. 6, S. 754-764) erreicht. Die beim STER- RAD-Verfahren erforderlichen langen Behandlungszeiten sind einerseits auf die Kurzlebigkeit der reaktiven Spezies und die damit verbundenen geringen Abbauraten organischen Materials und andererseits auf Probleme der Freilegung von Keimen bei Verklumpungen und unregelmäßigen bzw. rissigen Oberflächen zurückzuführen. Ein wesentlicher Nachteil besteht in der Auswahl des Gases Wasserstoffperoxid. Wasserstoffperoxid-Dampf wird von zellulo- sehaltigen Materialien stark adsorbiert. Daher kann diese Plasmasterilisation nicht für zellulo- sehaltiges Sterilisationsgut eingesetzt werden. Alle Verpackungsmaterialien müssen zellulosefrei sein und sind nur bei der Betreiberfirma erhältlich. Instrumentenbehälter, wie sie für die Dampfsterilisation bereits zur Verfügung stehen, werden für Plasmasterilisationsgeräte erst entwickelt. Die Instrumente müssen vor Beschickung des Sterilisators vollständig trocken sein. Bei organischer Verschmutzung der Oberfläche ist die Wirkung der Plasmasterilisation erheblich eingeschränkt. Das Produkt wurde von der Food and Drug Administration (FDA) in den USA für das Marketing freigegeben. Als Konkurrenzprodukt wurde das Abtox Plazlyte Sterilisation System entwickelt, das im Gegensatz zum Sterrad-System Peressigsäure verwendet. Im Jahr 1998 wurden diese Geräte von der FDA zurückgerufen.

[0012] Neben Niederdruckplasmaverfahren wird die Nutzung von normaldruckbasierten anisothermen Plasmaverfahren zur Sterilisation vorgeschlagen. Zur Erzeugung dieser Plasmen kann eine Reihe von Anregungsarten dienen, u.a. Koronaentladung, dielektrisch behinderte Entladung, Kapillarentladung und Mikrowellenentladung. Die Anregung erfolgt über ein e- lektrisches Feld, welches kontinuierlich oder gepulst wirkt und den Frequenzbereich von 0 (DC) bis einige GHz umfasst. Eine wesentliche Voraussetzung für die Erzielung einer effektiven keimtötenden Wirkung bei der Behandlung von Oberflächen ist die Aufrechterhaltung einer Gleichmäßigkeit der Wirkmechanismen über das zu behandelnde Substrat hinweg. Technische Lösungen beinhalten hier eine geführte Gasströmung, die zunächst die aktive Plasmazone passiert, bevor die im Plasma gebildeten reaktiven Spezies (,downstream') die zu dekontaminierende Region überstreichen. Technische Lösungen dieser Art sind für ein Strahlplasma beispielsweise in der Patentschrift US 6,194,036 Bl (vgl. H. W. Herrmann et al. Physics of Plasmas Vol. 6, No. 5, 1999, p. 2284-2289) vorgeschlagen bzw. sind für die De- kontamination im Inneren von Behältern beschrieben, teilweise unter Beimengung von Alkohol zum Trägergas (Crowe R et al., WO 03/063914 A2, 2002).

[0013] Zum Stand der Technik zählen auch die folgenden Druckschriften: EP 0981 381 Bl = DE 698 37 141 T2; DE 102005044360 Al; DE 102005013857 Al und DE 10102465 Al. EP 0981 381 Bl zielt allgemein auf Polyhydroxyalkanoatpolymere und Herstellungsverfahren zur Entfernung von Endotoxin und ihre Verwendung in verschiedenen biomedizinischen Anwendungen ab, einschließlich des Gewebeengineerings, von Wundverbänden, der Arzneimit- telabgabe und in Prothesen. Die Polyhydroxyalkanoate werden auch an den anhängenden Seitenketten modifiziert, u.a. mit einem Gasplasma. Nanopartikel und/oder Mikropartikel aus Latex werden auch beschrieben, jedoch nicht im Zusammenhang mit einem Plasma. EP 0981 381 Bl beschreibt die Funktionalisierung von organischen Materialien für biomedi- zinische Anwendungen. Eine Variante ist die Behandlung von Oberflächen .mit einem kalten Plasma. Dieses kann z.B. zu Reinigungszwecken, zur Steigerung einer Zellanhaftung oder zur Sterilisation genutzt werden (Abs. 49, 50, 52 ). Ein Zusammenhang zwischen Plasmabe- schichtung und Mikro- und Nanopartikeln wird aber in EP 0981 381 Bl nicht aufgezeigt. [0014] DE 102005044360 Al bezieht sich auf ein medizintechnisches Produkt mit einer an- timikrobiellen Ausstattung aus einem Komplexmaterial aus Metallnanopartikeln und Makromolekülen, wobei die Makromoleküle mindestens teilweise aus einer Polyaminosäure gebildet werden. Auch eine Plasmaaktivierung wird erwähnt, nicht aber in Verbindung mit den Nanopartikeln. [0015] Aus DE 102005013857 Al ist beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung antibakte- rieller Oberflächen bekannt, bei dem Nanopartikel aufgebracht werden und vor der Beschich- tung eine Plasma Vorbehandlung der zu beschichtenden Oberfläche erfolgt (Anspruch 1 ; Abs.41 , Abs.44 ). Eine Fixierung der Partikel mittels eine Plasmas wird aber dort nicht erwähnt. [0016] DE 10102465 Al beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von amphiphilen Polyme- ren bekannt, die, auch als Beschichtungsmittel eingesetzt werden können (Abs.3 ). Mit Hilfe des Verfahrens ist es auch möglich, Nanopartikel herzustellen, die auf Liposomen basieren und funktionalisiert werden können (Abs.l 1, 12). Eine chemische Bindung von Nanopartikeln an eine Oberfläche wird jedoch nicht beschrieben.

2. Einsatz der Nanotechnologie zur Modifikation von Oberflächen

[0017] Zur Beschichtung von Medizinprodukten werden verschiedene Materialien verwendet:

• Silbernanopartikeln

• Titandioxidnanopartikeln zur Herstellung photokatalytischer Oberflächen • Diamantbeschichtungen

• Hydroxylapatitnanopartikeln

• Metallkeramik-Beschichtungen und Keramiken

• Organische Nano fasern und Kompositmaterialien

• Nanostrukturierte Aluminiumoxidoberflächen

2.1. Oberflächen mit Silbernanopartikeln [0018] Gegenwärtig tritt Silber wegen der Zunahme antibiotikaresistenter Keime und der Entwicklung neuer Applikationsformen zunehmend in den Fokus der Forschung. Da Silber auf verschiedene Zellstrukturen grampositiver und gramnegativer Bakterien wirkt, ist die Entstehung von Resistenzen unwahrscheinlich. Für die Verarbeitung von Silber in metallischer Form sind besonders kleine Partikel von Vorteil. Deren große Oberfläche sichert auch bei geringen Silbermengen eine ausreichende und gleichmäßige Freisetzung von Silberionen, um einen antiseptischen Effekt zu erzielen. Für den Einsatz nanopartikulären Silbers gibt es zahlreiche Beispiele. [0019] Silbernanopartikel werden z. B. Polymeren und Oberflächenbeschichtungen beige- mischt, die schon in der Medizin, für Artikel der häuslichen Hygiene und Pflege (Hanke & Guggenbichler, US 6,720,006 Bl, 2001) sowie zur Hygiene in öffentlichen Einrichtungen Verwendung finden oder noch finden sollen. Solche Silberpartikel sind bereits kommerziell verfügbar (Bio-Gate GmbH). In der Medizin werden Nanopartikel fein verteilt in Polymere für Katheter und Implantate eingearbeitet bzw. als dünne Beschichtung auf Instrumente auf- gebracht (z. B. Sicuris-Silberkatheter, Siemens AG). Studien belegen eine signifikante Verringerung der Infektionsraten durch die Verwendung von Kathetern mit einem Silberanteil. Ferner wurden Kontaktlinsen entwickelt, die unter anderem nanopartikuläres Silber enthalten (Vanderlaan et al., EP 1 355 681 Al, 2001). Für das Verbinden von Bauteilen in der Medizintechnik steht ein Kleber mit Nanosilberanteil zur Verfügung. [0020] Die antiseptischen Eigenschaften des Silbers werden auch zur Vermeidung oder Bekämpfung von Infektionen akuter und chronischer Wunden genutzt. Das Silber wird dazu mit Materialien, die dem Management des Wundexsudates dienen, kombiniert (z. B. mit Aktivkohle, Hydropolymeren oder Hydrokolloiden). Nanokristallines Silber kommt bei der Wund- auflage Acticoat (Smith & Nephew) zum Einsatz. [0021] Ein weiterer Ansatz zur Nutzung von Nanosilber besteht in der Entwicklung antiseptischer Anstriche für Innenräume, die z. B. in Kliniken eingesetzt werden können. Ferner werden wasserlösliche oder lösungsmittelarme Lacke, die leicht zu applizieren sind und Nanosilber enthalten, zur Behandlung von medizinischen Geräten und Verbrauchsmitteln sowie für den Einsatz in der Prothetik angeboten (Sarastro GmbH). [0022] Auch Textilien werden mit Silberpartikeln ausgestattet (Padycare^®, Tex-a-med GmbH). Es gibt Bestrebungen, aus diesen Fasern z. B. Berufsbekleidung, insbesondere für den medizinischen Bereich, herzustellen.

