WO2008115098A2 - 2,3,4,5-tétrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles substitués ainsi que procédés de leur fabrication et leur utilisation - Google Patents

2,3,4,5-tétrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles substitués ainsi que procédés de leur fabrication et leur utilisation Download PDF

Info

Publication number
WO2008115098A2
WO2008115098A2 PCT/RU2008/000169 RU2008000169W WO2008115098A2 WO 2008115098 A2 WO2008115098 A2 WO 2008115098A2 RU 2008000169 W RU2008000169 W RU 2008000169W WO 2008115098 A2 WO2008115098 A2 WO 2008115098A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyrido
tetrahydro
general formula
iii
methyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2008/000169
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2008115098A3 (fr
Inventor
Andrey Alexandrovich Ivashchenko
Alexander Vasilievich Ivashchenko
Sergey Yevgenievich Tkachenko
Ilya Matusovich Okun
Nikolay Filippovich Savchuk
Oleg Dmitrievich Mitkin
Dmitri Vladimirovich Kravchenko
Original Assignee
Alla Chem, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alla Chem, Llc filed Critical Alla Chem, Llc
Publication of WO2008115098A2 publication Critical patent/WO2008115098A2/ru
Publication of WO2008115098A3 publication Critical patent/WO2008115098A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • This invention relates to new substituted 2,3,4,5-tetrahydro-Sh-pyrido [4,3-b] indoles, their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates, to methods for their preparation and use as biologically active substances, new pharmaceutical compositions and medicines based on them, having an antihistamine effect, containing substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles, their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates as active substances methods for their preparation and use.
  • Dimebon and Diazolin belong to this class of substances [Mashkovsky M.D. Medicines Ed. 13. Kharkov: Torsing, 1998.p. from. 280-281]. Dimebon and Diazolin are blockers of Hl receptors and have a pronounced antihistamine effect.
  • “Aheterocycle” means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one nitrogen atom in a cycle.
  • An azaheterocycle may have one or more “cyclic substitutes”) systems.
  • “Aliphatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from a non-aromatic CH bond.
  • An aliphatic radical may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • aliphatic radicals Representatives include alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, aralkenyl, aralkiloksialkil, aralkiloksikarbonilalkil, aralkyl, aralkynyl, aralkiloksialkenil, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, geteroaralkiloksialkenil, geteroaralkiloksialkil, heteroaralkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated arylheterocyclyl, annelated heteroarylheterocytes clyl, annelated arylheterocyclenyl
  • Alkenyl means an aliphatic linear or branched hydrocarbon group containing from 2 to 7 carbon atoms and including a carbon-carbon double bond. Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear alkenyl chain.
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
  • Preferred alkenyl groups are ethenyl, propenyl, n-butenyl, isobutenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl, and cyclohexylbutenyl.
  • Alkenyloxy means an alkenyl-O— group in which alkenyl is defined in this section. Preferred alkenyl hydroxy groups are allyloxy and 3-butenyloxy.
  • Alkenyloxyalkyl means an alkenyl-O-alkyl group in which alkyl and alkenyl are defined in this section.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more “lower alkyl” substituents. Alkyl may have one or more, same or different substituents (“alkyl substituents))), including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkyl , heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclen
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl and piridilmetiloksikarbonilmetil.
  • alkyl substituents are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, heteroaralkyloxycarbonyl or
  • R k a R k + i a N-, Rk a R k + i a NC ( O) ⁇ , annelated arylheterocyanil, annelated arylheterocyclyl.
  • Alkyloxyalkyl means an alkyl-O-alkyl group in which the alkyl groups are independent of each other and are defined in this section. Preferred alkyloxyalkyl groups are methoxyethyl, ethoxymethyl, n-butoxymethyl, methoxypropyl and isopropyloxyethyl.
  • Alkylthio means an alkyl-S group in which an alkyl group is defined in this section.
  • Alkoxy means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section.
  • Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.
  • Preferred alkoxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl n-butoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, benzylcarbonyl and phenethylcarbonyl.
  • Preferred alkoxycarbonylalkyl groups are methoxycarbonylmethyl and ethoxycarbonylmethyl and methoxycarbonylethyl and ethoxycarbonylethyl.
  • “Aminograppa” means R ⁇ R k + ⁇ N - a substituted or unsubstituted group
  • R k a and R k + D the meaning of which is defined in this section, for example, amino (H 2 N-), methylamino, diethylamino, pyrrolidine, morpholine, benzylamino or phenethylamino.
  • amino acid means a natural amino acid or a non-natural amino acid, the meaning of which is defined in this section.
  • Preferred amino acids are amino acids containing an ⁇ or ⁇ amino group.
  • natural amino acids are ⁇ -amino acids, they can be alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine, glycine, series, threonine and cysteine.
  • Amino-cyano-methylene means a group (radical), substituted or unsubstituted by “substituents of the amino group)) R k a and R k + ⁇ the meaning of which is defined in this section, for example amino.
  • “Annelized cycle” condensed cycle means a bi- or polycyclic system in which the annelated cycle and the cycle or polycyclic with which it is “annealed” have at least two common atoms.
  • Annelated apylheterocycloalkenyl means annelated aryl and heterocycloalkenyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylheterocycloalkenyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkenyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated arylheterocycloalkenyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated arylheterocycloalkenyls are indolinyl, ⁇ -2-oxoquinolinyl, 2H-1-oxoisoquinolinyl, 1, 2-dihydroxinolinyl, etc.
  • Annelated aryl of heterocycloalkyl means annelated aryl and heterocycloalkyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylheterocycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated arylheterocycloalkyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocycloalkyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated arylheterocycloalkyls are indolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoxinolin, 1,3-benzodiocol, and the like.
  • “Annelated apylcycloalkenyl” means annelated aryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • Annelated arylcycloalkenyl may have one or more ((cyclic substituents ”, which may be the same or different.
  • Representatives of annelated arylcycloalkenyls are 1,2-dihydro-naphthalene, indene, etc.
  • Annelated apylcycloalkyl means annelated aryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated arylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system. Annelated arylcycloalkyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different. Representatives of annelated arylcycloalkyls are indanine, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 5,6,7,8-tetrahydronaphth-l-yl, and the like.
  • Annelated heteroapylcycloalkenyl means annelated heteroaryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylcycloalkenyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different. The nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide.
  • annelated heteroarylcycloalkenyls are 5,6-dihydroquinolinyl, 5,6-dihydroisoxinolinyl, 4,5-dihydro-III-benimidazolyl, and the like.
  • “Annelated heteroapylcycloalkyl” means annelated heteroaryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
  • the prefix "aza", “okca” or “tia" before "heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylcycloalkyl may have one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl moiety can be oxidized to N-oxide.
  • Representatives of annelated heteroarylcycloalkyls are 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroisoxinolinyl, 4,5,6,7-tetrahydro-S-benzimidazolyl, and the like.
  • Annelated heteroapylheterocycle means annelated heteroaryl and heterocyclenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylheterocyclenyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylheterocyclenyl may have one or more “cyclic system substitutes” that may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be oxidized to N-oxide.
  • the nitrogen and sulfur atoms located in the heterocyclenyl part may be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of annelated heteroarylheterocyclenyls are l, 2-dihydro [2,7] naphthyridinyl, 7,8-dihydro [l, 7] naphthyridinyl, 6,7-diradro-3H-imidazo [4,5-c] pyridyl, etc.
  • “Annelated heteroapylheterocyclyl” means annelated heteroaryl and heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section.
  • Annelated heteroaryl heterocyclyl can bind through any possible atom of the ring system.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Annelated heteroarylheterocyclyl may have one or more “substituent ring systems)), which may be the same or different.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be oxidized to N-oxide.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl moiety may be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • annelated heteroarylheterocyclyls are 2,3-dihydro-III-pyrpolo [3,4-b] quinolin-2-yl, 2,3-dihydro-III-pyrpolo [3,4-b] indol-2-yl, l, 2,3,4-tetrahydro [l, 5] naphthyridinyl and the like.
  • “Aralkenyl” means an aryl-alkenyl group in which the meanings of aryl and alkenyl are defined in this section. For example, 2-phenethyl is an aralkenyl group.
  • Alkyl means an alkyl group substituted with one or more aryl groups, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section. Examples of aralkyl groups are benzyl, 2,2-diphenylethyl or phenethyl. “Aralkylamino” means aryl-alkyl-NH—, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section.
  • Alkylcylfinyl means an aralkyl-SO— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkylcylphonyl means aralkyl-SO 2 —the group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkylthio means an aralkyl-S- group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
  • Alkoxy means an aralkyl-O— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. For example, benzyloxy or 1- or 2-naphthylenmethoxy are aralkyl groups.
  • Alkoxyalkyl means an aralkyl-O-alkyl group in which the meanings of aralkyl and alkyl are defined in this section.
  • An example of an aralkyl-O-alkyl group is benzyloxyethyl.
  • An example of an aralkoxycarbonyl group is benzyloxycarbonyl.
  • An example of an aralkoxycarbonylalkyl group is benzyloxycarbonylmethyl or benzyloxycarbonylethyl.
  • Aromal means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more “cyclic system substitutes,” which may be the same or different.
  • Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • Aminyl means an aryl-SO— group in which the meaning of aryl is defined in this section.
  • “Apylcylphone” means apyl-SO 2 —the group in which aryl is defined in this section.
  • Apilthio means an aryl-S- group in which the meaning of aryl is defined in this section. Representative arylthio groups are phenylthio and 2-naphthylthio. “Apoylamino” means an aroyl-NH group in which the meaning of aroyl is defined in this section.
  • “Aromatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from an aromatic CH bond.
  • the “aromatic” radical includes the aryl and heteroaryl rings defined in this section. Aryl and heteroaryl rings may additionally contain substituents - aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
  • Aromatic radicals include aryl, annelated cycloalkenylaryl, annelated cycloalkylaryl, annelated heterocyclylaryl, annelated heterocyclylaryl, heteroaryl, annelated cycloalkylheteroaryl, annelated cycloalkenylheteroaryl heteroeryl heteroaryl.
  • “Aromatic cycle” means a planar cyclic system in which all atoms of the cycle participate in the formation of a single conjugation system, which, according to the Hückel rule, includes (4n + 2) ⁇ -electrons (n is a non-negative integer). Examples of aromatic cycles are benzene, naphthalene, anthracene and the like.
  • hetero matric cycles In the case of “hetero matric cycles”, ⁇ electrons and p electrons of heteroatoms participate in the conjugation system; their total number also equals (4n + 2). Examples of such cycles are pyridine, thiophene, pyrrole, furan, thiazole and the like.
  • An aromatic ring may have one or more “replaceable cyclic” systems and may be annelated with a non-aromatic ring, heteroaromatic or heterocyclic system.
  • acylamino means an acyl-NH— group in which the meaning of acyl is defined in this section.
  • Bifunctional reagent means a chemical compound having two reaction centers participating simultaneously or sequentially in the reactions.
  • Examples of bifunctional reagents are reagents containing a carboxyl group and an aldehyde or ketone group, for example, 2-formylbenzoic acid, 2- (2-oxo-ethylcarbamoyl) -benzoic acid, 2- (3-formylthiophen-2-yl) benzoic acid or 2- (2-formylphenyl) -thiophene-3-carboxylic acid.
  • 1,2-vinyl radical means a —CH ⁇ CH— group which contains one or more identical or different “alkyl substituents”, the meanings of which are defined in this section.
  • Hetero-linked loop means that a loop that attaches (annelates or condenses) to another loop or polycycle contains at least one heteroatom.
  • Heteroapalkenyl means a heteroaryl alkenyl group in which heteroaryl and alkenyl are defined in this section.
  • heteroarylalkenyl includes a lower alkyl group.
  • Representatives of heteroarylalkeneses are A-pyridylvinyl, thienylethenyl, imidazolylethenyl, pyrazinylylenyl and the like.
  • Heteroapalkyl means a heteroaryl-alkyl group in which heteroaryl and alkyl are defined in this section.
  • heteroarylalkyls are pyridylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazinylmethyl, and the like.
  • “Heteroapalkyloxy” means a heteroarylalkyl-O— group in which heteroarylalkyl is defined in this section.
  • Representative heteroarylalkyloxy groups are A-pyridylmethyloxy, 2-thienylmethyloxy, and the like.
  • Heteroapyl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted with heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen.
  • the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • the nitrogen atom in the heteroaryl may be oxidized to an N-oxide.
  • a vegetarian can have one or more “cyclic system substitutes,” which can be the same or different.
  • heteroaryl compounds are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, ochazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridinazinyl, pyridinazinyl, pyridazinyl, -a] pyridinyl, imidazo [2, lb] thiazolyl, benzofurazanil, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothiazenyl, quinolinyl, imidazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, thienopyrimidinyl, pyrrolopyridinyl, , furopyrrolyl, etc.
  • Heterocycle means a non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing from 3 to 13 carbon atoms, preferably from 5 to 13 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a hetero atom such as nitrogen, oxygen, sulfur and which contains at least at least one carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen double bond.
  • heterocyclenyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclenyl may have one or more ring system substituents, which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in heterocyclenyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • heterocyclenyls are 1,2,3,4-tetrahydropyridine, 1,2-dihydropopyridine, 1,4-dihydropyridine, 2-pyrpolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolyl, 2-pyrazolinyl, dihydrofuranyl, dihydrothiophenyl and the like.
  • Heterocyclyl means an aromatic or non-aromatic saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclyl may have one or more “cyclic system substitutions)), which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • Representatives of heterocyclyl are piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, etc.
  • Heterocyclyloxy means a heterocyclyl-O— group in which heterocyclyl is defined in this section.
  • “Hydrate” means a solvate in which water is a molecule or molecules of a solvent.
  • Hydroalkyl means a HO-alkyl group in which alkyl is defined in this section.
  • “Substituent” means a chemical radical that is attached to a scaffold (fragment), for example, “alkyl substituent)),“ amino substituent)), “carbamoyl substituent”, “cyclic substituent) in this section, the values of which are defined. “Alkyl substituent” means a substituent attached to alkyl, alkenyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Alkyl substituent is hydrogen, alkyl, halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkilsulfonilgeteroaralkiloksi, annelated heteroarylcycloalkenyl , annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroaryl heterocyclyl, annelated heteroaryl heterocyclyl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, anneliro ny arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl,
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl and methoxycarbonylmethyl piridilmetiloksikarbonilmetil .
  • the meaning of “Alkyl substituents” is defined in this section.
  • Amino group substituent means a substituent attached to an amino group.
  • Amino group substituent represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, hetero- arylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, anneliro bathroom arylcycloalkenyl, annel
  • the meaning of “carbamoyl substitutes” is defined in this section.
  • Nucleophilic substituent means a chemical radical that is attached to scaffold by reaction with a nucleophilic reagent, for example, selected from the group of primary or secondary amines, alcohols, phenols, mercaptans and thiophenols.
  • “Substituent cyclic system)) means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic cyclic system, including hydrogen, alkylalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkoxy, aryloxy, acyl, aroyl, nitro, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, heterocyclylalkylalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl nile, arylsulfinyl, geterotsiklilsulfinil, alkylthio, arylthio, heterocycl
  • R k a R ⁇ a N- in which R k a may be acyl or aroyl, and the value R ⁇ a is defined above, or “substituents of the cyclic system) ) are R k a R k +!
  • Electrophilic substituent means a chemical radical that attaches to scaffold by reaction with an electrophilic reagent, for example, selected from the group of organic acids or their derivatives (anhydrides, imidazolides, halides), organic sulfonic acid esters or organic sulfonyl chlorides, organic halides, organic isocyanides organic isothiocyanates.
  • Substituted amino group means an R k a R k + 1 a N group in which R k a and R k + i a are amino substituents, the meaning of which is defined in this section.
  • “3-substituted carboxyl)) means a C (O) OR group.
  • the substituted carboxyl has a substituent R, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Substituted mercapto group means an SR, S (O) R or S (02) R group in which the substituent R is alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section.
  • “Protection group” means a chemical radical that attaches to a scaffold or intermediate to temporarily protect the amino group in multifunctional compounds, including but not limited to: an amide substituent such as formyl, optionally substituted acetyl (eg trichloroacetyl, trifluoroacetyl, 3- phenylpropionyl and others), optionally substituted benzoyl and others; a carbamate substituent, such as optionally substituted Ci-C 7 alkyloxycarbonyl, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), etc .; optionally substituted C 1 -C 7 alkyl substituent, for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethixibenzyl, 9-phenylphyloinyl and others; sulfonyl substituent,
  • Protective groups are described in the book: Protective groups and organic compounds, Third Edith Greep, T.W. ap Wuts, R.G.M. 1999, p. 494-653. Publishing house Johan Willeu & Sops, Ips, New York, Shikhester, Wehim, Vrisbape, Toropto, Sipgarore.
  • Protected primary or secondary amine means a group of the formula R k a R k + i a N-, in which R k a is a protecting group PG and R ⁇ a is hydrogen, “a substituent of the amino group)), the meaning of which is defined in this section for example alkenyl, alkyl, aralkyl, aryl, annelated arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaralkyl, heteroaryl heteroalkyl non-lined heteroaryl heterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocyclyl, heterocyclenyl or heterocyclyl.
