WO2008098976A2 - Verfahren zur herstellung von lagerfähigen implantaten mit einer ultrahydrophilen oberfläche - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing implants with an ultrahydrophilic
  • bioactive implant surfaces of metallic or ceramic materials which are used for implants such as artificial bones, joints, dental implants or even small implants, e.g. so-called stents, as well as implants further prepared by the methods, which allow, as so-called “delivery devices", a controlled release, for example via dissociation, of the bioactive molecules from the implant materials.
  • Procedures remain an implantation still a difficult and stressful operation, especially as it is associated with a lengthy healing process of the implant, which often includes months of hospital and spa stays including rehabilitation measures.
  • a lengthy healing process of the implant which often includes months of hospital and spa stays including rehabilitation measures.
  • the pain for the affected patients Length of treatment time and the separation of the familiar environment large loads.
  • the lengthy healing process caused by the required intensive care high personnel and care costs.
  • the first biological reaction is the adsorption of proteins on the surface of the biomaterial. In the resulting
  • Protein layer are then individual protein molecules, for example, by conformational changes to signal substances that are presented on the surface, converted or by catalytic (proteolytic) reactions are released as signaling substances acting protein fragments.
  • the cellular colonization takes place, a variety of cells such as leukocytes, macrophages, immunocytes, and finally tissue cells (fibroblasts, fibro-cysts, osteoblasts, Osteocytes).
  • tissue cells fibroblasts, fibro-cysts, osteoblasts, Osteocytes.
  • mediators such as cytokines, chemokines, morphogens, tissue hormones and real hormones play a crucial role.
  • integration of the implant into the whole organism occurs, and ideally a permanent implant is obtained.
  • BMP-I-BMP-15 bone morphogenic proteins
  • BMPs regulate the three key reactions of chemotaxis, mitosis and differentiation of the respective progenitor cell.
  • BMPs play an important role in embryogenesis, bone organogenesis and other tissues, targeting osteoblast cells, chondroblasts, myoblasts and vascular smooth muscle cells (proliferation inhibition by BMP-2).
  • BMPs including multiple isoforms. Except for the BMP-I, the BMPs belong to the "transforming growth factor beta” (TGF- ⁇ ) superfamily, for which specific receptors have been detected on the surfaces of the corresponding cells.
  • TGF- ⁇ transforming growth factor beta
  • BMP-7 Like the successful use of Recombinant human BMP-2 and / or BMP-7 has been shown to exhibit species specificity in experiments on disease repair processes in rats, dogs, rabbits and monkeys.
  • WO9926674 describes a method for producing bioactive implant surfaces of metallic or ceramic materials, in which anchor molecules are covalently bound to the surface of the implant material in a first step and in a second step peptides are covalently bound to the anchor molecules.
  • WO0209788 provides a method for producing bioactive implant surfaces of metallic or ceramic materials in which, in a first step, anchor molecules having hydrophobic residues are covalently bound to the surface of the implant material and in a second step peptides are applied to the implant material treated in this way due to non-covalent interactions between the peptides and the hydrophobic residues of the anchor molecules.
  • immobilization of peptides on metal surfaces in particular growth factors of the TGF class, e.g. BMP proteins, can be achieved if a sufficiently hydrophilic surface can be provided on the implant material.
  • the inventors have found that this can be achieved by producing an ultrahydrophilic oxide layer on the metal surface by treatment with an oxidizing agent.
  • the invention makes use of the fact that surfaces with a high surface energy can have a strong tissue bioadhesion. Since surfaces with a high surface energy usually have low contact angles with water, such a surface can be easily identified by measuring dynamic contact angles. Small contact angles characterize a high wettability of a surface.
  • a forward angle ( ⁇ ⁇ ⁇ r ) is distinguished from a retreat angle ( ⁇ jerk ), and the difference of these angles is referred to as the contact angle hysteresis.
  • the advancing angle is characteristic of the hydrophilicity-hydrophobicity properties of a surface and largely corresponds to the so-called static contact angle.
  • the greater the hysteresis the greater the heterogeneity of the surface.
  • Mechanically polished or electro-polished titanium surfaces normally have dynamic contact angles (advancing angles) of 70-80 ° and have, according to relevant literature less tissue bioadhesion. Therefore, according to the inventors' development, it is desirable to provide surfaces with low contact angles even on metals.
  • Titanium-based alloys are complex. It is believed that the surface of titanium metal spontaneously oxidizes in air and water, and then on the surface, that is, in the outermost atomic layer of the oxide, a reaction with water takes place to form hydroxyl groups.
  • the invention is therefore directed to a method of making an implant having an ultrahydrophilic surface, wherein the surface of the implant is treated with an oxidizing agent for an oxide layer on the surface of the metal until a contact angle hysteresis of less than 10 °, preferably less than 5 ° upon wetting of the surface of the implant with water, wherein the implant is selected from a material selected from the group of metals, the metallic alloys and combinations thereof with ceramic materials.
  • the metal implant preferably consists of a material which is selected from the group of metals, the metallic alloys and combinations thereof with ceramic materials.
  • the implant material used consists of metallic materials such as pure titanium or metallic titanium alloys, chromium / nickel / aluminum / vanadium / cobalt alloys (eg T1A1V4, TiAlFe2.5), stainless steels (eg V2A, V4A, chrome-nickel 316L) or a combination of which with ceramic materials such as hydroxyapatite, alumina, in which the metallic material is present as a composite material with ceramic material.
  • the surface of the metal implant is treated with an oxidizing agent to obtain an oxide layer on the surface of the metal until a contact angle hysteresis of less than 10 °, preferably less than 5 °, more preferably less than 1 °, more preferably from less than 0.5 ° on wetting with pure (distilled) water.
  • this treatment lasts until the contact angle hysteresis is in the range of the minimum in the diagram when plotting the contact angle hysteresis against the duration of the oxidation treatment.
  • concentrated sulfuric acid at a temperature of 15 ° C to 25 ° C by immersion.
  • implant-foreign metal ions eg chromium ions
  • the surface of the metal implant is washed in several washing steps (up to 15) with distilled water. If chromium ions can still be detected on the surface of the metal implant, then this can be done
  • Metal implant with a solution of a complexing agent be treated until no more metal ions are detectable.
  • the inventors have surprisingly found that, when using EDTA as the complexing agent, the solution turns violet to violet purple when chromium is dissolved out of the samples. Accordingly, the inventors propose that the samples be washed in 10% EDTA (1-3x) at pH 7, if necessary also in boiling EDTA solution, until chromium ion discoloration no longer occurs.
  • an implant having an ultrahydrophilic surface is thus obtainable, which can be made storable according to a further embodiment of a method according to the invention.
  • neutral salt solutions according to the invention can be used in solution of a single salt or else of various salts in a concentration and quantity which is inert to the ultrahydrohilic surface and sufficient, after evaporation, to cover the surface of the implant with the desiccation layer. Evaporation may be carried out when the implant is in the solution of neutral salt, or when the implant has been removed from the solution and thus covered only with a thin layer of this solution.
  • the "ultrahydrophilic" surface differs from the “hydrophilic” in that the former can be stabilized by methanol, ethanol and acetone. On the other hand, it can not be permanently stabilized by a 0.15 M NaCl solution, but only by a much higher concentration of 0.5 M or higher. In addition, the "hydrophilic" character of the surfaces becomes apparent
  • ultrahydrophilic surfaces can be stabilized by a desiccation layer, wherein it is quite conceivable that the hydrophilic surfaces can also lead to the stabilization of such a hydrophilic surface by the method of desiccation of solutions with non-volatile constituents described here.
  • the implant is placed in a saline solution which is inert to the ultrahydrophilic surface and which surrounds the implant on all sides.
  • a saline solution which is inert to the ultrahydrophilic surface and which surrounds the implant on all sides.
  • an implant produced in a different manner which has similar hydrophilicity properties with the above-mentioned contact angle hysteresis of less than 10 °, preferably less than 5 °, when wetted with water.
  • the salt solution may be a solution of a single salt or a combination of different salts in water, the salt being selected from the group consisting of the group of salts with an anion of SO 4 " , HPO 4 " , CH 3 COO “ , Cl, Br ⁇ , NO 4 ", ClO 4," I “, CNS”, ClCH 2 COO “, F 3 CCOO,” Cl 2 CHCOO “, Cl 3 CCOO,” Br 3 CCOO "or a cation selected from NH 4 + 'Rb +, K +, Na +, Cs +, Li +, Mg ++, Ca + +, Ba + +, and (CH 3) 4 N + / (C 2 H5) 4 N +, (C3 H7) 4 N + , (C 4 Hg) 4 N + .
  • a further development of the method according to the invention then comprises the additional step of placing the implant in a transportable package in the salt-containing solution having a total ion concentration of more than 0.5 mol / l, preferably more than 1 mol / l, and the transport packaging gas and liquid tight closes.
  • a moist packaging is also provided, which reliably protects the implant with an ultrahydrophilic surface from degradation of the ultrahydrophilia.
  • the implant in a saline solution without directly introducing it into a package, so temperature-friendly, without adversely affecting the implant properties, a process, in which the salty solution is evaporated to dryness.
  • the salt solution has a lower concentration than for the wet packaging, since the concentration in the course of the "evaporation" increases and exceeds the solubility of the salt when forming the Exsikkations für.
  • the saline solution is preferably used in in an amount and with a salt concentration which, after evaporation, yields a salt layer covering at least the ultrahydrophilic surface of the implant and having a layer thickness of preferably 1 to 500 ⁇ m.
  • the salt-containing solution gives, after evaporation, a salt layer surrounding the implant on all sides.
  • the resulting implant thus has the so-called desiccation layer, which covers and protects the ultrahydrophilic surface of the implant.
  • the implant provided with this desiccation layer can be placed in a dry package and stored for a long time.
  • sterilization of the implant is carried out, wherein the sterilization of the implant preferably comprises sterilization with electromagnetic radiation.
  • the invention is also directed to such a storable implant, which is available according to the various embodiments of the method according to the invention.
  • FIG. 1 shows a diagram of the magnitude of the advance or retreat angle versus the treatment time of a metal surface
  • FIG. 2 shows electron micrographs of an ultrahydrophilic, nanostructured surface on cp-titanium by the chromosulfuric acid process in various.
  • Fig. 3 is a graph showing the rate of release of BMP from variously treated metal surfaces
  • FIG 5 shows the EDX analysis of an ultrahydrophilic platelet with a desiccation layer after gamma fixation (A) and after removal of the desiccation layer with water (B).
  • the high surface energy leads to the adsorption of suitable proteins.
  • the chromosulfuric acid functionally produces an ultrahydrophilic surface and, in addition to the SLA microstructure, a "globular" nanostructure has arisen structurally.
  • the diameter of the interconnected nano-spheres is about 50-100 nm, with nanopores formed in the same order of magnitude.
  • peptides such as bone growth factors can be immobilized on these nanostructures by means of physisorptive or chemisorptive binding, presumably due to hydrophilic interactions on the implant material.
