WO2008093024A2 - Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
WO2008093024A2
WO2008093024A2 PCT/FR2007/002122 FR2007002122W WO2008093024A2 WO 2008093024 A2 WO2008093024 A2 WO 2008093024A2 FR 2007002122 W FR2007002122 W FR 2007002122W WO 2008093024 A2 WO2008093024 A2 WO 2008093024A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkylene
sub
group
cycloalkyl
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/FR2007/002122
Other languages
English (en)
Other versions
WO2008093024A3 (fr
Inventor
Laurent Dubois
Yannick Evanno
Catherine Gille
David Machnik
André MALANDA
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Priority to EP07872409.3A priority Critical patent/EP2125811B1/fr
Priority to JP2009543495A priority patent/JP5284274B2/ja
Publication of WO2008093024A2 publication Critical patent/WO2008093024A2/fr
Publication of WO2008093024A3 publication Critical patent/WO2008093024A3/fr
Priority to US12/489,672 priority patent/US8153650B2/en
Priority to US13/370,956 priority patent/US8716273B2/en
Priority to US13/370,940 priority patent/US8716272B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms

Definitions

  • the invention relates to compounds derived from ⁇ / - (amino-heteroaryl) -1H-pyrrolopyridine-2-carboxamides, which have an antagonistic activity in vitro and in vivo for TRPV1 (or VR1) type receptors.
  • a first subject of the invention relates to the compounds corresponding to the general formula (I) below.
  • Another subject of the invention relates to processes for the preparation of the compounds of general formula (I).
  • Another subject of the invention relates to the use of the compounds of general formula (I) in particular in drugs or in pharmaceutical compositions.
  • the pyrrolopyridine ring is a pyrrolo [3,2 - /)] pyridine group, a pyrrolo [3,2-c] pyridine group, a pyrrolo [2,3-c] pyridine group or a pyrrolo [2,3-b group] ] pyridine; the pyrrolopyridine ring being optionally substituted in carbon position 4, 5, 6 and / or 7 by one or more substituents X 1 identical to or different from each other, chosen from a hydrogen or halogen atom or a group C 1 C 6 - alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, Ca-Cr-cycloalkyl-alkylene-RCJC, d-Ce-fluoroalkyl, RCJC-alkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalcoxyle, Cs-C -cycloalkyl T -CrCe-alkylene-O-, C 1 -C 6 -
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 represent, independently of one another, a nitrogen atom or a C (R 6 ) group, at least one corresponding to a nitrogen atom and one at least one C (R 6 ) group; the nitrogen atom or one of the nitrogen atoms present in the ring, defined as nitrogen of position 1, being optionally substituted by R 7 when the carbon atom in position 2 or 4 with respect to this reference nitrogen is substituted by an oxo or thio group;
  • Z represents either a cyclic amine linked by the nitrogen atom, of formula:
  • A represents a group C r -C 7 -alkylene optionally substituted by one or two R 8 groups;
  • B represents a group dC 7 -alkylene optionally substituted by one or two R 9 groups;
  • L represents a bond, a sulfur atom, oxygen atom or nitrogen atom; the nitrogen atom being optionally substituted with a group R 10 or R 11 ; the carbon atoms of the cyclic amine Z being optionally substituted with one or more groups R 12 which are identical or different from one another; or an acyl amine, connected by the nitrogen atom, of formula NRaRb in which Ra and Rb represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, C 3 - C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-dC 6 -alkylene, C r -C 6 -fluoroalkyl, hydroxyl, dC 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-dC 6 alkylene-0-, -C 6 -fluoroalcoxyle, C r C 6 -alkyl-C (O) -, HO-
  • R 5 represents a C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 6 - alkylene, aryl-dC 6 -alkylene, aryl or heteroaryl, the aryl and the heteroaryl being optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, dC 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-dC 6 -alkylene, dC 6 -fluoroalkyl, dC 6 -alkoxyl, d 6 -fluoroalkoxyl, nitro or cyano; or R 3 and R 5 together form a (C 2 -C 5 ) alkylene group;
  • R 6 represents a hydrogen or halogen atom or a group Ci-C 6 -alkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-dC 6 -alkylene, C r C 6 fluoroalkyl, C r -C 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 - cycloalkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl--C 6 -alkylene-O-, Ci-C 6 -fluoroalcoxyle, dC 6 thioalkyl, -S (O) -C-C 6 -alkyl, -S (O) 2 -CRC 6 alkyl, hydroxyl, thiol, oxo, thio, aryl, aryl-C r C 6 - alkylene, heteroaryl, aryl and the heteroaryl being optionally substituted by one or more substituents selected from
  • R 7 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, C 1 -C 6 -alkoxyl group, C 3 -C 7 -cycloalkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 6 -alkylene-O-, C 6 -C 6 -fluoroalkoxyl, aryl, aryl-C 1 -C 6 -alkylene or heteroaryl, aryl and heteroaryl being optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, a C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 - CrC ⁇ -fluoroalkyl, C r C 6
  • R 8 , R 9 and R 10 are defined such that: two groups R 8 may together form a bond or a group d-C ⁇ -alkylene; two groups R 9 may together form a bond or a CrC ⁇ -alkylene group; R 8 and R 9 can together form a bond or a C r -C 6 -alkylene; R 8 and Rio may together form a bond or a CrC ⁇ -alkylene group; R 9 and Rio may together form a bond or a CrCe-alkylene group; R 11 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 6 -alkylene, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, C 1 -C 6 -alkoxyl, C -cycloalcoxyle 3 -C 7, C 3 -C 7 -cycloalkyl--C 6
  • R12 represents a fluorine atom, a C r C 6 alkyl optionally substituted by a group R 3, C 3 -C 7 -cycloalkyl, Cs-C T -cycloalkyl-CrC ⁇ -alkylene, CrC ⁇ -fluoroalkyl, C 1 -C 6 -CyClOaIk-I 1 -diyl, C 3 -C 7 -heterocycloalk-1, 1-diyl optionally substituted on a nitrogen atom with a group Rn, C r C 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkoxyl , C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 6 -alkylene-O-, C 6 -C 6 -fluoroalkoxy, CO 2 H, C 1 -C 6 C 6 -C 6 alkyl, C (O) NR 1 R 2 , NR 1 R 2 ,
  • R 13 represents a group Ci-C 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 6 -alkylene-O-, C (O) NR 1 R 2 , NR 1 R 2 , NR 3 COR 4 , OC (O) NR 1 R 2, NR 3 COOR 5 , hydroxyl.
  • the nitrogen atom (s) may be in oxidized form (N-oxide).
  • a first subgroup of compounds consists of the compounds for which the pyrrolopyridine ring is a pyrrolo [3,2-i] pyridine group, a pyrrolo [2 , 3-c] pyridine or a pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyridine group.
  • a second subgroup of compounds is constituted by the compounds for which, if n is equal to 0, then the substituent or substituents X, which are identical or different, from each other, are selected from a hydrogen or halogen atom or a C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl-Ci-C 6 -alkylene, Ci-Ce-fluoroalkyl, C r C 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalcoxyle,
  • a fourth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which the X substituent (s), identical or different from each other, are chosen from a a hydrogen or halogen atom, more particularly fluorine, or a C 1 -C 6 -fluoroalkyl group, more particularly trifluoromethyl.
  • a fifth subgroup of compounds consists of the compounds for which n is equal to 1.
  • a sixth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Y represents an aryl, more particularly a phenyl, or a heteroaryl, more particularly a pyridinyl, aryl or heteroaryl being optionally substituted with one or more, more particularly one or two, groups selected from a halogen atom, more particularly fluorine or chlorine, or a CrCe-alkyl group, more particularly methyl, CrC ⁇ - fluoroalkyl, more particularly trifluoromethyl, CrC ⁇ -alkoxyl, more particularly methoxy, CrC 6 -fluoroalkoxyl, more particularly trifluoromethoxy.
  • a seventh subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 represent, independently of one another , a nitrogen atom or a group C (R 6 ), at least one corresponding to a nitrogen atom and at least one corresponding to a group C (R 6 );
  • R 6 represents a hydrogen or halogen atom, more particularly fluorine, or a C 1 -C 6 -alkyl group, more particularly a methyl, d-C ⁇ -fluoroalkyl, more particularly a trifluoromethyl or C 6 -C 6 -alkoxyl, more especially methoxy.
  • an eighth subgroup of compounds consists of the compounds for which Z represents either a cyclic amine linked by the nitrogen atom, of formula:
  • A represents a CrCy-alkylene group optionally substituted with one or two R 8 groups;
  • B represents a C 1 -C 7 -alkylene group optionally substituted with one or two R 9 groups;
  • L represents a bond; the carbon atoms of the cyclic amine Z being optionally substituted with one or more groups Ri 2 which are identical or different from one another;
  • R 12 represents a fluorine atom, a C ⁇ C ⁇ -alkyl, -C 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl--C 6 -alkylene-O-, CO 2 H, C (O) OC 1 -C 6 -alkyl or hydroxyl;
  • R 8 and R 9 are defined such that: two R 8 groups may together form a bond or a CrC ⁇ -alkylene group; two groups R 9 may together form a bond or a group CrC 6 -alkylene; R 8 and R 9 can together form a bond or C ⁇ C ⁇ -alkylene; an acyl amine, connected by the nitrogen atom, of formula NRaRb in which Ra and Rb represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C
  • a ninth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Z represents either a cyclic amine linked by the nitrogen atom, of formula: AL II / N -B
  • A represents a C 1 -C 7 -alkylene group optionally substituted with an R 8 group
  • B represents a C 1 -C 7 -alkylene group optionally substituted with an R 9 group
  • L represents a bond; the carbon atoms of the cyclic amine Z being optionally substituted with one or more groups Ri 2 which are identical or different from one another;
  • R 2 represents a fluorine atom, a dC 6 alkyl group, -C 6 -alkoxyl, Cs-Cy-cycloalkyl-RCJC-alkylene-O-, CO 2 H, C (O) OC r -C 6 -alkyl or hydroxyl;
  • R 8 and R 9 are defined such that: R 8 and R 9 may together form a bond; or an acyl amine, linked by the nitrogen atom, of formula NRaRb in which Ra and Rb represent, independently of one another, a hydrogen atom or a group CrCe-alkyl, Ci-C 6 - alkyl-C (O) -, HO-C (O) -C r C 6 alkylene or Ci-C 6 -alkyl-OC (O) -C r C
  • a tenth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Z represents either a cyclic amine linked by the nitrogen atom and chosen from pyrrolidinyl groups, azetidinyl, azabicyclo [3.2.0] heptyl or azabicyclo [3.1.0] hexyl, the carbon atoms of the cyclic amine being optionally substituted with one or more R 12 groups which are identical or different from one another;
  • R 2 represents a fluorine atom, a CrCe-alkyl group, more particularly methyl, C r C 6 -alkoxyl, more particularly methoxy, Cs-Cr-cycloalkyl-CrC ⁇ -alkylene-O-, more particularly cyclopropylmethyloxy, CO 2 H, C (O) O-C 1 -C 6 -alkyl, more particularly C (O) O-tert-butyl, or hydroxy
  • an eleventh subgroup of compounds is constituted by the compounds of general formula (I) in which both the pyrrolopyridine and / or X and / or n and / or Y and / or Z ring 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and / or Z are as defined in the groups above.
  • a twelfth subgroup of compounds consists of the compounds for which the pyrrolopyridine ring is a pyrrolo [3,2-b] pyridine group, a pyrrolo [2 3-c] pyridine or a pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyridine group;
  • the X substituent or substituents which are identical to or different from each other, are chosen from a hydrogen or halogen atom, more particularly fluorine, or a CrCe-fluoroalkyl group, more particularly trifluoromethyl;
  • n is 1;
  • Y represents an aryl, more particularly a phenyl, or a heteroaryl, more particularly a pyridinyl, the aryl or the heteroaryl being optionally substituted with one or more, more particularly by one or two, groups chosen from a halogen atom, more particularly fluorine or chlorine, or a CrC ⁇ -alkyl group, more particularly
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 represent, independently of one another, a nitrogen atom or a C (R 6 ) group, at least one corresponding to a nitrogen atom and one at least one C (R 6 ) group;
  • R 6 represents a hydrogen or halogen atom, more particularly fluorine, or a C 1 -C 6 -alkyl group, more particularly a methyl, more particularly trifluoromethyl or C 1 -C 6 -alkoxyl, more particularly methoxy;
  • Z represents either a cyclic amine connected to the nitrogen atom and selected from pyrrolidinyl, azetidinyl, azabicyclo [3.2.0] heptyl or azabicyclo [3.1.0] hexyl, the carbon atoms of the cyclic amine being optionally substituted by one or more groups R 12 identical to or different from each other;
  • R 12 represents a fluorine atom, a C r C 6 alky
  • the pyrrolopyridine ring is a pyrrolo [3,2- ⁇ ] pyridine group, a pyrrolo [3,2-c] pyridine group, a pyrrolo [2,3-c] pyridine group or a pyrrolo group [2,3-c] /)] pyridine; the pyrrolopyridine ring being optionally substituted in carbon position 4, 5, 6 and / or 7 by one or more substituents X, which are identical to or different from one another, chosen from a hydrogen or halogen atom or a group C 1 -C 6 - alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-dC 6 -alkylene, dC 6 -fluoroalkyl, d-Ce-alkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkoxyl, C 3 -C 7 -cycloal
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 represent, independently of one another, a nitrogen atom or a C (R 6 ) group, at least one corresponding to a nitrogen atom and one at least one C (R 6 ) group; the nitrogen atom or one of the nitrogen atoms present in the ring, defined as nitrogen of position 1, being optionally substituted by R 7 when the carbon atom in position 2 or 4 with respect to this reference nitrogen is substituted by an oxo or thio group; Z represents either a cyclic amine linked by the nitrogen atom, of formula:
  • A represents a d-Cy-alkylene group optionally substituted with one or two R 8 groups;
  • B represents a C 1 -C 7 -alkylene group optionally substituted with one or two R 9 groups;
  • L represents a bond, a sulfur atom, oxygen atom or nitrogen atom; the nitrogen atom being optionally substituted with a group Ri 0 or R 11 ; the carbon atoms of the cyclic amine Z being optionally substituted with one or more groups R 12 which are identical or different from one another; or an acyl amine, connected by the nitrogen atom, of formula NRaRb in which Ra and Rb represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, C 3 - C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r -C 6 -alkylene, C r -C 6 -fluoroalkyl, hydroxyl, Ci-C 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl--C 6 -alkylene-
  • R 3 and R 4 together form a (C 2 -C 5 ) alkylene group; or R 1 and R 3 together form a (C 2 -C 5 ) alkylene group;
  • R 5 represents a group C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-dC 6 -alkylene, aryl-C 1 -C 6 -alkylene, aryl or heteroaryl, aryl and the like; heteroaryl being optionally substituted with one or more substituents chosen from a halogen, a dC 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 6 -alkylene, d-C ⁇ -fluoroalkyl group, CrC 6 -alkoxyl, CrC 6 -fluoroalkoxyl, nitro or cyano; or R 3 and R 5 together form a (C 2 -C 5 ) alkylene group;
  • R 6 represents a hydrogen or halogen atom or a C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 6 -alkylene, CrC 6 -fluoroalkyl group; , dC 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 - cycloalkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl-Ci-C 6 -alkylene-0-, dC 6 -fluoroalcoxyle, C r C 6 thioalkyl, -S (O) - C r C 6 alkyl, -S (O) 2 -dC 6 alkyl, hydroxyl, thiol, oxo, thio, aryl, aryl-C r C 6 - alkylene, heteroaryl, the aryl and the heteroaryl being optionally substituted by one or more substituents
  • R 7 represents a hydrogen atom, a dC 6 alkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl-C r C 6 -alkylene, d-Ce-fluoroalkyl, dC 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 6 -alkylene-O-, dC 6 -fluoroalkoxyl, aryl, aryl-C -C 6 -alkylene or heteroaryl, aryl and heteroaryl being possibly substituted by one or more substituents selected from halogen, dC 6 alkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl--C 6 -alkylene, -C
  • R 8 , R 9 and R 10 are defined such that: two R 8 groups may together form a bond or a C 1 -C 6 -alkylene group; two groups R 9 can together form a bond or a dC 6 -alkylene group; R 8 and R 9 may together form a bond or a group C 1 -C 6 -alkylene; R 8 and R 10 may together form a bond or a dC 6 -alkylene group; R 9 and R 10 may together form a bond or a 6 -alkylene group; Rn represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 6 -alkylene, dC 6 -fluoroalkyl, dC 6 -alkoxyl group, C 3 -C 7 -cycloalkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl
  • R 12 represents a fluorine atom, a Ci-C 6 -alkyl group optionally substituted by a R 13 , C 3 -C 7 -cycloalkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-dC 6 -alkylene group, dC 6 -fluoroalkyl group, C 1 -C 6 -CyClOaIk-1, 1-diyl, C 3 -C 7 -heterocycloalk-1, 1-diyl optionally substituted on a nitrogen atom with a group Rn, CrC 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 cycloalkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-d-Ce-alkylene-O-, dC 6 -fluoroalkoxyl, CO 2 H, C (O) OdC 6 -alkyl, C (O) NR 1 R 2 , NR 1 R 2 , NR 3 COR 4
  • R 13 represents a group dC 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalcoxyle, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 6 - alkylene-O-, C (O) NR 1 R 2, NR 1 R 2, NR 3 COR 4 , OC (O) NR 1 R 21 NR 3 COOR 5 , hydroxyl.
  • the nitrogen atom (s) may be in oxidized form (N-oxide).
  • a first subgroup of compounds is constituted by compounds for which the pyrrolopyridine ring is a pyrrolo [3,2-6] pyridine group or a pyrrolo [2,3-b] group pyridine.
  • a second subgroup of compounds is constituted by the compounds for which, if n is equal to O, then the X substituent or substituents, identical or different from each other, are chosen from a hydrogen or halogen atom or a group C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 6 - alkylene, -C 6 fluoroalkyl, -C 6 -alkoxyl, C 3 -C 7 -cycloalcoxyle, C 3 -C 7 -cycloalkyl-Cr C 6 -alkylene-O-, C r C 6 -fluoroalcoxyle, cyano, C r C 6 thioalkyl, -S (O) -C r C 6 -alkyl, -S (O) 2 - C r C 6 -alkyl,
  • a third subgroup of compounds is constituted by the compounds for which the X substituent (s), identical or different from each other, are chosen from a halogen atom, more particularly fluorine, or a group C 1 -C 6 -fluoroalkyl, more particularly trifluoromethyl.
  • a fourth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which n is equal to 1.
  • a fifth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Y represents an aryl, more particularly a phenyl, or a heteroaryl, more particularly a pyridinyl, aryl or heteroaryl being optionally substituted by one or more, more particularly by one, halogen atoms, more particularly fluorine.
  • a sixth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 represent, independently of one another, an atom of nitrogen or a group C (R 6 ), at least one corresponding to a nitrogen atom and at least one corresponding to a group C (R 6 );
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group, more particularly a methyl, or CrC ⁇ -fluoroalkyl, more particularly a trifluoromethyl.
  • a seventh subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Z represents either a cyclic amine connected by the nitrogen atom, of formula:
  • A represents a C 1 -C 4 alkylene group
  • B represents a C 1 -C 7 alkylene group
  • L represents a bond
  • the carbon atoms of the cyclic amine Z being optionally substituted with one or more groups R 12 which are identical or different from one another
  • R 12 represents a fluorine atom, a C r C 6 -alkyl, hydroxyl
  • an acyl amine connected by the nitrogen atom, of formula NRaRb in which Ra and Rb represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C r C 6 alkyl.
  • an eighth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which Z represents either a pyrrolidinyl or azetidinyl group, connected by the nitrogen atom, the carbon atoms of the pyrrolidinyl group being optionally substituted with one or more R 12 groups identical to or different from each other;
  • R 12 represents a fluorine atom, a C 1 -C 6 -alkyl group, more particularly methyl, or hydroxyl; or an acyl amine, connected by the nitrogen atom, of formula NRaRb in which Ra and Rb represent, independently of one another, a hydrogen atom or a group
  • CrC ⁇ -alkyl more particularly methyl, isopropyl.
  • a ninth subgroup of compounds is composed of compounds of general formula (Ia) in which both the pyrrolopyridine and / or X and / or n and / or Y nucleus and / or or Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 and / or Z are as defined in the subgroups above.
  • substituted or unsubstituted amines Z there may be mentioned methylamine, ethylamine, 2-methoxyethylamine, 2-hydroxyethylamine, cyclopropylamine, hydroxylamine, 2- ( ⁇ /, ⁇ -dimethylamino) ethylamine, dimethylamine, isopropylamine, ⁇ -ethyl-methylamine, 2,5-dimethylpyrrolidine, 3-hydroxypyrrolidine, 3-ethoxypyrrolidine, 3,3-difluoropyrrolidine, 3,3 difluoroazetidine, 3-hydroxyazetidine, proline, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, homopiperazine, azabicyclo [3.1.0] hexanes , azabicyclo [3.2.0] heptanes, azabicyclo [3.3.0
  • C r C z O ⁇ t and Z can take the values from 1 to 7, a carbon chain that can have from t to z carbon atoms, for example C 1 -C 3 a carbon chain that can have 1 to 3 carbon atoms; an alkyl: a saturated linear or branched aliphatic group.
  • alkylene a saturated divalent linear or branched divalent alkyl group, for example a C 1-3 -alkylene group, represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, for example a methylene, ethylene, methylethylene, propylene; cycloalkyl: a cyclic carbon group.
  • heterocycloalkyl a 3- to 7-membered ring group containing from 1 to 2 heteroatoms selected from O, S or N;
  • cycloalk-1,1-diyl or heterocycloalk-1,1-diyl a group of the type
  • D is a cycloalkyl or heterocycloalkyl group
  • a fluoroalkyl an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom
  • an alkoxyl an -O-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined
  • a cycloalkoxyl a radical -O-cycloalkyl where the cycloalkyl group is as previously defined
  • a fluoroalkoxyl an alkoxyl group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom
  • a thioalkyl a -S-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined; an aryl: a cyclic aromatic group comprising between 6 and 10 carbon atoms.
  • aryl groups mention may be made of phenyl or naphthyl groups; a heteroaryl: a 5- to 14-membered mono-, bi- or tricyclic aromatic group containing from 1 to 8 heteroatoms selected from O, S or N.
  • monocyclic heteroaryl there may be mentioned imidazolyl, pyrazolyl thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, furanyl, thiophenyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl groups;
  • examples of bicyclic heteroaryl include indolyl, isoindolylbenzofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzothiazolyl, isobenzofuranyl, isobenzothiazolyl, pyrrolo [2,3-c] pyridinyl, pyrrolo [2,3- / 9] pyridinyl, pyrrolo [3,2- / /
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the term leaving group a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure of an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxyl group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving groups and references for their preparation are given in "Advances in Organic Chemistry", J. March, 5 th Edition, Wiley Interscience, 2001. 5 According to the invention the compounds of general formula can be prepared ( I) according to the method illustrated by Scheme 1 which follows.
  • the compounds of general formula (IV) can be obtained by reaction of a compound of general formula (II) in which X is as defined in general formula (I) and B represents a C 1 -C 6 -alkoxyl group, with a compound of general formula (III), wherein Y and n are as defined in general formula (I) and GP represents a leaving group or GP represents a hydroxyl group.
  • n 1, 2 or 3 and GP represents a leaving group such as a chlorine, bromine or iodine atom
  • a base such as sodium hydride or potassium carbonate
  • a polar solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide or acetone
  • the compounds of general formula (IV) 1 can be obtained by reaction of the compound of general formula ( II) with a compound of general formula (III) in the presence of a phosphine such as, for example, triphenylphosphine and a reagent such as, for example, diethyl azodicarboxylate dissolved in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).
  • a phosphine such as, for example, triphenylphosphine
  • a reagent such as, for example, diethyl azodicarboxylate dissolved in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).
  • the compounds of general formula (IV) can be obtained by reaction of the compound of general formula (II) with a compound of general formula (III) in the presence of a phosphine supported on a resin and a reagent such as, for example, diisopropyl azodicarboxylate dissolved in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • a phosphine supported on a resin and a reagent such as, for example, diisopropyl azodicarboxylate dissolved in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran.
  • the reaction can be carried out by application and adaptation of the methods. described by SL Buchwald et al. (J. Am Chem Soc, 2001, 123, 7727 and 2002, 124, 11684), preferably under an inert atmosphere in a basic medium, for example in the presence of potassium triphosphate, in the presence of a copper salt such as copper iodide, optionally in the presence of an additive such as N, N-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, all in an organic solvent such as toluene.
  • a basic medium for example in the presence of potassium triphosphate
  • a copper salt such as copper iodide
  • an additive such as N, N-dimethylcyclohexane-1,2-diamine, all in an organic solvent such as toluene.
  • the compound of general formula (IV), for which B represents a C 1 -C 6 -alkoxyl group, can be converted into a compound of general formula (IV), where B represents a hydroxyl group, by the action of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide solution in a solvent such as ethanol.
  • the compound of general formula (IV), where B represents a hydroxyl group may subsequently be converted into a compound of general formula (IV), wherein B represents a chlorine atom, by the action of a chlorinating agent such as thionyl chloride in a solvent such as dichloromethane.
  • the compound of general formula (VI) can then be obtained, for example, by reaction of a compound of general formula (IV) wherein B is a chlorine atom, as obtained above, with an amine of general formula (V), wherein Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 are as defined in the general formula (I) and W corresponds to a halogen such as a chlorine atom, in a solvent such as dichloroethane, toluene or tetrahydrofuran.
  • the compound of general formula (VI) can also be obtained by reaction of a compound of general formula (IV) wherein B is a hydroxyl group, as obtained above, with an amine of general formula (V), in which Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 are as defined in the general formula (I) and W corresponds to a halogen atom such as a chlorine atom, in the presence of a coupling agent such as diethyl cyanophosphonate or ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ -ethylcarbodiimide, optionally in the presence of a base such as triethylamine, in a solvent such as dimethylformamide.
  • a coupling agent such as diethyl cyanophosphonate or ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ -ethylcarbodiimide
  • a base such as triethylamine
  • a coupling agent such as diethylcyanophosphonate or ⁇ / - (3- dimethylaminopropyl) - ⁇ -ethylcarbodiimide
  • a base such as triethylamine
  • the compound of general formula (I) may also be obtained by reaction of a compound of general formula (VI) in the presence of an amine of formula ZH, wherein Z is as defined in general formula (I), without solvent or in a solvent such as N-methylpyrrolidone, or by application and adaptation of the methods described by SL Buchwald et al. (J.
  • the compounds of general formulas (I) 1 (II) and (IV), in which X represents a cyano group or an aryl, may be obtained by a metal-catalyzed coupling reaction, such as palladium, carried out on the compounds of general formulas (I), (II) and (IV) corresponding, wherein X represents a leaving group, for example a bromine, according to methods which are described in the literature or which are known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formulas (I), (II), (IV) and (VI) in which X represents a group -S (O) -alkyl or -S (O) 2 -alkyl, can be obtained by oxidation of the compounds of general formulas (I), (II), (IV) and (VI) corresponding, wherein X represents represent a group C r C 6 -thioalkyl, according to methods which are described in the literature or which are known to the skilled person.
  • the compounds of general formulas (I), (II), (IV) and (VI) in which X represents a group NR 1 R 2 , NR 3 COR 4 or NR 3 SO 2 R 5 can be obtained from the compounds of corresponding general formulas (I), (II), (IV) and (VI), wherein X represents a nitro group, for example by reduction, then acylation or sulfonylation, according to methods which are described in the literature or which are known of the skilled person.
  • the compounds of general formulas (I), (II) and (IV), in which X represents a group NR 1 R 2 , NR 3 COR 4 or NR 3 SO 2 R 5 , can be obtained from compounds of general formulas (I), (II) and (IV), wherein X is, for example, a bromine atom by coupling reaction with an amine, an amide or a sulfonamide in the presence of a base, a phosphine and of a palladium-based catalyst, according to methods which are described in the literature or which are known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (I) having a CH 2 OH group may be obtained, under conditions known to those skilled in the art from compounds of general formula (I) having an alkyl group CO 2 , for example, by reaction in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • a reducing agent such as sodium borohydride in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • the invention also relates to the compounds of formulas (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve) 1 (Vf), (Vg) and (Vh) . These compounds are useful as synthesis intermediates for the preparation of the compounds of formula (I).
  • the amines of formulas (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg) and (Vh) may be prepared, for example according to the process described in Example 12.1. by aromatic nucleophilic substitution of an optionally substituted 6-halopyridine precursor (Vd: with a 4-methoxy group, Vg: with a 4-trifluoromethyl group), with an amine, such as pyrrolidine, for example in a solvent such as ethanol.
  • the amine (Vb) can be prepared for example according to the method described in Example No. 7 by heating a commercial solution of 2-amino-5-bromopyrazine in pyrrolidine.
  • Access to the amines Va-h may also require the reduction of a nitro group, for example, by catalytic hydrogenation in the presence of a catalyst such as palladium on charcoal, or by any other methods known to those skilled in the art. art, of reducing a nitro group to an amine. Access to the amines Va-h may also require, as in the case of the amine (Vg) described in Example 17, the introduction of an amino group by rearrangement of a carboxylic acid group according to the method of curtius or by any other method known to those skilled in the art.
  • the amines of formulas (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg) and (Vh) have been prepared in the form of a base or a salt of addition to an acid.
  • Table 1 collects the 1 H NMR data of these amines.
  • the mixture is then extracted with 3 times 30 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed twice with 20 ml of water, dried over sodium sulphate and then concentrated under reduced pressure.
  • the product obtained is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 54 mg of the expected product are thus isolated.
  • the cooled solution is concentrated under reduced pressure.
  • the residue is then taken up in ethyl acetate (100 mL) and water (75 mL).
  • the organic phase is washed with water and then extracted with twice 50 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution.
  • the basic aqueous phases are combined, cooled to 0 ° C. and then acidified by addition of hydrochloric acid (pH 3).
  • the medium is extracted with ethyl acetate (4x50 mL), the combined organic phases are dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. 0.158 g (0.88 mmol) of the expected product is obtained in the form of a yellow powder.
  • reaction mixture is then stirred for 20 h at room temperature and then concentrated under reduced pressure.
  • the resulting oil is purified by column chromatography on silica gel eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 0.26 g (0.82 mmol) of the expected product are isolated.
  • the pH of the resulting solution is acidified by addition of a concentrated hydrochloric acid solution.
  • the precipitate is collected by filtration, which is rinsed with water and then dried under reduced pressure. 1.2 g of a beige solid are thus isolated, which will be used later in the synthesis without additional purification. Mp 197-198 ° C.
  • the resulting mixture is extracted with three times 50 mL of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with 50 ml of water, dried over sodium sulphate and then concentrated under reduced pressure.
  • the solid obtained is triturated in 1.5 ml of methanol and then collected by filtration and dried. 0.18 g of a white solid is thus obtained.
  • the compound obtained is taken up in 3.5 ml of a hydrochloric acid solution
  • the product obtained is then purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol and then recrystallized from a mixture of ethyl acetate and heptane. 60 mg of the expected product is obtained in the form of white crystals.
  • Compound N 0 7 was prepared according to a process similar to that described in step 1.4 by reacting 0.126 g (0.77 mmol) of the amine obtained in step 7.1 with 0.2 g (0.59 g). mmol) of the acid obtained in step 1.3. 96 mg of the expected product is obtained in the form of a yellow solid.
  • Compound No. 8 was prepared according to a method similar to that described in step 1.4 by reacting 0.098 g (0.71 mmol) of 3-amino-6- ( ⁇ , N-dimethylamino) pyridazine (US1977805419). ) with 0.2 g (0.59 mmol) of the acid obtained in step 1.3. 73 mg of the expected product is thus obtained in the form of a solid.
  • Compound No. 9 was prepared according to a method similar to that described in step 5.6 by reacting 0.3 g (0.93 mmol) of the acid obtained in step 9.2 with 0.286 g (1.21 g). mmol) of 3-amino-6- (pyrrolidin-1-yl) pyridine hydrochloride (WO200248152), previously solubilized in a mixture of 0.2 ml of triethylamine and 5 ml of tetrahydrofuran with. 30 mg of the expected product are thus isolated in the form of a yellow solid.
  • Example 10 (Compound No. 16 of Table 3)
  • the cooled solution is then concentrated under reduced pressure and the residue is taken up in 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is extracted successively with twice 50 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution.
  • the basic aqueous phases are combined, cooled to 0 ° C., acidified by addition of hydrochloric acid and then extracted with 4 times 50 ml of ethyl acetate.
  • These organic phases are combined, washed with 20 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. 0.22 g of product is obtained which is used as it is in the next step.
  • the compound was prepared according to a process similar to that described in step 9.2 by reacting 0.6 g (1.64 mmol) of the ester obtained in step 10.4 with 0.275 g (4.91 mmol) of potassium hydroxide. . 0.47 g of the expected product is obtained in the form of a white solid.
  • step 6.2 According to a process similar to that described in step 6.2, reacting 0.15 g (0.33 mmol) of ⁇ - (6-chloropyridin-3-yl) -5-trifluoromethyl-1- (3-fluorobenzyl) ) -1 / - / - pyrrolo [2,3-b] pyridine-2-carboxamide, obtained in step 6.1, with 0.29 ml (3.34 mmol) of isopropylamine, 50 mg of the expected product is obtained; in the form of a light yellow powder.
  • the aqueous phase is separated and then extracted with 200 mL of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed three times with 200 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and then dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • step 1.2 by reacting 1.5 g (6.14 mmol) of methyl 6-trifluoromethyl-1H-pyrrolo [2,3-f] pyridine-2-carboxylate and 1 ml (9.21 mmol) of 3-fluorobenzyl alcohol gives 2.1 g of the expected compound.
  • step 1.3 According to a process similar to that described in step 1.3, starting from 2.1 g (5.96 mmol) of 6-trifluoromethyl-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-pyrrolo [2 Methyl pyridine-2-carboxylate (3 - /)], prepared in the preceding step, gives 2 g of the expected compound.
  • the compound N 0 22 was prepared according to a method similar to that described in step 1.4 by reacting 0.314 g (1 77 mmol) of 3-amino-4-methyl-6- (pyrrolidin-1-yl) pyridine (WO05 / 035526) with 0.5 g (0.1, 48 mmol) of the acid obtained in the previous step. 0.24 g of the expected product is thus obtained in the form of a solid.
  • Mp 202 ° -203 ° C.
  • step 6.1 by reacting 0.5 g (1.48 mmol) of 6-trifluoromethyl-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1 / - / - pyrrolo [2,3- / j] pyridine-2-carboxylic acid, described in step 15.2 with 0.288 (2.22 mmol) of 3-amino-6-chloropyridine, 0.33 g of the expected compound is obtained in the form of of a white solid.
  • step 6.2 by reacting 0.3 g (0.67 mmol) of ⁇ - [6-chloropyridin-3-yl] -6-trifluoromethyl-1 - (3-fluorobenzyl)
  • pyrrolo [2,3- 6] pyridine-2-carboxamide described in the preceding step with 0.56 ml (6.68 mmol) of pyrrolidine gives 0.21 g of the compound. expected.
  • Mp 204-205 ° C.
  • Compound No. 34 was prepared according to a method similar to that described in step 1.4 by reacting 0.4411 g (1.54 mmol) of 6- (pyrrolidin-1-yl) -4-trifluoromethyl-3- hydrochloride. aminopyridine, obtained in the previous step, with 0.4 g (0.18 mmol) of 5-trifluoromethyl-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyridine acid 2-carboxylic acid obtained in step 1.3, all in the presence of 0.25 ml (1.77 mmol) of triethylamine, 0.175 g (1.3 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate and 0.25 g (1 3 mmol) of ⁇ - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ -ethylcarbodiimide hydrochloride.
  • step 1.4 According to a process similar to that described in step 1.4, starting from 1.08 g (3.2 mmol) of 5-trifluoromethyl-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1 / - / - pyrrolo acid. [2,3- ⁇ ] pyridine-2-carboxylic acid, described in step 1.3, and 0.46 g (3.52 mmol) of 2-chloro-5-
  • step 12.3 According to a process similar to that described in step 12.3, starting from 0.12 g (0.35 mmol) of 5-trifluoromethyl-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-pyrrolo [2] acid. , 3-6] pyridine-2-carboxylic acid, described in step 1.3, and 0.075 g (0.38 mmol) of 6- (3-azabicyclo [3.2.0] hept-3-yl) -3-aminopyridine , prepared in the previous step, we get
  • reaction mixture is then poured into 50 ml of ice water. Stir the mixture until complete melting of the ice and then collected by filtration a yellow precipitate which is dried under reduced pressure. 0.63 g of the expected product is thus isolated in the form of a yellow powder.
  • step 12.3 According to a process similar to that described in step 12.3, starting from 0.5 g (1.48 mmol) of 5-trifluoromethyl-1 - [(3-fluorophenyl) methyl] -1H-pyrrolo [2] acid. , 3 - /)] pyridine-2-carboxylic acid, described in step 1.3, and 0.3 g (1.71 mmol) of 6- (3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl) - 3-aminopyridine, prepared in the previous step, 0.233 g of the expected product is obtained.
  • the solution is acidified by adding concentrated hydrochloric acid and then extracted three times with 50 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, dried over sodium sulphate and then concentrated under reduced pressure.
  • the resulting product is triturated in 5 ml of dichloromethane.
  • a precipitate is collected by filtration which is dried under reduced pressure. 5.35 g of the expected product is thus isolated, which is used as it is in the following synthesis.
  • step 12.1 The procedure described in step 12.1 is carried out starting from 5.4 g (28.64 mmol) of
  • step 12.2 The procedure described in step 12.2 is followed starting from 1.5 g (6.72 mmol) of 4-methoxy-5-nitro-2- (pyrrolidin-1-yl) pyridine, obtained in step 6.1, and 0.15 g of 10% palladium on carbon. There is thus obtained 1.25 g of the expected product.
  • diisopropyl azodicarboxylate was a mixture of 260 mg (0.6 mmol) of triphenylphosphine supported (Argonaut PS-PPh 3, load 2 , 3 mmol / g), 57 mg (0.3 mmol) of ethyl 1 / - / - pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyridine-2-carboxylate (WO07 / 010138) and 62 mg (0.45 mmol) ) of 3-methoxybenzyl alcohol in 2.5 ml of tetrahydrofuran.
  • the reactor is then sealed and the mixture is stirred for 3 days at 20 ° C. After this time, the reaction mixture is filtered, the solid residue is washed with 5 mL of tetrahydrofuran and the filtrate is concentrated under reduced pressure to yield the expected product. which is used as it is in the rest of the synthesis.
  • step 12.3 2) According to a process similar to that described in step 12.3, starting from 0.0167 g (0.59 mmol) of 1- (3-methoxybenzyl) ) -1H-pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyridine-2-carboxylic acid, described in the previous step, and 0.0149 g (0.09 mmol) of 3-amino-6- (3-hydroxyazetidin-1) - yl) pyridine, prepared in step 14.2, 0.013 g of the expected product is obtained.
  • the compounds of the invention have been subjected to in vitro and in vivo pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
  • the compounds of the invention also exhibit solubility characteristics in water which promotes good activity in vivo.
  • DRG neurons naturally express the TRPV1 receptor.
  • Primary DRG cultures of newborn rats are prepared from 1 day old pups. Briefly, after dissection, the ganglia are trypsinized and the cells dissociated mechanically by gentle trituration. The cells are resuspended in an Eagle culture medium containing 10% fetal calf serum, 25 mM KCl, 2 mM glutamine, 100 ⁇ g / ml gentamicin and 50 ng / ml NGF, then deposited on glass coverslips coated with laminin (0.25 x 106 cells per coverslip) which are then placed in Corning 12-well dishes.
  • the cells are incubated at 37 ° C. in a humidified atmosphere containing 5% CO 2 and 95% air. Cytosine ⁇ -D-arabinoside (1 ⁇ M) is added 48 hours after culturing, to prevent the development of non-neuronal cells. The slides are transferred to the experimental chambers for patch-clamp studies after 7-10 days of culture. - Electrophysiology:
  • the measurement chambers (volume 800 ⁇ l) containing the cell preparation are placed on the stage of an inverted microscope (Olympus IMT2) equipped with Hoffman optics (Modulation Contrast, New York) and observed at 400X magnification.
  • the chambers are continuously perfused by gravity (2.5 ml / min) using an 8-input solution distributor whose single outlet, consisting of a polyethylene tube (500 ⁇ m opening) is placed within 3 mm of the studied cell.
  • the "whole cell" configuration of the patch-clamp technique has been used. Borosilicate glass pipettes (5-10 MOhms resistance) are approached from the cell using a 3D piezoelectric micromanipulator (Burleigh, PC1000).
  • the global currents are recorded with an Axopatch 1 D amplifier (Axon Instruments, Foster City, California), connected to a PC controlled by Pclamp ⁇ (Axon Instrument) software.
  • the current traces are recorded on paper and simultaneously digitalised (sampling frequency 15 to 25 Hz) and acquired on the hard disk of the PC.
  • the application of a micromolar solution of capsaicin causes the cells of DRG (voltage set at -70 mV) an incoming cationic current.
  • DRG voltage set at -70 mV
  • the interval of one minute minimum between two capsaicin applications is respected.
  • the test compounds are applied alone at a given concentration (concentration of 10 nM or 0.1 nM) for a period of 4 to 5 minutes, during which several tests capsaicin + compound are made (obtaining the maximum inhibition). The results are expressed in% inhibition of the control capsaicin response.
  • the percentages of inhibition of the capsaicin response (1 microM) are between 20% and 100% for the most active compounds of the invention tested at a concentration of 10 nM to 0.1 nM (see example in Table 5 ).
  • the compounds of the invention are therefore effective antagonists in vitro of TRPV1 type receptors.
  • capsaicin The irritating nature of capsaicin is easily appreciated at the level of the cornea since this organ is one of the most innervated by the fibers C.
  • the application of a very small amount of capsaicin ( 2 ⁇ l at a concentration of 160 ⁇ M) on the surface of the cornea of an animal leads to a number of stereotyped behaviors related to irritation and easy to list.
  • these behaviors we note: blinking of the eye, rubbing of the eye instilled by the ipsilateral front paw, friction of the face with the two front legs, scratching of the ipsilateral face by the hind leg.
  • the duration of these behaviors does not exceed 2 minutes of observation, and the animal then resumes its normal activity. Its appearance is also normal.
  • the mouse is not recluse in a corner with bristly hairs and develops no observable signs of suffering. It can be concluded that the duration of action of capsaicin at these doses is less than 2 minutes. Summary of the methodology:
  • Capsaicin is initially diluted to 25mM in DMSO and diluted for final use in physiological saline with 10% Tween 80. It appears from controlled studies that under these conditions, the solvent has no effect.
  • the product to be tested prepared at 25 mM in DMSO and diluted for its end use in physiological saline with 10% Tween 80 at the highest concentration of 500 ⁇ M, is administered topically on the surface of the skin. cornea under a volume of 2 .mu.l, 10 minutes before the application of capsaicin.
  • the animal receives the ocular instillation of 2 ⁇ l of a 160 ⁇ M capsaicin solution prepared as indicated above.
  • the number of rubs of the eye instilled by the ipsilateral foreleg is counted for each animal.
  • the compounds of the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular for the preparation of a medicament intended to prevent or treat pathologies in which the TRPV1 type receptors are involved.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate or a solvate of said compound.
  • These drugs find their therapeutic use, in particular in the prevention and / or treatment of pain and inflammation, chronic pain, neuropathic (traumatic, diabetic, metabolic, infectious, toxic, induced by an anticancer or hiatrogenic treatment).
  • the compounds of the invention can be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating urological disorders such as overactive bladder, bladder hyperflexia, bladder instability, incontinence, urinary incontinence, urinary incontinence, cystitis, renal colic, pelvic hypersensitivity and pelvic pain.
  • urological disorders such as overactive bladder, bladder hyperflexia, bladder instability, incontinence, urinary incontinence, urinary incontinence, cystitis, renal colic, pelvic hypersensitivity and pelvic pain.
  • the compounds of the invention can be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating gynecological disorders such as vulvodynia, pain related to salpingitis, dysmenorrhoea. These products may also be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating gastrointestinal disorders such as gastroesophageal reflex disorder, stomach ulcer, duodenum ulcer, functional dyspepsia, colitis, I 1 IBS, Crohn's disease, pancreatitis, oesophagitis and biliary colic.
  • the compounds of the invention may also be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating metabolic disorders such as diabetes.
  • the products of the present invention may be useful in the prevention and / or treatment of respiratory disorders such as asthma, cough, COPD, bronchoconstriction and inflammatory disorders. These products can also be used to prevent and / or treat psoriasis, pruritis, dermal irritations, eyes or mucous membranes, herpes, shingles.
  • the compounds of the invention may also be used for the preparation of a medicament for treating depression.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the disorders or diseases mentioned above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • Said unit forms are dosed to allow a daily administration of 0.001 to 30 mg of active ingredient per kg of body weight, according to the dosage form.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