[0023] Ein wesentlicher Nachteil von Silber, insbesondere wenn es in Kombination mit Nitrat oder Sulfadiazin eingesetzt wird, besteht darin, dass es während der Behandlung Nebenwir- kungen wie Allergien oder eine Hemmung der Wundheilung auslösen kann.

2.2. Titandioxid in photokatalvtischen Oberflächen [0024] Titandioxid ist das am häufigsten als Photokatalysator verwendete Material. Die E- lektronen des Titandioxids können mit Energie aus Tages- oder Kunstlicht angeregt werden. Dieser Prozess führt zur Bildung hoch reaktiver Radikale, die Mikroorganismen und chemische Substanzen, die sich an der Oberfläche der Partikeln befinden, zerstören. Die für die Herstellung photokatalytischer Oberflächen verwendeten Titandioxidpartikel besitzen einen Durchmesser von weniger als 100 nm, da nanoskalige Partikel einen größeren photokatalyti- schen Effekt aufweisen und transparent sind (Sherman, US 6,653,356 Bl, 2000; Yadav et al, US 6,572,672 Bl, 2002). [0025] Um Oberflächen verschiedenster Materialien mit photokatalytischen Beschichtungen versehen zu können, wurden entsprechende Lacke entwickelt (Akarsu, DE 102 35 803 Al, 2002; Beling & Mehner, DE 199 62 055 Al, 1999).

[0026] Photokatalytische Oberflächen lassen sich auch so modifizieren, dass sie zusätzlich antibakteriell wirkende Metallionen wie Kupfer- oder Silberionen freisetzen. In Japan werden bereits photokatalytische Produkte vermarktet und z. B. zur Verringerung der Keimzahl in Operationssälen eingesetzt.

2.3. Nanostrukturierte Oberflächen von Implantaten

[0027] Um die Lebenszeit von Gelenkimplantaten zu verlängern, wird nach Materialien mit einer erhöhten Verschleiß festigkeit gesucht, die auch gut zu verarbeiten sind und sich durch eine geringe Bruchgefahr auszeichnen. Ein Lösungsansatz besteht in der Verwendung na- nostrukturierter Oberflächenbeschichtungen. Diese führen einerseits zu einer Verringerung des Verschleißes und stellen andererseits Strukturen bereit, die das Aufwachsen von Zellen und damit den Heilungsprozess fördern. So konnte z. B. gezeigt werden, dass die Adhäsion von Osteoblasten auf nanostrukturierten Tiθ₂-Oberflächen deutlich stärker als auf konventio- neuen Tiθ₂-Oberflächen ist. Einen Überblick zur Herstellung von Beschichtungen, den eingesetzten Materialien und den Anforderungen an die Oberflächen gibt Thull, R Biomo lecular Engineering 19, 43-50 (2002), Enzyklopädie Naturwissenschaft und Technik, 8. Erg.-Lfg., 1- 7 (2003) . [0028] Stents werden ebenfalls mit Titanwerkstoffen beschichtet. Die dabei erzeugten gering benetzbaren Oberflächen verbessern die Blutverträglichkeit, verringern das Wachstum von Zellen auf der Implantatoberfläche und senken das Risiko der Entstehung von Blutgerinnseln (Biehl et al., J. Biomed. Mater. Res., 2002; Eisenbarth et al. Biomol. Eng. 19, 233-237, (2002).

Diamantbeschichtungen [0029] Zur Verbesserung des Verschleißverhaltens von Implantaten werden Schutzbeschich- tungen aus Diamant entwickelt (Goldstein et al, 1996, US 6,709,463 Bl, 2000; Rüffer et al, 2003). Die Diamantschichten werden mit Hilfe des CVD-Verfahrens aufgetragen. Sie weisen im Vergleich zu herkömmlichen Diamantbeschichtungen sehr kleine Oberflächenstrukturen von nur ca. 15 nm auf, sind hart und zäh und zeichnen sich durch einen geringeren Reibungskoeffizienten aus. In Labor- und Tierversuchen wurden eine hohe Biokompatibilität und Biotoleranz der Diamantoberflächen aufgezeigt. So konnten sie nicht durch Körperflüssigkeiten angegriffen werden und riefen keine allergischen oder pathomorphologischen Reaktionen hervor. Nanobeschichtungen aus Diamant wird die Fähigkeit zugeschrieben, dass sie die Le- bensdauer von Kobalt-Chrom- und Titanimplantaten auf mehr als 40 Jahre erhöhen können (Catledge et al., J. Nanosciene and Nanotechnolgy 2 (3-4), 293-312, 2002).

Hydroxylapatit

[0030] Hydroxylapatit eignet sich auf Grund seiner geringen Festigkeit nicht als tragendes Material für Implantate, die unter Belastung stehen. Es wird jedoch zur Beschichtung von Titan- und Kobalt-Chrom-Implantaten verwendet. Die nanostrukturierten Oberflächen weisen Struktureigenschaften auf, die denen des Apatits in Knochen und Zahnschmelz stark ähneln. Dies verbessert die Zellanhaftung sowie Proliferation und Mineralisation des umgebenden Gewebes (Catledge et al. Nanosciene and Nanotechnolgy 2 (3-4), 293-312 (2002)). [0031] Für medizinische Anwendungen wird Hydroxylapatit meist mit Hilfe des Plasma- Spray- Verfahrens aufgetragen. Die Korngröße der Beschichtung liegt dann bei 15 - 25 nm. Kleinere Korngrößen sind mit diesem Verfahren nicht zu erreichen, da ein feineres Ausgangsmaterial bei der hohen Temperatur vollständig verdampfen würde. Dies ist ein entscheidender Nachteil, da die Korngröße bestimmend für das Haftverhalten der Hydroxylapatit- Beschichtung auf der Oberfläche ist. Aus diesem Grund werden zur Zeit neuartige Beschich- tungsverfahren wie Ion Beam Sputtering und Pulsed Laser Deposition untersucht. Erste Ergebnisse zeigen, dass die mit diesen Verfahren erzeugten Oberflächen verbesserte Eigenschaften hinsichtlich der Haltbarkeit und des Abriebs aufweisen. Ferner setzt das Material geringe Mengen Kalzium- und Phosphationen frei, die das Knochenwachstum stimulieren. [0032] Ergänzend ist darauf hinzuweisen, dass sich Nanokristalle aus Hydroxylapatit und dem chemisch eng verwandten Tricalciumphosphat auch sehr gut als Knochenersatzmateria- len eignen (VITOSS^®, Orthovita; Ostim^®, Osartis GmbH & Co. KG; Roessler, US 6,706,273 Bl, 2001). Die große Porosität dieser Produkte erlaubt ein rasches Einwachsen von Blutgefäßen und Knochen. Die Materialien können formschlüssig in Defekte eingebracht und innerhalb weniger Monate weitgehend vom Organismus abgebaut werden. Metallkeramik-Beschichtungen und Keramiken

[0033] Als limitierend für die Lebensdauer von Gelenkimplantaten kann sich die Abnutzung der Gelenkpfanne auswirken. Zur Verringerung des Abriebs wurden Gelenkköpfe mit keramischen Oberflächen versehen. Da Keramik nur schlecht auf Metalloberflächen haftet, wurden nanokristalline Cr-Ti-N-Beschichtungen entwickelt. Diese besitzen auf ihrer Innenseite am Gelenkkopf einen metallischen Charakter, der eine gute Bindung an das Trägermaterial vermittelt und nach außen hin abnimmt. Erste Versuche zeigten, dass auf diese Art die Abnutzung der Gelenkpfanne stark verringert wird. Die Eignung dieses Materials für den in-vivo- Einsatz wird noch untersucht. Auch das Implantatmaterial selbst kann eine nanostrukturierte keramische Oberfläche aufweisen. Diese wird in einem Sinterprozess aus TiO₂- und AI2O3- Nanopulvern bzw. mit dem Sol-Gel- Verfahren und anschließender Sinterung hergestellt. Nanostrukturierte keramische Oberflächen zeichnen sich durch eine hohe Biokompatibilität aus und stellen bei entsprechenden Korngrößen ein geeignetes Aufwuchssubstrat für Osteoblasten dar.

Organische Nano fasern und Kompositmaterialien

[0034] Carbon-Nano fasern verfügen über außergewöhnliche mechanische Eigenschaften, wie z. B. ein günstiges Verhältnis von Reißfestigkeit und Gewicht sowie über eine nanoskalige Geometrie, die der von kristallinem Hydroxylapatit im Knochen gleicht. PCU-Carbon- Nanofasern erhöhen z. B. die Zellhaftung von Osteoblasten. Dies wurde ebenfalls für na- nostrukturiertes PLGA-Titan-Komposit nachgewiesen, dessen Oberfläche und chemische Eigenschaften möglicherweise stark denen von Knochen ähneln (Kay et al. Tissue enginee- ring, 8, 753-761 2002).

2.4. Nanoporöse Oberflächen

[0035] Nanoporöse Oberflächen werden u. a. auf Stents erzeugt. So wurde mit Hilfe eines neu entwickelten Plasmaverfahrens eine Aluminiumschicht auf den Stent aufgebracht, die anschließend in einem nasschemischen Prozess in nanoporöses, amorphes Aluminiumoxid umgewandelt wurde. Durch die Einlagerung radioaktiver Nuklide in die Poren der Alumini- umbeschichtung, deren Durchmesser zwischen 10 und 100 nm variiert werden kann, ist eine kontrollierte Abgabe von Radioaktivität zu erreichen und damit das Risiko für einen erneuten Gefäßverschluss zu verringern.

