CN104892616A - 具有抗人肝癌HepG2细胞活性的TB类衍生物合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种具有抗人肝癌HepG2细胞活性的TB类衍生物合成方法,属于TB类衍生物合成方法。本发明采用不同的醛基取代-TB衍生物与邻羟基苯乙酮类化合物发生羟醛缩合反应,得到TB-查尔酮类化合物;不同的醛基取代的TB衍生物与苯二胺在硅磺酸(SSA)的催化下经缩合反应得到TB-苯并咪唑类化合物,再以TB-查尔酮类化合物为原料控制不同的反应条件,得到一系列TB-黄酮类化合物。初步研究了这两种不同类型的TB类衍生物对抗人肝癌HepG2细胞的活性,从中筛选得到了6个抗人肝癌HepG2细胞活性优良的产物,为将其开发为抗肝癌新药打下了基础。优点:反应产率较高。反应条件温和,操作简单,反应时间特别短,产率高,后处理简便。反应绿色环保,经济高效,具有极高的实际应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种TB类衍生物合成方法,特别是一种具有抗人肝癌HepG2细胞活性的TB类衍生物合成方法。
背景技术
由于环境污染及不良的生活习惯影响,恶性肿瘤已成为人类健康的头号杀手,其中,肝癌是最常见的恶性肿瘤之一。目前,癌症的治疗方法有手术治疗、放射治疗及药物治疗等。早期肝癌进行根治的有效方法是手术疗法,但由于肝癌早期症状不明显,大部分患者就诊时已经是晚期,尽管勉强进行手术切除,但因临床易转移和复发,总体效果较差。近年来,人们一直在不断的研制新药来对抗这种疾病,药物作为治疗肝癌的重要手段,一方面可以减少患者的病痛、延长生存时间,另一方面,对于将来攻克彻底治疗这一难题具有实际的意义。
黄酮类化合物主要骨架由两个苯环(A和B)和三个碳相互连接而成(图1),根据C3的氧化程度、B环连接位置以及三碳链是否成环等特点,可将其分为10种不同的类型,而每一种类型都有一定的药理活性,因此在实际当中被广泛应用于医药、食品及化妆品等行业。
苯并咪唑类化合物是一类重要的含氮杂环化合物,存在于多种药物中。该类化合物主要依靠杂环上的N、H、O活性部分与细菌体内蛋白质中DNA形成氢键,并破坏DNA结构,对多种生物体内的酶和受体都具有抑制作用。由于苯并咪唑类化合物及其配合物所具有的良好药理和生物活性,如抗溃疡、抗高血压、抗真菌、抗癌、杀虫、除草等药用价值,已广泛应用于医药和农药行业,并显示出良好的药效。
TB及其衍生物所具有的特殊V型腔状结构和多个氢键结合位点,可以与DNA相互作用,因此本发明将TB、黄酮以及苯并咪唑类化合物进行强强联合,首次设计合成了TB-查尔酮类化合物、TB-黄酮类化合物和TB-苯并咪唑类化合物,希望通过二者的强强联合筛选到具有抗肝癌活性的化合物,为将其开发为抗肝癌新药打下基础。
发明内容
本发明的目的是要提供一种具有抗人肝癌HepG2细胞活性的TB类衍生物合成方法,解决的问题。
本发明的目的是这样实现的:该TB类衍生物合成方法包括:TB-查尔酮类化合物、TB-黄酮类化合物和TB-苯并咪唑类化合物,并通过MTT法测定所述的TB衍生物的抗人肝癌HepG2细胞活性。
1、TB-查尔酮类化合物的合成方法:
1)化合物4的合成:
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物1即2,8-二甲酰基TB,0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮,所述的取代-2-羟基苯乙酮为4-OCH3-2-羟基苯乙酮;5-CH3-2-羟基苯乙酮或5-OCH3-2-羟基苯乙酮,1.8mmol NaOH和5mL无水乙醇,60℃反应,薄层层析跟踪,溶液变为橙色;反应完毕后,冷却至室温,加入冰水,用1M HCl调pH至3-4;抽滤,水洗,滤饼用柱层析提纯,石油醚:乙酸乙酯=2:1,得橙色粉末化合物4,所述的化合物4为4a:R=4-OCH3;4b:R=5-CH3或4c:R=5-OCH3;
2)化合物5的合成:
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物2即2-溴-8-甲酰基TB,0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮,所述的取代-2-羟基苯乙酮为4-OCH3-2-羟基苯乙酮;5-CH3-2-羟基苯乙酮或5-OCH3-2-羟基苯乙酮,1.8mmol NaOH和5mL无水乙醇,60℃反应,薄层层析跟踪,溶液变为橙色;反应完毕后,冷却至室温,加入冰水,用1M HCl调pH至3-4。抽滤,水洗,滤饼用柱层析提纯,石油醚:乙酸乙酯=2:1,得橙色粉末化合物5,所述的化合物5为5a:R=4-OCH3;5b:R=5-CH3或5c:R=5-OCH3;
3)化合物6的合成:
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物3即2,8-二-4’-甲酰基苯基TB,0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮,所述的取代-2-羟基苯乙酮为6a1:R=5-CH3;6a1:R=5-OCH3或6b:R1=5-OCH3,R2=H,1.8mmol NaOH和5mL无水乙醇,60℃反应,薄层层析跟踪,溶液变为橙色;反应完毕后,冷却至室温,加入冰水,用1M HCl调pH至3-4。抽滤,水洗,滤饼用柱层析提纯,石油醚:乙酸乙酯=2:1,得橙色粉末化合物6,所述的化合物6为TB-黄酮类化合物。
2、TB-黄酮类化合物的合成方法:
1)TB-二氢黄酮化合物7的合成
将0.5mmol化合物5溶于15mL乙醇中,加入醋酸钠0.5mmol,回流搅拌反应24h,TLC跟踪至反应完全,冷却至室温,加入水10mL,抽滤,滤饼柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得浅黄色固体7即TB二氢黄酮化合物。
2)TB黄酮化合物8的合成
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物5和3mL DMSO,130℃反应2d,TLC跟踪至反应完全,冷却至室温,加入水10mL,抽滤,滤饼柱层析分离,石油醚:乙酸乙酯=2:1,得浅黄色固体化合物8即TB黄酮化合物。
3、TB-苯并咪唑类化合物的合成方法:
TB苯并咪唑类化合物9的合成:
圆底烧瓶中加入0.25mmol化合物3,0.75mmol苯二胺和0.03g SSA,并加入5mLCH2Cl2,室温下搅拌至反应完全,柱层析,石油醚:乙酸乙酯=1:1,得黄色固体化合物9即TB苯并咪唑类化合物。
本发明的优点和效果在于:本发明将查尔酮、苯并咪唑等具有生理活性的片断引入TB骨架,首次设计合成了含有苯并咪唑、查尔酮等取代基的新型朝格尔碱衍生物,希望通过二者的强强联合筛选到具有抗肝癌活性的化合物,解决了目前康肝癌药物严重缺乏的问题。
1、可简便快速得到含有苯并咪唑、查尔酮等取代基的新型朝格尔碱衍生物。
2、反应的产率普遍较高,显示出底物的普适性。
3、反应条件温和,操作简单,反应时间特别短,产率高,后处理简便。
4、反应绿色环保,经济高效,具有极高的实际应用价值。
5、6个产物具有优良的抗人肝癌HepG2细胞活性,具有开发为抗肝癌新药的潜力。
附图说明:
图1是现有技术的黄酮类化合物的基本骨架图。
图2是本发明的TB—查尔酮类化合物结构图。
图3是本发明的TB—黄酮类化合物结构图。
图4是本发明的TB—苯并咪唑类化合物结构图。
具体实施方式
该TB类衍生物合成方法包括:TB-查尔酮类化合物、TB-黄酮类化合物和TB-苯并咪唑类化合物,并通过MTT法测定所述的TB衍生物的抗人肝癌HepG2细胞活性;
1、TB-查尔酮类化合物的合成方法:
1)化合物4的合成:
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物1即2,8-二甲酰基TB,0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮,所述的取代-2-羟基苯乙酮为4-OCH3-2-羟基苯乙酮;5-CH3-2-羟基苯乙酮或5-OCH3-2-羟基苯乙酮,1.8mmol NaOH和5mL无水乙醇,60℃反应,薄层层析跟踪,溶液变为橙色;反应完毕后,冷却至室温,加入冰水,用1M HCl调pH至3-4;抽滤,水洗,滤饼用柱层析提纯,石油醚:乙酸乙酯=2:1,得橙色粉末化合物4,所述的化合物4为4a:R=4-OCH3;4b:R=5-CH3或4c:R=5-OCH3。
2)化合物5的合成:
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物2即2-溴-8-甲酰基TB,0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮,所述的取代-2-羟基苯乙酮为4-OCH3-2-羟基苯乙酮;5-CH3-2-羟基苯乙酮或5-OCH3-2-羟基苯乙酮,1.8mmol NaOH和5mL无水乙醇,60℃反应,薄层层析跟踪,溶液变为橙色;反应完毕后,冷却至室温,加入冰水,用1M HCl调pH至3-4。抽滤,水洗,滤饼用柱层析提纯,石油醚:乙酸乙酯=2:1,得橙色粉末化合物5,所述的化合物为5a:R=4-OCH3;5b:R=5-CH3或5c:R=5-OCH3。
3)化合物6的合成:
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物3即2,8-二-4’-甲酰基苯基TB,0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮,所述的取代-2-羟基苯乙酮为6a1:R=5-CH3;6a1:R=5-OCH3或6b:R1=5-OCH3,R2=H,1.8mmol NaOH和5mL无水乙醇,60℃反应,薄层层析跟踪,溶液变为橙色;反应完毕后,冷却至室温,加入冰水,用1M HCl调pH至3-4。抽滤,水洗,滤饼用柱层析提纯,石油醚:乙酸乙酯=2:1,得橙色粉末化合物6,所述的化合物6为TB-黄酮类化合物。
2、TB—黄酮类化合物的合成方法:
1)TB-二氢黄酮化合物7的合成
将0.5mmol化合物5溶于15mL乙醇中,加入0.5mmol醋酸钠,回流搅拌反应24h,TLC跟踪至反应完全,冷却至室温,加入水10mL,抽滤,滤饼柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得浅黄色固体7即TB二氢黄酮化合物。
2)TB-黄酮化合物8的合成
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物5和3mL DMSO,130℃反应2d,TLC跟踪至反应完全,冷却至室温,加入水10mL,抽滤,滤饼柱层析分离,石油醚:乙酸乙酯=2:1,得浅黄色固体化合物8即TB黄酮化合物。
3、TB-苯并咪唑类化合物的合成方法:
TB-苯并咪唑类化合物9的合成
圆底烧瓶中加入0.25mmol化合物3,0.75mmol苯二胺和0.03g SSA,并加入5mLCH2Cl2,室温下搅拌至反应完全,柱层析,石油醚:乙酸乙酯=1:1,得黄色固体化合物9即TB苯并咪唑类化合物。
4、产物的抗人肝癌HepG2细胞活性:
细胞的培养
将解冻复苏的HepG2细胞株接种于含10%新生牛血清的DMEM培养基中,置于37℃、5%的CO2饱和湿度培养箱中传代培养,取对数生长期细胞用于实验。
MTT法检测TB及其衍生物作用HepG2细胞后的细胞抑制率
1)取对数生长期HepG2细胞制成1×104/mL单细胞悬液,接种于96孔板中,每孔100uL,置37℃、5%CO2条件下培养24h,待细胞贴壁。
2)移去原培养液,加入5ug/mL浓度的TB及其衍生物的培养基处理细胞,另设空白对照组。将培养板置37℃,5%CO2细胞培养箱常规培养24h。
3)实验终止4h以前,每孔加入5mg/mL的MTT溶液20uL(用PBS配制,pH=7.4,0.22um滤膜过滤除菌),终止培养,小心吸弃孔内培养上清液。每孔加DCM 100uL/孔,室温下振荡10min。