  • “Inert substituent” (or “not interfering)),” Nopperfer substitute ”) means a low or non-reactive radical, including but not limited to C 1 - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl, C 1 - C 7 alkoxy, C 7 - Ci 2 aralkyl substituted with inert aralkyl substituents, C 7 - C 12 heterocyclylalkyl substituted with inert substituents heterocyclylalkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - C 10 cycloalkyl, C 3 - C 10 cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, toluyl, xylenyl, biphenyl, C 2 - Cj 2 alkoxyalkyl, C 2 - C 10 alkylsulfinyl, C 2 - C 10 alkylsulfonyl, (CH
  • inert substituents are C 1 - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl, C 1 - C 7 alkoxy, C 7 - C 12 aralkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - C 10 cycloalkyl, C 3 - C 10 cycloalkenyl substituted with inert substituents C 1 - C 7 alkyl, phenyl substituted with inert substituents phenyl, (CH 2 ) m -O- ( Ci - C 7 alkyl), - (CH 2 ) H iN (C 1 - C 7 alkyl) n , aryl substituted with inert substituents aryl, heterocyclyl and substituted with inert substituents heterocyclyl.
  • Carbamoyl may have one or more of the same or different “carbamoyl substituents” R / and R k + i a , including hydrogen, alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section.
  • Carbamoylheterocycle means an azaheterocycle containing as
  • Kembocycle means a mono- or polycyclic system consisting only of carbon atoms. Carbocycles can be either aromatic or alicyclic.
  • Alicyclic polycycles may have one or more common atoms.
  • spiro-carbocycles are formed (for example, spiro [2.2] pentane), in the case of two
  • “Combinational library” means a set of compounds obtained by parallel synthesis designed to search for a hit or leader compound, as well as to optimize the physiological activity of a hit or leader, each library compound corresponding to a common scaffold and the library is a collection of related homologues or analogues.
  • Methylene radical means —CH 2 — a group that contains one or two identical or different “alkyl substituents”, the meaning of which is defined in this section.
  • a non-aromatic ring may have one or more “substituent cyclic)) systems and may be annelated with aromatic, heteroaromatic or heterocyclic systems. Examples non-aromatic rings are cyclohexane or piperidine; examples of a partially saturated ring are cyclohexene or sheridein.
  • Non-natural amino acid means an amino acid of non-proteinogenic nature.
  • unnatural amino acids are the D-isomers of natural ⁇ -amino acids, aminobutyric acid, 2-aminobutyric acid, ⁇ -aminobutyric acid, N- ⁇ -alkylated amino acids, 2,2-dialkyl- ⁇ -amino acids, 1-amino-cycloalkyl carboxylic acids, ⁇ -Alanine, 2-Alkyl- ⁇ -Alanines, 2-Cycloalkyl- ⁇ -Alanines,
  • Optional aromatic cycle means a cycle that can be either an aromatic cycle or a non-aromatic cycle, the meanings of which are defined in this section.
  • Optionally substituted radical means a radical without substituents or containing one or more substituents.
  • Optionally annelated (condensed) cycle means a condensed, non-condensed cycle, the meanings of which are defined in this section.
  • “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
  • Parallel synthesis means a method for conducting chemical synthesis of a combinatorial library of individual compounds.
  • 1,3-Propylene radical means —CH 2 —CH 2 —CH 2 — a group that contains one or more identical or different “alkyl substituents”, the meanings of which are defined in this section.
  • Leader means a compound with outstanding (maximum) physiological activity associated with a specific biological target related to a specific (or several) pathology or disease.
  • Compound-hit (“hit”) means a compound that exhibits the desired physiological activity during the initial screening process.
  • “Family Group” means a group substituted or unsubstituted by “a substituent of the amino group” R k a and R k + D whose values are defined in this section.
  • “Cylfonyl” means R-SO 2 - a group in which R is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkenyl, annelated heteroaryl heterocyclylalkylalkyl the meaning of which is defined in this section.
  • “Template” means the general structural formula of a group of compounds or compounds included in the “combination library)).
  • Therapeutic cocktail is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • Thiocarbamoyl may have one or more identical or different “amino substituents)) R k a and R k + i a , the meaning of which is defined in this section, for example, including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
  • Cycloalkyl means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. The cycloalkyl mole-set has one or more “substitutes for the cyclic system)), which may be the same or different.
  • cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalin, norbornyl, adamant-1-yl and the like. Cycloalkyl can be annelated with an aromatic ring or heterocycle. Preferred “substituents of the cyclic system)) are alkyl, aralkoxy, hydroxy or R k a R k + i a N, the meaning of which is defined in this section.
  • Representatives of cycloalkylcarbonyl groups are cyclopropylcarbonyl or cyclohexylcarbonyl.
  • Cycloalkoxy means a cycloalkyl-O— group in which the meaning of cycloalkyl is defined in this section.
  • “Pharmaceutical compositions” means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive means, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved using agents that delay the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention.
  • salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or cleaning compounds or prepared specially.
  • base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylsheridin, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
  • “Focussed library” means a combinatorial library, or a collection of several combinatorial libraries, or a collection of libraries and substances specially organized to increase the likelihood of finding hits and leaders or to increase the efficiency of their optimization.
  • the design of focused libraries, as a rule, is associated with a directed search for effectors (inhibitors, activators, agonists, antagonists, etc.) of specific biological targets (enzymes, receptors, ion channels, etc.).
  • “Fragment” (scaffold) means the structural formula of a part of a molecule that is characteristic of a group of compounds, or the molecular framework that is characteristic of a group of compounds or compounds that are part of a “combinational library)).
  • 1,2-Ethylene radical means —CH 2 —CH 2 - a group that contains one or more identical or different alkyl substituents)), the meanings of which are defined in this section.
  • the aim of the present invention are unknown previously substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles having biological activity.
  • R represents an amino group substituent selected from hydrogen or optionally substituted C 1 -C 5 alkyl
  • R 2 represents a hydrogen atom or C 1 -C 4 alkyl
  • R 3 j represents one or more identical or different substituents selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl or CF 3
  • n O or 1-3
  • R 1 represents an amino group substituent selected from hydrogen or optionally substituted C 1 -C 5 alkyl
  • R 3 represents one or more, same or different substituents selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl or CF 3
  • Ar 1 represents aryl or heterocyclyl containing at least one carboxyl and / or alkyloxycarbonyl substituent or R 3 j represents a carboxyl and / or alkyloxycarbonyl substituent, and Ar 1 represents an optionally substituted aryl or heterocyclyl
  • R represents a hydrogen atom or C
  • More preferred hydrogenated pyrido [4,3-b] indoles are 3- [2,3,4,5-tetrahydro-S-pyrido [4,3-b] indol-5-yl] propanoic acids and their esters of the general formula 1.1.1, 3- [8-methyl-2,3 5 4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indol-5-yl] - propionic acids and their esters of the general formula 1.1.2, 3 - [6-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indol-5-yl] propanoic acids and their esters of the general formula 1.1.3, 3- [8-fluoro -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indol-5-yl] propanoic acids and their esters of the general formula 1.1.4, 3- [6-triflumethyl-2,3, 4,5-tetra
  • R and R have the above meaning.
  • More preferred hydrogenated pyrido [4,3-b] indoles are 5-apyl (azheterocyclyl) methyl-2, ZD5-tetrahydro-S-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2.1, 5-apyl (azagheterocyclyl) methyl-8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2.2, 5-apyl (azareterocyclyl) methyl-6-fluoro-2,3,4 , 5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2.3, 5-apyl (or azheterocyclyl) methyl-8-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4 , 3-b] indoles of the general formula 1.2.4, 5-apyl (or azahetero
  • R 1 and Ar 2 have the above meaning;
  • Ar 1 1 represents an aryl or heterocyclyl containing at least one carboxyl and / or alkyloxycarbonyl substituent.
  • More preferred hydrogenated pyrido [4,3-b] indoles are 5- [2-apyl (or azheterocyclyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-SH-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.3 .1, 5- [2-apyl (or azaheterocyclyl) ethyl] -8-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.3.2, 5- [ 2-apyl (or azaheterocyclyl) ethyl] -b-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-Sch-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.3.3, 5- [2-apyl (or azaheterocyclyl) ethyl] -8-fluoro-2,3,4 5 5-tetrahydro-III-pyr
  • the aim of the present invention are methods for producing hydrogenated pyrido [4,3-b] indoles of general formula 1, their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
  • a method for producing 3- [2,3,4,5 ⁇ tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indol-5-yl] propionic acids and their esters of the general formula 1.1 consists in the interaction of 2,3,4 ) 5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 2 with acrylic acid or ethyl acrylate of general formula 3 according to scheme 1:
  • R 1 , R 2 and R 3 j have the above meaning.
  • a method for producing 2-alkyl-5-apyl (or aheterocyclyl) methyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2 consists in the interaction of 2,3,4, 5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 4 with aldehydes of general formula 5 under reductive amination conditions or in the reaction of 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 4 with alkyl halides of general formula 6 according to scheme 2.
  • R 1 has the above meaning;
  • R 3 i represents one or more identical or different substituents selected from hydrogen, halogen, Cj-C 3 alkyl or CF 3 , and
  • Ar 1 represents aryl or heterocyclyl containing at least one carboxyl and / or alkyloxycarbonyl substituent .
  • R 1 has the above meaning;
  • Ar 1 is an optionally substituted aryl or heterocyclyl.
  • R 1 represents an amino group substituent selected from hydrogen or optionally substituted C 1 -C 5 alkyl
  • R 3 represents one or more, same or different substituents selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 3 alkyl or CF 3
  • Ar 1 represents aryl or heterocyclyl containing at least one carboxyl and / or alkyloxycarbonyl substituent.
  • a process for the preparation of 5-apyl (or azheterocyclyl) methyl-2-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2 consists in the reduction of 2-ethoxycarbonyl (or rub -butyloxycarbonyl) -2,3, 4,5-tetrahydro-1 H-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 10 according to Scheme 5:
  • a method for producing 5-apyl (or azaheterocyclyl) methyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.3 consists in reacting 2,3,4,5-tetrahydro- Sh-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 4 with aldehydes of the general formula 11 under reductive amination conditions or with alkyl halides of the general formula 12 according to Scheme 6.
  • R 2 , R 3 j, Ar 2 and n have the above meaning.
  • Fischer cyclization involves the reaction of substituted phenylhydrazine 2.1 (or its salts with mineral acids) and 1-substituted piperidine-4-ones 2.2, as described for example in [N. Varbulessu, S. Vozz, S. si Greff - Rev. CMm. (Bucuresti), 1971, v. 22, p. 269] according to scheme 7:
  • R 1 and R 3 have the above meaning, in addition, R 1 represents ethoxycarbonyl and tert-butyloxycarbonyl.
  • the starting compounds of general formula 2 are also prepared by reacting 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 2.3 with isocyanates 2.4, isothiocyanates 2.5 or sulfonyl chlorides 2.6 according to Scheme 8:
  • R j has the above meaning; R represents the corresponding Deputy.
  • R 1 CO 2 R 10 where: R is ethyl or tert-butyl.
  • Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 1 can form hydrates or pharmaceutically acceptable salts.
  • Inorganic acids and organic acids for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid.
  • Hydrates are usually formed by recrystallization of compounds of general formula 1 or their salts from water or water containing solvents.
  • substituted 2,3,4,5-tetrahydro-Sh-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 1 are used as active substances in pharmaceutical compositions having an antihistamine effect.
  • the aim of the present invention is also a new pharmaceutical composition having antihistamine action, a method for its preparation and use.
  • a pharmaceutical composition containing, as an active substance, at least one substituted 2,3,4,5-tetraradro-S-pyrido [4,3-b] indole of the general formula 1.1, 1.2, 1.3 or their pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate excluding 2-methyl-5- [2- (pyridin-4-yl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indol-8- yl carboxylic acid and its ethyl ester, 3- [2,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indol-5-yl] -propanoic acid, 2-methyl -5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole, 2,8-dimethyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-
  • a more preferred pharmaceutical composition is a composition containing, as an active substance, at least one 3- [6-ftop-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indol-5-yl ] -propanoic acid or its ester of the general formula 1.1.1, 3- [8-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indol-5-yl] -propanoic acid or its ether of the general formula 1.1.2, 3- [6-trifluomethyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indol-5-yl] ⁇ propionic acid or its ether of the general formula 1.1 .3 and 3- [8-trifluoro-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indol-5-yl] -proponic acid or its ester of the general formula 1.1.4 or a salt
  • a more preferred pharmaceutical composition is a composition containing, as an active substance, at least one substituted 5-apyl (aheterocyclyl) methyl-6-fluoro-2,3,4,5-tetra-para-ffi-pyrido [4,3-b ] indole common of the formula 1.2.1, 5-apyl (or azheterocyclyl) methyl-8-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole of the general formula 1.2.2, 5-apyl (or azaheterocyclyl) methyl-6-trifluomethyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole of the general formula 1.2.3, 5-apyl (or azareterocyclyl) methyl-8-triflumethyl-2, 3,4,5-tetrahydro-Sch-pyrido [4,3-b] indole of the general formula 1.2.4, 5-
  • a more preferred pharmaceutical composition is a composition containing, as an active substance, at least one substituted 5- [2-apyl (or aheterocyclyl) ethyl] -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3- b] indole of the general formula 1.3.1, 1.3.2, 1.3.3, 1.3.4 or their salt.
  • compositions may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition along with substituted esters of III-indole-3-carboxylic acids of the general formula 1 of the present invention may include other active substances, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
  • compositions of the present invention can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
  • oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions
  • injection forms such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use
  • local forms such as ointments or solutions).
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical industry to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
  • the aim of the present invention is also a method for producing pharmaceutical compositions.
  • This goal is achieved by mixing the active substance with an inert filler and / or solvent, the distinguishing feature of which is that at least one substituted 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido is used as the active substance [4, 3-b] indole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof with an inert filler and / or solvent.
  • compositions containing as an active substance at least one substituted 2,3,4,5-tetra-III-pyrido [4,3-b] indole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or hydrate used to obtain antihistamines in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, for the prevention and treatment of various allergic and autoimmune diseases, including pollinosis, urticaria, bronchial asthma, atopic dermatitis, her odermita, angioedema, angioedema, eczema, burn toxemia, and allergic reactions caused by medicines, foods, cosmetics, household dust, insect bites, etc.
  • various allergic and autoimmune diseases including pollinosis, urticaria, bronchial asthma, atopic dermatitis, her odermita, angioedema, angioedema, eczema, burn toxemia, and allergic reactions caused by medicines, foods, cosmetics, household dust, insect bites, etc
  • the subject of this invention are also therapeutic cocktails for the prevention and treatment of various allergic and autoimmune diseases.
  • Therapeutic cocktails for the prevention and treatment of various allergic and autoimmune diseases including hay fever, hives, bronchial asthma, atopic dermatitis, neurodermatitis, angioedema, Quincke edema, eczema, burn toxemia, as well as allergic reactions caused by drugs, food, cosmetic means, house dust, insect bites, etc. along with the drugs of this invention, include other drugs, for example, drugs that inhibit the release of allergy mediators (Cromolin-sodium, Ketotifen, etc.); 5-lipoxygenase inhibitors (e.g.
  • bradykinin B2 antagonists e.g., Isatibapt
  • tachykinin NK antagonists e.g., Sarututapt
  • phosphodiesterase IV inhibitors e.g. Roflumilast
  • monoclonal antibodies e.g. Merolizumab, Gomilihimab
  • oligonucleotides antioxidants
  • anti-inflammatory drugs for example, glucocorticoids, cyclooxygenase inhibitors Ibuprofen, Aspirin, etc.
  • a method for the prevention and treatment of various allergic and autoimmune diseases including hay fever, hives, bronchial asthma, atopic dermatitis, neurodermatitis, angioedema, Quincke edema, eczema, burn toxemia, as well as allergic reactions caused by drugs, food products, cosmetics, house dust, insect bites, etc., consists in the administration of medicines to the warm-blooded animal or person in the form of tablets, capsules or injections containing, as an active substance, at least one substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, or therapeutic cocktails including these medicines.
  • Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically).
  • the clinical dosage of the active substance of the general formula 1 in patients can be adjusted depending on: therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, sex and stage of the patient’s disease, with a daily dose of adults usually 10 ⁇ 500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • each dosage unit containing 10 ⁇ 500 mg of substituted 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4 , 3-b] indole of general formula 1, preferably 50 ⁇ 300 mg.
  • these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Example 6 A general method for the preparation of ethoxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2.1-1.2.6.
  • a solution of 2 mmol of 2,3,4,5-tetrahydro-Sh-pyrido [4,3-b] indole 2 in 2 ml of dry dimethylformamide is cooled to -3O 0 C. 3 mmol of NaH are quickly added to the reaction mass. With stirring, the temperature was raised to room temperature, occasionally releasing the generated hydrogen.
  • Ethoxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-Shch-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2.1-1.2.6 are obtained, including: 2- (pyridin-3-ylmethyl) -5- (4-ethyloxycarbonylbenzyl) -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.2.1 (1), LC-MS: m / z 426 [M + H]; 2,8-dimethyl-5- (4-ethyloxycarbonylbenzyl) -2,3,4,5-tetrahydro-W-pyrido [4,3-b] indole 1.2.2 (1), LC-MS: m / z 349 [M + H]; 2-methyl-8-fluoro-5- (4-ethyloxycarbonylbenzyl) -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.2.4 (1)
  • Example 7 General method for the preparation of ethoxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4, 3-b] indoles of the general formula 1.2.7, 1.2.8, 1.3 (1) -1.3 (4).
  • a mixture of 46 mmol of ethyl 4- or 2-aminobenzoic acid 12 and 46 mmol of aldehyde 13 in 50 ml of benzene is boiled with a Dean-Stark nozzle with stirring for 24 hours. Benzene is distilled off in vacuo and the residue is recrystallized from alcohol. Get Schiff base 14 with a yield of 85-95%.
  • the resulting product 14 (40 mmol) was dissolved in 300 ml of methanol and 3.1 g of NaBH 4 were added portionwise during cooling in an ice bath in 30 minutes. The solution was stirred at room temperature for one hour, then boiled for 20 minutes and evaporated in vacuo. The residue was extracted with chloroform. The extract was washed twice with water, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was recrystallized from ethanol-water. Amine 15 is obtained in a yield of 90% and higher. The resulting amine 15 (43 mmol) was dissolved in a mixture of 50 ml of alcohol and 1 N HCl.
  • Example 8 General method for the preparation of ethoxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2.7, 1.2.8.
  • the syntheses are carried out as in Example 3A or by alkaline hydrolysis of an ethoxycarbonyl group, followed by esterification of the resulting acids with ethanol.
  • Ethoxycarbonyl- (2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.2.7, 1.2.8 are obtained, including: 5-benzyl-8-ethoxycarbonyl-2,3 , 4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.2.7 (9), LC-MS: m / z 335 [M + H]; 8-ethoxycarbonyl-5- (4-fluorobenzyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indole 1.2.7 (10), LC-MS: m / z 353 [M + H]; 8-ethoxyl potassium-5- ( pyridin-3-ylmethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indole 1.2.7 (11), LC-MS: m / z 336 [M +
  • Example 10 General method for the preparation of ethoxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of the general formula 1.3.1-1.3.4. Prepared from 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles of general formula 4 and vinyl derivatives 11 or aldehydes 5 or halogen derivatives 12 as described in examples 4, 5 and 6, including : 5-benzyl-6-fluoro-2-ethoxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.3.3 (1), LC-MS: m / z 367 [ M + H]; 8-fluoro-5- (4-fluoro-benzyl) -2- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.3.4 (1), LC- MS:
  • Example 11 General method for producing 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indoles containing, as a substituent, at least one carboxyl group of the general formula 1.1, 1.2, 1.3. 1.25 mmol of 2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido [4,3-b] indole containing at least one alkyloxycarbonyl group as a substituent, of the general formula 1.1, 1.2, 1.3 in 13, is dissolved. 5 ml of THF, add 4.5 ml of methanol and a solution of 2.5 mmol of lithium hydroxide in 4.5 ml of water. The solution was stirred for 12 hours at room temperature.
  • the resulting suspension is diluted with water to a volume of 50-60 ml and acidified with 5% hydrochloric acid to a pH of 4-5.
  • the precipitated white precipitate is filtered off, dried in air, washed with hot benzene and dried in vacuum.
  • Example 12 The General method of obtaining 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-bjyandols of the general formula 1.1, 1.2, 1.3 in the form of salts.
  • 1 mmol of 2,3,4,5-tetrahydro-III-pyrido [4,3-b] indole 1.1, 1.2 or 1.3 is dissolved in ether, dioxane or methanol and 0.76 ml (2.1 mmol) of 101 mg / ml of HCl or HBr in dioxane or methanol.
  • the precipitated salt is filtered off, washed with acetone and / or ether, dried in vacuum.
  • Example 13 Testing the biological activity of substances of the General formula 1.1, 1.2, 1.3.
  • a focused library was compiled, including compounds of the general formula 1.1, 1.2, 1.3, presented in Table 2. The compounds were tested as potential antagonists of the histamine Hl receptor.
  • SK-N-SH cells ATCC, USA
  • DMEM medium Ivitrogep, USA
  • FBS fetal calf serum
  • penicillin-streptomycin antibiotics in a CO2 incubator (5% CO 2 ) until cell density was reached l * 10 5 cells / cm 2 .
  • Cells were harvested by centrifugation, resuspended in HSFM, incubated in suspension for 15 minutes, harvested by centrifugation, washed twice in HSFM and resuspended in HSFM at a concentration of 4 * 10 b cells / ml.
  • t Calcium fluxes in the cells were recorded using a Shimadzu-RF5301PC spectrofluorimeter.
  • Cells were diluted in working buffer (NaCl 0.145 M, KCl 0.0054 M, NaH 2 PO 4 0.001 M, MgSO 4 0.0008 M, CaCl 2 0.0018 M, HEPES 0.03 M, D-glucose 0.0112 M pH 7.4) to l * 10 5 cells / ml in a measuring cell with a magnetic stirrer and fluorescence registration was started in the two-wave excitation mode (340 and 380 nm, respectively) at an emission wavelength of 510 nm (Fl and F2, respectively).
  • working buffer NaCl 0.145 M, KCl 0.0054 M, NaH 2 PO 4 0.001 M, MgSO 4 0.0008 M, CaCl 2 0.0018 M, HEPES 0.03 M, D-glucose 0.0112 M pH 7.4
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • T is the time after adding the test compound
  • [Ca] max and [Ca] m j P correspond to the maximum (peak value after adding histamine) and minimum (equilibrium level, which the curve tends to after the addition of the test compound) to the concentration of intracellular calcium
  • K is the rate constant for decreasing the intracellular calcium concentration, which is calculated by minimizing the least squares of the deviations.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Description

Замещенные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлы, способы их получения и применения
Область техники
Данное изобретение относится к новым замещенным 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлaм, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, к способам их получения и применения в качестве биологически активных субстанций, новым фармацевтическим композициям и лекарственным препаратам на их основе, обладающим антигистаминньш действием, содержащим в качестве активной субстанции замещенные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты, способам их получения и применения.
Предшествующий уровень техники
В основе фармакологического эффекта замещенных 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлoв лежит их способность эффективно понижать цитозольную концентрацию ионов кальция в том случае, когда внутриклеточное содержание ионов Ca+2 становится избыточным в результате различных патологических процессов.
К этому классу веществ относятся антигистаминные препараты Димебон и Диазолин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13. Харьков: Торсинг, 1998. т.l. с. 280-281]. Димебон и Диазолин являются блокаторами Нl-рецепторов и оказывают выраженное противогистаминное действие.
Figure imgf000003_0001
Димебон Диазолин
В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлaм, некоторые из них представлены в таблице
Figure imgf000004_0001
С целью разработки новых высокоэффективных антигистаминных лекарственных препаратов авторы данного изобретения получили серию новых 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлoв, обладающих антигистаминными свойствами.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:
«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической)) системы. «Aлифaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из не ароматической C-H связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители — алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные арилциклоалкил, аннелированные гетероарилциклоалкил, аннелированные арилциклоалкенил, аннелированные гетероарилциклоалкенил, аннелированные арилгетероциклил, аннелированные гетероарилгетероциклил, аннелированные арилгетероцикленил, аннелированные гетероарилгетероцикленил. «Aлкeнил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилокси- карбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, R^Rк+^NSОг-, где Ri< a и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой ((заместители аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rka и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R/ и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3- мeтилбyт-2-eнил, н-пентенил, и циклогексилбутенил.
«Aлкeнилoкcи» означает алкенил-О- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительными алкенил окси группами являются аллилокси и 3- бутенилокси.
«Aлкeнилoкcиaлкил» означает алкенил-О-алкил группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.
«Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильныx» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетеро- аралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rшa вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или
Rk aRk+iaN-, RkaRk+iaNC(=O)~, аннелированный арилгетероциюiенил, аннелированный арилгетероциклил.
«Aлкилoкcиaлкил» означает алкил-О-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.
«Aлкилтиo» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.
«Aлкoкcи» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.
«Aлкoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил н-бутоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, изо- пропилоксикарбонил, бензилкарбонил и фенетилкарбонил.
«Aлкoкcикapбoнилaлкил» означает aлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными группами являются метокси-карбонилметил и этокси-карбонилметил и метокси- карбонилэтил и этокси-карбонилэтил.
«Aминoгpyппa» означает R^Rk+^N - группу замещенную или незамещенную
«зaмecтитeлeм аминогруппы)) Rk a и Rк+Д значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.
«Aминoкиcлoтa» означает натуральную аминокислоту или ненатуральную аминокислоту, значение последней определено в данном разделе. Предпочтительными аминокислотами являются аминокислоты, содержащие α- или β-аминогруппу. Примером натуральных аминокислот являются α-аминокислоты, ими могут служить аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серии, треонин и цистеин.
«Aминo-циaнo-мeтилeн» означает
Figure imgf000007_0001
группу (радикал), замещенную или незамещенную «зaмecтитeлями аминогруппы)) Rk a и Rk+ Λ значение которых определено в данном разделе, например амино. «Aннeлиpoвaнный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «aннeлиpoвaн», имеют как минимум два общих атома.
«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкeнил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенил ов являются индолинил, Ш-2-oкcoxинoлинил, 2H- 1- оксоизохинолинил, 1 ,2-дигидpoxинoлинил и т.п.
«Aннeлиpoвaнный арилi eтepoциклoaлкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклоалкильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкил ов являются индолил, 1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлин, 1,3-бeнзoдиoкoл и т.п. «Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько ((заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидpoнaфтaлин, инден и т.п.
«Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями аннелированных арилциклоалкилов являются инданин, 1,2,3,4- тетрагидронафталин, 5,6,7,8-тeтpaгидpoнaфт-l-ил и т.п.
«Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилциклoaлкeнил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6- дигидрохинолинил, 5,6-дигидpoизoxинoлинил, 4,5-дигидpo-Ш-бeнимидaзoлил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилциклoaлкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкилов являются 5,6,7,8- тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тeтpaгидpoизoxинoлинил, 4,5,6,7-тeтpaгидpo-Ш- бензимидазолил и т.п.
«Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилгeтepoциклeнил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероцикленилов являются l,2-дигидpo[2,7]нaфтиpидинил, 7,8- дигидpo[l,7]нaфтиpидинил, 6,7-диraдpo-ЗH-имидaзo[4,5-c]пиpидил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилгeтepoциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атом азота, находящийся в гетероарильной части может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилгетероциклилов являются 2,3-дигидpo-Ш-пиppoлo[3,4-b]xинoлин-2-ил, 2,3- дигидpo-Ш-пиppoлo[3,4-b]индoл-2-ил, l,2,3,4-тeтpaгидpo[l,5]нaфтиpидинил и т.п. «Apaлкeнил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фeнeтeнил является аралкенил группой. «Apaлкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифeнилэтил или фенетил. «Apaлкилaминo» означает арил-алкил-NН-, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.
«Apaлкилcyльфинил» означает аралкил-SО- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкилcyльфoнил» означает apaлкил-SO2- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкилтиo» означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлkoкcи» означает аралкил-О- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нaфтилeнмeтoкcи являются аралкильными группами.
«Apaлкoкcиaлкил» означает аралкил-О-алкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-О-алкильной группы является бензилоксиэтил. «Apaлкoкcикapбoнил» означает apaлкил-O-C(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил.
«Apaлкoкcикapбoнилaлкил» означает apaлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода.
Арил может содержать один или более «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Apилкapбaмoил» означает apил-NHC(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилoкcи» означает арил-О- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нaфтилoкcи. «Apилoкcикapбoнил» означает apил-O-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нaфтoкcикapбoнил.
«Apилcyльфинил» означает арил-SО- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилcyльфoнил» означает apил-SO2- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилтиo» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нaфтилтиo. «Apoилaминo» означает ароил-NН- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.
«Apoил» означает apил-C(=O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- й 2-нaфтoил. «Apoмaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода из ароматической C-H связи. «Apoмaтичecкий» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители — алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил. « Ароматический цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n + 2) π-электронов (п - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гeтepoapoмaтичecкиx циклoв» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р- электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n + 2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклическою) системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.
«Aцил» означает H-C(=O)- или aлкил-C(=O)-, циклoaлкил-C(=O)-, гeтepoциклил-C(=O)-, гeтepoциклилaлкил-C(=O)-, apил-C(=O)- apилaлкил-C(=O)-, или гeтepoapил-C(=O)-, гeтepoapилaлкил-C(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил определены в данном разделе.
«Aцилaминo» означает ацил-NН- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.
«Бифyнкциoнaльный peaгeнт» означает химическое соединение, имеющее два реакционных центра, участвующих одновременно или последовательно в реакцииях. Примером бифункциональных реагентов могут служить реагенты, содержащие карбоксильную группу и альдегидную или кетонную группу, например, 2- формилбензойная кислота, 2-(2-oкco-этилкapбaмoил)-бeнзoйнaя кислота, 2-(3-фopмил- тиoфeн-2-ил)-бeнзoйнaя кислота или 2-(2-фopмилфeнил)-тиoфeн-3-кapбoнoвaя кислота. «1,2-Bинильный paдикaл» означает -CH=CH- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром. «Гeтepoaннeлиpoвaнный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум, один гетероатом.
«Гeтepoapaлкeнил» означает гетероарил-алкенил- группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероарилалкенил включает низшую алкильную группу. Представителями гетероарилалкеншгов являются A- пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п. «Гeтepoapaлкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероарилалкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. «Гeтepoapaлкилoкcи» означает гетероарилалкил-О- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Представителями гетероарилалкилокси групп являются A- пиридилметилокси, 2-тиeнилмeтилoкcи и т.п.
«Гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота,, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окисленным до N-оксида. Гетарил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиaдиaзoлил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидaзo[l,2-a]пиpидинил, имидaзo[2,l-b]тиaзoлил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-тpиaзинил, тиенопирролил, фуропирролил, и др. «Гeтepoapилcyльфoнилкapбaмoил» означает гeтepoapил-SC>2-NH-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе.
«Гeтepoapoил» означает гeтepoapил-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Представителями гетероароилов являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п. «Гeтepoциклeнил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера и которая содержит, по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько заместителей циклической cиcтeмы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле могут быть окисленными до N-оксида, S -оксида или S -диоксида. Представителями гетероцикленил ов являются 1,2,3,4-тeтpaгидpoпиpидин, 1,2-дигидpoпиpидин, 1,4-дигидpoпиpидин, 2-пиppoлинил, 3- пирролинил, 2-имидaзoлил, 2-пиpaзoлинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п. «Гeтepoциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окисленными до N-оксида, S -оксида или S -диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диoкcaн, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др.
«Гeтepoциклилoкcи» означает гетероциклил-О- группу, в которой гетероциклил определен в данном разделе.
«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Гидpoкcиaлкил» означает НО-алкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
«3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «зaмecтитeль алкильный)), «зaмecтитeль аминогруппы)), «зaмecтитeль кapбaмoильный», «зaмecтитeль циклической системы)), значения которых определено в данном разделе. «3aмecтитeль aлкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилrетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R/Rk+^N-, Rk aRk+1 aNC(==O)-, Rk aRk+iaNSO2-, где R/ и Rk+ia независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н- бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+! aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «зaмecтитeлeй aлкильныx» определено в данном разделе.
«3aмecтитeль aминoгpyппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетеро- арилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение «зaмecтитeлeй аминогруппы)) определено в данном разделе.
Заместитель кapбaмoильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или RkaRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-aлκил, аннелированный гетероарилцикло- алкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилrетеро- цикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «зaмecтитeлями кapбaмoильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или RkaRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-aлκил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «зaмecтитeлeй кapбaмoильныx» определено в данном разделе. Заместитель нyклeoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.
«3aмecтитeль циклической системы)) означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, гетероциклилтио, алiшлсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, Rk aRk+1 aN-, Rk aN=, Rk aRk+1 aN-aлκил-, Rk aRk+1 aNC(=O)- или Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk;+^ представляют собой независимо друг от друга «зaмecтитeли aминoгpyппы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно . замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель Rk aRшaN-, в котором Rk a может быть ацил или ароил, а значение Rшa определено выше, или «зaмecтитeлями циклической системы)) являются Rk aRk+!aNC(=O)- или Rk aRk+iaNSθ2-, в которых Rk a и RiC+^ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил.
«3aмecтитeль элeктpoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.
«3aмeщeннaя aминoгpyппa» означает Rk aRk+1 aN -группу, в которой Rk a и Rk+ia представляют собой заместители аминогруппы, значение которых определено в данном разделе.