Abstract

L'invention concerne des composés de formule générale (I) dans laquelle le noyau pyrrolopyridine est éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7 par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7cycloalkyle-C1C6-alkylène, C1C6-fluoroalkyle, C1C6-alcoxyle, C3-C7- cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1C6-alkylène-O-, C1C6-fluoroalcoxyle, cyano, C1-C6- thioalkyle, -S(O)-C1C6-alkyle, -S(O)-C2-C6-alkyle, SF5, C(O)NR1R2, SO2NR1R2, nitro, NR1R2, OCONR1R2, NR3COR4, NR3CONR1R2, NR3SO2R5, NR3SO2NR1R2, aryl-C1C6- alkylène, hétéroaryl-C1C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitués; n est égal à O, 1, 2 ou 3; Y représente un aryle ou un hétéroaryle, l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué; Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6); Z représente soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, soit une aminé acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

Dérivés de Λ/-(amino-hétéroaryl)-1H-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique.
L'invention a pour objet des composés dérivés de Λ/-(amino-hétéroaryl)-1H- pyrrolopyridine-2-carboxamides, qui présentent une activité antagoniste in vitro et in vivo pour les récepteurs de type TRPV1 (ou VR1).
Un premier objet de l'invention concerne les composés répondant à la formule générale (I) ci-après. Un autre objet de l'invention concerne des procédés de préparation des composés de formule générale (I).
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) notamment dans des médicaments ou dans des compositions pharmaceutiques.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-/)]pyridine, un groupe pyrrolo[3,2- cjpyridine, un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-b]pyridine ; le noyau pyrrolopyridine étant éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7 par un ou plusieurs substituents X1 identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6- alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Ca-Cr-cycloalkyle-CrCe-alkylène, d-Ce-fluoroalkyle, CrCe-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, Cs-CT-cycloalkyle-CrCe-alkylène-O-, C1-C6- fluoroalcoxyle, cyano, CrC6-thioalkyle, -SfOJ-CrCe-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, SF5, C(O)NR1R2, SO2NR1R2, nitro, NR1R2, OCONR1R2, NR3COR4, NR3CONR1R2, NR3SO2R5, NR3SO2NR1R2, aryl-CrC6-alkylène, hétéroaryl-CrC6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe
Figure imgf000003_0002
C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrCβ-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; n est égal à O, 1 , 2 ou 3 ; Y représente un aryle ou un hétéroaryle, l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, hydroxyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6-alkylène-0-, Ci-C6-fluoroalcoxyle, cyano, d-C6-thioalkyle, thiol, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-Ci-C6-alkyle, C(O)NR1R2,
SO2NR1R2, SF5, nitro, OCONR1R2, NR3COR4, NR3CONR1R2, NR1R2, NR3SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, aryl-d-C6-alkylène ou aryle, l'aryle et l'aryl- CrC6-alkylène étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-CrC6-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6) ; l'atome d'azote ou un des atomes d'azote présent dans le cycle, défini comme azote de position 1 , étant éventuellement substitué par R7 lorsque l'atome de carbone en position 2 ou 4 par rapport à cet azote de référence est substituté par un groupe oxo ou thio ;
Z représente soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
A-L
I I
ΛB dans laquelle A représente un groupe CrC7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R8 ;
B représente un groupe d-C7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R9 ;
L représente une liaison, un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote ; l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe R10 ou R11 ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; soit une aminé acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C^Ce-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, hydroxyle, d-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène-0-, CrC6-fluoroalcoxyle, CrC6-alkyle-C(O)-, HO-C(O)-d-C6-alkylène, d-Cs-alkyle-O-C^-d-Ce-alkylène, aryle ou hétéroaryle, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rc identiques ou différents l'un de l'autre ; Rc représente un atome d'halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6- alkylène-O-, d-C6-fluoroalcoxyle, CrC6-thioalkyle, -S(O)-C1-C6-alkyle, -S(O)2-C1-C6- alkyle, cyano, C(O)NR1R2, NR1R2, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, OC(O)NR1R2, NR3COOR5, NR3CONR1R2, NR3SO2NR1R2, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryl-d-C6- alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C1-C6- fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène, aryl-d-C6- alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxyle, Ci-C6- fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe d-Ce-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène, aryl-d-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6- alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle- CrC6-alkylène, aryl-d-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, d-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R3 et R4 forment ensemble un groupe (C2-C5)alkylène ; ou R1 et R3 forment ensemble un groupe (C2-C5)alkylène ;
R5 représente un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6- alkylène, aryl-d-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxyle, d-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R3 et R5 forment ensemble un groupe (C2-C5)alkylène ;
R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7- cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-O-, Ci-C6-fluoroalcoxyle, d-C6-thioalkyle, -S(O)-Ci-C6-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryle, aryl-CrC6- alkylène, hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6-alkylène,
Figure imgf000006_0001
CrCβ-alcoxyle, C1-C6- fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-Ci-Ce-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, Ci-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6-alkylène-O-, CrC6-fluoroalcoxyle, aryle, aryl-CrCβ-alkylène ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-
Figure imgf000006_0002
CrCβ-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R8, R9 et R10 sont définis tels que : deux groupes R8 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe d-Cβ-alkylène ; deux groupes R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrCβ-alkylène ; R8 et R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrC6-alkylène ; R8 et Rio peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrCβ-alkylène ; R9 et Rio peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrCe-alkylène ; R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-CrCe-alkylène, Ci-C6-fluoroalkyle, CrCe-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-O-, CrCβ-fluoroalcoxyle, hydroxyle, CrC6-alkyl-CO-, COOR5, C(O)NRiR2, aryl-Ci-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, CrCβ-fluoroalkyle, Ci-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, Ci-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R12 représente un atome de fluor, un groupe CrC6-alkyle éventuellement substitué par un groupe Ri3, C3-C7-cycloalkyle, Cs-CT-cycloalkyle-CrCβ-alkylène, CrCβ-fluoroalkyle, C1-C6-CyClOaIk-I 1I -diyle, C3-C7-hétérocycloalk-1 ,1-diyle éventuellement substitué sur un atome d'azote par un groupe Rn , CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle- CrC6-alkylène-O-, CrC6-fluoroalcoxyle, CO2H, C^O-C^Ce-alkyle, C(O)NR1R2, NR1R2, NR3COR4, OC(O)NR1R2, NR3COOR5, NR3CONR1R2, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryl- CrCe-alkylène, aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-
Figure imgf000006_0003
CrC6-fluoroalkyle, CrCβ-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R13 représente un groupe Ci-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6- alkylène-O-, C(O)NR1R2, NR1R2, NR3COR4, OC(O)NR1R2, NR3COOR5, hydroxyle. Dans les composés de formule générale (I), le ou les atomes d'azote peuvent être sous forme oxydée (N-oxyde).
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-ù]pyridine, un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-ό]pyridine.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels, si n est égal à 0, alors le ou les substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-Ci-C6-alkylène, Ci-Ce-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle,
C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-O-, CrC6-fluoroalcoxyle, cyano, CrC6-thioalkyle, -S(O)- CrC6-alkyle,
Figure imgf000007_0001
SF5, C(O)NR1R2, SO2NR1R2, nitro, NR1R2, OCONR1R2,
NR3COR4, NR3CONR1R2, NR3SO2R5, NR3SO2NR1R2.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels quand n = O ou 1 alors Y est différent d'un phényle nu.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels le ou les substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, plus particulièrement de fluor, ou un groupe CrC6-fluoroalkyle, plus particulièrement trifluorométhyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels n est égal à 1.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Y représente un aryle, plus particulièrement un phényle, ou un hétéroaryle, plus particulièrement un pyridinyle, l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs, plus particulièrement par un ou deux, groupes choisis parmi un atome d'halogène, plus particulièrement de fluor ou de chlore, ou un groupe CrCe-alkyle, plus particulièrement méthyle, CrCβ-fluoroalkyle, plus particulièrement trifluorométhyle, CrCβ-alcoxyle, plus particulièrement méthoxy, CrC6-fluoroalcoxyle, plus particulièrement trifluorométhoxy. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un septième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6) ;
R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, plus particulièrement de fluor, ou un groupe Ci-C6-alkyle, plus particulièrement un méthyle, d-Cβ-fluoroalkyle, plus particulièrement un trifluorométhyle ou CrC6-alcoxyle, plus particulièrement méthoxy.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un huitième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z représente soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle
A représente un groupe CrCy-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R8 ; B représente un groupe CrC7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R9 ;
L représente une liaison ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Ri2 identiques ou différents l'un de l'autre ; R12 représente un atome de fluor, un groupe C^Cδ-alkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-O-, CO2H, C(O)O-C1-C6-alkyle ou hydroxyle ; R8 et R9 sont définis tels que : deux groupes R8 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrCβ-alkylène ; deux groupes R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrC6-alkylène ; R8 et R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe C^Cδ-alkylène ; soit une aminé acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C1-C6-alkyle-C(O)-, HO-C(O)-C1-C6-alkylène ou CTCe-alkyle-O-C^J-CrCe- alkylène, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un groupe Rc où Rc représente un hydroxyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un neuvième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z représente soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule : A-L I I /N-B
dans laquelle
A représente un groupe CrC7-alkylène éventuellement substitué par un groupe R8 ;
B représente un groupe CrC7-alkylène éventuellement substitué par un groupe R9 ;
L représente une liaison ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Ri2 identiques ou différents l'un de l'autre ; Ri2 représente un atome de fluor, un groupe d-C6-alkyle, CrC6-alcoxyle, Cs-Cy-cycloalkyle-CrCe-alkylène-O-, CO2H, C(O)O-CrC6-alkyle ou hydroxyle ; R8 et R9 sont définis tels que : R8 et R9 peuvent former ensemble une liaison ; soit une aminé acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrCe-alkyle, Ci-C6-alkyle-C(O)-, HO-C(O)-CrC6-alkylène ou Ci-C6-alkyle-O-C(O)-CrC6- alkylène, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un groupe Rc où Rc représente un hydroxyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un dixième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z représente soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote et choisie parmi les groupes pyrrolidinyle, azétidinyle, azabicyclo[3.2.0]heptyle ou azabicyclo[3.1.0]hexyle, les atomes de carbone de l'aminé cyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; Ri2 représente un atome de fluor, un groupe CrCe-alkyle, plus particulièrement méthyle, CrC6-alcoxyle, plus particulièrement méthoxy, Cs-Cr-cycloalkyle-CrCβ-alkylène-O-, plus particulièrement cyclopropylméthyloxy, CO2H, C(O)O-CrC6-alkyle, plus particulièrement C(O)O-ter-butyle, ou hydroxyle ; soit une aminé acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, plus particulièrement méthyle, propyle, isopropyle , CrC6-alkyle-C(O)-, plus particulièrement CH3-C(O)-, HO-C(O)-CrC6-alkylène, plus particulièrement HO-C(O)- (CH2)2-, ou CrCe-alkyle-O-C^-CrCe-alkylène, plus particulièrement CH3CH2-COO- (CH2)2-, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un groupe Rc où Rc représente un hydroxyle. Parmi les composés de l'invention, un onzième sous-groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) dans laquelle à la fois le noyau pyrrolopyridine et/ou X et/ou n et/ou Y et/ou Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z sont tels que définis dans les groupes ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un douzième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-b]pyridine, un groupe pyrrolo[2,3- c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-ό]pyridine ; le ou les substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, plus particulièrement de fluor, ou un groupe CrCe-fluoroalkyle, plus particulièrement trifluorométhyle ; n est égal à 1 ; Y représente un aryle, plus particulièrement un phényle, ou un hétéroaryle, plus particulièrement un pyridinyle, l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs, plus particulièrement par un ou deux, groupes choisis parmi un atome d'halogène, plus particulièrement de fluor ou de chlore, ou un groupe CrCβ-alkyle, plus particulièrement méthyle, C1-C6-TlUOrOaIRyIe, plus particulièrement trifluorométhyle, CrC6-alcoxyle, plus particulièrement méthoxy, CrC6-fluoroalcoxyle, plus particulièrement trifluorométhoxy ;
Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6) ; R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, plus particulièrement de fluor, ou un groupe CrC6-alkyle, plus particulièrement un méthyle,
Figure imgf000010_0001
plus particulièrement un trifluorométhyle ou C^Ce-alcoxyle, plus particulièrement méthoxy ; Z représente soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote et choisie parmi les groupes pyrrolidinyle, azétidinyle, azabicyclo[3.2.0]heptyle ou azabicyclo[3.1.0]hexyle, les atomes de carbone de l'aminé cyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; R12 représente un atome de fluor, un groupe CrC6-alkyle, plus particulièrement méthyle, CrC6-alcoxyle, plus particulièrement méthoxy, Cs-Cr-cycloalkyle-CrCe-alkylène-O-, plus particulièrement cyclopropylméthyloxy, CO2H, C(O)O-C1-C6-alkyle, plus particulièrement C(O)O-ter-butyle, ou hydroxyle ; soit une aminé acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrCe-alkyle, plus particulièrement méthyle, propyle, isopropyle , CrC6-alkyle-C(O)-, plus particulièrement CH3-C(O)-, HO-C^-C^Ce-alkylène, plus particulièrement HO-C(O)- (CH2)2-, ou Ci-C6-alkyle-O-C(O)-Ci-C6-alkylène, plus particulièrement CH3CH2-COO- (CH2)2-, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un groupe Rc où Rc représente un hydroxyle.
Parmi les composés de formule générale (I), une sous famille de composés est représentée par la formule générale (la) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-ό]pyridine, un groupe pyrrolo[3,2- c]pyridine, un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-/)]pyridine ; le noyau pyrrolopyridine étant éventuellement substitué en position carbonée 4, 5, 6 et / ou 7 par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6- alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, d-Ce-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène-O-, C1-C6- fluoroalcoxyle, cyano, d-C6-thioalkyle, -S(O)-C1-C6-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, SF5, C(O)NR1R2, SO2NR1R2, nitro, NR1R2, OCONR1R2, NR3COR4, NR3CONR1R2, NR3SO2R5, NR3SO2NR1R2, aryl-CrC6-alkylène, hétéroaryl-CrC6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, d-Cβ-alcoxyle, d-Cβ-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; n est égal à O, 1 , 2 ou 3 ; Y représente un aryle ou un hétéroaryle, l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, d-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène-O-, d-C6-fluoroalcoxyle, cyano, d-Cβ-thioalkyle, thiol, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, C(O)NR1R2,
SO2NR1R2, SF5, nitro, OCONR1R2, NR3COR4, NR3CONR1R2, NR1R2, NR3SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, aryl-CrC6-alkylène ou aryle, l'aryle et l'aryl- d-C6-alkylène étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrCe-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, Ci-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6) ; l'atome d'azote ou un des atomes d'azote présent dans le cycle, défini comme azote de position 1 , étant éventuellement substitué par R7 lorsque l'atome de carbone en position 2 ou 4 par rapport à cet azote de référence est substituté par un groupe oxo ou thio ; Z représente soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
A-L I I /N-B
dans laquelle
A représente un groupe d-Cy-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R8 ;
B représente un groupe CrC7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R9 ; L représente une liaison, un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote ; l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe Ri0 ou R11 ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; soit une aminé acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C^Ce-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, hydroxyle, Ci-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-0-, CrC6-fluoroalcoxyle, aryle ou hétéroaryle, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rc identiques ou différents l'un de l'autre ; Rc représente un atome d'halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrCe-fluoroalkyle, CrCe-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6- alkylène-O-, CrC6-fluoroalcoxyle, CrC6-thioalkyle, -S(O)-C1-C6-alkyle, -S(O)2-C1-C6- alkyle, cyano, C(O)NR1R2, NR1R2, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, OC(O)NR1R2, NR3COOR5, NR3CONR1R2, NR3SO2NR1R2, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryl-CrC6- alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, Cs-Crcycloalkyle-d-Ce-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C1-C6- fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, aryl-d-C6- alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, Ci-C6-fluoroalkyle, Ci-C6-alcoxyle, C1-C6- fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène, aryl-CrC6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6- alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle- d-Ce-alkylène, aryl-d-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène,
CrCe-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R3 et R4 forment ensemble un groupe (C2-C5)alkylène ; ou R1 et R3 forment ensemble un groupe (C2-C5)alkylène ;
R5 représente un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6- alkylène, aryl-Ci-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6-alkylène, d-Cβ-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R3 et R5 forment ensemble un groupe (C2-C5)alkylène ;
R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxyle, C3-C7- cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6-alkylène-0-, d-C6-fluoroalcoxyle, CrC6-thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-d-C6-alkyle, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryle, aryl-CrC6- alkylène, hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, d-Cβ-fluoroalkyle, d-C6-alcoxyle, C1-C6- fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-CrC6-alkylène, d-Ce-fluoroalkyle, d-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène-O-, d-C6-fluoroalcoxyle, aryle, aryl-CrC6-alkylène ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R8, R9 et R10 sont définis tels que : deux groupes R8 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrC6-alkylène ; deux groupes R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe d-C6-alkylène ; R8 et R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrC6-alkylène ; R8 et R10 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe d-C6-alkylène ; R9 et R10 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe d-C6-alkylène ; Rn représente un atome d'hydrogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-Ci-C6-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-O-, d-Cβ-fluoroalcoxyle, hydroxyle, d-C6-alkyl-CO-, COOR5, C(O)NR1R2, aryl-CrC6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, d-Cβ-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R12 représente un atome de fluor, un groupe Ci-C6-alkyle éventuellement substitué par un groupe R13, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, C1-C6-CyClOaIk-1 , 1-diyle, C3-C7-hétérocycloalk-1 ,1-diyle éventuellement substitué sur un atome d'azote par un groupe Rn , CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle- d-Ce-alkylène-O-, d-C6-fluoroalcoxyle, CO2H, C(O)O-d-C6-alkyle, C(O)NR1R2, NR1R2, NR3COR4, OC(O)NR1R2, NR3COOR5, NR3CONR1R2, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryl- d-Ce-alkylène, aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-d-C6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, d-Cβ-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R13 représente un groupe d-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6- alkylène-O-, C(O)NR1R2, NR1R2, NR3COR4, OC(O)NR1R21 NR3COOR5, hydroxyle.
Dans les composés de formule générale (la), le ou les atomes d'azote peuvent être sous forme oxydée (N-oxyde).
Parmi les composés de formule générale (la), un premier sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-6]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-b]pyridine.
Parmi les composés de formule générale (la), un second sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels, si n est égal à O, alors le ou les substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6- alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-Cr C6-alkylène-O-, CrC6-fluoroalcoxyle, cyano, CrC6-thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2- CrC6-alkyle, SF5, C(O)NR1R2, SO2NR1R2, nitro, NR1R2, OCONR1R2, NR3COR4, NR3CONR1R2, NR3SO2R5, NR3SO2NR1R2.
Parmi les composés de formule générale (la), un troisième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels le ou les substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'halogène, plus particulièrement de fluor, ou un groupe CrC6-fluoroalkyle, plus particulièrement trifluorométhyle.
Parmi les composés de formule générale (la), un quatrième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels n est égal à 1.
Parmi les composés de formule générale (la), un cinquième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Y représente un aryle, plus particulièrement un phényle, ou un hétéroaryle, plus particulièrement un pyridinyle, l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs, plus particulièrement par un, atomes d'halogène, plus particulièrement de fluor.
Parmi les composés de formule générale (la), un sixième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6) ;
R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, plus particulièrement un méthyle, ou CrCδ-fluoroalkyle, plus particulièrement un trifluorométhyle.
Parmi les composés de formule générale (la), un septième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z représente soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
A-L
I I N-B
/
dans laquelle
A représente un groupe C^C^alkylene ; B représente un groupe C1-C7-alkylène ; L représente une liaison ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; R12 représente un atome de fluor, un groupe CrC6-alkyle, hydroxyle ; soit une aminé acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle.
Parmi les composés de formule générale (la), un huitième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Z représente soit un groupe pyrrolidinyle ou azétidinyle, relié par l'atome d'azote, les atomes de carbone du groupe pyrrolidinyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; R12 représente un atome de fluor, un groupe CrC6-alkyle, plus particulièrement méthyle, ou hydroxyle ; soit une aminé acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe
CrCβ-alkyle, plus particulièrement méthyle, isopropyle.
Parmi les composés de formule générale (la), un neuvième sous-groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (la) dans laquelle à la fois le noyau pyrrolopyridine et/ou X et/ou n et/ou Y et/ou Z1, Z2, Z3, Z4 et/ou Z sont tels que définis dans les sous-groupes ci-dessus.
A titre d'exemples non limitatifs d'aminés Z substituées ou non substituées , on peut citer la méthylamine, l'éthylamine, la 2-méthoxyéthylamine, la 2-hydroxyéthylamine, la cyclopropylamine, l'hydroxylamine, la 2-(Λ/,Λ/-diméthylamino)éthylamine, la diméthylamine, l'isopropylamine, la Λ/-éthyl-méthylamine, la 2,5-diméthylpyrrolidine, la 3- hydroxypyrrolidine, la 3-éthoxypyrroIidine, la 3,3-difluoropyrrolidine, la 3,3- difluoroazétidine, la 3-hydroxyazétidine, la proline, l'aziridine, l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, l'azépine, la morpholine, la thiomorpholine, la pipérazine, l'homopipérazine, les azabicyclo[3.1.0]hexanes, les azabicyclo[3.2.0]heptanes , les azabicyclo[3.3.0]octanes, les octahydrofuropyrroles, les octahydropyrrolopyrroles, l'octahydroindole, l'octahydroisoindole, les octahydropyrrolopyridines, la décahydroquinoléine, la décahydroisoquinoléine, les décahydronaphthyridines, l'octahydropyridopyrazine, les azabicylo[3.1.1]heptanes, les diazabicylo[2.2.1]heptanes, les azabicylo[3.2.1]octanes, les diazabicylo[3.2.1]octanes, les azabicylo[3.3.1]nonanes.
Dans le cadre de la présente invention on entend par :
CrCz OÙ t et Z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1-C3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; un alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, etc ; - un alkylène : un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène, 1-méthyléthylène, propylène ; un cycloalkyle : un groupe carboné cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; un hétérocycloalkyle : un groupe cyclique de 3 à 7 chaînons contenant de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N ; un cycloalk-1 ,1-diyle ou un hétérocycloalk-1 ,1-diyle : un groupe du type
Figure imgf000017_0001
où D est un groupe cycloalkyle ou hétérocycloalkyle ;
- un fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; un alcoxyle : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un cycloalcoxyle : un radical -O-cycloalkyle où le groupe cylcoalkyle est tel que précédemment défini ; un fluoroalcoxyle : un groupe alcoxyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ;
- un thioalkyle : un radical -S-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer les groupes phényle ou naphthyle ; un hétéroaryle : un groupe mono-, bi- ou tricyclique aromatique de 5 à 14 chaînons contenant de 1 à 8 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N.
