WO2008122620A1 - Iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline - Google Patents

Iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline Download PDF

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acid
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Mouâd ALAMI
Jean-Daniel Brion
Olivier Provot
Jean-François PEYRAT
Samir Messaoudi
Abdallah Hamze
Anne Giraud
Jérôme BIGNON
Joanna Bakala
Jian-Miao Liu
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Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
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Definitions

  • Iso CA-4 and analogues potent cytotoxic, inhibitors of tubulin polymerization.
  • the present invention relates to novel tubulin polymerization inhibiting compounds useful for the treatment of cancer, methods for their preparation and uses thereof.
  • Cancer is the leading cause of death in the world after cardiovascular disease. Of the global total of 58 million deaths recorded in 2005, 7.6 million (or 13%) were due to cancer. A great deal of effort has been made in recent years in terms of prevention, patient comfort and targeted treatments. The progress of medical oncology is largely due to the understanding of the different mechanisms of action involved in cancers, but also to the development of many cytotoxic drugs with or without combination therapy. There may be mentioned, for example, cisplatin, anthracyclines, methotrexate, 5FU, taxoids, irinotecan, etc.).
  • Cytotoxic drugs can therefore be administered before surgery or radiation to reduce the size of the tumor. They are very often used after these interventions in order to eliminate the metastases and the whole of the cancerous cells which would have resisted these treatments.
  • tubulin-interacting agents play an important role. It is possible to distinguish two families of agents:
  • Taxanes that act by inhibiting the division of cancer cells thus causing their death. They promote the polymerization of tubulin, the stabilization of non-functional microtubules and inhibit depolymerization. These are paclitaxel (Taxol ® ) and docetaxel (Taxotere ® ). The latter is one of the most widely used chemotherapy agents in the world for the treatment of breast cancer, non-small cell lung cancer and hormone-resistant metastatic prostate cancer; and
  • Pettit et al. (Can J. Chem 1982, 60, 1374-1376) have isolated from the bark of Combretum caffrum, a South African willow of the family Combretaceae, combretastatin A-4 shown below.
  • CA-4 cytotoxic activity of CA-4 has also been studied on endothelial cells of the human umbilical vein (HUVEC) and appears to involve a mechanism by apoptosis rather than cell necrosis;
  • an antimitotic activity (spindle poison agent). It binds to tubulin at the site of binding of Colchicine which has the effect of inhibiting its polymerization microtubules thus preventing the formation of the mitotic spindle; and
  • CA-4 decreases or even disappears completely (for example, no anti-tumor activity is observed on mouse colon adenocarcinoma).
  • This decrease or absence of activity can be explained on the one hand by the low solubility in water due to the lipophilic character of CA-4, which leads in vivo poor pharmacokinetics, and on the other hand by the ease of isomerization of the Z-configuration double bond in E.
  • the E-isomer of CA-4 has been shown to have cytotoxic activity on mouse P-388 leukemia cells approximately 60-fold weaker than the natural Z isomer. Because of the very simple chemical structure of CA-4 (compared to Vinca alkaloids) and its biological activities, a lot of work has been done on this compound and there are now nearly 500 publications and more 70 patent applications.
  • CA-4 Analogous compounds of CA-4 have been synthesized and evaluated.
  • the CA-4-P, OXI4503 and AVE-8062A molecules shown below are currently being developed in different laboratories.
  • the Applicant has thus surprisingly discovered a new family of compounds derived from CA-4 exhibiting high cytotoxicity (IC 50 in the nano molar range) on a wide variety of human cancer cell lines, with inhibition of the polymerization of the tubulin at concentrations of the order of one micromolar.
  • these novel compounds induce apoptosis, cause cell cycle arrest in the G2 / M phase and possess anti-vascular activities.
  • iso-CA-4 do not exhibit stereochemistry at the level of the ethylenic double bond, and can not, therefore, be isomerized in vivo to lead to the less active isomer E .
  • the subject of the invention is the compounds of formula (I) below:
  • R 1 , R 2 and R 3 represent, independently of each other, a methoxy group optionally substituted with one or more fluorine atoms,
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 5 and R 6 are identical and each represents a hydrogen or fluorine atom, and A is a ring selected from the group consisting of aryl and heteroaryl groups, said groups being:
  • R 7 and R 8 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl, aryl or heteroaryl group, and advantageously represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group;
  • C 4 * R 9 is alkyl to C 4 alkyl, aryl or heteroaryl, and preferably represents alkyl CIA -C 4,
  • Rn represents a hydrogen atom, an O-protecting group, a sugar chosen from glucose, mannose, arabinose or galactose, an aminosugar or an amino acid, the free OH and NH 2 groups of sugars, amino sugars and amino acids which may be optionally substituted with an O-protecting and N-protecting group, respectively,
  • R 1 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, an aryl or heteroaryl group, * -CORi 4 represents the residue of an amino acid molecule linked to the group -SO 2 NH- or R 14 represents a C 1 -C 4 alkyl group,
  • R 7 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl or aryl group, as well as its pharmaceutically acceptable salts and its prodrugs, excluding compounds of the following formulas:
  • halogen means the fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • alkyl group -C 4" is meant in the sense of the present invention, any hydrocarbon group having from 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, in particular methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl n-butyl, n-butyl, sec-butyl, and tert-butyl.
  • C 2 -C 4 alkenyl group means any hydrocarbon group comprising 2 to 4 carbon atoms, linear or branched, and comprising at least one double bond, such as vinyl group (ethenyl).
  • C 2 -C 4 alkynyl group is meant in the sense of the present invention any hydrocarbon group comprising 2 to 4 carbon atoms, linear or branched, and comprising at least one triple bond, such as a ethynyl or propynyl group.
  • C 1 -C 4 alkoxy group is meant within the meaning of the present invention any linear or branched O-alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, in particular the methoxy, ethoxy and propoxy groups, butoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • aryl group is meant in the sense of the present invention one or more aromatic rings having 5 to 10 carbon atoms, which can be contiguous.
  • the aryl groups may be monocyclic or bicyclic groups, for example phenyl or naphthyl.
  • the aryl group is a phenyl.
  • heteroaryl group means any aromatic group comprising from 5 to 10 ring atoms, which are carbon atoms and one or more heteroatoms, such as, for example, sulfur atoms, nitrogen or oxygen.
  • the heteroaryl according to the present invention may consist of one or two contiguous rings. Examples of heteroaryl groups are quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl, triazinyl, thiazoyl, pyridazinyl and thiophenyl.
  • heterocycle is intended to mean any hydrocarbon-based, saturated or non-saturated, but non-aromatic, 5 to 7-membered ring containing one or more heteroatoms, such as, for example, sulfur atoms, nitrogen or oxygen.
  • gulose idose, galactose, talose, erythrulose, ribulose, xylulose, psicose, fructose, sorbose or tagatose, in form D or L.
  • it is the glucose, mannose, arabinose or galactose
  • amino sugar means a sugar in which an amino group replaces a hydroxyl group, for example glucosamine and galactosamine.
  • amino acid means all the residues of the natural ⁇ -amino acids (for example Alanine (Ala), Arginine (Arg),
  • O-protecting group is intended to mean any substituent which protects the hydroxyl or carboxyl group, ie a reactive oxygen atom, against undesirable reactions such as O-groups. protectors described in Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)) and Harrison et al. Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1 to 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996).
  • O-protecting groups include methyl or substituted or unsubstituted alkyl ethers, for example, methoxymethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, t-butyl, benzyl and triphenylmethyl, benzyl ethers (substituted).
  • tetrahydropyranyl ethers allyl ethers, substituted ethyl ethers, for example 2,2,2-trichloroethyl, silyl ethers or alkylsilyl ethers, for example, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl and t butyldiphenylsilyl, heterocycle ethers and esters prepared by reaction of the hydroxyl group with a carboxylic acid, for example, tert-butyl, benzyl or methyl esters, carbonates, in particular benzyl carbonate or haloalkyl, acetate, propionate, benzoate and the like.
  • a carboxylic acid for example, tert-butyl, benzyl or methyl esters, carbonates, in particular benzyl carbonate or haloalkyl, acetate, propionate, benzoate and the like.
  • it is a te / t-but
  • N-protecting group is meant for the purposes of the present invention any substituent that protects the NH 2 group against adverse reactions such as N-protective groups described in Greene, “Protective Groups In Organic synthesis ", (John Wiley & Sons, New York (1981)) and Harrison et al.," Compendium of Synthetic Organic Methods “, Vols. 1 to 8 (J. Wiley & sons, 1971 to 1996).
  • N-protecting groups include carbamates, amides, N-alkyl derivatives, amino acetal derivatives, N-benzyl derivatives, imine derivatives, enamine derivatives and N-heteroatom derivatives.
  • the N-protecting group includes formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, phenylsulfonyl, benzyl (Bn), t-butyloxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-fluorenylmethoxycarbonyl ( Fmoc), p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl (TROC), allyloxycarbonyl (Alloc), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), trifluoroacetyl, benzyl carbamates (substituted or unsubstituted) and the like.
  • this is the Fmoc group.
  • ester or amide bond means a -C (O) O- or -C (O) NH- group.
  • the carbonyl of the ester or amide bond will preferentially be bound to the residue of the molecule with antitumor activity while the oxygen or the NH group of this same bond will be bonded to the aryl or heteroaryl group defined in AT.
  • the term "pharmaceutically acceptable” is intended to mean that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition, which is generally safe, non-toxic and neither logically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use. same as human pharmaceutical.
  • salts of a compound are intended to mean salts which are pharmaceutically acceptable, as defined herein, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include:
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • the acidic proton is displaced by an Na + ion, in particular by using sodium hydroxide.
  • the acid addition salts are formed in particular with an amine function or with pyridine.
  • the base addition salts are formed in particular with a carboxylic acid function (-COOH), phosphate (-OP (O) (OH) 2 ) or sulfate (-OSO 3 H).
  • prodrug is intended to denote a compound which is administered in an inactive (or less active) form and which is metabolized in vivo, in particular by the action of enzymes or gastric acid, in an active (or more active) form.
  • the use of a prodrug makes it possible to improve in particular the physicochemical parameters of a molecule such as solubility as well as pharmacokinetics (vectorization, bioavailability, etc.), in order to favor its assimilation by an organism after administration.
  • a prodrug of a molecule carrying an amino group (NH 2 ) may result especially from the acylation or phosphorylation of this amino group.
  • a prodrug can result in particular from the acylation or phosphorylation of this hydroxy group.
  • R 1 , R 2 and R 3 each represent a methoxy group
  • R 5 and Re represent each a hydrogen atom
  • the molecule with antitumor activity will be a molecule with anti-vascular, cytotoxic, anti-angiogenic, anti-apoptotic or kinase inhibitory activity.
  • it may be chosen from 6-mercaptopurine, fludarabine, cladribine, pentostatin, cytarabine, 5-fluorouracil, gemcitabine, methotrexate, raltitrexed, irinotecan, topotecan, etoposide, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, pirarubicin, mitoxantrone, chlormethine, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, busulfan, carmustine, fotemustine, streptozocin, carboplatin , cisplatin, oxaliplatin, procarbazine, dacarbazine,
  • the molecule with antitumor activity will comprise a carboxylic acid function COOH, such as SU 6668, MLN-8054, DMXAA or GW 5638, thus allowing it to be coupled to the aryl or heteroaryl group of A, substituted with at least one OH or NH group. 2 , by an esterification or amidation reaction. It may however be used a molecule with antitumor activity on which an acid function has been grafted to allow coupling with the aryl or heteroaryl group of A.
  • COOH carboxylic acid function
  • the ester or amide bond thus formed has the advantage of being easily hydrolysed in vivo.
  • the molecule with antitumor activity and a new molecule of the invention can be released, allowing a dual therapeutic action.
  • A is chosen from the group comprising phenyl, naphthyl, quinolinyl and indolyl groups, and preferably phenyl, said groups possibly being: "attached to a 5- to 7-membered heterocyclic ring, optionally comprising or more unsaturations and optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups,
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 17 , R 13, R 17 , R 11, R 10 and R 17 are as defined above.
  • A is a ring selected from the group comprising aryl and heteroaryl groups, said ring possibly being substituted with one or more groups chosen from -Me, -OH, -OMe, -OCF 3 , -NH 2 , -NO 2 , -COOH, -B (OH) 2 , - OSitBuMe 2 , -OCOMe, -OCOtBu, methylenedioxy, -OCONEt 2 , -OCO (CH 2 ) 2 COOH, -OCOCH 2 NMe 2 , -OSO 3 H, -OSO 2 CF 3 , -OP (O) (OH) 2 , -OP (O) (OEt) 2 , -OPO (OCH 2 Ph) 2 , -Br, -F, -OCO (CH 2 ) 3C6H 4 N [(CH 2 ) 2 Cl] 2, -OCO (C 5 H) 4 N),
  • A is even more advantageously phenyl, naphthyl, quinolinyl or indolyl, and preferably phenyl, said group may be substituted with one or more groups selected from -Me, -OH, -OMe, -OCF 3 , -NH 2 , -NO 2 , -COOH, -B (OH) 2 , -OSitBuMe 2 , -OCOMe, -OCOtBu, methylenedioxy, -OCONEt 2 , -OCO (CH 2 ) 2 COOH, -OCOCH 2 NMe 2 , -OSO 3 H , -OSO 2 CF 3 , -OP (O) (OH) 2 , -OP (O) (OEt) 2 , -OPO (OCH 2 Ph) 2 , -Br, -F, -OCO (CH 2 ) 3 C 6 H 4 N [(CH 2 ) 2Cl] 2, -Me
  • A is advantageously also an aryl or heteroaryl group, preferably phenyl or naphthyl, and preferably phenyl, which groups may be substituted by one or more groups selected from the group comprising ethyl, propyl, butyl, -NH 2, - NHMe, -NMe 2 , -NMeEt, -NHEt, -Nt 2 , -NHCOMe, -NHCOEt, -CONH 2 , -CONMe 2 , -CONEt 2 , -SiMe 3 , -Salt 3 , -NHCO 2 Me, -NHCO 2 And, -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OEt, -OCOEt, -SO 2 Me, -SO 2 And, OPO (OMe) 2 , -OPO (OEt) 2 , -ONH 2 , -ONMe 2 , -ONEt 2 , -SO 2
  • the compounds of the invention have the following formula (II):
  • R 1 , R 2 , R 3, R 5 and Re are as defined above,
  • - Ra represents a hydrogen or halogen atom, or -B (OH) 2, alkyl to C 4 alkenyl, C 2 -C 4 alkynyl, C 2 -C 4 alkyl, aryl, hcieroayle, -COOH, -NO 2 , methylenedioxy, -NR 7 R 8 , -NHCOR 7 , -CONR 7 R 8 , -NHCOOR 9 ,
  • Ra represents a hydrogen atom or a group -NR 7 R 8 , -NHCOR 7 , -CONR 7 R 8 , -NHCOOR 9 , -NHSO 2 R 9 , -OCONR 7 R 8 , -OSO 2 CF 3 , -OSO 2 R 9 , -OSO 3 H, -OPO (ORio) 2 , -ONR 7 R 8 , -ORn, -SO 2 NR 1 2 R 3 , -SO 2 NHCOR 1 4 , -OCOR 1 or -OCOOR 16, with R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12, R 13 , R 14, R 18 and R 16 as defined above.
  • Ra represents a hydrogen atom.
  • the compounds of the invention may be chosen from:
  • the subject of the invention is also the processes for synthesizing the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) may be synthesized according to methods known to those skilled in the art, from commercially available products or prepared according to methods known to those skilled in the art, and in particular according to any process comprising the successive steps: - reacting a compound of formula (II) below: in which R 1 , R 2 , R 3, R 4 , R 5 and R 6 are as defined above, with an organometallic compound of formula AM in which A is as defined above and M represents an alkali metal or an alkaline earth metal substituted by a halogen, to form the compound of formula (III) below:
  • alkali metal in particular sodium (Na), lithium (Li) or potassium (K).
