WO2008092352A1 - Composés antitumoraux et procédé permettant de les préparer - Google Patents

Composés antitumoraux et procédé permettant de les préparer Download PDF

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WO2008092352A1
WO2008092352A1 PCT/CN2007/071183 CN2007071183W WO2008092352A1 WO 2008092352 A1 WO2008092352 A1 WO 2008092352A1 CN 2007071183 W CN2007071183 W CN 2007071183W WO 2008092352 A1 WO2008092352 A1 WO 2008092352A1
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WO
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substituted
group
trimethoxyphenyl
methylindole
compound
Prior art date
Application number
PCT/CN2007/071183
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English (en)
French (fr)
Inventor
Laixing Hu
David W. Boykin
Zhuorong Li
Jiandong Jiang
Original Assignee
Institute Of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy Of Medical Sciences
Georgia State University Research Foundation, Inc.
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Publication date
Application filed by Institute Of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy Of Medical Sciences, Georgia State University Research Foundation, Inc. filed Critical Institute Of Medicinal Biotechnology, Chinese Academy Of Medical Sciences
Publication of WO2008092352A1 publication Critical patent/WO2008092352A1/zh

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Definitions

  • the present invention relates to a novel class of antitumor compounds (or heteroarylketones (alcohols) or derivatives thereof) and a process for the preparation thereof, and to an antitumor pharmaceutical composition containing the compounds as active ingredients.
  • Background technique to a novel class of antitumor compounds (or heteroarylketones (alcohols) or derivatives thereof) and a process for the preparation thereof, and to an antitumor pharmaceutical composition containing the compounds as active ingredients.
  • Tubulin inhibitors are a very effective anti-tumor drug.
  • paclitaxol and Docetaxol the deep understanding of the structure and function of microtubules
  • anti-tubulin-targeted anti-tumor The research and development of oncology drugs has increasingly attracted the attention and interest of pharmaceutical companies and pharmacologists around the world.
  • Microtubules are the main components of the cytoskeleton and are mainly composed of ⁇ and ⁇ tubulin heterodimers. Microtubules are ubiquitous in eukaryotic cells and play an important role in maintaining cell morphology, cell division and proliferation, organelle composition and transport, and signal transduction (Li Jianong, Jiang Jiandong, Pharmacy, (2003), 38 ( 4), 311-315). Tubulin inhibitors can inhibit the polymerization or depolymerization of microtubules by binding to specific sites of tubulin, making it difficult for spindle cells to form during mitosis, cell cycle arrest in M phase, and further induction. Tumor cell apoptosis.
  • tubulin inhibitors there are three binding sites for the binding of tubulin inhibitors to tubulin: the binding site of paclitaxel that inhibits tubulin depolymerization and the colchicine and vinblastine compounds that inhibit tubulin polymerization (Vincristine) Binding site with vinblastine).
  • paclitaxel and vinblastine tubulin inhibitors have been successfully used in the clinical treatment of various types of malignant tumors.
  • the application and preparation of these drugs have the following problems:
  • P multi-drug resistant glycoproteins
  • -gp The emergence of -gp) has severely challenged the effectiveness of its treatment (Li, Jian-Nong; Song, Dan-Qing; Lin, Yi-He; et al. Biochemical Pharmacology (2003), 65(10), 1691-1699), to some extent limits the development and application of paclitaxel and vinblastine tubulin inhibitors. Therefore, it is necessary to synthesize novel small-molecule tubulin inhibitors with good pharmacological properties that are effective against various tumor cells.
  • the main object of the present invention is to screen and synthesize a new class of antitumor compounds by studying the structure-activity relationship of a compound having a heteroarylketone (alcohol) or a derivative thereof, which can be used as a small molecule tubulin inhibitor.
  • the compound not only has an anti-microtubule effect, but also has remarkable antitumor activity, and has the advantages of small molecular weight, simple synthesis, and small toxic side effects.
  • the invention also provides methods of preparing the compounds.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing such a cyclic ketone as an active ingredient.
  • a further object of the present invention is to provide an anti-tumor application of the heteroarylketone (alcohol) or a derivative thereof, which can be used as a tubulin inhibitor, especially in the treatment of solid tumors, including with other antibodies. Combined use of tumor chemotherapy drugs and radiotherapy.
  • the present invention first provides a heteroarylketone (alcohol) having the following general formula I or a derivative thereof:
  • Ri , R 2 represent: hydrogen, halogen, cyano, ester, amide, hydroxy, decyl, lower fluorenyl, lower decyl or aryloxy, lower thiol or arylthio, nitro , amino, a substituted amino group or the like, or a group which is combined with a benzo five-membered heterocyclic ring to form a tricyclic structure, such as: carbazole, dibenzofuran, dibenzothiophene, porphyrin, etc.;
  • R 3 represents: a hydrogen, a nitro group, a halogen group, a cyano group, an ester group, an acyl group, an amide group, a hydroxyl group, a decyl group, a lower fluorenyl group, a lower decyloxy group or an aryloxy group, a lower sulfonyl group attached to a six-membered ring. Or an arylthio group, an amino group, a substituted amino group, or the like;
  • X represents: NR 0, S or Se; the ' in ' ' represents hydrogen, lower sulfhydryl, lower decyloxy, hydroxy, decyl, ester, acyl, amide, etc.;
  • Z stands for: C or N.
  • “Lower sulfhydryl” especially refers to a straight or branched fluorenyl or cycloalkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, allyl, ring Propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, n-pentyl, isopentyl, cyclopentyl, n-hexyl, isohexyl, cyclohexyl and the like.
  • a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group or the like is preferable.
  • “Lower decyloxy” means a methoxy group having from 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec. Butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy and the like.
  • Aryloxy means phenyloxy, tolyloxy, xylyloxy and the like.
  • Low-grade sulphur-based refers to a thiol group of 1-6 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, cyclopropylthio, n-butylthio, Isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, n-hexylthio, isohexylthio and the like.
  • Arylthio means phenylthio, tolylthio, xylylthio and the like.
  • “Amido” may be methyl amide, ethyl amide, n-propyl amide, isopropyl amide, allyl amide, cyclopropyl amide, n-butyl amide, isobutyl amide A group, a n-pentylamide group, a n-hexylamide group, a phenylamide group, a tolylamide group and the like.
  • Acyl may be formyl, acetyl, n-propyl, isopropyl, allyl Acyl, cyclopropyl acyl, n-butyl acyl, isobutyl acyl, n-pentyl acyl, n-hexyl acyl, benzoyl, toluyl and the like.
  • Ester group may be formyloxy, acetoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, allyloxy, cyclopropyloxy, n-butyloxy, Isobutyloxy group, n-pentyl group, n-hexyloxy group, benzoyloxy group, toluyloxy group and the like.
  • the antitumor compound provided by the present invention may also be referred to as a heteroaryl ketone or an alcohol compound depending on the Y.
  • X represents NR at this time, more preferably a thiol group selected from 1-3 carbons, such as methyl or ethyl.
  • R 3 may be one or more groups independently bonded to a six-membered ring (for example, one to three identical or different groups), and when it is one or more groups, these substituents It may be the same or different, and it can be understood that the connection of R 3 on the six-membered ring may have more than one position.
  • R 3 is one or more lower alkoxy groups attached to a six-membered ring, especially one to three methoxy or ethoxy groups attached to a six-membered ring. Since Z may be selected from N and C, the "six-membered ring" mentioned herein may be a benzene ring or a pyridine ring.
  • the substituents which may be the same or different, in particular, each independently represent a lower sulfhydryl group or a hydrogen, preferably, and may be both 11, and the benzo five-membered heterocyclic ring which is bonded to Y at this time becomes ⁇ group.
  • a group having a tricyclic structure in combination with R 2 and a benzo five-membered heterocyclic ring is also preferable.
  • a benzo five-membered heterocyclic ring constitute a tricyclic group having a basic structure of a carbazolyl group.
  • the present invention screens a panel of compounds having anti-tumor suppressing tubulin efficacy as defined above from a large number of candidate compounds, non-limiting examples of which may be:
  • the present invention further provides the use of the heteroarylketone (alcohol) or a derivative thereof as a tubulin inhibitor, and in the preparation of an antitumor drug.