  • This makes it possible to form a chemotactically acting and / or biologically active, a so-called juxtakrine, implant surface, which is used for settlement,
  • active implants can be provided which also show a chemotactic effect on cells in the case of molecules released from the surface at a distance of 500 to 1000 ⁇ m, in the case of BMPs on osteoblasts.
  • sufficient loading of the oxidized metal surface is achieved by subjecting the peptides in a physiological buffer solution in a concentration sufficient to a loading of greater than 200 ng / cm 2 , preferably greater than 500 ng / cm 2 , and more preferably from more than 1000 ng / cm 2 of the peptide to achieve on the oxide surface of the metal implant applied.
  • this loading is associated with a physiological
  • the peptides are biomolecules which are advantageous for the biocompatibility of the implant, by counteracting possible rejection of the implant and / or promoting the ingrowth of the implant.
  • preferred peptides may be proteins from the class of TGF proteins, in particular bone growth promoting proteins from the class of
  • TGF transforming growth factor
  • TGF-ß Transforming Growth Factors beta
  • BMP Bone Morphogenetic Proteins
  • a protein of this class alone, in combination with other members of this class or together with biomolecules such as proteins of other classes or low molecular weight hormones or antibiotics can be used to improve the immune system.
  • biomolecules such as proteins of other classes or low molecular weight hormones or antibiotics
  • these further molecules can also be immobilized on the surface via cleavable bonds in the physiological environment.
  • the inventors have already found earlier that the number of oxide groups can surprisingly be increased by treating the surface of the metal with hot chromic sulfuric acid, preferably free from dregs. In contrast to the expectation that the metal dissolves under these conditions, it becomes
  • Transition metal surfaces such as titanium, steel, steel alloys such as Cr-Mo steel, or stainless steel or titanium surfaces refined with chromosulfuric acid are suitable materials for oxide treatment with dilute acid.
  • Both in polished and sandblasted (SLA surfaces) or with metal plasmas (eg titanium plasma spray, TPS) coated implants can ultrahydrophilic oxide layer after the treatment of the metal surface under defined conditions have a thickness of 10 nm to 300 nm and constructed in the form of nanostructures, as shown in Fig. 2, different geometries (for example, round or polygonal).
  • Pure titanium or titanium alloys eg TiAlV4, TiAlFe2.5
  • aluminum or stainless steel eg V2A, V4A, chrome-nickel 316L, Cr-Mo steel
  • the novel process according to the invention allows ultrahydrophilic surfaces to be prepared in all cases in contrast to previous processes.
  • the EDX detection limit is 0.2-0.5 at%.
  • the new chromium-free ultrahydrophilic surfaces show the particular new BMP-2 binding properties and stabilization of the salt layer shown below.
  • a thicker metal oxide layer (> 1000 nm) is to be provided on the metal surface and / or preferably an oxide layer with small micro- and nano-pores, the chromosulfuric acid described above with water to a density of 1.5 to 1.6 g / cm 3 diluted.
  • a "rough" surface layer with pits and pores is formed, such that the peptide loading available surface is increased.
  • the ultrahydrophilic surface produced by the chromosulfuric acid can lose its hydrophilic properties upon prolonged storage in air and in pure water.
  • the contact angle can rise to values of 20-40 ° after 1-2 hours under these conditions.
  • the ultrahydrophilic surface can according to the invention by means of a salt solution as
  • Stabilizing agents are stabilized.
  • Alcohols of the homologous alkane, alkene and alkyne series which may be straight-chain or branched and up to 20 carbon atoms, especially up to 6, can also be used as such stabilizing agents according to the invention
  • Carbon atoms in particular anhydrous methanol and ethanol, as well as phenolic compounds, the latter also in aqueous solution, can be used.
  • aqueous salt solutions which can be ranked according to their salting-out effect on proteins (Table 2). These are, for example, the anions SO 4 "” , HPO 4 " , CH 3 COO “ , Cl " ,
  • Tetraalkylammonium cations such as (CH 3 ) 4 N + > (C 2 Hs) 4 N + , (C 3 H 7) 4 N + , (C 4 H 9) 4 N +.
  • Such high salt concentrations are also formed from dilute buffer mixtures for short times during evaporation as indicated above.
  • the evaporation leads to dry to high local salt concentrations.
  • the HPO 4 - " which is much stronger aussalzende
  • the invention is therefore also directed to a method of rendering the implants with an oxide layer provided with nanostructures storage-stable with the aid of such "stabilizers".
  • the present invention also relates to a method of stabilizing the ultrahydrophilic surfaces by shielding the surfaces from influences that adversely affect ultrahydrophilicity.
  • an embodiment of the method according to the invention is also directed to the implant being given a solvent having a hydrophilic surface which contains dissolved therein a coating agent which adversely influences the ultrahydrophilic surface neither in the solution nor in the coating.
  • the solvent is evaporated and on the implant with the ultrahydrophilic surface, the coating remains behind and encloses the implant. In this way, the implant can be reliably preserved for long-term storage.
  • An embodiment of the solution with coating agent may be the above-described aqueous salt solution which is described in US Pat Evapormaschine easily ausaltsende properties.
  • Another embodiment may be a solution of a zwitterionic organic substance, for example an amino acid such as glycine be that similar salting-out, such as SO 4 ⁇ , HPO 4 can act ".
  • Other non-volatile organic substances can polyalcohols such as glycerol or monosaccharides such as glucose and disaccharides such as Sucrose as well as inositols which also have a strong influence on the water structure of a surface and give a coating after evaporation of the solvent.
  • the implants coated according to the invention have a long-term storage stability and, after washing the coating, can be made of salts or organic
  • Coating agent for loading with acting as mediators peptides are used.
  • the invention is also directed to a method for loading the surface of an implant with peptides, wherein the surface of the implant is given to peptides immobilized thereon due to physisorptive or chemisorptive interactions between the peptides and the ultrahydrophilic surface of the implant.
  • the peptides are used in a physiological buffer solution at a concentration which is sufficient, a loading of more than 200 ng / cm 2 , preferably more than 500 ng / cm 2 , and more preferably more than 1000 ng / cm 2 of the peptide to achieve the oxide surface of the metal implant.
  • the peptides are in a physiological buffer solution so in a concentration of more than 1 ug / ml, preferably more than 200 ⁇ g / ml buffer solution used.
  • growth factors from the class of TGF proteins in particular BMP proteins, preferably BMP-2 or BMP-7, which are vascular growth factors such as
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • angiotropin a substance that influences the rate of hemangiogenesis
  • ubiquitin a substance that influences the rate of hemangiogenesis
  • antibiotics a substance that causes hemangiogenesis
  • the invention is also directed to a method of making peptide coated implants wherein the implant having an ultrahydrophilic surface is treated with a preferably alkaline buffer solution containing one or more detergents.
  • a method may particularly include treatment with an NBS buffer of 125 mM NaBorate buffer, 0.066% sodium dodecyl sulfate (pH 10.0).
  • the invention is also directed to a method for loading implants with bone growth factors, in particular BMP-2, in which the ultrahydrohile surface of the implant is treated with a solution of the bone growth factor at a pH of 9 to 11, preferably 10.
  • a method for loading implants with bone growth factors in particular BMP-2, in which the ultrahydrohile surface of the implant is treated with a solution of the bone growth factor at a pH of 9 to 11, preferably 10.
  • an implant for example, from the Dry packaging taken implant, which is still covered with the desiccation layer, preferably directly with a buffered solution of bone growth factor at a pH of 9 to 11, preferably 10, treated without the Exsikkations Mrs must be previously washed off.
  • the inventors have thus succeeded in coating the ultrahydrohilen surface of an implant consisting of metallic materials such as pure titanium, metallic titanium alloys, chromium / nickel / aluminum / vanadium / cobalt alloys (eg TiAlV4, TiAlFe2.5), stainless steels (eg V2A , V4A, chromium-nickel 316L), ceramic materials, in particular hydroxyapatite, alumina, or combinations of the metallic materials with ceramic materials thereof, in which the metallic material is present as composite material with ceramic material, with bone growth factors, in particular BMP-2 in which the coating of the ultrahydrophilic surface of aqueous buffered solution is carried out either in the acid range in the range between pH 4 and 5, in particular at pH 4.5, or in the weakly alkaline range between pH 9 and 11, preferably pH 10.
  • Range can be advantageously carried out in the presence of detergents such as SDS.
  • a particularly preferred embodiment of the method according to the invention is designed in such a way that preference is given to the ultrahydrophilic surface of the implant BMP-2 or BMP-7m of a physiological buffer solution with a concentration of more than 1 ⁇ g BMP-2 or BMP-7 / ml buffer solution more than 200 ⁇ g BMP-2 or BMP-7 / ml buffer solution.
  • concentrations are usually sufficient, a loading of more than 200 ng BMP-2 or BMP-7 / cm 2 , preferably more than 500 ng BMP-2 or BMP-7 / cm 2 , and more preferably more than 1000 ng BMP-2 or BMP-7 / cm 2 of the peptide on the oxidized Surface of the metal implant to achieve.
  • the invention also relates to implants in which the implant material of titanium, titanium alloys, aluminum, stainless steel,
  • the implant may in this case be a joint or bone prosthesis, a dental implant or in particular one with a peptide, e.g. BMP-2, coated coronary stent (a so-called coronary stent, about 10 mm in length) to therapeutically prevent or ameliorate the late complication of restenosis caused by proliferation of vascular smooth muscle cells, thereby promoting healing and tolerability promote.
  • a peptide e.g. BMP-2
  • coated coronary stent a so-called coronary stent, about 10 mm in length
  • the influence of the materials modified by the method according to the invention on bone cells was investigated in animal experiments, the modified materials for this purpose were prepared in platelet or dumbbell shape. It was observed that 4 weeks after introduction into the animals, accelerated bone formation with contact to the implant surface by BMP-2 on the materials occurred.
  • the metals were purified by heating to 80 ° C. in 5% HNO 3 for 2 hours. After washing again in water, the platelets were dried by washing in 30 ml of dry methanol. Thereafter, they were either used directly or refined with chromosulfuric acid.
  • Example 1 Immobilization of rhBMP-2 on Ultrahydrophilic Titanium Platelets
  • the pretreated titanium platelets were incubated at 125 mM NaBorat buffer, 0.066% sodium dodecyl sulfate, pH 10.0, washed and equilibrated.
  • the effect of the salts takes place i.a. over the water structure.
  • the salts stabilize or destabilize the ultrahydrophilic surface via the water molecules and ionic groups bound to the titanium surface. Preference is given to NaCl salt solutions above 0.15 mol / l, more preferably above 0.5 M / l, most preferably in the range of 1 mol / l.