A titre d'exemples d'hétéroaryle monocyclique, on peut citer les groupes imidazolyle, pyrazolyle thiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiophényle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle ; à titre d'exemples d'hétéroaryle bicyclique, on peut citer les groupes indolyle, isoindolyle benzofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzofuranyle, isobenzothiazolyle, pyrrolo[2,3-c]pyridinyle, pyrrolo[2,3-/9]pyridinyle, pyrrolo[3,2-/j]pyridinyle, pyrrolo[3,2-c]pyridinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, cinnolinyle, quinazolinyle ou quinoxalinyle ; à titre d'exemples d'hétéroaryle tricyclique, on peut citer les groupes pyrido[1 ,2- a]benzimidazolyle, thiazolo[1,2-a]benzimidazolyle, imidazo[1 ,2-a]benzimidazolyle , pyrimido[1 ,2-a]benzimidazolyle ou pyrazino[1 ,2-a]benzimidazolyle ; un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
« oxo » signifie « =0 » ;
« thio » signifie « =S ».
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
1. Λ/-[(6-Méthylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide
2. Λ/-(6-Λ/,Λ/-diméthylamino-5-méthylpyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-/3]pyridine-2-carboxamide
3. Λ/-(6-Λ/,Λ/-diméthylamino-4-méthylpyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)- 1H-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxamide 4. Λ/-(6-Λ/,Λ/-diméthylamino-5-trifluorométhyl-pyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1-(3- fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-/5]pyridine-2-carboxamide
5. Λ/-[6-(Pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-6]pyridine- 2-carboxamide 6. Λ/-[6-(Pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3- 6]pyιïdine-2-carboxamide
7. Λ/-[5-(Pyrrolidin-1-yl)pyrazin-2-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- ό]pyridine-2-carboxamide
5 8. Λ/-[6-(Diméthylamino)pyridazin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-fc]pyridine-2-carboxamide
9. Λ/-[6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3- ύ]pyridine-2-carboxamide
10. Λ/-[6-(lsopropylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- 10 /5]pyridine-2-carboxamide
11. Λ/-[6-(3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-fc]pyridine-2-carboxamide
12. Λ/-[6-(3,3-difluoropyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-fc]pyridine-2-carboxamide
15 13. Λ/-[6-(diméthylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
14. Λ/-[6-(cis-2,5-diméthylpyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3- fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
15 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3- 20 ύ]pyridine-2-carboxamide
16 Λ/-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[3,2-/)]pyridine-2-carboxamide
17 Λ/-[6-(2-(S)-carboxypyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)- 1H-pyrrolo[2,3-fj]pyridine-2-carboxamide
25 18 Λ/-[6-(2-(S)-tertbutyloxycarbonylpyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3- fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-/?]pyridine-2-carboxamide
19 Λ/-[6-(3,3-difluoroazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
20 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- 30 pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide
21 Λ/-[4-méthyl-6-diméthylaminopyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide
22 Λ/-[4-méthyl-6-(pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
35 23 Λ/-[6-(3-méthoxypyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide 24 Λ/-[4-méthyl-6-diméthylaminopyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
25 Λ/-[4-méthyl-6-(pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
5 26 Λ/-[4-méthyl-6-(pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
27 Λ/-[4-méthyl-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide
28 Λ/-[4-méthyl-6-(méthylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H- 10 pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
29 Λ/-[4-méthoxy-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluoronnéthyl-1-[(pyridin-4-yl)πnéthyl]- 1H-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
30 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
15 37 Λ/-[6-(acétylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3- ύ]pyridine-2-carboxamide
32 Λ/-[6-aminopyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3-/9]pyridine- 2-carboxamide
33 Λ/-[6-(pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- 20 ό]pyridine-2-carboxamide
34 Λ/-[6-(pyrrolidin-1 -yl)-4-(trifluorométhyl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-ù]pyridine-2-carboxamide
35 Λ/-[5-fluoro-6-(diméthylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluprobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-/9]pyridine-2-carboxamide
25 36 Λ/-[2-(diméthylamino)pyrimidin-5-yl]-5-trifluoronnéthyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
37 Λ/-[6-(3-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)- 1H-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
38 Λ/-[6-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)- 30 1 H-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
39 Λ/-[6-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide
40 Acide 3-[[5-[[[1-(3-fluorobenzyl)-5-trifluorométhyl-1 H-pyrrolo[2,3-t»]pyridin-2- yl]carbonyl]amino]pyridin-2-yl]amino]propionique
35 41 Λ/-[6-(3-hydroxypropylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-/9]pyridine-2-carboxamide 42 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3- ό]pyridine-2-carboxamide
43 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(2-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide
44 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(4-fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- 5 /)]pyridine-2-carboxamide
45 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-trifluorométhyl)benzyl-1/-/- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
46 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(4-méthylbenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxamide
10 47 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-méthylbenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
48 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-méthoxybenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-/5]pyridine-2-carboxamide
49 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluoroπnéthyl-1 -(3-chlorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- 15 /9]pyridine-2-carboxamide
50 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-trifluorométhyloxy)benzyl-1 H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxannide
51 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(4-méthoxybenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
20 52 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -[(3-chloro-5- (trifluorométhyl)]benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxamide
53 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-benzyl-1H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2- carboxamide
54 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(2-fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- 25 6]pyridine-2-carboxamide
55 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(4-fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- 6]pyridine-2-carboxamide
56 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-trifluorométhyl)benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3- /j]pyridine-2-carboxamide
30 57 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(4-méthylbenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- fe]pyridine-2-carboxamide
58 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fuoro-1-(3-méthylbenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- 6]pyridine-2-carboxamide
59 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-méthoxybenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- 35 /)]pyridine-2-carboxamide
60 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-chlorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- ό]pyridine-2-carboxamide
61 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-trifluorométhyloxy)benzyl-1/-/- pyrrolo[2,3-d]pyridine-2-carboxamide 62 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(4-méthoxybenzyl)-1H-pyrrolo[2,3- 6]pyridine-2-carboxamide
63 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-[(3-chloro-5-(trifluorométhyl)]benzyl-1/-/- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
5 64 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1-benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3- /)]pyridine-2-carboxamide
65 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1-(2-fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- /)]pyridine-2-carboxamide
66 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1-(4-fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- 10 /?]pyridine-2-carboxamide
67 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3-trifluorométhyl)benzyl-1 H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
68 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(4-méthylbenzyl)-1 H- pyrro!o[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
15 69 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3-méthylbenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
70 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3-méthoxybenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
71 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3-chlorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- 20 ό]pyridine-2-carboxamide
72 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1-(3-trifluorométhyloxy)benzyl-1/-/- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
73 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(4-méthoxybenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
25 74 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluoronnéthyl-1 -[(3-chloro-5- (trifluorométhyl)]benzyl-1H-pyrrolo[2,3-/5]pyridine-2-carboxamide
75 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3-/9]pyridine-2-carboxamide
76 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(2-fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2- carboxamide
30 77 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-(4-fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2- carboxamide
78 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-trifluorométhyl)benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3- ό]pyridine-2-carboxamide
79 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(4-méthylbenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-/?]pyridine-2- 35 carboxamide
80 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-méthylbenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-/?]pyridine-2- carboxamide
81 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-méthoxybenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2- carboxamide 82 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-chlorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2- carboxamide
83 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-trifIuorométhyloxy)benzyl-1 /-/-pyrrolo[2,3- 6]pyridine-2-carboxamide
5 84 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(4-méthoxybenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2- carboxamide
85 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-1 -[(3-chloro-5-(trifluorométhyl)]benzyl]-1 H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide
86 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(2-fluorobenzyl)-1 H- 10 pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxamide
87 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(4-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-/9]pyridine-2-carboxannide
88 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3- trifluorométhyl)benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
15 89 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(4-méthylbenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
90 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-nnéthylbenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-/j]pyridine-2-carboxamide
91 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-méthoxybenzyl)- 20 1 H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
92 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-chlorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
93 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3- trifluorométhyloxy)benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide
25 94 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(4-méthoxybenzyl)- 1 H-pyrrolo[2,3-ù]pyridine-2-carboxamide
95 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -[(3-chloro-5- (trifluorométhyl)]benzyl-1 /-/-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
96 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1-benzyl-1 H-pyrrolo[2,3- 30 d]pyridine-2-carboxamide
97 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(2-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
98 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(4-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
35 99 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1-(3- trifluorométhyl)benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
100 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1-(4-méthylbenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxaπnide
101 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3-méthylbenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
102 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1-(3-πnéthoxybenzyl)- 1H-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
103 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1-(3-chlorobenzyl)-1/-/- 5 pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
104 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3- trifluorométhyloxy)benzyl-1H-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxamide
105 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(4-méthoxybenzyl)- 1/-/-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
10 106 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1-[(3-chloro-5- (trifluorométhyl)]benzyl-1H-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
107 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1 -benzyl-1 H-pyrrolo[2,3- ό]pyridine-2-carboxamide
108 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1 -(2-fluorobenzyl)-1 H- 15 pyrrolo[2,3-/j]pyridine-2-carboxamide
109 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1 -(4-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
110 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1 -(3-trifluorométhyl)benzyl-1 H- pyrrolo[2,3-/j]pyridine-2-carboxamide
20 111 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1 -(4-méthylbenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-ù]pyridine-2-carboxamide
112 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-fuoro-1 -(3-méthylbenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
113 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1 -(3-méthoxybenzyl)-1 H- 25 pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
114 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-chlorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-/3]pyridine-2-carboxamide
115 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-trifluorométhyloxy)benzyl- 1H-pyrrolo[2,3-/?]pyridine-2-carboxamide
30 116 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1 -(4-méthoxybenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxaπnide
117 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1 -[(3-chIoro-5- (trifluoronnéthyl)]benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxanriide
118 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3-/3]pyridine-2- 35 carboxamide
119 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-1 -(2-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- ύ]pyridine-2-carboxamide
120 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-(4-fluorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3- ù]pyridine-2-carboxamide 121 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyιïdin-3-yl]-1 -(3-trifluorométhyl)benzyl-1 H- pyrrolo[2,3-/j]pyridine-2-carboxamide
122 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-1 -(4-méthylbenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide
5 123 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-méthylbenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- /?]pyridine-2-carboxamide
124 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-1 -(3-méthoxybenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3- 6]pyιïdine-2-carboxamide
125 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-1 -(3-chlorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- 10 ύ]pyridine-2-carboxamide
126 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-1 -(3-trifluorométhyloxy)benzyl-1 H- pyrrolo[2,3-/j]pyridine-2-carboxamide
127 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-1 -(4-méthoxybenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- /9]pyridine-2-carboxamide
15 128 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-[(3-chloro-5-(trifluorométhyl)]benzyl- 1 /-/-pyrrolo[2 , 3-b] py rid ine-2-carboxamide
129 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-benzyl-1/-/-pyrrolo[3,2- /3]pyridine-2-carboxamide
130 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(2-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[3,2- 20 ιb]pyridine-2-carboxamide
131 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyi-1 -(4-fluorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[3,2- /3]pyridine-2-carboxamide
132 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-trifluorométhyl)benzyl-1H- pyrrolo[3,2-/?]pyridine-2-carboxamide
25 133 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(4-méthylbenzyl)-1 H- pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
134 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-méthylbenzyl)-1/-/- pyrrolo[3,2-ό]pyridine-2-carboxamide
135 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-méthoxybenzyl)-1/-/- 30 pyrrolo[3,2-ό]pyridine-2-carboxamide
136 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-chlorobenzyl)-1H-pyrrolo[3,2- /)]pyridine-2-carboxamide
137 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-trifluorométhyloxy)benzyl-1/-/- pyrrolo[3,2-/9]pyridine-2-carboxamide
35 138 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(4-méthoxybenzyl)-1 H- pyrrolo[3,2-£»]pyridine-2-carboxamide
139 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -[(3-chloro-5- (trifluorométhyl)]benzyl-1/-/-pyrrolo[3,2-/)]pyridine-2-carboxamide
140 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-benzyl-1/-/-pyrrolo[3,2- 6]pyridine-2-carboxamide
141 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(2-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[3,2-ό]pyridine-2-carboxamide
142 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(4-fluorobenzyl)-1/-/- 5 pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
143 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3- trifluorométhyl)benzyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
144 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(4-méthylbenzyl)-1/-/- pyrrolo[3,2-/)]pyridine-2-carboxamide
10 145 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-méthylbenzyl)-1/-/- pyrrolo[3,2-/?]pyridine-2-carboxamide
146 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-méthoxybenzyl)- 1/-/-pyrrolo[3,2-6]pyridine-2-carboxamide
147 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-chlorobenzyl)-1 H- 15 pyrrolo[3,2-6]pyridine-2-carboxamide
148 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3- rifluorométhyloxy)benzyl-1/-/-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide
149 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(4-méthoxybenzyl)-1/-/- pyrrolo[3,2-ύ]pyridine-2-carboxamide
20 150 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-[(3-chloro-5- (trifluorométhyl)]benzyl-1H-pyrrolo[3,2-ù]pyridine-2-carboxamide
151 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide
152 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-1 -(2-fluorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2- carboxamide
25 153 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-(4-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2- carboxamide
154 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-1 -(3-trifluorométhyl)benzyl-1 /-/-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide
155 Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-1 -(4-méthylbenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2- 30 carboxamide
156 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-méthylbenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2- carboxamide
157 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-méthoxybenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2- carboxamide
35 158 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-chlorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2- carboxamide
159 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-trifluorométhyloxy)benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide
160 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-[(3-chloro-5-(trifluorométhyl)]benzyl-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide
161 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2- carboxamide
162 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3- 5 c]pyridine-2-carboxamide
163 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-(4-fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide
164 /V-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-trifluorométhyl)benzyl-1H- pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide
10 165 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(4-πnéthylbenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide
166 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-1 -(3-méthylbenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide
167 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-méthoxybenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- 15 c]pyridine-2-carboxamide
168 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-chlorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide
169 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-trifluorométhyloxy)benzyl-1/-/- pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide 0 170 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-[(3-chloro-5-(trifluorométhyl)]benzyl-
1/-/-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide
171 3-[[5-[[[1-(3-fluorobenzyl)-5-trifluorométhyl-1/-/-pyrrolo[2,3-ύ]pyridin-2- yl]carbonyl]amino]pyridin-2-yl]amino]propionate d'éthyle
172 Λ/-[6-(3-méthoxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-5 pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
173 Λ/-[6-[3-(cyclopropylméthyloxy)azétidin-1 -yl]pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-/9]pyridine-2-carboxamide
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut également citer0 les composés suivants :
1. Λ/-[(6-Méthylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide
2. Λ/-(6-Λ/,Λ/-diméthylamino-5-méthylpyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-5 pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
3. Λ/-(6-Λ/,Λ/-diméthylamino-4-méthylpyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide 4. Λ/-(6-Λ/,Λ/-diméthylamino-5-trifluorométhyl-pyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1-(3- fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-/?]pyridine-2-carboxamide
5. Λ/-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-/?]pyridine- 2-carboxamide
5 6. Λ/-[6-(Pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide
7. Λ/-[5-(Pyrrolidin-1 -yl)pyrazin-2-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide
8. Λ/-[6-(Diméthylamino)pyridazin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3- 10 /)]pyridine-2-carboxamide
9. Λ/-[6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide
10. Λ/-[6-(lsopropylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- ύ]pyridine-2-carboxamide
15 11. Λ/-[6-(3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
12. Λ/-[6-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
13. Λ/-[6-(diméthylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3- 20 b]pyridine-2-carboxamide
14. Λ/-[6-(cis-2,5-diméthylpyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)- 1 H-pyrrolo[2 , 3-b] pyrid ine-2-carboxam ide
15. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluoronnéthyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3- b] pyrid i ne-2-ca rboxam ide
25 16. Λ/-[6-(Pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[3,2- b] py rid i ne-2-ca rboxam ide
17 Λ/-[6-(2-(S)-carboxypyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrro!o[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
18 Λ/-[6-(2-(S)-tertbutyloxycarbonylpyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3- 30 fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
19 Λ/-[6-(3,3-difluoroazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-ô]pyridine-2-carboxamide
20 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
35 21 Λ/-[4-rnéthyl-6-diméthylaminopyridin-3-yl]-5-trifluorornéthyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide 22. Λ/-[4-méthyl-6-(pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-ù]pyridine-2-carboxamide
23. Λ/-[6-(3-méthoxypyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyi-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
5 24. Λ/-[4-méthyl-6-diméthylaminopyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
25. Λ/-[4-méthyl-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-/9]pyridine-2-carboxamide
26. Λ/-[4-méthyl-6-(pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H- 10 pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
27. Λ/-[4-méthyl-6-(pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
28. Λ/-[4-méthyl-6-(méthylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1/-/- pyrrolo[2,3-£)]pyridine-2-carboxamide
15 29. Λ/-[4-méthoxy-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]- 1H-pyrrolo[2,3-/9]pyridine-2-carboxamide
30. Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
31. Λ/-[6-(acétylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3- 20 ύ]pyridine-2-carboxamide
32. Λ/-[6-aminopyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-6]pyridine- 2-carboxamide
33. Λ/-[6-(pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- b] py rid i ne-2-ca rboxa m ide
25 34. Λ/-[6-(pyrrolidin-1 -yl)-4-(trifluoronnéthyl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-/?]pyridine-2-carboxannide
35. Λ/-[5-fluoro-6-(diméthylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-/9]pyridine-2-carboxamide
36. Λ/-[2-(diméthylamino)pyrimidin-5-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- 30 pyrrolo[2,3-/9]pyridine-2-carboxamide
37. Λ/-[6-(3-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-/9]pyridine-2-carboxamide
38. Λ/-[6-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
35 39. Λ/-[6-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-/5]pyridine-2-carboxamide 40. Acide 3-[[5-[[[1-(3-fluorobenzyl)-5-trifluorométhyl-1 /-/-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2- yl]carbonyl]amino]pyridin-2-yl]amino]propionique
41. Λ/-[6-(3-hydroxypropylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
5 43. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(2-fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- £>]pyridine-2-carboxamide
44. Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(4-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- 6]pyridine-2-carboxamide
45. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-trifluorométhyl)benzyl-1/-/- 10 py rrolo[2 , 3-Jb] py rid ine-2-carboxamide
46. Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(4-méthylbenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- 6]pyridine-2-carboxamide b]pyridine-2-carboxamide
48. Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-méthoxybenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- 15 ù]pyridine-2-carboxamide
49. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-chlorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3- b] py rid ine-2-carboxam ide
50. Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluoroπnéthyl-1 -(3-trifluorométhyIoxy)benzyl-1 H- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