«3aмeщeнный карбоксил)) означает C(O)OR -группу. Замещенный карбоксил имеет заместитель R, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«3aмeщeннaя меркапто гpyппa» означает SR, S(O)R или S(02)R -группу, в которой заместитель R представляет собой алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«3aщитнaя гpyппa» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например трихлорацетил, трифторацетил, 3-фeнилпpoпиoнил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный Ci-C7 алкилоксикарбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет- бутилоксикарбонил, 9-флyopeнилмeтилoкcикapбoнил (Fmос) и др.; необязательно замещенный C1-C7 алкильный заместитель, например, трет-бутил, бензил, 2,4- диметиксибензил, 9-фeнилфлyopeнил и др.; сульфонильный заместитель, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «3aщитныe гpyппы» описаны в книге: Рrоtесtivе grоuрs iп оrgапiс sупthеsis, Тhird Еditiоп Grеепе, Т.W. апd Wuts, Р.G.М. 1999, р. 494-653. Издательство Jоhп Wilеу & Sопs, Iпс, Nеw Yоrk, Сhiсhеstеr, Wеiпhеim, Вrisbапе, Тоrопtо, Siпgароrе.
«3aщищeнный первичный или вторичный aмин» означает группу формулы Rk aRk+iaN-, в которой Rk a представляет собой защитную группу PG, а Rшa представляет собой водород, «зaмecтитeль аминогруппы)), значение которого определено в данном разделе, например, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероаралкил, гетероарил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.
«Иминoгpyппa», означает Rk aN= группу замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм аминогруппы)) RiД значение которого определено в данном разделе, например, имино (HN=), метилимино (CH3N=), этилимино (C2H5N=), бензилимино (PhCH2N=) или фенетилимино (PhCH2CH2N=).
«Инepтный зaмecтитeль» (или «нe мешающий)), "Nоп-iпtеrfеriпg substituепt") означает низко- или нереакционоспособный радикал, включая, но не ограничивая C1 - C7 алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, C1 - C7 алкокси, C7 - Ci2 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C7 - C12 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, C7 - C12 алкарил, C3 - C10 циклоалкил, C3 - C10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2 - Cj2 алкоксиалкил, C2 - C10 алкилсульфинил, C2 - C10 алкилсульфонил, (CH2)m-O-( C1 - C7 алкил), -(CH2)Pi-N(C1 - C7 aлкил)n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где m апd п имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инepтными заместителями)) являются C1 - C7 алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, C1 - C7 алкокси, C7 - C12 аралкил, C7 - C12 алкарил, C3 - C10 циклоалкил, C3 - C10 циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C1 - C7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH2)m-O-( Ci - C7 алкил), -(CH2)Hi-N(C1 - C7 aлкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил. «Kapбaмoил» означает C(=O)N Rk aRk+ia - группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeЙ кapбaмoильныx» R/ и Rk+ia, включая водород, алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Kapбaмoилaзaгeтepoцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве
«зaмecтитeля циклической системы)), по крайней мере, одну карбамоильную группу.
Значение «aзaгeтepoцикл», заместитель циклической cиcтeмы» и «кapбaмoильнaя гpyппa» определены в данном разделе.
«Kapбoкcил» означает HOC(=O)- (карбоксильную) группу.
«Kapбoкcиaлкил» означает HOC(=O)-aлкил- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.
«Kapбoцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими.
Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, cпиpo[2.2]пeнтaн), в случае двух
- разнообразные конденсированые системы (например, декалин), в случае трех — мостиковые системы (например, бициклo[3.3.1]нoнaн), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть
«нacыщeнными», например, как циклогексан, или «чacтичнo насыщенными)), например, как тетралин.
«Koмбинaтopнaя библиотека)) означает набор соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенный для поиска соединения-хита или -лидера, а также для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
«Meтилeнoвый paдикaл» означает -CH2- группу, которая содержит один или два одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
«Heapoмaтичecкий цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных C=C или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической)) системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщеннго цикла - циклогексен или шшеридеин.
«Heнaтypaльнaя aминoкиcлoтa» означает аминокислоту непротеиногенной природы.
Примером ненатуральных аминокислот могут служит D-изомеры натуральных α- аминокислот, аминомасляная кислота, 2-aминoмacлянaя кислота, γ-аминомасляная кислота, N-α-алкилированные аминокислоты, 2,2-диaлкил-α-aминoкиcлoты, 1-aминo- циклоалкилкарбоновые кислоты, β-аланин, 2-aлкил-β-aлaнины, 2-циклoaлкил-β-aлaнины,
2-apил-β-aлaнины, 2-гeтepoapил-β-aлaнины, 2-гeтepoциклил-β-aлaнины и (1-aминo- циклoaлкил)-yкcycныe кислоты, в которых значения алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил определены в данном разделе.
Необязательно ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.
Необязательно замещенный paдикaл» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.
«Heoбязaтeльнo аннелированный (конденсированный) цикл» означает конденсированный, неконденсированный цикл, значение которых определены в данном разделе.
«Hизший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода. «Пapaллeльный cинтeз» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.
«1,3-Пpoпилeнoвый paдикaл» означает -CH2-CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
«Coeдинeниe-лидep» («лидep») означает соединение с выдающейся (максимальной) физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.
«Coeдинeниe-xит» («xит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.
«Cyльфaмoильнaя гpyппa» означает
Figure imgf000020_0001
группу, замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм aминoгpyппы» Rk a и Rк+Д значения которых определены в данном разделе. «Cyльфoнил» означает R-SO2- группу, в которой R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Teмплeйт» означает общую структурную формулу группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку)).
«Tepaпeвтичecкий кoктeйль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
«Tиoкapбaмoил» означает Rk aRk+1 aNC(=S)- группу. Тиокарбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй аминогруппы)) Rk a и Rk+ia, значение которых определено в данном разделе, например, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Циклoaлкил» означает не ароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил мол-сет иметь один или несколько «зaмecтитeлeй циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант- 1 -ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическим циклом или гетероциклом. Предпочтительными «зaмecтитeлями циклической системы)) являются алкил, аралкокси, гидрокси или Rk aRk+iaN, значение которых определено в данном разделе.
«Циклoaлкилкapбoнил» означает циклoaлкил-C(=O)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.
«Циклoaлкoкcи» означает циклоалкил-О- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.
«Фapмaцeвтичecкaя композициям обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. «Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S.M., еt аl., "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19.). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилшшеридин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
«Фoкycиpoвaннaя библиoтeкa» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.). «Фpaгмeнт» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, характерную для группы соединений, или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку)).
«1,2-Этилeнoвый paдикaл» означает -CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных заместителей алкильных)), значение которых определено в данном разделе.
Целью настоящего изобретения являются неизвестные ранее замещенные 2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы, обладающие биологической активностью.
Поставленная цель достигается замещенными 2,3,4,5-тeтparидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoлaми общей формулы 1.1, 1.2 или 1.3, их фармацевтически приемлемыми солями и/или гидратами.
Figure imgf000024_0001
где: в соединениях 1.1 R представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода или необязательно замещенного C1-C5 алкила; R2 представляет собой атом водорода или C1-C4 алкил; R3j представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C1-C3 алкила или CF3; п = О или 1-3; в соединениях 1.2 R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода или необязательно замещенного C1-C5 алкила; R3; представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C1-C3 алкила или CF3, а Ar1 представляет собой арил или гетероциклил, содержащий, по крайней мере, один карбоксильный и/или алкилоксикарбонильный заместитель или R3j представлет собой карбоксильный и/или алкилоксикарбонильный заместитель, а Ar1 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероциклил; в соединениях 1.3 R представляет собой атом водорода или C1-C4 алкил; R i представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C1-C3 алкила или CF3, а Ar2 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероциклил; k = 0 или 1-4; m = 1 или 2, исключая 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-8-ил карбоновую кислоту и ее этиловый эфир, 3-[2,8-димeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвyю кислоту и их соли.
Более предпочтительными гидрированными пиpидo[4,3-b]индoлaми являются 3- [2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвыe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.1, 3-[8-мeтил-2,354,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]- пропионовые кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.2, 3-[6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвыe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.3, 3- [8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиρидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвыe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.4, 3-[6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвыe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.5 и 3-[8- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвыe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.6.
Figure imgf000025_0001
где: R и R имеют вышеуказанное значение.
Более предпочтительными гидрированными пиpидo[4,3-b]индoлaми являются 5- apил(aзaгeтepoциклил)мeтил-2,ЗД5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.1, 5-apил(aзaгeтepoциклил)мeтил-8-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.2, 5-apил(aзareтepoциклил)мeтил-6-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.3, 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.4, 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-6~тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиридо [4,3 -b] индолы общей формулы 1.2.5, 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-8- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индόлы общей формулы 1.2.6, 5- apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-2,3,4,5-тeтparaдpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-8- карбоновые кислоты и их эфиры общей формулы 1.2.7, 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-6-кapбoнoвыe кислоты и их эфиры общей формулы 1.2.8.
Figure imgf000026_0001
1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.2.4
Figure imgf000026_0002
где: R1 и Ar2 имеют вышеуказанное значение; Ar1 1 представляет собой арил или гетероциклил, содержащий, по крайней мере, один карбоксильный и/или алкилоксикарбонильный заместитель .
Более предпочтительными гидрированными пиpидo[4,3-b]индoлaми являются 5- [2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Щ-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.1, 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-8-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.2, 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-б-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Щ-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.3, 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-8-фтop-2,3,455-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.4, 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.5, 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-8- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.6, 5-[2- apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-8-кapбoнoвыe кислоты и их эфиры общей формулы 1.3.7.
Figure imgf000027_0001
1.3.5 1.3.6 где: R2, Ar2 и п имеют вышеуказанное значение.
Целью данного изобретения являются способы получения гидрированных пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1, их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.
Согласно изобретению способ получения 3-[2,3,4,5~тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвыx кислот и их эфиров общей формулы 1.1 заключается во взаимодействии 2,3,4)5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2 с акриловой кислотой или этилакрилатом общей формулы 3 по схеме 1 : Схема 1
Figure imgf000028_0001
где: R1, R2 и R3j имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению способ получения 2-aлкил-5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-2,3,4,5-тeтparидpo-Ш-пиpидo[4,3-Ъ]индoлoв общей формулы 1.2 заключается во взаимодействии 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 4 с альдегидами общей формулы 5 в условиях восстановительного аминирования или во взаимодействии 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 4 с алкилгалогенидами общей формулы 6 по схеме 2.
Схема 2
R1CHO
Figure imgf000028_0002
где: R1 имеет вышеуказанное значение; R3i представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, Cj-C3 алкила или CF3, а Ar1 представляет собой арил или гетероциклил, содержащий, по крайней мере, один карбоксильный и/или алкилоксикарбонильный заместитель.
Согласно изобретению способ получения 2-aлкил-5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoлил карбоновых кислот или их эфиров общей формулы 1.2.1 (R J=CO2R ) заключается во взаимодействии соответствующего гидразина общей формулы 7 с соответствующими пиперидонами общей формулы 8 по схеме 3. Схема 3
Figure imgf000029_0001
где: R1 имеет вышеуказанное значение; Ar1 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероциклил.
Согласно изобретению способ получения 2-aлкил-5-apил(или азагетеро- циклил)мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлил карбоновых кислот или их эфиров общей формулы 1.2.1-1.2.6, в которых Ar1 представляет собой арил или гетероциклил, содержащий, по крайней мере, один карбоксильный и/или алкилоксикарбонильный заместитель, заключается во взаимодействии соответствующих 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2 с бензилгалогенидами и их гетероаналогами общей формулы 9 по схеме 4.
Схема 4
Figure imgf000029_0002
где: R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода или необязательно замещенного C1-C5 алкила; R3; представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C1-C3 алкила или CF3, а Ar1 представляет собой арил или гетероциклил, содержащий, по крайней мере, один карбоксильный и/или алкилоксикарбонильный заместитель.
Согласно изобретению способ получения 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-2- мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2 заключается в восстановлении 2-этoкcикapбoнил(или тpeт-бyтилoкcикaρбoнил)-2,3 ,4,5-тeтpaгидpo- 1 H- пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 10 по схеме 5: Схема 5
Figure imgf000030_0001
10 где: R ; и Ar имеют вышеуказанное значение; R представляет собой этил или трет-бутил. Согласно изобретению способ получения 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.3 заключается во взаимодействии 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 4 с альдегидами общей формулы 11 в условиях восстановительного аминирования или с алкилгалогенидами общей формулы 12 по схеме 6.
Схема 6
Figure imgf000030_0002
где: R2, R3j, Ar2 и п имеют вышеуказанное значение.
Исходные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 2, 4, 10 получают с использованием способов, известных в данной области техники для получения сходных веществ.
Синтез исходных 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 2 с различными заместителями в 2- и 8- положениях осуществляют по известной реакции конденсации по Фишеру. Циклизация по Фишеру включает реакцию замещенного фенилгидразина 2.1 (или его солей с минеральными кислотами) и 1 -замещенными пипepидин-4-oнaми 2.2, как например, описано в [N. Ваrbulеsсu, С. Воmаz, С. si Grеff - Rеv. CMm. (Вuсurеsti), 1971, v.22, р. 269] согласно схеме 7:
Схема 7
Figure imgf000031_0001
2.1 2.2 2 где: R1 и R3, имеют вышеуказанное значение, кроме того R1 представляет собой этоксикарбонил и трет.-бутилоксикарбонил.
Исходные соединения общей формулы 2 получают также взаимодействием 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2.3 с изоцианатами 2.4, изотиоцианатами 2.5 или сульфохлоридами 2.6 по схеме 8:
Схема 8
Figure imgf000031_0002
2.3 где: R j имеет вышеуказанное значение; R представляет собой соответствующий заместитель.
Исходные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 4 и 10 получают алкилированием 2N-зaшшцeнныx 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв 2 соответствующими алкилгалогенидами 6 и последующим снятием защитной этоксикарбонильной или трет. -бутил оксикарбонильной группы у образующихся соединений 7 по схеме 9:
Схема 9
2 (R1 = CO2R) 10 где: R представляет собой этил или трет-бутил.
Замещенные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1 могут образовывать гидраты или фармацевтически приемлемые соли. Для получения солей могут использоваться неорганические кислоты и органические кислоты, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфокислота. Гидраты обычно образуются при перекристаллизации соединений общей формулы 1 или их солей из воды или воду содержащих растворителей.
В соответствии с данным изобретением замещенные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1 применяют в качестве активных субстанций фармацевтических композиций, обладающих антигистаминным действием.
Целью настоящего изобретения является также новая фармацевтическая композиция, обладающая антигистаминным действием, способ ее получения и применения.
Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, содержащей в качестве активной субстанции, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5-тeтparaдpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.1, 1.2, 1.3 или их фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, исключая 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-8-ил карбоновую кислоту и ее этиловый эфир, 3-[2,8- димeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пρoпиoнoвyю кислоту, 2- мeтил-5-фeнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2,8-димeтил-5-фeнил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-5-фeнил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл, 2-(нeoбязaтeльнo замещенный aлкил)-8-фтop-5-(4-фтopфeнил) - 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл, 2-мeтил-5-(пиpидия-2-ил)-2,3,4,5-тeтparaдpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл и их соль.
Более предпочтительной фармацевтической композицией является композиция, содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, одну 3-[6-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвyю кислоту или ее эфир общей формулы 1.1.1, 3-[8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвyю кислоту или ее эфир общей формулы 1.1.2, 3-[6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]~пpoпиoнoвyю кислоту или ее эфир общей формулы 1.1.3 и 3- [8-тpифтoρмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвyю кислоту или ее эфир общей формулы 1.1.4 или их соль.
Более предпочтительной фармацевтической композицией является композиция, содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, один замещенный 5- apил(aзaгeтepoциклил)мeтил-6-фтop-2,3,4,5-тeтparидpo-ffi-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.2.1, 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.2.2, 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-6- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.2.3, 5- apил(или aзareтepoциклил)мeтил-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Щ-пиpидo[4,3- b]индoл общей формулы 1.2.4, 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-8-кapбoнoвyю кислоту и ее эфир общей формулы 1.2.5 или их соль.
Более предпочтительной фармацевтической композицией является композиция, содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, один замещенный 5-[2- apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.3.1, 1.3.2, 1.3.3, 1.3.4 или их соль.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с замещенными эфирами Ш-индoл-3- карбоновых кислот общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты. Целью настоящего изобретения также является способ получения фармацевтических композиций.
Поставленная цель достигается смешением активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве активной субстанции используется, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат с инертным наполнителем и/или растворителем.
В соответствии с данным изобретением фармацевтические композиции, содержащие в качестве активной субстанции, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5- тeтpaщдpo-Ш-пиpидo[4,3-Ъ]индoл общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, применяют для получения антигистаминных средств в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения различных аллергических и аутоиммунных заболеваний, в том числе поллиноза, крапивницы, бронхиальной астмы, атопического дерматита, нейродермита, ангионевротического отека, отека Квинке, экземы, ожоговой токсемии, а также аллергических реакций, обусловленные лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д.
Предметом данного изобретения являются также терапевтические коктейли для профилактики и лечения различных аллергических и аутоиммунных заболеваний.