  • the scanning electron micrographs of chromosulfuric acid-treated SLA titanium flakes (14 ⁇ 14 ⁇ 1.5 mm) after gamma sterilization in desiccation buffer show a Mikrokavernen provided sterilized ultraphile titanium oxide surface with a protective layer of dried desiccation buffer, which gives a pure ultraphile titanium oxide surface after washing the "desiccation protective layer", as shown in Fig. 5, the EDX analysis of an ultrahydrophilic platelet with
  • the storage stability of the ultrahydrophilic surfaces is determined by the dependence of the dynamic contact angles of gamma-sterilized, ultrahydrophilic SLA titanium flakes provided with an inventive desiccation layer (14 x 14 x 1.5 mm) from the storage time shown in Table 4, SLA titanium flakes being understood to mean titanium flakes having sandblasted and acid etched surfaces. As shown, an "unprotected" hydrophilic surface is less hydrophilic after only a few hours in air, while the contact angles of gamma-sterilized, ultrahydrophilic SLA titanium flakes provided with the desiccation layer of the present invention are nearly unchanged at 0 ° after storage for up to 24 weeks.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Implantaten mit einer ultrahydrophilen Oberfläche sowie die so hergestellten Implantate als auch Verfahren zur Herstellung beladener, so genannter bioaktiver Implantatoberflächen von metallischen oder keramischen Materialien, die für Implantate wie künstliche Knochen, Gelenke, Zahnimplantate oder auch Kleinstimplantate, z.B. sogenannte Stents, verwendet werden, als auch nach dem Verfahren hergestellte Implantate, die als sogenannte „delivery devices' eine kontrollierte Freisetzung, z.B. über Dissoziation, der bioaktiven Moleküle von den Implantatmaterialen erlauben.

Description

Verfahren zur Herstellung von lagerfähigen Implantaten mit einer ultrahydrophilen Oberfläche
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Implantaten mit einer ultrahydrophilen
Oberfläche sowie die so hergestellten Implantate als auch Verfahren zur Herstellung beladener, so genannter bioaktiver Implantatoberflächen von metallischen oder keramischen Materialien, die für Implantate wie künstliche Knochen, Gelenke, Zahnimplantate oder auch Kleinstimplantate, z.B. sogenannte Stents, verwendet werden, als auch nach den Verfahren weiter hergestellte Implantate, die als sogenannte „delivery devices" eine kontrollierte Freisetzung, z.B. über Dissoziation, der bioaktiven Moleküle von den Implantatmaterialen erlauben.
Die Implantation künstlicher Gelenke oder Knochen hat in den letzen Jahren eine zunehmende Bedeutung z.B. bei der Behandlung von Gelenkdysplasien oder -luxationen bzw. bei Erkrankungen, die auf der Abnutzung von Gelenken als Folge von Gelenkfehlstellungen entstehen können, gewonnen. Die Funktion der Implantate und die für ihre Herstellung verwendeten Materialien, die neben Metallen wie Titan oder Metalllegierungen auch Keramik oder Kunststoffmaterialien wie Teflon oder Polylactiden umfassen können, sind stetig verbessert worden, so dass Implantate nach erfolgreichem Heilungsverlauf in 90-95% der Fälle Standzeiten von 10 Jahren aufweisen können.
Ungeachtet dieser Fortschritte und verbesserter operativer
Verfahren bleibt eine Implantation immer noch ein schwieriger und belastender Eingriff, insbesondere da sie mit einem langwierigen Einheilungsprozess des Implantates, der oft monatelange Klinik- und Kuraufenthalte einschließlich Rehabilitationsmaßnahmen umfasst, verbunden ist. Neben den Schmerzen stellen dabei für die betroffenen Patienten die Länge der Behandlungsdauer und die Trennung von der vertrauten Umgebung große Belastungen dar. Ferner verursacht der langwierige Heilungsprozess durch die erforderliche intensive Betreuung hohe Personal- und Pflegekosten.
Das Verständnis der Vorgänge auf der molekularen Ebene, die für ein erfolgreiches Einwachsen eines Implantates erforderlich sind, hat sich in den letzten Jahren bedeutend erweitert. Entscheidend für die Gewebeverträglichkeit eines Implantates sind Strukturkompatibilität und
Oberflächenkompatibilität. Die Biokompatibilität im engeren Sinne ist alleine von der Oberfläche bedingt. Auf allen Ebenen der Integration spielen Proteine eine maßgebliche Rolle. Wie nachfolgend erläutert, entscheiden sie bereits während der Implantationsoperation durch die Ausbildung einer initialen adsorbierten Proteinschicht über den weiteren Verlauf der Implantateinheilung, da sich auf dieser Schicht später die ersten Zellen ansiedeln.
Bei der molekularen Interaktion zwischen Implantat, das auch als Biomaterial bezeichnet wird, und Gewebe, findet eine Vielzahl von Reaktionen statt, die streng hierarchisch geordnet zu sein scheinen. Als erste biologische Reaktion findet die Adsorption von Proteinen an der Oberfläche des Biomaterials statt. In der dadurch entstandenen
Proteinschicht werden anschließend einzelne Proteinmoleküle beispielsweise durch Konformationsänderungen zu Signalstoffen, die auf der Oberfläche präsentiert werden, umgewandelt oder durch katalytische (proteolytische) Reaktionen werden als Signalstoffe wirkende Proteinfragmente freigesetzt .
Ausgelöst durch die Signalstoffe findet in der nächsten Phase die zelluläre Besiedlung statt, die eine Vielzahl von Zellen wie Leukozyten, Makrophagen, Immunozyten, und schließlich auch Gewebezellen (Fibroblasten, Fibrozysten, Osteoblasten, Osteozyten) umfassen kann. In dieser Phase spielen andere Signalstoffe, sogenannte Mediatoren, wie z.B. Cytokine, Chemokine, Morphogene, Gewebshormone und echte Hormone eine entscheidende Rolle. Im Falle einer Biokompatibilität kommt es schließlich zur Integration des Implantates in den Gesamtorganismus, und idealerweise erhält man ein Permanentimplantat .
Im Lichte von Arbeiten, die in den letzten Jahren auf molekularer Ebene der Osteogenese durchgeführt worden sind, haben chemische Signalstoffe, die sogenannten "bone morphogenic Proteins" (BMP-I-BMP-15) , die Einfluss auf das Knochenwachstum besitzen, eine zunehmende Bedeutung gewonnen. BMPs (insbesondere BMP-2 und BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7) sind osteoinduktive Proteine, die Knochenneubildung und
Knochenheilung stimulieren, indem sie die Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen zu Osteoblasten bewirken. Darüber hinaus fördern sie die Bildung von alkalischer Phosphatase, Hormonrezeptoren, knochenspezifischer Substanzen wie Kollagen Typ 1, Osteocalcin, Osteopontin und schließlich die Mineralisation.
Die BMP-Moleküle regulieren dabei die drei Schlüsselreaktionen Chemotaxis, Mitose und Differenzierung der jeweiligen Vorläuferzelle. Darüber hinaus spielen BMPs eine wichtige Rolle in der Embryogenese, Organogenese des Knochens und anderer Gewebe, wobei als Zielzellen Osteoblasten, Chondroblasten, Myoblasten und vaskuläre glatte Muskelzellen (Proliferationshemmung durch BMP-2) bekannt sind.
Inzwischen sind 15 BMPs inklusive multipler Isoformen bekannt. Bis auf das BMP-I gehören die BMPs der "transforming growth factor beta" (TGF-ß) Superfamilie an, für die spezifische Rezeptoren auf den Oberflächen der entsprechenden Zellen nachgewiesen wurden. Wie der erfolgreiche Einsatz von rekombinanten humanen BMP-2 und/oder BMP-7 in Versuchen zu Defektheilungsprozessen an Ratten, Hunden, Kaninchen und Affen gezeigt hat, scheint keine Speziesspezifität vorzuliegen.
Bisherige Versuche, die die Knochenbildung auslösenden Eigenschaften der BMPs gezielt für Implantationszwecke auszunutzen, indem das BMP-2 und/oder BMP-7 direkt auf metallische oder keramische Biomaterialien aufgebracht wurden, sind jedoch weitestgehend erfolglos verlaufen.
Im Stand der Technik ist eine Reihe von Arbeiten auf dem Gebiet beschichteter Implantatmaterialien bekannt. So beschreibt die WO9926674 ein Verfahren zur Herstellung bioaktiver Implantatoberflächen von metallischen oder keramischen Materialien, bei dem in einem ersten Schritt Ankermoleküle an die Oberfläche des Implantatmaterials kovalent gebunden werden und in einem zweiten Schritt Peptide kovalent an die Ankermoleküle gebunden werden.
In der WO0209788 wird ein Verfahren zur Herstellung bioaktiver Implantatoberflächen von metallischen oder keramischen Materialien bereitgestellt, bei dem in einem ersten Schritt Ankermoleküle mit hydrophoben Resten an der Oberfläche des Implantatmaterials kovalent gebunden werden und in einem zweiten Schritt Peptide auf das so behandelte Implantatmaterial gegeben werden, die infolge nicht- kovalenter Wechselwirkungen zwischen den Peptiden und den hydrophoben Resten der Ankermoleküle immobilisiert werden.
Gemäß diesen beiden Dokumenten ist es somit erforderlich, auf der Oberfläche des Implantates Ankermoleküle chemisch zu immobilisieren, die dann mit den Peptiden kovalent chemisch verbunden werden oder infolge nicht-kovalenter Wechselwirkungen auf der Implantatoberfläche gebunden werden. Versuchsergebnisse der Erfinder haben dabei gezeigt, dass Versuche zur Immobilisierung von Peptiden auf der Implantatoberfläche ohne Ankermoleküle nicht erfolgreich waren.
Seitens der Erfinder wurde nun überraschend, insbesondere im Hinblick auf diese früheren Versuche der Erfinder zur Immobilisierung, gefunden, dass eine Immobilisierung von Peptiden auf Metalloberflächen, insbesondere von Wachstumsfaktoren der TGF Klasse, z.B. BMP-Proteine, erreicht werden kann, wenn eine ausreichend hydrophile Oberfläche auf dem Implantatmaterial bereitgestellt werden kann. Seitens der Erfinder wurde gefunden, dass dieses erreicht werden kann, wenn man durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel eine ultrahydrophile Oxidschicht auf der Metalloberfläche erzeugt.
Die Erfindung macht sich dabei zunutze, dass Oberflächen mit einer hohen Oberflächenenergie eine starke Gewebe-Bioadhäsion aufweisen können. Da Oberflächen mit einer hohen Oberflächenenergie zumeist niedrige Kontaktwinkel mit Wasser aufweisen, lässt sich eine solche Oberfläche über die Messung von dynamischen Kontaktwinkeln sehr leicht identifizieren. Kleine Kontaktwinkel kennzeichnen eine hohe Benetzbarkeit einer Oberfläche.
Bei den dynamischen Kontaktwinkeln unterscheidet man einen Vorrückwinkel (θ¥θr) von einem Rückzugswinkel (θruck) und bezeichnet die Differenz dieser Winkel als Kontaktwinkelhysterese. Dabei ist der Vorrückwinkel charakteristisch für die Hydrophilizitäts-Hydrophobizitäts- Eigenschaften einer Oberfläche und entspricht weitgehend dem sog. statischen Kontaktwinkel. Je größer die Hysterese, desto größer ist in der Regel die Heterogenität der Oberfläche. Mechanisch polierte oder elektro-polierte Titanoberflächen haben normalerweise dynamische Kontaktwinkel (Vorrückwinkel) von 70-80° und besitzen gemäß einschlägiger Literatur eine geringere Gewebe-Bioadhäsion. Daher ist es gemäß der Entwicklung der Erfinder erstrebenswert, auch auf Metallen Oberflächen mit niedrigen Kontaktwinkeln bereitzustellen.