20 51. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(4-méthoxybenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- /?]pyridine-2-carboxamide
62. Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1 -(4-méthoxybenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-
/)]pyridine-2-carboxamide
67. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1-(3-trifluorométhyl)benzyl-1H- 25 pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide
68. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1-(4-méthylbenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- /9]pyridine-2-carboxamide
71. Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3-chlorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3-
/)]pyridine-2-carboxamide 30 75. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-benzyl-1H-pyrrolo[2,3-/3]pyridine-2-carboxamide
78. Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-1 -(3-trifluorométhyl)benzyl-1 H-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2- carboxamide
81. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-méthoxybenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2- carboxamide 35 84. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(4-méthoxybenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2- carboxamide
115. Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1 -(3-trifluorométhyloxy)benzyl-1 H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide 116. Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(4-méthoxybenzyl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide
777. Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-[(3-chloro-5-
(trifluorométhyl)]benzyl-1H-pyrrolo[2,3-ù]pyridine-2-carboxamide
5 724. Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -y I) py rid in-3-y I]- 1 -(3-méthoxybenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-
/)]pyridine-2-carboxamide
725. Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-chlorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- ό]pyridine-2-carboxamide
729. Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -benzyl-1 H-pyrrolo[3,2-/)]pyridine- 10 2-carboxamide
730. Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(2-fluorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[3,2- ύ]pyridine-2-carboxamide
737. Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(4-fluorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[3,2- b] py ridine-2-carboxam ide
15 734. Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-méthylbenzyl)-1H-pyrrolo[3,2- /?]pyridine-2-carboxamide
735. Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-méthoxybenzyl)-1 /-/-pyrrolo[3,2- 6]pyridine-2-carboxamide
738. Λ/-[6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(4-méthoxybenzyl)-1 H-pyrrolo[3,2- 0 /j]pyridine-2-carboxamide
764. Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-trifluorométhyl)benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide
765. Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(4-méthylbenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- c]pyridine-2-carboxamide 5
Dans ce qui suit, on entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple,0 les halogènes ou un groupe hydroxyle activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001. 5 Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit.
Selon le schéma 1 , les composés de formule générale (IV) peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale (II) dans laquelle X est tel que défini dans la formule générale (I) et B représente un groupe CrC6-alcoxyle, avec un composé de formule générale (III), dans laquelle Y et n sont tels que définis dans la formule générale (I) et GP représente un groupe partant ou GP représente un groupe hydroxyle.
5 Dans le schéma 1, les composés de formule générale (II), quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature ou préparés par analogie à de nombreux procédés décrits dans la littérature (P. Roy et al Synthesis 2005, 16, 2751-2757 ; N. Lahance et al Synthesis 2005, 15, 2571- 2577 ; C. Barberis et al Tetrahedron Lett 2005, 46(51), 8877-8880 ; T. Lomberget Synlett 10 2005, 13, 2080-2082 ; 1909 ; M. Nazare et al Angew Chem lnt Ed 2004, 43(34), 4526- 4528 ; P.M. Fresneda et al Tetrahedron Lett 2000, 41(24), 4777-4780 ).
Lorsque le composé de formule générale (III), est défini tel que n est égal à 1 , 2 ou 3 et GP représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, la
15 réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium, dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétone (n = 1 : Kolasa T., Bioorg.Med.Chem. 1997, 5 (3) 507, n = 2 : Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1). Lorsque le composé de formule générale (III) est défini tel que n est égal à 1 , 2 ou 3 et 0 GP représente un groupe hydroxyle, les composés de formule générale (IV)1 peuvent être obtenus par réaction du composé de formule générale (II) avec un composé de formule générale (III) en présence d'une phosphine telle que, par exemple, la triphénylphosphine et d'un réactif tel que, par exemple, l'azodicarboxylate de diéthyle en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne (O. 5 Mitsonobu, Synthesis, 1981 , 1-28). De façon analogue, les composés de formule générale (IV), peuvent être obtenus par réaction du composé de formule générale (II) avec un composé de formule générale (III) en présence d'une phosphine supportée sur une résine et d'un réactif tel que, par exemple, l'azodicarboxylate de diisopropyle en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne. 0 Schéma 1
lcoxyle
Figure imgf000033_0001
W = Z ne
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
Lorsque le composé de formule générale (III) est défini tel que n est égal à O et GP représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, la réaction peut être réalisée par application et adaptation des méthodes décrites par S. L. Buchwald et al. (J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 7727 et 2002, 124, 11684), de préférence sous atmosphère inerte en milieu basique, par exemple en présence de triphosphate de potassium, en présence d'un sel de cuivre tel que l'iodure de cuivre, éventuellement en présence d'un additif tel que la Λ/,Λ/-diméthylcyclohexane-1 ,2-diamine, le tout dans un solvant organique tel que le toluène.
Le composé de formule générale (IV), pour lequel B représente un groupe C1-C6- alcoxyle, peut être transformé en composé de formule générale (IV), où B représente un groupe hydroxyle, par l'action d'une base telle que la soude ou la potasse en solution dans un solvant tel que l'éthanol. Le composé de formule générale (IV), où B représente un groupe hydroxyle peut, par la suite, être transformé en composé de formule générale (IV), où B représente un atome de chlore, par l'action d'un agent chlorant tel que que le chlorure de thionyle dans un solvant tel que le dichlorométhane.
Le composé de formule générale (Vl) peut ensuite être obtenu, par exemple, par réaction d'un composé de formule générale (IV) où B est un atome de chlore, tel qu'obtenu ci- dessus, avec une aminé de formule générale (V), dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) et W correspond à un halogène tel qu'un atome de chlore, dans un solvant tel que le dichloroéthane, le toluène ou le tétrahydrofuranne.
Le composé de formule générale (Vl) peut également être obtenu par réaction d'un composé de formule générale (IV) où B est un groupe hydroxyle, tel qu'obtenu ci-dessus, avec une aminé de formule générale (V), dans laquelle Z1, Z2, Z3, Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) et W correspond à un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, en présence d'un agent de couplage tel que le cyanophosphonate de diéthyle ou le Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide, éventuellement en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le diméthylformamide.
Le composé de formule générale (I) peut être obtenu, par exemple, par réaction d'un composé de formule générale (IV) où B est un atome de chlore, tel qu'obtenu ci-dessus, avec une aminé de formule générale (V), dans laquelle W = Z et Z, Z1, Z2, Z3, Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I), dans un solvant tel que le dichloroéthane, le toluène ou le tétrahydrofuranne.
Le composé de formule générale (I) peut également être obtenu par réaction d'un composé de formule générale (IV) où B est un groupe hydroxyle, tel qu'obtenu ci-dessus, avec une aminé de formule générale (V), dans laquelle W = Z et Z, Z1, Z2, Z3, Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I), en présence d'un agent de couplage tel que le diéthylcyanophosphonate ou le Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/-éthylcarbodiimide, et éventuellement en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le diméthylformamide.
Le composé de formule générale (I) peut également être obtenu par réaction d'un composé de formule générale (Vl) en présence d'une aminé de formule Z-H, dans laquelle Z est tel que défini dans la formule générale (I), sans solvant ou dans un solvant tel que la N-méthylpyrrolidone, ou bien par application et adaptation des méthodes décrites par S. L. Buchwald et al. (J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 7727 et 2002, 124, 11684), de préférence sous atmosphère inerte en milieu basique, par exemple en présence de triphosphate de potassium, en présence d'un sel de cuivre tel que l'iodure de cuivre, éventuellement en présence d'un additif tel que la Λ/,Λ/'-diméthylcyclohexane- 1 ,2-diamine, le tout dans un solvant organique tel que le toluène, ou bien par application et adaptation des méthodes décrites par Hartwig et al. (Angewandte Chemie, 2005, 44, 1371-1375), par exemple en présence d'une base et de quantités catalytiques d'un catalyseur à base de palladium, tel que le palladium diacétate, et d'une phosphine.
Les composés de formules générales (I)1 (II) et (IV), dans lesquelles X représente un groupe cyano ou un aryle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, réalisée sur les composés de formules générales (I), (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X représente un groupe partant, par exemple un brome, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme de métier.
Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X représente un groupe C(O)NR1R2, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales (I), (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X représente un groupe cyano, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (II), (IV) et (Vl) dans lesquelles X représente un groupe -S(O)-alkyle ou -S(O)2-alkyle, peuvent être obtenus par oxydation des composés de formules générales (I), (II), (IV) et (Vl) correspondants, dans lesquelles X représente représentent un groupe CrC6-thioalkyle, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (II), (IV) et (Vl) dans lesquelles X représente un groupe NR1R2, NR3COR4 ou NR3SO2Rs, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales (I), (II), (IV) et (Vl) correspondants, dans lesquelles X représente un groupe nitro, par exemple par réduction, puis acylation ou sulfonylation, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X représente un groupe NR1R2, NR3COR4 ou NR3SO2R5, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales (I), (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X représente par exemple, un atome de brome par réaction de couplage respectivement avec une aminé, un amide ou une sulfonamide en présence d'une base, d'une phosphine et d'un catalyseur à base de palladium, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X représente un groupe SO2NR1R2 peuvent être obtenus par une méthode analogue à celle décrite dans Pharmazie 1990, 45, 346, ou selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans lesquelles Z représente une aminé acyclique NRaRb correspondant à un groupe NH2 peuvent être obtenus, selon des conditions connues de l'homme de l'art et décrites dans la littérature (Greene, Wuts, Protective groups in organic synthesis, Wiley-lnterscience) à partir de précurseurs de formule générale (I) où NRaRb = NH-GP1 GP correspondant à un groupe protecteur tel qu'un groupe acétyle ou terbutoxycarbonyle.
Les composés de formule générale (I) comportant un groupe CO2H peuvent être obtenus, selon des conditions connues de l'homme de l'art et décrites dans la littérature
(Greene, Wuts, Protective groups in organic synthesis, Wiley-lnterscience) à partir de précurseurs de formule générale (I) comportant un groupe CO2GP, GP correspondant à un groupe protecteur d'acide carboxylique tel qu'un groupe méthyle ou terbutyle.
Les composés de formule générale (I) comportant un groupe CH2OH peuvent être obtenus, selon des conditions connues de l'homme de l'art à partir de composés de formule générale (I) comportant un groupe CO2alkyle, par exemple, par réaction en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne.
Les composés de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature (Carling R.W. et al J.Med.Chem. 2004 (47), 1807 - 1822 ou Russel M.G.N. et al. J.Med.Chem. 2005 (48), 1367 - 1383) ou accessibles en utilisant des méthodes connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (V) et les autres réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature (WO2005028452, WO2002048152, WO2006040522, WO2004052869,
WO2004062665, WO2005035526, WO2004110986, Heterocycles 1977, 6(12), 1999 -
2004, par exemple).
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve)1 (Vf), (Vg) et (Vh). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule (I).
Figure imgf000036_0001
(Va) (Vb) (Vc) (Vd) »(XF
Figure imgf000036_0002
F
(Ve) (Vf) (Vg) (Vh)
Les aminés de formules (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg) et (Vh) peuvent être préparées, par exemple selon le procédé décrit dans l'exemple 12.1 , par substitution nucléophile aromatique d'un précurseur 6-halogénopyridine, éventuellement substitué (Vd : par un groupe 4-méthoxy, Vg : par un groupe 4-trifluorométhyle), avec une aminé, telle que la pyrrolidine, par exemple dans un solvant tel que l'éthanol. L'aminé (Vb) peut être préparée par exemple selon le procédé décrit dans l'exemple n°7 en chauffant une solution de 2-amino-5-bromopyrazine commerciale dans la pyrrolidine. L'accès aux aminés Va-h peut aussi nécessiter la réduction d'un groupe nitro, par exemple, par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, ou par toutes autres méthodes connues de l'homme de l'art, de réduction d'un groupe nitro en aminé. L'accès aux aminés Va-h peut également nécessiter, comme dans le cas de l'aminé (Vg) décrite à l'exemple 17, l'introduction d'un groupe aminé par réarrangement d'un groupe acide carboxylique selon la méthode de curtius ou par toutes autres méthodes connues de l'homme de l'art.
Les aminés de formules (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg) et (Vh) ont été préparées, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Le tableau 1 rassemble les données RMN 1H de ces aminés.
Tableau 1
Figure imgf000037_0001
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1. Les microanalyses élémentaires, les analyses LC-MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse) les spectres LR. ou les spectres R. M. N. confirment les structures des composés obtenus.
Exemple 1 (Composé N°1 du tableau 2)
Λ/-[(6-Méthylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide
1.1. 5-Trifluorométhyl-1 /-/-pyrrolo[2,3-/j]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
Dans un ballon de 100 mL, muni d'un agitateur magnétique, est introduit 0,3 g (1 ,3 mmole) d'acide 5-trifluorométhyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylique (Angew Chem lnt Ed 2004, 43(34), 4526-4528) et 50 mL d'éthanol. A cette solution, on ajoute 0,5 mL d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 18 heures. La solution refroidie est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris au dichlorométhane (100 mL), on lave la phase organique successivement avec une solution aqueuse de soude normale (30 mL), avec de l'eau (20 mL) puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. On isole 0,29 g (1 ,12 mmole) du produit attendu sous forme d'une poudre jaune.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 12,95 (s, NH) ; 8,8 (d, 1 H) ; 8,6 (d, 1 H) ; 7,3 (s, 1 H) ; 4,4 (q, 2H) ; 1 ,35 (t, 3H).
1.2 5-Trifluorométhyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 0,3 g (1,16 mmole) de produit obtenu à l'étape 1.1, dans 20 mL de tétrahydrofurane sec, maintenue sous atmosphère inerte, sont ajoutés successivement sous agitation, 0,23 g (1,74 mmole) d'alcool 3-fluorobenzylique puis 0,46 g (1 ,74 mmole) de triphénylphosphine. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 0,31 g (1 ,74 mmole) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 20 h à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On isole 0,34 g (0,93 mmole) du produit attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,9 (d, 1 H) ; 8,7 (d, 1 H) ; 7,5 (s, 1 H) ; 7,4-6,95 (m, 2H) ; 6,85 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H) , 1,3 (t, 3H). 1.3 Acide 5-trifluorométhyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2- carboxylique
Une solution de 3,15 g (8,6 mmoles) de 5-trifluorométhyl-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxylate d'éthyle obtenu à l'étape 1.2 dans 100 mL d'éthanol et de 26 ml_ de soude 2N est agitée quatre heures à reflux. Après ce temps, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans 40 mL d'eau. Le milieu est acidifié à pH 3 par ajouts successifs d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 2,9 g du produit attendu, sous la forme d'une poudre blanche, qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 13,5 (pic élargi, 1 H) ; 8,81 (d, 1 H) ; 8,63 (d, 1H) ; 7,47 (s, 1 H) ; 7,3 (m, 1H) ; 7,1-6,8 (m, 3H) ; 5,94 (s, 2H).
1.4 Λ/-[(6-Méthylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- 6]pyridine-2-carboxamide (Composé n°1 du tableau 2)
A une solution, agitée à 200C, de 0,2 g (0,59 mmole) de composé préparé à l'étape 1.3, 113 mg (0,59 mmole) de chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/'- éthylcarbodiimide (EDAC) et 79 mg (0,59 mmole) de 1-hydroxy-benzotriazole (HOBT) dans 50 mL de DMF, sont ajoutés 109 mg (0,89 mmole) de 2-(méthylamino)-5- aminopyridine {J.Med.Chem. 1994 (37) 18-25). Le mélange réactionnel est agité 14 heures à 200C puis est versé dans 50 mL d'eau. Le mélange est ensuite extrait par 3 fois 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées deux fois avec 20 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole ainsi 54 mg du produit attendu.
PF = 252 - 254 °C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,35 (s, 1 H) ; 8,79 (d, 1 H) ; 8,7 (d, 1 H) ; 8,21 (d, 1 H) ; 7,65 (dxd, 1 H) ; 7,49 (s, 1 H) ; 7,27 (m, 1H) ; 7,1-6,85 (m, 3H) ; 6,4 (m, 2H) ; 5,93 (s, 2H) 2,77 (d, 3H). Exemple 2 (Composé N°2 du tableau 2)
Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-(6-Λ/,Λ/-diméthylamino-5-méthyl-pyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1- (3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide
2.1 6-Λ/,Λ/-Diméthylamino-5-méthyl-3-nitropyridine
On introduit dans un tube de schlenk, équipé d'un barreau aimanté, 0,95 g (5,5 mmoles) de 6-ch!oro-5-méthyl-3-nitropyridine, 5 mL (39,8 mmoles) d'une solution aqueuse de diméthylamine à 40% et 2 mL d'éthanol. Le tube est fermé et le milieu réactionel est agité à 1200C durant 15 heures. Après ce temps, le tube est refroidi, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans 50 mL d'eau. Le mélange résultant est extrait deux fois avec 30 mL de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec 50 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,95 g du produit attendu sous la forme d'un solide jaune qui sera utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm) : 8,84 (d, 1H) ; 7,98 (d, 1 H) ; 3,1 (s, 6H) ; 2,3 (s, 3H).
2.2 6-Λ/,Λ/-Diméthylamino-5-méthyl-3-aminopyridine Une suspension de 0,94 g (5,2 mmoles) du produit obtenu à l'étape 2.1 , 0,5 mL
(10,4 mmoles) d'hydrazine monohydrate et 0,4 g de Nickel de Raney dans 40 mL d'éthanol est agitée trois heures à 20°C. On élimine l'insoluble par filtration sur un tampon de célite, le filtrat est concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 0,8 g du produit attendu qui sera utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm) : 7,61 (d, 1 H) ; 6,78 (d, 1 H) ; 3,4-3,1 (pic élargi, 2H) ; 2,65 (s, 6H) ; 2,19 (s, 3H).
2.3 Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-(6-Λ/,Λ/-diméthylamino-5-méthyl-pyridin-3-yl)-5- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide (compose n°2 du tableau 2)
Le composé N° 2 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape
1.4 en faisant réagir 0,17 g (1 ,11 mmole) de l'aminé obtenue à l'étape 2.2 avec 0,25 g (0,74 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 1.3. Le produit obtenu est repris dans 5 mL d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol et 5 mL de dichlorométhane. La solution est concentrée sous pression réduite, on isole ainsi 0,23 g du produit attendu sous la forme d'un chlorhydrate. PF = 252 - 257 0C ; Chlorhydrate (1 :1)
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,88 (s, 1 H) ; 8,8 (s, 1 H) ; 8,71 (s, 1 H) ; 8,42 (d, 1 H) ;
8.02 (d, 1 H) ; 7,63 (s, 1 H) ; 7,28 (m, 1 H) ; 7,1-6,85 (m, 3H) ; 5,93 (s, 2H) ; 2,97 (s, 6H) ; 2,32 (s, 3H).
Exemple 3 (Composé N°3 du tableau 2)
Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-(6-Λ/,Λ/-diméthylamino-4-méthyl-pyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1-
(3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide Le composé N° 3 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4 en faisant réagir 0,17 g (1 ,11 mmole) de 6-Λ/,Λ/-diméthylamino-4-méthyl-3-aminopyridine
(WO2004062665) avec 0,25 g (0,74 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 1.3. Le produit obtenu est repris dans 3,8 mL d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol et 2 mL de dichlorométhane. Après 15 heures à 200C, on recueille par filtration le précipité que l'on rince avec 50 mL d'éther éthylique puis on le sèche sous pression réduite. On isole ainsi
0,15 g du produit attendu sous la forme d'un chlorhydrate.
PF = 242 - 247 0C ; Chlorhydrate (1 :1)
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,31 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1 H) ; 8,73 (s, 1 H) ; 7,91 (s, 1 H) ;
7,6 (s, 1 H) ; 7,3 (m, 1 H) ; 7,1-6,8 (m, 4H) ; 5,91 (s, 2H) ; 3,16 (s, 6H) ; 2,18 (s, 3H).
Exemple 4 (Composé N°4 du tableau 2)
Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-(6-Λ/,Λ/-diméthylamino-5-trifluorométhyl-pyridin-3-yl)-5- trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxamide Le composé N° 4 a été préparé, selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4, en faisant réagir 0,15 g (0,74 mmole) de 6-Λ/,Λ/-diméthylamino-5-trifluorométhyl-3- aminopyridine (WO2004110986) avec 0,25 g (0,74 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 1.3. Le produit obtenu est repris dans 3,8 mL d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol et 2 mL de dichlorométhane. La solution est concentrée sous pression réduite, on isole ainsi 0,28 g du produit attendu sous la forme d'un chlorhydrate. PF = 213 - 218 0C ; Chlorhydrate (1 :1) R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,81 (s, 1 H) ; 8,75 (m, 3H) ; 8,31 (d, 1 H) ; 7,61 (s, 1 H) ;
7.3 (m, 1H) ; 7,1-6,85 (m, 3H) ; 5,94 (s, 2H) ; 2,88 (s, 6H). Exemple 5 (Composé N°5 du tableau 2)
Λ/-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-û]pyridine-2- carboxamide 5.1 2-Amino-3-iodo-5-fluoropyridine
Dans un bicol de 500 ml_, muni d'un agitateur magnétique, sont introduits 5 g (44,6 mmoles) de 2-amino-5-fluoropyridine, 13,9 g (44,6 mmoles) de sulfate d'argent et 400 ml_ d'éthanol. On ajoute ensuite, par petites portions, 11 ,31 g (44,6 mmoles) d'iode en poudre. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 24 heures. On élimine par filtration l'insoluble que l'on lave à l'éthanol et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle (200 mL) et d'une solution de carbonate de sodium (200 mL). Après séparation, la phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 25% puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le solide résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de n-heptane et d'acétate d'éthyle. On obtient 2,67 g (11,22 mmoles) du produit attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,95 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) ; 5,9 (s, NH2).
5.2 Acide 5-fluoro-1H-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxylique
Dans un tube scellé de 25 mL, muni d'un agitateur magnétique et maintenu sous bullage d'argon, sont introduits, 0,5 g (2,10 mmoles) de 2-amino-3-iodo-5-fluoropyridine obtenu à l'étape 5.1, 0,55 g (6,3 mmoles) d'acide pyruvique, 0,71 g (6,3 mmoles) de 1,4- diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) et 15 mL de diméthylformamide anhydre. Après quelques minutes, on ajoute 0,05 g (0,22 mmole) d'acétate de palladium. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation et sous bullage d'argon pendant 20 minutes puis rapidement scellé et porté à 100 0C pendant 2h30. La solution refroidie est concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris par de l'acétate d'éthyle (100 mL) et de l'eau (75 mL). La phase organique est lavée à l'eau puis extraite par deux fois 50 mL d'une solution aqueuse de soude 2N. Les phases aqueuses basiques sont rassemblées, refroidies à 00C puis acidifiées par ajout d'acide chlorhydrique (pH 3). On extrait le milieu par de l'acétate d'éthyle (4x50 mL), les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. On obtient 0,158 g (0,88 mmole) du produit attendu sous forme d'une poudre jaune. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 13,2 (s, 1 H) ; 12,4 (s, 1 H) ; 8,4 (d, 1 H) ; 7,95 (dd, 1 H) ; 7,1 (d, 1 H). 5.3 5-Fluoro-1H-pyrrolo[2,3-/}]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
Dans un ballon de 100 mL, muni d'un agitateur magnétique, sont introduits 0,2 g (
1 ,11 mmole) d'acide obtenu à l'étape 5.2 et 10 mL d'éthanol. On ajoute 1 mL d'acide sulfurique concentré au mélange réactionnel que l'on porte ensuite à reflux pendant 18 heures. La solution refroidie est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle (50 mL) que l'on lave successivement avec une solution aqueuse de soude normale (2 x 10 mL), avec de l'eau (10 mL) puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. On isole 0,21 g du produit attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 12,6 (s, NH) ; 8,4 (d, 1H) ; 8,0 (dd, 1H) ; 7,1 (d, 1H) ; 4,35
(q, 2H) ; 1 ,35 (t, 3H).
5.4 5-Fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 0,2 g (0,96 mmole) de produit obtenu à l'étape 5.3, dans 15 mL de tétrahydrofurane sec, maintenue sous atmosphère inerte, sont ajoutés successivement sous agitation, 0,18 g (1 ,44 mmole) d'alcool 3-fluorobenzylique puis 0,39 g (1 ,44 mmole) de triphénylphosphine. On ajoute ensuite, goutte à goutte à 00C, 0,26 g (1 ,44 mmole) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 2Oh à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole 0,26 g (0,82 mmole) du produit attendu.
5.5 Acide 5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxylique Un mélange de 1 ,3 g (4,11 mmoles) de 5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 5.4, dans 40 mL d'éthanol et de 0,7 g (12,33 mmoles) de potasse dans 2 mL d'eau est chauffé deux heures à reflux. Après ce temps, le mélange est concentré à sec et repris dans 100 mL d'eau. Le pH de la solution résultante est acidifié par ajouts d'une solution d'acide chlorhydrique concentrée. On recueille par filtration le précipité que l'on rince à l'eau puis on le sèche sous pression réduite. On isole ainsi 1 ,2 g d'un solide beige qui sera utilisé dans la suite de la synthèse sans purification supplémentaire. PF = 197 - 198 0C
5.6 Λ/-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3- /?]pyridine-2-carboxamide (composé n°5 du tableau 2)
