CN104892616B - 具有抗人肝癌HepG2细胞活性的TB类衍生物合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种具有抗人肝癌HepG2细胞活性的TB类衍生物合成方法，属于TB类衍生物合成方法。本发明采用不同的醛基取代‑TB衍生物与邻羟基苯乙酮类化合物发生羟醛缩合反应，得到TB‑查尔酮类化合物；不同的醛基取代的TB衍生物与苯二胺在硅磺酸(SSA)的催化下经缩合反应得到TB‑苯并咪唑类化合物，再以TB‑查尔酮类化合物为原料控制不同的反应条件，得到一系列TB‑黄酮类化合物。初步研究了这两种不同类型的TB类衍生物对抗人肝癌HepG2细胞的活性，从中筛选得到了6个抗人肝癌HepG2细胞活性优良的产物，为将其开发为抗肝癌新药打下了基础。优点：反应产率较高。反应条件温和，操作简单，反应时间特别短，产率高，后处理简便。反应绿色环保，经济高效，具有极高的实际应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种TB类衍生物合成方法，特别是一种具有抗人肝癌HepG2细胞活性的TB类衍生物合成方法。
背景技术
由于环境污染及不良的生活习惯影响，恶性肿瘤已成为人类健康的头号杀手，其中，肝癌是最常见的恶性肿瘤之一。目前，癌症的治疗方法有手术治疗、放射治疗及药物治疗等。早期肝癌进行根治的有效方法是手术疗法，但由于肝癌早期症状不明显，大部分患者就诊时已经是晚期，尽管勉强进行手术切除，但因临床易转移和复发，总体效果较差。近年来，人们一直在不断的研制新药来对抗这种疾病，药物作为治疗肝癌的重要手段，一方面可以减少患者的病痛、延长生存时间，另一方面，对于将来攻克彻底治疗这一难题具有实际的意义。
黄酮类化合物主要骨架由两个苯环(A和B)和三个碳相互连接而成(图1)，根据C3的氧化程度、B环连接位置以及三碳链是否成环等特点，可将其分为10种不同的类型，而每一种类型都有一定的药理活性，因此在实际当中被广泛应用于医药、食品及化妆品等行业。
苯并咪唑类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，存在于多种药物中。该类化合物主要依靠杂环上的N、H、O活性部分与细菌体内蛋白质中DNA形成氢键，并破坏DNA结构，对多种生物体内的酶和受体都具有抑制作用。由于苯并咪唑类化合物及其配合物所具有的良好药理和生物活性，如抗溃疡、抗高血压、抗真菌、抗癌、杀虫、除草等药用价值，已广泛应用于医药和农药行业，并显示出良好的药效。
TB及其衍生物所具有的特殊V型腔状结构和多个氢键结合位点，可以与DNA相互作用，因此本发明将TB、黄酮以及苯并咪唑类化合物进行强强联合，首次设计合成了TB-查尔酮类化合物、TB-黄酮类化合物和TB-苯并咪唑类化合物，希望通过二者的强强联合筛选到具有抗肝癌活性的化合物，为将其开发为抗肝癌新药打下基础。
发明内容
本发明的目的是要提供一种具有抗人肝癌HepG2细胞活性的TB类衍生物合成方法，解决的问题。
本发明的目的是这样实现的：该TB类衍生物合成方法包括：TB-查尔酮类化合物、TB-黄酮类化合物和TB-苯并咪唑类化合物，并通过MTT法测定所述的TB衍生物的抗人肝癌HepG2细胞活性。
1、TB-查尔酮类化合物的合成方法：
1)化合物4的合成：
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物1即2,8-二甲酰基TB，0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮，所述的取代-2-羟基苯乙酮为4-OCH3-2-羟基苯乙酮；5-CH3-2-羟基苯乙酮或5-OCH3-2-羟基苯乙酮，1.8mmol NaOH和5mL无水乙醇，60℃反应，薄层层析跟踪，溶液变为橙色；反应完毕后，冷却至室温，加入冰水，用1M HCl调pH至3-4；抽滤，水洗，滤饼用柱层析提纯，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得橙色粉末化合物4，所述的化合物4为4a:R＝4-OCH3；4b:R＝5-CH3或4c：R＝5-OCH3；
2)化合物5的合成：
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物2即2-溴-8-甲酰基TB，0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮，所述的取代-2-羟基苯乙酮为4-OCH3-2-羟基苯乙酮；5-CH3-2-羟基苯乙酮或5-OCH3-2-羟基苯乙酮，1.8mmol NaOH和5mL无水乙醇，60℃反应，薄层层析跟踪，溶液变为橙色；反应完毕后，冷却至室温，加入冰水，用1M HCl调pH至3-4。抽滤，水洗，滤饼用柱层析提纯，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得橙色粉末化合物5，所述的化合物5为5a:R＝4-OCH3；5b:R＝5-CH3或5c：R＝5-OCH3；
3)化合物6的合成：