Oberflächen mit dynamischen Kontaktwinkeln von 0 bis 10° werden erfindungsgemäß als "ultrahydrophil" definiert. Sie weisen gleichzeitig eine charakteristische Nanostruktur auf. In tierexperimentellen Arbeiten konnte seitens der Erfinder gezeigt werden, daß die Knochendichte nach 4 Wochen in der Umgebung eines ultrahydrophilen Implantates doppelt so hoch ist wie in Umgebung des Kontroll-Implantates .
Zwar wurden im Stand der Technik gemäß EP 1 150 620 bereits Implantate mit hydrophilen Oberflächen nach Sandstrahlung und Säureätzung beschrieben, auf denen Benetzungswinkel mit
Wasser zwischen 20-50° gemessen wurden. Solche Oberflächen wurden als "hydrophil" bezeichnet und konnten in bestimmten Salzlösungen konserviert werden. Allerdings wurde gemäß der EP 1 150 620 beobachtet, dass derartige Oberflächen steigenden Salzkonzentration gegenüber empfindlich waren.
Seit vielen Jahren ist im Stand der Technik weiterhin bekannt, daß hydrophile Metalloberflächen, beispielsweise aus Titan, nicht stabil sind, sondern spontan wieder hydrophob werden. Der chemische Zustand der Oberfläche von Titan und
Titanbasislegierungen ist komplex. Es wird davon ausgegangen, dass die Oberfläche von Titanmetall in Luft und Wasser spontan oxidiert und dass dann an der Oberfläche, das heißt in der äußersten Atomschicht des Oxids, eine Reaktion mit Wasser stattfindet, wobei Hydroxylgruppen gebildet werden.
Entsprechend sind solche Oberflächen besonders sensibel gegenüber einer Gammasterilisierung, einer Methode, die heute weit verbreitet in der Herstellung klinisch einsetzbarer Implantate verwendet wird. So wurde im Stand der Technik gezeigt, daß Titandioxidschichten durch Lichteinstrahlung hydrophil gemacht werden können. Auch diese Schichten verlieren ihre Hydrophilizität bereits nach kurzer Zeit und werden wieder hydrophob, wobei der exakte Mechanismus dieser Veränderung immer noch unklar ist.
Es besteht demnach ein Bedarf an einem Verfahren, welches die Herstellung von Implantaten erlaubt, die ultrahydrophile Schichten darauf unbegrenzt stabilisiert aufweisen und gleichzeitig einer Sterilisierung standhalten.
Die Erfindung ist daher gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung eines Implantates mit einer ultrahydrophilen Oberfläche, bei dem man die Oberfläche des Implantates so lange mit einem Oxidationsmittel behandelt, um auf der Oberfläche des Metalls eine Oxidschicht zu erzielen, bis sich eine Kontaktwinkelhysterese von weniger als 10°, bevorzugt weniger als 5° bei Benetzung der Oberfläche des Implantates mit Wasser ergibt, wobei das Implantat aus einem Material, das aus der Gruppe der Metalle, der metallischen Legierungen und Kombinationen davon mit keramischen Materialien ausgewählt wird, besteht.
Dabei besteht das Metallimplantat bevorzugt aus einem Material, das aus der Gruppe der Metalle, der metallischen Legierungen und Kombinationen davon mit keramischen Materialien ausgewählt wird. Bevorzugt besteht das eingesetzte Implantatmaterial aus metallischen Materialien wie Reintitan oder metallischen Titanlegierungen, Chrom/Nickel/Aluminium/Vanadium/Kobalt-Legierungen (z.B. T1A1V4, TiAlFe2,5), Edelstahlen (z.B. V2A, V4A, Chrom-Nickel 316L) oder aus einer Kombination davon mit keramischen Materialien wie Hydroxyapatit, Aluminiumoxid, bei der das metallische Material als Verbundmaterial mit keramischem Material vorliegt.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich somit ultrahydrophile Metalloberflächen herstellen. Dazu behandelt man die Oberfläche des Metallimplantates so lange mit einem Oxidationsmittel, um auf der Oberfläche des Metalls eine Oxidschicht zu erzielen, bis sich eine Kontaktwinkelhysterese von weniger als 10°, bevorzugt weniger als 5°, bevorzugter von weniger als 1°, besonders bevorzugt von weniger als 0,5° bei Benetzung mit reinem (destilliertem) Wasser ergibt.
Bevorzugt dauert diese Behandlung solange, bis die Kontaktwinkelhysterese im Bereich des Minimums im Diagramm bei Auftragung der Kontaktwinkelhysterese gegen die Zeitdauer der Oxidationsbehandlung liegt.
Dies kann dadurch erreicht werden, dass man die Oberfläche des Metallimplantates mit einem Oxidationsmittel behandelt, indem man das bevorzugt entfettete Metallimplantat in heißer Chromschwefelsäure - bevorzugt hat die Chromschwefelsäure dabei eine Dichte von mehr als 1,40 g/cm3 - mit einer Temperatur von oberhalb von 2000C schockerhitzt, d.h. durch Eintauchen innerhalb von wenigen Sekunden auf die Temperatur der Chromschwefelsäure erhitzt, und dort bei dieser Temperatur für einen Zeitraum von 10 bis zu 90 Minuten, bevorzugt bis zu 60 Minuten, besonders bis zu 30 Minuten belässt und danach direkt nach der Entnahme das Metallimplantat innerhalb eines Zeitraumes von unter einer Minute, bevorzugt innerhalb von wenigen Sekunden auf Raumtemperatur abkühlt. Dies kann vorzugsweise dadurch erfolgen, dass man das Metallimplantat in konzentrierter Schwefelsäure mit einer Temperatur von 15°C bis 25°C durch Eintauchen abschreckt. Um Reste von Säure und, falls vorhanden, implantatfremde Metallionen, z.B. Chromionen, zu entfernen, wird die Oberfläche des Metallimplantates in mehreren Waschschritten (bis zu 15) mit destilliertem Wasser gewaschen. Falls auf der Oberfläche des Metallimplantates danach noch Chromionen nachzuweisen sind, kann das
Metallimplantat mit einer Lösung eines Komplexierungsmittels solange behandelt werden, bis keine Metallionen mehr nachweisbar sind. Seitens der Erfinder wurde überraschenderweise herausgefunden, dass sich bei Verwendung von EDTA als Komplexierungsmittel die Lösung braunviolett violett verfärbt, wenn Chrom aus den Proben herausgelöst wird. Entsprechend schlagen die Erfinder für den Fall vor, dass die Proben so lange in 10% EDTA (1-3 x) bei pH 7, falls erforderlich auch in siedender EDTA-Lösung, gewaschen werden, bis keine Verfärbung durch Chromionen mehr auftritt.
Mittels dieses erfindungsgemäßen Verfahrens ist somit ein Implantat mit einer ultrahydrophilen Oberfläche erhältlich, das gemäß einer weiteren Ausbildung eines erfindungsgemäßen Verfahrens lagerfähig gemacht werden kann.
Hierzu haben die Erfinder Versuche durchgeführt, die im Vergleich zu den im Stand der Technik bekannten Lehren überraschende Ergebnisse ergaben. Aufgrund der Aufwendigkeit von Nassverpackungen zur Konservierung hydrophiler Oberflächen auf Implantaten, die bei den erfindungsgemäßen ultrahydrophilen Metallimplantaten überraschenderweise auch bei höheren Salzkonzentrationen von mehr als 0,5 M/l lagerstabile Implantate ohne Benetzbarkeitsverlust ermöglichen, wurde auch nach flüssigkeitsfreien Verpackungs- methoden gesucht. Dabei wurde überraschend gefunden, daß ultrahydrophile Titanoberflächen, auf denen man Salzlösungen evaporieren ließ, stabil gegen den Benetzbarkeitsverlust wurden. Zu diesen Salzlösungen gehören beispielsweise 1 M Neutralsalzlösungen wie IM NaCl, oder auch 5 mM EDTA pH 7.0. Als besonders gut geeignete Lösung erwies sich die Puffermischung mit Gehalten:
120 bis 150 mM NaCl 7,5 bis 8,5 mM Na2HPO4 2, 5 bis 3, 5 mM KCl 1,0 bis 2,0 mM KH2PO4 bei einem pH-Wert von 7.2 bis 7,6. Die Evaporierung kann unter Schutzgas oder in atmosphärischer Luft erfolgen, wobei letztere wegen der Einfachheit standardmäßige Verwendung gefunden hat.
Auf der so behandelten Metalloberfläche bildete sich nach Evaporation eine feine makroskopisch unsichtbare "Exsikkationsschicht", die erfindungsgemäß die Ultrahydrophilizität stabilisiert und schützt. Allgemein lassen sich erfindungemäß Neutralsalzlösungen in Lösung eines einzelnen Salzes oder auch verschiedener Salze in einer Konzentration und Menge verwenden, die gegenüber der ultrahydrohilen Oberfläche inert ist und ausreichend ist, nach dem Abdampfen die Oberfläche des Implantates mit der Exsikkationsschicht zu bedecken. Die Evaporation kann durchgeführt werden, wenn sich das Implantat in der Lösung aus Neutralsalz befindet, oder dann, wenn das Implantat aus der Lösung entnommen wurde und so nur mit einer dünnen Schicht dieser Lösung bedeckt ist.
Noch überraschender war, daß die stabilisierende Wirkung der Exsikkationsschicht nicht durch eine Gammabestrahlung oder andere ionisierende Strahlung aufgehoben wird.
Mit Hilfe der Rasterelektronenmikroskopie und der EDX-Analyse haben die Erfinder auf einfache Weise nachgewiesen, ob eine solche Exsikkationsschicht auf einer Metalloberfläche erfindungsgemäß gebildet wurde (siehe Fig. 4) . Ferner zeigte sich, daß in der Regel eine solche Exsikkationsschicht nur dann entsteht, wenn nicht-flüchtige Bestandteile in der verwendeten Lösung vorhanden sind. Eine solche Schicht entsteht beispielsweise nicht, wenn Methanol-, Ethanol- oder Acetonlösungen in Gegenwart ultrahydrophiler Oberflächen evaporiert werden. Der exakte Mechanismus der Stabilisierung der ultrahydrophilen Schicht durch die Exsikkationsschicht ist noch unklar, könnte aber mit elektrostatischen Wechselwirkungen zwischen den Elektroylten in der Pufferlösung und geladenen Gruppen auf der Metalloberfläche zusammenhängen. Da für den Exsikkationsvorgang nur eine sehr dünne Flüssigkeitsschicht von 0.1-0.2 μl/mm2 auf der Metalloberfläche nach Herausnahme aus der Pufferlösung für die Evaporation vorhanden ist, ist der Anteil nicht flüchtiger Substanzen in der Exsikkationsschicht nur sehr gering und muß nicht von dem Implantat für die Implantation entfernt werden. Wie oben erwähnt unterscheidet sich die "ultrahydrophile" Oberfläche von der "hydrophilen" dadurch, daß erstere durch Methanol, Ethanol und Aceton stabilisiert werden kann. Hingegen kann sie nicht durch eine 0.15 M NaCl Lösung dauerhaft stabilisiert werden, sondern erst durch eine viel höhere Konzentration von 0,5 M oder höher. Ferner wird der "hydrophile" Charakter der Oberflächen durch
Kontaktwinkel zwischen 20-50° charakterisiert, wohingegen "ultrahydrophile" Oberflächen einen Kontaktwinkel von 0-10° aufweisen. Daraus lässt sich ableiten, daß bisher bekannte "hydrophile" Oberflächen von den "ultrahydrophilen" unterschieden werden müssen. Ultrahydrophile Oberflächen lassen sich erfindungsgemäß durch eine Exsikkationsschicht stabilisieren, wobei durchaus denkbar ist, daß die hydrophilen Oberflächen durch die hier beschriebene Methode der Exsikkation von Lösungen mit nicht-flüchtigen Bestandteilen auch zur Stabilisierung einer solchen hydrophilen Oberfläche führen können.
