CN109851601A - 一种含氰基苯并呋喃的合成方法和用途 - Google Patents

一种含氰基苯并呋喃的合成方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含氰基苯并呋喃类化合物的合成方法，以苯并呋喃‑2‑酮类化合物为反应起始物，以EtOH作为溶剂，在0℃条件下先缓慢加入还原剂NaBH4，接着在室温下搅拌反应，加水淬灭，产物用乙酸乙酯萃取后再用饱和食盐水水洗，收集有机层，经干燥，浓缩，柱层析或薄层色谱得到中间体苯并呋喃‑2‑醇；以苯并呋喃‑2‑醇为原料，AlCl3作为添加剂，以苯作为溶剂，在氮气环境中于60oC条件下搅拌反应2h，加水淬灭，得到的产物用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥，浓缩，经柱层析或薄层色谱分离提纯得到目标产物，合成反应操作简单，采用的试剂价格便宜易得，反应体系温和，条件简单、产率好，具有较好的推广应用价值。

Description

一种含氰基苯并呋喃的合成方法和用途
技术领域
本发明涉及一种含氰基苯并呋喃类化合物的合成方法及其用途。
背景技术
苯并呋喃化合物是许多药物分子的基本骨架，因其显著的药理和生物活性受到人们的广泛关注。因此，含该类分子骨架的化合物合成方法及研究能带来很大的经济效益和理论价值。如下所示的几种苯并呋喃化合物，它们表现出重要的生理活性，如抗感染，用于治疗白癜风、牛皮癣(银屑病)；如镇静，用于治疗失眠；如降低血中尿酸浓度，用于治疗痛风等。因此，发展含氰基苯并呋喃化合物的合成方法具有重要的实践意义和理论基础。
到目前为止，由含氰基苯并呋喃-2-酮类化合物转化合成含氰基苯并呋喃化合物，仍然没有相关文献报告。最近，我们发现经过简单的还原和消去两步反应，可以有效地形成多种官能基团取代的含氰基苯并呋喃化合物。此合成方法操作简便，采用的试剂价格便宜易得，反应体系温和，条件简单、产率好，具有极大的推广应用价值，而且这类化合物在医药、农药、有机材料这一方面有很大应用前景，尤其能应用在医药方面，将给人类带来一大福利，大大节约了生产成本。
发明内容
本发明就是克服现有技术的不足，提供一种具有重要药理活性的含氰基苯并呋喃的简便、价廉的制备方法。
为了实现本发明目的，本发明提供了含氰基苯并呋喃的合成路线，合成的含氰基苯并呋喃结构式如下所示：
上述目标产物含氰基苯并呋喃（1）的合成方案如下：
以苯并呋喃-2-酮类化合物（2）为反应起始物，以EtOH作为溶剂，在0oC条件下先缓慢加入还原剂NaBH4，接着在室温下搅拌反应2-3h，加水淬灭，得到的反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水水洗，收集有机层，经干燥，浓缩，柱层析或薄层色谱得到中间体苯并呋喃-2-醇（3）；以所得中间体苯并呋喃-2-醇（3）为原料，AlCl3作为添加剂，以苯作为溶剂，在氮气环境中于60oC条件下搅拌反应2h即可，加水淬灭，得到的反应混合物用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥，浓缩，柱层析或薄层色谱得到目标产物苯并呋喃（1），产率为45-82%之间，其反应式如下：
反应通式中R1, R2和R3可以是如下各组所示：
1: R1 = H, R2 = Me
2: R1 = 4-Me, R2 = Me
3: R1 = 4-OMe, R2 = Me
4: R1 =4-F, R2 = Me
5: R1 = 4-Cl, R2 = Me
6: R1 =3-CF3, R2 =Me
7: R1 = 2-Me, R2 =Me
8: R1 = 2-F, R2 = Me
9: R1 = 3-Me/4-F, R2 = Me
10: R1 = 2-Br/4-F, R2 = Me
11: R1 = 2-Cl/4-F, R2 = Me
12: R1 = H, R2 ,R2 =
13: R1 = 4-Me, R2 ,R2 =
14: R1 = 4-OMe, R2 , R2 =
15: R1 =4-F, R2 ,R2 =
16: R1 = 4-Cl, R2 , R2 =
17: R1 =3-CF3, R2 , R2 =
18: R1 = 2-Me, R2 , R2 =
19: R1 = 2-F, R2 , R2 =
20: R1 = 3-Me/4-F, R2 ,R2=
21: R1 = 2-Br/4-F, R2 , R2=
22: R1 = 2-Cl/4-F, R2 , R2 =
上述反应中：第一步，以 NaBH4作为还原剂，以EtOH作为溶剂，开始在0oC条件下反应，然后在温度为室温的条件下反应，反应结束后加水淬灭，加乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水洗，收集有机层，经干燥，浓缩，柱层析得到反应中间体3。第二步，以所得中间体3为原料，AlCl3作为添加剂，以苯作为溶剂，在氮气环境中于60oC条件下搅拌反应2h即可，加水淬灭，得到的反应混合物用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥，浓缩，柱层析或薄层色谱得到目标产物苯并呋喃1。
本发明的含氰基苯并呋喃合成方法具有反应操作简单，采用的试剂价格便宜易得，反应体系温和，条件简单、产率好，在精细化工和医药材料上具有极大的推广应用价值。
具体实施方式
下面将结合具体实例对本发明作进一步的说明
原料合成
反应原料苯并呋喃-2-酮类化合物（2a）的制备，可由2,6-二叔丁基苯酚和苯甲醛为起始物，通过如下所示的两个步骤得到。
步骤一：