  • alkaline-earth metal in particular calcium (Ca) or magnesium (Mg).
  • M represents the lithium atom or the MgX group in which X represents a halogen, preferably bromine or chlorine, and advantageously, bromine.
  • the acid used in the last step is /? ⁇ ra-toluenesulfonic acid (APTS).
  • the base used for the Wittig reaction will be lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS).
  • LiHMDS lithium hexamethyldisilazide
  • the compound of formula (IV) can be obtained in particular by oxidation of the corresponding alcohol of formula (V) below:
  • R 1, R 2 , R 3, R 4 and A are as defined above, using, for example, manganese oxide or pyridinium chlorochromate (PCC).
  • the alcohol (V) can itself be obtained from the aldehyde of formula (VI) below:
  • medicaments advantageously as tubulin polymerization inhibiting drugs, and still advantageously as medicaments for treating or preventing proliferative diseases, such as cancer , psoriasis or fibrosis, and in particular cancer.
  • the compounds of the invention may be useful in the treatment of cancer, such as those capable of being treated with CA-4 or the taxotere.
  • the invention also relates to the use of a compound of formula (I) or a compound chosen from:
  • the subject of the invention is also a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) or a compound chosen from
  • the subject of the invention is also a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) or a compound chosen from
  • active principles that can be associated with the compound of formula (I) in a composition according to the invention, mention is made without limitation of 6-mercaptopurine, fludarabine, cladribine, pentostatin, cytarabine, 5- fluorouracil, gemcitabine, methotrexate, raltitrexed, irinotecan, topotecan, etoposide, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, pirarubicin, mitoxantrone, chlormethine, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, busulfan, carmustine, fotemustine, streptozocine, carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, procarbazine, dacarbazine, bleomycin, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, paclitaxel
  • the compounds according to the invention can be used in the treatment and prevention of proliferative diseases such as cancers, psoriasis and fibrosis.
  • the compounds according to the invention can be used to reduce or inhibit the polymerization of tubulin, in particular in vitro or in vivo.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • At least one other active principle in particular useful for the treatment of proliferative diseases such as cancer, psiorasis or fibbrosis, and advantageously an anti-cancer agent such as an anti-vascular, cytotoxic or anti-angiogenic agent as combination products for simultaneous, separate or spread use over time.
  • an anti-cancer agent such as an anti-vascular, cytotoxic or anti-angiogenic agent as combination products for simultaneous, separate or spread use over time.
  • active principle there may be mentioned, in particular, without limitation, 6-mercaptopurine, fludarabine, cladribine, pentostatin, cytarabine, 5- fluorouracil, gemcitabine, methotrexate, raltitrexed, irinotecan, topotecan, etoposide, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, pirarubicin, mitoxantrone, chlormethine, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, busulfan, carmustine, fotemustine, streptozocin, carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, procarbazine, dacarbazine, bleomycin, vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine , paclitaxel, docetaxel, L-asparaginase,
  • the present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising: (iii) at least one compound of formula (I) or a compound selected from
  • Figure 1 illustrates the effect of the compound (I-1) on the distribution of the cells studied according to the different phases of the cell cycle after 24 hours of treatment.
  • Apoptosis is demonstrated by measuring the enzymatic activity of caspases 3 and 7 and the results are expressed in% relative to the cells treated during
  • Figure 3 illustrates the cytotoxic activity of the compound (I-1) on human endothelial cells EAhy926, measured immediately at the end of treatment with the compound (I-1).
  • FIG. 5 illustrates the anti-vascular activity of the compound (I-1), in comparison with 0.9% NaCl and DMXAA, in the Nude mouse and represents photographs obtained by magnetic resonance imaging of tumors before and after Dotarem injection.
  • the silylated compound (1-5) (0.17 mmol) is dissolved in 10 ml of methanol to which 0.25 mmol of K 2 CO 3 is added .
  • the solution is stirred at room temperature for 12 hours and is then washed with a saturated solution of NaCl.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL).
  • the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated on a rotary evaporator to give a purified residue on silica gel. Yield 94%.
  • the crude reaction product is taken up in 10 ml of CH 2 Cl 2 to which a few grains of hydrated APTS are added and is then stirred for 3 hours at room temperature.
  • the solution is washed with a saturated solution of NaCl extracted with CH 2 Cl 2 . After drying over Na 2 SO 4 and concentration by rotary evaporation, is recovered an oil which was purified on silica gel. Yield 19%.
  • the crude reaction is taken up in 10 mL of CH 2 Cl 2 to which 4 mmol of dimethylaminopyridine (DMAP) and 2.4 mmol of mesyl chloride are added. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature and the solution is washed with saturated NaCl solution and then extracted with CH 2 Cl 2 . After concentration, the reaction crude was taken up again in 15 ml of CH 2 Cl 2 and 27 mmol of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) were added. The whole is refluxed for 3 hours. After washing with a solution of NaCl, extraction with CH 2 Cl 2 , and drying over Na 2 SO 4, a white solid is collected which is purified on silica gel. Overall yield 36%.
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • mesyl chloride mesyl chloride
  • the compound (1-1) (0.136 mmol) is diluted in a mixture composed of 153 ⁇ l of carbon tetrachloride and 1.3 ml of dry acetonitrile at -25 ° C. After 10 minutes of stirring, are successively added diisopropylethylamine (0.663 mmol), dimethylaminopyridine (0.0136 mmol) and dibenzyl phosphite
  • This compound was prepared according to the procedure described for the compound of formula (1-2) from the lithiated derivative prepared from 6-iodo-2,2-dimethyl-2H-chromene.
  • This compound was prepared according to the procedure described for the compound of formula (1-2) from the lithiated derivative prepared from 6-iodo-2,2-dimethyl-2H-chroman.
  • This compound was prepared according to the procedure described for the compound of formula (1-5) from 3,4,5-trimethoxyacetophenone and 2-fluoro-4-iodoanisole.
  • the organic phase is treated with a sodium hydroxide solution (1 M, 10 mL) and after decantation, the aqueous phase is taken up in a solution of 1M HCl (15 mL). After extraction with diethyl ether (3 ⁇ 10 mL), the combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel.
  • the medium is concentrated in a rotavapor and then under a vacuum of a vane pump.
  • the biological activity of the compounds of the invention was studied in vitro on 7 different human cancer cell lines of different tissue origins (HCT1 16: colorectal carcinoma, K562: chronic myeloid leukemia, B16-F10: melanoma, U87: glioblastoma, A549 : lung cancer and MDA-MB 231 and MDA-MB 435: breast cancer).
  • the cells selected for this study were incubated at 37 ° C in the presence of one of the compounds added to the culture medium at different concentrations.
  • the set of experiments carried out made it possible to determine the degree toxicity of the test compound, its effect on the course of the cell cycle as well as its ability to induce cell death by apoptosis.
  • Cytotoxicity study carried out to determine the degree toxicity of the test compound, its effect on the course of the cell cycle as well as its ability to induce cell death by apoptosis.
  • A549, U87, MDA-MB231, MDA-MB435 and B16F10 cells were grown in "Dulbecco minimal essential medium” (DMEM) culture medium containing 4.5 g / L glucose and supplemented with 10% calf serum. fetal and 1% glutamine.
  • DMEM Dulbecco minimal essential medium
  • K562 and HCT116 cells were cultured in RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum and 1% glutamine. All cell lines were maintained in culture at 37 ° C in a humid atmosphere containing 5% CO 2 . Cell viability was assessed using the "CellTiter-Blue TM" reagent (Promega, WI, USA) according to the manufacturer's instructions.
  • the cells were inoculated into 96-well culture plates at the rate of 5000 cells per well in 50 .mu.l of culture medium. After 24 hours of culture, the compounds of general formula (I) dissolved in DMSO were added individually to each of the wells at a rate of 50 .mu.l per well. All compounds were tested in triplicate for each defined concentration and each experiment was repeated 3 times. After 72 hours of incubation, 20 ⁇ L of resazurin was added to each well. After 2 hours of incubation, the fluorescence emitted was measured at 590 nm after excitation at 560 nm using a fluorescence reader of the Victor type (Perkin-Elmer, USA).
  • the K562 and MDA-MB231 cells are seeded in 6-well culture plates at 300,000 cells per well in their respective media described above. After 24 hours of culture, the compound (I-1) was added to each of the wells at different concentrations. After 24 hours of incubation, the cells are collected individually in 15 ml tubes and then centrifuged. The cells are then washed twice in cold PBS and resuspended in 1 ml of PBS, fixed by adding 2 ml of cold absolute ethanol and placed at 4 ° C for 1 h. After centrifugation, the cells are washed twice in PBS and the cell pellet is taken up in 100 .mu.l of 1% Triton X100.
  • CA-4 and DMSO were taken as reference.
  • the cytotoxicity of the compound (I-1) with respect to human endothelial cells was evaluated after 1 hour, 3 hours and 6 hours of treatment.
  • the number of living cells was counted either immediately at the end of treatment ( Figure 3) or 72 hours after stopping treatment ( Figure 4). It is observed that when the endothelial cells are treated for 72 hours with the compound (I-1), the IC50 is 2 nM.
  • the compound (I-1) does not exhibit cyto-toxic activity even at a dose of 10 nM.
  • the EAhy926 cells (immortalized HUVEC macropascular vascular endothelial cells) were cultured in "Dulbecco minimal essential medium” (DMEM) culture medium containing 4.5 g / L glucose and supplemented with 10% fetal calf serum, 1 % glutamine and supplement HAT (100 ⁇ M hypoxanthine, 0.4 ⁇ M aminopterin and 16 ⁇ M thymidine, Invitrogen, Cergy-Pontoise, France). Cells were maintained in culture at 37 ° C in a humid atmosphere containing 5% CO 2 .
  • DMEM Dulbecco minimal essential medium
  • the cells were seeded in 96-well culture plates at 3000 cells per well in 50 .mu.l of culture medium. After 24 hours of incubation, the compound (I-1) was added at different concentrations for 1 hour, 3 hours, 6 hours or 72 hours. At the end of the treatment the number of cells was evaluated using the "CellTiter-Blue TM" reagent (Promega, WI, USA) as previously described. In parallel, after 1 hour, 3 hours or 6 hours of treatment with the compound (I-1), the culture medium was removed and replaced with fresh medium for 72 hours and the number of living cells was then measured in using the reagent "CellTiter-Blue TM".
  • the EAhy926 cells were cultured in 96-well culture plates previously coated with an extracellular matrix extract (Matrigel TM, BD Biosciences, Le Pont- de-Claix, France) in which they spontaneously form capillary tubes.
  • Matrigel TM extracellular matrix extract
  • Matrigel TM is plated in 96-well culture plates at 70 ⁇ L / well and incubated at 37 ° C for 45 minutes to allow polymerization.

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Abstract

Composé de formule (I) dans laquelle : R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor; R4 représente un atome d'hydrogène; R5 et R6 sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, lesdits groupes pouvant être substitués.

Description

Iso CA-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline.
L'invention concerne de nouveaux composés inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline utiles pour le traitement du cancer, leurs procédés de préparation ainsi que leurs utilisations.
Le cancer est la cause majeure de décès dans le monde après les maladies cardiovasculaires. Sur un total mondial de 58 millions de décès enregistrés en 2005, 7,6 millions (soit 13%) étaient dus au cancer. De très nombreux efforts ont été déployés ces dernières années en matière de prévention, confort apporté aux patients et traitements ciblés. Les progrès de l'oncologie médicale sont dus en grande partie à la compréhension des différents mécanismes d'action mis en cause lors de cancers, mais également au développement de nombreux médicaments cytotoxiques associés ou non en polythérapie. On peut citer par exemple le cisplatine, les anthracyclines, le méthotrexate, le 5FU, les taxoïdes, l'irinotécan...).
Si la chirurgie et la radiothérapie sont des traitements particulièrement efficaces lorsqu'un cancer est limité à une seule région de l'organisme, la chimiothérapie devient indispensable lorsque les cellules cancéreuses se sont dispersées. Les médicaments cytotoxiques peuvent donc être administrés avant une intervention chirurgicale ou une radiothérapie pour réduire la taille de la tumeur. Ils sont très souvent utilisés après ces interventions afin d'éliminer les métastases et l'ensemble des cellules cancéreuses qui auraient résisté à ces traitements.
Si de très nombreux traitements à base de cytotoxiques ont fait progresser la recherche médicale (association de cytotoxiques pour éviter les phénomènes de résistance, réduction des effets indésirables améliorant le confort des patients), les chimiothérapies antitumorales ont besoin de nouvelles molécules efficaces pour pallier les phénomènes de résistance aux traitements usuels de plus en plus fréquemment rencontrés. Par ailleurs les médicaments actuels utilisés dans les cancers du sein (27,4% des cas de cancers chez la femme), poumon (13% des cas et en augmentation vertigineuse chez la femme), prostate (15,5%), colon et rectum (13%) permettent de diminuer le degré de gravité des tumeurs sans pour autant mener à des guérisons totales.
Parmi les principaux médicaments anticancéreux utilisés en thérapeutique humaine, les agents interagissant avec la tubuline occupent une place importante. Il est possible de distinguer deux familles d'agents :
(a) les taxanes qui agissent en inhibant la division des cellules cancéreuses provoquant ainsi leur mort. Ils favorisent la polymérisation de la tubuline, la stabilisation de microtubules non fonctionnels et en inhibent la dépolymérisation. Il s'agit du paclitaxel (Taxol®) et du docétaxel (Taxotère®). Ce dernier est l'un des agents de chimiothérapie les plus utilisés au monde pour le traitement du cancer de sein, du cancer du poumon non à petites cellules et du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant ; et
(b) les alcaloïdes de la pervenche, dont la liaison à la tubuline entraîne une inhibition de la polymérisation en microtubules, empêchant ainsi la constitution du fuseau mitotique. Il s'agit de la vincristine, de la vindésine, de la vinblastine et de la vinorelbine, qui constituent sur le plan mondial près de 10% du marché des produits antitumoraux cyto toxiques.
Bien qu'ils soient efficaces, l'utilisation des taxanes et des alcaloïdes des
Vinca est limitée par le développement de phénomènes de résistance et l'induction d'effets indésirables qui nécessitent donc une surveillance systématique. A titre d'exemple, citons que la vincristine possède une toxicité nerveuse sensitomotrice alors que la toxicité hématologique est souvent le facteur limitant dans le cas d'un traitement avec la vinblastine, la vindésine ou la vinorelbine.
Devant l'urgence de cette situation, le développement de nouveaux inhibiteurs est devenu un enjeu majeur ces dernières années. Les critères recherchés pour les nouveaux composés anti-tumoraux sont:
1. l'efficacité de l'activité antitumorale sur diverses souches dans des modèles in vitro mais également dans des modèles animaux in vivo,
2. la levée de la multirésistance aux médicaments, 3. la conception de molécules originales hydrosolubles et si possible possédant une structure chimique simple, 4. la diminution de la toxicité systémique,
5. l'identification du mécanisme d'action.
En 1982, Pettit et coll. (Can. J. Chem. 1982, 60, 1374-1376) ont isolé de l'écorce du Combretum caffrum, saule d'Afrique du Sud de la famille des Combretaceae, la combrétastatine A-4 représentée ci-dessous.
Figure imgf000004_0001
CA-4
Cette molécule naturelle de structure extrêmement simple, est caractérisée par un motif stilbène de configuration Z substitué sur les deux noyaux aromatiques par des groupements méthoxy et un hydroxy. L'intérêt porté à cette molécule par la communauté scientifique est lié tout particulièrement à ses activités antitumorales
(cytotoxique et inhibiteur de la polymérisation de la tubuline).