Gemäß diesem Verfahren zur Herstellung eines lagerfähigen Implantates mit einer ultrahydrophilen Oberfläche gibt man das Implantat in eine salzhaltige Lösung, die gegenüber der ultrahydrophilen Oberfläche inert ist und die das Implantat allseits umschließt. Hierbei kann auch ein auf eine andere Weise hergestelltes Implantat eingesetzt werden, das ähnliche Eigenschaften der Hydrophilizität mit der o.a. Kontaktwinkelhysterese von weniger als 10°, bevorzugt weniger als 5° bei Benetzung mit Wasser besitzt. Wie oben erwähnt, kann die Salzlösung eine Lösung eines einzelnen Salzes oder eine Kombination von verschiedenen Salzen in Wasser sein, wobei das Salz ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus der Gruppe der Salze mit einem Anion aus SO4 ", HPO4 " , CH3COO", Cl, Br~, NO4 ", ClO4 ", I", CNS", ClCH2COO", F3CCOO", Cl2CHCOO", Cl3CCOO", Br3CCOO" oder einem Kation aus NH4 +' Rb+, K+, Na+, Cs+, Li+, Mg++, Ca++, Ba++ sowie (CH3) 4N+/ (C2H5)4N+, (C3H7)4N+, (C4Hg)4N+.
Eine Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahren umfasst dann den zusätzlichen Schritt, dass man das Implantat in der salzhaltigen Lösung, die eine Gesamtionenkonzentration von mehr als 0,5 Mol/l, vorzugsweise mehr als 1 Mol/l, hat, in eine Transportverpackung einbringt und die Transportverpackung gas- und flüssigkeitsdicht verschließt.
Auf diese Weise wird erfindungsgemäß auch eine Feuchtverpackung bereitgestellt, die das Implantat mit einer ultrahydrophilen Oberfläche zuverlässig vor einem Abbau der Ultrahydrophilie schützt.
Obgleich so eine Langzeitlagerung bereits ermöglicht wird, ist es aus Gründen der einfacheren Handhabung bevorzugt, dass man das Implantat in einer salzhaltigen Lösung, ohne dass man es direkt in eine Verpackung einbringt, so temperaturschonend, ohne die Implantateigenschaften nachteilig zu beeinflussen, einem Verfahren unterzieht, bei dem man die salzhaltige Lösung zur Trockene eindampft. Hierzu ist es ausreichend, dass die Salzlösung eine niedrigere Konzentration als für die Nassverpackung aufweist, da die Konzentration im Verlauf des „Eindampfen" steigt und bei Bildung der Exsikkationsschicht die Löslichkeitsgrente des Salzes übersteigt.
Dabei verwendet man die salzhaltige Lösung vorzugsweise in einer Menge und mit einer Salzkonzentration, die nach dem Eindampfen eine zumindest die ultrahydrophile Oberfläche des Implantates bedeckende Salzschicht mit einer Schichtdicke von vorzugsweise 1 bis 500 μm ergibt. Besonders bevorzugt ergibt die salzhaltige Lösung nach dem Eindampfen eine das Implantat allseits umschließende Salzschicht.
Das so erhaltene Implantat weist somit die von den Erfindern so genannte Exsikkationsschicht auf, die die ultrahydrophile Oberfläche des Implantates bedeckt und schützt. So kann das mit dieser Exsikkationsschicht versehene Implantat in eine Trockenverpackung gegeben und langzeitig gelagert werden. Der Lagerung vorausgehend wird in der Regel eine Sterilisierung des Implantates durchgeführt, wobei die Sterilisierung des Implantates vorzugsweise eine Sterilisierung mit elektromagnetischer Strahlung umfasst.
Demzufolge ist die Erfindung auch auf ein solches lagerfähiges Implantat gerichtet, das nach den verschiedenen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlich ist .
Die Erfindung wird auch anhand der beigefügten Figuren weiter erläutert. Dabei zeigen: Fig. 1 ein Diagramm zur Größe des Vor- bzw. Rückzugswinkels gegen die Behandlungsdauer einer Metalloberfläche mit
Chromschwefelsäure;
Fig. 2 elektronenmikroskopische Abbildungen einer ultrahydrophilen, nanostrukturierten Oberfläche auf cp-Titan durch das Chromschwefelsäureverfahren in verschiedenen
Vergrößerungen;
Fig. 3 ein Diagramm zur Freisetzungsrate von BMP von verschieden behandelten Metalloberflächen;
Fig. 4 rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen von chromschwefelsäurebehandelten SLA-Titanplättchen (14 x 14 x
1.5 mm) nach Gammasterilisierung in Exsikkationspuffer ( 60 mm CSS mit HNO3, mit Abschrecken, gammasteπlisiert in PBS, θ = 0°); und
Fig. 5 die EDX-Analyse eines ultrahydrophilen Plattchens mit Exsikkationsschicht nach Gammasteπliserung (A) und nach Entfernung der Exsikkationsschicht mit Wasser (B) .
Wie Fig. 1 zeigt, fuhrt die Behandlung der Metalloberflache mit Chromschwefelsaure zur Herstellung ultrahydrophiler Metalloberflachen zu überraschenden Ergebnissen. Dazu wurden Titanplattchen bei 240 0C m konzentrierter
Chromschwefelsaure inkubiert. Wie überraschenderweise festgestellt, werden ultrahydrophile Oberflachen (Kontaktwinkel: < 10°; Kontaktwinkelhysterese: ~ 0°; angegeben sind Standardabweichungen ( n = 5) , in einem Zeitfenster von 30-60 Minuten erhalten.
Ähnliche Minimum-Kurven haben die Erfinder bei 316L Stahl, Titanlegierungen und Cobalt-Chrom Legierungen gefunden. In Tabelle 1 ist dargestellt, daß man auf der ultrahydrophilen Oberflache vier- bis fünfmal mehr BMP-2 binden (adsorbieren) kann als auf der Kontrolle. Die gebundene Menge BMP-2 auf der unbehandelten Titanoberflache liegt noch unter der mit HNO3 behandelten Oberflache.
Diese ultrahydrophilen Oberflachen besitzen eine sehr hohe Oberflachenenergie, die im ultrahydrophilen Bereich (Kontaktwinkel < 11°; Kontaktwinkelhysterese ~ 0°) eine kritische Oberflachenspannung γc = 71-72 dyne/cm aufweist. Die hohe Oberflachenenergie fuhrt zur Adsorption geeigneter Proteine.
Bei der Ausbildung der ultrahydrophilen Oberflache wird eine neuartige Nanostruktur durch die neue
Chromschwefelsaurebehandlung erzeugt (Fig. 2) . Auf der vor der Behandlung glatten Titanoberflache werden globulare, untereinander zusammenhängende Gefüge in einem Durchmesser von 50-100 im ausgebildet, zwischen denen Nanoporen in einem Durchmesser von 50-100 im vorhanden sind. Diese Nanostrukturen sind vermutlich an der Ausbildung der Ultrahydrophilizität beteiligt. Die Bedingungen sind hierzu im Einzelnen für die Abbildungen A, B und C:
A. Gereinigte Industriestandard SLA-Oberflache (Sand-blasted, Large-grit, Acid-etched) in 25.000-facher Vergrößerung. Die Oberfläche wurde mit Korund sandgestrahlt und dann in einem Säurebad (HC1/H2SO4) geätzt. Die Oberfläche zeigt eine glatte Mikrostruktur ohne Anzeichen einer Nanostruktur .
B. SLA-Oberflache nach Behandlung in Chromschwefelsäure bei 240 0C für 60 Minuten in 25.000-facher Vergrößerung.
Durch die Chromschwefelsäure ist funktionell eine ultrahydrophile Oberfläche und strukturell neben der SLA- Mikrostruktur eine "globuläre" Nanostruktur entstanden. Der Durchmesser der untereinander verbundenen Nano-Kugeln liegt bei etwa 50-100 nm, wobei sich Nanoporen in der gleichen Größenordnung gebildet haben.
C. Darstellung der globulären Nanostruktur bei 150.000-facher Vergrößerung auf einer elektropolierten Titanoberfläche. Die Nanokügelchen besitzen einen Durchmesser von ca. 50 nm und sind untereinander verbunden. Zwischen den Kügelchen bilden sich Poren in einem Durchmesser von 10-100 nm.
Auf diesen Nanostrukturen können in einem weiteren Schritt Peptide wie Knochenwachstumsfaktoren mittels physisorptiver oder chemisorptiver Bindung, vermutlich aufgrund hydrophiler Wechselwirkungen auf dem Implantatmaterial immobilisiert werden. Dadurch wird ermöglicht, eine chemotaktisch wirkende und/oder biologisch aktive, eine sogenannte juxtakrine, Implantatoberfläche auszubilden, die zur Ansiedlung,
Proliferation und Ausdifferenzierung von Knochenzellen führt. So lassen sich sogenannte aktive Implantate bereitstellen, die bei von der Oberfläche freigesetzten Molekülen auch auf eine Entfernung von 500 bis 1000 μim eine chemotaktische Wirkung auf Zellen, im Falle von BMPs auf Osteoblasten, zeigen.
Bevorzugt wird die ausreichende Beladung der oxidierten Metalloberfläche dadurch erzielt, dass man die Peptide in einer physiologischen Pufferlösung in einer Konzentration, die ausreicht, eine Beladung von mehr als 200 ng/cm2, bevorzugt mehr als 500 ng/cm2, und mehr bevorzugt von mehr als 1000 ng/cm2 des Peptids auf der Oxidoberfläche des Metallimplantates zu erzielen, aufbringt.
In der Regel wird diese Beladung mit einer physiologischen
Pufferlösung von Peptiden in einer Konzentration von mehr als 1 μg/ml, bevorzugt mehr als 200 μg/ml Pufferlösung erzielt.
Erfindungsgemäß sind die Peptide Biomoleküle, die vorteilhaft für die Biokompatibilität des Implantates sind, indem sie einer möglichen Abstoßung des Implantates entgegenwirken und/oder das Einwachsen des Implantates fördern.