[0036] Die den nanoporösen Oberflächen der Stents zugrunde liegenden Prinzipien wurden auf Seeds übertragen. Hierbei handelt es sich um kleine Stäbchen, die ebenfalls eine nanopo- rose Oberfläche aufweisen. Auch bei Seeds dient die Oberfläche als Träger für radioaktive Nuklide. Zum Schutz gegen eine Freisetzung von Nukliden werden die Stäbchen in Titan ein- gekapselt, wobei die radiochemische Ausbeute nahezu 100 % erreicht. Seeds können als Implantate für lokale Strahlentherapien, wie z. B. bei Prostatakarzinomen, eingesetzt werden. [0037] Aluminiumoxid-Membranen wurden auch in Drug Delivery-Systemen als nanoporöse Oberflächen genutzt (Brandau et al. US 6,709,379 Bl, 2001). Es können Porendurchmesser im Nanometerbereich hergestellt werden. Diese Membranen besitzen z. B. hinsichtlich der Temperaturbeständigkeit und der Widerstandsfähigkeit gegen Säuren, Laugen oder Lösungsmittel alle Vorteile anorganischer Materialien. Da der Porendurchmesser frei zwischen ca. 10 und 100 nm gewählt werden kann, sind Membranen mit unterschiedlicher Stoffaustrittskinetik herstellbar.

2.5. Lipidnanop artikeln

[0038] Arbeiten zur Beschichtung von Medizinprodukten mit Lipidnanopartikeln liegen nach unseren Recherchen nicht vor. Bisherige Patente beziehen sich auf die Verkapselung von Wirkstoffen in Lipidnanopartikeln und deren Anwendung in der Kosmetik, als Drug Delivery Systeme (Müller & Olbrich, DE 199 64 085 Al, 1999) oder zum UV-Schutz (Heppner et al., DE 199 52 410 Al, 1999; Müller et al., DE 100 16 155 Al, 2000). Eine Ummantelung von Lipidnanopartikeln wurde ebenfalls entwickelt (Bürger et al., DE 10210449A1, 2002). [0039] Die Recherchen zeigten ferner, dass die Kombination von Plasmasterilisation bzw. Plasmaentkeimung und Lipidnanopartikeln und deren speziellen Eigenschaften bisher nicht beschrieben wurden. Daher steht nach unserer Kenntnis kein Stand der Technik der unten beschriebenen Erfindung entgegen.

3. Kombination von Sterilisation und Beschichtung

[0040] Bei allen bisher bekannten Verfahren erfolgt zuerst die Beschichtung der Oberfläche und als abschließender Arbeitsgang die Keimreduktion (Entkeimung) bzw. Sterilisation. Bei Beschichtung mit empfindlichen Materialien wird die erreichte Oberflächenstruktur durch den mit der Sterilisation verbundenen Energieeintrag teilweise zerstört.

Aufgabe der Erfindung

[0041] Ausgehend vom Stand der Technik lag der Erfindung die Aufgabe zugrunde, die o.g. Nachteile der verschiedenen Lösungen zu beseitigen und neue, bessere Möglichkeiten für die Beschichtung von Oberflächen sowie die Keimreduktion bzw. Sterilisation bereitzustellen.

Erfindungsbeschreibung [0042] Die Aufgabe wurde gemäß den Merkmalen der Patentansprüche gelöst. Erfindungsgemäß ist es gelungen, ein neues Verfahren zur Beschichtung von Medizinprodukten mit Na- no- und Mikropartikeln zu entwickeln, durch das beim bestimmungsgemäßen Gebrauch eine Verkeimung verhindert oder erschwert wird. Das Verfahren wurde so entwickelt, dass die Entkeimung und die Beschichtung entweder gleichzeitig oder in mehreren aufeinander folgenden Arbeitsschritten durchgeführt werden.

[0043] Das erfindungsgemäße Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen mit Mikro- und Nanopartikeln, wobei die Mikro- und Nanopartikel chemisch an die Oberflächen gebunden werden, besteht aus den Schritten:

• Vorbehandlung der Oberfläche mit einem Plasmaverfahren zur Realisierung von definierten Strukturen

• gleichzeitige oder nachfolgendes Aufbringen der Mikro- und Nanopartikel auf der Oberfläche • anschließende Fixierung der Mikro- und Nanopartikel auf der Oberfläche durch ein Plasmaverfahren, dadurch gekennzeichnet, dass die Fixierung der Mikro- und Nanopartikel mit Hilfe von anisothermen Plasmen erfolgt, deren mittlere Elektronenenergie im Bereich der Bindungsdisso- ziationsenergie der Mikro- und Nanopartikel liegt und dadurch die Stärke der chemischen Bindung zwischen der Oberfläche und den Mikro- und Nanopartikeln variabel einstellbar ist.

[0044] Der Begriff "chemische Bindung" bedeutet, dass entweder eine kovalente Bindung, eine Wasserstoffbrückenbindung oder eine van-der-Waals-Bindung zwischen den Partikeln und der Oberfläche erzeugt wird.

[0045] Anisotherme (Synonyme: nichtthermische oder Nicht-Gleichgewichts-) Plasmen, stellen eine Klasse von Plasmen fern vom thermodynamischen Gleichgewicht dar. Insbesondere weichen die mittleren kinetischen Energien unterschiedlicher Plasmakomponenten in anisothermen Plasmen voneinander ab. Hier erreichen Elektronen eine mittlere kinetische Ener- gie im Bereich von einigen eV, während die der Ionen und Neutralteilchen im Allgemeinen bis zu mehreren Größenordnungen darunter liegt. Es existieren andererseits thermische Plasmen, welche sich im thermodynamischen Gleichgewicht befinden, d.h. deren Komponenten (Elektronen, Ionen und Neutralteil-chen) besitzen eine Maxwellsche Geschwindigkeitsverteilung und damit sind diese Plasmen durch eine (einzige) Temperatur charakterisiert. (Beispiel: lokale Bereiche der Bogenentladung, Plasmaschweißen). [0046] Mit der Bindungsdissoziationsenergie ist in der Chemie die Menge an Energie gemeint, die man aufwenden muss, um eine Atombindung vollständig in zwei Radikale zu spalten. Sie ist ein Maß für die Stärke einer Atombindung und wird daher häufig auch als Bindungsenergie bzw. Bindungsenthalpie bezeichnet. Beispielsweise liegt die Bindungsdissozia- tionsenergie von Lipiden im Bereich von 2-6 eV.

[0047] Dadurch, dass die mittlere Elektronenenergie im Bereich der Bindungsdissoziationsenergie der Mikro- und Nanopartikel liegt und damit die Stärke der chemischen Bindung zwischen der Oberfläche und den Mikro- und Nanopartikeln variabel einstellbar ist, wurde erst- malig erreicht, dass nun Oberflächen erhalten werden, auf denen die aufgebrachten Mikro- und Nanopartikel ihre Funktionalität vollständig behalten. Außerdem wird dadurch erreicht, dass zur Wiederaufbereitung der Oberflächen die aufgebrachten Mikro- und Nanopartikel (mehr oder weniger) leicht ablösbar sind. Dies ist insbesondere bei medizinischen Geräten sehr vorteilhaft.

[0048] Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass für die Beschichtungen Lipide mit niedrigem Schmelzpunkt ausgewählt werden, so dass die Be- schichtungen bei Körpertemperatur stabil sind, jedoch in einem Chemodesinfektionswasch- verfahren zwischen 50-80 ⁰C wieder entfernt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer bei Körpertemperatur stabilen Beschichtung einer Oberfläche mit Mikro- und Nanopartikeln aus Lipiden, die mit einem Chemodesinfektionswaschverfahren zwischen 50-80 ⁰C wieder entfernt werden können, ist dadurch gekennzeichnet, dass, Lipide mit niedrigem Schmelzpunkt ausgewählt werden, die nach Überführung in Mikro- und Nanopartikel, vorzugsweise mittels Hochdruckhomogenisation, auf der Materialoberfläche vorzugsweise durch ein Tauchverfahren fixiert werden.

[0049] Die Vorbehandlung der Oberfläche und / oder die Fixierung der Mikro- und Nanopartikel auf der Oberfläche erfolgt vorzugsweise mit einem nicht-thermischen Plasmaverfahren. Durch die gezielte Plasmavorbehandlung, vorzugsweise bei einem Wasserkontaktwinkel von weniger als 50° gelingt es, die Oberflächen zu entkeimen und gleichzeitig die Hydrophilie so zu verbessern, dass sich zum Beispiel lipidhaltige Nano- und Mikropartikeln besonders gut auf der Oberfläche verteilen. Die zeitnahe bzw. nachfolgende Aufbringung von Nano- bzw. Mikropartikeln verhindert eine Wiederverkeimung der Oberfläche sowie die Verschmutzung der Oberfläche durch den Kontakt mit organischem Material, wie z.B. Blutbestandteilen. Die erfindungsgemäß aufgebrachten Nano- und Mikropartikeln zeichnen sich durch besondere physiko-chemische Eigenschaften aus. Bei der anschließenden Fixierung der Mikro- und Na- nopartikel mit einem Plasmaverfahren werden kovalente Bindungen bzw. Wasserstoffbrückenbindungen oder van-der-Waals-Bindung der Teilchen ausgebildet.

[0050] Die mittlere Elektronenenergie zur Fixierung der Mikro- und Nanopartikel liegt im Bereich von 0,01 bis 1OeV, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 5 eV. Die mittlere Elektronenenergie des Plasmas zur Vorbehandlung der Oberfläche beträgt 0,01 bis 2OeV, vorzugsweise 0,5 bis 8 eV.