Терапевтические коктейли для профилактики и лечения различных аллергических и аутоиммунных заболеваний, в том числе поллиноза, крапивницы, бронхиальной астмы, атопического дерматита, нейродермита, ангионевротического отека, отека Квинке, экземы, ожоговой токсемии, а также аллергических реакций, обусловленных лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д. наряду с лекарственными средствами по данному изобретению, включают другие лекарственные средства, например препараты, тормозящие выброс медиаторов аллергии (Кромолин-натрий, Кетотифен и т.п.); ингибиторы 5-липoкcигeнaзы (например, Zilеutоп); антагонисты брадикинина B2 (например, Iсаtibапt); антагонисты тахикинина NK (например, Sаrеdutапt); ингибиторы фосфодиэстеразы IV (например, Rоflumilаst); моноклональные антитела (например, Мероlizumаb, Gоmiliхimаb); олигонуклеотиды; антиоксиданты; противовоспалительные препараты (например, клюкокортикоиды, ингибиторы циклооксигеназы Ибупрофен, Аспирин и т.п.) и прочие. В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения различных аллергических и аутоиммунных заболеваний, в том числе поллиноза, крапивницы, бронхиальной астмы, атопического дерматита, нейродермита, ангионевротического отека, отека Квинке, экземы, ожоговой токсемии, а также аллергических реакций, обусловленных лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д., заключается во введении теплокровному животному или человеку лекарственных средств в форме таблеток, капсул или инъекций, содержащих в качестве активной субстанции, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат, или терапевтических коктейлей, включающих эти лекарственные средства.
Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка активной субстанции общей формулы 1 у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг замещенного 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa общей формулы 1 предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Лучший вариант осуществления изобретения
Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают объема данного изобретения.
Пример 1. Общий способ получения эфиров (2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил)-yкcycныx кислот общей формулы 1.1 (n=0).
А. Общий способ получения эфиров (2-тpeт.-бyтилoкcикapбoнил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-Ъ]индoл-5-ил)-yкcycныx кислот общей формулы 1.1 (n=0). Помещают гидрид натрия (60% в масле, 3,85 ммоль) в 25 мл круглодонную колбу, промывают гексаном и при охлаждении льдом добавляют 10 мл сухого диметилформамида и 3,50 ммоль 2-Boc-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa 2 (R1=(CH3)3COCO). Через 30 минут (после окончания выделения водорода) добавляют 3,80 ммоль этилбромацетата, продувают аргоном и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную массу разбавляют 50 мл бензола, промывают дважды водой, затем рассолом и сушат сульфатом натрия. Продукт очищают на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь гексан-этилацетат 5:1. Получают эфир (2-тpeт.-бyтилoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)- уксусной кислоты общей формулы 1.1 (n=0, R1=(CH3)3COCO) с выходом 85-96%, в том числе: этиловый эфир (2-тpeт.-бyтилoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(1), LC-MS: m/z 359 [М+Н]; этиловый эфир (2-тpeт.- бyтилoкcикapбoнил-8-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(2), LC-MS: m/z 373 [М+Н]; этиловый эфир (2-тpeт.-бyтилoкcикapбoнил-8- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(3), LC-MS: m/z 377 [М+Н]; этиловый эфир (2-тpeт.-бyтилoкcикapбoнил-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(4), LC-MS: m/z 377 [М+Н]; этиловый эфир (2-тpeт.-бyтилoкcикapбoнил-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(5), LC-MS: m/z 377 [М+Н]; этиловый эфир (2-тpeт.- бyтилoкcикapбoнил-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)- уксусной кислоты 1.1(6), LC-MS: m/z 377 [М+Н] и другие.
Figure imgf000036_0001
1.1(1) 1.1(2) 1.1(3) 1.1(4)
Figure imgf000037_0001
Б. Общий способ получения эфиров (2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-Ъ]индoл-5- ил)-yкcycныx кислот общей формулы 1.1 (n=0). К раствору (3,5 ммоль) Вос- производного 1.1 (n=0, R1=(CH3)3COCO) в дихлорметане (50 мл) при охлаждении и перемешивании прикапывают 2,7 мл (35 ммоль) трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают до окончания реакции (контроль по LS MC, 2 ч). Реакционную массу обрабатывают избытком 10% соды, водный слой экстрагируют дихлорметаном, объединенные экстракты сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получают эфир (2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты общей формулы 1.1 (n=0, R1==H) с выходом 80-90%, в том числе: этиловый эфир (2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(7), LC-MS: m/z 259 [М+Н]; этиловый эфир (8-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)- уксусной кислоты 1.1(8), LC-MS: m/z 273 [М+Н]; этиловый эфир (8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(9), LC-MS: m/z 276 [М+Н]; этиловый эфир (6-фтop-253,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)- уксусной кислоты 1.1(10), LC-MS: m/z 276 [М+Н]; этиловый эфир (8-тpифтopмeтил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(11), LC-MS: m/z 327 [М+Н]; этиловый эфир (6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл- 5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(12), LC-MS: m/z 327 [М+Н] и другие.
Figure imgf000038_0001
1.1(7) 1.1(8) 1.1(9) 1.1(10)
Figure imgf000038_0002
В. Общий способ получения эфиров (2-мeтил~2,3,4,5-тeтparидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил)-yкcycныx кислот общей формулы 1.1 (n=0, R1=CH3). К раствору 3,0 ммоль эфира 1.1 (n=0, R1=H) в 20 мл этанола, добавляют 0.40 мл (4,9 ммоль) 37% формалина и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем добавляют 100 мг двуокиси платины, продувают водородом и интенсивно перемешивают под водородом в течение 24 ч до окончания реакции (контроль по LC MS). Раствор профильтровают через целит и упаривают в вакууме. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией (элюент -ТГФ). Получают эфир (2-мeтил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты общей формулы 1.1 (n=0, R1=CH3), в том числе: этиловый эфир (2-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(13), LC-MS: m/z 273 [М+Н]; этиловый эфир (2,8- димeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(14), LC- MS: m/z 287 [М+Н]; этиловый эфир (2-мeтил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(15), LC-MS: m/z 291 [М+Н]; этиловый эфир (2- мeтил-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(16), LC-MS: m/z 291 [М+Н]; этиловый эфир (2-мeтил-8-тpифтopмeтил-(2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(17), LC-MS: m/z 341 [М+Н]; этиловый эфир (2~мeтил-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)- уксусной кислоты 1.1(18), LC-MS: m/z 341 [М+Н] и другие.
Figure imgf000039_0001
1.1(13) 1.1(14) 1.1(15) 1.1(16)
Figure imgf000039_0002
Г. Общий способ получения солей эфиров (2-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-yкcycныx кислот общей формулы 1.1 (n=0, R1=CH3). Растворяют 1 ммоль соединения общей формулы 1.1 (n=0, R1=CH3) в эфире или диоксане и прибавляют 0,76 мл (2,1 ммоль) 101 мг/мл HCl или HBr в диоксане. Выпавшую соль отфильтровают, промывают ацетоном и эфиром, сушат в вакууме. Получают соль эфира (2-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты общей формулы 1.1 (n=0, R1=CHз), в том числе: гидробромид этилового эфира (2-мeтил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(19), LC-MS: m/z 273 [М+Н]; гидрохлорид этилового эфира (2,8-димeтил-2,3,4,5-тeтparидpo-Щ-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(20), LC-MS: m/z 287 [М+Н]; гидрохлорид этилового эфира (2-мeтил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(21), LC-MS: m/z 291 [М+Н] 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 11,49 (с, IH), lAQ (pд, Ji=9,З Гц, J2=4,0 Гц, IH), 7,21 (дд, J^9,З Гц, J2=2,б Гц, IH), 7,21 (тд, J/=P,3 Гц, J2=2,6 Гц, IH), 5,05 (с, 2H), 4,55 (д, J=14,2 Гц IH), 4,23 (д, J=14,2 Гц IH), 4,16 (к, J=7,l Гц 2H), 3,69 (ш, IH), 3,47 (ш, IH), 3,18 (ш, IH), 3,00 (ш, IH), 2,93 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,i Гц 3H); гидрохлорид этилового эфира (2-мeтил-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(22), LC-MS: m/z 291 [М+Н]; гидрохлорид этилового эфира (2-мeтил-8-тpифтopмeтил-(2,3,4,5-тeтpaгидpo-Щ-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)- уксусной кислоты 1.1(23), LC-MS: m/z 341 [M+H]; гидрохлорид этилового эфира (2- мeтил-6-тpифтopмeтил-2,3 ,4, 5 -тетрагидро- 1 H-пиpидo[4,3 -b] индо л-5 -ил)-yкcycнoй кислоты 1.1(24), LC-MS: m/z 341 [М+Н].
Пример 2. Общий способ получения эфиров 3-(2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвыx кислот общей формулы 1.1 (n=l). К раствору 2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa 2 (7,5 ммоль) в 7,5 мл диметилсульфоксида (ДМСО) добавляют 7,5 ммоль тетраметилгуанидина и 15,0 ммоль этилакрилата 3, продувают аргоном и интенсивно перемешивают при 9O0C в течение 12 часов. Смесь разбавляют водой и экстрагируют бензолом, промывают 5% раствором поташа, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Полученный продукт промывают подходящим растворителем или перекристаллизовывают из подходящего растворителя или хроматографируют (элюент — смеси дихлорметан-ТГФ-триэтиламин). Получают эфиры 3-(2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвыx кислот 1.1 (n=l) с выходом 45-80%, в том числе: этиловый эфир 3-(2-тpeт.-бyтилoкcикapбoнил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.1(1), LC-MS: m/z 373 [М+Н]; этиловый эфир 3-(2-тpeт.-бyтилoкcикapбoнил-8-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.2(1), LC-MS: m/z 387 [М+Н]; этиловый эфир 3-(2-тpeт.-бyтилoкcикapбoнил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.4(1), LC-MS: m/z 391 [М+Н]; этиловый эфир 3- (2-тpeт.-бyтилoкcикapбoнил-6-фтop-2,3,4,5-тeтparидpo-Щ-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)- пропионовой кислоты 1.1.3(1), LC-MS: m/z 391 [М+Н]; этиловый эфир 3-(2-тpeт.- бyтилoкcикapбoнил-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)- пропионовой кислоты 1.1.6(1), LC-MS: m/z 413 [М+Н]; этиловый эфир 3-(2-тpeт.- бyтилoкcикapбoнил-6-тpифтopмeтил-2,3 ,4,5 -тетрагидро- 1 Н-пирид о [4,3 -b]индoл-5 -ил)- пропионовой кислоты 1.1.5(1), LC-MS: m/z 413 [М+Н]; этиловый эфир 3-(2-мeтил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.1(2), LC-MS: m/z 287 [М+Н]; этиловый эфир 3-(2,8-димeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)- пропионовой кислоты 1.1.2(2), LC-MS: m/z 301 [М+Н]; этиловый эфир 3-(2-мeтил-8- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.4(2), LC- MS: m/z 305 [М+Н], 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12,88 (с, IH), 7,22 (дд, Ji=8,8Гц, J2=4,4 Гц, IH), 7,00 (дд, Ji=8,9 Гц, J2=2,2 Гц, IH), 6,95 (тд, J^8,9 Гц, J2=2,2 Гц, IH), 4,63 (дд, Jj=14,2 Гц, J2=2, 7 Гц, IH), 4,30 (м, 2H), 4,00-4,12 (м, 3H), 3,70 (м, IH), 3,52 (м, IH), 3,41 (м, IH), 3,17 (дт, Jj=16,8 Гц, J2=4,8 Гц, IH), 2,98 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,76 (м, 2H), 1,17 (т, J=I, 1 Гц, 3H); этиловый эфир 3-(2-мeтил-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- Ъ]индoл-5-ил)-пpoiшoнoвoй кислоты 1.1.3(2), LC-MS: m/z 305 [М+Н]; этиловый эфир 3- (2-мeтил-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиρидo[4J3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.6(2), LC-MS: m/z 355 [М+Н]; этиловый эфир 3-(2-мeтил-6-тpифтopмeтил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.5(2), LC-MS: m/z 355 [М+Н]; этиловый эфир 3-(2-бeнзил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.4(3), LC-MS: m/z 381 [М+Н]; этиловый эфир 3- [2-(4-xлopбeнзил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.4(4), LC-MS: m/z 415 [М+Н]; этиловый эфир 3-[2-(3,4-димeтилбeнзил)-8- фтop-2,3 Д5-тeтparидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.4(5), LC- MS: m/z 409 [М+Н]; этиловый эфир 3-[(пиpидин-3-илмeтил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтparидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.4(6), LC-MS: m/z 382 [М+Н]; этиловый эфир 3-[(фypaн-2-ил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]- пропионовой кислоты 1.1.4(7), LC-MS: m/z 371 [М+Н]; этиловый эфир 3-[(тиoфeн-2-ил)- 8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo4H-пиpидo[4,3-b]шздoл-5-ил]-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.4(8), LC-MS: m/z 387 [М+Н]; этиловый эфир 3-(2-фeнилcyльфoнил-2,3,4,5-тeтparидpo-Щ- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.1(3), LC-MS: m/z 413 [М+Н], этиловый эфир 3-(2-фeнилcyльфoнил-8-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл- 5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.2(3), LC-MS: m/z 427 [М+Н], этиловый эфир 3-(2- фeнилcyльфoнил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.4(9), LC-MS: m/z 431 [М+Н], 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 7,85 (д, J= 7,6 Гц, 2H)5 7,71 (T, J= 7,2 Гц, IH), 7,62 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,42 (дд, Jt=8,8 Гц, J2=4,4 Гц, IH), 7,26 (дд, J1=IO1O Гц, J2=2,4 Гц, IH), 6,92 (дт, J}=9,2 Гц, J2=2,4 Гц, IH), 4,27 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,24 (с, 2H), 3,98 (к, J=7,2 Гц, 2H), 3,44 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,90 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,66 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,08 (т, J=7,2 Гц, 3H); этиловый эфир 3-[2-(4-фтopфeнилcyльфoнил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.1(4), LC-MS: m/z 431 [М+Н], этиловый эфир 3-[2-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-8-мeтил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.2(4), LC-MS: m/z 445 [М+Н], этиловый эфир 3-{2-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил}-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.1(10), LC-MS: m/z 449 [М+Н], 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 7,92 (дд, J1=S, 8 Гц, J2=5,6 Гц, 2H), 7,44 (м, 3H), 7,25 (дд, J!=9,6Гц, J2=2,4 Гц, IH), 6,89 (тд, Ji=9,2 Гц, J2=2,4 Гц, IH), 4,27 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,26 (с, H), 3,98 (к, J=7,2 Гц, 2H), 3,46 (т, J=5,6Гц, 2H), 2,89 (т, J=5,б Гц, 2H), 2,66 (т, J=6,8 Гц,H), 1,08 (т, J=T ',2 Гц, 3H) и другие эфиры 1.1 (n=l).
Figure imgf000042_0001
1.1.1(1) 1.1.2(1) 1.1.4(1) 1.1.3(1)
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
l1-4(9) 1-1-1(4) 1.1.2(4) 1.1.4(10)
Пример 3. Общий способ получения этиловых эфиров 3-(2,3,4,5-тeтparидpo-Щ- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвыx кислот общей формулы 1.1 (n=l).
А. Общий способ получения этиловых эфиров 3-(2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвыx кислот общей формулы 1.1 (n=l, R1=H). К раствору 10 ммоль этилового эфира 3-(2-тpeт.-бyтилoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты общей формулы 1.1 (n=l,
R =(CH3)3COCO, R =CгH5) в 30 мл дихлорметана при охлаждении прикапывают 10 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают до окончания реакции (контроль по LS MS, около 2 ч). Реакционную массу нейтрализуют избытком 10% соды, водный слой экстрагируют дихлорметаном, объединенные экстракты сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получают этиловый эфир 3-(2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты общей формулы 1.1.1-1.1.6 (n=l, R1=H, R2=C2H5), в том числе: этиловый эфир 3-(2,ЗД5-тeтparидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5- ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.1(5), LC-MS: m/z 273 [М+Н]; этиловый эфир 3-(8-мeтил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.2(5), LC-MS: m/z 287 [М+Н]; этиловый эфир 3-(8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5- ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.4(11), LC-MS: m/z 305 [М+Н], 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 12,88 (с, IH), 7,22 (дд,
Figure imgf000044_0001
Гц, IH), 6,95 (тд, J1^ Гц, J2=2,2 Гц, IH), 4,63 (дд, J1=MJ Гц, J2=2, 7 Гц, IH), 4,30 (м, 2H), 4,00-4,12 (м, 3H), 3,70 (м, IH), 3,52 (м, IH), 3,41 (м, IH), 3,17 (дт, J^lб.8 Гц, J2=4,8 Гц, IH), 2,98 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,76 (м, 2H), 1,17 (т, J=I1I Гц, 3H); этиловый эфир 3-(6-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.3(3), LC-MS: m/z 305 [М+Н]; этиловый эфир 3-(8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл-5- ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.6(3), LC-MS: m/z 341 [М+Н]; этиловый эфир 3-(6- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.5(3), LC-MS: m/z 341 [М+Н] и другие.