Une solution de 0,4 g (1 ,39 mmole) de l'acide obtenu lors de l'étape 5.5 et de 0.25 g (1 ,53 mmole) de 1 ,1'-carbonyldiimidazole dans 22 mL de tétrahydrofurane sec est agitée 3h à 500C. Après ce temps est ajouté une solution de 0,426 g (1 ,8 mmole) de chlorhydrate de 3-amino-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridine (WO200248152) et de 0,3 ml_ (2,16 mmoles) de triéthylamine dans 6 mL de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité 15 heures à 3O0C puis versé sur 100 mL d'eau. Le mélange résultant est extrait avec trois fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est trituré dans 1 ,5 mL de méthanol puis recueilli par filtration et séché. On obtient ainsi 0,18 g d'un solide blanc.
PF = 239 - 240 °C
Chlorhydrate (2 :3) de Λ/-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide
Le composé obtenu est repris dans 3,5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique
0,1 N dans l'isopropanol. Le solide résultant est filtré puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 0,12 g du produit attendu sous la forme d'un chlorhydrate.
PF = 241 - 242 0C ; Chlorhydrate (2 :3)
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,79 (s, 1H) ; 8,49 (m, 2H) ; 8,15 (m, 2H) ; 7,52 (s, 1 H) ;
7,29 (m, 1H) ; 7,12-6,8 (m, 4H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,51 (m, 4H) ; 1 ,98 (m, 4H).
Exemple 6 (Composé N°6 du tableau 2)
Λ/-[6-(Pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3- ύ]pyridine-2-carboxamide
6.1 Λ/-(6-Chloropyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- ύ]pyridine-2-carboxamide
Selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4, en faisant réagir 0,85 g
(6,65 mmoles) de 6-chloro-3-aminopyridine avec 1 ,5 g (4,43 mmoles) de l'acide obtenu à l'étape 1.3, on obtient 1 ,23 g du produit attendu sous la forme d'une poudre blanche. PF = 212 - 213 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,9 (s, 1H) ; 8,75 (m, 3H) ; 8,19 (dxd, 1H) ; 7,61 (s, 1H) ;
7,5 (d, 1 H) ; 7,29 (m, 1H) ;7,1-6,8 (m, 3H) ; 5,96 (s, 2H).
6.2 Λ/-[6-(Pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide (composé n°6 du tableau 2).
Une solution de 0,1 g (0,22 mmole) du produit obtenu à l'étape 6.1, de 0,19 mL (0,158 mmole) de pyrrolidine et de 0,5 mL de Λ/-méthylpyrrolidinone, placée dans un tube scellé, est chauffée au four micro-onde, 20 mn à 2000C sous 300 W. On ajoute 100 mL d'eau au mélange réactionnel que l'on extrait trois fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées trois fois avec 20 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol puis recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane. On obtient 60 mg du produit attendu sous la forme de cristaux blancs. PF : 234 - 236 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,32 (s, 1 H) ; 8,75 (m, 1 H) ; 8,66 (m, 1 H) ; 8,29 (d, 1 H) ; 7,74 (dxd, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,29 (m, 1H) ;7,1-6,8 (m, 3H) ; 6,4 (d, 1H) ; 5,91 (s, 2H) ; 3,32 (m, 4H) ; 1 ,91 (m, 4H).
Exemple 7 (Composé N°7 du tableau 2)
Λ/-[5-(Pyrrolidin-1-yl)pyrazin-2-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide
7.1 2-Amino-5-(pyrrolidin-1-yl)pyrazine (aminé Vb)
Une solution de 0,6 g (3,45 mmoles) de 2-amino-5-bromopyrazine et de 3 mL (36 mmoles) de pyrrolidine, placée dans un tube scellé, est chauffée au four micro-onde, deux heures à 180°C sous 200 W. On ajoute 100 mL d'eau au mélange réactionnel que l'on extrait trois fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées trois fois avec 20 mL d'eau puis une fois avec 20 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,21 g du composé attendu sous la forme d'un solide marron.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 7,5 (d, 1H) ; 7,32 (d, 1 H) ; 5,15 (s, 2H) ; 3,25 (m, 4H) ; 1,88 (m, 4H).
7.2 Λ/-[5-(Pyrrolidin-1 -yl)pyrazin-2-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide (composé n°7 du tableau 2)
Le composé N0 7 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4 en faisant réagir 0,126 g (0,77 mmole) de l'aminé obtenue à l'étape 7.1 avec 0,2 g (0,59 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 1.3. On obtient 96 mg du produit attendu sous la forme d'un solide jaune. PF = 182 - 183 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,9 (s, 1 H) ; 8,79 (m, 1 H) ; 8,67 (m, 1 H) ; 8,1 (m, 1 H) ; 7,79 (s, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,3 (m, 1 H) ; 7,1-6,85 (m, 3H) ; 5,98 (s, 2H) ; 3,41 (m, 4H) ; 1 ,95 (m, 4H).
Exemple 8 (Composé N°8 du tableau 2)
Λ/-[6-(Λ/,Λ/-Diméthylamino)pyridazin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide
Le composé N° 8 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4 en faisant réagir 0,098 g (0,71 mmole) de 3-amino-6-(Λ/,Λ/-diméthylamino)pyridazine (US1977805419) avec 0,2 g (0,59 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 1.3. On obtient ainsi 73 mg du produit attendu sous la forme d'un solide.
PF = 224 - 226 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 11 ,3 (s, 1 H) ; 8,8 (m, 1 H) ; 8,71 (m, 1 H) ; 7,89 (d, 1 H) ; 7,72 (s, 1H) ; 7,35-6,8 (m, 5H) ; 5,94 (s, 2H) ; 3,05 (s, 6H).
Exemple 9 (Composé N°9 du tableau 2)
Λ/-[6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-[(4-pyridyl)methyl]-1/-/-pyrrolo[2,3- /)]pyridine-2-carboxamide
9.1 5-Trifluorométhyl-1 -[(4-pyridyl)methyl]-1 H-pyrrolo[2,3-/5]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 1 g (3,87 mmoles) de produit obtenu à l'étape 1.1, dans 20 ml_ de tétrahydrofurane sec, maintenue sous atmosphère inerte, sont ajoutés successivement sous agitation, 0,63 g (5,81 mmoles) de (pyridin-4-yl)méthanol puis 1 ,52 g (5,81 mmoles) de triphénylphosphine. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 1 ,01 g (5,81 mmoles) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 20 h à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On isole 1 ,23 g du produit attendu sous la forme d'un solide blanc. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,8 (d, 1 H) ; 8,7 (d, 1 H) ; 8,45 (d, 2H) ; 7,55 (s, 1 H) ; 6,95 (d, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H) ; 1 ,2 (t, 3H). 9.2 Acide 5-trifluorométhyl-1-[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-/5]pyridine-2- carboxylique
Une solution, dans 30 ml_ d'éthanol, de 0,8 g (2,29 mmoles) de 5-trifluorométhyl-1-
[(4-pyridyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-/?]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 9.1 , est ajoutée une solution de 0,39 g (6,87 mmoles) de potasse dans 2 ml_ d'eau. Le mélange est agité quatre heures à reflux. Après ce temps le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans 40 mL d'eau. Le milieu est acidifié à pH
5 par ajouts successifs d'acide chlorhydrique concentré. On recueille par filtration le précipité , on le lave à l'eau puis on le sèche sous pression réduite. On isole ainsi 0,54 g du produit attendu, sous la forme d'une poudre blanche, qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
PF = 302 - 303 0C
9.3 Λ/-[6-(Pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-]-5-trifluorométhyl-1 -[(4-pyridyl)methyl]-1 H- pyrrolo[2,3-Jb]pyridine-2-carboxamide (composé n°9 du tableau 2)
Le composé N° 9 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 5.6 en faisant réagir 0,3 g (0,93 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 9.2 avec 0,286 g (1 ,21 mmole) du chlorhydrate de 3-amino-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridine (WO200248152), préalablement solubilisé dans un mélange de 0,2 mL de triéthylamine et 5 mL de tétrahydrofurane avec. On isole ainsi 30 mg du produit attendu sous la forme d'un solide jaune.
PF = 244 - 245 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,39 (s, 1H) ; 8,71 (dxd, 2H) ; 8,41 (dxd, 2H) ; 8,28 (d, 1 H) ; 7,73 (dxd, 1 H) ; 7,59 (s, 1H) ; 7 (d, 2H) ; 6, 41 (d, 1 H) ; 5,97 (s, 2H) ; 3,31 (m, 4H) ; 1 ,9 (m, 4H).
Exemple 10 (Composé N°16 du tableau 3)
Λ/-[6-(Pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[3,2- 6]pyridine-2-carboxamide
10.1 3-amino-2-iodo-6-(trifluorométhyl)pyridine
On ajoute, en plusieurs portions, 1,56 g (6,17 mmoles) d'iode à un mélange, agité sous argon à 200C, de 1 g (6,17 mmoles) de 3-amino-6-trifluorométhylpyridine et de 1 ,25 g (6,17 mmoles) de sulfate d'argent dans 40 mL d'éthanol. L'agitation est maintenue pendant 18 heures. On élimine par filtration l'insoluble que l'on lave à l'éthanol, le filtrat est concentré sous pression réduite, le résidu est repris dans 100 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée successivement avec 20 ml_ d'une solution aqueuse de soude à 5%, 40 m L d'eau et 20 m L de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, concentrée sous pression réduite puis purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluants : heptane - acétate d'éthyle). On isole ainsi 1 ,17 g du produit attendu que l'on engage tel quel dans la suite de la synthèse.
10.2 Acide (5-trifluorométhyl)pyrrolo[3,2-ù]pyridine-2-carboxylique
On introduit sous argon, dans un tube scellé, 0,5 g (1,74 mmole) de 3-amino-2-iodo- 6-(trifluorométhyl)pyridine, obtenu à l'étape 10.1 , 0,45 g (5,21 mmoles) d'acide pyruvique,
0,51 ml_ (5,21 mmoles) de 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane et 10 mL de diméthylformamide sec. La solution est dégazée quelques minutes puis on ajoute 0,19 g (0,87 mmole) d'acétate de palladium, on ferme le tube et on porte au reflux à 1300C durant 4 heures.
La solution refroidie est ensuite concentrée sous pression réduite et le résidu est repris par 100 mL d'acétate d 'éthyle. La phase organique est extraite successivement avec deux fois 50 mL d'une solution aqueuse de soude 2N. Les phases aqueuses basiques sont réunies, refroidies à 00C, acidifiées par ajouts d'acide chlorhydrique puis extraites par 4 fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Ces phases organiques sont rassemblées, lavées avec 20 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. On obtient 0,22 g de produit que l'on utilise tel quel dans l 'étape suivante.
10.3 5-(Trifluorométhyl)pyrrolo[3,2-ύ]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
On ajoute 1 mL (18,71 mmoles) d'acide sulfurique concentré à une solution de 0,2 g (0,87 mmole) d'acide 5-trifluorométhyl-pyrrolo[3,2-/5]pyridine-2-carboxylique, obtenu à l'étape 10.2, dans 10 mL d'éthanol. On agite à reflux durant 20 heures puis on refroidit la solution quel l'on concentre sous pression réduite. Le résidu résultant est ensuite repris avec 50 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 20 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 40 mL d'eau et 20 mL de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. On obtient 0,19 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
10.4 1-(3-Fluorobenzyl)-5-(trifluorométhyl)pyrrolo[3,2-ό]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 0,2 g (0,77 mL) de 5-(trifluorométhyl)pyrrolo[3,2-£>]pyridine-2- carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 10.3, dans 120 mL de tétrahydrofurane sec, maintenue à 0°C sous argon, sont ajoutés successivement 0,13 mL (1 ,16 mmole) d'alcool 3-fluorobenzylique, 0,3 g (1 ,16 mmole) de triphénylphosphine puis 0,2 g (1 ,16 mmole) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est agité durant 20 heures à 200C puis concentré sous pression réduite. Le résidu résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluants : heptane - acétate d'éthyle). On isole 5 ainsi 0,21 g du produit attendu sous la forme d'une huile jaune.
10.5 Acide 1-(3-fluorobenzyl)-5-trifluorométhyl-pyrrolo[3,2-ύ]pyridine-2-carboxylique
Le composé a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 9.2 en faisant réagir 0,6 g (1,64 mmole) de l'ester obtenu à l'étape 10.4 avec 0,275 g (4.91 10 mmoles) de potasse. On obtient 0,47 g du produit attendu sous la forme d'un solide blanc.
PF = 254 - 255 0C LCMS : [MH]+ = 339 ; pureté 98%
15 10.6 Λ/-[6-(Pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[3,2-/?]pyridine-2-carboxamide (composé n°16 du tableau 3)
Le composé N° 10 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape
1.4 en faisant réagir 0,25 g (0,74 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 10.5 avec 0,2 g (0,89 mmole) du chlorhydrate de 3-amino-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridine (WO200248152), 0 préalablement solubilisé dans un mélange de 0,13 mL de triéthylamine et 3 mL de diméthylformamide. On isole ainsi 40 mg du produit attendu sous la forme d'un solide jaune.
PF = 219 - 220 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,4 (s, 1H) ; 8,3 (m, 2H) ; 7,74 (m, 2H) ; 7,56 (s, 1 H) ;5 7,3 (m, 1H) ; 7,1-6,82 (m, 3H) ; 6, 41 (d, 1H) ; 5,91 (s, 2H) ; 3,37 (m, 4H) ; 1,91 (m, 4H).
Exemple 11 (Composé N°10 du tableau 2)
Λ/-[6-(lsopropylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-0 /?]pyridine-2-carboxamide.
Selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 6.2, en faisant réagir 0,15 g (0,33 mmole) de Λ/-(6-chloropyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide, obtenu à l'étape 6.1 , avec 0,29 mL (3,34 mmoles) d'isopropylamine, on obtient 50 mg du produit attendu sous la forme d'une poudre jaune5 clair.
PF = 210 - 212 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,32 (s, 1 H) ; 8,79 (d, 1 H) ; 8,71 (d, 1 H) ; 8,2 (m, 1 H) ; 7,61 (dxd, 1 H) ; 7,51 (s, 1 H) ; 7,31 (m, 1H) ;7,12-6,86 (m, 3H) ; 6,42 (d, 1 H) ; 6,25 (d, 1 H) ; 5,95 (s, 2H) ; 3,91 (sext., 1 H) ; 1 ,12 (d, 6H).
5 Exemple 12 (Composé N°15 du tableau 2)
Chlorhydrate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)- 1H-pyrrolo[2,3-/3]pyridine-2-carboxamide.
10 12.1 2-(azétidin-1-yl)-5-nitropyridine
On ajoute, goutte à goutte, 4,7 g (80,76 mmoles) d'azétidine sur une suspension agitée à 200C de 27,9 g (0,201 mole) de carbonate de potassium et de 11 g (67,3 mmoles) de 2- chioro-5-nitropyridine dans 100 mL de diméthylformamide. Le mélange est agité 5 minutes à 200C puis 6 heures à 700C. Après ce temps, la suspension est versée sur un
15 mélange de 300 mL d'eau et 300 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée puis extraite avec 200 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées trois fois avec 250 mL d'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 11,7 g du produit attendu sous la forme d'un solide. PF = 132 - 134 0C 0 R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm) : 8,92 (d, 1 H) ; 8,09 (dxd, 1 H) ; 6,07 (d, 1 H) ; 4,12 (m, 4H) ; 2,46 (quint., 2H).
12.2 3-amino-6-(azétidin-1 -yl)-pyridine (Aminé Vc)
Une suspension de 11 ,5 g (64,18 mmoles) de 2-(azétidin-1-yl)-5-nitropyridine, préparée à 5 l'étape précédente, et de 1 g de Pd/C à 10% dans 400 mL d'éthanol est agitée vigoureusement à 200C sous 5 atmosphère d'hydrogène durant 4 heures. Après ce temps, le mélange est filtré sur un tampon de célite puis concentré sous pression réduite.
On obtient ainsi 9,3 g du produit attendu qui est utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. 0 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,57 (d, 1 H) ; 6,92 (dxd, 1 H) ; 6,2 (d, 1 H) ; 4,46 (pic élargi, 2H) ; 3,78 (m, 4H) ; 2,25 (quint, 2H).
12.3 Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fIuorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3- 6]pyridine-2-carboxamide (Composé n°15 du tableau n°2). 5 On ajoute, goutte à goutte, 4,26 g (24,83 mmoles) de cyanophosphonate de diéthyle sur une solution, agitée à 20°C sous atmosphère d'azote, de 7 g (20,69 mmoles) d'acide 5- trifluorométhyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxylique tel qu'obtenu à l'étape 1.3 et 3,7 g (24,83 mmoles) de 3-amino-6-(azétidin-1-yl)-pyridine préparée à l'étape précédente dans 140 ml_ de diméthylformamide. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 4,6 ml_ (45,53 mmoles) de triéthylamine puis on agite le mélange réactionnel 70 heures à 200C. Après ce temps le mélange est concentré sous pression réduite puis repris avec 700 mL d'acétate d'éthyle et 300 ml_ d'eau. La phase aqueuse est séparée puis extraite avec 200 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées trois fois avec 200 mL d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le produit ainsi obtenu est purifié sur colonnne de silice, en éluant avec un mélange de dichorométhane et d'acétate d'éthyle, puis recristallisé dans un mélange d'éthanol et de méthanol. On isole ainsi 5,7 g du produit attendu sous la forme de cristaux blancs PF = 243 - 244 0C
12.4 Chlorhydrate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3- fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (Composé n°15 du tableau n°2). On ajoute 2,6 mL d'une solution 2M d'acide chlorhydrique sur une solution de 1 ,2 g de N- [6-(azétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide, préparé à l'étape précédente, dans 50 mL de dichlorométhane. La solution est concentrée à sec et le solide résultant est recristallisé dans l'éthanol. On isole ainsi 0,62 g du sel attendu. PF = 230 - 235 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 10,98 (s, 1 H) ; 8,87 (s, 1 H) ; 8,79 (s, 1 H) ; 8,47 (s, 1 H) ; 8,2 (dxd, 1H) ; 7,71 (s, 1 H) ; 7,31 (m, 1 H) ; 7,08 (m, 1 H) ; 6,89 (m, 3H) ; 5,98 (s, 2H) ; 4,25 (m, 4H) ; 2,42 (quint, 2H).
Exemple 13 (Composé N°19 du tableau 2)
Λ/-[6-(3,3-difluoroazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide.
13.1 2-(3,3'-difluoroazétidin-1-yl)-5-nitropyridine
On chauffe la nuit à 1000C un mélange de 0,367 g (2,84 mmoles) de chlorhydrate de 3,3- difluoroazétidine, de 0,3 g (1 ,89 mmole) de 2-chloro-5-nitropyridine et de 0,41 mL (2,84 mmoles) de triéthylamine dans 10 mL de diméthylformamide. Après ce temps, la suspension est versée sur un mélange de 30 mL d'eau et 30 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée puis extraite avec 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées trois fois avec 25 mL d'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi 0,34 g du produit attendu sous la forme d'un solide jaune. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 9 (d, 1 H) ; 8,32 (dxd, 1 H) ; 6,61 (d, 1 H) ; 4,6 (m, 4H).
13.2 3-amino-6-(3,3-difluoroazétidin -1-yl)pyridine (Aminé Vh)
Une suspension de 0,34 g (1 ,58 mmole) de 2-(3,3-difluoroazétidin-1-yl)-5-nitropyridine, préparée à l'étape précédente, et de 8 mg de Pd/C à 10% dans 10 ml_ d'éthanol est agitée vigoureusement à 200C sous 5 atmosphère d'hydrogène durant 4 heures. Après ce temps, le mélange est filtré sur un tampon de célite puis concentré sous pression réduite. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 0,188 g du produit attendu sous la forme d'une poudre rouge utilisée telle quelle dans la suite de la synthèse. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,6 (s, 1 H) ; 6,96 (dxd, 1 H) ; 6,4 (d, 1 H) ; 4,67 (s, 2H) ; 4,2 (t, 4H).
13.3 Λ/-[6-(3,3-difluoroazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide (compose n° 19 du tableau n°2) Le composé N° 19 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4 en faisant réagir 0,188 g (0,02 mmole) de 3-amino-6-(3,3-difluoroazétidin-1-yl)pyridine, préparée à l'étape précédente, avec 0,23 g (0,68 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 1.3. On obtient ainsi 140 mg du produit attendu sous la forme d'un solide. PF = 222 - 224 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,6 (s, 1H) ; 8,84 (s, 1H) ; 8,74 (s, 1H) ; 8,44 (s, 1H) ; 7,98 (d, 1 H) ; 7,6 (s, 1 H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 7,08 (txd, 1 H) ; 6,92 (m, 2H) ; 6,64 (d, 1 H) ; 6 (s, 2H) ; 4,39 (m, 4H).
Exemple 14 (Composé N°20 du tableau 2)
Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-/j]pyridine-2-carboxamide.
14.1 2-(3-hydroxyazétidin-1-yl)-5-nitropyridine On chauffe la nuit à 100°C un mélange de 0,311 g (2,84 mmoles) de chlorhydrate de 3- hydroxyazétidine, de 0,3 g (1 ,89 mmole) de 2-chloro-5-nitropyridine et de 0,41 mL (2,84 mmoles) de triéthylamine dans 10 mL de diméthylformamide. Après ce temps, la suspension est versée sur un mélange de 30 ml_ d'eau et 30 ml_ d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée puis extraite avec 20 ml_ d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées trois fois avec 25 mL d'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,34 g du produit attendu 5 sous la forme d'un solide qui sera utilisé tel quel dans la suite de la synthèse.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,95 (s, 1 H) ; 8,21 (dxd, 1 H) ; 6,41 (d, 1 H) ; 5,85 (d, 1 H) ; 4,62 (m, 1H) ; 4,37 (m, 2H) ; 3,9 (m, 2H).
14.2 3-amino-6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridine (Aminé Ve)
10 Une suspension de 0,34 g (1 ,74 mmole) de 2-(3-hydroxyazétidin-1-yl)-5-nitropyridine, préparée à l'étape précédente, et de 9 mg de Pd/C à 10% dans 10 mL d'éthanol est agitée vigoureusement à 200C sous 5 atmosphère d'hydrogène durant 4 heures. Après ce temps, le mélange est filtré sur un tampon de célite puis concentré sous pression réduite. Le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en
15 éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 0,1 g du produit attendu qui sera utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 7,58 (s, 1H) ; 6,91 (d, 1 H) ; 6,22 (d, 1 H) ; 5,48 (pic élargi, 1 H) ; 4,48 (pic élargi, 3H) ; 3,98 (m, 2H) ; 3,49 (m, 2H).
20 14.3 Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide (compose n° 20 du tableau n°2) Le composé N° 20 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4 en faisant réagir 99 mg (0,6 mmole) de 3-amino-6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)-pyridine, préparée à l'étape précédente, avec 0,135 g (0,4 mmole) de l'acide obtenu à l'étape 1.3.
25 On obtient ainsi 103 mg du produit attendu sous la forme d'un solide. PF = 221 - 223 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,51 (s, 1 H) ; 8,87 (s, 1 H) ; 8,78 (s, 1 H) ; 8,36 (s, 1 H) ; 7,87 (d, 1H) ; 7,59 (s, 1 H) ; 7,35 (m, 1 H) ; 7,09 (m, 1 H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,45 (d, 1 H) ; 6 (s, 2H) ; 5,61 (s, 1H) ; 4,59 (m, 1H) ; 4,15 (m, 2H) ; 3,68 (m, 2H).
30 Exemple 15 (Composé N°22 du tableau 2)
Λ/-[4-méthyl-6-(pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide.
15.1 6-trifluorométhyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3-/5]pyridine-2- carboxylate de méthyle
Selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.2, en faisant réagir 1 ,5 g (6,14 mmoles) de 6-trifluorométhyl-1H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxylate de méthyle et 1 ml_ (9,21 mmoles) d'alcool 3-fluorobenzylique, on obtient 2,1 g du composé attendu.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 8,3 (d, 1H) ; 7,69 (d, 1H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,4-7,19 (m, 2H) ; 7,08 (m, 2H) ; 6,11 (s, 2H) ; 4,05 (s, 3H).
15.2 Acide 6-trifluorométhyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 /-/-pyrrolo[2,3-/j]pyridine-2- carboxylique
Selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.3, à partir de 2,1 g (5,96 mmoles) de 6-trifluorométhyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxylate de méthyle, préparé à l'étape précédente, on obtient 2 g du composé attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,39 (d, 1H) ; 7,64 (d, 1H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7,24 (s, 1H) ; 7,05 (m, 3H) ; 6,02 (s, 2H).
15.3 Λ/-[4-méthyl-6-(pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2,3-ù]pyridine-2-carboxamide (compose n°22 du tableau n°2)
Le composé N0 22 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4 en faisant réagir 0,314 g (1 ,77 mmole) de 3-amino-4-méthyl-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridine (WO05/035526) avec 0,5 g (0,1 ,48 mmole) de l'acide obtenu à l'étape précédente. On obtient ainsi 0,24 g du produit attendu sous la forme d'un solide. PF = 202 - 203 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,09 (s, 1 H) ; 8,5 (d, 1 H) ; 7,87 (s, 1 H) ; 7,72 (d, 1 H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 7,08 (m, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,38 (s, 1 H) ; 5,94 (s, 2H) ; 3,39 (m, 4H) ; 2,06 (s, 3H) ; 1 ,95 (m, 4H). Exemple 16 (Composé N°33 du tableau 2)
Λ/-[6-(pyrrolidin-1 -yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- />]pyridine-2-carboxamide. 5
16.1 Λ/-[6-chloropyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- /)]pyridine-2-carboxamide.
Selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 6.1, en faisant réagir 0,5 g (1 ,48 10 mmole) d'acide 6-trifluorométhyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3-/j]pyridine-2- carboxylique, décrit à l'étape 15.2 avec 0,288 (2,22 mmoles) de 3-amino-6- chloropyridine, on obtient 0,33 g du composé attendu sous la forme d'un solide blanc.
PF = 202 - 203 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,95 (s, 1 H) ; 8,75 (d, 1 H) ; 8,58 (d, 1 H) ; 8,22 (d, 1 H) ; 15 7,76 (d, 1H) ; 7,61 (s, 1H) ; 7,53 (d, 1H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7,05 (m, 1H) ; 6,98 (m, 2H) ; 5,94
(s, 2H).
16.2 Λ/-[6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide (Produit nc33 du tableau n°2)
20
Selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 6.2, en faisant réagir 0,3 g (0,67 mmole) de Λ/-[6-chloropyridin-3-yl]-6-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3- 6]pyridine-2-carboxamide, décrit à l'étape précédente, avec 0,56 ml_ (6,68 mmoles) de pyrrolidine, on obtient 0,21 g du composé attendu. 25 PF = 204 - 2050C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,5 (s, 1 H) ; 8,58 (d, 1H) ; 8,39 (d, 1 H) ; 7,87 (dxd, 1H) ; 7,79 (d, 1H) ; 7,59 (s, 1 H) ; 7,4 (m, 1 H) ; 7,12 (m, 1 H) ; 7,07 (m, 2H) ; 6,53 (d, 1H) ; 6,01 (s, 2H) ; 3,46 (m, 4H) ; 2 (m, 4H).
30 Exemple 17 (Composé N°34 du tableau 2)
Λ/-[6-(pyrrolidin-1-yl)-4-trifluorométhylpyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide.
35 17.1 6-(pyrrolidin-1-yl)-4-(trifluorométhyl)pyridine-3-carboxylate de méthyle
On chauffe à 100°C, pendant 3 heures, un mélange de 2,5 g (10,43 mmoles) de 6-chloro- 4-trifluorométhyl-nicotinate de méthyle, de 2,88 g (20,87 mmoles) de carbonate de potassium et de 2,61 ml_ (31 ,3 mmoles) de pyrrolidine dans 90 ml_ de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite puis repris dans 100 ml_ d'eau. On recueille, par filtration, un précipité que l'on lave avec 5 150 mL d'eau. On isole, après séchage sous pression réduite, 2,5 g du composé attendu. R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 2,11 (m, 4H) ; 3,61 (pic élargi, 4H) ; 3,93 (s, 3H) ; 6,69 (s, 1H) ; 8,89 (s, 1H).
17.2 Acide 6-(pyrrolidin-1 -yl)-4-(trifluorométhyl)pyridine-3-carboxylique 10
On agite pendant 24 heures à 2O0C un mélange de 2,5 g (9,12 mmoles) de 6-(pyrrolidin- 1-yl)-4-(trifluorométhyl)pyridine-3-carboxylate de méthyle, obtenu à l'étape précédente, et de 0,76 g (13,67 mmoles) de potasse dans 50 mL de méthanol et 2 mL d'eau. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite. On ajoute ensuite 100 mL d'eau et
15 la solution est lavée avec 100 mL de dichlorométhane puis acidifiée à pH 4 par ajouts d'acide chlorhydrique concentré. On recueille un précipité par filtration que l'on lave avec 50 mL d'eau. On isole, après séchage sous pression réduite, 2,2 g du composé attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,99 (s, 4H) ; 3,51 (pic élargi, 4H) ; 6,71 (s, 1H) ; 8,72 (s, 1 H).
20
17.3 6-(pyrrolidin-1 -yl)-4-trifluorométhyl-3-(terbutoxycarbonylamino)pyridine
On chauffe pendant 5 heures à 900C un mélange de 2,2 g (8,45 mmoles) d'acide 6- (pyrrolidin-1-yl)-4-(trifluorométhyl)pyridine-3-carboxylique, obtenu à l'étape précédente,
25 de 2,37 mL (10,99 mmoles) de diphénylphosphorylazide et de 2,95 mL (21 ,14 mmoles) de triéthylamine dans 25 mL de terbutanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, repris avec 50 mL d'eau puis extrait 3 fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 ml d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée
30 par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole ainsi 1 ,05 g du produit attendu. R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 1,53 (s, 9H) ; 2,09 (m, 4H) ; 3,51 (m, 4H) ; 6,2 (pic élargi, 1H) ; 6,52 (s, 1 H) ; 8,39 (pic élargi, 1 H).
35 17.4 Chlorhydrate de 6-(pyrrolidin-1-yl)-4-trifluorométhyl-3-aminopyridine (Aminé Vg)