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物3即2,8-二-4’-甲酰基苯基TB，0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮，所述的取代-2-羟基苯乙酮为6a1:R＝5-CH3；6a1:R＝5-OCH3或6b：R1＝5-OCH3，R2＝H，1.8mmol NaOH和5mL无水乙醇，60℃反应，薄层层析跟踪，溶液变为橙色；反应完毕后，冷却至室温，加入冰水，用1M HCl调pH至3-4。抽滤，水洗，滤饼用柱层析提纯，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得橙色粉末化合物6，所述的化合物6为TB-黄酮类化合物。
2、TB-黄酮类化合物的合成方法：
1)TB-二氢黄酮化合物7的合成
将0.5mmol化合物5溶于15mL乙醇中，加入醋酸钠0.5mmol，回流搅拌反应24h，TLC跟踪至反应完全，冷却至室温，加入水10mL，抽滤，滤饼柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得浅黄色固体7即TB二氢黄酮化合物。
2)TB黄酮化合物8的合成
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物5和3mL DMSO，130℃反应2d，TLC跟踪至反应完全，冷却至室温，加入水10mL，抽滤，滤饼柱层析分离，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得浅黄色固体化合物8即TB黄酮化合物。
3、TB-苯并咪唑类化合物的合成方法：
TB苯并咪唑类化合物9的合成：
圆底烧瓶中加入0.25mmol化合物3，0.75mmol苯二胺和0.03g SSA，并加入5mLCH2Cl2，室温下搅拌至反应完全，柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，得黄色固体化合物9即TB苯并咪唑类化合物。
本发明的优点和效果在于：本发明将查尔酮、苯并咪唑等具有生理活性的片断引入TB骨架，首次设计合成了含有苯并咪唑、查尔酮等取代基的新型朝格尔碱衍生物，希望通过二者的强强联合筛选到具有抗肝癌活性的化合物，解决了目前康肝癌药物严重缺乏的问题。
1、可简便快速得到含有苯并咪唑、查尔酮等取代基的新型朝格尔碱衍生物。
2、反应的产率普遍较高，显示出底物的普适性。
3、反应条件温和，操作简单，反应时间特别短，产率高，后处理简便。
4、反应绿色环保，经济高效，具有极高的实际应用价值。
5、6个产物具有优良的抗人肝癌HepG2细胞活性，具有开发为抗肝癌新药的潜力。
附图说明：
图1是现有技术的黄酮类化合物的基本骨架图。
图2是本发明的TB—查尔酮类化合物结构图。
图3是本发明的TB—黄酮类化合物结构图。
图4是本发明的TB—苯并咪唑类化合物结构图。
具体实施方式
该TB类衍生物合成方法包括：TB-查尔酮类化合物、TB-黄酮类化合物和TB-苯并咪唑类化合物，并通过MTT法测定所述的TB衍生物的抗人肝癌HepG2细胞活性；
1、TB-查尔酮类化合物的合成方法：
1)化合物4的合成：
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物1即2,8-二甲酰基TB，0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮，所述的取代-2-羟基苯乙酮为4-OCH3-2-羟基苯乙酮；5-CH3-2-羟基苯乙酮或5-OCH3-2-羟基苯乙酮，1.8mmol NaOH和5mL无水乙醇，60℃反应，薄层层析跟踪，溶液变为橙色；反应完毕后，冷却至室温，加入冰水，用1M HCl调pH至3-4；抽滤，水洗，滤饼用柱层析提纯，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得橙色粉末化合物4，所述的化合物4为4a:R＝4-OCH3；4b:R＝5-CH3或4c：R＝5-OCH3。
2)化合物5的合成：
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物2即2-溴-8-甲酰基TB，0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮，所述的取代-2-羟基苯乙酮为4-OCH3-2-羟基苯乙酮；5-CH3-2-羟基苯乙酮或5-OCH3-2-羟基苯乙酮，1.8mmol NaOH和5mL无水乙醇，60℃反应，薄层层析跟踪，溶液变为橙色；反应完毕后，冷却至室温，加入冰水，用1M HCl调pH至3-4。抽滤，水洗，滤饼用柱层析提纯，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得橙色粉末化合物5，所述的化合物为5a:R＝4-OCH3；5b:R＝5-CH3或5c：R＝5-OCH3。
3)化合物6的合成：