Wie oben erwähnt, können als Peptide bevorzugt Proteine aus der Klasse der TGF-Proteine, insbesondere das Knochenwachstum fördernde Proteine aus der Klasse der
Knochenwachstumsfaktoren „Bone Morphogenic Proteins", oder der Klasse der Gefäßwachstumsfaktoren wie VEGF oder Angiotropin oder auch Ubiquitin verwendet werden. Unter der Bezeichnung „Transforming Growth Factor" (TGF) sind insbesondere die Gruppe (Subgruppe) der (i) „Transforming Growth Factors beta" (TGF-ß) sowie die Gruppe (Subgruppe) der (ii) Bone Morphogenetic Proteine (BMP) zu verstehen. Letztere sind osteoinduktive Proteine, die Knochenneubildung und Knochenheilung stimulieren, indem sie die Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen zu Osteoblasten bewirken. Darüber hinaus fördern sie die Bildung von alkalischer Phosphatase, Hormonrezeptoren, knochenspezifischer Substanzen wie Kollagen Typ 1, Osteocalcin, Osteopontin, Osteonectin, Bone Sialoprotein (BSP) und schließlich die Mineralisation.
Vorteilhaft kann zur Immobilisierung ein Protein dieser Klasse allein, in Kombination mit weiteren Mitgliedern dieser Klasse oder auch zusammen mit Biomolekülen wie Proteinen anderer Klassen oder niedermolekularen Hormonen oder auch Antibiotika zur Verbesserung der Immunabwehr eingesetzt werden. Dabei können diese weiteren Moleküle auch über im physiologischen Milieu spaltbare Bindungen auf der Oberfläche immobilisiert werden.
Seitens der Erfinder wurde bereits früher gefunden, dass die Anzahl der Oxidgruppen überraschenderweise dadurch erhöht werden kann, dass die Oberfläche des Metalls mit heißer, vorzugsweise bodensatzfreier, Chromschwefelsäure behandelt wird. Im Gegensatz zu der Erwartung, dass sich das Metall unter diesen Bedingungen auflöst, wird bei
Verwendung dieser Säure eine im Wesentlichen gleichmäßige 5-50 nm dicke hydrophile Oxidschicht auf der Oberfläche des Metalls erzeugt. Das Verfahren ist so schonend, daß selbst koronare Gefäßstützen, sogenannte Stents (die z.B. aus Edelstahl oder Titan gefertigt sein können) ohne
Zerstörung des dünnen empfindlichen Gitterwerkes (50-150 μm Durchmesser) beschichtet werden können. Insbesondere eignen sich als Materialien zur Oxidbehandlung mit verdünnter Säure gereinigte Übergangsmetalloberflächen wie Titan, Stahl, Stahllegierungen wie Cr-Mo-Stahl oder mit Chromschwefelsäure veredelte Stahl- oder Reintitanoberflächen oder Titanlegierungen.
Sowohl bei polierten als auch bei sandgestrahlten (SLA- Oberflächen) oder mit Metallplasmen (z.B. Titan-Plasma- Spray, TPS) beschichteten Implantaten kann die ultrahydrophile Oxidschicht nach der Behandlung der Metalloberfläche unter definierten Bedingungen eine Dicke von 10 nm bis zu 300 nm besitzen und in Form von Nanostrukturen, wie in Fig. 2 gezeigt, unterschiedlicher Geometrien (beispielsweise rund oder polygonal) aufgebaut sein. Als Metall für das Implantat können dabei Reintitan oder Titanlegierungen (z.B. TiAlV4, TiAlFe2,5), Aluminium oder rostfreier Stahl (z.B. V2A, V4A, Chrom-Nickel 316L, Cr-Mo-Stahl) eingesetzt werden. Eine handelsübliche Chromschwefelsäure mit 92 Gew.-% H2SO4 , 1,3 Gew.-% CrO3 und einer Dichte von 1,8 g/cm3 , wie beispielsweise von der Firma Merck erhältlich, wird bevorzugt zur Erzielung einer dünnen glatten Schicht aus Metalloxid verwendet.
Das neue erfindungsgemäße Verfahren erlaubt, daß im Gegensatz zu früheren Verfahren in allen Fällen ultrahydrophile Oberflächen hergestellt werden können. Die drei bevorzugten Verfahrensschritte: (i) die neue CSS-Behandlung (Schockerhitzen), (ii) das Abschrecken in konz. Schwefelsäure und (iii) die neue EDTA-Waschmethode senken den Chromgehalt (EDX-Methode) auf der Oberfläche unter die Nachweisgrenze ab. Die EDX-Nachweisgrenze liegt bei 0.2-0.5 Atom% . Die neuen chromfreien ultrahydrophilen Oberflächen zeigen die besonderen weiter unten gezeigten neuen Eigenschaften bezüglich der BMP-2-Bindung und der Stabilisierung durch die Salzschicht.
Wenn eine dickere Metalloxidschicht (> 1000 nm) an der Metalloberfläche und/oder bevorzugt eine Oxidschicht mit kleinen Mikro- und Nanoporen versehen werden soll, wird die oben beschriebene Chromschwefelsäure mit Wasser auf eine Dichte von 1,5 bis 1,6 g/cm3 verdünnt. Bei einer dann folgenden wie oben beschriebenen Behandlung der Metallimplantatoberfläche mit der so verdünnten Säure wird eine "rauhe" Oberflächenschicht mit Vertiefungen und Poren ausgebildet, so dass die zur Beladung mit Peptiden zur Verfügung stehende Oberfläche vergrößert wird. Durch Einstellung unterschiedlicher Dichten der Chromschwefelsäure und unterschiedlicher
Behandlungszeiten und -temperaturen ist es daher möglich, eine Vielzahl verschiedener Oxidschichten unterschiedlicher Eigenschaften auf Metalloberflächen mit hoher Haftfestigkeit aufzubringen.
Die durch die Chromschwefelsäure erzeugte ultrahydrophile Oberfläche kann die hydrophilen Eigenschaften bei längerer Lagerung an der Luft und in reinem Wasser verlieren. Der Kontaktwinkel kann unter diesen Bedingungen nach 1-2 Stunden auf Werte von 20-40° steigen. Die ultrahydrophile Oberfläche kann erfindungsgemäß mittels einer Salzlösung als
Stabilisierungsmittel stabilisiert werden. Als solche Stabilisierungsmittel können erfindungsgemäß auch alternativ Alkohole der homologen Alkan-, Alken- und Alkinreihe, die geradkettig oder verzweigt sein können und bis zu 20 Kohlenstoffatome, besonders bis zu 6
Kohlenstoffatome haben können, insbesondere wasserfreies Methanol und Ethanol, sowie phenolische Verbindungen, letzere auch in wässriger Lösung, verwendet werden. Bevorzugt ist, wie oben erwähnt, eine Stabilisierung durch verschiedene wässrige Salzlösungen möglich, die nach ihrem Aussalzeffekt gegenüber Proteinen gereiht werden können (Tabelle 2) . Dabei handelt es sich beispielsweise um die Anionen SO4 "", HPO4 " ,CH3COO", Cl",
Br", NO4 ", ClO4 ", I", CNS~, ClCH2COO", F3CCOO", Cl2CHCOO", Cl3CCOO", Br3CCOO" oder die Kationen NH4 +^ Rb+, K+, Na+,
Cs+, Li+, Mg++, Ca++, Ba++ sowie
Tetraalkylammoniumkationen wie (CH3) 4N+> (C2HS)4N+, (C3H7)4N+, (C4H9)4N+. Bevorzugt werden NaCl-Salzlösungen über 0.15 Mol/l, besonders bevorzugt über 0.5 Mol/l ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 Mol/l. In solchen Losungen sind die ultrahydrophilen Oberflachen nahezu unbegrenzt stabil. Solche hohen Salzkonzentrationen entstehen für kurze Zeiten wahrend der Evaporierung auch aus verdünnten Puffermischungen wie oben angegeben. Bevorzugt ist eine Salzkonzentration in der Pufferlosung von 135 bis 140 mM NaCl, 8 bis 8,2 mM Na2HPO4, 2,6 bis 2,8 inM KCl, 1,4 bis 1,6 mM KH2PO4 bei einem pH im Bereich von 7,3 bis 7,5. Die Evaporierung fuhrt bis zur Trockene zu hohen lokalen Salzkonzentrationen. Dabei kann das HPO4 -", welches wesentlich stärkere aussalzende
Eigenschaften als das Cl" besitzt, einen besonderen stabilisierenden Einfluß auf die Oxidschicht ausüben.
Die Erfindung ist daher auch auf ein Verfahren gerichtet, die mit einer Oxidschicht mit Nanostrukturen versehenen Implantate mit Hilfe derartiger "Stabilisierungsmittel" lagerstabil zu machen.
In der allgemeinsten Form betrifft die vorliegende Erfindung somit auch ein Verfahren zur Stabilisierung der ultrahydrophilen Oberflachen durch Abschirmung der Oberflachen von Einflüssen, die die Ultrahydrophilizitat nachteilig beeinflussen. So ist eine Ausfuhrungsform des erfmdungsgemaßen Verfahrens auch darauf gerichtet, dass das Implantat mit einer hydrophilen Oberflache m ein Losungsmittel gegeben wird, das darin gelost ein Beschichtungsmittel enthalt, das die ultrahydrophile Oberflache weder m Losung noch m der Beschichtung nachteilig beemflusst. Das Losungsmittel wird evaporiert und auf dem Implantat mit der ultrahydrophilen Oberflache bleibt das Beschichtungsmittel zurück und umschließt das Implantat. Auf diese Weise kann das Implantat für eine Langzeitlagerung zuverlässig konserviert werden. Eine Ausfuhrungsform der Losung mit Beschichtungsmittel kann die oben beschriebene wassrige Salzlosung sein, die bei Evaporierung leicht aussalzende Eigenschaften erhält. Eine weitere Ausführungsform kann eine Lösung einer zwitterionischen organischen Substanz, beispielsweise einer Aminosäure z.B. Glycin sein, die ähnlich aussalzend wie SO4 ~~, HPO4 " wirken kann. Weitere nicht flüchtige organische Substanzen können Polyalkohole wie Glycerin oder Monosaccharide wie Glucose als auch Disaccharide wie Sucrose sowie Inositole sein, die ebenfalls einen starken Einfluß auf die Wasserstruktur einer Oberfläche haben und nach dem Evaporieren des Lösungsmittels eine Beschichtung ergeben .
Die erfindungsgemäß beschichteten Implantate sind langzeit-lagerstabil und können nach dem Abwaschen der Beschichtung aus Salzen oder organischem
Beschichtungsmittel zur Beladung mit den als Mediatoren wirkenden Peptiden eingesetzt werden.
So ist die Erfindung auch gerichtet auf ein Verfahren zur Beladung der Oberfläche eines Implantates mit Peptiden, bei dem man auf die Oberfläche des Implantates Peptide aufgibt, die infolge physisorptiver oder chemisorptiver Wechselwirkungen zwischen den Peptiden und der ultrahydrophilen Oberfläche des Implantates darauf immobilisiert werden.