4)在酶联免疫监测仪上测定各孔吸光度值(选择波长490nm),重复3次。
5)计算TB衍生物对HepG2细胞的抑制率:
抑制率%=[1-(加药细胞OD-空白组OD)/(对照细胞OD-空白组OD)]×100%。
表1 5ug/mL产物对人肝癌HepG2细胞的抑制率(%)
MTT测定结果表明,当浓度仅为5ug/mL时,化合物4a、5a、5b、7a、8b和9a对HepG2细胞的增殖即具有明显的抑制作用,其抑制率超过10%(表1)。
为进一步研究浓度对细胞凋亡的影响,分别配制该10个化合物的25ug/mL和50ug/mL两种浓度溶液并测试其对HepG2细胞的增殖抑制作用(表2)。
表2不同浓度TB衍生物对人肝癌HepG2细胞的抑制率(%)
结果显示,随着浓度的增加,这些化合物对HepG2细胞增殖的抑制率明显上升。令人兴奋的是,25ug/mL的5a和5b对HepG2细胞增殖的抑制率超过了80%,50ug/mL的5a和7a对HepG2细胞增殖的抑制率超过了90%(表2),具有极高的深度研究价值。
实施例1:以目标产物4a的合成为例。
其合成步骤包括:1)以4-溴苯胺为起始原料与多聚甲醛在低温相下发生反应得到化合物2,8-二溴-TB;2)以2,8-二溴-TB为原料经甲酰化及Suzuki C-C偶联得到化合物1;3)将化合物1与2-羟基-5-甲基苯酮进行羟醛缩合反应,得到目标化合物4a,共三个步骤。1)4-溴苯胺与多聚甲醛在-15℃反应生成化合物2,8-二溴-TB,其反应式如下:
-15℃下,在250mL干燥的三口圆底烧瓶中加入60mmol对溴苯胺和120mmol多聚甲醛,搅拌,用恒压漏斗缓慢滴入120mL三氟乙酸,变成枣红色溶液,滴加完毕后,0℃下继续搅拌6天。反应完毕后,减压蒸掉TFA,将残液转至装有冰块的烧杯中,缓慢加入氨水中和、CH2Cl2萃取、水洗、无水Na2SO4干燥,柱层析分离产物(石油醚:乙酸乙酯=6:1),得浅黄色固体化合物2,8-二溴-TB。
2)化合物2,8-二溴-TB经甲酰化及Suzuki C-C偶联得到化合物1其反应式如下:
100mL二颈瓶中加入5mmol化合物2,8-二溴-TB,20mL无水三氟乙酸(THF),氩气保护下冷却至-78℃,缓慢滴加4.8mL 2.5M(12mmol)n-BuLi的正己烷溶液,控制时间1.5h,滴完后继续反应0.5h,再注入1.2mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF),2min滴完,缓慢恢复至室温,反应12h,加20mL水淬灭反应,CH2Cl2(3×20mL)萃取,无水Na2SO4干燥有机相,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得浅黄色固体化合物1。
3)化合物1与2-羟基-5甲基苯乙酮发生羟醛缩合反应的目标产物4a,其反应式如下:
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物1、1.25mmol 2-羟基-5-甲基苯乙酮和1.8mmolNaOH,和5mL无水乙醇,60℃反应至溶液变为橙色(TLC跟踪)。反应完毕后,冷却至室温,加入冰水,用1M HCl调pH至3-4。抽滤,水洗,滤饼用柱层析提纯(石油醚:乙酸乙酯=2:1),得橙色目标产物4a粉末。M.p.202.1-203.0℃;1H NMR(400MHz,Acetone)δ12.77(s,2H),8.04(s,2H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.71(d,J=8.6Hz,2H),7.50(s,2H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),4.82(s,1H),4.77(s,1H),4.38(s,3H),4.33(s,1H),2.31(s,6H);HRMS(APCI)m/z:calcd for C35H30N2O4(M-H)-:541.2127;Found,541.2182.