[0051] Das Anheften der Bakterien oder der Blutbestandteile wird verhindert, wenn Nanopar- tikeln gleichmäßig in einem Abstand von 10-3000 nm, vorzugsweise 50-1000 nm, auf einer Oberfläche verteilt sind. Der optimale Abstand ist von der Größe der aufgebrachten Partikel abhängig. Die Mikro- und Nanopartikel sind nach verschiedenen Verfahren erhältlich, wie z. B. zerkleinernden Verfahren Hochdruckhomogenisation, schnell rotierenden zerkleinernden Verfahren (z. B. Ultraturrax), Ultraschall oder anderen Verfahren wie Emulsifϊcation oder Evaporation-Methoden, Emulsion-Diffusion-Methoden oder Solvent-Displacment- Methoden. Die eingesetzten Nano- und Mikropartikeln können - wie im Anspruch 6 beschrieben - zusätzlich mit antimikrobiell wirksamen Substanzen/Naturstoffen, pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoffen, maskierenden Inhaltsstoffen, wie Tensiden oder PEG oder Polylysi- nen, einem oder mehreren Mineralstoffen, Nahrungsergänzungsstoffen, Radikalfängern, Vi- taminen, insbesondere Vitamin C oder Silberpartikeln, auch mit reaktiven multifunktionellen Linkermoleküle (wie Glutaralhdeyd, Tokio 1-2,4-diisocyanat (TDI), l-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC), dotiert werden.

[0052] Die homogene Verteilung der Nano- und Mikropartikeln auf der Oberfläche kann sowohl im Tauch- als auch im Sprühverfahren oder auch im Sprühtrockenverfahren realisiert werden. Realisierbar ist auch ein Aufbringen der festen Nano- und Mikropartikeln unter Einwirkung von Plasmen.

[0053] Besonders vorteilhaft sind dabei Beschichtungen mit Lipidnanopartikeln, da diese in großen Mengen steril leicht herstellbar sind und sich auch gut als Träger von Wirkstoffen eignen. Es sind jedoch auch Beschichtungen mit geeigneten bioabbaubaren Polymerträgern (z. B. Lactid-Glycolid, Polyhydroxybuttersäure oder Polyorthoester) oder Chitosanen, auch chemisch modifizierten Chitosanen, wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Chitosanen möglich. Weitere Möglichkeiten bestehen darin, dass als Trägermaterial Zuckerverbindungen genutzt werden (z. B. Cyclodextran). Als Wirkstoffe zur Verkapslung können antimikrobiell wirksame Substanzen eingearbeitet werden [0054] Durch Zugabe weiterer maskierender Inhaltsstoffe z. B. oberflächenaktiver Stoffe (z.B. Tenside oder PEG, Polylysine) können zusätzliche antibakterielle und maskierende bzw. protein- oder blutabweisende Eigenschaften generiert werden. Durch gezielte Modifizierung der Oberflächenladung und Hydrophobie können die Oberflächeneigenschaften verbessert werden. Dies kann beispielsweise durch eine Ummantelung der Partikeln mit Nonylphenolen (Antarox, Gafac) und / oder nichtionischen Blockcopolymeren (Poloxamer, Poloxamine) erfolgen. Neben der signifikanten Senkung der Hydrophobie ist mit diesem Prozess auch eine Verringerung der Partikelladung verbunden. Außerdem wird die Anheftung von ungewünschten Stoffen wie Blut oder Proteinen durch das Verfahren verringert bzw. vermieden. Durch die aufgebrachten Mikro- und Nanopartikel wird auch eine Verschmutzung der Oberfläche verhindert.

[0055] Erfindungsgemäß kann durch partielle Behandlung der Oberfläche mit den Plasmen eine strukturierte Anordnung der Mikro- und Nanopartikeln realisiert werden. [0056] Durch gesteuerte Ausbildung von kovalenten Bindungen und/oder Wasserstoffbrü- cken-bindung und/ oder van der Waals-Bindungen können auch neue Funktionalitäten auf der Oberfläche erzeugt werden, die weder durch das Ausgangsmaterial noch durch die aufgebrachten Mikro- und Nanopartikel allein erreicht werden.

[0057] Erfindungsgemäß ist eine anschließende Oberflächenbehandlung mit einem geeigneten nichtthermischen Plasma, das die Partikel an die Oberfläche fixiert, außerordentlich vorteilhaft (siehe Ausführungsbeispiel). Bei diesem abschließenden Verfahrensschritt wird ebenfalls eine Keimtötung mit einer Verbesserung der Beschichtungsstruktur verbunden. [0058] Dieser Schritt kann bei besonders günstiger Vorbehandlung (funktionelle chemische Gruppen an der Oberfläche) durch ein Plasma jedoch wegfallen, so dass nur ein Schritt notwendig wird.

[0059] Die Aufgabe der Entkeimung und anschließenden kovalenten Bindung bzw. anderer Bindungen wie Wasserstoffbrücken oder van-der-Waals-Bindung der Teilchen nach einem durch ein Tauch-, oder ein Spray,- oder ein Trockenverfahren oder unter Einwirkung eines Plasmas aufgebrachten Schicht von Nano- und Mikropartikeln wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass die mit Partikeln präparierte Oberfläche in geeignetem Abstand (0,5 -200 mm je nach Plasmaverfahren) und für eine genügende Zeit dem Plasma einer nichtthermischen Entladung ausgesetzt wird. Die Bedingungen sind durch die Spezifik der verwendeten Entladungsanordnung gegeben. Insbesondere spielen hier die Art der Anregung, die Geometrie, der Prozessdruck, die geometrische Anordnung und Abmessungen des Reaktors, sowie die verwendeten Prozessgase, deren Beimengungen und Strömungsgeschwindigkeiten eine Rolle. Ein weiterer wichtiger Prozessparameter ist die eingespeiste Leistung. Die Verwendung von elektrodenloser Anordnungen, wie z.B. Mikrowellenentladungen oder induktiv gekoppelten HF-Plasmen werden zudem Kontaminationen durch abgetragenes Elektrodenmaterial vermieden. Bei Verwendung von Normaldruckentladungen (z.B. dielektrisch behinderte Entladung oder HF-Kapillarentladung) entfallen Vakuumapparaturen. Die erfmdungsgemäßen Anord- nungen können zur Behandlung und / oder Beschichtung von inneren und äußeren Oberflächen dienen, d.h., die Behandlung / Beschichtung kann auch in Hohlräumen erfolgen. Durch Einstellung der Plasmabedingungen ist die Haftfestigkeit der Mikro- und Nanopartikel gezielt beeinflussbar. In den Ausführungsbeispielen wird nachgewiesen, dass die durch das Kombinationsverfahren hergestellten Oberflächen mit einer optimierten Nachbehandlung stabil ge- genüber 6 Spülvorgängen sind. Tests zur Wiederansiedlung von Bakterien auf gespülten O- berflächen ergaben eine signifikante Reduktion der Wiederverkeimung.

[0060] Die erfindungsgemäße Verwendung des Verfahrens oder der hergestellten Materialien ist im Anspruch 13 beschrieben.

[0061] Das Verfahren eröffnet erfindungsgemäß eine Reihe von neuen Anwendungen:

a) Beschichtung von aufbereitbaren Medizinprodukten und Instrumenten

[0062] Das Verfahren bietet die Möglichkeit, Medizinprodukte und Instrumente beispielsweise Katheter mit einer Beschichtung auszurüsten, die durch geeignete Waschverfahren bei der Aufbereitung von Instrumenten wieder entfernt wird. Durch die Beschichtung werden beispielsweise die Gleiteigenschaften bei Kathetern gegenüber den Neuprodukten sogar verbessert. Durch Auswahl niedrig schmelzender Lipide für die Beschichtung mit Mikro- und Nanopartikel werden erfindungsgemäß Beschichtungen erhalten, die bei Körpertemperatur stabil sind, jedoch nach der Benutzung in einem Chemodesinfektionswaschverfahren zwischen 50- 80 ⁰C wieder entfernt werden können.

[0063] Dieser Prozess der Ablösung, steuerbar durch die Art der Teilchen und das durchgeführte Plasmaverfahren (besonders die Intensität des nachbehandelnden Plasmas), unterscheidet das Verfahren deutlich von den bereits etablierten Verfahren wie zum Beispiel die Be- Schichtung mit Silbernanopartikeln.