Les premières évaluations biologiques de la combrétastatine A-4 (CA-4) ont montré:
- une activité cytotoxique très puissante sur de nombreuses lignées cellulaires avec une CI50 de l'ordre du nanomolaire (ex : CI50 = 0,9 nM sur cellules HCT 15).
L'activité cytotoxique de la CA-4 a été également étudiée sur des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC) et semble faire intervenir un mécanisme par apoptose plutôt que par nécrose cellulaire ;
- une activité antimitotique (agent poison du fuseau). Elle se lie à la tubuline sur le site de fixation de la Colchicine ce qui a pour conséquence d'inhiber sa polymérisation en microtubules empêchant ainsi la formation du fuseau mitotique ; et
- une activité anti-angiogénique in vitro par inhibition de la prolifération de cellules endothéliales.
Cependant, in vivo l'activité antitumorale de la CA-4 décroît, voire disparaît totalement (par exemple on n'observe aucune activité antitumorale sur l'adénocarcinome du colon 26 de souris). Cette baisse ou absence d'activité peut-être expliquée d'une part par la faible solubilité dans l'eau due au caractère lipophile de la CA-4, ce qui entraîne in vivo une mauvaise pharmacocinétique, et d'autre part par la facilité de l'isomérisation de la double liaison de configuration Z en E. A cet égard, il a été montré que l'isomère E de la CA-4 possède une activité cytotoxique sur des cellules leucémiques P-388 de souris environ 60 fois plus faible que l'isomère Z naturel. En raison de la structure chimique très simple de la CA-4 (par comparaison à celles des alcaloïdes des Vinca) et de ses activités biologiques, de nombreux travaux ont été réalisés sur ce composé et on dénombre à ce jour près de 500 publications et plus de 70 demandes de brevets.
Des composés analogues de la CA-4 ont été synthétisés et évalués. Les molécules CA-4-P, OXI4503 et AVE-8062A représentées ci-dessous sont actuellement en développement dans différents laboratoires.
NH NH,
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0001
CA-4-P OXI4503 AVE-8062A
Elles possèdent cependant une double-liaison de géométrie Z pouvant conduire à l'isomère E bio logiquement peu actif. La demande internationale WO 2006/026747 décrit des dérivés diphényléthylène répondant à la formule suivante :
Figure imgf000005_0003
Ces composés, qui existent sous forme d'isomères E ou Z ou de leur mélange, sont décrits comme étant des inhibiteurs de la tubuline. La plupart des exemples cités sont des composés pour lesquels la double liaison est subtituée, et en particulier monosubstituée par un groupement CN (c'est-à-dire que Rl, R2 = H, CN). Cependant, aucun test biologique n'a été réalisé. Il est donc difficile de pouvoir évaluer le réel potentiel anticancéreux de ces composés.
Toutefois, un article de la même équipe (Zhang et al. Cancer Res. 2006, 66(2), 951-959) décrit l'activité antitumorale du composé CC-5079 possédant un substituant CN sur la double liaison, ce qui laisserait à penser que la substitution de la double liaison par ce groupement CN est importante pour l'activité thérapeutique de ces composés.
Figure imgf000006_0001
La demanderesse a ainsi découvert de manière surprenante une nouvelle famille de composés dérivés de la CA-4 présentant une forte cytotoxicité (CI50 dans la gamme nano molaire) sur une grande variété de lignées cellulaires cancéreuses humaines, avec une inhibition de la polymérisation de la tubuline à des concentrations de l'ordre du micromolaire. De plus, ces nouveaux composés induisent l'apoptose, provoquent l'arrêt du cycle cellulaire dans la phase G2/M et possèdent des activités anti-vasculaires.
De façon particulièrement intéressante, ces composés, appelés iso-CA-4, ne présentent pas de stéréochimie au niveau de la double liaison éthylènique, et ne peuvent pas, par conséquent, s'isomériser in vivo pour conduire à l'isomère E moins actif. Plus précisément, l'invention a pour objet les composés de formule (I) suivante :
Figure imgf000006_0002
dans laquelle :
- R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor,
- R4 représente un atome d'hydrogène,
- R5 et R6 sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor, et A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, lesdits groupes pouvant être :
" soit accolés à un hétérocycle comportant de 5 à 7 chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en Ci à C4,
" soit substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les halogènes, les groupes -B(OH)2, alkyles en Ci à C4, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à
C4, aryle, hétéroayle, -COOH, -NO2, méthylènedioxy, -NR7R8, -NHCOR7,
-CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en d-C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en Ci à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor,
-OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -OSO3H, -OPO(ORio)2,
-ONR7R8, -ORn, -SO2NRi2Ri3, -SO2NHCORi4, -OCORi5, -OCOORi6,
-SRn, -OCO(CH2)nC6H4N[(CH2)mCl]2 avec n = 1 à 4 et m = 1 à 3, et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, dans lesquels :
* R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cià C4, * R9 représente un groupe alkyle en Ci à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représente un groupe alkyle en Cià C4,
* Rio représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4 ou un groupe benzyle,
* Rn représente un atome d'hydrogène, un groupe O-protecteur, un sucre choisi parmi le glucose, le mannose, l'arabinose ou le galactose, un aminosucre ou un acide aminé, les groupements OH et NH2 libres des sucres, aminosucres et acides aminés pouvant être éventuellement substitués par un groupement O-protecteur et N-protecteur, respectivement,
* Ri2 et Ri3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C4, un groupe aryle ou hétéroaryle, * -CORi 4 représente le reste d'une molécule d'acide aminé liée au groupement -SO2NH- ou R14 représente un groupe alkyle en Ci à C4,
* R15 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe -(CH2)mCθ2H ou -(CH2)mNR7R8 avec m = 1 à 3,
* Rie représente un groupe alkyle en Ci à C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe -(CH2)mCO2H ou -(CH2)mNR7R8 avec m = 1 à 3, et
* Ri7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4 ou aryle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses prodrogues, à l'exclusion des composés de formules suivantes :
Figure imgf000008_0001
Par le terme "halogène", on entend au sens de la présente invention les atomes de fluor, chlore, brome et iode.
Par le terme "groupe alkyle en Ci à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, ώo-butyle, sec-butyle, et tert-butyie.
Par le terme "groupe alcényle en C2 à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné comportant de 2 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et comportant au moins une double liaison, tel qu'un groupe vinyle (éthényle).
Par le terme "groupe alcynyle en C2 à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe hydrocarboné comportant de 2 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et comportant au moins une triple liaison, tel qu'un groupe éthynyle ou propynyle. Par le terme "groupe alkoxy en Ci à C4", on entend au sens de la présente invention tout groupe O-alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, en particulier les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, n-butoxy, ώo-butoxy et tert-butoxy. Par le terme "groupe aryle", on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant de 5 à 10 atomes de carbone, pouvant être accolés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, comme par exemple le groupe phényle ou naphthyle. Avantageusement, le groupe aryle est un phényle.
Par le terme "groupe hétéroaryle", on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique comprenant de 5 à 10 atomes cycliques, qui sont des atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, d'azote ou d'oxygène. L'hétéroaryle selon la présente invention peut être constitué par un ou deux cycles accolés. Des exemples de groupes hétéroaryles sont les groupes quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle, pyridyle, triazinyle, thiazoyle, pyridazinyle et thiophényle.
Par le terme "hétérocycle", on entend au sens de la présente invention tout cycle hydrocarboné, saturé ou non, mais non aromatique, de 5 à 7 chaînons, contenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, d'azote ou d'oxygène.
Dans la cadre de la présente invention, le groupement constitué par un hétérocycle accolé à un groupe aryle peut être avantageusement un chromanyle, un chroményle ou un 1,3-benzodioxolyle. Par "sucre", on entend notamment, au sens de la présente invention, l'érythrose, le thréose, le ribose, l'arabinose, le xylose, le lyxose, l' allô se, l'altrose, le glucose, le mannose, le gulose, l'idose, le galactose, le talose, l'érythrulose, le ribulose, le xylulose, le psicose, le fructose, le sorbose ou encore le tagatose, sous forme D ou L. Avantageusement, il s'agit du glucose, du mannose, de l'arabinose ou du galactose
On entend par "amino sucre", au sens de la présente invention, un sucre dans lequel un groupe amino remplace un groupe hydroxyle, comme par exemple la glucosamine et la galactosamine.
On entend par "acide aminé", au sens de la présente invention, tous les résidus des acides α-aminés naturels (par exemple Alanine (AIa), Arginine (Arg),
Asparagine (Asn), Acide aspartique (Asp), Cystéine (Cys), Glutamine (GIn), Acide glutamique (Glu), Glycine (GIy), Histidine (His), Isoleucine (Ile), Leucine (Leu), Lysine (Lys), Méthionine (Met), Phénylalanine (Phe), Proline (Pro), Serine (Ser), Thréonine (Thr), Tryptophane (Trp), Tyrosine (Tyr) et Valine (VaI)) sous la forme D ou L, ainsi que les acides aminés non naturels (par exemple (l-naphthyl)alanine, (2- naphthyl)alanine, homophénylalanine, (4-chlorophényl)alanine, (4- fluorophényl)alanine, (3-pyridyl)alanine, phénylglycine, acide diaminopimélique, acide 2,6-diaminoheptane-l,7-dioïque, acide 2-amino butyrique, acide 2- aminotétralin-2-carboxylique, erythro-β-méthylphénylalanine, threo-β- méthylphénylalanine, (2-méthoxyphényl)alanine, acide l-amino-5-hydroxyindan-2- carboxylique, acide 2-aminohéptane-l,7-dioïque, (2,6-diméthyl-4- hydroxyphényl)alanine, erythro-β-méthyltyrosine ou threo-β-méthyltyrosine).
Par le terme "groupe O-protecteur", on entend au sens de la présente invention tout substituant qui protège le groupe hydroxyle ou carboxyle, c'est à dire un atome d'oxygène réactif, contre les réactions indésirables tels que les groupes O- protecteurs décrits dans Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Les groupes O- protecteurs comprennent les éthers de méthyle ou d'alkyle substitués ou non, par exemple, méthoxyméthyle, benzyloxyméthyle, 2-méthoxyéthoxyméthyle, 2- (triméthylsilyle) éthoxyméthyle, t-butyle, benzyle et triphénylméthyle, les éthers de benzyle (substitués ou non), les tétrahydropyranyle éthers, les éthers d'allyle, les éthyle éthers substitués, par exemple, 2,2,2-trichloroéthyle, les silyle éthers ou les éthers d'alkylsilyle, par exemple, triméthylsilyle, t-butyldiméthylsilyle et t- butyldiphénylsilyle, les éthers d'hétérocycle et les esters préparés par réaction du groupe hydroxyle avec un acide carboxylique par exemple, les esters de te/t-butyle, de benzyle ou de méthyle, les carbonates en particulier le carbonate de benzyle ou d'halogénoalkyle, l'acétate, le propionate, le benzoate et similaires. Avantageusement, il s'agit d'un te/t-butyle, d'un acétyle ou d'un benzyle.
Par le terme "groupe N-protecteur", on entend au sens de la présente invention tout substituant qui protège le groupe NH2 contre les réactions indésirables tels que les groupes N-protecteur décrits dans Greene, "Protective Groups In Organic synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)) et Harrison et al. « Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 à 8 (J. Wiley & sons, 1971 à 1996). Les groupes N-protecteur comprennent les carbamates, amides, dérivés N-alkylés, dérivés amino acétale, dérivés N-benzylé, dérivés imine, dérivés énamine et dérivés N-hétéroatome. En particulier, le groupe N-protecteur comprend le formyle, l'acétyle, le benzoyle, le pivaloyle, le phénylsulfonyle, le benzyle (Bn), le t-butyloxycarbonyle (Boc), le benzyloxycarbonyle (Cbz), le 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), le p-méthoxybenzyloxycarbonyle, le p-nitrobenzyl-oxycarbonyle, le trichloroéthoxycarbonyl (TROC), l'allyloxycarbonyl (Alloc), le 9-Fluorénylméthyloxycarbonyl (Fmoc), le trifluoro-acétyle, les carbamates de benzyle (substitués ou non) et similaires. Avantageusement, il s'agit du groupe Fmoc.
On entend par "liaison ester ou amide", un groupement -C(O)O- ou -C(O)NH-. Dans le cas particulier de la présente invention, le carbonyle de la liaison ester ou amide sera préférentiellement lié au résidu de la molécule à activité antitumorale tandis que l'oxygène ou le groupe NH de cette même liaison sera lié au groupe aryle ou hétéroaryle défini dans A.
Dans la présente invention, on entend désigner par "pharmaceutiquement acceptable" ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique, qui est généralement sûr, non toxique et ni bio logiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
On entend désigner par "sels pharmaceutiquement acceptables" d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme définis ici, et qui possèdent l'activité pharmaco logique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :
(1) les hydrates et les solvates,
(2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphosulfonique, l'acide citrique, l'acide éthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide gly colique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxy éthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires. Avantageusement, il s'agit de l'acide chlorhydrique ; ou
(3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino -terreux ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthano lamine, l'éthano lamine, N-méthylglucamine, la triéthano lamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Avantageusement, le proton acide est déplacé par un ion Na+, notamment en utilisant de l'hydroxyde de sodium.
Les sels d'addition d'acide sont formés en particulier avec une fonction aminé ou avec une pyridine. Les sels d'addition de base sont formés en particulier avec une fonction acide carboxylique (-COOH), phosphate (-OP(O)(OH)2) ou encore sulfate (-OSO3H).
Par "prodrogue", on entend désigner, au sens de la présente invention, un composé qui est administré sous une forme inactive (ou moins active) et qui est métabolisé in vivo, notamment par action d'enzymes ou de l'acide gastrique, en une forme active (ou plus active). L'utilisation d'une prodrogue permet d'améliorer en particulier les paramètres physico-chimiques d'une molécule tels que la solubilité ainsi que la pharmaco-cinétique (vectorisation, biodisponibilité, etc.), afin de favoriser son assimilation par un organisme après administration. En particulier, une prodrogue d'une molécule portant un groupement amino (NH2) pourra résulter notamment de l'acylation ou de la phosphorylation de ce groupement amino. Lorsqu'une molécule porte un groupement hydroxy (OH), la prodrogue pourra résulter en particulier de l'acylation ou de la phosphorylation de ce groupement hydroxy.
Avantageusement, R1, R2 et R3 représentent chacun un groupe méthoxy. De façon également avantageuse, R5 et Re représentent chacun un atome d'hydrogène.
Avantageusement, R1, R2 et R3 représentent chacun un groupe méthoxy, et R5 et Re représentent chacun un atome d'hydrogène.
De façon également avantageuse, R5 et R6 représentent chacun un atome de fluor. Avantageusement, R1, R2 et R3 représentent chacun un groupe méthoxy, et R5 et R6 représentent chacun un atome de fluor.
De manière encore avantageuse, la molécule à activité antitumorale sera une molécule à activité anti-vasculaire, cytotoxique, anti-angiogénique, anti-apoptotique ou inhibitrice de kinase. En particulier, elle pourra être choisie parmi la 6- mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5- fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4-diméthyl-5-(2-oxo-l,2- dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)-lH-pyrrol-3-yl]-propionique (SU 6668), l'acide 4- ((9~cliloro~7-C2,6-dit1uorûphόr)yπ-5r^~ρyrir)Hdol(5,4-dχ2)bonza^όρin-2-y])arfnno) benzoïque (MLN-8054), l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique (DMXAA) ou encore l'acide 3-(4-fl,2-diphcnylbut-l~ènyljphènyl)acryliqt3C (GW 5638). Avantageusement, il s'agit de DMXAA. Avantageusement, la molécule à activité antitumorale comportera une fonction acide carboxylique COOH, telle que SU 6668, MLN-8054, DMXAA ou GW 5638, permettant ainsi de la coupler au groupement aryle ou hétéroaryle de A, substitué par au moins un groupement OH ou NH2, par une réaction d'estérifïcation ou d'amidifïcation. Il pourra cependant être utilisé une molécule à activité antitumorale sur laquelle une fonction acide aura été greffée pour permettre le couplage avec le groupement aryle ou hétéroaryle de A.