Dabei verwendet man die Peptide in einer physiologischen Pufferlösung bei einer Konzentration, die ausreicht, eine Beladung von mehr als 200 ng/cm2, bevorzugt mehr als 500 ng/cm2, und mehr bevorzugt von mehr als 1000 ng/cm2 des Peptids auf der Oxidoberfläche des Metallimplantates zu erzielen.
In der Regel werden die Peptide in einer physiologischen Pufferlösung so in einer Konzentration von mehr als 1 μg/ml, bevorzugt mehr als 200 μg/ml Pufferlösung verwendet.
Erfindungsgemäß werden als Peptide Wachstumsfaktoren aus der Klasse der TGF-Proteine, insbesondere der BMP-Proteine, bevorzugt BMP-2 oder BMP-7, der Gefäßwachstumsfaktoren wie
VEGF oder Angiotropin, Ubiquitin, Antibiotika oder Mischungen davon verwendet.
Falls unter den Kopplungsbedingungen die eingesetzten Mediatoren im Medium schwerlöslich sind, kann die
Löslichkeit durch Zugabe von Tensiden/Detergentien erhöht und die Reaktion durchgeführt werden. So können bei pH- Werten > 6 schwerlösliche Knochenwachstumsfaktoren und andere Mediatoren durch ionische oder nichtionische Detergentien im Konzentrationsbereich 0.05-10%, vorzugsweise 1 -5 Gew.%, insbesondere bei 0.066% SDS bei pH-Werten > 6, insbesondere bei pH 8-12, ganz besonders pH 9-11, speziell pH 10.0 für Bindungsverfahren im alkalischen pH-Bereich ohne Verlust der biologischen Aktivität in Lösung gehalten werden. Somit ist die Erfindung auch gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung von mit Peptiden beschichteten Implantaten, bei dem das Implantat mit einer ultrahydrophilen Oberfläche mit einer bevorzugt alkalischen Pufferlösung, die eine oder mehrere Detergentien enthält, behandelt wird. Ein solches Verfahren kann besonders eine Behandlung mit einem NBS-Puffer aus 125 mM NaBorat Puffer, 0.066% Natriumdodecylsulfat (pH 10.0) umfassen.
Entsprechend ist die Erfindung auch gerichtet auf ein Verfahren zur Beladung von Implantaten mit Knochenwachstumsfaktoren, insbesondere BMP-2, bei dem die ultrahydrohile Oberfläche des Implantates mit einer Lösung des Knochenwachstumsfaktors bei einem pH-Wert von 9 bis 11, bevorzugt 10, behandelt wird. Hierzu kann beispielsweise ein Implantat, beispielsweise das aus der Trockenverpackung entnommene Implantat, das noch mit der Exsikkationsschicht bedeckt ist, vorzugsweise direkt mit einer gepufferten Losung des Knochenwachstumsfaktors bei einem pH-Wert von 9 bis 11, bevorzugt 10, behandelt werden, ohne dass die Exsikkationsschicht zuvor abgewaschen werden muss.
Überraschenderweise ist es den Erfindern somit gelungen, eine Beschichtung der ultrahydrohilen Oberflache eines Implantates, das aus metallischen Materialien wie Reintitan, metallischen Titanlegierungen, Chrom/Nickel/Aluminium/Vanadium/Kobalt-Legierungen (z.B. TiAlV4, TiAlFe2,5), Edelstahlen (z.B. V2A, V4A, Chrom- Nickel 316L), keramischen Materialien insbesondere Hydroxylapatit, Aluminiumoxid, oder aus Kombinationen der metallischen Materialien mit keramischen Materialien davon, bei der das metallische Material als Verbundmaterial mit keramischem Material vorliegt, ausgewählt wird, mit Knochenwachstumsfaktoren, insbesondere BMP-2 zu erzielen, wobei die Beschichtung der ultrahydrophilen Oberflache m wassπger gepufferter Losung entweder im sauren Bereich im Bereich zwischen pH 4 und 5, insbesondere bei pH 4,5, oder im schwach alkalischen Bereich zwischen pH 9 und 11, bevorzugt pH 10 durchgeführt wird. Die Beschichtung im alkalischen
Bereich kann vorteilhaft m Gegenwart von Detergentien wie SDS durchgeführt werden.
Eine besonders bevorzugte Ausfuhrungsform des erfmdungsgemaßen Verfahrens ist derart ausgebildet, dass man auf die ultrahydrophile Oberflache des Implantates BMP-2 oder BMP-7 m einer physiologischen Pufferlosung m einer Konzentration von mehr als 1 μg BMP-2 oder BMP-7/ml Pufferlosung, bevorzugt mehr als 200 μg BMP-2 oder BMP-7/ml Pufferlosung aufbringt. Diese vorgenannten Konzentrationen reichen m der Regel aus, eine Beladung von mehr als 200 ng BMP-2 oder BMP-7/cm2, bevorzugt mehr als 500 ng BMP-2 oder BMP-7/cm2, und mehr bevorzugt von mehr als 1000 ng BMP-2 oder BMP-7/cm2 des Peptids auf der oxidierten Oberfläche des Metallimplantates zu erzielen.
Die so mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Implantate mit einer ultrahydrophilen Oberfläche sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. So betrifft die Erfindung auch Implantate, bei dem das Implantatmaterial aus Titan, Titanlegierungen, Aluminium, rostfreiem Stahl,
Stahllegierungen, chromhaltigen Legierungen, keramischen Materialien wie Hydroxapatit oder Kombinationen davon besteht. Das Implantat kann dabei eine Gelenk- oder Knochenprothese, ein Zahnimplantat oder insbesondere eine mit einem Peptid, z.B. BMP-2, beschichtete koronare Gefäßstütze (ein sogenannter koronarer Stent, Länge ca. 10 mm) sein, um die Spätkomplikation Restenose, die durch eine Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen hervorgerufen wird, therapeutisch zu verhindern oder zu mildern, um damit die Einheilung und Verträglichkeit zu fördern.
Der Einfluss der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren modifizierten Materialien auf Knochenzellen wurde im Tierversuch untersucht, wobei die modifizierten Materialien zu diesem Zweck in Plättchen- oder Hantelform hergestellt wurden. Dabei wurde beobachtet, dass es 4 Wochen nach dem Einbringen in die Tiere zu einer beschleunigten Knochenbildung mit Kontakt zur Implantatoberfläche durch BMP-2 auf den Materialien kam.
Anhand der folgenden Beispiele wird die vorliegende Erfindung weiter veranschaulicht.
Modifikation von Metallen (Titan, 316 L rostfreier Stahl) :
In den im Folgenden beschriebenen Versuchen wurden entweder mechanisch polierte/elektropolierte, anodisch oxidierte Titanplättchen, mit anderen Säuren vorgeätzte, sandgestrahlte oder mit poröser Titanlegierung plasmagespritzte Titanlegierungsplättchen mit oder ohne Chromschwefelsäureveredelung eingesetzt. Gleichermaßen werden rostfreie mechanisch polierte/elektropolierte Stähle mit oder ohne Chromschwefelsäureveredelung eingesetzt.
Reinigungsverfahren
Vor jedem Einsatz wurden die Metalle gereinigt durch Erhitzen auf 80 0C in 5% HNO3 für 2 Stunden. Nach erneutem Waschen in Wasser wurden die Plättchen durch Waschen in 30 ml trockenem Methanol getrocknet. Danach wurden sie entweder direkt weiter verwendet oder mit Chromschwefelsäure veredelt.
Chromschwefelsäureveredelung
Bei der Chromschwefelsäureveredelung wurden die Titanplättchen bei 210-240 0C in Chromschwefelsäure (92% H2SO4, 1.35 CrO3) schockerhitzt, für 30-90 min bei dieser Temperatur inkubiert und dann mit conc . Schwefelsäure bei Raumtemperatur abgeschreckt. Danach wurden die Metallproben mit 10 x 50 ml Wasser gewaschen, mit 2 x 30 min 10 % EDTA ((pH 7) Ultraschall) und anschließend 1-3 x 30 min in siedenden 10 % EDTA (pH 7) behandelt und danach für 30 min mit siedendes Wasser gewaschen und mit Wasser gespült. Auf diese Weise kann eine ultrahydrophile Oberfläche bereitgestellt werden, die im wesentlichen chromatfrei ist, d.h. es lassen sich keine freien Chromionen auf der Oberfläche mehr nachweisen.
Beispiel 1 - Immobilisierung von rhBMP-2 auf ultrahydrophilen Titanplättchen Die vorbehandelten Titanplättchen wurden mit 125 mM NaBorat Puffer, 0.066% Natriumdodecylsulfat, pH 10.0 gewaschen und äquilibriert. BMP-2, das zunächst in 50 mM Tris, pH 8.0, 1000 mM NaCl, 5 mM EDTA, 33 mM 3-[(3- Cholamido-propyl) dimethylammonio] -propansulfonsäure Puffer (= CPDP-Puffer) vorlag, wurde gegen 125 mM NaBorat Puffer, 0.066% Natriumdodecylsulfat, pH 10.0 (= NBS- Puffer) dialysiert und in einer Konzentration von 0.2-0.3 mg/ml 12-14 Stunden bei Raumtemperatur unter Schütteln mit den Titanplättchen inkubiert. Danach wurden sie 4 x mit Boratpuffer und anschließend mit Wasser gewaschen.
Tabelle 1 - Immobilisierung von rhBMP-2 auf HNO3- behandelten oder mit Chromschwefelsäure behandelten Titanplättchen (5 x 10 x 1 mm)
Figure imgf000028_0001
Immobilisierungspuffer: 125 mM Borat/0.066 % SDS, pH 10.0, CrhBMP-2 = 0.25 mg/ml, n = 4. θvor: dynamischer Vorrückwinkel, θruck: dynamischer Rückzugswinkel
Tabelle 2 - Reihung der Salze nach ihrem Aussalz- bzw. Einsalzeffekt gegenüber Proteinen. Aussalzeffekt Einsalzeffekt
Anionisch:
SO4 > HPO4 > CH3COO" > Cl" > Br > NO4 > ClO4 " > I > CNS
CH3COO" > ClCH2COO " > F3CCOO" > Cl2CHCOO" > Cl3CCOO > Br3CCOO"
Kationisch:
(CH3) 4N+ > NH4 + > Rb+, K+, Na + I Cs+ > Li+ > Mg++ > Ca++ > Ba++
Kationisch/ hydrophob
(CH3) 4N+ > (C2Hs) 4N+ » (C. N+, (C4Hg )4N+
Die Wirkung der Salze erfolgt u.a. über die Wasserstruktur. Die Salze stabilisieren bzw. destabilisieren die ultrahydrophile Oberfläche über die an der Titanoberfläche gebundenen Wassermoleküle und ionischen Gruppen. Bevorzugt werden NaCl Salzlösungen über 0.15 Mol/l, besonders bevorzugt über 0.5 M/l, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 Mol/l.