  • the present invention provides an antitumor pharmaceutical composition
  • an antitumor pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the above heteroarylketone (alcohol) and a pharmaceutically acceptable pharmaceutical excipient, which may be used as it is or
  • a pharmaceutically acceptable pharmaceutical excipient which may be used as it is or
  • the mixture of excipients, diluents and the like is administered orally in the form of a tablet, capsule, granule, powder or syrup or parenterally in the form of an injection.
  • compositions can be prepared by conventional pharmaceutical methods.
  • useful pharmaceutical adjuvants include: Excipients such as saccharide derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol and sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, dextrin and carboxymethyl starch; cellulose derivatives such as crystalline cellulose, hydroxy Propyl cellulose, carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose; gum arabic; dextran; silicate derivatives such as magnesium aluminum metasilicate; phosphate derivatives such as calcium phosphate; a carbonate derivative (such as calcium carbonate; a sulfate derivative such as calcium sulfate, etc.),
  • Binders e.g., gelatin, polyvinylpyrrolidone, and polyethylene glycol
  • disintegrants e.g., cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone
  • Lubricants eg talc, calcium stearate, magnesium stearate, cetyl, boric acid, sodium benzoate, leucine
  • Flavoring agents such as commonly used sweeteners, sours, spices, etc.
  • Solvents for diluents and injections eg water, ethanol and glycerol, etc.
  • the amount of the compound of the present invention to be administered varies depending on the age, sex, race, condition, and the like of the patient.
  • the daily dose for a typical adult is about 50-5000 mg, preferably 100-3000 mg.
  • the compound of the formula I according to the invention can be obtained by any known method, preferably by reaction of a phenyl bromide or a pyridine bromide of a suitable structure with an aldehyde-based compound, and the corresponding preparation method comprises: carrying a selected substituent R 3 Phenyl bromide or pyridine bromide is made into the corresponding Grignard reagent; the resulting Grignard reagent is reacted with a heteroaromatic aldehyde having the selected substituents Rr and X to give the corresponding aromatic heterocyclic alcohol.
  • the aromatic heterocyclic alcohol or a derivative thereof may be used as it is in a pharmaceutical composition, or may be further oxidized by an oxidizing agent to give a corresponding aromatic heterocyclic ketone or a derivative thereof.
  • the specific process may be, for example, differently substituted phenyl bromide or pyridinium bromide with magnesium in an organic solvent, under iodine catalysis, to form a Grignard reagent. Then, it is reacted with a heteroaromatic aldehyde (Ar-CHO) having a related substituent in an organic solvent to obtain a corresponding alcohol III, and the selection of the reaction conditions (temperature, time, catalyst, etc.) in the process is conventional knowledge, for example,
  • the solvent may be tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, etc., and the reaction time is usually several hours, and chromatography (simple point plate method) can be used. The end of the reaction was measured.
  • the heteroaryl aldehyde may be oxazolaldehyde or furfural.
  • the above reaction product is further oxidized under the action of an oxidizing agent in an organic solvent to form a heteroarylcycloketone or a derivative IV thereof.
  • an oxidizing agent in an organic solvent to form a heteroarylcycloketone or a derivative IV thereof.
  • the solvent is dichloromethane (CH 2 C1 2 ), tetrahydrofuran (THF), etc.
  • the oxidizing agent is pyridium dichromate (PDC), tetrabutylammonium fluoride (BmNP), etc. at 0 ° C.
  • PDC pyridium dichromate
  • BmNP tetrabutylammonium fluoride
  • Example 3 (2,6-Dimethoxypyridin-3-substituted)-(N-9-ethylcarbazole-3-substituted)-methanol (135)
  • This compound 135 was prepared by -bromo-2,6-dimethoxypyridine and 9-ethyl-3-oxazolaldehyde.
  • the product was a pale yellow solid, yield: 80%. !
  • Example 4 (2,6-Dimethoxypyridine-3-substituted)-(N-9-ethylcarbazole-3-substituted)-methanone (136)
  • This compound 136 can be used in the same manner as in Example 2. It is obtained by further oxidation of compound 135. The oxidation product was a white solid, yield: 89%; mp l29-131 °C.
  • Example 5 (2,6-Dimethoxypyridin-3-substituted)-(N-Methylmethyl-5-substituted)-methanol (137)
  • the compound 137 was obtained from the corresponding method in the same manner as in Example 1.
  • 3-Bromo-2,6-dimethoxypyridine and N-1-methylindole-5-aldehyde are prepared.
  • the product was obtained as a pale yellow oil. Yield: 79%.
  • This compound was further oxidized from the product of Example 11 in the same manner as in Example 2.
  • the oxidation product was a colorless solid, yield: 78%, mp l45-146.
  • This compound can be obtained by reacting the corresponding 1-bromo-3,5-dimethoxybenzene with N-1-methylindole-5-aldehyde in the same manner as in Example 1.
  • the product was obtained as a colorless oil. Yield: 70%.
  • This compound was further oxidized from the product of Example 13 in the same manner as in Example 2.
  • the oxidation product was a colorless solid, yield: 81%, mp l.
  • This compound can be obtained by reacting the corresponding 1-bromo-2,5-dimethoxybenzene with N-1-methylindole-5-aldehyde in the same manner as in Example 1.
  • the product was obtained as a colorless oil. Yield: 49%.
  • This compound was further oxidized from the product of Example 15 in the same manner as in Example 2.
  • the oxidation product was a yellow solid, yield: 46%, mp 95-97.
  • the compound can be obtained by the same method as in Example 1 from the corresponding 1-bromo-2,4-dimethoxybenzene and N-1-methylindole-5-aldehyde.
  • the product was obtained as a colorless oil. Yield: 42%.
  • Example 17 The above compound was obtained by further oxidizing the product of Example 17 in the same manner as in Example 2.
  • the oxidation product was a pale yellow solid, yield: 37%, mp l 32-134.
  • This compound can be obtained from the corresponding 1-bromo-3,4-dimethoxybenzene in the same manner as in Example 1.
  • N _l_methyl ⁇ _ 5 _ aldehyde reaction was prepared.
  • the product was obtained as a colorless oil. Yield: 29%.
  • This compound was further oxidized from the product of Example 19 by the same procedure as in Example 2.
  • the oxidation product was a white solid, yield: 79%, mp 120-122 °C.
  • This compound can be obtained by reacting the corresponding 1-bromo-4-methoxybenzene with N-1-methylindole-5-aldehyde in the same manner as in Example 1.
  • the product was obtained as a pale yellow oil. Yield: 78%.
  • Example 21 The compound was further oxidized from the product of Example 21 in the same manner as in Example 2.
  • Example 24 (7V-1-tert-butyldimethylsilylindole-5-substituted)-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-methanol
  • This compound can be obtained in the same manner as in Example 1.
  • the corresponding 1-bromo-3,4,5-trimethoxybenzene and tert-butyldimethylsilylindole-5-aldehyde are prepared.
  • the product was obtained as a yellow oil. Yield: 62%.
  • Example 25 (7V-1-tert-butyldimethylsilylindole-5-substituted)-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-methanone
  • the above compound can be used in the same manner as in Example 2.
  • the product prepared from Example 24 was further oxygenated Made.
  • the oxidation product was a colorless oil, yield: 75%.
  • This compound can be obtained by reacting the corresponding 1-bromo-3,4,5-trimethoxybenzene with benzofuran-5-aldehyde in the same manner as in Example 1.
  • the product was obtained as a colorless oil. Yield: 78%.
  • This compound can be further oxygenated from the product prepared in Example 27 by the same method as in Example 2. Made.
  • the oxidation product was a yellow solid, yield: 68%, mp ll 2-121.
  • This compound can be obtained by reacting the corresponding 1-bromo-3,4,5-trimethoxybenzene with benzothiophene-5-aldehyde in the same manner as in Example 1.
  • the product was obtained as a white solid, yield: 59%, mp.
  • the compound was further oxidized from the product of Example 29 by the same procedure as in Example 2.
  • the oxidation product was a yellow solid, yield: 83%, mp l27-128.