La liaison ester ou amide ainsi formée présente l'avantage de pouvoir être facilement hydrolysée in vivo. Ainsi, après administration du composé de l'invention, la molécule à activité antitumorale ainsi qu'une nouvelle molécule de l'invention pourront être libérées, permettant une double action thérapeutique.
Dans un mode de réalisation particulier, A est choisi dans le groupe comprenant les groupes phényle, naphtyle, quinolinyle et indolyle, et de préférence phényle, lesdits groupes pouvant être : " soit accolés à un hétérocycle comportant de 5 à 7 chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en Ci à C4,
" soit substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les halogènes, les groupes -B(OH)2, alkyles en Ci à C4, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryle, hétéroayle, -COOH, -NO2, méthylènedioxy, -NR7R8, -NHCOR7,
-CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en Ci-C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en Ci à
C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor,
-OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -OSO3H, -OPO(ORio)2,
-ONR7R8, -ORn, -SO2NRi2Ri3, -SO2NHCORi4, -OCORi5, -OCOORi6, -SRn, -OCO(CH2)nC6H4N[(CH2)mCl]2 avec n = 1 à 4 et m = 1 à 3, et un résidu d'une molécule à activité anti-tumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, R7, R8, R9, Rio, Rn, Ri2, R13, Ri4, Ris, RIO et Ri7 étant tels que définis ci-dessus.
Avantageusement, A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, ledit cycle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Me, -OH, -OMe, -OCF3, -NH2, -NO2, -COOH, -B(OH)2, - OSitBuMe2, -OCOMe, -OCOtBu, méthylénedioxy, -OCONEt2, -OCO(CH2)2COOH, -OCOCH2NMe2, -OSO3H, -OSO2CF3, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OEt)2, -OPO(OCH2Ph)2, -Br, -F, -OCO(CH2)3C6H4N[(CH2)2C1]2, -OCO(C5H4N),
Figure imgf000015_0001
A représente de façon encore plus avantageuse un groupe phényle, naphtyle, quinolinyle ou indolyle, et de préférence phényle, ledit groupe pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Me, -OH, -OMe, -OCF3, -NH2, -NO2, - COOH, -B(OH)2, -OSitBuMe2, -OCOMe, -OCOtBu, méthylénedioxy, -OCONEt2, - OCO(CH2)2COOH, -OCOCH2NMe2, -OSO3H, -OSO2CF3, -OP(O)(OH)2, - OP(O)(OEt)2, -OPO(OCH2Ph)2, -Br, -F, -OCO(CH2)3C6H4N[(CH2)2C1]2, -
Figure imgf000015_0002
A représente de façon également avantageuse un groupe aryle ou hétéroaryle, avantageusement un groupe phényle ou naphtyle, et de préférence phényle, lesdits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe comprenant éthyle, propyle, butyle, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NMeEt, -NHEt, -NEt2, -NHCOMe, -NHCOEt, -CONH2, -CONMe2, -CONEt2, -OSiMe3, -OSiEt3, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -OCH2F, -OCHF2, -OEt, -OCOEt, -SO2Me, -SO2Et, -OPO(OMe)2, -OPO(OEt)2, -ONH2, -ONMe2, -ONEt2, -SO2NH2, -SO2NMe2, -SO2NEt2, -SO2NMeEt, -SO2NHMe, -SO2NHEt, -SO2NHCOMe, -SO2NHCOEt.
Avantageusement, les composés de l'invention répondent à la formule (II) suivante :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle :
- R1, R2, R3, R5 et Re sont tels que définis ci-dessus,
- Ra représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe -B(OH)2, alkyles en Ci à C4, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryle, hétéroayle, -COOH, -NO2, méthylènedioxy, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9,
-OSi(alkyle en Ci-C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en Ci à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -OSO3H, -OPO(ORio)2, -ONR7R8, -ORn, -SO2NRi2Ri3, -SO2NHCORi4, -OCORi5, -OCOORi6, -SRn ou -OCO(CH2)nC6H4N[(CH2)mCl]2 avec n = 1 à 4 et m = l à 3, et
- Rb représente un atome d'halogène, et de préférence un atome de fluor, un groupe -ORn, -OCORi5, -OCOORi5, -OCONR7R8, -OSO2R9, -OSO2CF3, -OSO3H, -OPO(ORio)2, -NH2, -NHCOR7, -NHCOOR9, -NHSO2R9 ou un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide,
R7, R8, R9, Rio, Rn, R12, Ri3, R14, Ris, RIO et Ri7 étant tels que définis ci-dessus.
Avantageusement, Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -NHSO2R9, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -OSO3H, -OPO(ORio)2, -ONR7R8, -ORn, -SO2NRi2Ri3, -SO2NHCORi4, -OCORi5 ou -OCOOR16, avec R7, R8, R9, Rio, Rn, R12, Ri3, R14, Ris et Ri6 tels que définis ci- dessus. De manière encore plus avantageuse, Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OCONR7R8, -OPO(ORio)2, -OCOR15 ou -OCOOR16, avec R7, R8, R9, Rio, R15 et Ri6 tels que définis ci-dessus.
En core plus avantageusement, Ra représente un atome d'hydrogène.
En particulier, les composés de l'invention pourront être choisis parmi :
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
L'absence de stéréochimie de la double liaison des composés de formule (I), résout de manière définitive le problème d'isomérisation susceptible d'intervenir in vivo, entraînant des chutes (ou absence) d'activité cytotoxique comme c'est par exemple le cas de la CA-4.
L'invention a également pour objet les procédés de synthèse des composés de formule (I).
Les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon des procédés connus de l'homme du métier, à partir de produits disponibles dans le commerce ou préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier, et en particulier selon tout procédé comprenant les étapes successives suivantes : - faire réagir un composé de formule (II) suivante :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment, avec un composé organométallique de formule A-M dans laquelle A est tel que défini précédemment et M représente un métal alcalin ou un métal alcalino -terreux substitué par un halogène, pour former le composé de formule (III) suivante :
Figure imgf000020_0002
faire réagir le composé formule (III) ainsi obtenu avec un acide pour former le composé de formule (I) correspondant ; suivies d'éventuelles étapes classiques supplémentaires de modification des substituants de A.
Par « métal alcalin », on entend notamment le sodium (Na), le lithium (Li) ou le potassium (K).
Par « métal alcalino -terreux », on entend notamment le calcium (Ca) ou le magnésium (Mg). Avantageusement, M représente l'atome de lithium ou le groupe MgX dans lequel X représente un halogène, de préférence le brome ou le chlore, et avantageusement, le brome.
De manière également avantageuse, l'acide utilisé dans la dernière étape est de l'acide /?αra-toluènesulfonique (APTS). Les composés de formule (I) peuvent également être préparés à partir du composé de formule (IV) suivante :
Figure imgf000021_0001
pour laquelle Ri, R2, R3, R4 et A sont tels que définis précédemment, par une réaction de Wittig, en présence de bromure ou de chlorure de méthyl triphénylphosphonium (dans le cas où R5 = R6 = H) ou de difluorométhyl phosphonate d'éthyle (dans le cas où R5 = R6 = F), et en présence d'une base, cette réaction pouvant être éventuellement suivie d'étapes classiques supplémentaires de modification des substituants de A.
De manière avantageuse, la base utilisée pour la réaction de Wittig sera le lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS). Le composé de formule (IV) peut être obtenu notamment par oxydation de l'alcool correspondant de formule (V) suivante :
Figure imgf000021_0002
pour laquelle Ri, R2, R3, R4 et A sont tels que définis précédemment, en utilisant par exemple l'oxyde de manganèse ou le chlorochromate de pyridinium (PCC).
L'alcool (V) peut lui-même être obtenu à partir de l'aldéhyde de formule (VI) suivante :
Figure imgf000021_0003
pour laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, par réaction avec un composé organométallique de formule A-M dans laquelle A et M sont tels que définis précédemment. Les étapes de synthèse sont ainsi compatibles avec les exigences industrielles. Par ailleurs, les analogues (sucres, phosphates, acides boroniques...) ainsi préparés sont solubles dans l'eau et assimilables par voie orale.
L'invention a également pour objet les composés de formules (I) ou les
composes choisis parmi
Figure imgf000022_0001
et
Figure imgf000022_0002
, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs prodrogues, en tant que médicaments, avantageusement en tant que médicaments inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline, et encore avantageusement, en tant que médicaments destinés à traiter ou prévenir les maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fïbrose, et en particulier le cancer.
En particulier, les composés de l'invention pourront être utiles dans le traitement d'un cancer, tel que ceux susceptibles d'être traités par CA-4 ou par le taxotère.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) ou un composé choisi parmi :
Figure imgf000022_0003
ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou de leurs prodrogues, pour la fabrication d'un médicament inhibiteur de la polymérisation de la tubuline, et avantageusement destiné à traiter ou prévenir les maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fïbrose, et en particulier le cancer. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) ou un composé choisi parmi
Figure imgf000023_0001
ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou de leurs prodrogues, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) ou un composé choisi parmi
Figure imgf000023_0002
ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables ou de leurs prodrogues, en association avec au moins un autre principe actif, notamment un composé anticancéreux, cytotoxique ou non, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
A titre d'exemples de principes actifs pouvant être associés au composé de formule (I) dans une composition selon l'invention, on cite de façon non limitative la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5- fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4-diméthyl-5-(2-oxo-l,2- dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)-lH-pyrrol-3-yl]-propionique, l'acide 4-{(^-chîoro-7- (2,6-difluorophciiyl)-5H-pyrimidol(5.4~d)('2)benzazeρin-2~yl)amino)bcnzoïquc, l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique ou encore l'acide 3-(4-(l ,2-diphcnylbiit- 1 -όnyDpbόnyDaαyliquc.
Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention des maladies prolifératives comme les cancers, le psoriasis et la fïbrose.
Ils peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou de préférence administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier peut se rendre compte lui-même. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour diminuer ou inhiber la polymérisation de la tubuline, notamment in vitro ou in vivo.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant :
(i) au moins un composé de formule (I) ou un composé choisi parmi
Figure imgf000024_0001
(ii) au moins un autre principe actif, notamment utile pour le traitement de maladies prolifératives telles que le cancer, le psiorasis ou la fïbrose, et avantageusement un agent anti-cancéreux tel qu'un agent anti-vasculaire, cytotoxique ou anti- angiogénique, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
A titre de principe actif, on peut citer notamment, de façon non limitative, la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5- fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, raminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4-diméthyl-5-(2-oxo-l,2- dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)-lH-pyrrol-3-yl]-propionique, l'acide 4-C(ι}-clι]oro~7~ (2,o-diîluoroρhény[)-5l ï-pyriniidol(554-d)(2)benza/éρii'5-2-yl )aîTïino)benzoïque, l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique ou encore l'acide 3~C4-( l,2-diphcnylbut- 1 -ényî jphényî jacry lique. La composition pharmaceutique telle que décrite peut être utile en particulier pour le traitement des maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fîbrose, et en particulier le cancer.
La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant : (iii) au moins un composé de formule (I) ou un composé choisi parmi
Figure imgf000025_0001
(iv) au moins un autre principe actif, notamment notamment utile pour le traitement de maladies prolifératives telles que le cancer, le psiorasis ou la fîbrose, et avantageusement un agent anti-cancéreux tel qu'un agent anti-vasculaire, cytotoxique ou anti-angiogénique, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fïbrose, et en particuleir le cancer.
L'invention va maintenant être illustrée, de manière non limitative, par les exemples 1 à 5 et les figures 1 à 5 qui suivent. La Figure 1 illustre l'effet du composé (I- 1) sur la répartition des cellules étudiées selon les différentes phases du cycle cellulaire après 24 heures de traitement.
La Figure 2 illustre l'induction de l'apoptose dans des cellules leucémiques
(K562, HCTl 16, MDA-MB 231) traitées pendant 24 heures avec le composé (1-1).
L'apoptose est mise en évidence par la mesure de l'activité enzymatique des caspases 3 et 7 et les résultats sont exprimés en % par rapport aux cellules traitées pendant
24 heures avec du DMSO à 0,1 %.
La Figure 3 illustre l'activité cytotoxique du composé (I- 1) sur les cellules endothéliales humaines EAhy926, mesurée immédiatement à la fin du traitement par le composé (I- 1). La Figure 4 illustre l'activité cytotoxique du composé (I- 1) sur les cellules endothéliales humaines EAhy926 mesurée après 72 heures (CI50 = 2 nM).
La Figure 5 illustre l'activité anti-vasculaire du composé (I- 1), en comparaison avec du NaCl 0,9% et du DMXAA, chez la souris Nude et représente des photos obtenues par imagerie par résonance magnétique de tumeurs avant et après injection de Dotarem.
Exemple 1 : synthèse
1.1. Composé de formule (1-5)
Figure imgf000026_0001
A -78°C, on additionne 1 mmol de ^BuLi (2 eq) à une solution contenant 0,5 mmol de Λutyl[(5-iodo-2-méthoxybenzyl)]diméthylsilane dissous dans 15 mL d'hexane distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 0,5 mmol de 3,4,5-triméthoxyacétophénone dilué dans 5 mL de toluène distillé. Ce mélange est agité 12 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolyse par une solution de NH4Cl saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est repris dans 10 mL de CH2Cl2 auxquels on additionne quelques grains d'acide para- toluènesulfonique (APTS) hydraté puis est agité 3 heures à température ambiante. La solution est lavée par une solution saturée de NaCl, extraite au CH2Cl2. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à l'évaporateur rotatif, on recueille une huile qui est purifiée sur gel de silice. Rendement 55%.
1H RMN: δ ppm, CD3COCD3, 300 MHz: 0,15 (s, 6H), 0,98 (s, 9H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,33 (d, IH, J= 1,2 Hz), 5,34 (d, IH, J= 1,2 Hz), 6,60 (s, 2H), 6,83 (t, IH, J = 1,2 Hz), 6,96 (m, 2H). Analyse élémentaire: (MM = 430,22) Calculé C: 66,94, H: 7,96; Trouvé C: 66,85, H: 7,92. 1.2. Composé de formule (1-1)
Figure imgf000027_0001
Le composé silylé (1-5) (0,17 mmol) est dissous dans 10 mL de méthanol auquel on ajoute 0,25 mmol de K2CO3. La solution est agitée à température ambiante pendant 12 heures puis est lavée par une solution saturée de NaCl. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif pour donner un résidu purifié sur gel de silice. Rendement 94%.