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物3即2,8-二-4’-甲酰基苯基TB，0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮，所述的取代-2-羟基苯乙酮为6a1:R＝5-CH3；6a1:R＝5-OCH3或6b：R1＝5-OCH3，R2＝H，1.8mmol NaOH和5mL无水乙醇，60℃反应，薄层层析跟踪，溶液变为橙色；反应完毕后，冷却至室温，加入冰水，用1M HCl调pH至3-4。抽滤，水洗，滤饼用柱层析提纯，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得橙色粉末化合物6，所述的化合物6为TB-黄酮类化合物。
2、TB—黄酮类化合物的合成方法：
1)TB-二氢黄酮化合物7的合成
将0.5mmol化合物5溶于15mL乙醇中，加入0.5mmol醋酸钠，回流搅拌反应24h，TLC跟踪至反应完全，冷却至室温，加入水10mL，抽滤，滤饼柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得浅黄色固体7即TB二氢黄酮化合物。
2)TB-黄酮化合物8的合成
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物5和3mL DMSO，130℃反应2d，TLC跟踪至反应完全，冷却至室温，加入水10mL，抽滤，滤饼柱层析分离，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得浅黄色固体化合物8即TB黄酮化合物。
3、TB-苯并咪唑类化合物的合成方法：
TB-苯并咪唑类化合物9的合成
圆底烧瓶中加入0.25mmol化合物3，0.75mmol苯二胺和0.03g SSA，并加入5mLCH2Cl2，室温下搅拌至反应完全，柱层析，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，得黄色固体化合物9即TB苯并咪唑类化合物。
4、产物的抗人肝癌HepG2细胞活性：
细胞的培养
将解冻复苏的HepG2细胞株接种于含10％新生牛血清的DMEM培养基中，置于37℃、5％的CO2饱和湿度培养箱中传代培养，取对数生长期细胞用于实验。
MTT法检测TB及其衍生物作用HepG2细胞后的细胞抑制率
1)取对数生长期HepG2细胞制成1×104/mL单细胞悬液，接种于96孔板中，每孔100uL，置37℃、5％CO2条件下培养24h，待细胞贴壁。
2)移去原培养液，加入5ug/mL浓度的TB及其衍生物的培养基处理细胞，另设空白对照组。将培养板置37℃，5％CO2细胞培养箱常规培养24h。
3)实验终止4h以前，每孔加入5mg/mL的MTT溶液20uL(用PBS配制，pH＝7.4，0.22um滤膜过滤除菌)，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液。每孔加DCM 100uL/孔，室温下振荡10min。
4)在酶联免疫监测仪上测定各孔吸光度值(选择波长490nm)，重复3次。
5)计算TB衍生物对HepG2细胞的抑制率：
抑制率％＝[1-(加药细胞OD-空白组OD)/(对照细胞OD-空白组OD)]×100％。
表1 5ug/mL产物对人肝癌HepG2细胞的抑制率(％)
MTT测定结果表明，当浓度仅为5ug/mL时，化合物4a、5a、5b、7a、8b和9a对HepG2细胞的增殖即具有明显的抑制作用，其抑制率超过10％(表1)。
为进一步研究浓度对细胞凋亡的影响，分别配制该10个化合物的25ug/mL和50ug/mL两种浓度溶液并测试其对HepG2细胞的增殖抑制作用(表2)。
表2不同浓度TB衍生物对人肝癌HepG2细胞的抑制率(％)
结果显示，随着浓度的增加，这些化合物对HepG2细胞增殖的抑制率明显上升。令人兴奋的是，25ug/mL的5a和5b对HepG2细胞增殖的抑制率超过了80％，50ug/mL的5a和7a对HepG2细胞增殖的抑制率超过了90％(表2)，具有极高的深度研究价值。
实施例1：以目标产物4a的合成为例。
其合成步骤包括：1)以4-溴苯胺为起始原料与多聚甲醛在低温相下发生反应得到化合物2,8-二溴-TB；2)以2,8-二溴-TB为原料经甲酰化及Suzuki C-C偶联得到化合物1；3)将化合物1与2-羟基-5-甲基苯酮进行羟醛缩合反应，得到目标化合物4a，共三个步骤。
1)4-溴苯胺与多聚甲醛在-15℃反应生成化合物2,8-二溴-TB，其反应式如下：
-15℃下，在250mL干燥的三口圆底烧瓶中加入60mmol对溴苯胺和120mmol多聚甲醛，搅拌，用恒压漏斗缓慢滴入120mL三氟乙酸，变成枣红色溶液，滴加完毕后，0℃下继续搅拌6天。反应完毕后，减压蒸掉TFA，将残液转至装有冰块的烧杯中，缓慢加入氨水中和、CH2Cl2萃取、水洗、无水Na2SO4干燥，柱层析分离产物(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)，得浅黄色固体化合物2,8-二溴-TB。