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Description

抗肿瘤化合物及其制备方法 技术领域
本发明涉及一类新的抗肿瘤化合物 （或者称杂芳环酮 （醇） 或其衍生 物）及其制备方法， 本发明还提供了含有该类化合物作为活性成分的抗肿 瘤药物组合物。 背景技术
微管蛋白抑制剂是一类很有效的抗肿瘤药物， 随着紫杉醇 (Paclitaxol和 Docetaxol)在临床上的广泛应用和对微管的结构与功能的深入认识， 以微管 蛋白为靶点的抗肿瘤药物的研究与开发日益引起了全世界的制药公司和药 物学家的关注与兴趣。
微管是构成细胞骨架的主要成分， 主要由 α和 β微管蛋白异二聚体组 装而成。 微管普遍存在于真核细胞中， 在保持细胞的形态、 细胞的分裂增 殖、 细胞器的组成与运输及信号物质的传导等方面发挥重要作用 （李建农， 蒋建东， 药学学 , (2003)，38(4)， 311-315)。 微管蛋白抑制剂可以通过与 微管蛋白的特殊位点相结合， 抑制微管的聚合或解聚， 使肿瘤细胞有丝分 裂过程中， 纺锤体难以形成，细胞周期阻断在 M期， 并进一步诱导肿瘤细胞 凋亡。
微管蛋白抑制剂与微管蛋白的结合主要有三个结合位点： 抑制微管蛋 白解聚的紫杉醇的结合位点以及抑制微管蛋白聚合的秋水仙素 (Colchicine) 和长春碱类化合物 (Vincristine和 vinblastine)的结合位点。
目前， 紫杉醇和长春碱类微管蛋白抑制剂已成功地应用于临床治疗各 类恶性肿瘤。 但是， 这些药物的应用和制备中都具有如下的问题： 作为一 种大分子的天然产物， 其合成的难度很大， 生物利用度差， 有毒副作用， 特别是， 多重耐药的糖蛋白 (P-gp)的出现， 使其治疗的有效性受到了严重的 挑战 (Li, Jian-Nong； Song, Dan-Qing； Lin, Yi-He； et al. Biochemical Pharmacology (2003), 65(10), 1691-1699), 在某种程度上限制了紫杉醇和长 春碱类微管蛋白抑制剂的开发和应用。 因此， 合成新型的具有良好药理学 性质的、 对各类肿瘤细胞有效的小分子微管蛋白抑制剂是非常有必要的。
我们已经合成了一类新的咔唑磺酰胺衍生物及药用盐， 可以作为小分 子抗有丝分裂剂， 不仅能将肿瘤细胞阻断在有丝分裂 (M)期， 还具有显著的 抗肿瘤活性， 并且具有分子量小， 合成简单， 毒副作用小的优点 （中国专 利申请公开号： CN1298878A), 在此基础上， 我们进一步提供了本发明。 发明内容
本发明的主要目的在于通过对具有杂芳环酮 （醇） 的化合物或其衍生 物的构效关系研究， 筛选并合成出一类新的抗肿瘤化合物， 可作为小分子 微管蛋白抑制剂， 该化合物不仅具有抗微管作用， 还具有显著的抗肿瘤活 性， 并且具有分子量小、 合成简单、 毒副作用小的优点。
本发明还提供了制备该化合物的方法。
本发明还提供了含有该类环酮作为活性成分的药物组合物。
本发明的再一目的在于提供该杂芳环酮 （醇） 或其衍生物在抗肿瘤中 的应用， 其可以作为微管蛋白抑制剂， 尤其是在治疗实体瘤中的应用，包括 与其它抗肿瘤的化疗药物和放疗等的联合应用。
本发明首先提供了具有以下通式 I的杂芳环酮 （醇） 或其衍生物：
Figure imgf000004_0001
Ri , R2分别代表： 氢、 卤素、 氰基、 酯基、 酰胺基、 羟基、 巯基、 低 级垸基、 低级垸氧基或芳基氧基、 低级垸硫基或芳基硫基、 硝基、 氨基、 取代的氨基等， 或 、 与苯并五元杂环组合成三环结构的基团， 如： 咔 唑、 二苯并呋喃、 二苯并噻吩、 咔啉等；
R3代表： 连接于六元环的氢、 硝基、 卤素、 氰基、 酯基、 酰基、 酰胺 基、 羟基、 巯基、 低级垸基、 低级垸氧基或芳基氧基、 低级垸硫基或芳基 硫基、 氨基、 取代的氨基等；
X代表： NR 0、 S或 Se; 其 Ν '中的 '代表氢、 低级垸基、 低级垸 氧基、 羟基、 巯基、 酯基、 酰基、 酰胺基等；
Υ代表： C=0或 CHOH;
Z代表： C或 N。
以上定义中所述的：
"低级垸基"尤其是指碳原子数在 1-6的直链或支链的垸基或环垸基， 例如， 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 烯丙基、 环丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 环丁基、 正戊基、 异戊基、 环戊基、 正己基、 异己基、 环己基等。 本发明的化合物中优选为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基等。
"低级垸氧基"指碳原子数为 1-6个的垸氧基， 如甲氧基、 乙氧基、正 丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧 基、 异戊氧基、 正己氧基、 异己氧基等。
"芳基氧基"指苯基氧基、 甲苯基氧基、 二甲苯基氧基等。
"低级院硫基"指碳原子数为 1-6个的院硫基， 如甲硫基、 乙硫基、正 丙硫基、 异丙硫基、 环丙基硫基、 正丁硫基、 异丁硫基、 仲丁硫基、 叔丁 硫基、 正戊硫基、 异戊硫基、 正己硫基、 异己硫基等。
"芳基硫基"指苯基硫基、 甲苯基硫基、 二甲苯基硫基等。
"酰胺基"可以是甲基酰胺基、 乙基酰胺基、 正丙基酰胺基、 异丙基 酰胺基、 烯丙基酰胺基、 环丙基酰胺基、 正丁基酰胺基、 异丁基酰胺基、 正戊基酰胺基、 正己基酰胺基、 苯基酰胺基、 甲苯基酰胺基等。
"酰基"可以是甲酰基、 乙酰基、 正丙基酰基、 异丙基酰基、 烯丙基 酰基、 环丙基酰基、 正丁基酰基、 异丁基酰基、 正戊基酰基、 正己基酰基、 苯酰基、 甲苯酰基等。
"酯基"可以是甲酰氧基、 乙酰氧基、 正丙基酰氧基、 异丙基酰氧基、 烯丙基酰氧基、 环丙基酰氧基、 正丁基酰氧基、 异丁基酰氧基、 正戊基酰 基、 正己基酰氧基、 苯酰氧基、 甲苯酰氧基等。
本发明所涉及的上述取代基团本身还可以是取代的或未取代的。
如以上所定义，本发明提供的抗肿瘤化合物根据 Y的不同也可称为杂芳 环酮或醇化合物。 优选地， X代表 NR 此时 '更优选选自 1-3 个碳的垸 基， 例如可以是甲基或乙基。
本发明的化合物中， R3可以是独立地连接在六元环上的一个或多个基 团 （例如 1-3个相同或不同的基团）， 当 是一个以上基团时， 这些取代基 可以相同也可以不同， 可以理解， R3在六元环上的连接可以有一个以上的 位置。 优选地， 该式 I化合物中， R3为连接于六元环的一个或多个低级垸氧 基，尤其可以是连接于六元环的 1-3个甲氧基或乙氧基。由于 Z可选自 N和 C， 所以这里提到的 "六元环"可以是苯环或吡啶环。
本发明的化合物中， 和 可以是相同或不同的取代基， 尤其可以分 别独立地代表低级垸基或氢， 优选地， 和 可以均为11， 此时与 Y连接的 苯并五元杂环成为吲哚基团。
本发明的化合物中， 还可优选 与 R2与苯并五元杂环组合成三环结构 的基团。
更优选， 该化合物中， 和 与苯并五元杂环组成基本结构为咔唑基 的三环基团。
本发明从大量候选化合物中筛选出按照上述定义的具有抗肿瘤抑制微 管蛋白功效的一组化合物， 其非限定性的示例可以有：
(N-9-乙基咔唑 -3-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇
(N-9-乙基咔唑 -3-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮 (2, 6-二甲氧基吡啶 -3-取代） - (N-9-乙基咔唑 -3-取代) -甲酮
(2， 6-二甲氧基吡啶 -3-取代） - (N-1-甲基吲哚 -5-取代) -甲醇
(2， 6-二甲氧基吡啶 -3-取代） - (N-1-甲基吲哚 -5-取代) -甲酮
(N-1-甲基吲哚 -5-取代 )-(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇
(N小甲基吲哚 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮
(N-1-甲基吲哚 -6-取代 )-(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇
(N-1 -甲基吲哚 -6-取代 )-(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮
(N-1-甲基吲哚 -7-取代 )-(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇
(N-1 -甲基吲哚 -7-取代 )-(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮
(3，5-二甲氧基苯基) - (N-1-甲基吲哚 -5-取代) -甲酮
(2，4-二甲氧基苯基) - (N-1-甲基吲哚 -5-取代) -甲酮
(4-甲氧基苯基) - (N-1-甲基吲哚 _5_取代) -甲酮
(N-1-叔丁基二甲基硅基吲哚 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇
(N-1-叔丁基二甲基硅基吲哚 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮 (N-1H-吲哚 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮
(苯并呋喃 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇
(苯并呋喃 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮
(苯并噻吩 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇
(苯并噻吩 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮。
本发明进一步提供了该杂芳环酮 （醇） 或其衍生物作为微管蛋白抑制 剂的应用， 及在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明另一方面还提供了一种抗肿瘤药物组合物， 其包括治疗有效量 的上述杂芳环酮 （醇） 及药学上可接受的药用辅料， 可将化合物本身或其 与可药用赋形剂、 稀释剂等的混合物以片剂、 胶囊、 颗粒剂、 散剂或糖浆 剂的形式口服给药或以注射剂的形式非口服给药。
上述制剂可通过常规制药方法制备。 可用的药用辅剂的例子包括： 赋形剂例如糖类衍生物如乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露糖醇和山梨糖醇; 淀粉衍生物如玉米淀粉、 土豆淀粉、 糊精和羧甲基淀粉； 纤维素衍生物如 结晶纤维素、 羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素、 羧甲基纤维素钙、 羧甲基纤 维素钠； 阿拉伯胶； 右旋糖酐； 硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝； 磷酸盐衍生 物如磷酸钙； 碳酸盐衍生物 （如碳酸钙； 硫酸盐衍生物如硫酸钙等）、
粘合剂 （例如明胶、 聚乙烯吡咯垸酮和聚乙二醇）、 崩解剂 （例如纤维 素衍生物如羧甲基纤维素钠、 聚乙烯吡咯垸酮）、
润滑剂 （例如滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 鲸蜡、 硼酸、 苯甲酸钠、 亮氨酸)、
稳定剂 （对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丙酯等)、
矫味剂 （例如常用的甜味剂、 酸味剂和香料等)、
稀释剂和注射液用溶剂 （例如水、 乙醇和甘油等）。
本发明化合物的给药量随患者的年龄、 性别、 种族、 病情等的不同而 不同。 一般成人的日给药量为大约 50-5000mg， 优选 100-3000mg。
本发明的式 I化合物可以通过任何已知的方法获得， 优选可以利用适当 结构的苯基溴或吡啶溴与醛基化合物反应得到， 相应的制备方法包括： 将带有选定取代基 R3的苯基溴或吡啶溴制成相应的格氏试剂； 将所生成的格氏试剂与带有选定取代基 Rr 和 X的杂芳醛反应得到相 应的芳杂环醇。
该芳杂环醇或其衍生物可以直接用于药物组合物， 也可以进一步在氧 化剂作用下氧化得到相应的芳杂环酮或其衍生物。
具体过程例如可以是： 不同取代的苯基溴或吡啶溴 Π与镁在有机溶剂 中， 在碘催化下， 反应生成格氏试剂。 然后， 在有机溶剂中与带有相关取 代基的杂芳醛 (Ar-CHO)反应得到相应的醇 III， 该过程中的反应条件（温度、 时间、催化剂等）的选择均为常规知识， 例如， 溶剂可以为四氢呋喃 (THF)、 乙醚等， 反应时间一般在数小时， 采用色谱法 （简单的点板方法） 就可以 测知反应的结束。
根据本发明的优选方案， 所述杂芳醛可以是咔唑醛或吲哚醛。
上述反应产物进一步在有机溶剂中， 氧化剂的作用下， 氧化可生成杂 芳环酮或其衍生物 IV。 例如， 溶剂为二氯甲垸 (CH2C12)、 四氢呋喃 （THF) 等， 氧化剂为吡啶重铬酸盐 （pyridium dichromate, PDC)、 四丁基氟化铵 (BmNP)等， 在 0°C到室温反应过夜。 反应过程如下所示：
Figure imgf000009_0001
II III
Figure imgf000009_0002
IV
本发明化合物的抗肿瘤活性和药理实验
利用本发明所制备出的部分杂芳环 （醇） 酮或其衍生物， 发明人同时 提供了以下的实验结果， 旨在说明本发明化合物的药用功效。 一、 体外抗肿瘤活性测定
取指数生长期的人白血病 CEM细胞接种于 96孔培养板，加入不同浓度 的化合物， 同时设溶剂对照孔， 置 37°C C02孵箱培养 48小时， 用 MTT染 色 4小时， 50% DMF-20% SDS脱色过夜， 在酶联仪上测定波长为 570nm的 吸收值 (A57o)。
结果以公式 (溶剂对照 A57Q-加药细胞八57())/溶剂对照八57()， 计算细胞死亡 率(％)， 并用 Reed-Muench法计算半数有效杀瘤浓度 IC5Q。 结果参见表 1。 二、 细胞形态学变化实验
收集以化合物处理 24小时后的人白血病 CEM细胞，载玻片的细胞样品 用 Cytospin centrifuge (LTP-C, Experimental Apparatus Factory, CAMMS), 700g, 室温下 5分钟制备。 载玻片空气干燥， 甲醇固定， 姬姆萨室温染色 15分钟。用显微镜观察阻滞在有丝分裂 (M)期的肿瘤细胞， 以染色体散落分 布在细胞浆中并核膜消失为特征。 对部分化合物进行了该实验测定， 以评 价本发明化合物的抑制微管作用。
以上测定实验的结果参见表 1。
表 1. 新化合物的体外抗肿瘤活性
Figure imgf000010_0001
A B 化合物 化合 细胞毒性 对微管蛋 编号及 物类 X Y Z R3 IC50 白的抑制 取代基 别 Og/ml) 作用
123 A NEt 3-CHOH C 3', 4，， 5'-Me03 0.075 +
124 A NEt 3-CO C 3', 4，， 5'-Me03 0.035 +
135 A NEt 3-CHOH N 2', 4'-Me02 0.8
136 A NEt 3-CO N 2', 4'-Me02 0.2 +
137 B 醒 e 5-CHOH N 2', 4'-Me02 0.2
138 B 醒 e 5-CO N 2', 4'-Me02 0.3
139 B 醒 e 5-CHOH C 3', 4，， 5'-Me03 0.02 +
140 B 醒 e 5-CO C 3', 4，， 5'-Me03 0.006 +
141 B 醒 e 5-CO C 3', 5'-Me02 0.5
142 B 醒 e 6-CO C 3', 4，， 5'-Me03 0.01 +
143 B 醒 e 7-CO C 3', 4，， 5'-Me03 0.1
151 B 醒 e 5-CO C 4，-MeO 0.3
152 B 醒 e 5-CO C 2', 4'-Me02 0.03 + 153 B 醒 e 5-CO C 2', 5'-Me02 0.7
154 B 醒 e 5-CO C 3', 4'-Me02 0.5
160 B NH 5-CO C 3', 4，， 5'-Me03 0.07
161 B 0 5-CO C 3', 4，， 5'-Me03 0.09
162 B s 5-CO C 3', 4，， 5'-Me03 0.10
注： 表中"对微管蛋白的抑制作用"栏下显示" +"表示该化合物具有抑制微管作用。
三、 化合物 140体外对抗各种不同类型的肿瘤细胞的活性测定 按照前面实验一相同的方法进行测定， 结果参见下表 2。
表 2. 体外抗肿瘤活性
Figure imgf000011_0001
以上结果已经初步验证了本发明的小分子杂芳环 （醇） 酮或其衍生物 在抗肿瘤及抑制微管方面的作用， 应该具有良好的应用前景。 具体实施方式
下面通过实施例进一步详细说明本发明， 但本发明的实施并不仅限于 这些实施例。
实施例 1: (Ν-9-乙基咔唑 -3-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇（123)
在反应瓶中加入 2.5ml无水 THF、 镁条 (0.24g， lOmmol)和几粒碘， 用油 浴温热， 搅拌中加入约总量 1/4的 1-溴 -3，4，5-三甲氧基苯 （总量为 2.47g， lOmmol)溶于 10ml无水 THF溶液。 当溶液变成无色时， 缓慢滴加余下的 1- 溴 -3，4，5-三甲氧基苯 THF溶液， 使溶液保持微沸。 加完后， 继续在室温搅拌 1 小时。 然后， 在 0°C将制得的 3，4，5-三甲氧基苯溴化镁 THF溶液缓慢加入 另一含有 9-乙基 -3-咔唑醛 (1.86g， 8.35mmol)的 2.5ml无水 THF溶液， 继续反 应 1小时。在 0°C缓慢加入饱和 NH4C1溶液， 10分钟后， 将溶液分离。 水相 用乙醚提取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂， 用 VLC分 离， 得到微白色固体 (1.54g， 收率 39%)， 为化合物 123， mp 94-96°C。