Dean-Stark装置中依次加入2,6-二叔丁基苯酚(10 mmol)、苯甲醛(10 mmol)、40 mL干燥的甲苯，加热至回流，往其中缓慢滴加二正丙胺(40 mmol)，保持温度不变、继续回流，反应过夜。降低反应温度至溶剂沸点时，加入40 mmol醋酸酐，继续自然冷却溶液温度，搅拌反应15 min。将反应液倒入200 mL冰水中，使用DCM萃取(3 Í 100 mL)，无水Na2SO4干燥有机相，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离纯化，得到一个中间体，以待后续步骤的使用。
步骤二：
在封管中依次加入上一步所得中间体对亚甲基苯醌(0.3 mmol)、AIBN(1.5 mmol)、CuI(0.06 mmol, 20 mol%)、Zn (0.36 mmol)、H2O (0.9 mmol)、丙酮/乙酸乙酯(2 mL, v:v =1:1)，在N2中于100°C的条件反应12 h。将反应后的混合液抽滤，减压蒸馏除去溶剂，利用柱层析法分离，得到白色固体，产率75%。
其中原料2a的结构是根据产物的核磁(1H NMR和13C NMR)和红外光谱(IR)数据相比较来确定的。
化合物2a结构表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H),7.43 (s, 1H), 7.40 – 7.36 (m, 2H), 7.32 – 7.30 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 1.51(s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.39 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ:181.1, 149.2, 140.3, 136.2, 134.5, 134.3, 128.9, 128.6, 127.4, 126.5, 124.8,120.3, 61.3, 42.4, 36.4, 34.4, 29.6, 27.8, 27.5, 25.4, 25.4; IR(KBr): 2026,1801, 1578, 1436, 1067 cm-1; HRMS m/z (ESI) calcd for C25H30NO2 [M+H]+ 376.2271,found: 376.2274.
按照上述实施例中的合成方法，同样还可以制备以下含氰基苯并呋喃-2-酮衍生物（2），反应通式如下：
反应通式中R1, R2 可以是如下各组所示：
1: R1 = H, R2 = Me
2: R1 = 4-Me, R2 = Me
3: R1 = 4-OMe, R2 = Me
4: R1 =4-F, R2 = Me
5: R1 = 4-Cl, R2 = Me
6: R1 =3-CF3, R2 = Me
7: R1 = 2-Me, R2 = Me
8: R1 = 2-F, R2 = Me
9: R1 = 3-Me/4-F, R2 = Me
10: R1 = 2-Br/4-F, R2 = Me
11: R1 = 2-Cl/4-F, R2 = Me
12: R1 = H, R2 ,R2=
13: R1 = 4-Me, R2 ,R2 =
14: R1 = 4-OMe, R2 ,R2 =
15: R1 =4-F, R2 ,R2 =
16: R1 = 4-Cl, R2 ,R2 =
17: R1 =3-CF3, R2 ,R2 =
18: R1 = 2-Me, R2 ,R2 =
19: R1 = 2-F, R2 ,R2 =
20: R1 = 3-Me/4-F, R2 ,R2=
21: R1 = 2-Br/4-F, R2 ,R2=
22: R1 = 2-Cl/4-F, R2 ,R2 =
目标产物含氰基苯并呋喃（1a）的制备
本发明提供的目标产物含氰基苯并呋喃(1a)的制备方法，以3-(7-(叔丁基)-2,3-二甲基苯并-5-基)-2,2-二甲基-3-苯基丙腈(1a)的制备为例：
将苯并呋喃-2-酮(2a, 1.0 mmol)和EtOH(5 mL)依次加入圆底烧瓶中，搅拌均匀，在0oC条件下缓慢加入NaBH4 (2.0 mmol)，在室温下搅拌反应2-3h，加水淬灭，得到的反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水水洗，收集有机层，经干燥，浓缩，柱层析法分离得到中间体苯并呋喃-2-醇(3a)；在干净反应管中，依次加入所得中间体苯并呋喃-2-醇(3a,0.3 mmol)、AlCl3(0.9 mmol)、苯(2.0 mL)，在氮气环境中于60oC条件下搅拌反应2h即可，加水淬灭，得到的反应混合物用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥，浓缩，柱层析或薄层色谱得到目标产物3-(7-(叔丁基)-2,3-二甲基苯并-5-基)-2,2-二甲基-3-苯基丙腈 (1a)，白色固体，产率为70%。
其中产物的结构是根据产物的核磁(1H NMR和13C NMR)和红外光谱(IR)数据相比较来确定的。
目标产物3-(7-(叔丁基)-2,3-二甲基苯并-5-基)-2,2-二甲基-3-苯基丙腈(1a)的结构表征：白色固体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 – 7.34 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.73 (s,1H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); 13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ: 151.15, 150.19, 141.15, 133.98, 131.08, 128.80,128.65, 127.04, 125.27, 120.84, 116.43, 109.48, 61.62, 36.52, 34.38, 29.90,27.88, 27.83, 11.96, 8.01; IR(KBr): 2026, 1577, 1436, 1137 cm-1