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0001
Б. Общий способ получения этиловых эфиров 3-(2-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвыx кислот общей формулы 1.1 (n=l, R1=CH3).
К 5,0 ммоль полученного продукта 1.1.1 (n=l, R1=H, R2^C2H5) в 70 мл этанола добавляют 0.42 мл (5,5 ммоль) 37% формалина и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем добавляют 70 мг двуокиси платины, продувают водородом и интенсивно перемешивают под водородом в течение 12-36 ч до окончания реакции (контроль по LC MS). Раствор профильтровывают через целит и упаривают в вакууме. Полученный продукт хроматографируют (элюент - смеси дихлорметан-ТГФ-триэтиламин). Получают 2-мeтил производные 1.1.1 (n=l, R1=CH3, R2=C2H5), в том числе этиловый эфир 3-(2-мeтил-8-фтop-2,3,4,5-тeтparидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.4(2), LC-MS: m/z 305 [М+Н], H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 11,49 (с, IH), 7,40 (дд, J/=9,3 Гц, J2=4,0 Гц, IH), 7,21 (дд,
Figure imgf000045_0002
Гц IH), 4,23 (д, J=14,2 Гц IH), 4,16 (к, J= 7, 1 Гц 2H), 3,69 (ш, IH), 3,47 (ш, IH), 3,18 (ш, IH), 3,00 (ш, IH), 2,93 (с, 3H), 1,25 (т, 3=7,1 Гц 3H); и другие эфиры 1.1.1 (n=l, R1^=CH3, R2=C2H5).
Пример 4. Общий способ получения (2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл- 5-ил)-кapбoнoвыx кислот и их эфиров общей формулы 1.1.1 (n=0,l,2). Перемешивают 1 ммоль 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa 1.1.1(R1=H), 2 мл диметилсульфоксида, 1,2 ммоля соответствующего свежеперегнанного винил-производного 11 и 15 мг (0,1 ммоля) MTBD в атмосфере аргона при 200C в течение 2-8 часов. После окончания реакции (контроль LC MS) реакционную массу растворяют в 50 мл дихлорметана. Полученный раствор дважды промывают слабым водным раствором поташа, сушат над Na2SO4, упаривают, а остаток хроматографируют на силикагеле, пропитанном триэтиламином.. Получают соединения 1.1, в том числе: этиловый эфир {(2-[2-пиpидин- 3-илэтил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил}-yкcycнoй кислоты 1.1(25), LC-MS: m/z 364 [М+Н]; этиловый эфир {(8-мeтил-2-[2-пиpидин-3-илэтил]-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Щ-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил} -уксусной кислоты 1.1(26), LC-MS: m/z 378 [М+Н]; этиловый эфир {(2-[2-пиpидин-3-илэтил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил}-yкcycнoй кислоты 1.1(27), LC-MS: m/z 382 [М+Н]; этиловый эфир {(2-[2-пиpидин-4-илэтил]-8фтop-2,ЗД5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил}- уксусной кислоты 1.1(28), LC-MS: m/z 382 [М+Н]; этиловый эфир {(2-фeнилэтил-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил}-yкcycнoй кислоты 1.1(29), LC-MS: m/z 381 [М+Н]; диэтиловый эфир {(8-фтoρ-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-2,5- диил}-диyкcycнoй кислоты 1.1(30), LC-MS: m/z 377 [М+Н]; этиловый эфир 3-{(2-[2- пиpидин-3-илэтил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил}-пρoпиoнoвoй кислоты 1.1.1(6), LC-MS: m/z 378 [М+Н]; диэтиловый эфир 3-(8-мeтил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Щ-пиpидo[4,3-b]индoл-2,5-диил)-дипpoшюнoвoй кислоты 1.1.2(6), LC-MS: m/z 387 [М+Н]; этиловый эфир 3-{2-[2-пиpидин-3-илэтил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил}-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.4(12), LC-MS: m/z 396 [М+Н]; этиловый эфир 3-{2-[2-пиpидин-4-илэтил]-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил}-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.3(4), LC-MS: m/z 396 [М+Н]; этиловый эфир 3- {2-[2-пиpидин-3-илэтил]-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5- ил}-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.6(4), LC-MS: m/z 446 [М+Н]; этиловый эфир 3-(2-фeнeтил- 6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.5(4), LC-MS: m/z 445 [М+Н] и другие.
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Пример 5. Общий способ получения (2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл- 5-ил)-кapбoнoвыx кислот и их эфиров общей формулы 1.1.1. К раствору 0.32 ммоля 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa 1.1.1 (RI==H), 1.2 (R1=H) в 3 мл дихлорэтана прибавляют 0.4 ммоля соответствующего альдегида 5 и 170 мг (0.8 ммоля) NaBH(AcO)3. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2-6 часов (контроль по LC MS). После окончания реакции добавляют 10 мл воды и 1 мл 10% водного поташа. Органическую фазу сушат поташом и упаривают. Продукт из остатка выделяют методом препаративной хроматографии на силикагеле, импрегнированном триэтиламином, смесью гексан- этилацетат-триэтиламин (7:2:1). Получают соединения 1.1.1 с выходом 60-90%, в том числе: этиловый эфир {2-(пиpидин-4-илмeтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил} -уксусной кислоты 1.1(31), LC-MS: m/z 350 [М+Н]; этиловый эфир {8- мeтил-2-(пиpидин-4-илмeтил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил}-yкcycнoй кислоты 1.1(32), LC-MS: m/z 364 [М+Н]; этиловый эфир {2-(пиpидин-4-илмeтил]-8-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил}-yкcycнoй кислоты 1.1(33), LC-MS: m/z 368 [М+Н]; этиловый эфир {2-(пиpидин-3-илмeтил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил}-yкcycнoй кислоты 1.1(34), LC-MS: m/z 368 [М+Н]; этиловый эфир {(2-фeтил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил}-yкcycнoй кислоты 1.1(35), LC-MS: m/z 367 [М+Н]; этиловый эфир {4-(8-фтop-5-(2- этилoкcикapбoнил-этил)-2,354,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-2-ил}-мacлянoй кислоты 1.1(36), LC-MS: m/z 363 [М+Н]; этиловый эфир 3-{(2-[пиpидин-3-илмeтил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил}-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.1(7), LC-MS: m/z 364 [М+Н]; этиловый эфир 4-{8-мeтил-5-(2-этилoкcикapбoнил-этил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-2-ил}-мacлянoй кислоты 1.1.2(7), LC-MS: m/z 373 [М+Н]; этиловый эфир 3-{2-(пиpидин-3-илмeтил)-8-фтop-2,ЗД5-тeтparидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил}-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.4(13), LC-MS: m/z 382 [М+Н]; этиловый эфир 3-{2-[пиpидин-4-илмeтил]-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил}-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.4(14), LC-MS: m/z 382 [М+Н]; этиловый эфир 3- {2-[пиpидин-4-илмeтил]-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5- ил}-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.6(5), LC-MS: m/z 432 [М+Н]; этиловый эфир 3-(2-бeнзил-6- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.5(5), LC-MS: m/z 431 [М+Н] и другие.
Figure imgf000048_0001
1.1(35) 1.1(36) 1.1.1(7) 1.1.2(7)
Figure imgf000049_0001
1.1.4(13) 1.1.4(14) 1.1.6(5) 1.1.5(5)
Пример 6. Общий способ получения этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2.1-1.2.6. Раствор 2 ммолей 2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoлa 2 в 2 мл сухого диметилформамида охлаждают до -3O0C. В реакционную массу быстро добавляют 3 ммоля NaH. При перемешивании температуру поднимают до комнатной, время от времени выпуская образующийся водород. После прекращения выделения водорода смесь перемешивают 20 мин без доступа воздуха при 2O0C, затем охлаждают до -3O0C и добавляют 2 ммоля соответствующего арилхлорида 9. При перемешивании температуру доводят до комнатной и перемешивают еще 2 часа при 2O0C. Затем реакционную массу выливают в воду и экстрагируют эфиром. Экстракт сушат, упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле импрегнированном Et3N (элюент - гексан-хлороформ- Et3N 5:4:1). Получают этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Щ-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.1-1.2.6, в том числе: 2-(пиpидин-3- илмeтил)-5-(4-этилoкcикapбoнилбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.1(1), LC-MS: m/z 426 [М+Н]; 2,8-димeтил-5-(4-этилoкcикapбoнилбeнзил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.2(1), LC-MS: m/z 349 [М+Н]; 2-мeтил-8-фтop-5-(4- этилoкcикapбoнилбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.4(1), LC-MS: m/z 353 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.97-7.90 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, IH), 7.25- 7.13 (m, 3H), 6.96-6.88 (m, IH), 5.48 (s, 2H), 4.31 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.56 (br. s, 2H), 2.75 (br. s, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (t, ЗН, J=7.1 Hz); 2-(пиpидин-4-илмeтил)-8-фтop-5-(4- этилoкcикapбoнилбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.4(2), LC-MS: m/z 430 [М+Н]; 2-мeтил-6-тpифтopмeтил-5-(4-этилoкcикapбoнилбeнзил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.5(1), LC-MS: m/z 403 [М+Н]; 2-мeтил-8- тpифтopмeтил-5-(4-этилoкcикapбoнилбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoлoв общей формулы 1.2.6(1), LC-MS: m/z 403 [М+Н] и другие.
Figure imgf000050_0001
Пример 7. Общий способ получения этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиридо [4, 3-b] индолов общей формулы 1.2.7, 1.2.8, 1.3(1)-1.3(4). Смесь 46 ммоль этилового эфира 4- или 2-aминoбeнзoйнoй кислоты 12 и 46 ммоль альдегида 13 в 50 мл бензола кипятят с насадкой Дина-Старка при перемешивании в течение 24 ч. Бензол отгоняют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из спирта. Получают основания Шиффа 14 с выходом 85-95%. Полученный продукт 14 (40 ммоль) растворяют в 300 мл метанола и при охлаждении на ледяной бане прибавляют порциями 3,1 г NaBH4 за 30 мин. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение часа, затем кипятят в течение 20 мин и упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают дважды водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанол-вода. Получают амин 15 с выходом 90% и выше. Полученный амин 15 (43 ммоль) растворяют в смеси 50 мл спирта и 1 N HCl. К полученному раствору, охлажденному до 5 0C, при охлаждении добавляют раствор 3,3 г нитрита натрия в 23 мл воды, поддерживая температуру 5-10 0C. Реакционную смесь выдерживают 18 ч при комнатной температуре, выделившийся осадок отфильтровают, промывают водой и сушат на воздухе. Получают нитрозосоединение 15 с выходом 70- 85%. К раствору 11 ммоль нитрозосоединения 15 в 13 мл уксусной кислоты и 4 мл воды добавляют порциями 6,7 г цинковой пыли при температуре 0-5 0C. Затем смесь перемешивают 1 ч при 5 0C и 1 ч при 35 0C. Добавляют 20 мл воды и профильтровывают, осадок также промывают водой. К объединенному фильтрату добавляют 20 г льда и сильно подщелачивают 6 N раствором гадроксида натрия. Продукт экстрагируют дихлорметаном, экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток медленно кристаллизуют. Получают гидразин 7 с выходом 55-70%. Полученный гидразин 7 (3,7 ммоль) и пиперидон 8 (3,7 ммоль) кипятят 4 ч в 10 мл конц. HCl. Реакционную массу упаривают в вакууме досуха, а остаток, перекристаллизовывают из подходящего растворителя или очищают хроматографией на силикагеле. Получают этoкcикapбoнил-(2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.7, 1.2.8, 1.3(1)-1.3(4) с выходом 55-85%, в том числе: 5-бeнзил-2-мeтил-8-этoкcикapбoнил-2,3,4,5- тeтpaгидρo-Щ-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.7(1), LC-MS: m/z 349 [М+Н]; 2-мeтил-5-(4- фтopбeнзил)-8-этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.7(2), LC- MS: m/z 367 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илмeтил)-8-этoкcикapбoнил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.7(3), LC-MS: m/z 350 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин- 4-илмeтил)-8-этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.7(4), LC-MS: m/z 350 [М+Н]; 2-бeнзил-5-(пиpидин-3-илмeтил)-8-этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.7(5), LC-MS: m/z 426 [М+Н]; 2-бeнзил-5-(пиpидин-3- илмeтил)-6-этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.8(1), LC-MS: m/z 426 [М+Н]; 5-бeнзил-2,8-биcэтoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтparидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.2.7(6), LC-MS: m/z 407 [М+Н]; 2,8-биcэтoкcикapбoнил-5-(4-фтopбeнзил)- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.7(7), LC-MS: m/z 425 [М+Н]; 2,8- биcэтoкcикapбoнил-5-(пиpидин-3-илмeтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.7(8), LC-MS: m/z 408 [М+Н]; 2-тpeт.-бyтилoкcикapбoнил-5-(4-фтopбeнзил)-6- этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.8(2), LC-MS: m/z 453 [М+Н]; 2-тpeт.-бyтилoкcикapбoнил-5-(пиpидин-3-илмeтил)-6-этoкcикapбoнил-2,3,4,5- тeтpaгидρo-Ш-пиρидo[4,3-b]индoл 1.2.8(3), LC-MS: m/z 436 [М+Н]; 2-тpeт.- бyтилoкcикapбoнил-5-(пиpидин-4-илмeтил)-6-этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.8(4), LC-MS: m/z 436 [М+Н]; 5-бeнзил-2-этoкcикapбoнил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(1), LC-MS: m/z 335 [М+Н]; 5-(пиpидин-4- илмeтил)-2-этoкcикapбoнил-253,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(2), LC-MS: m/z 336 [М+Н]; 5-(пиpидин-3-илмeтил)-2-этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(3), LC-MS: m/z 336 [М+Н]; 5-(пиpидин-2-илмeтил)-2- этoкcикapбoнил-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(4), LC-MS: m/z 336 [М+Н] и другие.
Figure imgf000052_0001
Пример 8. Общий способ получения этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2.7, 1.2.8. Синтезы осуществляют как в примере ЗА или щелочным гидролизом этоксикарбонильной группы с последующей этерификацией образующихся кислот с этанолом. Получают этoкcикapбoнил-(2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.7, 1.2.8, в том числе: 5-бeнзил- 8-этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.7(9), LC-MS: m/z 335 [М+Н]; 8-этoкcикapбoнил-5-(4-фтopбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.7(10), LC-MS: m/z 353 [М+Н]; 8-этoкcикaρбoнил-5-(пиpидин-3-илмeтил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.7(11), LC-MS: m/z 336 [М+Н]; 5-(4-фтopбeнзил)-6- этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.8(5), LC-MS: m/z 353 [М+Н] ; 5 -(пиpидин-3 -илмeтил)-6-этoкcикapбoнил-2,3 ,4, 5 -тетрагидро- 1 Н-пирид о [4,3 - b]индoл 1.2.8(6), LC-MS: m/z 336 [М+Н]; 5-(пиpидин-4-илмeтил)-6-этoкcикapбoнил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.8(7), LC-MS: m/z 336 [М+Н] и другие.
Figure imgf000053_0001
Пример 9. Общий способ получения этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Щ- пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2.7, 1.2.8. Получают исходя из этоксикарбонил- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2.7 (R1=H), 1.2.8 (R1==H) и винилпроизводных 11 или альдегидов 5, как описано в примерах 4 и 5, в том числе: 5- бeнзил-2-(2-пиpидин-3-илэтил)-8-этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.2.7(12), LC-MS: m/z 440 [М+Н]; 2-(2-пиpидин-3-илэтил)-5-(4-фтopбeнзил)-8- этoкcикapбoнил-2,3,455-тeтparaдpo-Ш-пиρидo[4,3-b]индoл 1.2.7(13), LC-MS: m/z 353 [М+Н]; 2-(4-фтopбeнзил)-8-этoкcикapбoнил-5-(пиpидин-3-илмeтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиρидo[4,3-b]индoл 1.2.7(14), LC-MS: m/z 336 [М+Н]; 2-(2-пиρидин-3-илэтил)-5-(4- фтopбeнзил)-6-этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтparидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.8(8), LC- MS: m/z 353 [М+Н]; 2-бeнзил-5-(пиpидин-3-илмeтил)-6-этoкcикapбoнил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.8(9), LC-MS: m/z 336 [М+Н]; 5-(пиpидин-4- илмeтил)-2-(тиoфeн-2~илмeтил)-6-этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.2.8(10), LC-MS: m/z 336 [М+Н] и другие.