!H NMR (DMSO-i 6); δ 1.27 (t， J=7.2Hz, 3H), 3.59 (s， 3H), 3.73 (s, 6H)， 4.39 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.80 (d, J=3.6Hz, 1H)， 5.85 (d, J=3.9Hz, 1H)， 6.76 (s， 2H), 7.16 (dd, J=7.2, 7.5Hz，lH)， 7.42 (dd, J=7.2, 7.8Hz, 1H)， 7.45 (d， J=8.4Hz, IH), 7.51 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.56 (d， J=8.1Hz, IH), 8.13 (d， J=7.8Hz,lH), 8.17 (s，lH)。
13C NMR(DMS0- ); δ 152.6, 142.2, 139.8, 138.6, 136.4, 136.0, 125.6, 124.6; 122.2, 121.8, 120.3, 118.6, 117.9, 109.0, 108.6, 103.3, 74.8, 59.9， 55.8， 36.9, 13.7。
元素分析： C24H25N04。 计算值： C， 73.63； H， 6.45； N， 3.58。 实测 值： C， 73.52； H， 6.50； N， 3.29。
实施例 2: (N-9-乙基咔唑 -3-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮（124)
在 0°C将 Pyridinium dichromate (PDC， 1.69g， 4.5mmol)加入含有化合物 123 (1.17g, 3mmol)和分子筛 0.45g的 30ml无水 CH2C12溶液。 加完后， 在 室温搅拌过夜。 反应液用 50ml乙醚稀释， 过滤。 滤液浓缩， 用 VLC分离， 得到微白色固体 (0.90g， 收率 77%)， 为化合物 124， mp l25-126°C。
!H NMR (DMSO- 6); δ 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 6H)， 4.39 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.07 (s， 2H), 7.25 (dd, J=7.2, 7.8Hz，lH)， 7.42 (dd, J=7.2, 6.9Hz， 1H)， 7.68 (d， J=8.1Hz, 1H)， 7.73 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.94 (dd, J=8.7, 1.5Hz, 1H)， 8.31 (d, J=7.8Hz,lH), 8.66 (d, J=1.2Hz, 1H)。
13C NMR (DMSO-i 6); δ 194.3, 152.5, 142.0, 140.7, 140.3, 133.5, 127.9, 126.5, 123.4, 122.5, 121.8, 121.0, 119.8， 109.6, 108.9， 107.3, 60.1, 66.0, 37.2, 13.7。
元素分析： C24H23N04。 计算值： C， 74.01； H， 5.96； N， 3.60。 实测 值: C， 74.09； H， 6.12； N， 3.66。
实施例 3: (2， 6-二甲氧基吡啶 -3-取代） - (N-9-乙基咔唑 -3-取代) -甲醇（135) 用实施例 1相同的方法由相应的 3-溴 -2，6-二甲氧基吡啶与 9-乙基 -3-咔 唑醛制得该化合物 135。 产物为淡黄色固体， 收率： 80%。 !H NMR (DMSO-i 6) ; δ 1.27 (t, J=6.9Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s， 3H), 4.38 (q, J=6.9Hz, 2H), 5.70 (d， J=1.2Hz, 1H)， 6.00 (d， J=1.2Hz, 1H)， 6.38( d， J=8.1Hz, 1H)， 7.15 (dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H)， 7.37(dd, J=8.4, 1.5Hz， 1H)， 7.41 (dd, J=7.8, 7.2Hz, 1H)， 7.48 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.55 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.78 (d， J=8.1Hz, 1H)， 8.08(d, J=1.5Hz, 1H)， 8.11(d, J=7.8Hz，lH)。
13C NMR (DMSO- 6); δ 161.1， 158.2, 139.8, 138.8, 138.6, 135.6, 125.5, 124.5, 122.2, 121.7, 120.2, 119.6， 118.6， 117.9, 109.0, 108.5, 100.6, 68.1， 53.1, 53.1, 36.9, 13.7。
元素分析： C22H22N2O3S'0.25H2O。 计算值： C， 72.01； H， 6.19； N， 7.64。 实测值： C， 71.96； H， 6.20； N， 7.47。
实施例 4: (2， 6-二甲氧基吡啶 -3-取代） - (N-9-乙基咔唑 -3-取代) -甲酮 （136) 该化合物 136可用实施例 2相同的方法由化合物 135进一步氧化制得。 氧化产物为白色固体， 收率： 89%; mp l29-131 °C。
!H NMR (DMSO- 6); δ 1.30 (t, J=6.9Hz, 3H), 3.79 (s， 3H), 3.95 (s， 3H), 4.43 (q, J=6.9Hz, 2H), 6.52 ( d， J=8.1Hz, 1H)， 7.21 (dd, J=7.5, 7.2Hz, 1H)， 7.47 (dd, J=8.1, 7.2Hz, 1H)， 7.61 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.80 (d， J=7.8Hz, 1H)， 7.85 (dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H)， 8.21 (d, J=8.1Hz,lH), 8.58(d， J=1.2Hz, 1H)。
13C NMR (DMSO- d6); δ 192.8, 163.8, 160.1, 142.5, 142.3, 140.3, 128.9, 127.5, 126.5, 123.0, 122.5, 121.9,120.8, 119.8， 114.6， 109.6, 108.7, 101.4, 53.6, 53.3, 37.3， 13.7。
元素分析： C22H20N2O3S。 计算值： C， 73.31； H， 5.60； N， 7.77。 实 测值： C， 73.28； H， 5.60； N， 7.78。
实施例 5: (2， 6-二甲氧基吡啶 -3-取代) - (N小甲基吲哚 -5-取代) -甲醇 （137) 该化合物 137用实施例 1相同的方法由相应的 3-溴 -2，6-二甲氧基吡啶 与 N-1-甲基吲哚 -5-醛制得。 产物为淡黄色油状物， 收率： 79%。
!H NMR (DMSO- 6); δ 3.72 (s， 3Η), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.55 (d， J=4.2Hz, 1H)， 5.90 (d, J=4.2Hz, 1H)， 6.35 (d, J=3.0Hz, 1H)， 6.36 (d, J=8.1Hz, °ll 'Ν '·ί9'9 Ή 6·99 Ό :ΜΜΉ 0OzmiV-pOMlzH6lD ： ^秦 ζζ
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£81110/ LOOZ l3/13d 元素分析 C19H19N04O.4H20， 计算值： C， 68.62； H， 6.00； N， 4.21。 实 测值： C， 68.69; H， 5.91 ; N， 4.14。
实施例 11: (N-l-甲基吲哚 -7-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇
该化合物可用实施例 1 相同的方法由相应的 1-溴 -3，4，5-三甲氧基苯与 N-1-甲基吲哚 -7-醛制得。 该产物为白色固体， 收率： 63%， mp l26-127°C。
!H NMR (DMS0-4); δ 3.65 (s， 3H), 3.69 (s， 6H)， 4.04 (s， 3H), 5.99 (d， J=5.4Hz, 1H)， 6.37 (d， J=5.4Hz, IH), 6.41 (d， J=3.0Hz, IH), 6.69 (s， 2H), 6.71 (d， J=7.8Hz, IH), 6.88 dd， J=7.8, 7.5Hz, 1H)， 7.23 (d， J=3.0Hz, 1H)， 7.44 (d， J=7.5Hz, 1H)。
13C NMR (DMSO- d6); δ 152.5, 140.4, 134.0, 131.4, 129.9, 128.3, 121.7, 120.1, 118.4， 104.3, 100.4, 99.5， 70.7, 60.0, 55.8， 36.4。