1H RMN: δ ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,81 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,30 (d, IH, J = 1,5 Hz), 5,37 (d, IH, J = 1,5 Hz), 5,60 (si, IH), 6,55 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,97 (d, IH, J = 2,1 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 339. Analyse élémentaire: (MM = 316,13) Calculé C: 68,34, H: 6,37; Trouvé C: 68,25, H: 6,33. 1.3. Synthèse des composés (1-2), (1-3) et (1-4) par action d'organomagnésiens commerciaux 1.3.1. Composé de formule (1-2)
Figure imgf000028_0001
A 00C et sous atmosphère d'argon, on additionne lentement au goutte à goutte une solution commerciale de bromure de (4-méthoxyphényl) magnésium (2,2 mmol) à une solution contenant 1 mmol de 3,4,5-triméthoxyacétophénone diluée dans 5 mL de tétrahydrofurane (THF) distillé. La solution est agitée 12 heures à température ambiante puis est hydrolysée par ajout d'une solution saturée de NH4Cl jusqu'à pH = 7-8. Après extraction au dichlorométhane (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est ensuite traité comme pour (I- 1) à l'acide /?αrα-toluènesulfonique pour conduire après purification sur gel de silice au dérivé attendu. Rendement 64%. 1H RMN: δ ppm, CD3COCD3, 300 MHz: 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,34 (m, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,7 Hz). Analyse élémentaire: (MM = 300,14) Calculé C: 71,98, H: 6,71; Trouvé C: 71,85, H: 6,66. 1.3.2. Composé de formule (1-3)
Figure imgf000028_0002
II a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (1-2) à partir de bromure d'o/t/zo-tolylmagnésium et de 3,4,5- triméthoxy acétophénone . Rendement 54%.
1H RMN: δ ppm, CD3COCD3, 300 MHz: 2,33 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,76 (s, 6H), 5,38 (d, IH, J = 1,2 Hz), 5,40 (d, IH, J = 1,2 Hz), 6,59 (s, 2H), 7,22-7,25 (m, 4H). Analyse élémentaire: (MM = 284,14) Calculé C: 76,03, H: 7,09; Trouvé C: 75,74, H: 6,99. 1.3.3. Composé de formule (1-4)
Figure imgf000029_0001
II a été préparé à partir de bromure de 2-naphtylmagnésium et de 3,4,5- triméthoxyacétophénone selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (1-2). Rendement 81%.
1H RMN: δ ppm, CD3COCD3, 300 MHz: 3,77 (s, 9H), 5,54-5,64 (m, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,87-7,91 (m, 4H). Analyse élémentaire: (MM = 320,14) Calculé C: 78,73, H: 6,29; Trouvé C: 78,64, H: 6,20. 1.4. Composé de formule (1-10)
Figure imgf000029_0002
A -78°C, on additionne 1 mmol de ^BuLi (2 eq) à une solution contenant 0,5 mmol de 5-bromo-benzo[l,3]dioxole dissous dans 15 mL d'hexane distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 0,5 mmol de 3,4,5- triméthoxyacétophénone diluée dans 5 mL de toluène distillé. Ce mélange est agité 12 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolyse par une solution de NH4Cl saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est repris dans 10 mL de CH2Cl2 auxquels on additionne quelques grains d'APTS hydraté puis est agité 3 heures à température ambiante. La solution est lavée par une solution saturée de NaCl, extraite au CH2Cl2. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à l'évaporateur rotatif, on recueille une huile qui est purifiée sur gel de silice. Rendement 19%. 1H RMN: δ ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,72 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 5,21 (d, IH, J = 1,5 Hz), 5,25 (d, IH, J = 1,5 Hz), 5,86 (s, 2H), 6,46 (s, 2H), 6,67 (d, IH, J = 8,7 Hz), 6,72-6,76 (m, 2H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 337. Analyse élémentaire: (MM = 314,12) Calculé C: 68,78, H: 5,77; Trouvé C: 68,68, H: 5,72. 1.5. Composé de formule (1-13)
Figure imgf000030_0001
A -1000C, on additionne 1 mmol de «BuLi (1 eq) à une solution contenant 1 mmol de 2-bromo-4-iodo-l-méthoxy-benzène dissous dans 15 mL d'hexane distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 0,5 mmol de 3,4,5- triméthoxyacétophenone diluée dans 5 mL de toluène distillé. Ce mélange est agité 12 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolyse par une solution de NH4Cl saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est repris dans 10 mL de CH2Cl2 auxquels on additionne quelques grains d'APTS hydraté puis est agité 3 heures à température ambiante. La solution est lavée par une solution saturée de NaCl, extraite au CH2Cl2. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à l'évaporateur rotatif, on recueille une huile qui est purifiée sur gel de silice. Rendement 53%. 1H RMN: δ ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,65 (s, 3H), 3,78 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,30 (s, IH), 5,70 (s, IH), 6,50 (s, 2H), 6,80 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,36-7,46 (m, 2H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 403. Analyse élémentaire: (MM = 378,05) Calculé C: 57,01, H: 5,05; Trouvé C: 56,78, H: 4,90. 1.6. Composé de formule (1-14)
Figure imgf000030_0002
A -1000C, on additionne 1 mmol de ^BuLi (1 eq) à une solution contenant 1 mmol de 3-bromoquinoléine dissoute dans 15 mL d'éther diéthylique distillé. Après 2 heures d'agitation à cette température on ajoute 1 mmol de 3,4,5- triméthoxyacétophenone diluée dans 5 mL d'éther diéthylique. Ce mélange est agité 2 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolyse par une solution de NH4Cl saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à l'éther diéthylique (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est repris dans 10 mL de CH2Cl2 auxquels on additionne 4 mmol de diméthylaminopyridine (DMAP) et 2,4 mmol de chlorure de mésyle. L'ensemble est agité 1 heure à température ambiante et la solution est lavée par une solution saturée de NaCl puis extraite au CH2Cl2. Après concentration le brut réactionnel à nouveau repris dans 15 mL de CH2Cl2 auxquels on additionne 27 mmol de l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU). L'ensemble est porté à reflux pendant 3 heures. Après lavage par une solution de NaCl, extraction au CH2Cl2, et séchage sur Na2SO4 on recueille un solide blanc qui est purifié sur gel de silice. Rendement global 36%.
1H RMN: δ ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,77 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 6,51 (s, 2H), 7,41-7,50 (t, IH, J= 6,9 Hz), 7,60-7,64 (t, IH, J= 6,9 Hz), 7,72 (d, IH, J= 6,9 Hz), 7,96-8,08 (m, 2H), 8,88 (d, IH, J = 2,1 Hz). Analyse élémentaire: (MM = 321,14) Calculé C: 74,75, H: 5,96; Trouvé C: 74,61, H: 5,90. 1.7. Composé de formule (1-6)
Figure imgf000031_0001
A une solution du composé (1-1) (0,316 mmol) dissous dans 1 mL de CH2Cl2 sont ajoutés 54 μL de pyridine et 0,016 mmol de DMAP. Le mélange est refroidi à 00C, et 42 μL d'anhydride acétique (0,442 mmol) sont additionnés lentement. Après 1 heure d'agitation à 00C, le mélange réactionnel est hydrolyse (H2O, 3 mL) puis extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, et concentrées pour donner un résidu qui est purifié sur gel de silice. Rendement 65%.
1H RMN: δ ppm, CDCl3, 300 MHz: 2,28 (s, 3H), 3,74 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,26 (d, IH, J= 1,5 Hz), 5,31 (d, IH, J= 1,5 Hz), 6,48 (s, 2H), 6,86 (d, IH, J = 8,7 Hz), 6,97 (d, IH, J = 2,1 Hz), 7,16 (dd, IH, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 381. Analyse élémentaire: (MM = 358,14) Calculé C: 67,03, H: 6,19; Trouvé C: 66,88, H: 6,06. 1.8. Composé de formule (1-7)
Figure imgf000032_0001
Le composé (1-7) a été préparé de façon similaire à (1-6) à partir de l'anhydride pivaloïque. Rendement 74%. 1H RMN: δ ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,28 (s, 9H), 3,74 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,26 (d, IH, J= 1,5 Hz), 5,30 (d, IH, J = 1,5 Hz), 6,48 (s, 2H), 6 ,82 (d, IH, J = 12,6 Hz), 6,95 (d, IH, J = 3,3 Hz), 7,10 (dd, IH, J = 12,6 Hz, J = 3,3 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 423. Analyse élémentaire: (MM = 400,19) Calculé C: 68,98, H: 7,05; Trouvé C: 68,69, H: 6,96.
1.9. Composé de formule (1-8)
Figure imgf000032_0002
A une solution du composé (I- 1) (0,316 mmol) dilué dans 5 mL de CH2Cl2 sont ajoutés 0,376 mmol de l-éthyl-3-(3'-diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDCI), 0,347 mmol de DMAP et 0,347 mmol de chlorambucil. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse à l'aide d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et concentrées pour donner un résidu qui est purifié sur gel de silice. Rendement 70%. 1H RMN: δ ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,98-2,10 (m, 2H), 2,59 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 2,67 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 3,6-3,75 (m, 8H), 3,82 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,35 (d, IH, J= 1,0 Hz), 5,40 (d, IH, J= 1,0 Hz), 6,56 (s, 2H), 6,68 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,94 (d, IH, J= 8,7 Hz), 7,03 (d, IH, J= 2,4 Hz), 7,12 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,25 (dd, IH, J = 8,7 Hz, J = 2,1 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 624. Analyse élémentaire: (MM = 601,20) Calculé C: 63,79, H: 6,19; Trouvé C: 63,68, H: 6,16.
1.10. Composé de formule (1-9)
Figure imgf000033_0001
A une solution du composé (1-1) (0,158 mmol) dilué dans 5 mL d'acétone sont ajoutés 0,632 mmol de K2CO3 et 0,632 mmol de sulfate de diméthyle. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse à l'aide d'une solution aqueuse et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, et concentrées pour donner un résidu qui est purifié sur gel de silice. Rendement 80%. 1H RMN: δ ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,80 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,33 (d, IH, J= 1,5 Hz), 5,36 (d, IH, J= 1,5 Hz), 6,56 (s, 2H), 6,83 (d, IH, J = 8,4 Hz), 6,88-6,92 (m, 2H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 353. Analyse élémentaire: (MM = 330,15) Calculé C: 69,07, H: 6,71; Trouvé C: 68,85, H: 6,56. 1.11. Composé de formule (1-12)
Figure imgf000033_0002
Le composé (1-1) (0,136 mmol) est dilué dans un mélange composé de 153 μL de tétrachlorure de carbone et 1,3 mL d'acétonitrile sec à -25 0C. Après 10 minutes d'agitation, sont ajoutés successivement de la diisopropyléthylamine (0,663 mmol), de la diméthylaminopyridine (0,0136 mmol) et du phosphite de dibenzyle
(0,458 mmol) au milieu réactionnel. Après 1 heure 30 min d'agitation à -25°C, le mélange réactionnel est hydrolyse par une solution aqueuse saturée de KH2PO4 et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, et concentrées pour donner un résidu qui est purifié sur gel de silice. Rendement 40%.
1H RMN: δ ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,81 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,17 (d, 4H, J = 7,8 Hz,), 5,32 (s, IH), 5,33 (d, IH, J = 0,6 Hz), 6,55 (s, 2H), 6,89 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,14 (m, IH), 7,23 (t, IH, J= 7,3 Hz), 7,23-7,4 (m, 10 H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 599. Analyse élémentaire: (MM = 576,19) Calculé C: 66,66, H: 5,77; Trouvé C: 66,58, H: 5,72. 1.12. Composé de formule (1-11)
Figure imgf000034_0001
A une solution du composé (1-1) (0,78 mmol) dans 5 mL de CH2Cl2 sont ajoutées successivement à -10 0C : 3,11 mmol de pyridine et 1,17 mmol d'anhydride triflique dilué dans 5 mL de CH2Cl2. L'ensemble est agité 1 heure à température ambiante avant d'être hydrolyse par une solution IM d'acide chlorhydrique (5 mL). La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite au CH2Cl2 (2 x 10 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, et concentrées pour donner un résidu qui est purifié sur gel de silice. Rendement 90%. 1H RMN: δ ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,84 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,42 (m, 2H), 6,54 (s, 2H), 7,02 (d, IH, J= 8,4 Hz), 7,24 (d, IH, J= 2,2 Hz), 7,36 (dd, IH, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz). Analyse élémentaire: (MM = 448,08) Calculé C: 50,89, H: 4,27; Trouvé C: 50,78, H: 4,21.
1.13. Composé de formule (1-15)
Figure imgf000034_0002
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (1-2) à partir du dérivé lithié préparé à partir du 6-iodo-2,2-diméthyl-2H- chromène.
Rendement 37%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,43 (s, 6H), 3,82 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 5,29 (d, IH, J = 1,2 Hz), 5,36 (d, IH, J= 1,2 Hz), 5,62 (d, IH, J= 10.0 Hz), 6,30 (d, IH, J= 10,0 Hz), 6,65 (s, 2H), 6,73 (d, IH, J= 8,4 Hz), 6,88 (d, IH, J= 2,4 Hz), 7.11 (dd, IH, J= 8,4 Hz, J= 2,4 Hz). Analyses élémentaires: (MM = 352.17) Calculé C: 74,98, H: 6,86; Trouvé C: 74,11, H: 6,94. 1.14. Composé de formule (1-16)
Figure imgf000035_0001
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (1-2) à partir du dérivé lithié préparé à partir du 6-iodo-2,2-diméthyl-2H- chroman.
Rendement 32%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 1,35 (s, 6H), 1,88 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,76 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 3,82 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 5,26 (d, IH, J= 1,2 Hz), 5,35 (d, IH, J = 1,2 Hz), 6,57 (s, 2H), 6,74 (d, IH, J= 8,1 Hz), 7,08 (s, IH), 7,09 (d, IH, J= 8,1 Hz). Analyses élémentaires: (MM = 354.18) Calculé C: 74,55, H: 7,39; Trouvé C: 74,50, H: 7,36.
1.15. Composé de formule (1-17)
Figure imgf000035_0002
Sous atmosphère inerte, à -400C, à une solution composée de 560 mg de (3- amino-4-méthoxy)acétophenone (3,39 mmol, 1 éq.) dans 20 mL de tétrahydrofurane (THF), sont ajoutés, goutte à goutte, 11,9 mL d'une solution molaire de bromure de 3,4,5-triméthoxyphénylmagnésium (3,5 éq.). Le milieu réactionnel est agité à cette température pendant 3 heures puis une nuit à température ambiante pour être ensuite hydrolyse par une solution saturée en chlorure d'ammonium. Le milieu réactionnel est extrait 3 fois par de l'acétate d'éthyle (3 x 30 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (Cyclohexane / Acétate d'éthyle : 6/4), pour conduire à l'intermédiaire alcool secondaire. Celui-ci est ensuite mis en solution avec quelques grains d'acide para- toluènesulfonique (APTS) dans 20 mL de dichlorométhane, sous agitation, à température ambiante durant 30 minutes. Après addition de 20 mL d'eau, le milieu réactionnel est extrait 3 fois au dichlorométhane (3 x 2OmL). Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice
Rendement 12%. 1H RMN: δ, ppm, CD3COCD3, 200 MHz: 3,80 (s, 3H), 3,64 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,26 (d, IH, J = 1,6 Hz), 5,29 (d, IH, J = 1,6 Hz), 6,61 (s, 2H), 6,61 (dd, IH, J = 8,4 Hz, J = 2,2 Hz), 6,71 (d, IH, J = 2,2 Hz), 6,79 (d, IH, J = 8,4 Hz). Analyses élémentaires: (MM = 315,15) Calculé C: 68,55, H: 6,71, N, 4,44; Trouvé C: 68,50, H: 6,67, N, 4.38. 1.16. Composé de formule (1-18)
Figure imgf000036_0001
Sous atmosphère inerte, 1,07 g de bromure de méthyl triphénylphosphonium (3 mmol, 1 éq.) sont dilués dans 10 mL de THF. Puis, 2,83 mL d'une solution molaire de lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS) dans le THF (3 mmol) sont additionnés lentement goutte à goutte à 0 0C. Le milieu réactionnel est agité à 0 0C durant 1 heure. La solution vire au jaune vif. Puis une solution de 520 mg de diarylcétone (1,5 mmol) dans 10 mL de THF est additionnée goutte à goutte à 00C. Le mélange est laissé sous agitation durant 30 minutes sous atmosphère inerte à 0 0C puis à température ambiante. On ajoute au milieu 1 mL d'eau puis le milieu est concentré sous vide. Le résidu est dissout dans 20 mL de dichlorométhane puis est lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis condensée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice
Rendement 70%
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,77 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,44 (s, 2H), 7,14 (dd, IH, J= 8,4 Hz, J= 2,7 Hz), 7,34 (d, IH, J= 8,4 Hz), 7,42 (d, IH, J = 2,7 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 368. 1.17. Composé de formule (1-19)
Figure imgf000037_0001
86 mg de composé (1-18) (0,25 mmol, 1 eq) sont dissouts dans 5 mL d'acide acétique glacial. Après addition de 98 mg de zinc (1,5 mmol, 6 eq), le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante durant 1 heure. Après fïltration sur célite puis condensation sous vide, le résidu est repris dans 15 mL d'acétate d'éthyle puis lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis condensée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice
Rendement 46%.