On agite pendant 5 heures à reflux une solution de 1 g (3,02 mmoles) de 6-(pyrrolidin-1- yl)-4-trifluorométhyl-3-(terbutoxycarbonylamino)pyridine, préparée à l'étape précédente, dans 11 mL d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane. On ajoute ensuite 200 ml_ d'éther éthylique au mélange réactionnel refroidi. On recueille 0,8 g d'un précipité par filtration. Point de fusion : 207 - 209 0C ; R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2 (m, 4H) ; 3,52 (m, 4H) ; 7,1 (s, 1 H) ; 7,49 (pic élargi, 2H) ; 7,92 (s, 1H).
17.5 Λ/-[6-(pyrrolidin-1 -yl)-4-trifluorométhylpyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide (composé n° 34 du tableau).
Le composé N° 34 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4 en faisant réagir 0,411 g (1 ,54 mmole) de chlorhydrate de 6-(pyrrolidin-1-yl)-4- trifluorométhyl-3-aminopyridine, obtenu à l'étape précédente, avec 0,4 g (0,18 mmole) de l'acide 5-trifluorométhyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2- carboxylique obtenu à l'étape 1.3, le tout en présence de 0,25 mL (1 ,77 mmole) de triéthylamine, 0,175 g (1 ,3 mmole) de 1-hydroxybenzotriazole monohydrate et de 0,25 g (1,3 mmole) de chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/'-éthylcarbodiimide. On obtient ainsi 0,15 g du produit attendu sous la forme d'un solide. PF = 207 - 208 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,29 (s, 1 H) ; 8,81 (s, 1 H) ; 8,72 (s, 1 H) ; 8,09 (s, 1 H) ; 7,57 (s, 1 H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7,09 (m, 1 H) ; 6,99 (d, 1 H) ; 6,91 (d, 1 H) ; 6,7 (s, 1 H) ; 5,95 (s, 2H) ; 3,5 (m, 4H) ; 1 ,99 (m, 4H).
Exemple 18 (Composé N°35 du tableau 2)
Λ/-[5-fluoro-6-(Λ/,Λ/-diméthylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide.
Le composé N° 35 a été préparé selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4 en faisant réagir 0,4 g (1 ,18 mmole) de 5-fluoro-6-(Λ/,Λ/-diméthylamino)-3-aminopyridine (WO2004/110986), avec 0,4 g (0,18 mmole) de l'acide 5-trifluorométhyl-1-[(3- fluorophényl)méthyl]-1/-/-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxylique obtenu à l'étape 1.3. On obtient ainsi 0,33 g du produit attendu sous la forme d'un solide. PF = 199 - 200 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,7 (s, 1H) ; 8,85 (s, 1H) ; 8,77 (s, 1H) ; 8,29 (s, 1H) ; 7,89 (d, 1H) ; 7,6 (s, 1 H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 7,09 (m, 1 H) ; 6,98 (m, 2H) ; 6 (s, 2H) ; 3,02 (s, 6H).
5 Exemple 19 (Composé N°36 du tableau 2)
W-[2-(Λ/,Λ/-diméthylamino)pyrimidin-5-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H- pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide.
10 19.1 Λ/-(2-chloropyrimidin-5-yl)-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- 6]pyridine-2-carboxamide.
Selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 1.4, en partant de 1 ,08 g (3,2 mmoles) d'acide 5-trifluorométhyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 /-/-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2- carboxylique, décrit à l'étape 1.3, et de 0,46 g (3,52 mmoles) de 2-chloro-5-
15 aminopyrimidine, on obtient 0,33 g du produit attendu.
19.2 Λ/-[2-(Λ/,Λ/-diméthylamino)pyrimidin-5-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxamide (composé n° 36 du tableau n°2)
On chauffe, 20 h à 1100C dans un tube scellé, un mélange de 0,2 g (0,44 mmole) de N-
20 (2-chloropyrimidin-5-yl)-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-/?]pyridine-2- carboxamide, préparé à l'étape précédente, et de 1,3 ml_ (8,89 mmoles) d'une solution aqueuse de diméthylamine à 40%, le tout en solution dans 15 ml_ d'éthanol. Après ce temps, on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante puis on recueille par filtration un précipité blanc que l'on lave à l'eau et sèche sous pression réduite pour
25 obtenir 0,14 g du produit attendu. PF = 236 - 238 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,51 (s, 1 H) ; 8,82 (s, 1 H) ; 8,75 (s, 1 H) ; 8,6 (s, 2H) ; 7,56 (s, 1H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7,08 (m, 1H) ; 6,96 (m, 2H) ; 5,98 (s, 2H) ; 3,11 (s, 6H).
30 Exemple 20 (Composé N°37 du tableau 2)
Λ/-[6-(3-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxamide
35 20.1 2-(3-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-5-nitropyridine.
On chauffe durant 4 h à 65°C, un mélange de 0,1 g (0,63 mmole) de 2-chloro-5- nitropyridine, de 0,1 g (0,75 mmole) de 3-aza-bicyclo[3.2.0]heptane (J.Med.Chem. 1967, 10(4), 621) et de 0,26 ml_ (0,19 mmole) de triéthylamine dans 10 mL de dioxane. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 50 mL d'eau glacée. On agite le mélange jusqu'à fusion complète de la glace puis on recueille par filtration un précipité jaune que l'on sèche sous pression réduite. On isole ainsi 0,121 g du produit attendu sous la forme d'une poudre jaune.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 9 (d, 1 H) ; 8,23 (dxd, 1 H) ; 6,7 (d, 1 H) ; 3,81 (pic élargi, 2H) ; 3,51 (m, 2H) ; 3,09 (m, 2H) ; 2,27 (m, 2H) ; 1 ,71 (m, 2H).
20.2 6-(3-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-3-aminopyridine (Aminé Va) Selon un protocole similaire à celui décrit à l'étape 14.2, à partir de 0,12 g (0,55 mmole) de 2-(3-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-5-nitropyridine, préparé à l'étape précédente, et de 0,17 g de Palladium sur charbon à 10%, on obtient 0,096 g du composé attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 7,62 (d, 1H) ; 6,95 (d, 1 H) ; 6,49 (d, 1H) ; 4,42 (pic élargi, 2H) ; 3,52 (d, 2H) ; 2,98 (m, 4H) ; 2,21 (m, 2H) ; 1 ,72 (m, 2H).
20.3 Λ/-[6-(3-azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fIuorobenzyl)- 1/-/-pyrrolo[2,3-/}]pyridine-2-carboxamide (composé n° 37 du tableau n°2)
Selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 12.3, en partant de 0,12 g (0,35 mmole) d'acide 5-trifluorométhyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2- carboxylique, décrit à l'étape 1.3, et de 0,075 g (0,38 mmole) de 6-(3- azabicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-3-aminopyridine, préparée à l'étape précédente, on obtient
0,12 g du produit attendu.
PF = 172 - 174°C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,45 (s, 1 H) ; 8,81 (s, 1 H) ; 8,71 (s, 1 H) ; 8,36 (s, 1 H) ; 7,81 (d, 1 H) ;7,52 (s, 1 H) ; 7,31 (m, 1 H) ; 7,08 (m, 1 H) ; 6,92 (m, 2H) ; 6,62 (d, 1 H) ; 5,98
(s, 2H) ; 3,67 (d, 2H) ; 3,2 (m, 2H) ; 3,02 (m, 2H) ; 2,23 (m, 2H) ; 1,72 (m, 2H).
Exemple 21 (Composé N°38 du tableau 2)
Λ/-[6-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-/î]pyridine-2-carboxamide.
21.1 2-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-5-nitropyridine
On chauffe durant 4 h à 65°C, un mélange de 0,5 g (3,15 mmoles) de 2-chloro-5- nitropyridine, de 0,452 g (3,78 mmoles) de 3-aza-bicyclo[3.2.0]heptane (J.Med.Chem.
1967, 10(4), 621) et de 1 ,32 mL (6,94 mmoles) de triéthylamine dans 10 mL de dioxane.
Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 50 mL d'eau glacée. On agite le mélange jusqu'à fusion complète de la glace puis on recueille par filtration un précipité jaune que l'on sèche sous pression réduite. On isole ainsi 0,63 g du produit attendu sous la forme d'une poudre jaune.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,91 (d, 1 H) ; 8,15 (dxd, 1H) ; 6,53 (d, 1 H) ; 3,95 - 3,45 (m, 4H) ; 1 ,75 (m, 2H) ; 0,77 (m, 1 H) ; 0,65 (m, 1 H).
21.2 6-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-3-aminopyridine (aminé Vf)
Selon un protocole similaire à celui décrit à l'étape 14.2, à partir de 0,6 g (2,92 mmoles) de 2-(3-azabicyclo[3.2.0]hex-3-yl)-5-nitropyridine, préparé à l'étape précédente, et de 0.9 g de Palladium sur charbon à 10%, on obtient 0,49 g du composé attendu.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 7,55 (s, 1 H) ; 6,99 (d, 1 H) ; 6,25 (d, 1 H) ; 4,32 (pic élargi, 2H) ; 3,51 (d, 2H) ; 3,11 (m, 2H) ; 1 ,6 (m, 2H) ; 0,66 (m, 1 H) ; 0,2 (m, 1 H).
21.3 Λ/-[6-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n°38 du tableau n°2)
Selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 12.3, en partant de 0,5 g (1 ,48 mmole) d'acide 5-trifluorométhyl-1 -[(3-fluorophényl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2- carboxylique, décrit à l'étape 1.3, et de 0,3 g (1 ,71 mmole) de 6-(3-azabicyclo[3.1.0]hex- 3-yl)-3-aminopyridine, préparée à l'étape précédente, on obtient 0,233 g du produit attendu.
PF = 212 - 214 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,42 (s, 1H) ; 8,81 (s, 1 H) ; 8,72 (s, 1 H) ; 8,31 (s, 1H) ; 7,79 (d, 1 H) ;7,52 (s, 1 H) ; 7,31 (m, 1 H) ; 7,08 (m, 1 H) ; 6,93 (m, 2H) ; 6,48 (d, 1H) ; 5,97 (s, 2H) ; 3,63 (d, 2H) ; 3,31 (m, 2H) ; 1,69 (m, 2H) ; 0,74 (m, 1 H) ; 0,2 (m, 1 H).
Exemple 22 (Composé N°39 du tableau 2)
Λ/-[6-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyridin-3-yl]-5-fluoro-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide.
22.1 acide 5-fluoro-1 -(3-fIuorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxylique On chauffe durant 1 h 30 à reflux, un mélange de 6,9 g (20,58 mmoles) de 5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxylate d'éthyle (WO07/010138) et de 1 ,89 g (33,7 mmoles) de potasse dans un mélange de 80 ml_ d'éthanol et 10 mL d'eau. Après ce temps, le mélange réctionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans 200 mL d'eau. La solution est acidifiée par ajouts d'acide chlorhydrique concentré puis extraite trois fois avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit résultant est trituré dans 5 ml_ de dichlorométhane. On recueille un précipité par filtration qui est séché sous pression réduite. On isole ainsi 5,35 g du produit attendu qui est engagé tel quel dans la suite de la synthèse.
22.2 Λ/-[6-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide (composé n° 39 du tableau n°2) Selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 12.3, en partant de 0,45 g (1 ,56 mmole) d'acide 5-fluoro-1-[(3-fluorophényl)méthyl]-1H-pyrroio[2,3-/?]pyridine-2-carboxylique, décrit à l'étape précédente, et de 0,3 g (1 ,71 mmole) de 6-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-3- aminopyridine, préparée à l'étape 21.2, on obtient 0,47 g du produit attendu. PF = 222 - 224 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,32 (s, 1 H) ; 8,47 (s, 1 H) ; 8,31 (s, 1 H) ; 8,13 (d, 1 H) ; 7,78 (d, 1 H) ;7,39 (s, 1 H) ; 7,19 (m, 1 H) ; 7,02 (m, 1 H) ; 6,92 (m, 2H) ; 6,47 (d, 1 H) ; 5,9 (s, 2H) ; 3,62 (d, 2H) ; 3,31 (m, 2H) ; 1 ,69 (m, 2H) ; 0,75 (m, 1 H) ; 0,2 (m, 1H).
Exemple 23 (Composé N°171 du tableau 2)
3-[[5-[[[1-(3-fluorobenzyl)-5-trifluorométhyl-1 H-pyrrolo[2,3-6]pyridin-2- yl]carbonyl]amino]pyridin-2-yl]amino]propionate d'éthyle
23.1 3-[(5-aminopyridin-2-yl)amino]propionate d'éthyle
On agite 7 heures, à 200C sous 5 atmosphères d'hydrogène, une suspension de 2,3 g (9,61 mmoles) de 3-[(5-nitropyridin-2-yl)amino]propionate d'éthyle (JP07/051121) et de 0,5 g de Nickel de Raney dans 96 ml_ d'acide acétique. Après ce temps, le mélange réactionnel est filtré sur un tampon de célite puis concentré sous pression réduite. On utilise tel quel le produit obtenu dans la suite de la synthèse.
23.4 3-[[5-[[[1 -(3-fluorobenzyl)-5-trifluorométhyl-1 /-/-pyrrolo[2,3-/>]pyridin-2- yl]carbonyl]amino]pyridin-2-yl]amino]propionate d'éthyle
Selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 1.4, à partir de 0,558 g (2,67 mmoles) de 3-[(5-aminopyridin-2-yl)amino]propionate d'éthyle, obtenu à l'étape précédente, et de 0,3 g (0,89 mmole) d'acide 5-trifluorométhyl-1-[(3-fluorophényl)méthyl]- 1 /-/-pyrrolo[2,3-/5]pyridine-2-carboxylique, obtenu selon l'étape 1.3, on obtient 0,26 g de produit attendu. LCMS : [MH]+ = 530 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,4 (s, 1 H) ; 8,81 (s, 1 H) ; 8,71 (s, 1 H) ; 8,25 (s, 1 H) ; 7,68 (d, 1 H) ;7,53 (s, 1 H) ; 7,31 (m, 1 H) ; 7,05 (m, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 6,59 (m, 1 H) ; 6,51 (d, 1 H) ; 5,96 (s, 2H) ; 4,1 (q, 2H) ; 3,5 (m, 2H) ; 2,56 (m, 2H) ; 1 ,2 (t, 3H).
Exemple 24 (Composé N°40 du tableau 2)
Acide 3-[[5-[[[1-(3-fluorobenzyl)-5-trifluorométhyl-1H-pyrrolo[2,3-ύ]pyridin-2- yl]carbonyl]amino]pyridin-2-yl]amino]propionique
On agite 20 h à 20 0C une solution, dans 10 ml_ d'éthanol, de 0,26 g (0,49 mmole) du composé N°171 préparé dans l'exemple 23 et de 1 ml_ (Immole) d'une solution molaire de soude. Après ce temps, le mélange est concentré sous pression réduite puis repris dans 100 ml_ d'eau et 100 ml_ d'acétate d'éthyle. Le pH de la phase aqueuse est acidifié par ajouts successifs d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique est alors séparée, lavée une fois avec 100 mL d'eau, 1 fois avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On isole ainsi 0,21 g du produit attendu. PF = 196 - 199 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 12,1 (pic élargi, 1H) ; 10,39 (s, 1H) ; 8,8 (s, 1 H) ; 8,71 (s, 1H) ; 8,25 (s, 1H) ; 7,69 (d, 1H) ;7,52 (s, 1H) ; 7,31 (m, 1H) ; 7,07 (m, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 6,5 (m, 2H) ; 5,96 (s, 2H) ; 3,46 (m, 2H) ; 2,49 (m, 2H partiellement couverts par le pic du DMSO).
Exemple 25(Composé N°41 du tableau 2)
Λ/-[6-(3-hydroxypropylamino)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H- pyrrolo[2 , 3-Jb] pyridine-2-carboxam ide
On agite 48 h à reflux un mélange, dans 7,5 mL de tétrahydrofurane, de 0,2 g (0,38 mmole) du composé N°171 , préparé à l'étape 23, de 0,14 g (3,78 mmoles) de borohydrure de sodium et de 0,15 mL (3,78 mmoles) de méthanol. Après ce temps, le mélange réactionnel est versé dans 200 mL d'eau glacée. On ajoute 1 mL d'acide acétique puis le mélange est extrait 2 fois avec 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis lavées 2 fois avec 100 mL d'eau, 1 fois avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 67 mg du composé attendu. PF = 207 - 210 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,22 (s, 1 H) ; 8,68 (s, 1 H) ; 8,59 (s, 1 H) ; 8,09 (s, 1 H) ; 7,52 (d, 1 H) ;7,4 (s, 1 H) ; 7,17 (m, 1 H) ; 6,91 (m, 1 H) ; 6,8 (m, 2H) ; 6,35 (d, 1 H) ; 6,3 (m, 1H) ; 5,83 (s, 2H) ; 4,33 (t, 1 H) ; 3,37 (m, 2H) ; 2,49 (m, 2H partiellement couverts par le pic du DMSO) ; 1 ,55 (m, 2H).
Exemple 26(Composé N°29 du tableau 2)
Λ/-[4-méthoxy-6-(pyrrolidin-1 -yl)-pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1 -[(4-pyridinyl)méthyl]-1 H- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
26.1 4-méthoxy-5-nitro-2-(pyrrolidin-1 -yl)pyridine
On procède suivant la méthode décrite à l'étape 12.1 à partir de 5,4 g (28,64 mmoles) de
2-chloro-4-méthoxy-5-nitropyridine (WO2003/080610) et de 4,53 g (63 mmoles) de pyrrolidine. Le produit obtenu est, dans ce cas, purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On isole ainsi 3 g du produit attendu.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,98 (s, 1 H) ; 5,79 (s, 1H) ; 4,07 (s, 3H) ; 3,65 (m, 4H) ;
2,17 (m, 4H).
26.2 5-amino-4-méthoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridine (aminé Vd)
On procède suivant la méthode décrite à l'étape 12.2 à partir de 1 ,5 g (6,72 mmoles) de 4-méthoxy-5-nitro-2-(pyrrolidin-1-yl)-pyridine, obtenu à l'étape 6.1 , et de 0,15 g de palladium sur charbon à 10%. On obtient ainsi 1 ,25 g du produit attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 7,16 (s, 1 H) ; 6,61 (s, 1 H) ; 4,52 (pic élargi, 2H) ; 3,71 (s, 3H) ; 3,29 (m, 4H) ; 1,81 (m, 4H).
26.3 Λ/-[4-méthoxy-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-trifluorométhyl-1-[(4-pyridyl)méthyl]- 1H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide (Composé n° 29 du tableau 2) On procède suivant la méthode décrite dans l'exemple 12.3 à partir de 5-amino-4- méthoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridine, préparée à l'étape précédente et d'acide 5- trifluorométhyl-1 -[(4-pyridyl)méthyl]-1 /-/-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxylique préparé à l'étape 9.2. PF = 222 - 224 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 9,86 (s, 1H) ; 8,79 (s, 1H) ; 8,71 (s,1H) ; 8,45 (d, 2H) ; 7,85 (s, 1 H) ; 7,59 (s, 1H) ; 7,02 (d, 2H) ; 6,01 (s, 1 H) ; 5,95 (s, 1 H) ; 4,38 (s, 3H) ; 3,39 (m, 4H) ; 1,93 (m, 4H) Exemple 27 (Composé N°124 du tableau 2)
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(3-méthoxybenzyl)- 1H-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
27.1 1-(3-méthoxybenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxylate d'éthyle.
On ajoute, goutte à goutte sous argon à 20cC, 0,089 ml_ (0,45 mmole) d'azodicarboxylate de diisopropyle a un mélange de 260 mg (0,6 mmole) de triphénylphosphine supporté (Argonaut PS-PPh3, charge 2,3 mmole/g), 57 mg (0,3 mmole) de 1/-/-pyrrolo[2,3- ύ]pyridine-2-carboxylate d'éthyle (WO07/010138) et 62 mg (0,45 mmole) d'alcool 3- méthoxybenzylique dans 2,5 ml_ de tétrahydrofuranne. Le réacteur est ensuite scellé et le mélange est agité 3 jours à 200C. Après ce temps, le mélange réactionnel est filtré, le résidu solide est lavé avec 5 mL de tétrahydrofuranne et le filtrat est concentré sous pression réduite pour conduire au produit attendu qui est utilisé tel quel dans la suite de la synthèse.
27.2 Acide 1 -(3-méthoxybenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxylique.
On chauffe, 2 h à 700C en tube scellé, un mélange du 1 -(3-méthoxybenzy I)-IH- pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape précédente et 0,195 mL
(0,39 mmole) de soude 2N dans 5 mL d'éthanol et 1 mL d'eau. Après ce temps, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, repris dans 2 mL de diméthylformamide et 0,03 mL d'acide trifluoroacétique. La solution est filtrée puis chromatographiée sur colonne HPLC en phase inverse. On isole ainsi 33,4 mg du produit attendu.
27.3 Trifluoroacétate (1 :1) de Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3- méthoxybenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide (composé n° 124 du tableau n° 2) Selon un procédé similaire à celui décrit à l'étape 12.3, en partant de 0,0167 g (0,59 mmole) d'acide 1-(3-méthoxybenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxylique, décrit à l'étape précédente, et de 0,0149 g (0,09 mmole) de 3-amino-6-(3-hydroxyazétidin-1- yl)pyridine, préparée à l'étape 14.2, on obtient 0,013 g du produit attendu. LCMS : [MH]+ = 430 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,59 (s, 1 H) ; 8,45 (d, 1 H) ; 8,4 (s, 1 H) ; 8,21 (d, 1 H) ; 8,01 (d, 1 H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,26 (m, 1 H) ; 7,12 (dxd, 1H) ; 6,75 (m, 2H) ; 6,52 (m, 2H) ; 5,89 (s, 2H) ; 4,62 (m, 1 H) ; 4,32 (m, 2H) ; 3,86 (m, 2H) ; 3,62 (s, 3H). Selon un procédé similaire à celui décrit à l'exemple 27, 128 autres composés ont été préparés et caractérisés par leur pic de masse en LC-MS dans les tableaux 2, 3 et 4. A titre d'exemples, sont décrits ci-dessous, les spectres RMN 1H de certains de ces produits :
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(2-fluorobenzyl)-5- trifluorométhyl-1H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide (composé n° 43 du tableau n° 2) LCMS : [MH]+ = 470 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,7 (s, 1H) ; 8,79 (d, 2H) ; 8,34 (s, 1 H) ; 7,99 (d, 1 H) ; 7,59 (s, 1 H) ; 7,28 (m, 1 H) ; 7,19 (m, 1H) ; 7,02 (t, 1 H) ; 6,7 (m, 2H) ; 6 (s, 2H) ; 4,12 (m, 4H) ; 2,4 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(4-fluorobenzyl)-5- trifluorométhyl-1H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide (composé n° 44 du tableau n° 2)
LCMS : [MH]+ = 470
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,7 (s, 1H) ; 8,82 (s, 1 H) ; 8,76 (s, 1 H) ; 8,49 (s, 1 H) ;
8,02 (s, 1H) ; 7,58 (s, 1H) ; 7,19 (m, 2H) ; 7,09 (m, 2H) ; 6,75 (d, 1H) ; 5,93 (s, 2H) ; 4,12
(m, 4H) ; 2,41 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-trifluorométhylbenzyl)-5- trifluorométhyl-1H-pyrrolo[2,3-/j]pyridine-2-carboxamide (composé n° 45 du tableau n° 2)
LCMS : [MH]+ = 520
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,7 (s, 1 H) ; 8,85 (s, 1 H) ; 8,78 (s, 1H) ; 8,38 (s, 1 H) ; 8 (pic élargi, 1 H) ; 7,6 (m, 3H) ; 7,51 (m, 1 H) ; 7,37 (m, 1 H) ; 6,72 (pic élargi, 1 H) ; 6,03 (s,
2H) ; 4,11 (m, 4H) ; 2,39 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(4-méthylbenzyl)-5- trifluorométhyl-1H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide (composé nc 46 du tableau n° 2) LCMS : [MH]+ = 466
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,61 (s, 1H) ; 8,82 (s, 1 H) ; 8,73 (s, 1 H) ; 8,39 (s, 1H) ; 8 (pic élargi, 1 H) ; 7,52 (s, 1 H) ; 7,04 (m, 4H) ; 6,71 (pic élargi, 1 H) ; 5,91 (s, 2H) ; 4,11 (m, 4H) ; 2,4 (m, 2H) ; 2,21 (s, 3H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-1-(3-méthoxybenzyl)-5- trifluorométhyl-1/-/-pyrrolo[2,3-ό]pyridine-2-carboxamide (composé n° 48 du tableau n° 2) LCMS : [MH]+ = 482 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,7 (s, 1 H) ; 8,81 (s, 1 H) ; 8,75 (s, 1 H) ; 8,39 (s, 1 H) ; 8 (pic élargi, 1H) ; 7,55 (s, 1 H) ; 7,17 (t, 1 H) ; 6,79 (dxd, 1 H) ; 6,75 (pic élargi, 1H) ; 6,67 (s, 1 H) ; 6,63 (d, 1 H) ; 5,94 (s, 2H) ; 4,11 (m, 4H) ; 3,65 (s, 3H) ; 2,41 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(3-chlorobenzyl)-5- trifluorométhyl-1/-/-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide (composé n° 49 du tableau n° 2) LCMS : [MH]+ = 486
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,71 (s, 1H) ; 8,84 (s, 1H) ; 8,78 (s, 1H) ; 8,39 (s, 1H) ; 8 (pic élargi, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,3 (m, 2H) ; 7,2 (d, 1H) ; 7,08 (m, 1 H) ; 6,72 (pic élargi, 1H) ; 5,94 (s, 2H) ; 4,1 (m, 4H) ; 2,4 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(3-trifluorométhoxybenzyl)-5- trifluorométhyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n° 50 du tableau n° 2) LCMS : [MH]+ = 536 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,71 (s, 1 H) ; 8,83 (s, 1 H) ; 8,78 (s, 1 H) ; 8,38 (s, 1 H) ; 8 (pic élargi, 1 H) ; 7,6 (s, 1 H) ; 7,4 (t, 1 H) ; 7,25 (d, 1 H) ; 7,16 (s, 1 H) ; 7,11 (d, 1 H) ; 6,73 (pic élargi, 1 H) ; 6 (s, 2H) ; 4,12 (m, 4H) ; 2,41 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(4-méthoxybenzyl)-5- trifluorométhyl-1H-pyrrolo[2,3-/5]pyridine-2-carboxamide (composé n° 51 du tableau n° 2) LCMS : [MH]+ = 482
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,6 (s, 1 H) ; 8,82 (s, 1 H) ; 8,71 (s, 1 H) ; 8,39 (s, 1 H) ; 8,01 (pic élargi, 1 H) ; 7,51 (s, 1 H) ; 7,11 (d, 2H) ; 6,82 (d, 1H) ; 6,71 (pic élargi, 1 H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,12 (m, 4H) ; 3,67 (s, 3H) ; 2,41 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(4-méthoxybenzyl)-5-fluoro- 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n° 62 du tableau n° 2) LCMS : [MH]+ = 432
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,55 (s, 1H) ; 8,49 (s, 1H) ; 8,39 (s, 1H) ; 8,14 (dxd, 1H) ; 8,01 (pic élargi, 1 H) ; 7,35 (s, 1 H) ; 7,1 (d, 2H) ; 6,8 (d, 2H) ; 6,72 (pic élargi, 1 H) ; 5,82 (s, 2H) ; 4,12 (m, 4H) ; 3,68 (s, 3H) ; 2,4 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(3-trifluorométhylbenzyl)-6- trifluorométhyl-1/-/-pyrrolo[2,3-/5]pyridine-2-carboxamide (composé n° 67 du tableau n° 2) LCMS : [MH]+ = 520 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,7 (s, 1 H) ; 8,53 (d, 1 H) ; 8,39 (s, 1H) ; 7,98 (pic élargi, 1 H) ; 7,77 (d, 1 H) ; 7,71 (s, 1H) ; 7,61 (d, 1 H) ; 7,55 (s, 1H) ; 7,49 (m, 2H) ; 6,71 (pic élargi, 1 H) ; 5,98 (s, 2H) ; 4,12 (m, 4H) ; 2,39 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(4-méthylbenzyl)-6- trifluorométhyl-1/-/-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxamide (composé n° 68 du tableau n° 2) LCMS : [MH]+ = 466
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,68 (s, 1H) ; 8,51 (d, 1H) ; 8,39 (s, 1H) ; 7,98 (pic élargi, 1 H) ; 7,71 (d, 1H) ; 7,5 (s, 1H) ; 7,05 (m, 4H) ; 6,75 (pic élargi, 1H) ; 5,87 (s, 2H) ; 4,12 (m, 4H) ; 2,39 (m, 2H) ; 2,2 (s, 3H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(3-chlorobenzyl)-6- trifluorométhyl-1/-/-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide (composé n° 71 du tableau n° 2) LCMS : [MH]+ = 486 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,7 (s, 1 H) ; 8,54 (d, 1 H) ; 8,36 (s, 1 H) ; 7,98 (pic élargi, 1 H) ; 7,73 (d, 1 H) ; 7,55 (s, 1 H) ; 7,29 (m, 3H) ; 7,09 (m, 1 H) ; 6,72 (pic élargi, 1 H) ; 5,91 (s, 2H) ; 4,1 (m, 4H) ; 2,4 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-benzyl-1/-/-pyrrolo[2,3- b]pyridine-2-carboxamide (composé n° 75 du tableau n° 2)
LCMS : [MH]+ = 384
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,5 (s, 1H) ; 8,49 (d, 1 H) ; 8,38 (s, 1 H) ; 8,22 (d, 1 H) ;
8,01 (pic élargi, 1 H) ; 7,41 (s, 1 H) ; 7,22 (m, 4H) ; 7,09 (m, 2H) ; 6,72 (pic élargi, 1 H) ;
5,93 (s, 2H) ; 4,12 (m, 4H) ; 2,39 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(3-trifluorométhylbenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (composé n° 78 du tableau n° 2)
LCMS : [MH]+ = 452
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,6 (s, 1H) ; 8,49 (d, 1H) ; 8,39 (s, 1H) ; 8,27 (d, 1H) ; 8,02 (pic élargi, 1 H) ; 7,59 (d, 1 H) ; 7,53 (s, 1H) ; 7,48 (m, 2H) ; 7,39 (d, 1H) ; 7,29 (m,
1H) ; 6,77 (pic élargi, 1H) ; 6 (s, 2H) ; 4,12 (m, 4H) ; 2,41 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(3-méthoxybenzyl)-1/-/- pyrrolo[2,3-d]pyridine-2-carboxamide (composé n° 81 du tableau n° 2) LCMS : [MH]+ = 414 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,5 (s, 1H) ; 8,47 (d, 1H) ; 8,39 (s, 1 H) ; 8,21 (d, 1H) ; 7,98 (pic élargi, 1 H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,27 (dxd, 1 H) ; 7,13 (m, 1 H) ; 6,78 (m, 1 H) ; 6,7 (pic élargi, 1H) ; 6,62 (m, 2H) ; 5,91 (s, 2H) ; 4,09 (m, 4H) ; 3,62 (s, 3H) ; 2,4 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(4-méthoxylbenzyl)-1H- pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide (composé n° 84 du tableau n° 2) LCMS : [MH]+ = 414 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,31 (s, 1 H) ; 8,47 (d, 1 H) ; 8,38 (s, 1 H) ; 8,19 (d, 1 H) ;
7.91 (pic élargi, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,23 (dxd, 1H) ; 7,1 (m, 2H) ; 6,78 (m, 2H) ; 6,57 (pic élargi, 1 H) ; 5,85 (s, 2H) ; 4,01 (m, 4H) ; 3,67 (s, 3H) ; 2,35 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3- trifluorométhoxybenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide (composé n° 115 du tableau n° 2) LCMS : [MH]+ = 502
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,51 (s, 1H) ; 8,48 (s, 1 H) ; 8,35 (s, 1 H) ; 8,19 (d, 1 H) ;
7.92 (pic élargi, 1 H) ; 7,41 (m, 2H) ; 7,21 (d, 1H) ; 7,12 (m, 2H) ; 6,63 (m, 1 H) ; 5,91 (s, 2H) ; 4,6 (m, 1 H) ; 4,23 (m, 2H) ; 3,78 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(4- méthoxybenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide (composé n° 116 du tableau n°
2)
LCMS : [MH]+ = 448
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,4 (s, 1 H) ; 8,47 (s, 1 H) ; 8,36 (s, 1 H) ; 8,11 (dxd, 1 H) ; 7,89 (pic élargi, 1H) ; 7,31 (s, 1 H) ; 7,1 (d, 2H) ; 6,8 (d, 2H) ; 6,51 (m, 1 H) ; 5,81 (s, 2H) ; 4,58 (m, 1 H) ; 4,2 (m, 2H) ; 3,7 (m, 2H) ; 3,67 (s, 3H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-5-fluoro-1-(3-chloro-5- trifluorométhylbenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxamide (composé n° 117 du tableau n° 2)
LCMS : [MH]+ = 520
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,55 (s, 1H) ; 8,49 (s, 1H) ; 8,34 (s, 1H) ; 8,2 (d, 1H) ;
7,9 (pic élargi, 1 H) ; 7,73 (s, 1 H) ; 7,51 (s, 1 H) ; 7,45 (m, 2H) ; 6,61 (m, 1 H) ; 5,91 (s, 2H) ;
4,6 (m, 1H) ; 4,25 (m, 2H) ; 3,78 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(3-chlorobenzyl)-
1H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide (composé n° 125 du tableau n° 2) LCMS : [MH]+ = 434
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,41 (s, 1 H) ; 8,47 (d, 1 H) ; 8,35 (s, 1 H) ; 8,22 (d, 1 H) ;
7,92 (pic élargi, 1 H) ; 7,41 (s, 1 H) ; 7,29 (m, 3H) ; 7,12 (s, 1 H) ; 7,05 (d, 1H) ; 6,62 (m,
1 H) ; 5,91 (s, 2H) ; 4,61 (m, 1 H) ; 4,25 (m, 2H) ; 3,78 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) de Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-benzyl-5-trifluorométhyl-1/-/- pyrrolo[3,2-/)]pyridine-2-carboxamide (composé n° 129 du tableau n° 3)
LCMS : [MH]+ = 452
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,72 (s, 1H) ; 8,4 (s, 1 H) ; 8,32 (d, 1H) ; 8,01 (pic élargi, 1H) ; 7,78 (d, 1 H) ; 7,61 (s, 1H) ; 7,26 (m, 3H) ; 7,11 (m, 2H) ; 6,72 (pic élargi, 1 H) ; 5,95
(s, 2H) ; 4,12 (m, 4H) ; 2,41 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) de Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(4-fluorobenzyl)-5- trifluorométhyl-1/-/-pyrrolo[3,2-/j]pyridine-2-carboxamide (composé n° 131 du tableau n° 3)