实施例 12: (N-l-甲基吲哚 -7-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮（143)
该化合物可用实施例 2相同的方法由实施例 11制备的产物进一步氧化 制得。 氧化产物为无色固体， 收率： 78%， mp l45-146°C。
!H NMR (DMSO-i 6); δ 3.54 (s, 3H), 3.76 (s, 6H)， 3.79 (s, 3H), 6.59 (d, J=3.0Hz, 1H)， 7.11 (dd， J=7.5, 6.9Hz， 1H)， 7.14 (s， 2H), 7.20 (d， J=6.9Hz, 1H)， 7.41 (d， J=3.0Hz, 1H)， 7.80 (d， J=7.5Hz, 1H)。
13C NMR (DMSO- d6); δ 194.1， 152.7, 142.0, 133.4, 132.8, 132.3, 130.4, 124.0, 123.7, 123.1, 117.9, 107.9, 101.2, 60.2, 56.0, 36.5。
元素分析： C19H19N04。 计算值： C， 70.13； H， 5.90； N， 4.31。 实测 值： C， 70.28； H， 5.71； N， 4.22。
实施例 13: (3,5-二甲氧基苯基) - (N-l-甲基吲哚 -5-取代) -甲醇
该化合物可用实施例 1 相同的方法由相应的 1-溴 -3，5-二甲氧基苯与 N-1-甲基吲哚 -5-醛反应制得。 该产物为无色油状物， 收率： 70%。
!H NMR (DMSO-i 6); δ 3.68 (s， 6Η)， 3.73 (s， 3Η), 5.66 (d， J=4.2Hz, 1H)， 5.71 (d, J=4.2Hz, 1H)， 6.29 (t, J=2.1Hz, 1H)， 6.36 (d, J=3.0Hz, 1H)， 7.53 (d， J=2.1Hz, 2H), 7.13 (dd， J=8.4, 1.5Hz， 1H)， 7.26 (d， J=3.0Hz, 1H)， 7.31 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.50 (d, J=1.5Hz, 1H)。 13C NMR (DMSO- d6); δ 160.1, 149.1， 136.3, 135.5, 129.7, 127.6, 120.2, 118.0, 109.2, 104.2, 100.3, 97.9， 74.8, 55.0, 32.5。
实施例 14: (3,5-二甲氧基苯基) - (N-l-甲基吲哚 -5-取代) -甲酮（141)
该化合物可用实施例 2相同的方法由实施例 13制备的产物进一步氧化 制得。 氧化产物为无色固体， 收率： 81%， mp l02-103°C。
!H NMR (DMSO-i 6); δ 3.78 (s， 6H)， 3.84 (s， 3H), 6.62 (d， J=3.0Hz, 1H)， 6.75-6.78 (m， 3H), 7.46 (d， J=3.0Hz, 1H)， 7.57 (d， J=8.7Hz, 1H)， 7.65 (d， J=8.7Hz, 1H)， 8.01 (s， 1H)。
13C NMR (DMSO- d6); δ 196.0, 160.6, 141.3, 139.2, 132.1, 128.5, 127.8, 125.0, 123.2, 110.3, 107.6, 103.8, 103.0, 55.9， 33.2。
元素分析: C18H17N03。 计算值： C， 73.20； H， 5.81； N， 4.74。 实测 值： C， 73.30； H， 5.93； N， 4.77。
实施例 15: (2,5-二甲氧基苯基) - (N-l-甲基吲哚 -5-取代) -甲醇
该化合物可用实施例 1 相同的方法由相应的 1-溴 -2，5-二甲氧基苯与 N-1-甲基吲哚 -5-醛反应制得。 该产物为无色油状物， 收率： 49%。
!H NMR (CDC13); δ 3.09 (s， 1H)， 3.67 (s， 3H), 3.69 (s， 3H), 3.69 (s， 3H), 6.11 (s， 1H)， 6.40 (d， J=3.0Hz, 1H)， 6.69-6.77 (m， 2H), 6.94 (d， J=2.1Hz, 1H)， 6.97 (d， J=3.0Hz, 1H)， 7.21 (d， J=8.7Hz, 1H)， 7.25 (dd, J=8.7, 1.2Hz, 1H)， 7.58 (d, J=1.2Hz, 1H)。
13C NMR (CDCI3); δ 153.6, 150.9, 136.1, 134.2, 133.9, 129.0, 128.2, 120.8,
118.9, 113.9, 112.4, 111.7, 108.9， 101.0, 72.5, 56.0, 55.6， 32.7。 实施例 16: (2,5-二甲氧基苯基) - (N-l-甲基吲哚 -5-取代) -甲酮 (153)
该化合物可用实施例 2相同的方法由实施例 15制备的产物进一步氧化 制得。 氧化产物为黄色固体， 收率： 46%， mp 95-97°C。
!H NMR (CDCI3); δ 3.72 (s, 3Η), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.58 (d，
J=3.0Hz, 1H)， 6.94 (d， J=2.7Hz, 1H)， 6.97 (d， J=8.7Hz, 1H)， 7.02 (dd, J=9.0, 2.7Hz, 1H)， 7.13 (d， J=3.0Hz, 1H)， 7.37 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.91 (dd, J=8.4, 1.5Hz， 1H)， 8.14 (d, J=1.2Hz, 1H)。
13C NMR (CDC13); 8 196.3, 153.3, 151.1， 139.3, 130.8, 130.3, 129.4, 127.8, 125.7, 123.2, 116.2, 114.2, 113.0, 109.0, 103.1, 56.5， 55.8， 33.0。
元素分析 C18H17N03， 计算值： C， 73.20； H， 5.81； N， 4.74。 实测值：
C， 73.13； H， 5.68; N， 4.60。
实施例 17: (2,4-二甲氧基苯基) - (N-1-甲基吲哚 -5-取代) -甲醇
化合物可用实施例 1相同的方法由相应的 1-溴 -2，4-二甲氧基苯与 N-1- 甲基吲哚 -5-醛反应制得。 该产物为无色油状物， 收率 : 42%。
!H NMR (DMSO-i 6) ; δ 2.91 (d, J=1.8Hz, 1H)， 3.81 (s, 3H), 3.82 (s， 3H),
3.83 (s， 3H), 6.18 (d， J=1.8Hz, 1H)， 6.46 (dd, J=8.1, 2.4Hz, 1H)， 6.48 (d， J=2.7Hz, IH), 6.51 (d, J=2.4Hz, IH), 7.07 (d， J=2.7Hz, IH), 7.15 (d, J=8.4Hz, IH), 7.29-7.32 (m， 2H), 7.65 (d， J=1.2Hz, 1H)。
实施例 18: (2,4-二甲氧基苯基) - (N-l-甲基吲哚 -5-取代) -甲酮（152)
以上化合物可用实施例 2相同的方法由实施例 17制备的产物进一步氧 化制得。 氧化产物为淡黄色固体， 收率： 37%， mp l32-134°C。
!H NMR (DMS0-4); δ 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.57-6.60 (m， 3H), 7.12 (d， J=3.3Hz, 1H)， 7.36 (d， J=7.8Hz, 1H)， 7.38 (d， J=9.0Hz, 1H)， 7.02 (dd, J=9.0, 2.4Hz, 1H)， 8.09 (d， J=2.4Hz, 1H)。
13C NMR (DMSO- d6); δ 196.0, 162.5, 159.1， 139.1, 131.4, 130.5, 130.1,
127.7, 125.4, 123.4, 122.9, 108.8, 104.2, 103.0, 98.9， 55.7, 55.5， 33.1。
元素分析: C18H17N03。 计算值： C， 73.20； H， 5.81； N， 4.74。 实测 值： C， 73.15； H， 5.53； N， 4.62。
实施例 19: (3,4-二甲氧基苯基) - (N-l-甲基吲哚 -5-取代) -甲醇
该化合物可用实施例 1 相同的方法由相应的 1-溴 -3，4-二甲氧基苯与
N_l_甲基吲哚 _5_醛反应制得。 该产物为无色油状物， 收率： 29%。
!H NMR (CDC13); δ 2.21 (d， J=3.3Hz, 1H)， 3.82 (s， 3H), 3.88 (s， 3H), 3.90 (s, 3H), 5.97 (d， J=3.0Hz, 1H)， 6.86 (d， J=8.1Hz, 1H)， 6.96 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H)， 7.03 (d， J=2.1Hz, 1H)， 7.09 (d， J=3.0Hz, 1H)， 7.25 (dd, J=8.4, 1.5Hz， 1H)， 7.33 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.66 (d， J=1.5Hz, 1H)。