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,28 (d, IH, J= 1,5 Hz), 5,65 (d, IH, J= 1,5 Hz), 6,24 (d, IH, J= 2,7 Hz), 6,59 (s, 2H), 7,43 (dd, IH, J = 8,4 Hz, J = 2,7 Hz), 7,03 (d, IH, J = 8,4 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 338.
1.18. Composé de formule (1-20)
Figure imgf000037_0002
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (1-18) à partir de la diarylcétone correspondante.
Rendement 54%
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,45 (s, 2H), 6,91 (d, IH, J = 3,0 Hz), 6,96 (dd, IH, J = 9,0 Hz, J = 3,0 Hz), 8,05 (d, IH, J= 9,0 Hz). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 368.
1.19. Composé de formule (1-21)
Figure imgf000038_0001
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (1-19) à partir de la diarylcétone correspondante.
Rendement 70%
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,32 (d, IH, J= 1,5 Hz), 5,71 (d, IH, J= 1,5 Hz), 6,59 (s, 2H), 6,66 (d, IH, J = 8,4 Hz), 6,72-6,79 (m, 2H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 338.
1.20. Composé de formule (1-22)
Figure imgf000038_0002
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (1-5) à partir de 3,4,5-triméthoxyacétophénone et de 2-fluoro-4-iodoanisole.
Rendement 48%
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,82 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,35 (d, IH, J = 1,5 Hz), 5,38 (d, IH, J = 1,5 Hz), 6,58 (s, 2H), 6,95 (m, IH), 7,05-7,19 (m, 2H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ = 341.
1.21. Composé de formule (1-23)
Figure imgf000038_0003
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (1-18) à partir de la diarylcétone correspondante Rendement 60%
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 0,00 (s, 6H), 0,83 (s, 9H), 3,70 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,40 (s, 2H), 6,68 (s, IH), 6,72 (s, 2H). Analyses élémentaires: (MM = 466.20) Calculé C: 61,78, H: 6,91; Trouvé C: 66,70, H: 6,84.
1.22. Composé de formule (1-24)
Figure imgf000039_0001
Ce composé a été préparé selon le mode opératoire décrit pour le composé de formule (I- 1) à partir de (1-23).
Rendement 89%
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,85 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,68 (s, IH), 6,50 (s, 2H), 6,80-6,98 (m, 3H). Spectrométrie de masse (ESI) [M+Na]+ =
375,2.
1.23. Composé de formule (1-25)
Figure imgf000039_0002
A -78°C, on introduit lentement dans un ballon contenant 400 mg de (1-13) dans 10 mL d'éther diéthylique, 0,85 mL de BuLi (1,6 M). L'ensemble est mis à réagir Ih 30 à -700C puis 2 g de CO2 sous forme de carboglace sont additionnés au milieu réactionnel à -78°C. Après 30 minutes d'agitation à -78°C on laisse la solution revenir à température ambiante. Le brut réactionnel est hydrolyse par une solution saturée de NH4Cl et est extrait à l'éther diéthylique (10 mL). La phase organique est traitée par une solution de soude (IM; 10 mL) et après décantation, la phase aqueuse est reprise par une solution d'HCl IM (15 mL). Après extraction à l'éther diéthylique (3 x 10 mL), les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice.
Rendement 44%
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,68 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 5,25 (m, IH), 5,64 (m, IH), 6,42 (s, 2H), 6,88 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,94 (d, IH, J = 2,2 Hz), 8,05 (dd, IH, J = 8,6 Hz, J = 2,2 Hz). Analyses élémentaires: (MM = 344,13) Calculé C: 66,27, H: 5,85; Trouvé C: 66,19, H: 5,80.
1.24. Composé de formule (1-26)
Figure imgf000040_0001
344 mg de (1-25) et 40 mg de NaOH sont dissouts dans 5 mL de MeOH.
Après totale dissolution, le milieu est concentré au rotavapor puis sous le vide d'une pompe à palette.
Rendement 100%
1H RMN: δ, ppm, D2O, 300 MHz: 3,72 (s, 12H), 5,32 (s, IH), 5,79 (s, IH), 6,60 (s, 2H), 7,08 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,80 (m, IH), 7,90 (m, IH). Analyses élémentaires: (MM = 366,11) Calculé C: 62,29, H: 5,23; Trouvé C: 62,07, H: 5,12.
1.25. Composé de formule (1-27)
Figure imgf000040_0002
A -78°C, on introduit lentement dans un ballon contenant 342 mg de (1-13) dans 5 mL de THF, 0.56 mL de BuLi (1,6 M). L'ensemble est mis à réagir 30 minutes à -700C et le brut réactionnel est mélangé à température ambiante jusqu'à dissolution complète puis l'ensemble est à nouveau refroidit à -78°C. 0,21 g de triisopropylborate sont additionnés lentement au milieu réactionnel à -78°C et la solution est lentement ramenée à température ambiante. Après 10 minutes d'agitation, 5 mL (1'H2O sont ajoutés au brut réactionnel puis 20 mL d'éther et 15 mL d'une solution saturée de NH4Cl. Après extraction, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide.
Rendement 89%
1H RMN: δ, ppm, CDCl3, 300 MHz: 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 5,40 (d, IH, J= 1,5 Hz), 5,80 (d, IH, J= 1,5 Hz), 6,58 (s, 2H), 7,02 (d, IH, J= 7,8 Hz), 8,10 (d, IH, J= 2,2 Hz), 8,28 (dd, IH, J= 7,8 Hz, J= 2,2 Hz).
1.26. Composé de formule (1-28)
Figure imgf000041_0001
A une solution du composé (I- 1) (1,15 mmol) dans 8 mL de THF sec est ajoutée 850 μL d'un mélange de pyridine/diisopropylethylamine (5:1) et 5,17 mmol de chlorure de diéthoxyphosphate goutte à goutte. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 2 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice. Rendement 79%.
1H NMR CDCl3, 300 MHz δppm: 1,23 (td, 9H, J1 = 7 Hz , J2 = 1 Hz), 3,72 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,13 (qd, 8H, J1 = 8,4 Hz , J2 = 1,5 Hz), 5,25 (d, IH, J = 1,2 Hz), 5,29 (d, IH, J = 1,2 Hz), 6,46 (s, 2H), 6,82 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,05 (m, IH); 7,17 (t, IH, J= 1,8 Hz). Spectroscopie de masse (APCI) [M+H]+ = 453.
1.27. Composé de formule (1-29)
Figure imgf000041_0002
A une solution du composé (1-28) (0,126 mmol) dans 1 mL de CH2Cl2 sec est ajouté goutte à goutte à 00C 0,252 mL d'iodure de triméthylsilane. Après une heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse et extrait avec de l'acétate d'éthyle (2x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de thiosulfate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé. Le brut (23,2 mg) est repris dans une solution de
0,252 mmol de méthanoate de sodium et le brut est laissé encore une heure à température ambiante. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est repris dans l'éther, filtré sur verre fritte et lavé à l'éther. Le composé attendu (très hygroscopique) est obtenu sous forme de poudre jaune.
Rendement 41 %.
Analyses élémentaires: (MM = 440,06) Calculé C: 49,10, H: 4,35; Trouvé C: 48,67, H: 4,00.
1.28. Composé de formule (1-30)
Figure imgf000042_0001
A une solution du composé (I- 1) (0,316 mmol) dans 5 mL d'acétonitrile sec est ajouté 1,15 mmol de potasse. Le mélange est agité 20 min à et ensuite une solution d'α-bromo-glucopyranose tétraacétylé (0,632 mmol) dans 5 mL d'acétonitrile est ajoutée goutte à goutte. Après une nuit d'agitation le mélange réactionnel est hydrolyse avec une solution de HCl IN (5 mL), et extrait avec à l'acétate d'éthyle (3 x 5 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice.
Rendement 25%, 50% du produit de départ n'ayant pas réagi.
1H NMR CDCl3, 300 MHz δppm: 2,01 (s, 3H), 2,02 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,04-4,16 (m, 2H), 4,24 (dd, IH, J= 12 Hz , J= 5,1 Hz), 4,99 (m, IH), 5,13 (m, IH), 5,24-5,30 (m, 2H), 5,31 (s, IH), 5,35 (s, IH), 6,52 (s, 2H), 6,83 (d, IH, J= 8,4 Hz), 7,00 (dd, IH, J= 8,4 Hz , J= 2,1 Hz), 7,18 (d, IH, J= 2,4 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+ = 669,7.
1.29. Composé de formule (1-31)
Figure imgf000043_0001
A une solution du composé (1-30) (0,078 mmol) dans 2 mL méthanol sec sont ajoutés 8 mL d'une solution ammoniacale à 28%. Après 2 h d'agitation à 600C, le mélange réactionnel est hydrolyse avec une solution de HCl IN, et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 5 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice.
Rendement 90%.
1H NMR CDCl3, 300 MHz δppm: 3,10-3,50 (m, 5H), 3,52 (d, IH, J= 11,7 Hz), 3,68 (s, 6H), 3,73 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 4,48 (s, IH), 4,86 (m, IH), 4,94 (s, IH), 5,03 (s, IH), 5,18 (s, IH), 5,34 (m, IH), 5,45 (s, IH), 6,55 (s, 2H), 6,86 (dd, IH, J= 7,8 Hz , J = 1,5 Hz), 6,96 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,12 (d, IH, J = 1,5 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+ = 501.
1.30. Composé de formule (1-32)
Figure imgf000043_0002
A une solution du composé (I- 1) (0,79 mmol) dans 15 mL de CH2Cl2 sont ajoutés 0,94 mmol de chlorhydrate de l-éthyl-3-(3- diméthylaminopropyl)carbodiimide (EDCI), 0,87 mmol de N,N-4- diméthylaminopyridine (DMAP) et 0,87 mmol de N-Fmoc serine (Ot-Bu) (serine dont la fonction aminé est protégée par un groupement 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) et dont la fonction acide est protégée par un groupement tert-butylé). Après une nuit d'agitation, le mélange réactionnel est hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs, et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice.
Rendement 39.%.
1H NMR CDCl3, 300 MHz δppm: 1,09 (s, 9H), 3,64 (dd, IH, J = 9,0 Hz , J = 2,7 Hz), 3,73 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,95 (dd, IH, J = 9,0 Hz , J = 3,0 Hz), 4,19 (t, IH, J= 6,9 Hz), 4,27-4,39 (m, 2H), 4,72 (m, IH), 5,26 (s, IH), 5,31 (s, IH), 6,67 (d, IH, J = 9,0 Hz), 6,47 (s, 2H), 6,87 (d, IH, J= 8,7 Hz), 6,98 (d, IH, J= 2,1 Hz), 7,18 (dd, IH, J= 8,4 Hz , J= 2,4 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,53 (m, 2H), 7,68 (d, 2H, J = 7,2 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+ = 704.
1.31. Composé de formule (1-33)
Figure imgf000044_0001
A une solution du composé (I- 1) (0,316 mmol) dans 2 mL de CH2Cl2 sec sont ajoutés 54 μL de pyridine et 0,632 mmol de chlorure d'acide Λ/,jV-diéthylcarbamique. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice.
Rendement 50%.
1H NMR CDCl3, 300 MHz δppm: 1,11-1,20 (m, 6H), 3,28-3,39 (m, 4H), 3,75 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,25 (d, IH, J = 0,9 Hz), 5,32 (d, IH, J = 1,2 Hz), 6,50 (s, 2H) ; 6,82 (d, IH, J = 8,4 Hz), 7,05-7,10 (m, 2H). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+ = 438. 1.32. Composé de formule (1-34)
Figure imgf000045_0001
A une solution du composé (I- 1) (0,316 mmol) dans 5 mL de CH2Cl2 sont ajoutés 0,47 mmol de d'EDCI, 0,47 mmol DMAP et 0,47 mmol d'acide isonicotinique. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs (3 mL), et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice. Rendement 85%.
1H NMR CDCl3, 300 MHz δppm: 3,74 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 5,28 (d, IH, J= 0,9 Hz), 5,34 (d, IH, J= 1,2 Hz), 6,49 (s, 2H), 6,91 (d, IH, J= 8,4 Hz), 7,10 (d, IH, J= 2,1 Hz), 7,22 (dd, IH, J= 8,4 Hz , J= 2,1 Hz), 7,92 (dd, IH, J= 4,8 Hz , J= 1,8 Hz), 8,76 (d, IH, J= 4,8 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+ = 444. 1.33. Composé de formule (1-35)
Figure imgf000045_0002
A une solution du composé (I- 1) (0,316 mmol) dans 5 mL de pyridine sont ajoutés 0,47 mmol d'anhydride succinique et 0,06 mmol de DMAP. Après une nuit d'agitation, le mélange réactionnel est hydrolyse avec 5 mL d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3, et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice.
Rendement 55%. 1U NMR CDCl3, 300 MHz δppm: 2,73 (td, 2H, J= 6,3 Hz, J= 1,5 Hz), 2,84 (td, 2H, J= 6,9 Hz , J= 1,5 Hz), 3,74 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,27 (d, IH, J= 0,9 Hz), 5,32 (d, IH, J= 0,9 Hz), 6,48 (s, 2H), 6,85 (d, IH, J= 8,7 Hz), 6,98 (d, IH, J = 2,1 Hz), 7,15 (dd, IH, J = 8,7 Hz , J = 2,1 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+ = 439.
1.34. Composé de formule (1-36)
Figure imgf000046_0001
A une solution du composé (I- 1) (0,316 mmol) dans 5 mL de CH2Cl2 sont ajoutés 0,47 mmol de l'EDCI, 0,47 mmol DMAP et 0,47 mmol de N,N- diméthylglycine. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse avec 6 mL d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3, et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice. Rendement 65%.
1H NMR CDCl3, 300 MHz δppm: 2,37 (s, 6H) ; 3,37 (s, 2H); 3,74 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,26 (s, IH), 5,31 (s, IH), 6,47 (s, 2H), 6,86 (d, IH, J = 8,7 Hz), 6,97 (d, IH, J = 2,1 Hz), 7,16 (dd, IH, J = 8,4 Hz , J = 2,1 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+ = 424. 1.35. Composé de formule (1-37)
Figure imgf000046_0002
A une solution d'indole (165 mg, 1,41 mmol) dans 5 ml de THF anhydre, sont ajoutés successivement 1,83 mmol de triméthoxyacétophénone et 0,14 mmol de
TiCl4. Le mélange est agité sous azote à température ambiante pendant 2 heures. On additionne 100 mL d'eau dans le milieu réactionnel et il se forme une suspension blanche qui est filtrée sur fritte pour livrer 150 mg de poudre blanche. Le filtrat est extrait avec 3 x 30 mL de dichlorométhane. La phase aqueuse est alors alcalinisée avec une solution saturée de carbonate de sodium jusqu'à pH = 10 et est extraite à nouveau avec 3 x 30 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution saturée de carbonate de sodium, puis est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour fournir 415 mg de produit brut qui est dissout dans 5 mL de dichlorométhane et 0,68 mmol d'APTS sont addtionnés. Le mélange est agité sous azote à température ambiante pendant 30 minutes. 100 mL d'une solution saturée de carbonate de sodium sont ajoutés, et la solution est extraite avec 3 x 30 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite pour fournir 110 mg de produit brut qui est purifié sur colonne de silice.