[0064] Bei der Aufbereitung ist nach der Reinigung eine erneute Aufbringung der Beschichtung möglich. Durch die regelmäßige Entfernung und Aufbringung der Beschichtung wird eine dauerhafte Anlagerung von Bakterien, Pyrogenen und Blutbestandteilen verhindert. Für spezielle Instrumente wie Katheter kann dies von großem Vorteil sein... Die Aufbereitung kann unter Nutzung der Erfindung vorteilhaft wie folgt durchgeführt werden: ^■ Reinigung des gebrauchten Gerätes oder des Instruments, dabei Entfernung der bei der vorangegangenen Aufbereitung aufgebrachten Beschichtung

^■ Vorbehandlung mit einem nicht thermischen Niederdruckplasma unter gleichzeitiger In- aktivierung aller eventuell noch vorhandenen Keime und Pyrogene (Vorsterilisation) ^■ Beschichtung mit Mikro- und Nanopartikeln unter aseptischen Bedingungen,

^■ Fixierung der Mikro- und Nanopartikeln durch Einwirkung eines Plasmas

^■ Funktionskontrolle unter aseptischen Bedingungen,

^■ Verpackung unter aseptischen Bedingungen,

^■ Sterilisation in der Endverpackung mit einem zugelassenen Verfahren

b) Ausrüstung von Oberflächen von Schaltern, Tastaturen, Griffen von Geräten, gegebenenfalls über Schutzfolien

[0065] Für diese erfϊndungsgemäße Anwendung ist eine festere, dauerhafte Aufbringung der Partikel notwendig. Nutzgeräten wie beispielsweise die Eingabetastaturen von Computern, Instrumenten und Schaltern müssen vom medizinischen Personal häufig mit der Hand berührt werden. Dabei können solche Tastaturen mit Schmutz und Erregern kontaminiert werden. Gerade die Tastaturen von Computern können dadurch zum Ausgangspunkt der nosokomialen Erregerübertragung werden. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, die Oberfläche antimikrobiell auszurüsten und so die Keimübertragung zu vermeiden. In einer vorteilhaften Ausführungsform erfolgt die antimikrobielle Ausrüstung einer Schutzfolie, mit der Schalter. Griffe sowie andere Oberflächen, die häufig mit der Hand berührt werden müssen, abgedeckt werden.

c) Verbesserung des Korrosionsschutzes

[0066] Da Substanzen, die aus dem Stoffwechsel der Mikroorganismen herrühren, können die Materialoberflächen angreifen. Durch Verhinderung der Adhäsion von Mikroorganismen wird ein Schutz vor Biokorrosion erreicht. Darüber hinaus kann durch die Beschichtung auch die chemische Korrosion vermindert werden.

d) Beschichtung von auf Zellulosebasis hergestellten Materialien

[0067] Das erfϊndungsgemäße Beschichtungsverfahren ist auch für Textilen und besonders bevorzugt für Abdeckmaterialien zur Wundversorgung geeignet. Durch die Beschichtung werden erfmdungsgemäß besondere Vorteile erreicht. Bei Wundauflagen auf Polyurethanba- sis wird eine Adhäsion von Bakterien eingeschränkt. Man erhält also Wundauflagen, bei denen ein Verschleppen der Keime in bisher nicht infizierte Areale verhindert wird. Durch ein- gearbeitete Wirkstoffe kann die Wundheilung positiv beeinflusst werden. Zur Unterstützung der Wundheilung können Naturstoffe und/oder pharmazeutische Wirkstoffe, ein oder mehrere Mineralstoffe und/oder Radikalfänger und/oder Vitamine, quartäre Ammoniumsalze oder Substanzen zur Stimulation von Leukozyten oder zur Aktivierung des retikoloendothelialen Systems in die Nanopartikel eingearbeitet werden. Weiterhin sind als Schichtmaterial auch lipidhaltige Biomassen, erhältlich aus Algen, Cyanobakterien und/oder Pilzen oder pflanzliche Extrakte verwendbar.

[0068] Die Verfahren a) bis d) sind in offenen Systemen durchführbar, da bei den Produkten eine abschließende Sterilisation nach der Funktionsprüfung und Verpackung möglich mit konventionellen Sterilisationsverfahren möglich ist.

[0069] Sind Produkte erforderlich, die mit konventionellen Methoden nicht sterilisiert werden können, ist die Durchführung von Entkeimung und Beschichtung in einem abgeschlossenen System möglich. Dabei werden sterile Produkte erreicht.

e) Verklebungen

[0070] Das Verfahren ist auch zur Verbindung von Bauteilen und/oder Folien aus unterschiedlichen Materialien geeignet, vorzugsweise aus Kunststoffen aber auch Naturstoffen und abgewandelten Naturstoffen. Aufgrund unterschiedlicher thermischer und mechanischer Eigenschaften lassen sich solche Verbindungen schwierig erzeugen. Die Verbindungen spielen aber sowohl für medizinische Geräte mit gleichzeitiger Vermeidung von Kontaminationen eine Rolle, als auch in der Verbindungstechnik für die Pharmaforschung, die biomedizinische in vzYro-Diagnostik und in Bereichen, in denen schädliche Nebenwirkungen bekannter Kleber oder deren Schichtdicken die Anwendung stark einschränkt wie z.B. für Lebensmittelverpackungen. Die Nanopartikel selbst bzw. ihre Füllungen dienen dabei als Kleber. Dazu können die Oberflächen der Materialien vor und/oder nach der Beschichtung mit Nanopartikeln in Kontakt gebracht werden, um die gleichmäßige Verteilung der Nanopartikel auf der Oberfläche und reaktive Bindungsstellen zu erreichen. Die Bindungsstellen reagieren unter Druck und/oder Temperatureinfluss mit den Nanopartikeln oder deren Füllungen. Die Nanopartikeln können aus allen bereits im vorigen Abschnitt genannten Materialien und zusätzlich mit mul- tifunktionellen Vernetzungsreagenzien (z. B. Di-Epoxide, Triamine, Multisäuren, Dialdehy- de) gefüllt sein.

Ausführungsbeispiele: [0071] Im Folgenden wird die Erfindung anhand von bevorzugten Ausfuhrungsbeispielen unter Bezugnahme auf die Figuren näher erläutert, ohne die Erfindung auf die genannten Beispiele zu beschränken.

Beispiel 1

Herstellung der Lipidnanopartikeln

Tabelle 1 : Rezeptur der Nano- und Mikropartikeln aus dem Lipid Cetylpalmitat

[0072] Das Lipid wird auf eine Temperatur von 80⁰C erwärmt. Davon getrennt wird eine wässrige Emulgatorlösung auf die entsprechende Temperatur (80⁰C) erwärmt. Danach werden beide Phasen bei der gewünschten Homogenisierungstemperatur vereint. Dann wird das Gemisch mit Hilfe eines Ultra Turrax T25 der Fa. Janke und Kunkel GmbH & Co KG (Stau- fen, Deutschland) in einem Emulgierungsprozess bei 8000 Umdrehungen pro Minute und einer Dauer von 30 Sekunden verarbeitet. Die Suspension wird danach mit einem Kolbenspalt-Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV-Gaulin, Lübeck) bei einem Druck von 500 bar und einer Temperatur von 80⁰C viermal homogenisiert.

[0073] Figur 2 zeigt die Teilchengrößenverteilung von Cetylpalmitat-Lipidnanopartikeln.

Beispiel 2

Herstellung der wirkstoffbeladenen Lipidnanopartikeln

Tabelle 1 : Rezeptur der Nano- und Mikropartikeln aus dem Lipid Cetylpalmitat

[0074] Das Lipid wird auf eine Temperatur von 80⁰C erwärmt. Darin wird der Wirkstoff dispergiert. Davon getrennt wird eine wässrige Emulgatorlösung auf die entsprechende Temperatur (80⁰C) erwärmt. Danach werden beide Phasen bei der gewünschten Homogenisierungstemperatur vereint. Dann wird das Gemisch mit Hilfe eines Ultra Turrax T25 der Fa. Janke und Kunkel GmbH & Co KG (Staufen, Deutschland) in einem Emulgierungsprozess bei 8000 Umdrehungen pro Minute und einer Dauer von 30 Sekunden verarbeitet. Die Suspension wird danach mit einem Kolbenspalt-Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV- Gaulin, Lübeck) bei einem Druck von 500 bar und einer Temperatur von 80⁰C viermal homogenisiert.

Beispiel 3

Herstellung von Nano- und Mikropartikeln aus Lipiden zur Verkapselung mit Prednisolon aus Cetylpalmitat

Tabelle 2: Rezeptur der Lipidnano- und Mikropartikeln zur Verkapselung von Wirkstoffen (Prednisolon)

[0075] In die aufgeschmolzene Lipidmasse wird das Prednisolon eingearbeitet. Davon getrennt wird eine wässrige Emulgatorlösung auf die entsprechende Temperatur (80⁰C) er- wärmt. Danach werden beide Phasen bei der gewünschten Homogenisierungstemperatur vereint. Das Gemisch wird mit Hilfe eines Ultra Turrax T25 der Fa. Janke und Kunkel GmbH & Co KG (Staufen, Deutschland) in einem Emulgierungsprozess bei 8000 Umdrehungen pro Minute und einer Dauer von 30 Sekunden verarbeitet. Die Suspension wird danach mit einem Kolbenspalt-Hochdruckhomogenisator Micron Lab 40 (APV-Gaulin, Lübeck) bei einem Druck von 500 bar und einer Temperatur von 80⁰C viermal homogenisiert.

[0076] Die hergestellten Nanopartikeln können zur Beschichtung von Implantaten verwendet werden.

Beispiel 3 Kombinationsverfahren [0077] Die Untersuchungen der Materialien zeigten, dass eine Plasmavorbehandlung für eine bessere Verteilung der Partikeln notwendig ist. Aufnahmen mit Hilfe der Elektronenmikro- skopie belegten, dass ohne Plasmavorbehandlung eine sehr ungleichmäßige Verteilung der Lipidnanopartikeln auf der Oberfläche vorhanden war (Abb. 2). Dagegen gelang es mit Hilfe der Plasmavorbehandlung bei einer mittleren Elektronenenergie von 1,3 eV eine gleichmäßige Verteilung auf der Oberfläche zu erreichen.

[0078] Figur 3 zeigt eine REM- Aufnahme von PE-Oberflächen ohne Plasmavorbehandlung.