LCMS : [MH]+ = 470
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,71 (s, 1H) ; 8,37 (m, 2H) ; 8 (pic élargi, 1H) ; 7,8 (d, 1H) ; 7,61 (s, 1 H) ; 7,15 (m, 4H) ; 6,72 (pic élargi, 1 H) ; 5,91 (s, 2H) ; 4,12 (m, 4H) ; 2,41 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(3-méthylbenzyl)-5- trifluorométhyl-1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine-2-carboxamide (composé n° 134 du tableau n°
3)
LCMS : [MH]+ = 466 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,75 (s, 1 H) ; 8,39 (s, 1 H) ; 8,31 (d, 1 H) ; 8 (pic élargi, 1 H) ; 7,78 (d, 1H) ; 7,59 (s, 1H) ; 7,15 (m, 1H) ; 7,04 (d, 1H) ; 6,96 (s, 1H) ; 6,84 (d, 1H) ; 6,72 (pic élargi, 1 H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,12 (m, 4H) ; 2,4 (m, 2H) ; 2,2 (s, 3H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(3-méthoxybenzyl)-5- trifluorométhyl-1/-/-pyrrolo[3,2-/)]pyridine-2-carboxamide (composé n° 135 du tableau n°
3)
LCMS : [MH]+ = 482
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,75 (s, 1 H) ; 8,4 (s, 1 H) ; 8,31 (d, 1 H) ; 8 (pic élargi, 1H) ; 7,78 (d, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,19 (m, 1H) ; 6,8 (dxd, 1H) ; 6,72 (m, 2H) ; 6,61 (d, 1H) ; 5,91 (s, 2H) ; 4,12 (m, 4H) ; 3,65 (s, 3H) ; 2,41 (m, 2H). Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(azétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(4-méthoxybenzyl)-5- trifluorométhyl-1H-pyrrolo[3,2-6]pyridine-2-carboxamide (composé n° 138 du tableau n°
3)
LCMS : [MH]+ = 482 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,7 (s, 1 H) ; 8,4 (s, 1 H) ; 8,35 (d, 1 H) ; 8,02 (pic élargi, 1H) ; 7,78 (d, 1 H) ; 7,58 (s, 1 H) ; 7,11 (d, 2H) ; 6,84 (d, 2H) ; 6,75 (pic élargi, 1 H) ; 5,87 (s, 2H) ; 4,12 (m, 4H) ; 3,69 (s, 3H) ; 2,39 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(3- trifluorométhylbenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (composé n° 164 du tableau n° 4)
LCMS : [MH]+ = 468
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,8 (s, 1H) ; 9,51 (s, 1 H) ; 8,92 (s, 1H) ; 8,88 (s, 1H) ;
8,44 (d, 1H) ; 8,32 (m, 2H) ; 7,85 (pic élargi, 1 H) ; 7,63 (m, 2H) ; 7,53 (m, 1H) ; 7,39 (d, 1H) ; 6,51 (pic élargi, 1 H) ; 6,09 (s, 2H) ; 4,58 (m, 1 H) ; 4,2 (m, 2H) ; 3,71 (m, 2H).
Trifluoroacétate (1 :1) du Λ/-[6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-1-(4-méthylbenzyl)- 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (composé n° 165 du tableau n° 4) LCMS : [MH]+ = 414 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,75 (s, 1H) ; 8,93 (s, 1 H) ; 8,9 (s, 1 H) ; 8,35 (m, 3H) ; 7,88 (pic élargi, 1 H) ; 7,59 (s, 1 H) ; 7,09 (m, 4H) ; 6,51 (pic élargi, 1 H) ; 5,95 (s, 2H) ; 4,59 (m, 1 H) ; 4,2 (m, 2H) ; 3,72 (m, 2H) ; 2,22 (s, 3H).
Les tableaux 2, 3 et 4 qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (I) selon l'invention.
Dans ces tableaux : la colonne « PF (0C) ou [MH]+ » renseigne respectivement, soit les points de fusion des produits en degrés Celsius (0C), soit leur pic de masse en LC-MS ; dans la colonne « Sel/base », « - » représente un composé sous forme de base libre, alors que « HCI » représente un composé sous forme de chlorhydrate et « TFA » représente un composé sous forme de trifluoroacétate ; Ie rapport entre parenthèses est le rapport (acide: base) ;
« CH3 » correspond à un groupe méthyle, « Et » correspond à un groupeméthyle,
« CF3 » correspond à un groupe trifluorométhyle, «NC4H8 » à un groupe pyrrolidin-1- yle. Tableau 2
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0002
Tableau 3
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0003
Figure imgf000077_0002
Tableau 4
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0003
Figure imgf000078_0001
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques in vitro et in vivo qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Les composés de l'invention présentent également des caractéristiques de solubilité dans l'eau qui favorise une bonne activité in vivo.
Test d'inhibition du courant induit par la capsaïcine sur les DRG de rat
- Culture primaire de cellules de ganglions de racine dorsale (DRG) de rat : Les neurones du DRG expriment naturellement le récepteur TRPV1. Les cultures primaires de DRG de rats nouveaux nés sont préparées à partir de ratons de 1 jour. Brièvement, après dissection, les ganglions sont trypsinés et les cellules dissociées mécaniquement par trituration ménagée. Les cellules sont re-suspendues dans un milieu de culture basai Eagle contenant 10 % de sérum de veau fœtal, 25 mM KCI, 2 mM glutamine, 100 μg/ml gentamicine et 50 ng/ml de NGF, puis déposées sur des lamelles de verre recouvertes de laminine (0.25 x 106 cellules par lamelle) qui sont ensuite placées dans des boîtes 12 puits Corning. Les cellules sont incubées à 37°C en atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2 et 95% d'air. De la cytosine β-D- arabinoside (1 μM) est ajoutée 48 h après la mise en culture, pour prévenir le développement des cellules non neuronales. Les lamelles sont transférées dans les chambres expérimentales pour les études de patch-clamp après 7-10 jours de culture. - Electrophysiologie :
Les chambres de mesure (volume 800 μl) contenant la préparation cellulaire sont placées sur la platine d'un microscope inversé (Olympus IMT2) équipé d'optiques Hoffman (Modulation Contrast, New York) et observées au grossissement de 400X. Les chambres sont continuellement perfusées par gravité (2,5 ml/min) à l'aide d'un distributeur de solutions acceptant 8 entrées et dont la sortie unique, constituée par un tube de polyéthylène (ouverture 500μm) est placée à moins de 3 mm de la cellule étudiée. La configuration "cellule entière" de la technique de patch-clamp à été utilisée. Les pipettes en verre borosilicaté (résistance 5-10 MOhms) sont approchées de la cellule grâce à un micromanipulateur piézoélectrique 3D ( Burleigh, PC1000) . Les courants globaux (potentiel de membrane fixé à -60 mV) sont enregistrés avec un amplificateur Axopatch 1 D (Axon Instruments, Foster city, Californie), connecté à un PC piloté par les logiciels de Pclampδ (Axon Instrument). Les traces de courant sont enregistrées sur papier et simultanément digitalisées (fréquence d'échantillonnage 15 à 25 Hz) et acquises sur le disque dur du PC.
L'application d'une solution micromolaire de capsaïcine , provoque sur les cellules de DRG (voltage fixé à -70 mV) un courant cationique entrant. Afin de minimiser la désensibilisation des récepteurs, l'intervalle d'une minute minimum entre deux applications de capsaïcine est respecté. Après une période contrôle (stabilisation de la réponse capsaïcine seule), les composés à tester sont appliqués seuls à une concentration donnée (concentration de 10 nM ou de 0,1 nM) pendant une durée de 4 à 5 minutes, au cours desquelles plusieurs tests capsaïcine + composé sont réalisés (obtention de l'inhibition maximale). Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de la réponse capsaïcine contrôle.
Les pourcentages d'inhibition de la réponse capsaïcine (1 microM) sont compris entre 20% et 100% pour les composés les plus actifs de l'invention testés à la concentration de 10 nM à 0,1 nM (voir exemple dans le tableau 5). Les composés de l'invention sont donc des antagonistes efficaces in vitro des récepteurs de type TRPV1.
Tableau 5
Figure imgf000080_0001
Test d'irritation cornéenne souris
Le caractère irritant de la capsaïcine est aisément apprécié au niveau de la cornée puisque cet organe est un des plus innervé par les fibres C. Dans ce contexte, d'après des expériences préliminaires, l'application d'une très faible quantité de capsaïcine (2 μl à une concentration de 160 μM) à la surface de la cornée d'un animal entraîne un certain nombre de comportements stéréotypés liés à l'irritation et qu'il est facile de répertorier. Parmi ceux-ci, on note : clignement de l'œil, frottement de l'œil instillé par la patte avant ipsilatérale, frottement de la face avec les deux pattes avant, grattement de la face ipsilatérale par la patte arrière. La durée de ces comportements ne dépasse pas les 2 minutes d'observation, et l'animal reprend alors son activité normale. Son aspect est par ailleurs également normal. La souris n'est pas recluse dans un coin avec les poils hérissés et ne développe aucun signe observable de souffrance. On peut en conclure que la durée d'action de la capsaïcine à ces doses est inférieure à 2 minutes. Résumé de la méthodologie :
Le principe de la série d'expériences est de déterminer si les composés de l'invention peuvent influencer la réponse comportementale induite par une quantité donnée de capsaïcine. La capsaïcine est initialement diluée à 25 mM dans le DMSO et diluée, pour son utilisation finale, dans le sérum physiologique avec du Tween 80 à 10%. Il apparaît, à partir d'études contrôles que dans ces conditions, le solvant n'a aucun effet.
En pratique, le produit à tester, préparé à 25 mM dans le DMSO et dilué pour son utilisation finale dans le sérum physiologique avec 10% de Tween 80 à la plus forte concentration de 500 μM, est administré en application locale à la surface de la cornée sous un volume de 2 μl, 10 minutes avant l'application de la capsaicine. L'animal reçoit l'instillation oculaire de 2 μl d'une solution de capsaïcine à 160 μM préparée comme indiqué ci-dessus. Au cours d'une observation de 2 minutes suivant l'instillation, le nombre de frottements de l'œil instillé par la patte antérieure ipsilatérale est compté pour chaque animal. Pour un groupe donné, le pourcentage de protection est calculé comme suit : P= 100 - ((nombre moyen de grattages du groupe traité par le composé / nombre moyen de grattages du groupe traité par le solvant) x 100)
Ce pourcentage de protection est moyenne pour chaque groupe d'animaux (n = nombre d'animaux testés avec le composé de l'invention). Les pourcentages de protection évalués, dans ce modèle, pour les composés de l'invention les plus actifs, utilisés à la concentration de 500μM, sont compris entre 20% et 100% (voir exemple dans le tableau 6 :
Tableau 6
Figure imgf000081_0001
Les résultats de ces essais montrent que les composés les plus actifs de l'invention bloquent les effets induits par la stimulation des récepteurs TRPV1.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat dudit composé.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et/ou le traitement de la douleur et de l'inflammation, de la douleur chronique, neuropathique (traumatique, diabétique, métabolique, infectieuse, toxique, induite par un traitement anticancéreux ou hiatrogène), (ostéo-) arthritique, rhumatismale, des fibromyalgies, de la douleur du dos, de la douleur liée au cancer, de la névralgie faciale, des céphalées, de la migraine, de la douleur dentaire, de la brûlure, du coup de soleil, de la morsure ou de la piqûre, de la névralgie post-herpétique, de la douleur musculaire, de la compression nerveuse (centrale et/ou périphérique), des traumatismes de la moelle et/ou du cerveau, de l'ischémie (de la moelle et/ou du cerveau), de la neurodégénération, des accidents vasculaires hémorragiques (de la moelle et/ou du cerveau), de la douleur post-stroke. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres urologiques tels que l'hyperactivité de la vessie, l'hyperéflexie vésicale, l'instabilité vésicale, l'incontinence, la miction d'urgence, l'incontinence urinaire, la cystite, la colique néphrétique, l'hypersensibilité pelvienne et la douleur pelvienne.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gynécologiques comme la vulvodynie, les douleurs liées aux salpingites, aux dysménorrhées. On peut également utiliser ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gastrointestinaux tels que le désordre du réflexe gastroesophagique, l'ulcère de l'estomac, l'ulcère du duodénum, la dyspepsie fonctionnelle, la colite, I1IBS, la maladie de Crohn, la pancréatite, l'oesophagite, la colique hépatique. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter les désordres métaboliques tels que le diabète.
De même, les produits de la présente invention peuvent être utiles dans la prévention et/ou le traitement des désordres respiratoires tels que l'asthme, la toux, la COPD, la bronchoconstriction et les désordres inflammatoires. Ces produits peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à traiter la dépression.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies citées ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 30 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000084_0001
dans laquelle le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-b]pyridine, un groupe pyrrolo[3,2- c]pyridine, un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-6]pyridine ; le noyau pyrrolopyridine étant éventuellement substitué en position carbonée 4,
5, 6 et / ou 7 par un ou plusieurs substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6- alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Crd-cycloalkyle-CrCe-alkylène, Ci-C6-fluoroalkyle, d-Cβ-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, Ca-C^cycloalkyle-CrCβ-alkylène-O-, C1-C6- fluoroalcoxyle, cyano, d-Ce-thioalkyle, -S(O)-CrCe-alkyle, -S(O)2-C1-C6-alkyle,
SF5, C(O)NR1R2, SO2NR1R2, nitro, NR1R2, OCONR1R2, NR3COR4, NR3CONR1R2, NR3SO2R5, NR3SO2NR1R2, aryl-d-Ce-alkylène, hétéroaryl-d-Ce-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle,
CrCβ-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; n est égal à O, 1, 2 ou 3 ; Y représente un aryle ou un hétéroaryle, l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle,
C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-O-, d-Ce-fluoroalcoxyle, cyano, CrC6-thioalkyle, thiol, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, C(O)NR1R2, SO2NR1R2, SF5, nitro, OCONR1R2, NR3COR4, NR3CONR1R2, NR1R2, NR3SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, aryl-CrC6-alkylène ou aryle, l'aryle et l'aryl- d-C6-alkylène étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxyle, d-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6) ; l'atome d'azote ou un des atomes d'azote présent dans le cycle, défini comme azote de position 1 , étant éventuellement substitué par R7 lorsque l'atome de carbone en position 2 ou 4 par rapport à cet azote de référence est substituté par un groupe oxo ou thio ; Z représente soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
A-L
II II N-B
/
dans laquelle
A représente un groupe CrC7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R8 ;
B représente un groupe CrC7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R9 ;
L représente une liaison, un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote ; l'atome d'azote étant éventuellement substitué par un groupe R10 ou R11 ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; soit une aminé acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C6-alkylène, CTCβ-fluoroalkyle, hydroxyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-0-, C^Ce-fluoroalcoxyle, CrCe-alkyle-CÉO)-, HO-CfOJ-d-Ce-alkylène, CrCe-alkyle-O-C^-d-Ce-alkylène, aryle ou hétéroaryle, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Rc identiques ou différents l'un de l'autre ;
Rc représente un atome d'halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-d-Ce-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6- alkylène-O-, CrC6-fluoroalcoxyle, CrC6-thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-C1-C6- alkyle, cyano, C(O)NR1R2, NR1R2, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, OC(O)NR1R2,
NR3COOR5, NR3CONR1R2, NR3SO2NR1R2, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryl-CrC6- alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, d-Ce-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C1-C6- fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-C^cycloalkyle-CrCe-alkylène, aryl-CrCe- alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CVCβ-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C6-alkylène, d-Ce-fluoroalkyle, CrCe-alcoxyle, C1-C6- fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou Ri et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe CrCβ-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-C^cycloalkyle-CrCβ-alkylène, aryl-Ci-C6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe C1-C6- alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C^Cδ-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle- CrC6-alkylène, aryl-CrC6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène,
CrCβ-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrCβ-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R3 et R4 forment ensemble un groupe (C2-C5)alkylène ; ou R1 et R3 forment ensemble un groupe (C2-C5)alkylène ; R5 représente un groupe CTCβ-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-C^cycloalkyle-CrCε- alkylène, aryl-CrCβ-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-C^cycloalkyle-CrCe-alkylène,
CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrCe-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; ou R3 et R5 forment ensemble un groupe (C2-C5)alkylène ;
R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrCe-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, CrCβ-fluoroalkyle,
Figure imgf000086_0001
C3-C7- cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-0-, CrCβ-fluoroalcoxyle, CrC6-thioalkyle, -SCOJ-CrCe-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryle, aryl-CrC6- alkylène, hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, Cs-C^cycloalkyle-d-Ce-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, d-Ce-alcoxyle, C1-C6- fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-C^Ce-alkylène, d-Ce-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-0-, CrCe-fluoroalcoxyle, aryle, aryl-d-Ce-alkylène ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-Ci-C6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, d-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R8, R9 et R10 sont définis tels que : deux groupes R8 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrC6-alkylène ; deux groupes R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe d-C6-alkylène ; R8 et R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe d-C6-alkylène ; R8 et R10 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrC6-alkylène ; R9 et R10 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe d-C6-alkylène ; Rn représente un atome d'hydrogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-Ci-C6-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, Ci-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-O-, d-C6-fluoroalcoxyle, hydroxyle, d-C6-alkyl-CO-, COOR5, C(O)NR1R2, aryl-CrC6-alkylène, aryle ou hétéroaryle, l'aryle et l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, Ci-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R12 représente un atome de fluor, un groupe d-C6-alkyle éventuellement substitué par un groupe R13, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, CrCe-cycloalk-i .i-diyle, C3-C7-hétérocycloalk-1 ,1-diyle éventuellement substitué sur un atome d'azote par un groupe R11 , d-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle- CrCe-alkylène-O-, d-C6-fluoroalcoxyle, CO2H, C(O)O-d-C6-alkyle, C(O)NR1R2, NR1R2, NR3COR4, OC(O)NR1R2, NR3COOR5, NR3CONR1R2, hydroxyle, thiol, oxo, thio, aryl- d-C6-alkylène, aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisi parmi un halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyle-d-C6-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, d-C6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R13 représente un groupe d-C6-alcoxyle, C3-C7-cycloalcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-d-C6- alkylène-O-, C(O)NR1R2, NR1R2, NR3COR4, OC(O)NR1R2, NR3COOR5, hydroxyle ; le ou les atomes d'azote du composé de formule générale (I) pouvant être sous forme oxydée ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-ύ]pyridine, un groupe pyrrolo[2,3-c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-6]pyridine ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le ou les substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrCe-fluoroalkyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
4. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que n est égal 1; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Y représente un aryle ou un hétéroaryle, l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, CrC6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxyle ou CrC6-fluoroalcoxyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que
Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6) ;
R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe d-Ce-alkyle,
Ci-C6-fiuoroalkyle ou CrC6-alcoxyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que Z représente soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
/N-B
dans laquelle
A représente un groupe Ci-Cy-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R8 ;
B représente un groupe CrC7-alkylène éventuellement substitué par un ou deux groupes R9 ;
L représente une liaison ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; R12 représente un atome de fluor, un groupe CrC6-alkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-O-, CO2H, C(O)O-CrC6-alkyle ou hydroxyle ; R8 et R9 sont définis tels que : deux groupes R8 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrC6-alkylène ; deux groupes R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrC6-alkylène ; R8 et R9 peuvent former ensemble une liaison ou un groupe CrCβ-alkylène ; soit une aminé acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C1-C6-alkyle-C(O)-, HO-C(O)-CrC6-alkylène ou C1-C6-alkyle-O-C(O)-C1-C6- alkylène, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un groupe Rc où Rc représente un hydroxyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
8. Composé de formule (I) selon la revendication 7, caractérisé en ce que Z représente soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote, de formule :
A-L I I /N-B
dans laquelle
A représente un groupe CrC7-alkylène éventuellement substitué par un groupe R8 ; B représente un groupe CrC7-alkylène éventuellement substitué par un groupe R9 ; L représente une liaison ; les atomes de carbone de l'aminé cyclique Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; R12 représente un atome de fluor, un groupe CTCβ-alkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-O-, CO2H, C(O)O-Ci-C6-alkyle ou hydroxyle ; R8 et R9 sont définis tels que : R8 et R9 peuvent former ensemble une liaison ; soit une aminé acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, CrC6-alkyle-C(O)-, HO-CPJ-CrCe-alkylène ou CrCe-alkyle-O-CfOKM-Ce- alkylène, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un groupe Rc où Rc représente un hydroxyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
9. Composé de formule (I) selon la revendication 8, caractérisé en ce que
Z représente soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote et choisie parmi les groupes pyrrolidinyle, azétidinyle, azabicyclo[3.2.0]heptyle ou azabicyclo[3.1.0]hexyle, les atomes de carbone de l'aminé cyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; R12 représente un atome de fluor, un groupe CrC6-alkyle, CrC6-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-0-, CO2H, C(O)O-
CrCβ-alkyle ou hydroxyle ; soit une aminé acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrCe-alkyle, CTCe-alkyle-^O)-, HO-C(O)-CrC6-alkylène ou CrCe-alkyle-O-C^J-CrCe- alkylène, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un groupe Rc où Rc représente un hydroxyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
10. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le noyau pyrrolopyridine est un groupe pyrrolo[3,2-ό]pyridine, un groupe pyrrolo[2,3- c]pyridine ou un groupe pyrrolo[2,3-6]pyridine ; le ou les substituents X, identiques ou différents l'un de l'autre, sont choisis parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrC6-fluoroalkyle ; n est égal à 1 ;
Y représente un aryle ou un hétéroaryle, l'aryle ou l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe
CrC6-alkyle,
Figure imgf000090_0001
CrC6-alcoxyle ou CrC6-fluoroalcoxyle ; Z1, Z2, Z3, Z4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C(R6), l'un au moins correspondant à un atome d'azote et l'un au moins correspondant à un groupe C(R6) ;
R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle,
CrCe-fluoroalkyle ou CrC6-alcoxyle ; Z représente soit une aminé cyclique reliée par l'atome d'azote et choisie parmi les groupes pyrrolidinyle, azétidinyle, azabicyclo[3.2.0]heptyle ou azabicyclo[3.1.0]hexyle, les atomes de carbone de l'aminé cyclique étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R12 identiques ou différents l'un de l'autre ; R12 représente un atome de fluor, un groupe CrC6-alkyle, CrCe-alcoxyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC6-alkylène-O-, CO2H, C(O)O-
CrC6-alkyle ou hydroxyle ; soit une aminé acylique, reliée par l'atome d'azote, de formule NRaRb dans laquelle Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe d-Ce-alkyle, CrC6-alkyle-C(O)-, HO-C(O)-CrC6-alkylène ou CrCe-alkyle-O-C^-CrCe- alkylène, Ra et Rb pouvant être éventuellement substitués par un groupe Rc où Rc représente un hydroxyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
10 11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (IV)
Figure imgf000091_0001
dans laquelle X, Y et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la 15 revendication 1 et B représente un atome de chlore, avec une aminé de formule
Figure imgf000091_0002
dans laquelle W = Z et Z, Z1, Z2, Z3 et Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , dans un solvant. 0
12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (IV)
Figure imgf000091_0003
5 dans laquelle X, Y et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente un groupe hydroxyle, avec une aminé de formule générale (V) zSzyK
W "zf2* dans laquelle W = Z et Z1 Z1, Z2, Z3 et Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , en présence d'un agent de couplage, et éventuellement d'une base, dans un solvant.
5
13. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (Vl)
Figure imgf000092_0001
10 dans laquelle X, Y1 n, Zi, Z2, Z3 et Z4 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et W représente un atome d'halogène, avec aminé de formule Z-H, dans laquelle Z est tel que défini dans la formule générale (I)-
15 14. Composés de formules (Va), (Vb)1 (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg), (Vh) :
Figure imgf000092_0002
(Va) (Vb) (Vc) (Vd)
20
Figure imgf000092_0003
(Ve) (Vf) (Vg) (Vh)
25 15. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
16. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de 30 formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
17. Utilisation d'un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués.
18. Utilisation d'un composé de formule (I), selon la revendication 17, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter la douleur, l'inflammation, les désordres urologiques, les désordres gynécologiques, les désordres gastrointestinaux, des désordres respiratoires, le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona, ou à traiter la dépression ou les désordres métaboliques.
PCT/FR2007/002122 2006-12-26 2007-12-20 Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en therapeutique WO2008093024A2 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07872409.3A EP2125811B1 (fr) 2006-12-26 2007-12-20 Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en therapeutique
JP2009543495A JP5284274B2 (ja) 2006-12-26 2007-12-20 Ｎ−（アミノ−ヘテロアリール）−１ｈ−ピロロピリジン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製、治療におけるこれらの使用
US12/489,672 US8153650B2 (en) 2006-12-26 2009-06-23 N-(amino-heteroaryl)-1H-pyrrolopyridine-2-carboxamides derivatives preparation thereof and their use in therapy
US13/370,956 US8716273B2 (en) 2006-12-26 2012-02-10 N-(amino-heteroaryl)-1H-pyrrolopyridine-2-carboxamides derivatives preparation thereof and their use in therapy
US13/370,940 US8716272B2 (en) 2006-12-26 2012-02-10 N-(amino-heteroaryI)-1H-pyrrolopyridine-2-carboxamides derivatives preparation thereof and their use in therapy