按照上述实施例中的制备方法，同样还可以制备以下含氰基苯并呋喃化合物（1），反应的通式如下：
反应通式中取代基团R1, R2和R3可以是如下各组所示：
1a: R1 = H, R2 = Me
1b: R1 = 4-Me, R2 = Me
1c: R1 = 4-OMe, R2 = Me
1d: R1 =4-F, R2 = Me
1e: R1 = 4-Cl, R2 = Me
1d: R1 =3-CF3, R2 = Me
1e: R1 = 2-Me, R2 = Me
1f: R1 = 2-F, R2 = Me
1g: R1 = 3-Me/4-F, R2 = Me
1h R1 = 2-Br/4-F, R2 = Me
1i: R1 = 2-Cl/4-F, R2 = Me
1j: R1 = H, R2 =
1k: R1 = 4-Me, R2 ,R2 =
1l: R1 = 4-OMe, R2 ,R2=
1m: R1 =4-F, R2 ,R2 =
1n: R1 = 4-Cl, R2 ,R2 =
1o: R1 =3-CF3, R2 ,R2 =
1p: R1 = 2-Me, R2 ,R2 =
1q: R1 = 2-F, R2 ,R2 =
1r: R1 = 3-Me/4-F, R2 ,R2=
1s: R1 = 2-Br/4-F, R2 ,R2=
1t: R1 = 2-Cl/4-F, R2 ,R2 =
从以上具体实施方式中可以看出，本发明的含氰基苯并呋喃化合物（1）制备方法具有反应操作简单，反应体系温和，条件简单，成本低，得率较高，可以制备多种含官能基团的苯并呋喃衍生物，具有较好的推广应用价值。
合成含氰基苯并呋喃产物1a-1n的肿瘤抑制试验：
选用对数生长期的贴壁肺癌细胞NCI-H460 ，用胰酶消化后，用含10％小牛血清的RPMIl640 培养基配成5000 个/ml 的细胞悬液，接种在96 孔培养板中，每孔接种100μl，37℃，5％ CO2 培养至细胞单层铺满孔底。
实验组换新的含不同浓度实施例样品的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养
基，每组设3 ～ 5 平行孔，37℃，5％ CO2 培养4 ～ 5d。
弃去上清液，每孔加入100μl 新鲜配制的含0.2mg/ml MTT 的无血清培养基。37℃
继续培养4h。小心弃上清，并加入100μl DMSO，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以
试验波长为570nm，参比波长为450nm 测定光密度值。
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率％＝ (1-OD 实验/OD 对照)×100％
以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求
出样品的半数杀伤浓度IC50。
表1 是本发明一些化合物对肺癌细胞NCI-H460的IC50 值：
表1
化合物 IC50(μg/ml)
1a 21.3
1b 24.7
1c 26.3
1d 25.6
1e 29.0
1f 33.8
1g 15.8
1h 17.5
1i 12.2
1j 48.6
1k 36.5
1l 44.4
1m 26.6
1n 39.3
从以上生物活性测试数据可以看出，本发明的合成的苯并呋喃化合物1a-1n对肺癌细胞NCI-H460具有较显著的抑制效果。
上述只是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制。任何熟悉本领域的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围的情况下，都可利用上述揭示的技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应落在本发明技术方案保护的范围内。

Claims (2)

1.一种含氰基苯并呋喃化合物的合成方法，其特征在于：以苯并呋喃-2-酮类化合物（2）为反应起始物，以EtOH作为溶剂，在0oC条件下先缓慢加入还原剂NaBH4 （1.2 equiv)，接着在室温下搅拌反应2-3h，加水淬灭，得到的反应混合物用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水水洗，收集有机层，经干燥，浓缩，柱层析或薄层色谱得到中间体苯并呋喃-2-醇（3）；以所得中间体苯并呋喃-2-醇（3）为原料，AlCl3作为添加剂，以苯作为溶剂，在60oC条件下搅拌反应2h即可，加水淬灭，得到的反应混合物用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥，浓缩，柱层析或薄层色谱得到目标产物苯并呋喃（1），产率为45-82%之间，其反应通式如下：
其中，R1为H, 4-Me, 4-OMe, 4-F, 4-Cl, 3-CF3, 2-Me, 2-F, 3-Me/4-F, 2-Br/4-F,2-Cl/4-F中的任意一种，R2为Me, 中的任意一种。
2.权利要求1所述方法制备的含氰基苯并呋喃化合物在抗肺癌药物中的应用。
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