[0079] 1. Die Vorbehandlung erfolgte mittels nichtthermischem Plasma. Aus dem Spektrum der möglichen Plasmaquellen wurde das Prinzip an zwei Beispielen demonstriert: 1. Wurden die Medizinprodukte über den Zeitraum von 350 s dem Plasma eines HF-Kapillarjets [R. Foest, E. Kindel, A. OhI, M. Stieber, and K. -D. Weltmann, Plasma Phys. Contr. Fusion Al (2005) B525-B536] ausgesetzt, der mit Argon gespeist wurde und bei Normaldruckbedingungen an Umgebungsluft arbeitete. [0080] 2. Die Vorbehandlung konnte in einem Niederdruck-Mikrowellenplasma mit Sauer- stoff als Prozessgas durchgeführt werden (O₂ 0,5 mbar, 200 W, 200 s), wobei die Prozessbedingungen üblichen Behandlungen entsprachen [W. Besch, K. Schröder, A. OhI, Plasma Pro- cess. Polym. 2005, 2, 97-103].

[0081] Beide Methoden führten zu gleichen Resultaten bezüglich der gleichmäßigen Verteilung der Lipidnano- und Mikropartikel auf der Oberfläche.

[0082] Diese verbesserten Oberflächeneigenschaften hatten zur Folge, dass eine deutlich gleichmäßigere Verteilung der Nanopartikeln möglich wurde. Die Beschichtung mit den Lipidnano- und Mikropartikeln erfolgt durch Tauchen der Materialien. Dazu wurden die in Beispiel 1 hergestellten Nanopartikel verwendet.

[0083] Figur 4 zeigt eine REM- Aufnahme von PE-Oberflächen mit Plasmavorbehandlung.

[0084] Erfmdungsgemäß wurde im nächsten Verfahrenschritt eine Plasmanachbehandlung durchgeführt. Für diese Behandlung kann die gleiche Apparatur, wie bei dem zuvor beschrie- benen Vorbehandlungsschritt verwendet werde. Als Prozessgas kann in diesem Fall ein inertes Gas, z.B. Argon, dienen. Die mittlere Elektronenenergie betrug 1,2 eV. In den beschriebenen Beispielplasmen wurde ein Argonplasma verwendet. Die Behandlungszeiten liegen im Zeitraum von 100 - 200 s. Mit Hilfe dieses Verfahrensschrittes gelang es, die Nanopartikeln an der Polymeroberfläche kovalent zu binden.

Tests zur Wiederansiedlung von Bakterien auf den nanopartikulären Oberflächen [0085] Dazu wurden die Polyethylenträger auf Wiederverkeimung getestet. Zunächst wurde 0,01ml Bakteriensuspension (MRSA Norddeutscher Epidemiestamm, 10⁶ Keime) auf die bereits beschichteten Träger gebracht. Anschließend wurden die Träger mit 5ml NaCl-Lösung (Pipette) pro Träger dreimal gespült. Die Spüllösungen wurden aufgefangen und anschließend auf je eine Agarplatte ausgestrichen. Die Agarplatten wurden danach 24 Stunden bei 37° C bebrütet. Danach wurden die Kolonien des MRSA Norddeutscher Epidemiestamm gezählt.

Tabelle 4 Untersuchung zur Verkeimung von HDPE-Trägern mit MRSA nach dreimaligen Spülen Versuch nach Plasmavor- und -nachbehandlung (Normaldruckplasma)

Tabelle 5 : Untersuchung zur Verkeimung von HDPE-Trägern mit MRSA nach sechsmaligen Spülen Versuch nach Plasmavor- und -nachbehandlung (Normaldruckplasma)

[0086] Nach Spülversuchen zeigte es sich, dass die Nanopartikeln bei den eingesetzten Plasmabedingungen so fest an der Oberfläche gebunden waren, das bei drei Spülversuchen Keimfreiheit gegeben war. Bei weiteren Spülversuchen wurde jedoch deutlich dass bei erneuter Kontamination keine Haftung der Nanopartikeln vorhanden war.

[0087] Durch eine etwas modifizierte Plasmabehandlung konnte die Haftung der Nanoparti- kel verbessert werden. Dies belegt die Keimfreiheit nach bis zu 6 Spülvorgängen.

Tabelle 6: Untersuchung zur Verkeimung von HDPE-Trägern mit MRSA nach sechsmaligen Spülen Versuch nach Plasmavor- und -nachbehandlung (Normaldruckplasma)

Beispiel 5

[0088] Die Polylactid - Glycolid - Teilchen aufgebracht auf eine HD-PoIy ethylenaberfläche sind sehr hydrophil. PLG-Teilchen mit veränderter Monomerzusammensetzung, insbesondere Copolymere mit hohem D-Lactid bzw. L-Lactid- Anteil, sind zunehmend hydrophob. Die Ursache dafür bilden kristalline Bereiche der beiden Stereoisomere, die für das Wasser undurchlässig sind. D, L-Polymilchsäure als amorphe Substanz fördert hingegen die Wasseraufnahme in die Matrix. [0089] Unter den gegebenen Versuchsbedingungen sind die Partikeln stabil. Der hydrolytische Abbau beginnt bei den polymeren Trägern nach 4-6 Wochen.

[0090] Durch TEM fanden wir für die PLG-Mikropartikeln einen mittleren zahlengewichte- ten Radius von 10 μm. Die Teilchen sind sehr polydispers und auch stark porös (Fig. 4).

[0091] Figur 5 zeigt eine REM-Aufnahme der PLG-Mikropartikeln (Präparation: Ultraschallvernebelung).

[0092] Aufgrund der hohen Partikeldichte (769,1 mg-cm ) steht jedoch nur eine mittlere partikelspezifische Gesamtoberfläche, bei konstanter Einwaage (19,1 g), zur Verfügung. Beispiel 6

[0093] Auf HDPE-Oberflächen wurden Nanopartikeln, mit verschiedenen Wirkstoffen beladen mittels Plasmabeschichtungsverfahrens aufgebracht. Die Spülversuche zeigen die vorteilhaften Eigenschaften der Beschichtungen mit wirkstoffbeladenen Nanopartikelschichten.

[0094] Figur 6 beschreibt die Plasmavorbehandlung, Beschichtung und Plasmanachbehandlung Träger: PE/hart Test auf Keimreduktion nach einfacher Verkeimung (10⁶).

Beispiel 7 [0095] Die Freisetzung von Prednisolon aus Cholesterol-Nanopartikeln dauert etwa 3 Wochen an und stoppt bei ca. 95 % des tatsächlichen Wirkstoff gehalts. Hier kann von einer verzögerten Freisetzung gesprochen werden. Der Wirkstoff wird nahezu vollständig aus den Partikeln liberiert.

[0096] Figur 7 zeigt den zeitlichen Verlauf der Wirkstofffreisetzung aus 2% Prednisolo- ne/Cholesterol-Nanopartikeln bezogen auf den tatsächlichen Gehalt ; N=2).

Beispiel 8

[0097] Das Zetapotential der mit Poloxamer 407, Poloxamine 908 und Antarox CO 990 über- zogenen Nanopartikeln reduzierte sich mit Erhöhung der Überzugsschicht. Der Ladungsre- duktionseffekt konnte nicht bei der Adsorption mit Gafac RE 960 genutzt werden. Das Tensid trägt eine Ladung am Ende der EO-Kette. Die Ladung befindet sich an der äußeren Oberfläche der überzogenen Nanopartikeln. Diese neue Oberflächenladung überlagert sich mit dem Ladungsreduktionseffekt des Überzugs. Die erhaltenen Zetapotentiale für Gafac RE 960 lie- gen daher in der Nähe der Potentiale der nichtüberzogenen Nanopartikeln.

Tab. 7 Zetapotentiale der Polymerpartikeln, überzogen mit vier verschiedenen Tensiden (Poloxamine 908, Poloxamer 407, Antarox CO990, Gafac RE960) in NaCl-Lösung(50 μS)

Beispiel 9 [0098] Figur 8 zeigt eine REM- Aufnahme der GMA-10 %-Mikropartikeln (Präparation: Ultraschallvernebelung) .

[0099] Die Oberflächeneigenschaften der Glycolmethacrylat (GMA)-Mikropartikeln variie- ren aufgrund der Veränderung der Monomerzusammensetzung. Mit Zunahme des GMA- Anteils werden zusätzliche funktionelle Gruppen in die Polymerstruktur eingefügt. Da die steigende Hydrophilie mit einer verminderten Adsorptionsneigung wirkt sich auch auf die Adsorption biopolymerer Komponenten an den Arzneistoff-Träger-Adsorbaten aus.

Beispiel 10

[0100] Es werden zwei Kunststofffolien aus Polyethylen und Polyetheretherketon miteinander verbunden. Zunächst werden die beiden Oberflächen mit Normaldruckplasmen in Luft vorbehandelt. Damit erfolgt eine Aktivierung der Oberflächen. Anschließend werden die Materialien in Lipidnanopartikeln getaucht. Danach wird das Polyetheretherketon mit einem Normaldruckplasma in Stickstoff, das Polyethylen in einem Normaldruckplasma in Sauerstoff behandelt und sofort bei 45°C mit 1 MN/m² zusammengedrückt. Dadurch werden diese Materialien mit einer Kleberschichtdicke von 200 nm verbunden.

Beispiel 11 [0101] Die Plasmaaktivierung von Polypropylen (PEEK) erfolgte in einem Niederdruck- Mikrowellenreaktor mit Sauerstoff als Prozessgas Sauerstoff 0,5mbar, 200W, 200s bei einer Elektronentemperatur von l,3eV auf Polypropylen (PP). Die Substrattemperatur bleibt mit 40⁰C unter dem T_g (Glastemperatur) von PP, wobei die Prozessbedingungen üblichen Behandlungen entsprachen (siehe Beispiel 3) Dadurch war eine deutlich gleichmäßige, in Mus- tern angeordnete Verteilung der Nanopartikel (siehe Abbildung ) möglich. Die anschließende Fixierung der Nanopartikel wurde die gleiche Apparatur wie zuvor beschrieben verwendet. Allerdings wurde Argon als Prozessgas bei 0,5mbar, 150W, 100s bei einer Elektronentemperatur von 1 ,2eV eingesetzt.