13C NMR (CDC13); 8 148.9, 148.1， 137.3, 136.3, 135.3, 129.3, 128.3, 120.7, 119.0, 118.8， 110.9, 109.8， 109.4, 101.2, 76.5, 55.9， 55.8， 32.9。
实施例 20: (3,4-二甲氧基苯基) - (N-l-甲基吲哚 -5-取代) -甲酮（154)
该化合物可用实施例 2相同的方法由实施例 19制备的产物进一步氧化 制得。 氧化产物为白色固体， 收率： 79%， mp 120-122 °C。
!H NMR (DMSO- 6); δ 3.89 (s， 3H), 3.98 (s， 3H), 4.00 (s， 3H), 6.62 (d， J=3.0Hz, 1H)， 6.95 (d， J=8.7Hz, 1H)， 7.17 (d， J=3.0Hz, 1H)， 7.42 (d， J=8.7Hz, 1H)， 7.45 (dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H)， 7.52 (d， J=2.4Hz, 1H)， 7.80 (dd, J=8.7, 1.8Hz， IH), 8.13 (d, J=1.8Hz, 1H)。
13C NMR (DMSO- d6); δ 196.5， 152.5, 149.0, 139.0, 131.9, 130.6, 130.0, 127.9, 125.2, 125.1, 124.0, 112.7, 109.9, 109.2, 103.1, 56.3, 33.3。
元素分析 C18H17N03， 计算值： C， 73.20； H， 5.81； N， 4.74。 实测值：
C， 73.53； H， 5.55； N， 4.65。
实施例 21: (4-甲氧基苯基) - (N-l-甲基吲哚 -5-取代) -甲醇
该化合物可用实施例 1相同的方法由相应的 1-溴 -4-甲氧基苯与 N-1-甲 基吲哚 -5-醛反应制得。 产物为淡黄色油状物， 收率： 78%。
!H NMR (CDC13); δ 2.24 (s， 1H)， 3.80 (s， 3H), 3.82 (s， 3H), 5.96 (s， 1H)，
6.49 (s， 1H)， 6.89 (d， J=8.0Hz, 2H), 7.08 (s， 1H)， 7.24 (d， J=7.6Hz, 1H)， 7.31 (d， J=7.6Hz, 1H)， 7.36 (d， J=8.0Hz, 2H), 7.66 (s， 1H)。
13C NMR (CDC13); 8 158.8, 136.9, 136.2, 135.4, 129.3, 128.4, 127.8, 120.7, 118.9， 113.7, 109.4, 101.2, 76.4, 55.3, 32.9。
实施例 22: (4-甲氧基苯基) - (N-l-甲基吲哚 -5-取代) -甲酮（151)
化合物可用实施例 2相同的方法由实施例 21制备的产物进一步氧化制 得。 氧化产物为白色固体， 收率： 62%， mp 102-104 °C。 !H NMR (DMSO-i 6); δ 3.88 (s， 3H), 3.93 (s， 3H), 6.62 (d， J=3.0Hz, 1H)， 7.01 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.17 (d， J=3.0Hz, 1H)， 7.42 (d， J=8.7Hz, 1H)， 7.80 (dd, J=8.7, 1.5Hz， 1H)， 7.87 (d， J=9.0Hz, 2H), 8.12 (d， J=1.5Hz, 1H)。
13C NMR (DMSO- d6); δ 196.2, 162.6, 138.8, 132.4, 131.6, 130.3, 129.8, 127.6, 124.9, 123.7, 113.4, 109.0, 102.8, 55.5， 33.1。
元素分析： C17H15N02。 计算值： C， 76.96； H， 5.71； N， 5.28。 实测 值： C， 77.18； H， 5.47； N， 5.22。
实施例 23: N-l-叔丁基二甲基硅基吲哚 -5-醛
在 250mL反应瓶中加入叔丁醇钾（0.79g， 7mmol)和无水 THF(100 mL：)。 溶解后， 搅拌中加入吲哚 -5-醛（1.02g， 7mmol), 冷却至 0°C， 加入叔丁基 二甲基氯化硅（1.25g， 8.3mmol), 继续在 0°C搅拌 1小时， 升至室温反应 过夜。 加入水， 反应液用乙酸乙酯提取， 合并有机相， 用无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂， 用 VLC分离， 得到黄色油状物 (1.31g， 收率 72%)。
!H NMR (DMSO-i 6); δ 0.64 (s， 6Η)， 0.93 (s， 9Η)， 6.76 (d， J=3.6Hz, 1H)， 7.27 (d， J=3.6Hz, 1H)， 7.58 (d， J=8.8Hz, 1H)， 7.72 (dd, J=8.8, 1.6Hz， 1H)， 8.15 (d, J=1.6Hz, 1H)， 10.03 (s，lH)。
实施例 24: (7V-1-叔丁基二甲基硅基吲哚 -5-取代 )-(3,4,5-三甲氧基苯基) -甲醇 该化合物可用实施例 1 相同的方法由相应的 1-溴 -3，4，5-三甲氧基苯与 叔丁基二甲基硅基吲哚 -5-醛制得。 该产物为黄色油状物， 收率： 62%。 !H NMR (DMSO-i 6); δ 0.59 (s， 6Η)， 0.92 (s， 9Η)， 2.19 (s， 1Η)， 3.86 (s， 9Η);
5.88 (s，lH)， 6.60 (d， J=2.8Hz, 1H)， 6.68 (s，2H)， 7.15 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.19 (d， J=2.4Hz, IH), 7.47 (d, J=8.4Hz, IH), 7.61 (s, 1H)。
13C NMR (DMSO- d6); δ 153.1, 140.6, 140.0, 136.9, 135.4, 131.7, 131.3, 120.5, 118.9， 114.0, 105.0, 103.4, 76.7, 60.8, 56.1， 26.2, 19.4， -4.0。
实施例 25: (7V-1-叔丁基二甲基硅基吲哚 -5-取代 )-(3,4,5-三甲氧基苯基) -甲酮 以上化合物可用实施例 2相同的方法由实施例 24制备的产物进一步氧 化制得。 氧化产物为无色油状物， 收率： 75%。
!H NMR (DMSO-i 6); δ 0.64 (s， 6H)， 0.95 (s， 9H)， 3.88 (s， 6H)， 3.95 (s， 3H); 6.71 (d， J=3.0Hz, 1H)， 7.09 (s，2H)， 7.27 (d， J=3.0Hz, 1H)， 7.58 (d， J=9.0Hz, 1H> 7.73 (dd， J=9.0, 1.5Hz， 1H)， 8.12 (d， J=1.5Hz, 1H)。
13C NMR (DMSO- d6); δ 196.3, 152.8, 143.6, 141.3, 134.1, 132.5, 130.7,
129.7, 124.6, 123.6, 113.6, 107.6, 106.2, 61.0, 56.4， 26.2, 19.5， -3.9。
实施例 26: (7V-1H-吲哚 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮 （160)
将实施例 25的化合物 (0.85g， 2 mmol)溶于无水 THF(15 mL)，加入 1.0M Bu4NP的 THF溶液 (6mL， 6mmol)。 1小时后， 加入水， 反应液用乙醚提取， 合并有机相， 用无水硫酸镁干燥， 减压除去溶剂， 用 VLC分离， 得到淡黄 色固体 (0.53g， 85%), mp l60-162°C。
!H NMR (CDC13); δ 3.88 (s， 6H)， 3.95 (s， 3H), 6.67 (m， 1H)， 7.09 (s，2H)， 7.27 (m， 1H)， 7.48 (d, J=8.7Hz, 1H)， 7.78 (dd， J=8.7, 1.5Hz， 1H)， 8.16 (d， J=1.5Hz, IH), 8.56 (s， 1H)。
13C NMR (CDCI3); δ 196.5， 152.8, 141.3, 138.2, 134.1, 129.9, 127.2, 125.8,
124.9, 124.2, 111.0, 107.7, 104.3, 61.0, 56.3。
元素分析: C18H17N04。 计算值： C， 69.44； H， 5.51； N， 4.50。 实测 值： C， 69.23； H， 5.55; N， 4.40。