Figure imgf000054_0001
Пример 10. Общий способ получения этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.3.1-1.3.4. Получают исходя из 2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 4 и винилпроизводных 11 или альдегидов 5, или галогенпроизводных 12 как описано в примерах 4, 5 и 6, в том числе: 5-бeнзил-6-фтop-2-этoкcикapбoнил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиρидo[4,3-b]индoл 1.3.3(1), LC-MS: m/z 367 [М+Н]; 8-фтop-5-(4-фтopбeнзил)-2-(2-этoкcикapбoнилэтил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.4(1), LC-MS: m/z 399 [М+Н]; 5-(пиpидин-3- илмeтил)-8-фтop-2-(3-этoкcикapбoнилпpoпил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.4(2), LC-MS: m/z 396 [М+Н]; 6-тpифтoρмeтил-5-(4-фтopбeнзил)-2- этoкcикapбoнилмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.5(1), LC-MS: m/z 435 [М+Н]; 8-тpифтopмeтил-5-(пиpидин-3-илмeтил)-2-(2-этoкcикapбoнилэтил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3.6(1), LC-MS: m/z 432 [М+Н]; 8-тpифтopмeтил-5- (пиpидин-4-илмeтил)-2-(3-этoкcикapбoнилпpoпил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoл 1.3.6(2), LC-MS: m/z 446 [М+Н].
Figure imgf000055_0001
Пример 11. Общий способ получения 2,3,4,5-тeтparидpo-Ш-пиpидo[4,3- b]индoлoв, содержащих в качестве заместителя, по крайней мере, одну карбоксильную группировку, общей формулы 1.1, 1.2, 1.3. Растворяют 1,25 ммоль 2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoлa, содержащего в качестве заместителя, по крайней мере, одну алкилоксикарбонильную группировку, общей формулы 1.1, 1.2, 1.3 в 13,5 мл ТГФ, добавляют 4,5 мл метанола и раствор 2,5 ммоль гидроксида лития в 4,5 мл воды. Раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре. После завершения реакции упаривают на три четверти, образовавшуюся суспензию разбавляют водой до объема 50-60 мл и подкисляют 5% соляной кислотой до рН 4-5. Выделившийся белый осадок отфильтровывают, сушат на воздухе, промывают горячим бензолом и сушат в вакууме. Получают 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл, содержащий в качестве заместителя, по крайней мере, одну карбоксильную группировку, общей формулы 1.1, 1.2, 1.3 с выходом 65-90%, в том числе: 3~(2-фeнилcyльфoнил-8-фтop-2,3,4,5-тeтparидpo- Ш-пиρидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пρoпиoнoвyю кислоту 1.1.4(15), LC-MS: m/z 403 [М+Н], 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 12,34 (ш, IH), 7,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69 (т, J=7,2 Гц, IH), 7,62 (т, J*=8,0 Гц, 2H), 7,43 (дд, J^8,8 Гц, J2=4,0 Гц, IH), 6,89 (дд, Ji=9,б Гц, J2=2,4 Гц, IH), 6,92 (дт, J1=Zo Гц, J2=2,4 Гц, IH), 4,24 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,24 (с, 2H), 3,45 (т, J=5,б Гц, 2H), 2,91 (т, J=5,б Гц, 2H), 2,57 (т, J=6,8 Гц, 2H); 3-{2-(4-фтopфeнилcyльфoнил)-8- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Щ-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил}-пpoпиoнoвyю кислоту 1.1.4(16), LC-MS: m/z 421 [М+Н], 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 7,91 (дд, J1=SJ Гц, J2=5,2 Гц, 2H), 7,43 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,36 (с, IH), 7,23 (дд, Jι=9,6Гц, J2-2,4 Гц, IH), 6,89 (тд, J1=P1O Гц, J2=2,4 Гц, IH), 4,24 (с, 2H), 4,18 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,43 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,91 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,42 (т, J=6,8 Гц, 2H); 3-(2-мeтил-8-фтop-2Д4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpядo[4,3- b]индoл-5-ил)-пρoпиoнoвyю кислоту 1.1.4(17), LC-MS: m/z 403 [М+Н]; 5-бeнзил-2-мeтил- 2,3,4,5-тeтpaгидρo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-8-илкapбoнoвyю кислоту 1.2.7(15), LC-MS: m/z 321 [М+Н]; 2-мeтил-5-(4-фтopбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-8- илкарбоновую кислоту 1.2.7(16), LC-MS: m/z 339 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-3- илмeтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-8-илкapбoнoвyю кислоту 1.2.7(17), LC-MS: m/z 322 [М+Н]; 2-мeтил-5-(пиpидин-4-илмeтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл-8-илкapбoнoвyю кислоту 1.2.7(18), LC-MS: m/z 322 [М+Н]; 5-бeнзил- 6-фтoρ-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-2-илyкcycнyю кислоту 1.3.3(2), LC-MS: m/z 339 [М+Н]; 3-{8-фтop-5-(4-фтopбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-2- ил}-пpoпиoнoвyю кислоту 1.3.4(3), LC-MS: m/z 371 [М+Н]; 4-{5-(пиpидин-3-илмeтил)-8- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Щ-пиpидo[4,3-b]индoл-2-ил}-бyтaнoвyю кислоту 1.3.4(4), LC- MS: m/z 368 [М+Н]; 3-{8-тpифтoρмeтил-5-(4-фтopбeнзил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл-2-ил}-пpoпиoнoвyю кислоту 1.3.6(3), LC-MS: m/z 404 [М+Н] и другие.
Figure imgf000057_0001
1.3.3(2) 1.3.4(3) 1.3.4(4) 1.3.6(3)
Пример 12. Общий способ получения 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- bjяндолов общей формулы 1.1, 1.2, 1.3 в виде солей. Растворяют 1 ммоль 2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-Ъ]индoлa 1.1, 1.2 или 1.3 в эфире, диоксане или метаноле и прибавляют 0,76 мл (2,1 ммоль) 101 мг/мл HCl или HBr в диоксане или метаноле. Выпавшую соль отфильтровают, промывают ацетоном и/или эфиром, сушат в вакууме. Получают соли 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв 1.1, 1.2, 1.3, в том числе: гидрохлорид этилового эфира 2-мeтил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3- b]индoл-5-ил-yкcycнoй кислоты 1.1(37), LC-MS: m/z 291 [М+Н], 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 11,49 (с, IH), 7,40 (дд,
Figure imgf000058_0001
Гц, IH), 7,21 (тд,
Figure imgf000058_0002
Гц IH), 4,16 (к, J= 7,1 Гц 2H), 3,69 (ш, IH), 3,47 (ш, IH), 3,18 (ш, IH), 3,00 (ш, IH), 2,93 (с, 3H), 1,25 (т, J=? ',1 Гц 3H); гидрохлорид этилового эфира 2-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил-yкcycнoй кислоты 1.1(38), LC-MS: m/z 273 [М+Н]; гидробромид этилового эфира 3-(2-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)- пропионовой кислоты 1.1.1(8), LC-MS: m/z 287 [М+Н]; гидрохπорид этилового эфира 3- (2,8-димeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.2(8), LC-MS: m/z 291 [М+Н]; гидрохлорид этилового эфира 3-(2-мeтил-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил)-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.4(18), LC-MS: m/z 305 [М+Н]; дигидрохлорид этилового эфира 3-{2-(rшpидин-3-илмeтил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил}-пpoпиoнoвoй кислоты 1.1.1(19), LC-MS: m/z 291 [М+Н]; гидрохлорид 5-(4-этилoкcикapбoнилбeнзил)-2-мeтил-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.2.4(3), LC-MS: m/z 367 [М+Н]; гидрохлорид 5- бeнзил-2-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-ϊiиpидo[4,3-Ъjиндoл-8-ил-кapбoнoвoй кислоты 1.2.7(19), LC-MS: m/z 321 [М+Н]; дигидрохлорид 2-мeтил-5-(пиpидин-3-илмeтил)-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-8-ил-кapбoнoвoй кислоты 1.2.7(20), LC-MS: m/z 322 [М+Н]; гидрохлорид 2-этилoкcикapбoнил-5-(пиpидин-4-илмeтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(5), LC-MS: m/z 336 [М+Н]; гидрохлорид 2-этилoкcикapбoнил-5- (пиpидин-3-илмeтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(6), LC-MS: m/z 336 [М+Н]; гидрохлорид 2-этилoкcикapбoнил-5-(пиpидин-2-илмeтил)-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл 1.3(7), LC-MS: m/z 336 [М+Н] и другие.
Figure imgf000058_0003
1.1(37) 1.1(38) 1.1.1(8) 1.1.2(8)
Figure imgf000059_0001
1.2.7(20) 1-3(5) 1.3(6) 1.3(7)
Пример 13. Испытание биологической активности субстанций общей формулы 1.1, 1.2, 1.3. Для определения физиологической активности соединений была составлена фокусированная библиотека, включающая соединения общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, представленные в таблице 2. Соединения были испытаны как потенциальные антагонисты гистаминового рецептора Hl . Клетки SK-N-SH (ATCC, USA) выращивали на среде DMEM (Iпvitrоgеп, USA), содержащей 10% фетальную сыворотку теленка (FBS) и антибиотики пенициллин-стрептомицин, в CO2 инкубаторе (5% CO2), до достижения плотности клеток l*105 кл/см2. Клетки снимали с поверхности фласка реагентом ТrурLЕ Ехрrеss (Iпvitrоgеп, USA), собирали центрифугированием и ресуспендировали в среде Нуbridоmа Sеrum Frее Меdium (HSFM, Sigmа, USA) при концентрации 4*106 кл/мл. Для измерения внутриклеточной концентрации кальция, клетки загружали кальций- чувствительным флуоресцентным красителем Furа 2 AM (Iпvitrоgеп, USA) путем инкубирования клеток с красителем в суспензии в течение 30 минут при комнатной температуре. Клетки собирали центрифугированием, ресуспендировали в HSFM, инкубировали в суспензии 15 минут, собирали центрифугированием, промывали дважды в HSFM и ресуспендировали в HSFM при концентрации 4* 10б кл/мл.
т Регистрацию кальциевых потоков в клетках производили с помощью спектрофлюориметра Shimadzu-RF5301PC. Клетки разводили в рабочем буфере (NaCl 0.145 M, KCl 0.0054 M, NaH2PO4 0.001 M, MgSO4 0.0008 M, CaCl2 0.0018 M, HEPES 0.03 M, D-глюкоза 0.0112 M рН 7.4) до l*105 кл/мл в измерительной кювете с магнитной мешалкой и начинали регистрацию флюоресценции в режиме двухволного возбуждения (340 и 380 нм, соответственно) при длине волны эмиссии 510 нм (Fl и F2, соответственно). Через 20 секунд после начала записи добавляли 10 мМ раствор гистамина в воде (конечная концентрация 10 μМ). Еще через 30 секунд, после достижения пика внутриклеточной концентрации кальция, добавляли раствор тестируемого соединения в DMSO и продолжали запись в течение 3 минут. Для определения биологической активности соединений, готовили их серийные разведения в диметилсульфоксиде (DMSO) и определяли зависимость эффекта соединения от его концентрации на индуцированный гистамином кальциевый поток. Трансформацию флуоресцентного сигнала в концентрацию кальция осуществляли с помощью уравнения, встроенного в программу Suреr Iоп Рrоbе (Shimаdzu), для чего определяли максимальное содержание свободного кальция путем добавления дигитонина (Sigmа, USA) до 0.1 мг/мл, и нулевое содержание кальция путем добавления этилен-диамин-тетраацетат (ЭДТА) до 10 мМ. Кинетические кривые снижения внутриклеточного кальция после добавления тестируемого соединения на фоне гистамина обсчитывали по однофазной экспонентной модели с помощью программы Рrism 4 (GrарhРаd Sоftwаrе, Iпс):
[Ca]= [Ca]max*exp(-K*T) + [Ca]min
где T - время после добавления тестируемого соединения, [Ca]max и [Ca]mjП соответствуют максимальной (пиковое значение после добавления гистамина) и минимальной (равновесный уровень, к которому стремится кривая после добавления тестируемого соединения) концентрации внутриклеточного кальция, и К - это константа скорости снижения внутриклеточной концентрации кальция, которая расчитывается путем минимизации наименьших квадратов отклонений.
По расчитанным константам скорости убывания кальция (К) строили их зависимость от концентрации тестируемого соединения (С) и по этой зависимости с помощью программы Рrism 4 определяли величину EC50 (концентрация тестируемого соединения, соответствующая полумаксимальному увеличению константы скорости снижения концентрации внутриклеточного кальция) используя четырех параметрическое уравнение
Figure imgf000061_0001
где Квkg и Kmax - ЭТО константы скорости снижения концентрации внутриклеточного кальция без и в присутствии бесконечно большой концентрации тестируемого соединения, соответственно, и N - это коеффициент Хила. В таблице 2 приведены значения ЕСsо для некоторых из испытанных соединений общей формулы 1.1, 1.2, 1.3.
Таблица 2. Биологическая активность субстанций общей формулы 1.1, 1.2, 1.3.
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Замещенные 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1, 1.2 или 1.3, их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Figure imgf000066_0001
где: в соединениях 1.1 R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода или необязательно замещенного C1-C5 алкила; R представляет собой атом водорода или C1-C4 алкил; R3, представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C1-C3 алкила или CF3; п = О или 1-3; в соединениях 1.2 R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода или необязательно замещенного C1-C5 алкила; R3, представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C1-C3 алкила или CF3, а Ar представляет собой арил или гетероциклил, содержащий, по крайней мере, один карбоксильный и/или алкилоксикарбонильный заместитель или R3, представляет собой карбоксильный и/или алкилоксикарбонильный заместитель, а Ar1 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероциклил; в соединениях 1.3 R2 представляет собой атом водорода или C1-C4 алкил; R3; представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C1-C3 алкила или CF3, а Ar2 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероциклил; k = 0 или 1-4; m = 1 или 2, исключая 2-мeтил-5-[2-(пиpидин-4-ил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-8-ил карбоновую кислоту и ее этиловый эфир, 3-[2,8-димeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвyю кислоту и их соли.
2. Соединения по п.l, представляющие собой 3-[2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвыe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.1, 3-[8- мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвыe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.2, 3-[6-фтop-2,ЗД5-тeтparидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]шдoл-5-ил]- прошюновые кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.3, 3-[8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвыe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.4, 3-[6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвыe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.5 и 3-[8-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвыe кислоты и их эфиры общей формулы 1.1.6.
Figure imgf000067_0001
1.1.4 1.1.5 1.1.6
1 О где: R и R имеют вышеуказанное значение.
3. Соединения по п.l, представляющие собой 5-apил(aзaгeтepoциклил)мeтил- 2,3,4,5-тeтpaгидρo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.1, 5- apил(aзaгeтepoциклил)мeтил-8-мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Щ-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.2, 5-apил(aзaгeтepoциклил)мeтил-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3- bjиндолы общей формулы 1.2.3, 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.4, 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.5, 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5- тетрагидро-Ш-пиридо [4, 3-b] индолы общей формулы 1.2.6, 5-apил(или азагетеро- циклил)мeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-8-кapбoнoвыe кислоты и их эфиры общей формулы 1.2.7, 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил~2,3,4,5-тeтpaгидpoШ- пиpидo[4,3-b]индoл-6-кapбoнoвыe кислоты и их эфиры общей формулы 1.2.8.
Figure imgf000068_0001
1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.2.4
Figure imgf000068_0002
где: R1 и Ar2 имеют вышеуказанное значение; Ar1 1 представляет собой арил или гетероциклил, содержащий, по крайней мере, один карбоксильный и/или алкилоксикарбонильный заместитель .
4. Соединения по п.l, представляющие собой 5-[2-apил(или азагетеро- циклил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.1, 5-[2- apил(или aзaгeтepoциклил)этил] -8-мeтил-2,3 ,4,5-тeтpaгидpo- 1 Н-пиридо [4,3 -bjиндолы общей формулы 1.3.2, 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.3, 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-8- фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.4, 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-б-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.5, 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-8-тpифтopмeтил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.6, 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]-2,3,4,5-тeтpaгидpo-lH-пиpидo[4,3-b]индoл-8-кapбoнoвыe кислоты и их эфиры общей формулы 1.3.7
Figure imgf000069_0001
1.3.1 1.3.2 1.3.3
Figure imgf000069_0002
1.3.4 1.3.5 1-3 6 где: R2 и Ar2 имеют вышеуказанное значение.
5. Способ получения 3-[2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]- пропионовых кислот и их эфиры общей формулы 1.1 взаимодействием 2,3,4,5- тeтpaгидρo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2 с акриловой кислотой или этилакрилатом общей формулы 3
Figure imgf000069_0003
где: R , R и R ; имеют вышеуказанное значение.
6. Способ получения 2-aлкил-5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2 взаимодействием 2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 4 с альдегидами общей формулы 5 в условиях восстановительного аминирования или взаимодействием 2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пяpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 4 с алкилгалогенидами общей формулы 6 -Br оr R1-l
Figure imgf000070_0001
где: R имеет вышеуказанное значение; R j представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C1-C3 алкила или CF3, а Ar1 представляет собой арил или гетероциклил, содержащий, по крайней мере, один карбоксильный и/или алкилоксикарбонильный заместитель.
7. Способ получения 2-aлкил-5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлил карбоновых кислот или их эфиров общей формулы 1.2 взаимодействием гидразинов общей формулы 7 с пиперидонами общей формулы 8
Figure imgf000070_0002
где: R1 имеет вышеуказанное значение; Ar1 представляет собой необязательно замещенный арил или гетероциклил.