Beispiel 2 - Freisetzung von rh.BMP-2 von ultrahydrophilen Titanplättchen
Wie in Fig. 3 gezeigt, ist die Adsorption von rhBMP-2 an einer ultrahydrophilen Titanoberfläche und die Freisetzung von der Oberfläche deutlich gegenüber lediglich mit verdünnter HN03 zur Reinigung behandelter Titanoberfläche verbessert, wie anhand der in Fig. 3 dargestellten Freisetzungskinetik von rhBMP-2 von einer ultrahydrophilen Titanoberfläche zu sehen ist. Die großen Kapazitätsunterschiede werden auch deutlich. Die gezeigten Freisetzungskurven lassen sich mit einer 3-phasigen Exponentialfunktion anpassen. Im Falle der Kontrolle sind es eigentlich nur 2 Phasen. Die Freisetzung ist über 62 Tage gemessen worden. Die Halbwertezeiten der Freisetzung und die freigesetzten Mengen an rhBMP-2 sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 - Freisetzung von rhBMP-2 von ultrahydrophilen Titanplättchen
Figure imgf000030_0001
Fo: Immobilisierte rhBMP-2 Menge/cm2 zum Zeitpunkt t = 0
Wie in Figur 4 zu sehen, zeigen die rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen von chromschwefelsäurebehandelten SLA-Titanplättchen (14 x 14 x 1.5 mm) nach Gammasterilisierung in Exsikkationspuffer ( 60 min CSS mit HNO3, mit Abschrecken, gammasterilisiert in PBS, θ = 0°) eine mit Mikrokavernen versehene sterilisierte ultraphile Titanoxidoberfläche mit einer Schutzschicht aus eingetrocknetem Exsikkationspuffer, die nach dem Abwaschen der „Exsikkationsschutzschicht" eine reine ultraphile Titanoxidoberfläche ergibt, wie, wie in Fig. 5 gezeigt, die EDX-Analysen eines ultrahydrophilen Plättchens mit
Exsikkationsschicht nach Gammasteriliserung (A) und nach Entfernung der Exsikkationsschicht mit Wasser (B) belegen.
Die Lagerstabilität der ultrahydrophilen Oberflächen wird anhand der Abhängigkeit der dynamischen Kontaktwinkel von mit einer erfindungsgemäßen Exsikkationsschicht versehenen, gammasterilisierten, ultrahydrophilen SLA-Titanplättchen (14 x 14 x 1.5 mm) von der Lagerungszeit gemäß Tabelle 4 gezeigt, wobei man unter SLA-Titanplättchen man Titan-Plättchen versteht, die sandgestrahlte und säuregeätzte Oberflächen besitzen. Wie gezeigt, ist eine „ungeschützte" hydrophile Oberfläche bereits nach wenigen Stunden an der Luft weniger hydrophil, während die Kontaktwinkel der mit der erfindungsgemäßen Exsikkationsschicht versehenen, gammasterilisierten, ultrahydrophilen SLA-Titanplättchen nach bis zu 24 Wochen Lagerung nahezu unverändert bei 0° konstant sind.
Tabelle 4
Probe Probe vor Lagerungszeit nach Chromschwefel Säurebehandlung Chrom(exsikkationsbeschichtet und gamtnasterilisiert) schwefel - säure- behandlung
18 Std. in Kontrolle Luft (0-Tage) 6 Tage 15 Tage 4 Wochen 8 Wochen 18 Wochen 24 Wochen Gelagert
Dynamische Kontaktwinkel nach Wilhelmy övor «ruck θvor öruck θrück r θ θ, θ θ, θ n n π ruck θvo. σruck "vor öruck O
SLA-I 59.2 0.0 0.0 0.0 0 .0 0.0 6. 1 ü .0 0 .0 0 .0 0 .0 0 .0 0.0 0.0 0.0 0.0
S LA- 2 53.3 0.0 0.0 0.0 5 .7 0.0 0. 0 0 .0 0 .0 0 .0 0 .0 0 .0 0.0 0.0 0.0 0.0
S LA- 3 100.8 0.0 0.0 0.0 0 .0 0.0 0. 0 0 .0 0 .0 0 .0 0 .0 0 .0 0.0 0.0 0.0 0.0
S LA- 4 94 ,3 0.0 0.0 0.0 0 .0 0.0 0. 0 0 .0 0 .0 0 .0 0 .0 0 .0 0.0 0.0 0.0 0.0
SLA-5 86.5 0.0 0.0 0.0 0 .0 0.0 0. 0 0 .0 0 .0 0 .0 0 .0 ü .0 0.0 0.0 o.u 0.0
Mittelwert (Q) 78.8 0.0 0.0 0.0 1 .1 0.0 1. 2 0 .0 0 .0 0 .0 0 .0 0 .0 0.0 0.0 0.0 0.0
Standardabw. 0.0 0.0 2 .5 0.0 2. 7 0 .0 0 .0 0 .0 0 .0 0 .0 ü.0 0.0 0.0 0.0 (s) 21.3 0.0

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines lagerfähigen Implantates mit einer ultrahydrophilen Oberfläche, bei dem man das Implantat mit einer Kortaktwinkelhysterese von weniger als 10° bei Benetzung der Oberfläche des Implantates mit Wasser, vorzugsweise nach Anspruch 21, in eine salzhaltige wässrige Lösung gibt, die gegenüber der ultrahydrophilen Oberfläche inert ist und die das Implantat allseits umschließt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren den zusätzlichen Schritt umfasst, dass man das Implantat in einer salzhaltigen wässrigen Lösung, die eine Gesamtionenkonzentration von mehr als 0,5 Mol/l, bevorzugt von mehr als 1 Mol/l hat, in eine Transportverpackung einbringt und die Transportverpackung gas- und flüssigkeitsdicht verschließt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren den zusätzlichen Schritt umfasst, dass man die salzhaltige wässrige Lösung zur Trockene eindampft.
4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem man die salzhaltige Lösung in einer Menge und mit einer Salzkonzentration verwendet, die nach dem Eindampfen eine zumindest die ultrahydrophile Oberfläche des Implantates bedeckende Salzschicht mit einer Schichtdicke von vorzugsweise 1 bis 500 μm ergibt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, bei dem man eine salzhaltige wässrige Lösung verwendet, die nach dem Eindampfen eine das Implantat allseits umschließende Salzschicht ergibt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, das den zusätzlichen Schritt der Sterilisierung des Implantates umfasst .
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Sterilisierung des Implantates eine Sterilisierung mit ionisierender
Strahlung, insbesondere elektromagnetischer Strahlung, umfasst .
8. Lagerfähiges Implantat, erhältlich nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
9. Verfahren zur Beladung der Oberfläche eines Implantates mit Peptiden, bei dem man auf die Oberfläche des Implantates nach Anspruch 8 oder 21 Peptide aufgibt, die infolge physisorptiver oder chemisorptiver
Wechselwirkungen zwischen den Peptiden und der ultrahydrophilen Oberfläche des Implantates darauf immobilisiert werden.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei man die Peptide in einer physiologischen Pufferlösung bei einer Konzentration, die ausreicht, eine Beladung von mehr als 500 ng/cm2, bevorzugt mehr als 800 ng/cm2, und mehr bevorzugt von mehr als 1000 ng/cm2 des Peptids auf der Oxidoberfläche des Metallimplantates zu erzielen, verwendet.
11. Verfahren nach einem Ansprüche 9 oder 10, wobei man die Peptide in einer physiologischen Pufferlösung in einer Konzentration von mehr als 1 μg/ml, bevorzugt mehr als 200 μg/ml Pufferlösung verwendet.
12. Verfahren zur Beladung der Oberfläche eines Implantates mit Knochenwachstumsfaktoren, bei dem man ein Implantat mit ultrahydrohiler Oberfläche, das aus metallischen Materialien wie Reintitan, metallischen Titanlegierungen, Chrom/Nickel/Aluminium/Vanadium/Kobalt-Legierungen (z.B. TiAlV4, TiAlFe2,5), Edelstahlen (z.B. V2A, V4A, Chrom- Nickel 316L), keramischen Materialien insbesondere Hydroxylapatit, Aluminiumoxid, oder aus Kombinationen der metallischen Materialien mit keramischen Materialien davon, bei der das metallische Material als
Verbundmaterial mit keramischem Material vorliegt, ausgewählt wird, mit Peptiden, insbesondere Knochenwachstumsfaktoren, insbesondere BMP-2, in wässriger gepufferter Lösung entweder im sauren Bereich im Bereich zwischen pH 4 und 5, insbesondere bei pH 4,5, oder im schwach alkalischen Bereich zwischen pH 9 und 11, bevorzugt pH 10, behandelt.
13. Verfahren nach einem Ansprüche 9 bis 12, bei dem man als Peptide Wachstumsfaktoren aus der Klasse der TGF- Proteine, insbesondere der BMP-Proteine, der Gefäßwachstumsfaktoren wie VEGF oder Angiotropin, Ubiquitin, Antibiotika oder Mischungen davon verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 13, bei dem man als
Wachstumsfaktoren BMP-2 oder BMP-7 verwendet.
15. Implantat, erhältlich nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 14.
16. Verfahren zur Herstellung eines Implantates mit einer ultrahydrophilen Oberfläche, bei dem man die Oberfläche des Implantates so lange mit einem Oxidationsmittel behandelt, um auf der Oberfläche des Metalls eine Oxidschicht zu erzielen, bis sich eine
Kontaktwinkelhysterese von weniger als 5° bei Benetzung der Oberfläche des Implantates mit Wasser ergibt, wobei das Implantat aus einem Material, das aus der Gruppe der Metalle, der metallischen Legierungen und Kombinationen davon mit keramischen Materialien ausgewählt wird, besteht.
17. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem man die Oberfläche des Implantates so lange mit einem Oxidationsmittel behandelt, um auf der Oberfläche des Implantates eine Oxidschicht zu erzielen, bis sich eine Kontaktwinkelhysterese von weniger als 1°, besonders bevorzugt von weniger als 0,5° bei Benetzung mit Wasser ergibt.
18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, bei man die Oberfläche des Implantates so lange mit einem
Oxidationsmittel behandelt, um auf der Oberfläche des Implantates eine Oxidschicht zu erzielen, bis die Kontaktwinkelhysterese im Bereich des Minimums im Diagramm bei Auftragung der Kontaktwinkelhysterese gegen die Zeitdauer der Oxidationsbehandlung liegt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, bei dem man das bevorzugt entfettete Metallimplantat in heiße Chromschwefelsäure, bevorzugt mit einer Dichte von mehr als 1,40 g/cm3, mit einer Temperatur von oberhalb von
2000C eintaucht und dort für einen Zeitraum von 10 bis zu 90 Minuten, bevorzugt bis zu 60 Minuten belässt und direkt nach der Entnahme das Metallimplantat innerhalb eines Zeitraumes von unter einer Minute auf Raumtemperatur abkühlt.
20. Verfahren nach Anspruch 19, das den weiteren Schritt umfasst, dass man das so behandelte Metallimplantat solange mit einer wässrigen Lösung eines Komplexierungsmittels behandelt, bis keine implantatfremden Metallionen auf der Oberfläche des Implantates nachweisbar sind.
21. Implantat mit einer ultrahydrophilen Oberfläche, erhältlich nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 20.
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