2)化合物2,8-二溴-TB经甲酰化及Suzuki C-C偶联得到化合物1其反应式如下：
100mL二颈瓶中加入5mmol化合物2,8-二溴-TB，20mL无水三氟乙酸(THF)，氩气保护下冷却至-78℃，缓慢滴加4.8mL 2.5M(12mmol)n-BuLi的正己烷溶液，控制时间1.5h，滴完后继续反应0.5h，再注入1.2mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，2min滴完，缓慢恢复至室温，反应12h，加20mL水淬灭反应，CH2Cl2(3×20mL)萃取，无水Na2SO4干燥有机相，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得浅黄色固体化合物1。
3)化合物1与2-羟基-5甲基苯乙酮发生羟醛缩合反应的目标产物4a，其反应式如下：
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物1、1.25mmol 2-羟基-5-甲基苯乙酮和1.8mmolNaOH，和5mL无水乙醇，60℃反应至溶液变为橙色(TLC跟踪)。反应完毕后，冷却至室温，加入冰水，用1M HCl调pH至3-4。抽滤，水洗，滤饼用柱层析提纯(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得橙色目标产物4a粉末。M.p.202.1-203.0℃；1H NMR(400MHz,Acetone)δ12.77(s,2H),8.04(s,2H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(s,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),4.82(s,1H),4.77(s,1H),4.38(s,3H),4.33(s,1H),2.31(s,6H)；HRMS(APCI)m/z:calcd for C35H30N2O4(M-H)-:541.2127；Found,541.2182。
Claims (1)
1.一种具有抗人肝癌HepG2细胞活性的TB类衍生物合成方法，其特征是：该TB类衍生物合成方法包括：TB-查尔酮类化合物4和5、TB-黄酮类化合物8和TB-苯并咪唑类化合物9，并通过MTT法测定所述的TB衍生物的抗人肝癌HepG2细胞活性；
所述的TB-查尔酮类化合物4和5的合成方法：
1)化合物4的合成：
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物1即2,8-二甲酰基TB，0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮，所述的取代-2-羟基苯乙酮为4-OCH3-2-羟基苯乙酮；5-CH3-2-羟基苯乙酮或5-OCH3-2-羟基苯乙酮，1.8mmolNaOH和5mL无水乙醇，60℃反应，薄层层析跟踪，溶液变为橙色；反应完毕后，冷却至室温，加入冰水，用1M HCl调pH至3-4；抽滤，水洗，滤饼用柱层析提纯，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得橙色粉末化合物4，所述的化合物4为4a:R＝4-OCH3；4b:R＝5-CH3或4c：R＝5-OCH3；
2)化合物5的合成：
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物2即2-溴-8-甲酰基TB，0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮，所述的取代-2-羟基苯乙酮为4-OCH3-2-羟基苯乙酮；5-CH3-2-羟基苯乙酮或5-OCH3-2-羟基苯乙酮，1.8mmolNaOH和5mL无水乙醇，60℃反应，薄层层析跟踪，溶液变为橙色；反应完毕后，冷却至室温，加入冰水，用1M HCl调pH至3-4；抽滤，水洗，滤饼用柱层析提纯，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得橙色粉末化合物5，所述的化合物5为5a:R＝4-OCH3；5b:R＝5-CH3或5c：R＝5-OCH3；
所述的TB-黄酮类化合物的合成方法：
圆底烧瓶中加入0.25g(0.5mmol)化合物5和3mL DMSO，130℃反应2d，TLC跟踪至反应完全，冷却至室温，加入水10mL，抽滤，滤饼柱层析分离，石油醚:乙酸乙酯＝2:1，得浅黄色固体8即TB黄酮化合物；
所述的TB-苯并咪唑类化合物9的合成方法：
圆底烧瓶中加入0.11g(0.25mmol)化合物3，0.08g(0.75mmol)苯二胺或3,4-二氨基甲苯，0.03g SSA，并加入5mL CH2Cl2，室温下搅拌至反应完全，柱层析纯化，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，得黄色固体9即TB苯并咪唑类化合物。
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