[0102] Im Fall von Polyetheretherketon (PEEK)wurden die Bedingungen wir folgt, variiert: Sauerstoff 0,5mbar, 350W, 300s, bei einer Elektronentemperatur von l,4eV Substrattemperatur von 65°C.

Beispiel 12: Physiko-Chemische Untersuchungen der beschichteten Oberflächen

[0103] Um den Prozess der Bindung der Nanopartikel besser zu verstehen, wurden XPS- Untersuchungen der beschichteten Proben durchgeführt. Die Plasmaaktivierung erfolgte in einem nichtthermischen Plasma(Plasmajet) mit Argon als Prozessgas. Dadurch war eine strukturierte Verteilung der Nanopartikel (siehe Abbildung) in Mustern möglich. Die Messungen wurden mit einem Röntgenphotoelektronenspektrometer (XPS), auch ESCA genannt (Elektronenspektroskopie für die chemische Analyse), durchgeführt. Es handelt sich um das Gerät Axis Ultra, Kratos, Manchester, GB.

[0104] Figur 9 zeigt die Elementverhältnisse der verschiedenen Proben.

[0105] Dazu wurden unbeschichtete (PJ073), plasmavorbehandelte (PJ071), beschichtete (PJ075), und nachbehandelte (PJ061, PJ050, PJ055, XPS-7, XPS-8) Proben untersucht. In Figur 9 sind die Elementverhältnisse N/C, O/C und Si/C zu sehen. Die N/C und Si/C- Verhältnisse bleiben unabhängig von der Plasmabehandlung nahezu konstant, werden lediglich geringfügig durch die Nanopartikelschicht reduziert. Besonders hervorzuheben ist die Veränderung des O/C -Verhältnisses nach Beschichtung des Kunststoffs mit Nanopartikeln (PJ075). Nach der Plasmabehandlung ist das O/C -Verhältnis aufgrund der Fixierung der Nanopartikel geringfügig und systematisch reduziert.

[0106] Figur 10 zeigt PJ073: PE/hart, desinfiziert, ohne Vorbehandlung, unbeschichtet. [0107] Figur 11 zeigt PJ 050: C ls-Peak- PE/hart; Vorbehandlung: 40 W; 20 sccm- Argon; Nachbehandlung: 30 W; 20 sccm Argon.

[0108] Die Analyse des Cls-Peaks der plasmabehandelten Probe zeigt einen deutlichen Ein- fluss durch die Plasmabehandlung. Das reine Substrat PE enthält lediglich C-C und C-H Bindungen bei 285 eV. Nach der Behandlung weist der C Is die Bindungen C-H, C-C aliphatisch (wie PE), C-NH, C-O, C=O und COO auf. Die Substrattemperatur blieb mit 40⁰C unter der Glasübergangstemperatur von Polyethylen, wobei die Prozessbedingungen üblichen Behandlungen entsprachen (siehe Beispiel 3). Dadurch war eine deutlich gleichmäßige Beschichtung möglich. Ist die Plasmabehandlung zu lang und damit die Substrattemperatur zu hoch (70° C), so kommt es zur Zerstörung der Partikel (Reduktion des Peaks bei 286, 7 eV), der für die Be- Schichtung durch Nanopartikel typisch ist.

[0109] Figur 12 zeigt die XPS-7 Vorbehandlung: 40 W, 20 sccm Argon ; Nachbehandlung: 50 W; 20 sccm Argon Sehr ähnlich der unbeschichteten und vorbehandelten Probe.

[0110] Ebenfalls negativ erwies sich eine zu hohe Elektronenenergie bei der Nachbehandlung, die gleichermaßen in einer Reduktion des Peaks bei 286, 7 eV deutlich wurde. Die Resultate der XP S -Untersuchungen korrelieren sehr gut mit den Ergebnissen der Spülversuche zur Bindung der Nanopartikeln an der Oberfläche und deren antibakteriellen Eigenschaften der Beschichtung.

Beispiel 13 Methodik

[Olli] Unbeschichtete PE-Streifen werden mit 100 μl frisch entnommenen HB V-DNS- haltigem Blut (gewonnen von Patienten mit HBe-positiver Virushepatitis B) kontaminiert. Zur Simulation der mechanischen Reinigung werden die PE-Streifen mit Tupfern abgewischt. Die Tupfer wurden 3 ml Pufferlösung eluiert. Im Spülwasser erfolgte der Nachweis von HBV-DNS wie bei Jülich & von Woedtke (Reprocessing of thermosensitive materials - effi- cacy against bacterial spores and viruses. J. Hosp.Infection. 47 (2001): 1-11) beschrieben. Es wurden Testkits der Abbott-GmbH Wiesbaden verwendet. Um sicherzustellen, dass sich auf den Instrumenten bei denen die Blutreste vollständig entfernt wurden, keine Viren befinden, wurden alle Instrumente ein zweites Mal mit der Recovery-Methode behandelt. In einem zweiten Versuch wurden die PE-Streifen nach dem Antrocknen des Blutes in eine 2 %ige Glutaraldehyd-Lösung eingelegt und nach dem Abspülen des Glutaraldehyds wie oben beschreiben weiter bearbeitet.

[0112] Parallel hierzu wurden die PE-Streifen erfindungsgemäß beschichtet. Die Kontamina- tion erfolgte wie bei den Kontrollen mit 100 μl des Habe-positiven Serums. Die Beschichtung wurde bei 80 ⁰C durch Schütteln mit einem Instrumenten-Reiniger (Bode Chemie) auf dem Vortex-Rüttler entfernt. Nach dem Trocknen wurden die PE-Streifen erfindungsgemäß erneut mit Lipidnanopartikel beschichtet. Danach werden die PE-Streifen mit Tupfern abgewischt. Die Tupfer wurden 3 ml Pufferlösung eluiert. Im Spülwasser erfolgte der Nachweis von HBV-DNS wie bei den Kontrollen. Auch hier erfolgte in einem zweiten Versuch die Desinfektion mit Glutaraldehyd wie oben beschrieben.

Ergebnisse

[0113] Auf den Instrumenten lässt sich HBV-DNS sicher nachweisen (Tab. 8). Durch eine Desinfektion mit Glutaraldehyd lässt sich diese Kontamination nicht entfernen. Möglicherweise wird die Kontamination sogar fixiert, so dass die Reinigung durch fixierende Desinfektionsmittel sogar erschwert wird (Tab. 9). Die Ergebnisse entsprechen Literaturangaben, nach denen mit Entenhepatitis- Virus kontaminierte Instrumente auch nach Einlegen in eine Gluta- raldehyd-Lösung infektiös bleiben und bei einer nachfolgenden Operation mit einer hohen Wahrscheinlichkeit übertragen werden. [0114] Bei den erfindungsgemäß beschichteten und aufbereiteten Instrumenten blieb der HBV-DNS-Nachweis unter der Nachweisgrenze (<15 Kopien/ml; Tab. 8 und 9).

Tab. 8 Nachweis der Kontamination mit HBV-DNS auf Instrumenten ohne Desinfektion

Tab. 9 Nachweis der Kontamination mit HBV-DNS auf Instrumenten nach Desinfektion mit Glutaraldehyd

Beispiel 14

Methodik

[0115] Unbeschichtete PE-Streifen wurden mit 100 μl frisch entnommenen HB V-DNS- haltigem Blut (gewonnen von einem Patienten mit HBe-positiver Virushepatitis B) kontaminiert. Bei drei Proben wird mit der Tupferprobe (s. oben) die Kontamination bestimmt. [0116] Bei 3 weiteren Proben wurden zur Simulation der mechanischen Reinigung die PE- Streifen mit 3 ml Instrumenten-Reiniger (Bode-Chemie) Übergossen und mit einer Zytobrush- bürste abgebürstet. Danach erfolgte der Abstrich mit der Tupfermethode und der Nachweis von HBV-DNS wie bei Jülich & von Woedtke (Reprocessing of thermosensitive materials - efficacy against bacterial spores and viruses. J. Hosp.Infection. 47 (2001): 1-11) beschrieben.

[0117] Parallel hierzu wurden die PE-Streifen erfindungsgemäß mit Lipidnanopartikeln nach Beispiel beschichtet. Die Kontamination erfolgte wie bei den Kontrollen mit 100 μl des HBe- positiven Serums. Die Beschichtung wurde bei 80 ⁰C durch Schütteln mit einem Instrumen- ten-Reiniger (Bode Chemie) auf dem Vortex-Rüttler entfernt. Danach werden die PE-Streifen mit der Zytobrushbürste wie oben beschrieben abgebürstet. Nach dem Trocknen wurden die PE-Streifen erfindungsgemäß erneut mit Lipidnanopartikel beschichtet. Danach erfolgten der Abstrich mit der Tupfermethode und der Nachweis von HBV-DNS.

Ergebnisse

[0118] Auch in diesem Versuch lässt sich HBV-DNS auf den Instrumenten sicher nachweisen. Durch die mechanische Reinigung wird die Viruskontamination vermindert, eine Virussicherheit wird aber nicht erreicht (Tab. 10).

[0119] Bei den erfindungsgemäß beschichteten und aufbereiteten Instrumenten blieb der HBV-DNS-Nachweis unter der Nachweisgrenze (<15 Kopien/ml; Tab. 10).