实施例 27: (苯并呋喃 -5-取代 )-(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇
该化合物可用实施例 1相同的方法由相应的 1-溴 -3，4，5-三甲氧基苯与苯 并呋喃 -5-醛反应制得。 该产物为无色油状物， 收率： 78%。
!H NMR (DMSO-i 6); δ 2.51 (s， 1Η)， 3.83 (s， 9Η)， 5.89 (s， 1Η)， 6.64 (s， 2Η); 6.76 (d， J=2.4Hz, 1H)， 7.31 (dd， J=8.4, 1.8Hz， 1H)， 7.47 (d， J=8.7Hz, 1H)， 7.62 (d， J=1.5Hz, 1H)， 7.63 (d， J=2.4Hz, 1H)。
实施例 28: (苯并呋喃 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮（161)
该化合物可用实施例 2相同的方法由实施例 27制备的的产物进一步氧 化制得。 氧化产物为黄色固体， 收率： 68%， mp ll2-113°C。
!H NMR (DMSO-i 6); δ 3.88 (s， 6H)， 3.95 (s， 3H), 6.87 (d， J=2.1Hz, 1H)，
7.07 (s， 2H), 7.59 (d， J=8.7Hz, 1H)， 7.73 (d， J=2.1Hz, 1H)， 7.82 (dd, J=8.7,
1.8Hz， 1H)， 8.10 (d， J=1.5Hz, 1H)。
13C NMR (DMSO- d6); δ 195.7， 157.1, 152.9, 146.5， 141.9， 133.3, 133.0,
127.3, 126.7, 124.2, 111.3, 107.7, 107.2, 61.0, 56.3。
元素分析： C18H1605。计算值： C， 69.22； H， 5.17。 实测值： C， 69.11；
H， 5.07。
实施例 29: (苯并噻吩 -5-取代 )-(3,4,5-三甲氧基苯基) -甲醇
该化合物可用实施例 1相同的方法由相应的 1-溴 -3，4，5-三甲氧基苯与苯 并噻吩 -5-醛反应制得。 该产物为白色固体， 收率： 59%， mp l33-134°C。
!H NMR (DMSO-i 6); δ 2.30 (d， J=3.0Hz, 1H)， 3.83 (s， 9H)， 5.91 (d， J=3.0Hz, 1H)， 6.65 (s， 2H), 7.33 (d， J=5.4Hz, 1H)， 7.35 (dd, J=8.1, 1.5Hz， 1H)， 7.46 (d， J=5.4Hz, 1H)， 7.84 (d， J=8.1Hz, 1H)， 7.85 (d， J=1.2Hz, 1H)。
实施例 30: (苯并噻吩 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮（162)
化合物可用实施例 2相同的方法由实施例 29制备的产物进一步氧化制 得。 氧化产物为黄色固体， 收率： 83%， mp l27-128°C。
!H NMR (DMSO- 6); δ 3.88 (s， 6H)， 3.96 (s， 3H), 7.09 (s， 2H), 7.44 (d， J=5.1Hz, 1H)， 7.56 (d, J=5.4Hz, 1H)， 7.81 (dd, J=8.4, 1.5Hz， 1H)， 6.99 (d， J=8.7Hz, 1H)， 8.27 (d, J=1.5Hz, 1H)。
13C NMR (DMSO- d6); δ 195.9， 152.9, 143.7, 142.0, 139.1, 134.2, 133.1, 127.9, 126.0, 125.3, 124.5, 122.4, 107.8, 61.0, 56.4。
元素分析： C18H16O4S-0.1H2Oo 计算值： C， 65.30； H， 4.66。 实测值： C， 65.47； H， 4.96。

Claims

权利要求书
1、 一种如式 I的化合物:
Figure imgf000023_0001
其中：
Ri, R2分别代表： 氢、 卤素、 氰基、 酯基、 酰胺基、 羟基、 巯基、 低 级垸基、 低级垸氧基或芳基氧基、 低级垸硫基或芳基硫基、 硝基、 氨基、 取代的氨基， 或 、 R2与苯并五元杂环组合成三环结构的基团；
R3代表： 连接于六元环的氢、 硝基、 卤素、 氰基、 酯基、 酰基、 酰胺 基、 羟基、 巯基、 低级垸基、 低级垸氧基或芳基氧基、 低级垸硫基或芳基 硫基、 氨基、 取代的氨基；
X代表： Ν '、 0、 S或 Se; 其 Ν '中的 '代表氢、 低级垸基、 低级垸 氧基、 羟基、 巯基、 酯基、 酰基、 酰胺基；
Υ代表： C=0或 CHOH;
Z代表： C或 N。
2、 权利要求 1所述的化合物， 其中， X代表 Ν '， 且 '选自 1-3个碳 的低级垸基。
3、 权利要求 1或 2所述的化合物， 其中， R3为独立连接于六元环的一 个或多个低级垸氧基。
4、 权利要求 3所述的化合物， 其中， R3为独立连接于六元环的 1-3个
；、 权利要求 2所述的化合物， 其中， 、 R2均为 H。
6、 权利要求 2所述的化合物， 其中， ，选自甲基或乙基。
7、权利要求 1所述的化合物， 其中， 与 与苯并五元杂环组合成三 环结构的基团。
8、权利要求 7所述的化合物， 其中， 和 与苯并五元杂环组成基本 结构为咔唑基的三环基团。
9、 权利要求 1所述的化合物， 其包括：
(N-9-乙基咔唑 -3-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇
(N-9-乙基咔唑 -3-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮
(2, 6-二甲氧基吡啶 -3-取代） - (N-9-乙基咔唑 -3-取代) -甲酮
(2， 6-二甲氧基吡啶 -3-取代） - (N-1-甲基吲哚 -5-取代) -甲醇
(2， 6-二甲氧基吡啶 -3-取代） - (N-1-甲基吲哚 -5-取代) -甲酮
(N-1-甲基吲哚 -5-取代 )-(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇
(N小甲基吲哚 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮
(N-1-甲基吲哚 -6-取代 )-(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇
(N-1 -甲基吲哚 -6-取代 )-(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮
(N-1-甲基吲哚 -7-取代 )-(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇
(N-1 -甲基吲哚 -7-取代 )-(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮
(3，5-二甲氧基苯基) - (N-1-甲基吲哚 -5-取代) -甲酮
(2，4-二甲氧基苯基) - (N-1-甲基吲哚 -5-取代) -甲酮
(4-甲氧基苯基) - (N-1-甲基吲哚 _5_取代) -甲酮
(N-1-叔丁基二甲基硅基吲哚 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇
(N-1-叔丁基二甲基硅基吲哚 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮
(N-1H-吲哚 -5-取代 )-(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮
(苯并呋喃 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇
(苯并呋喃 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮
(苯并噻吩 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲醇 (苯并噻吩 -5-取代) -(3，4，5-三甲氧基苯基) -甲酮。
10、 权利要求 1-9任一项所述的化合物的制备方法， 其包括： 将带有选定取代基 R3的苯基溴或吡啶溴制成相应的格氏试剂； 将所生成的格氏试剂与带有选定取代基 Rr 和 X的杂芳醛反应得到相 应的芳杂环醇；
所涉及的取代基 - 和 、 z的选择与权利要求 1相同。
11、 权利要求 10所述的制备方法， 其还包括： 将所述芳杂环醇进一步 在氧化剂作用下氧化得到相应的芳杂环酮或其衍生物。
12、 权利要求 1-9任一项所述化合物在制备微管蛋白抑制剂中的应用。
13、 权利要求 1-9任一项所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
14、一种抗肿瘤药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求 1-9任一项 的化合物及药学上可接受的药用辅料。
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