8. Способ получения 2-aлкил-5-apил(или aзareтepoциклил)мeтил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлил карбоновых кислот или их эфиров общей формулы 1.2 взаимодействием 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 2 с бензилгалогенидами и их гетероаналогами общей формулы 9
Figure imgf000070_0003
где: R1 представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из необязательно замещенного C1-C5 алкила; R3; представляет собой один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из водорода, галогена, C1-C3 алкила или CF3, а Ar1 представляет собой арил или гетероциклил, содержащий, по крайней мере, один карбоксильный и/или алкилоксикарбонильный заместитель.
9. Способ получения 5-apил(или aзaгeтepoциюшл)мeтил-2-мeтил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2 восстановлением 2- этoкcикapбoнил(или тpeт-бyтилoкcикapбoнил)-2,3 ,4, 5 -тетрагидро- 1 Н-пиридо [4,3 - bjиндолов общей формулы 10
Figure imgf000071_0001
10 где: R3 J и Ar имеют вышеуказанное значение; R представляет собой этил или трет-бутил. 10. Способ получения 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-2,3,4,5-тeтparидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.3 взаимодействием 2,3,4,5-тeтparидpo-lH- пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 4 с альдегидами общей формулы 11 в условиях восстановительного аминирования или взаимодействием с алкилгалогенидами общей формулы 12
Figure imgf000071_0002
где: R2, R3,, Ar2 и п имеют вышеуказанное значение.
11. Применение замещенных 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.1, 1.2, 1.3 по п. 1 или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов в качестве активных субстанций фармацевтических композиций, обладающих антигистаминным действием.
12. Фармацевтическая композиция, обладающих антигистаминным действием, содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5- тетрагидро-lН-пиридо [4,3 -b] индол общей формулы 1.1, 1.2, 1.3 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат по п.1.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, одну 3-[6-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл- 5-ил]-пpoпиoнoвyю кислоту или ее эфир общей формулы 1.1.1, 3-[8-фтop-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвyю кислоту или ее эфир общей формулы 1.1.2, 3-[6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]- пропионовую кислоту или ее эфир общей формулы 1.1.3 и 3-[8-тpифтopмeтил-2,3,4,5- тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл-5-ил]-пpoпиoнoвyю кислоту или ее эфир общей формулы 1.1.4 или их соль.
14. Фармацевтической композиция по п.12, содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, один замещенный 5-apил(aзaгeтepoциклил)мeтил-6-фтop- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.2.1, 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-8-фтop-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.2.2, 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-6-тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo- Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.2.3, 5-apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-8- тpифтopмeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.2.4, 5- apил(или aзaгeтepoциклил)мeтил-2,3 ,4, 5 -тетрагидро- 1 Н-пиридо [4,3 -b] индо л-8 - карбоновую кислоту или ее эфир общей формулы 1.2.5 или их соль.
15. Фармацевтическая композиция по п.12, содержащая в качестве активной субстанции, по крайней мере, один замещенный 5-[2-apил(или aзaгeтepoциклил)этил]- 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1.3.1, 1.3.2, 1.3.3, 1.3.4 или их соль.
16. Способ получения фармацевтических композиций по п.п. 12-15 смешением активной субстанции с инертным наполнителем и/или растворителем, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве активной субстанции используется, по крайней мере, один замещенный 2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш-пиpидo[4,3-b]индoл общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.
17. Применение фармацевтических композиций по п.п. 12-15 для получения антигистаминных средств в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, для профилактики и лечения различных аллергических и аутоиммунных заболеваний, в том числе поллиноза, крапивницы, бронхиальной астмы, атопического дерматита, нейродермита, ангионевротического отека, отека Квинке, экземы, ожоговой токсемии, а также аллергических реакций, обусловленных лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д.
18. Терапевтический коктейль для профилактики и лечения различных аллергических и аутоиммунных заболеваний, в том числе поллиноза, крапивницы, бронхиальной астмы, атопического дерматита, нейродермита, ангионевротического отека, отека Квинке, экземы, ожоговой токсемии, а также аллергических реакций, обусловленные лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д., включающий лекарственные средства, полученные с применением фармацевтических композиций по п. 17.
19. Способ профилактики и лечения различных аллергических и аутоиммунных заболеваний, в том числе поллиноза, крапивницы, бронхиальной астмы, атопического дерматита, нейродермита, ангионевротического отека, отека Квинке, экземы, ожоговой токсемии, а также аллергических реакций, обусловленные лекарствами, пищевыми продуктами, косметическими средствами, домашней пылью, укусами насекомых и т.д., введением теплокровному животному или человеку лекарственного средства в форме таблеток, капсул или инъекций, полученного с применением фармацевтической композиции по п. 17 или терапевтического коктейля по п. 18.
PCT/RU2008/000169 2007-03-21 2008-03-21 2,3,4,5-tétrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles substitués ainsi que procédés de leur fabrication et leur utilisation WO2008115098A2 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007110379 2007-03-21
RU2007110379/04A RU2338745C1 (ru) 2007-03-21 2007-03-21 ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2008115098A2 true WO2008115098A2 (fr) 2008-09-25
WO2008115098A3 WO2008115098A3 (fr) 2008-11-13

Family

ID=39766609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2008/000169 WO2008115098A2 (fr) 2007-03-21 2008-03-21 2,3,4,5-tétrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles substitués ainsi que procédés de leur fabrication et leur utilisation

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2338745C1 (ru)
WO (1) WO2008115098A2 (ru)

Cited By (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2236511A2 (en) * 2007-12-21 2010-10-06 Alla Chem, LLC. Ligands of alpha-adrenoceptors and of dopamine, histamine, imidazoline and serotonin receptors and the use thereof
EP2244708A1 (en) * 2008-01-25 2010-11-03 Medivation Technologies, Inc. NEW 2,3,4,5-TEtRAHYDRO-1H-PYRIDO [4,3-B] INDOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
US8338408B2 (en) 2007-10-25 2012-12-25 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
US8362277B2 (en) 2009-01-09 2013-01-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8604074B2 (en) 2009-01-09 2013-12-10 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8735440B2 (en) 2009-01-09 2014-05-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating amyotrophic lateral sclerosis using pro-neurogenic compounds
US8741919B2 (en) 2009-04-29 2014-06-03 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
JP2014101389A (ja) * 2008-01-25 2014-06-05 Medivation Technologies Inc 新規２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物およびその使用方法
US8815843B2 (en) 2011-02-18 2014-08-26 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
US8999977B2 (en) 2008-03-24 2015-04-07 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US9006234B2 (en) 2009-09-23 2015-04-14 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US9034865B2 (en) 2010-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9035056B2 (en) 2011-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
US9040519B2 (en) 2010-02-18 2015-05-26 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9045482B2 (en) 2009-09-23 2015-06-02 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US9079904B2 (en) 2009-09-23 2015-07-14 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9095572B2 (en) 2009-01-09 2015-08-04 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9187471B2 (en) 2010-02-19 2015-11-17 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use
US9193728B2 (en) 2010-02-18 2015-11-24 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9199985B2 (en) 2011-02-18 2015-12-01 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
US9243281B2 (en) 2013-11-11 2016-01-26 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same
US9255094B2 (en) 2009-04-29 2016-02-09 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US9260429B2 (en) 2008-03-24 2016-02-16 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9409910B2 (en) 2008-10-31 2016-08-09 Medivation Technologies, Inc. Azepino[4,5-B]indoles and methods of use
US9434747B2 (en) 2011-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Methods of treating diabetes
US9616048B2 (en) 2009-01-09 2017-04-11 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
US9701676B2 (en) 2012-08-24 2017-07-11 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9902713B2 (en) 2013-11-11 2018-02-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective compounds and use thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101694753B1 (ko) 2015-08-28 2017-01-11 주식회사 온코크로스 크로몰린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 간질환 예방 및 치료용 약학적 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5817756A (en) * 1993-09-09 1998-10-06 Scios Inc. Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists
RU2140417C1 (ru) * 1995-10-17 1999-10-27 Институт физиологически активных веществ РАН Производные гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
RU2157803C2 (ru) * 1994-10-04 2000-10-20 Байер Аг Производные циклоалкано-индола и азаиндола, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их фармацевтически приемлемые соли, производные карбоновой кислоты в качестве исходных соединений и фармацевтическая композиция, ингибирующая высвобождение ассоциированных с аполипопротеином в-100 липопротеинов
WO2004056324A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic gamma-carbolines as serotonin receptor agonists and antagonists
WO2005095397A1 (en) * 2004-03-11 2005-10-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydropyridoindole derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5817756A (en) * 1993-09-09 1998-10-06 Scios Inc. Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists
RU2157803C2 (ru) * 1994-10-04 2000-10-20 Байер Аг Производные циклоалкано-индола и азаиндола, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их фармацевтически приемлемые соли, производные карбоновой кислоты в качестве исходных соединений и фармацевтическая композиция, ингибирующая высвобождение ассоциированных с аполипопротеином в-100 липопротеинов
RU2140417C1 (ru) * 1995-10-17 1999-10-27 Институт физиологически активных веществ РАН Производные гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
WO2004056324A2 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic gamma-carbolines as serotonin receptor agonists and antagonists
WO2005095397A1 (en) * 2004-03-11 2005-10-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydropyridoindole derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NANTAKA KHORANA ET AL.: 'gamma-Carbolines: Binding at 5-HT5A Serotonin Receptors' BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY vol. 11, 2003, pages 717 - 722, XP002290954 *

Cited By (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9096591B2 (en) 2007-10-25 2015-08-04 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
US9034880B2 (en) 2007-10-25 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
US8999978B2 (en) 2007-10-25 2015-04-07 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
US8338408B2 (en) 2007-10-25 2012-12-25 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
US9181240B2 (en) 2007-10-25 2015-11-10 Medivation Technologies, Inc. Tetracyclic compounds
EP2236511A4 (en) * 2007-12-21 2011-04-13 Alla Chem Llc LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF
EP2236511A2 (en) * 2007-12-21 2010-10-06 Alla Chem, LLC. Ligands of alpha-adrenoceptors and of dopamine, histamine, imidazoline and serotonin receptors and the use thereof
EP2244708A4 (en) * 2008-01-25 2012-01-04 Medivation Technologies Inc NOVEL 2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-PYRIDO [4,3-B] INDOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
AU2009206246C1 (en) * 2008-01-25 2014-08-21 Medivation Technologies, Inc. New 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[ 4,3-b] indole compounds and methods of use thereof
JP2014101389A (ja) * 2008-01-25 2014-06-05 Medivation Technologies Inc 新規２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物およびその使用方法
JP2011510932A (ja) * 2008-01-25 2011-04-07 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 新規２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール化合物およびその使用方法
EP2244708A1 (en) * 2008-01-25 2010-11-03 Medivation Technologies, Inc. NEW 2,3,4,5-TEtRAHYDRO-1H-PYRIDO [4,3-B] INDOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
US9115137B2 (en) 2008-01-25 2015-08-25 Medivation Technologies, Inc. 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-B]indole compounds and methods of use thereof
AU2009206246B2 (en) * 2008-01-25 2014-02-20 Medivation Technologies, Inc. New 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[ 4,3-b] indole compounds and methods of use thereof
US9051314B2 (en) 2008-03-24 2015-06-09 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US9469641B2 (en) 2008-03-24 2016-10-18 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9260429B2 (en) 2008-03-24 2016-02-16 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US8999977B2 (en) 2008-03-24 2015-04-07 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US9034869B2 (en) 2008-03-24 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US9481676B2 (en) 2008-10-31 2016-11-01 Medivation Technologies, Inc. Azepino[4,5-B]indoles and methods of use
US9409910B2 (en) 2008-10-31 2016-08-09 Medivation Technologies, Inc. Azepino[4,5-B]indoles and methods of use
US8735440B2 (en) 2009-01-09 2014-05-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating amyotrophic lateral sclerosis using pro-neurogenic compounds
US9884820B2 (en) 2009-01-09 2018-02-06 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9962368B2 (en) 2009-01-09 2018-05-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9616048B2 (en) 2009-01-09 2017-04-11 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
US8877797B2 (en) 2009-01-09 2014-11-04 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating Parkinson's disease using pro-neurogenic compounds
US10172827B2 (en) 2009-01-09 2019-01-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9446022B2 (en) 2009-01-09 2016-09-20 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8791149B2 (en) 2009-01-09 2014-07-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods of treating traumatic brain injury using pro-neurogenic compounds
US9446042B2 (en) 2009-01-09 2016-09-20 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8748473B2 (en) 2009-01-09 2014-06-10 Board Of The Regents Of The University Of Texas System Methods of treating post-traumatic stress disorder using pro-neurogenic compounds
US9095571B2 (en) 2009-01-09 2015-08-04 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9095572B2 (en) 2009-01-09 2015-08-04 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US10183011B2 (en) 2009-01-09 2019-01-22 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
US8604074B2 (en) 2009-01-09 2013-12-10 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9156787B2 (en) 2009-01-09 2015-10-13 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8362277B2 (en) 2009-01-09 2013-01-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9278923B2 (en) 2009-01-09 2016-03-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US8927571B2 (en) 2009-04-29 2015-01-06 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US9255094B2 (en) 2009-04-29 2016-02-09 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US8741919B2 (en) 2009-04-29 2014-06-03 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US9045482B2 (en) 2009-09-23 2015-06-02 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US9079904B2 (en) 2009-09-23 2015-07-14 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9199996B2 (en) 2009-09-23 2015-12-01 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use
US9006234B2 (en) 2009-09-23 2015-04-14 Medivation Technologies, Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
US9271971B2 (en) 2009-09-23 2016-03-01 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9580425B2 (en) 2009-09-23 2017-02-28 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-b] indoles and methods of use
US9085580B2 (en) 2009-09-23 2015-07-21 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use
US9034865B2 (en) 2010-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9040519B2 (en) 2010-02-18 2015-05-26 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9193728B2 (en) 2010-02-18 2015-11-24 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9433626B2 (en) 2010-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-B]indole and pyrido[3,4-B]indole derivatives and methods of use
US9187471B2 (en) 2010-02-19 2015-11-17 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use
US9035056B2 (en) 2011-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
US9527854B2 (en) 2011-02-18 2016-12-27 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
US9550782B2 (en) 2011-02-18 2017-01-24 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treating diabetes
US9006263B2 (en) 2011-02-18 2015-04-14 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
US9199985B2 (en) 2011-02-18 2015-12-01 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
US9211287B2 (en) 2011-02-18 2015-12-15 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use
US9434747B2 (en) 2011-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Methods of treating diabetes
US8815843B2 (en) 2011-02-18 2014-08-26 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
US9701676B2 (en) 2012-08-24 2017-07-11 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9243281B2 (en) 2013-11-11 2016-01-26 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same
US9902713B2 (en) 2013-11-11 2018-02-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective compounds and use thereof
US9645139B2 (en) 2013-11-11 2017-05-09 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008115098A3 (fr) 2008-11-13
RU2338745C1 (ru) 2008-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008115098A2 (fr) 2,3,4,5-tétrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indoles substitués ainsi que procédés de leur fabrication et leur utilisation
WO2008123800A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2,3,4,5-ТEТPAГИДPO-1H-ПИPИДO[4,3-b]ИНДOЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US8541437B2 (en) Substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles, methods for the production and use thereof
WO2007117180A1 (fr) Bibliothèques combinatoire et focalisée d&#39;azahétérocycles, composition pharmaceutique et procédés de leur fabrication
TWI297269B (en) Compounds for the treatment of inflammatory disorders
NZ539390A (en) Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
WO2008024029A1 (fr) Azépino[4,3-b]indoles substitués, composition pharmaceutique, procédé de fabrication et d&#39;utilisation
JP2018515553A (ja) Ｃｃｒ２モジュレータ
SK4322003A3 (en) Aza- and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
TW200402422A (en) Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
RU2302417C1 (ru) 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека
RU2303597C1 (ru) Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения
SK7032003A3 (en) Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists
AU2006298164A1 (en) Novel fused pyrrole derivative
JP2009517432A (ja) ３−アミノ−２−アリールプロピルアザインドールおよびその使用
JP2021532103A (ja) 置換トリアゾロキノキサリン誘導体
JP2010520917A (ja) 肥満治療用三環式イソキノリン誘導体
WO2007136300A2 (fr) Indoles substitués et procédé de production et d&#39;utilisation de ceux-ci
TWI424998B (zh) 作為腺苷A3受體配體的三唑并[1,5-a]喹啉類
JP2007504220A (ja) イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン又はイミダゾ［１，５−ａ］ピペリジン誘導体および５ＨＴ２Ａ受容体関連障害に対する薬剤の製造のためのその使用
TW201718587A (zh) 4H-吡唑並[1,5-α]苯並咪唑類化合物晶型及其製備方法和中間體
CN112823157A (zh) 螺色满衍生物
CZ111497A3 (cs) Diazepinoindoly jako inhibitory fosfodiesterásy IV
TW200838518A (en) Spiro-piperidine derivatives
FR3001219A1 (fr) Inhibiteurs de kinases

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08753879

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase in:

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08753879

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)