Rendement = 70%.
RMN 1H 300MHz; CDCl3, δ (ppm): 1,45 (m, IH), 1,49 (m, IH), 1,81 (m, IH), 1,96 (s, IH), 2,22 (m, IH), 2,42 (td, IH, J= 11,0 Hz, J = 4,0 Hz), 2,67 (m, IH), 2,82 (m, IH), 3,01 (dd, IH, J = 16 Hz, J = 9,0 Hz), 3,23 (m, 2H), 4,36 (q, IH, J = 9,0 Hz), 7,02 (t, IH, J = 8,0 Hz), 7,21 (m, 2H), 7,58 (d, IH, J = 8,0 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) [M+Na]+: 332.
1.36. Composé de formule (1-38)
Figure imgf000047_0001
A une solution du composé (1-1) (0,316 mmol) dans 1 mL de pyridine anhydre est ajoutée 0,47 mmol du complexe SOs/Pyridine. Après 24 h d'agitation à 200C, le mélange réactionnel est hydrolyse avec 0,5 mL d'eau distillée et le solvant évaporé. Et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Rendement 80%.
1H NMR CDCl3, 300 MHz δppm: 3,59 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,22 (s, IH), 5,30 (s, IH), 6,47 (s, 2H), 6,66 (d, IH, J= 8,7 Hz), 6,95 (dd, IH, J= 8,7 Hz , J = 1,8 Hz), 7,54 (d, IH, J= 1,8 Hz). Spectroscopie de masse (ESI négative) [M-H]4 395.
1.37. Composé de formule (1-39)
Figure imgf000048_0001
A une solution de 0,2 mmol du composé (1-34) dans 1 mL de méthanol anhydre est ajouté 1 mL d'une solution saturée de HCl/MeOH. Après 12 h d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l'éther, filtré sur verre fritte et lavé à l'éther. Le composé (1-39) est obtenu sous forme de poudre jaune. Rendement 89%
Analyses élémentaires: (MM = 453,13) Calculé C: 63,00, H: 5,25, N: 3,06; Trouvé C: 62,87, H: 5,12, N: 2,91.
1.38. Composé de formule (1-40)
Figure imgf000048_0002
A une solution de 0,1 mmol du composé (1-35) dans 1 mL de méthanol, est ajoutée 0,1 mmol de soude. Le mélange est agité pendant 30 minutes. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est repris dans l'éther, filtré sur verre fritte et lavé à l'éther. Le composé attendu est obtenu sous forme de poudre blanche.
Rendement 83% Analyses élémentaires: (MM = 438,13) Calculé C: 60,27, H: 5,29; Trouvé C: 60,20, H: 5,23.
1.39. Composé de formule (1-41)
Figure imgf000049_0001
A une solution de 0,2 mmol du composé (1-36) dans 1 mL de méthanol anhydre est ajouté 1 mL d'une solution saturée de HCl/MeOH. Après 12 h d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé et le brut est repris dans l'éther, filtré sur verre fritte et lavé à l'éther. Le composé (1-41) est obtenu sous forme de poudre blanche.
Rendement 68%
Analyses élémentaires: (MM = 437,16) Calculé C: 60,34, H: 6,44, N: 3,20; Trouvé C: 60,21, H: 6,34, N: 3,l l. 1.40. Composé de formule (1-42)
Figure imgf000049_0002
A une solution de 0,05 mmol du composé (1-38) dans 1 mL de méthanol anhydre, est ajoutée à 0° C, 0,1 mmol de méthanoate de sodium. Le mélange est agité sous azote à température ambiante pendant 30 minutes. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est repris dans l'éther, filtré sur verre fritte et lavé à l'éther. Le composé attendu est obtenu sous forme de poudre blanche.
Rendement 69%
Analyses élémentaires: (MM = 418,07) Calculé C: 51,67, H: 4,58; Trouvé C: 51,60, H: 4,52. 1.41. Composé de formule (1-43)
A -78°C, on additionne 1 mmol de ^BuLi (2 eq) à une solution contenant 1,5 mmol de 5-iodo-l,2,3-triméthoxybenzène dissout dans 2 mL de toluène distillé. Après 45 minutes d'agitation à cette température on ajoute 1 mmol de l-(2,3- dihydroxy-4-méthoxyphenyl)éthanone diluée dans 5 mL de toluène distillé. Ce mélange est agité 2 heures en laissant progressivement remonter la température puis est lentement hydrolyse par une solution de NH4Cl saturée jusqu'à pH = 7-8. Après extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL), les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est repris dans 2 mL de CH2Cl2 auxquel on additionne une pointe de spatule d'acide /?αra-toluènesulfonique (APTS) puis est agité 3 heures à température ambiante. La solution est lavée par une solution saturée de NaCl et extraite au CH2Cl2. Après séchage sur Na2SO4 et concentration à l'évaporateur rotatif, on recueille une huile qui est purifiée par chromatographie.
Rendement 32%. 1H RMN: δ ppm, CD3Cl3, 300 MHz: 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,33 (s, IH), 5,37 (d, IH, J= 1,2 Hz), 5,42 (s, IH), 5,66 (d, IH, J= 1,2 Hz), 6,50 (d, IH, J = 8,7 Hz), 6,57 (s, 2H), 6,71 (d, IH, J = 8,7 Hz). Spectroscopie de masse (ESI)
(M+Na) = 355
1.42. Composé de formule (1-44)
Figure imgf000050_0001
A une solution de DMXAA (220 mg, 0,78 mmoles), de pyridine (65 mg, 0,811 mmol) et de (Boc)2O (255 mg, 1,17 mmoles) dans le diméthylformamide (DMF) (1,5 mL), est ajouté le composé (1-17) (205 mg, 0,65 mmoles). Après 24 h d'agitation à température ambiante, le gel obtenu est dilué dans 25 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaHCOs puis par une solution saturée de KHSO4 1 M. La phase organique est ensuite séchée sur MgSO4 et concentrée et le résidu obtenu est purifié sur colonne de gel de silice.
Rendement 10%. 1H RMN: δ ppm, CD3Cl3, 300 MHz: 2,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 5,34 (d, IH, J= 13,2 Hz), 5,42 (d, IH, J= 13,2 Hz), 6,57 (s, 2H), 6,70 (d, IH, J= 8,4 Hz), 6,95 (m, IH), 7,25 (d, IH, J= 8,2 Hz), 7,45 (t, IH, J= 8,2 Hz), 7,45 (d, IH, J= 8,0 Hz), 8,06 (s, IH), 8,17 (d, IH, J= 8,1 Hz), 8,38 (d, IH, J= 7,9 Hz), 8,48 (m, IH). Analyses élémentaires: (MM = 579,23) Calculé C: 72,52, H: 5,74, N: 2,42; Trouvé C: 72,17, H: 5,55, N: 2,25.
1.43. Composé de formule (1-45)
Figure imgf000051_0001
Sous atmosphère inerte, a une solution de DMXAA (214 mg, 0,76 mmol, 1,2 éq.) dans 3 mL de DMF distillé et 0,06 mL de pyridine distillée, est additionné
(BoC)2O (207 mg, 0,95 mmol, 1,5 éq.). Après quelques minutes sous agitation, le dérivé (1-1) (200 mg, 0,63 mmol, 1 eq) est ajouté au milieu réactionnel. Après 24 heures d'agitation sous atmosphère inerte, le milieu est repris par 30 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de NaHCO3 saturée (3x 20 mL), puis par une solution de NH4Cl saturée (3x 20 mL), et par une solution saturée de NaCl (3x 20 mL), séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur verre fritte, puis concentrée sous vide. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice
Rendement 34 % 1U RMN: δ ppm, CD3Cl3, 300 MHz: 3,62 (s, 3H); 3,78 (s, 6H); 3,86 (s, 3H); 4,23 (s, 2H); 5,32 (d, 2H, J= 3,8 Hz); 6,52 (s, 2H); 6,86 (d, IH, J= 8,5 Hz); 7,01 (d, IH, J = 2,2 Hz); 7,19 (m, 2H ); 7,35 (t, IH, J= 7,6 Hz); 7,75 (d, IH, J= 7,6 Hz); 8,08 (d, IH, J= 8,0Hz); 8,29 (d, IH, J= 8,0 Hz). Spectroscopie de masse (ESI) (M+Na) = 603,6.
1.44. Composé de formule (1-46)
Figure imgf000052_0001
A une solution du composé diéthoxyphosphate (1-28) (0,126 mmol) dans 1 mL de CH2Cl2 sec est ajouté goutte à goutte à 00C 0,252 mL d'iodure de triméthylsilane. Après une heure d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolyse et extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 3 mL). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de thiosulfate de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et le solvant est concentré pour donner un résidu qui est purifié sur gel de silice.
Rendement 69% Analyse élémentaire: (MM = 396,33) Calculé C: 54,55, H: 5,34; Trouvé C: 54,12, H: 5,17. Spectroscopie de masse (APCI négative) (M-H)+ = 395
Exemple 2 : Étude biologique in vitro des composés de l'invention
Les effets sur la prolifération de différentes cellules cancéreuses ainsi que sur la prolifération de cellules endothéliales ont été étudiés.
L'activité biologique des composés de l'invention a été étudiée in vitro sur 7 lignées cellulaires cancéreuses humaines d'origines tissulaires différentes (HCTl 16: carcinome colorectal; K562: leucémie myéloïde chronique; B16-F10: mélanome; U87: glioblastome; A549: cancer du poumon et MDA-MB 231 et MDA-MB 435: cancer du sein). Les cellules sélectionnées pour cette étude ont été incubées à 37°C en présence de l'un des composés ajouté dans le milieu de culture à différentes concentrations. L'ensemble des expériences réalisées a permis de déterminer le degré de toxicité du composé testé, son effet sur le déroulement du cycle cellulaire ainsi que sa capacité à induire une mort cellulaire par apoptose. 2.1. Etude de la cytotoxicité
Les lignées cellulaires cancéreuses proviennent de l'American Type Culture Collection (Rockville, MD, USA) et ont été cultivées selon les recommandations du fournisseur.
Les cellules A549, U87, MDA-MB231, MDA-MB435 et B16F10 ont été cultivées dans du milieu de culture "Dulbecco minimal essential médium" (DMEM) contenant 4,5 g/L de glucose et supplémenté avec 10% de sérum de veau fœtal et 1% de glutamine. Les cellules K562 et HCTl 16 ont été cultivées dans du milieu RPMI 1640 contenant 10% de sérum de veau fœtal et 1% de glutamine. Toutes les lignées cellulaires ont été maintenues en culture à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2. La viabilité cellulaire a été évaluée en utilisant le réactif "CellTiter-Blue TM" (Promega, WI, USA) en respectant les instructions du fabriquant. Les cellules ont été ensemencées dans des plaques de culture de 96 puits à raison de 5000 cellules par puits dans 50 μl de milieu de culture. Après 24 heures de culture, les composés de formule générale (I) dissous dans du DMSO ont été ajoutés individuellement dans chacun des puits à raison de 50 μl par puits. Tous les composés ont été testés en triplicat pour chaque concentration définie et chaque expérience a été répétée 3 fois. Après 72 heures d'incubation, 20 μL de resazurin ont été ajoutés dans chaque puits. Après 2 heures d'incubation, la fluorescence émise a été mesurée à 590 nm après excitation à 560 nm à l'aide d'un lecteur de fluorescence de type Victor (Perkin-Elmer, USA).
La concentration de chacun des composés qui induit la mort de 50% des cellules (CI50) a été déterminée après 72 heures d'incubation. Certains composés conformes à l'invention présentent une CI50 de l'ordre du nanomolaire, donc équivalente à celle de CA-4 prise comme référence. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1 suivant. Tableau 1
Figure imgf000054_0001
- signifie qu'aucune mesure n'a été effectuée. 2.2. Étude du cycle cellulaire
Les cellules K562 et MDA-MB231 sont ensemencées dans des plaques de culture 6 puits à raison de 300 000 cellules par puits dans leurs milieux respectifs décrits ci-dessus. Après 24 heures de culture, le composé (I- 1) a été ajouté dans chacun des puits à différentes concentrations. Après 24 heures d'incubation, les cellules sont collectées individuellement dans des tubes de 15 mL puis centrifugées. Les cellules sont ensuite lavées 2 fois dans du PBS froid puis remises en suspension dans 1 ml de PBS, fixées en ajoutant 2 mL d'éthanol absolu froid et placées à 4°C pendant Ih. Après centrifugation, les cellules sont lavées 2 fois dans du PBS puis le culot cellulaire est repris dans 100 μL de Triton X100 à 1%. Après 30 minutes d'incubation à température ambiante, 50 μL de RNase A préalablement bouillie (1 mg/mL) et 500 μL d'iodure de propidium (50 μg/mL) sont ajoutés dans chaque tube et incubés dans l'obscurité à température ambiante pendant 30 minutes. La distribution du nombre de cellules dans chacune des phases du cycle cellulaire est ensuite déterminée par cytométrie en flux à l'aide d'un cytomètre de type FC500 (Beckman-Coulter, France).
L'analyse par cytométrie en flux des cellules traitées (K562 et MDA-MB 231) avec le composé (I- 1) a montré que ce dernier bloque la division cellulaire en phase G2/M. Cet effet est significatif après 24 heures d'exposition des cellules au composé (I- 1) utilisé à la concentration de 5 nM (Figure 1). 2.3. Étude de l'apoptose
Afin de préciser si le composé (I- 1) entraîne une mort cellulaire par apoptose, l'activité enzymatique intracellulaire des caspases 3 et 7 a été évaluée dans les cultures des cellules K562, HCTl 16 et MDA-MB 231 exposées pendant 24 heures à l'action du composé (I- 1).
L'apoptose est mesurée en utilisant le kit "Apo-one homogeneous caspase-3/7 assay" (Promega Co, WI, USA) en suivant les recommandations du fabriquant. En bref, les cellules sont ensemencées dans des plaques de culture de 96 puits à raison de 50 000 cellules par puits dans 100 μL de milieu de culture. Après 24h d'incubation, le milieu est remplacé par 100 μL de milieu de culture contenant différentes concentrations du composé (1-1) ou 0,1% de DMSO (contrôle négatif).
Après 24 heures de traitement, on ajoute dans chaque puits 100 μL de réactif contenant le substrat des caspases et le tampon de la réaction. Après 1 heure d'incubation, la fluorescence émise par les cellules est mesurée à 527 nm à l'aide d'un lecteur de microplaque de type Victor (Perkin-Elmer, USA).
Les résultats présentés à la Figure 2 montrent que l'incubation des différentes cellules avec le composé (1-1) conduit à une forte induction de l'apoptose.
Exemple 3 : Étude de l'inhibition de la polymérisation de la tubuline
Des tests concernant l'inhibition de la polymérisation de la tubuline ont été effectués sur les composés qui présentaient les meilleures activités cytotoxiques. Ces tests ont été effectués sur une tubuline purifiée par la méthode Shelanski (Shelanski, M. C; Gaskin, F.; Cantor, C. R. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1973, 70, 765-768) à partir de cerveaux de porcs, où elle constitue 20 à 25% des protéines solubles. La méthode de purification est basée sur des cycles d'assemblage-désassemblage température dépendants. La polymérisation de la tubuline a été suivie par turbidimétrie suivant la méthode de Gaskin (Gaskin, F.; Cantor, C. R.; Shelanski, M. L. J. Bio. MoL, 1974, 89, 737) à une longueur d'onde de 350 nm. Les différents échantillons ont été dissous dans le DMSO et incubés 10 minutes à 37°C puis 5 minutes à 00C.