Tab. 10 Nachweis der Kontamination mit HBV-DNS auf Instrumenten ohne Desinfektion

Beispiel 15: Übertragung des Beschichtungsverfahrens von PE-Probekörpern auf die Behand- lung am Katheter

[0120] Die positiven Ergebnisse des Beschichtungsverfahrens von PE-Probekörpern sollten auch auf Medizinprodukte übertragen werden. Dazu wurden Angiographiekatheter und Elekt- rophysio logiekatheter beschichtet. [0121] Durch eine Optimierung der Verfahrgeschwindigkeit des Plasmajets (4mm/s) und den Einsatz eines doppelten Plasmajets mit Außenelektroden gelang es, eine optimale Vorbehandlung zu realisieren und ebenfalls eine gute Ankopplung mit Hilfe der Plasmanachbehandlung zu gewährleisten. Die Testung der antibakteriellen Wirkung der Beschichtung auf den Kathetern wurde folgendermaßen vorgenommen:

1. Einteilung des Katheters in 5 Abschnitte (5 cm pro Abschnitt)

2. Verkeimung der Abschnitte mit ca. 10⁶ Keimen/cm 2. Trocknen unter der Laminarbox für ca. 3,5 h

2. Mikrobiologische Auswertung der einzelnen Abschnitte

[0122] Aus den Resultaten zur Wiederverkeimung der optimal beschichteten Angiographie - katheter und Elektrophysiologiekatheter geht hervor, dass sich die MRSA nicht auf der Oberfläche der Katheter vermehren konnten. Damit konnte das Ziel, multiresistente Erreger bei Medizinprodukten zu reduzieren und gleichzeitig einen Schutz der Medizinprodukte vor an- timikrobieller Wiederverkeimung zu erreichen, gewährleistet werden.

Tab. 11 Tests zur Wiederverkeimung mit nanopartikelbeschichteten Angiographie (Angio) und EP- Kathetern

[0123] Zur Charakterisierung der Katheter wurden AFM-Aufhahmen von unbehandelten, plasmabehandelten und beschichteten Oberflächen vorgenommen. Der Vergleich der unbe- handelten mit der plasmabehandelten jedoch unbeschichteten Oberfläche zeigte keine ausgeprägte Veränderung der Morphologie. Die Rauhigkeit nahm in sehr geringem Masse zu, so dass keine Materialschädigung durch den Plasmajet sichtbar wurde.

[0124] Die Figuren 13 und 14 zeigen AFM-Aufnahmen von unbehandelten und plasmabe- handelten unbeschichteten Oberflächen.

[0125] Die Veränderungen durch die Auflagerungen mit den Lipidpartikeln waren sehr ausgeprägt und entsprachen den von uns postulierten Annahmen. Durch die regelmäßige Peakstruktur wird ein Anwachsen von Erregern wirksam verhindert.

[0126] Figur 15 zeigt AFM-Aufnahmen von plasmabehandelten beschichteten Oberflächen.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen mit Mikro- und Nanopartikeln, wobei die Mikro- und Nanopartikel chemisch an die Oberflächen gebunden werden, mit folgenden Schritten: a) Vorbehandlung der Oberfläche mit einem Plasmaverfahren b) gleichzeitige oder nachfolgendes Aufbringen der Mikro- und Nanopartikel auf der Oberfläche c) anschließende Fixierung der Mikro- und Nanopartikel auf der Oberfläche durch ein P lasmaver f ahr en, dadurch gekennzeichnet, dass die Fixierung der Mikro- und Nanopartikel mit Hilfe von anisothermen Plasmen erfolgt, deren mittlere Elektronenenergie im Bereich der Bindungsdissoziationsenergie der Mikro- und Nanopartikel liegt und dadurch die Stärke der chemischen Bindung zwischen der Oberfläche und den Mikro- und Nanopartikeln variabel einstellbar ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Elektronenenergie zur Fixierung der Mikro- und Nanopartikel im Bereich von 0,01 bis 1OeV, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 5 eV liegt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Elektronenenergie des Plasmas zur a) Vorbehandlung der Oberfläche 0,01 bis 2OeV, vorzugsweise 0,5 bis 8 eV, beträgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikro- und Nanopartikel aus a) Lipiden und/oder b) Polymeren (z. B. Lactid-Glycolid, Polyhydroxybuttersäure oder Polyorthoester) und/oder c) Chitosanen, chemisch modifizierte Chitosanen, wasserlösliche oder wasserunlösliche Chitosanen und/oder d) Dextrinen oder Zuckerverbindungen und/oder e) lipidhaltigen Biomassen, erhältlich aus Algen, Cyanobakterien und/oder Pilzen bestehen.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Mikro- und Nanopartikel eingesetzt werden, die nach verschiedenen Verfahren erhältlich sind wie z. B. zerkleinernden Verfahren Hochdruckhomogenisation, schnell rotierenden zerkleinernden Verfahren (z. B. Ultraturrax), Ultraschall oder anderen Verfahren wie Emulsification oder Evaporation-Methoden, Emulsion-Diffusion-Methoden oder Solvent-Displacment- Methoden.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikro- und Nanopartikel zusätzlich mit a) antimikrobiell wirksamen Substanzen/Naturstoffen und/oder b) pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoffe und/oder c) maskierenden Inhaltsstoffen, wie Tensiden oder PEG oder Polylysinen und/oder d) einem oder mehreren Mineralstoffen und/oder e) Radikalfängern und/oder f) Vitaminen, insbesondere Vitamin C und/oder g) Silberpartikeln und/oder h) lipidhaltigen Biomassen i) reaktive multifunktionelle Linkermoleküle( vorzugsweise Glutaralhdeyd, Toluol-

2,4-diisocyanat (TDI), l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC) dotiert sind.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikro - und Nanopartikel einen mittleren Durchmesser von 10 nm - 10 μm aufweisen und in einem Abstand von 10-3000 nm, vorzugsweise 50-1000 nm, strukturiert in Abhängigkeit von der Größe der aufgebrachten Partikel auf der Oberfläche verteilt sind.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung mit Mikro- und Nanopartikeln durch ein Tauchverfahren oder ein Sprayverfahren oder Trockenverfahren im Anschluss oder unter Einwirkung eines Plasmas erfolgt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikro- und Nanopartikel mit Nonylphenolen wie Antarox oder Gafac) und / oder nichtionischen Blockcopolymeren (z.B. Poloxamer, Poloxamine) ummantelt sind.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass für die Beschichtungen Lipide mit niedrigem Schmelzpunkt ausgewählt werden, so dass die Beschichtungen bei Körpertemperatur stabil sind, jedoch in einem Chemodesinfektionswaschverfahren zwischen 50-80 ⁰C wieder entfernt werden.

11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung einer bei Körpertemperatur stabilen Beschichtung einer Oberfläche mit Mikro- und Nanopartikeln aus Lipiden, die mit einem Chemodesinfektionswaschverfahren zwischen 50-80 ⁰C wieder entfernt werden können, dadurch gekennzeichnet, dass Lipide mit niedrigem Schmelzpunkt ausgewählt werden, die nach Überführung in Mikro- und Nanopartikel, vorzugsweise mittels Hochdruckhomogenisation auf der Materialoberfläche fixiert werden, vorzugsweise durch ein Tauchverfahren.

12. Materialien oder medizinische Geräte, deren Oberfläche gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 beschichtet wurde.

13. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder Materialien oder medizinische Geräte gemäß Anspruch 12 a) zur Keimreduzierung oder Entkeimung von Oberflächen und/ oder b) zur Immobilisierung von Mikro- und Nanopartikeln auf Oberflächen und/ oder c) zum Schutz von Oberflächen vor einem Neubewuchs mit Mikroorganismen und/ oder d) im Krankenhausbereich und/ oder e) bei der Herstellung von pharmazeutischen oder medizinischen Produkten und/ oder f) in der Transplantationsmedizin und/ oder g) bei der Aufbereitung von medizinischen Instrumenten und Geräten und/ oder h) als Antibiotikaträger und/ oder i) zur dauerhaften antimikrobiellen Ausrüstung von Nutzgeräten, vorzugsweise für Schalter sowie von anderen Oberflächen und Schutzfolien, die häufig mit der Hand berührt werden müssen, vorzugsweise von Griffen für medizinische Geräte und der Tastatur von Geräten und Computern und/ oder j) zur Verbesserung des Korrosionsschutzes und/ oder k) zur Oberflächenmodifikation von Implantaten oder in Slow-release-Systemen zur

Begünstigung des Einwachsens sowie zur Prävention Implantat-assoziierter

Infektionen und/ oder 1) zur Verringerung der Gleitreibung oder zur Verbesserung der Gleiteigenschaften, insbesondere bei Kathetern und/ oder m) zur Beschleunigung des Zellwachstums oder zur Stimulation von Leukozyten oder zur

Aktivierung des retiko Io endothelialen Systems und/ oder n) zur Imprägnierung von textilen und/oder auf Zellulosebasis hergestellten Materialien oder als Abdeckmaterialien zur Wundversorgung und/ oder o) zur dosierten Freisetzung antimikrobieller Wirkstoffe und/oder p) zur dosierten Freisetzung immunstimulierender Wirkstoffe und/ oder q) zur Herstellung von Drug-delivery-Systemen bei Medizinprodukten und/ oder r) zur kontrollierten Entfernung der Mikro- und Nanopartikel von Oberflächen und/ oder s) zur Verbindung unterschiedlicher Materialien aus Kunststoffen, Naturstoffen und abgewandelten Naturstoffen mit Klebschichtdicken von 50 bis 5000 nm, vorzugsweise

100 bis 500nm.