Claims (1)
1.一种具有抗人肝癌HepG2细胞活性的TB类衍生物合成方法,其特征是:该TB类衍生物合成方法包括:TB-查尔酮类化合物、TB-黄酮类化合物和TB-苯并咪唑类化合物,并通过MTT法测定所述的TB衍生物的抗人肝癌HepG2细胞活性;
所述的TB-查尔酮类化合物的合成方法:
1)化合物4的合成:
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物1即2,8-二甲酰基TB,0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮,所述的取代-2-羟基苯乙酮为4-OCH3-2-羟基苯乙酮;5-CH3-2-羟基苯乙酮或5-OCH3-2-羟基苯乙酮,1.8mmol NaOH和5mL无水乙醇,60℃反应,薄层层析跟踪,溶液变为橙色;反应完毕后,冷却至室温,加入冰水,用1M HCl调pH至3-4;抽滤,水洗,滤饼用柱层析提纯,石油醚:乙酸乙酯=2:1,得橙色粉末化合物4,所述的化合物4为4a:R=4-OCH3;4b:R=5-CH3或4c:R=5-OCH3;
2)化合物5的合成:
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物2即2-溴-8-甲酰基TB,0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮,所述的取代-2-羟基苯乙酮为4-OCH3-2-羟基苯乙酮;5-CH3-2-羟基苯乙酮或5-OCH3-2-羟基苯乙酮,1.8mmol NaOH和5mL无水乙醇,60℃反应,薄层层析跟踪,溶液变为橙色;反应完毕后,冷却至室温,加入冰水,用1M HCl调pH至3-4。抽滤,水洗,滤饼用柱层析提纯,石油醚:乙酸乙酯=2:1,得橙色粉末化合物5,所述的化合物5为5a:R=4-OCH3;5b:R=5-CH3或5c:R=5-OCH3;
3)化合物6的合成:
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物3即2,8-二-4’-甲酰基苯基TB,0.75mmol取代-2-羟基苯乙酮,所述的取代-2-羟基苯乙酮为6a1:R=5-CH3;6a1:R=5-OCH3或6b:R1=5-OCH3,R2=H,1.8mmol NaOH和5mL无水乙醇,60℃反应,薄层层析跟踪,溶液变为橙色;反应完毕后,冷却至室温,加入冰水,用1M HCl调pH至3-4;抽滤,水洗,滤饼用柱层析提纯,石油醚:乙酸乙酯=2:1,得橙色粉末化合物6,所述的化合物6为TB-黄酮类化合物。
所述的TB-黄酮类化合物的合成方法:
1)TB-二氢黄酮化合物7的合成
将0.5mmol化合物5溶于15mL乙醇中,加入醋酸钠0.5mmol,回流搅拌反应24h,TLC跟踪至反应完全,冷却至室温,加入水10mL,抽滤,滤饼柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得浅黄色固体7即TB二氢黄酮化合物;
2)TB-黄酮化合物8的合成
圆底烧瓶中加入0.5mmol化合物5和3mL DMSO,130℃反应2d,TLC跟踪至反应完全,冷却至室温,加入水10mL,抽滤,滤饼柱层析分离,石油醚:乙酸乙酯=2:1,得浅黄色固体化合物8即TB黄酮化合物;
所述的TB-苯并咪唑类化合物的合成方法:
3)TB-苯并咪唑类化合物9的合成
圆底烧瓶中加入0.25mmol化合物3,0.75mmol苯二胺和0.03g SSA,并加入5mLCH2Cl2,室温下搅拌至反应完全,柱层析,石油醚:乙酸乙酯=1:1,得黄色固体化合物9即TB苯并咪唑类化合物。
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