Le composé CA-4 et le DMSO ont été pris comme référence.
Les tests ont montré, pour ces composés, une activité inhibitrice de la polymérisation de la tubuline similaire à celle du composé CA-4 de référence (de l'ordre du micro molaire à quelques dizaines de micro molaires seulement). Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 3 suivant.
Tableau 3
Figure imgf000056_0001
Exemple 4 : Étude de l'activité anti-vasculaire
4.1. Étude in vitro de la cytotoxicité sur les cellules endothéliales humaines.
La cytotoxicité du composé (I- 1) vis-à-vis des cellules endothéliales humaines (EAhy926) a été évaluée après 1 heure, 3 heures et 6 heures de traitement. Le nombre de cellules vivantes a été compté soit immédiatement à la fin du traitement (Figure 3), soit 72 heures après l'arrêt du traitement (Figure 4). On observe que lorsque les cellules endothéliales sont traitées pendant 72 heures avec le composé (I- 1), la CI50 est de 2 nM. En revanche, après 1 heure, 3 heures ou 6 heures de traitement, le composé (I- 1) ne présente pas d'activité cyto toxique même à la dose de 10 nM.
4.2. Étude in vitro sur la formation de tubes vasculaires sur Matrigel®
Pour savoir si le composé (1-1) perturbe l'organisation spatiale des cellules endothéliales en structures similaires à des capillaires vasculaires, des cellules endothéliales humaines (EAhy926) ont été traitées immédiatement après la mise en culture sur Matrigel™ ou après 24 heures de culture, afin de leur permettre de former des tubes vasculaires.
Les cellules EAhy926 (cellules endothéliales macro-vasculaires HUVEC immortalisées) ont été cultivées dans du milieu de culture "Dulbecco minimal essential médium" (DMEM) contenant 4,5 g/L de glucose et supplémenté avec 10% de sérum de veau fœtal, 1% de glutamine et complément HAT (100 μM de hypoxanthine, 0,4 μM d'aminoptérine et 16 μM de thymidine, Invitrogen; Cergy- Pontoise, France). Les cellules ont été maintenues en culture à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2.
Les cellules ont été ensemencées dans des plaques de culture de 96 puits à raison de 3000 cellules par puits dans 50 μL de milieu de culture. Après 24 heures d'incubation, le composé (I- 1) a été ajouté à différentes concentrations pendant 1 heure, 3 heures, 6 heures ou 72 heures. A la fin du traitement le nombre de cellules a été évalué en utilisant le réactif "CellTiter-Blue TM" (Promega, WI, USA) comme décrit précédemment. En parallèle, après 1 heure, 3 heures ou 6 heures de traitement avec le composé (I- 1), le milieu de culture a été retiré et remplacé par du milieu frais pendant 72 heures et le nombre de cellules vivantes a ensuite été mesuré en utilisant le réactif "CellTiter-Blue TM". Pour évaluer l'activité anti-vasculaire du composé (I- 1), les cellules EAhy926 ont été mise en culture dans des plaques de culture de 96 puits préalablement recouvertes avec un extrait de matrice extracellulaire (Matrigel™, BD Biosciences, Le Pont-de-Claix, France) dans lequel elles forment spontanément des tubes capillaires. Tout d'abord, nous avons mesuré la capacité du composé (I- 1) à inhiber la formation du réseau capillaire. Le Matrigel™ est déposé dans des plaques de culture de 96 puits à raison de 70μL/puits et laissé à incuber à 37°C pendant 45 minutes pour permettre sa polymérisation. 15 000 cellules en suspension dans 150 μL de milieu de culture sont ensemencées par puits dans chacun des puits contenant le Matrigel™ en absence ou en présence de différentes concentrations du composé (1-1), à raison de 3 puits par concentration. Après 1 heure, 3 heures et 6 heures d'incubation à 37°C, les cellules sont observées et photographiées à l'aide d'un microscope optique de type TE2000 (Nikon, France), équipé d'une caméra.
En parallèle, 15 000 cellules EAhy926 en suspension dans 150 μL de milieu de culture ont été ensemencées dans chacun des puits contenant le Matrigel™. Après 18 heures d'incubation, quand le réseau capillaire est bien formé, le composé (I- 1) a été ajouté à différentes concentrations. L'effet du produit a été observé après 1 heure,
3 heures et 6 heures d'incubation à l'aide d'un microscope optique.
On peut observer qu'après un traitement de 3 heures à une dose de 10 nM (non toxique), le composé (I- 1) induit une diminution très importante du nombre de tubes vasculaires. Ces résultats indiquent que le composé (I- 1) possède également une activité anti-vasculaire potentiellement utile en thérapeutique. Exemple 5 : Étude de l'activité anti-vasculaire de la molécule (1-1) in vivo
L'effet antivasculaire de la molécule (I- 1) a été testé sur des souris porteuses de tumeurs humaines en comparaison au contrôle positif DMXAA, selon le protocole décrit par Beauregard et al. (NMR Biomed., 2002, 15 :99-105).
Ainsi, des souris femelles CD-I Nude ont été xénogreffées par injection sous- cutanée de cellules tumorales de colon humaines LS174T. Les souris porteuses de tumeurs ont alors été traitées par du NaCl 0,9% (véhicule, 10 ml/kg), du DMXAA (27,5 mg/kg) par voie intrapéritonéale (IP) ou la molécule (1-1) (45 mg/kg) par voie intraveineuse (IV). Trois heures après administration, les souris ont été traitées par l'agent de contraste Dotarem® par voie intraveineuse (IV). La pénétration de l'agent de contraste dans les tumeurs a été suivie en temps réel par Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) et s'est traduit par un réhaussement de l'intensité du signal dans les tumeurs. L'analyse densitométrique des images acquises a permis de déterminer le réhaussement maximum (Rmax) ainsi que la pente PO correspondant à la vitesse d'entrée du Dotarem® dans les tumeurs. Ces résultats sont présentés dans le tableau 2 suivant. Des images caractéristiques des effets observées sont présentées également sur la figure 5. Tableau 2
Figure imgf000059_0001
Le Rmax moyen était de 100,00 ± 49,01% dans le groupe traité par le NaCl 0,9% (n=5). La pente PO était de 1,97 ± 0,96 (unité arbitraire).
Ces deux paramètres étaient fortement diminués chez les animaux ayant reçu le DMXAA (Rmax de 26,58 ± 21,19% et PO de 0,50 ± 0,40 ; n=4), ceci traduisant une diminution de l'entrée du Dotarem® dans les tumeurs et donc un effet du DMXAA sur la vascularisation des tumeurs.
La molécule (I- 1) administrée à 45 mg/kg a produit un effet comparable en provoquant la baisse du Rmax moyen à 67,56 ± 33,10% et de la pente PO à 1,53 ± 0,82 (n=6). Ainsi, la molécule (1-1) a un effet anti-vasculaire sur les tumeurs de colon humaines LS174T xénogreffées chez la souris Nude.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000060_0001
dans laquelle :
- R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe méthoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, R1, R2 et R3 représentant avantageusement chacun un groupe méthoxy
- R4 représente un atome d'hydrogène, - R5 et R6 sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène ou de fluor, et représentent avantageusement chacun un atome d'hydrogène et
- A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, lesdits groupes pouvant être :
" soit accolés à un hétérocycle comportant de 5 à 7 chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en Ci à C4,
" soit substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les halogènes, les groupes -B(OH)2, alkyles en Ci à C4, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à
C4, aryle, hétéroayle, -COOH, -NO2, méthylènedioxy, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en d-C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en Ci à
C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor,
-OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -OSO3H, -OPO(ORio)2,
-ONR7R8, -ORn, -SO2NRi2Ri3, -SO2NHCORi4, -OCORi5, -OCOORi6,
-SRn, -OCO(CH2)nC6H4N[(CH2)mCl]2 avec n = 1 à 4 et m = 1 à 3, et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, dans lesquels : * R7 et Rs représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cià C4,
* R9 représente un groupe alkyle en Ci à C4, aryle ou hétéroaryle, et avantageusement représente un groupe alkyle en Cià C4,
* Rio représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4 ou un groupe benzyle,
* Rn représente un atome d'hydrogène, un groupe O-protecteur, un sucre choisi parmi le glucose, le mannose, l'arabinose ou le galactose, un aminosucre ou un acide aminé, les groupements OH et NH2 libres des sucres, aminosucres et acides aminés pouvant être éventuellement substitués par un groupement O-protecteur et N-protecteur, respectivement,
* R12 et Ri3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C4, un groupe aryle ou hétéroaryle, * -CORi4 représente le reste d'une molécule d'acide aminé liée au groupement
-SO2NH- ou Ri4 représente un groupe alkyle en Ci à C4,
* R15 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe -(CH2)InCO2H ou -(CH2)mNR7R8 avec m = 1 à 3,
* Rie représente un groupe alkyle en Ci à C4, aryle, ou hétéroaryle, ou un groupe -(CH2)mCO2H ou -(CH2)JN[R7R8 avec m = 1 à 3, et
* Ri7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4 ou aryle, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses prodrogues, à l'exclusion des composés de formules suivantes :
Figure imgf000061_0001
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la molécule à activité antitumorale est choisie parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, raminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4- diméthyl-5-(2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)-lH-pyrrol-3-yl]-propionique, l'acide 4-((^»chloro-7-(2ι6-difluoiOphényl)-5H-pyrimidol(5,4-d)(2)bcnzazépiii-2- yî)aminojbenzoïque, l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique et l'acide 3-(4~(L2~ diphénylbut-] -ény[)phènyl)acryîique.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que A est choisi dans le groupe comprenant les groupes phényle, naphtyle, quinolinyle et indolyle, et de préférence phényle, lesdits groupes pouvant être :
" soit accolés à un hétérocycle comportant de 5 à 7 chaînons, comportant éventuellement une ou plusieurs insaturations et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles en Ci à C4, " soit substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les halogènes, les groupes -B(OH)2, alkyles en Ci à C4, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryle, hétéroayle, -COOH, -NO2, méthylènedioxy, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en Ci-C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en Ci à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -OSO3H, -OPO(ORio)2,
-ONR7R8, -ORn, -SO2NRi2Ri3, -SO2NHCORi4, -OCORi5, -OCOORi6, -SRn, -OCO(CH2)nC6H4N[(CH2)mCl]2 avec n = 1 à 4 et m = 1 à 3, et un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide, R7, R8, R9, Rio, Rn, Ri2, Ri3, Ri4, Ris, RIO et Ri7 étant tels que définis à la revendication 1.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que A est un cycle choisi dans le groupe comprenant les groupes aryles et hétéroaryles, ledit cycle étant avantageusement choisi parmi un groupe phényle, naphtyle, quinolinyle et indolyle, et de préférence étant un phényle, et ledit cycle pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -Me, -OH, -OMe, - OCF3, -NH2, -NO2, -COOH, -B(OH)2, -OSitBuMe2, -OCOMe, -OCOtBu, méthylénedioxy, -OCONEt2, -OCO(CH2)2COOH, -OCOCH2NMe2, -OSO3H, - OSO2CF3, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(OEt)2, -OPO(OCH2Ph)2, -Br, -F,
OAc
-OCO(CH2)3C6H4N[(CH2)2C1]2, -OCO(C5H4N),
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0002
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) suivante :
Figure imgf000063_0003
dans laquelle :
- R1, R2, R3, R5 et R6 sont tels que définis à la revendication 1,
- Ra représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe -B(OH)2, alkyles en Ci à C4, alcényles en C2 à C4, alcynyles en C2 à C4, aryle, hétéroayle, -COOH, -NO2, méthylénedioxy, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -NHCOOR9, -OSi(alkyle en Ci-C4)3, -NHSO2R9, alkoxy en Ci à C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, -OCONR7R8, -OSO2CF3, -OSO2R9, -SO2R9, -OSO3H, -OPO(ORio)2, -ONR7R8, -ORn, -SO2NRi2Ri3, -SO2NHCORi4, -OCORi5, -OCOORi6, -SRi7 ou -OCO(CH2)nC6H4N[(CH2)mCl]2 avec n = 1 à 4 et m = 1 à 3, Ra représentant avantageusement un atome d'hydrogène, et
- Rb représente un atome d'halogène, et de préférence un atome de fluor, un groupe -ORn, -OCORi5, -OCOORi5, -OCONR7R8, -OSO2R9, -OSO2CF3, -OSO3H, -OPO(ORio)2, -NH2, -NHCOR7, -NHCOOR9, -NHSO2R9 ou un résidu d'une molécule à activité antitumorale lié par l'intermédiaire d'une liaison ester ou amide,
R7, R8, R9, Rio, Rn, R12, Rn, R14, Ris, Rie et Rn étant tels que définis à la revendication 1.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : - faire réagir un composé de formule (II) suivante :
Figure imgf000067_0001
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé organométallique de formule A-M dans laquelle A est tel que défini à la revendication 1 et M représente un métal alcalin ou un métal alcalino- terreux substitué par un halogène, pour former un composé de formule (III) suivante :
Figure imgf000067_0002
- faire réagir un composé de formule (III) avec un acide pour former un composé de formule (I).
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou composé choisi parmi
Figure imgf000067_0003
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs prodrogues, en tant que médicament.
9. Composé selon la revendication 8, en tant que médicament inhibiteur de la polymérisation de la tubuline.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, en tant que médicament destiné à traiter ou prévenir les maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fibrose.
11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un composé choisi parmi
Figure imgf000068_0001
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs prodrogues, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre principe actif.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4-diméthyl-5-(2-oxo- 1 ,2-dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)- lH-pyrrol-3-yl]-propionique, l'acide 4»(('9-chloro-7-(2,6-difîuorophόm'ri-5H- pyrimidϋl(554-d)(2)benzazόρin~2-yl)anntto)benzoïque, l'acide 5,6- diméthylxanthénone-4-acétique et l'acide 3-(4~(] ,2~diphényIbut~1 ~ cnyl)phcnyl)aciylique.
14. Composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou un composé choisi parmi
Figure imgf000069_0001
(ii) au moins un autre principe actif, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
15. Composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que le(s) principe(s) actif(s) est(sont) choisi(s) parmi la 6-mercaptopurine, la fludarabine, la cladribine, la pentostatine, la cytarabine, le 5-fluorouracile, la gemcitabine, le méthotrexate, le raltitrexed, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la pirarubicine, la mitoxantrone, la chlorméthine, la cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le chlorambucil, le busulfan, la carmustine, la fotémustine, la streptozocine, le carboplatine, le cisplatine, l'oxaliplatine, la procarbazine, la dacarbazine, la bléomycine, la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, le paclitaxel, le docétaxel, la L-asparaginase, la flutamide, la nilutamide, la bicalutamide, l'acétate de cyprotérone, la triptoréline, la leuproréline, la goséréline, la buséréline, le formestane, l'aminoglutéthimide, l'anastrazole, le létrozole, le tamoxifène, l'octréotide, le lanréotide, l'acide (Z)-3-[2,4- diméthyl-5-(2-oxo-l,2-dihydro-indol-3-ylidèneméthyl)-lH-pyrrol-3-yl]-propionique, l'acide 4-((9-chloro-7-(2,6-difluorophényl)-5H-pyrimidol(5,4-d)(2)benzazépin-2- yl )aπnno)benzoïque, l'acide 5,6-diméthylxanthénone-4-acétique et l'acide 3-(4-(1 ,2- diphéîiylbut- 1 -ényl)ρhényl)aeryliquc.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, en tant que médicament pour le traitement des maladies prolifératives, telles que le cancer, le psoriasis ou la fïbrose.
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