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0611353A FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2006-12-26 Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR0611353 2006-12-26

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/489,672 Continuation US8153650B2 (en) 2006-12-26 2009-06-23 N-(amino-heteroaryl)-1H-pyrrolopyridine-2-carboxamides derivatives preparation thereof and their use in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2008093024A2 true WO2008093024A2 (fr) 2008-08-07
WO2008093024A3 WO2008093024A3 (fr) 2008-10-02

Family

ID=38234895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2007/002122 WO2008093024A2 (fr) 2006-12-26 2007-12-20 Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en therapeutique

Country Status (11)

Country Link
US (3) US8153650B2 (fr)
EP (1) EP2125811B1 (fr)
JP (1) JP5284274B2 (fr)
AR (1) AR064524A1 (fr)
CL (1) CL2007003826A1 (fr)
FR (1) FR2910473B1 (fr)
PA (1) PA8764301A1 (fr)
PE (1) PE20081549A1 (fr)
TW (1) TW200835486A (fr)
UY (1) UY30842A1 (fr)
WO (1) WO2008093024A2 (fr)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9951069B1 (en) 2017-01-11 2018-04-24 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
US10919902B2 (en) 2015-07-06 2021-02-16 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US11225475B2 (en) 2017-08-07 2022-01-18 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2910473B1 (fr) * 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2926556B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) * 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) * 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
EA037918B1 (ru) 2011-12-21 2021-06-07 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
SG10201605291WA (en) 2012-08-28 2016-08-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
HUE034820T2 (en) 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
BR112015025052A2 (pt) 2013-04-03 2021-07-06 Janssen Sciences Ireland Uc derivados de n-fenil-carboxamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
PL2997019T3 (pl) 2013-05-17 2019-03-29 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilotiofenamidu i ich zastosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
AP2015008968A0 (en) 2013-07-25 2015-12-31 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives andthe use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
EP3060547B1 (fr) 2013-10-23 2017-10-11 Janssen Sciences Ireland UC Dérivés de carboxamide et leur utilisation comme médicaments pour le traitement de l'hépatite b
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
ES2792848T3 (es) 2014-02-05 2020-11-12 Novira Therapeutics Inc Politerapia para el tratamiento de infecciones por VHB
EA035848B1 (ru) 2014-02-06 2020-08-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
EP3271019A1 (fr) 2015-03-19 2018-01-24 Novira Therapeutics Inc. Dérivés d'azocane et d'azonane, et méthodes de traitement d'infections provoquées par le virus de l'hépatite b
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017059059A1 (fr) 2015-09-29 2017-04-06 Novira Therapeutics, Inc. Formes cristallines d'un agent antiviral de l'hépatite b
SG11201808949SA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Novira Therapeutics Inc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
US10973801B2 (en) 2018-03-14 2021-04-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
TW202045499A (zh) 2019-02-22 2020-12-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 用於治療ｈｂｖ感染或ｈｂｖ誘發疾病之醯胺衍生物
CA3132554A1 (fr) 2019-05-06 2020-11-12 Bart Rudolf Romanie Kesteleyn Derives d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hepatite b ou de maladies induites par le virus de l'hepatite b

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003028719A1 (fr) * 2001-09-27 2003-04-10 Bayer Healthcare Ag 2,5-diamidoindols substitues en tant qu'inhibiteurs d'ece pour le traitement de maladies cardio-vasculaires
US6630496B1 (en) * 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
WO2004056768A2 (fr) * 2002-12-20 2004-07-08 Bayer Healthcare Ag Utilisation de 2,5-diamidoindoles substitues pour le traitement de maladies urologiques
EP1535922A1 (fr) * 2002-07-11 2005-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derive de pyrrolopyridine et utilisation de ce dernier
US20060040964A1 (en) * 2000-12-12 2006-02-23 Rajagopal Bakthavatchalam Spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidines

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL248308A (fr) * 1958-09-30
US6436965B1 (en) * 2000-03-02 2002-08-20 Merck Frosst Canada & Co. PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment
US7538121B2 (en) 2002-02-15 2009-05-26 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2004091480A (ja) * 2002-07-11 2004-03-25 Takeda Chem Ind Ltd ピロロピリジン誘導体およびその用途
PE20040801A1 (es) 2002-12-12 2004-11-25 Hoffmann La Roche Derivados de pirazina y piridina 5-sustituidos como activadores de glucoquinasa
JP2006515334A (ja) 2003-01-16 2006-05-25 エスビー ファームコ プエルト リコ インコーポレーテッド ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
JP4909068B2 (ja) 2003-02-14 2012-04-04 グラクソ グループ リミテッド カルボキサミド誘導体
AR045979A1 (es) 2003-04-28 2005-11-23 Astrazeneca Ab Amidas heterociclicas
WO2004108133A2 (fr) 2003-06-05 2004-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulateurs du recepteur vr1
US7585878B2 (en) 2003-06-12 2009-09-08 Astellas Pharma Inc. Benzamide derivative or salt thereof
JP2007505888A (ja) 2003-09-22 2007-03-15 ファイザー インコーポレイテッド オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
WO2005035526A1 (fr) 2003-10-09 2005-04-21 Argenta Discovery Ltd. Composes bicycliques et leur utilisation therapeutique
JP2007509846A (ja) * 2003-10-15 2007-04-19 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
US7544803B2 (en) 2004-01-23 2009-06-09 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
FR2874015B1 (fr) * 2004-08-05 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US20090036485A1 (en) 2004-10-12 2009-02-05 Frederic Henri Jung Quinoline derivatives
FR2888848B1 (fr) 2005-07-22 2007-09-28 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(arylalkyl)-1h-pyrrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US7714126B2 (en) * 2005-11-28 2010-05-11 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
AU2008300827B2 (en) * 2007-09-19 2013-04-04 4Sc Ag Novel tetrahydrofusedpyridines as histone deacetylase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6630496B1 (en) * 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US20060040964A1 (en) * 2000-12-12 2006-02-23 Rajagopal Bakthavatchalam Spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidines
WO2003028719A1 (fr) * 2001-09-27 2003-04-10 Bayer Healthcare Ag 2,5-diamidoindols substitues en tant qu'inhibiteurs d'ece pour le traitement de maladies cardio-vasculaires
EP1535922A1 (fr) * 2002-07-11 2005-06-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derive de pyrrolopyridine et utilisation de ce dernier
WO2004056768A2 (fr) * 2002-12-20 2004-07-08 Bayer Healthcare Ag Utilisation de 2,5-diamidoindoles substitues pour le traitement de maladies urologiques

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRANDS ET AL: "Novel, selective indole-based ECE inhibitors: Lead optimization via solid-phase and classical synthesis" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 15, no. 19, 1 octobre 2005 (2005-10-01), pages 4201-4205, XP005038874 ISSN: 0960-894X *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
US10919902B2 (en) 2015-07-06 2021-02-16 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US11858939B2 (en) 2015-07-06 2024-01-02 Alkermes, Inc. Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
US9951069B1 (en) 2017-01-11 2018-04-24 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10519149B2 (en) 2017-01-11 2019-12-31 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10696673B2 (en) 2017-01-11 2020-06-30 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US10793567B2 (en) 2017-01-11 2020-10-06 Rodin Therapeutics, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11225479B2 (en) 2017-01-11 2022-01-18 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11286256B2 (en) 2017-01-11 2022-03-29 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
US11225475B2 (en) 2017-08-07 2022-01-18 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase
US11912702B2 (en) 2017-08-07 2024-02-27 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
PE20081549A1 (es) 2008-12-14
US20120142669A1 (en) 2012-06-07
AR064524A1 (es) 2009-04-08
CL2007003826A1 (es) 2009-01-23
JP5284274B2 (ja) 2013-09-11
TW200835486A (en) 2008-09-01
EP2125811B1 (fr) 2013-05-29
EP2125811A2 (fr) 2009-12-02
PA8764301A1 (es) 2008-11-19
US8716273B2 (en) 2014-05-06
JP2010514742A (ja) 2010-05-06
US20100041634A1 (en) 2010-02-18
WO2008093024A3 (fr) 2008-10-02
US8153650B2 (en) 2012-04-10
US20120142670A1 (en) 2012-06-07
US8716272B2 (en) 2014-05-06
FR2910473B1 (fr) 2009-02-13
FR2910473A1 (fr) 2008-06-27
UY30842A1 (es) 2008-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2125811B1 (fr) Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur préparation et leur application en therapeutique
EP1987010B1 (fr) Dérivés de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques contenant un motif benzimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP2049525B1 (fr) Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
TWI386402B (zh) Ｎ-（雜芳基）-１-雜芳基烷基-１ｈ-吲哚-２-甲醯胺衍生物，其製備方法及其治療用途
EP2235014A2 (fr) Dérivés bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique.
EP2235016A1 (fr) Dérivés de carboxamides azabicycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP2235015A2 (fr) Derives de carboxam i d es azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
CA2615676C (fr) Derives de n-(arylalkyl)-1h-pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2694994C (fr) Derives de n-heteroaryl-carboxamides tricycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2106401B1 (fr) Derives de pyrrolopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009543495

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007872409

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07872409

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2