WO2008080336A1

WO2008080336A1 - Utilisation d'une composition liquide fortement osmotique dans la préparation d'un médicament permettant d'améliorer la cicatrisation

Info

Publication number: WO2008080336A1
Application number: PCT/CN2007/071264
Authority: WO
Inventors: Chaoying Zhao
Original assignee: Chaoying Zhao
Priority date: 2006-12-28
Filing date: 2007-12-19
Publication date: 2008-07-10
Also published as: BRPI0722078A2; KR20090104811A; EP2127659A1; US20100136140A1; JP2010514707A; CN101209344A; CN101209344B

Description

高渗液组合物在制备促进伤口愈合的药物中的应用

(1)技术领域

本发明涉及一种高渗液组合物在制备促进伤口愈合的药物中的应用

(2)背景技术

外科学是现代医学的重要组成部分，其中等待手术伤口愈合后拆线是外科各个学科手术后的工作之一。如何促进手术伤口及吻合口愈合是外科面临的一个课题，目前人们通常采用在手术后补充和输入等渗液，往往需连续数日给入 2500〜 3000ml/日的等渗液，如此大量的等渗液的输入会影响手术病人的循环系统，增加病人的心、肺负担，从而影响脏器的功能。本发明使用高渗液的方法证明可促进伤口（吻合口）的愈合，这是具有积极意义的，使用部分高渗液代替等渗液输液除了可减少手术后的输液量外，如实施例 1的 500ml输液大致可减少等渗输液约 1000〜1500ml左右，又维持了循环功能、心脏及肺功能，还可促进手术伤口（吻合口）的愈合。

本申请人在于 1998年 5月 15日提交的发明名称为 "救治用的药物组合物及其制备方法"、专利号为 98108902. X的专利中揭示了一种全新的药物组合物，该组合物为高渗液组合物，可广泛用于各种类型的休克、脑外伤、烧伤、复合伤、右心室梗塞引起的心源性休克、血透引起的低血压、胆汁性胰腺炎、手术病人、麻醉药品引起的心血管毒性及肝包虫病的治疗。但是，该专利没有揭示该高渗液组合物在促进伤口愈合上的效果。在此特将该专利的全文并入本文，供参考。

(3)发明内容

本申请人尝试在围手术期使用高渗液，取得了明显的效果。结果显示使用高渗液在隐匿期可使伤口局部的充血、渗出等炎症反应减轻；在纤维组织增生期可促使肉芽组织的形成，从而加速了伤口的愈合。

本发明的一个目的是提供高渗液组合物在制备促进伤口愈合的药物中的新用途。

本发明的目的是这样实现的：一种高渗液组合物在制备在围手术期间使用的促进伤口愈合的药物中的应用，所述的组合物由 1. 5%-6. 9% (w/v)选自氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾、硫酸镁、氯化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、乳酸钠、乙酸钠及三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种物质， 3%-18% (w/v)选自羟乙基淀粉、右旋糖酐、羧甲基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、明胶衍生物、缩合葡萄糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘油、木糖醇、海藻酸钠、 N-2羟基丙基丙烯酰胺、环氧乙烷 -聚丙二醇、果胶及五羟乙基淀粉中的一种或多种物质，以及余量的常规用注射液组成，条件是组合物中氯化钠不能少于 1. 5% (w/v)，且钠离子的浓度不超过相当于 6. 9% (w/v)的氯化钠中的钠离子浓度。

优选的高渗液组合物是每百毫升液体中含有 4. 2+0. 2克氯化钠和 7. 6+0. 6克羟乙基淀粉。

其中：

所述的羟乙基淀粉中至少有 10 %的羟乙基淀粉的分子量为 25， 000-45， 000。所述的右旋糖酐的分子量为 40， 000-230， 000 ; 羧甲基淀粉的分子量为 30, 000-80, 000；聚乙烯吡咯烷酮的分子量为 5， 000-700， 000; 缩合葡萄糖的分子量为 8， 000-12， 000 ; 海藻酸钠的分子量为 20， 000-26， 000 ; 果胶的分子量为 20, 000-40, 000；五羟乙基淀粉的分子量为 264， 000。

所述的明胶衍生物的分子量为 20， 000-35， 000，它选自脲交链明胶、改良液体明胶、氧化聚明胶和降解明胶多肽。

所述的常规用注射液选自注射用水、生理盐水、平衡液、葡萄糖溶液、乳酸钠溶液、乙酸钠溶液、三羟甲基氨基甲烷溶液和糖盐水。

本发明的高渗液组合物是通过下述方法来制备的：将 3-18 克选自羟乙基淀粉、右旋糖酐、羧甲基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、明胶衍生物、缩合葡萄糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘油、木糖醇、海藻酸钠、 N-2-羟基丙基丙烯酰胺、环氧乙烷- 聚丙二醇、果胶及五羟乙基淀粉中的一种或多种的物质溶于总量为 100毫升选自常规注射用的注射用水、生理盐水、平衡液、葡萄糖溶液、乳酸钠溶液、乙酸钠溶液、三羟甲基氨基甲烷溶液和糖盐水溶液中的一种或多种混合的液体，再加入 1. 5克氯化钠和 0-5. 4克选自氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾、硫酸镁、氯化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、乳酸钠、乙酸钠和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种物质，按上述配比经混合溶解后得到所述的高渗液组合物。

本发明中的高渗液组合物是在围手术期（麻醉后手术前、手术中、手术后）作为输液使用，给药方法为滴入，优选的是，每 500ml的给药时间为 20〜60分钟。使用剂量根据病人的年龄及体重而定，成人的使用剂量一般是 250-1500ml/人 / 日，儿童则应减少用量如 100ml/日或 50ml/日。

在一个技术方案中，所述的高渗液组合物的使用是在围手术期间通过静脉滴注或骨内滴注用药。本发明中所述高渗液药物组合物使用的包装容器可为塑料袋、塑料瓶、玻璃瓶、玻璃安瓿瓶。容器的装量可为 20ml、 50ml , 100ml , 250ml , 370ml或 500ml。所述包装容器中也可预先安装或附带静脉（或骨内）注射针头和 /或输液管、压力装置、输液泵。

(4)附图说明

附图 1A— 1E显示了实施例 12中高渗液实验组第 3组的组织病理检査结果。附图 2显示了 SD大鼠正常皮肤组织及皮下组织供对比用。

附图 3A— 3E显示了实施例 12中等渗液对照组第 2组的组织病理检査结果。附图 4A— 4E显示了实施例 12中高渗液对照组第 4组的组织病理检査结果。附图 5A— 5E显示了实施例 12中高渗液对照组第 5组的组织病理检査结果。

(5)具体实施方式

实施例 1

按下列配比配制：

羟乙基淀粉 7· 6克

氯化钠 4. 2克

注射用水加到 100毫升

将 7. 6克羟乙基淀粉溶于 100毫升注射用水，加入 0. 5克活性碳，在 90°C下搅拌加热 15分钟，过滤后加入 4. 2克氯化钠（医用纯）搅拌溶解，加入 0. 5〜1. 0 克活性碳，在 90°C下搅拌加热 10分钟，再经过滤，通过 0. 6〜0. 8微米的微孔滤膜。将所得的滤液灌装入 20毫升、 50毫升、 100毫升、 250毫升、 370毫升或 500 毫升的玻璃安瓿瓶、大输液玻璃瓶或塑料瓶（袋）中，封盖后经 1. 05kg/cm²、121-123 °C灭菌 15-30分钟，即得到高渗液药物组合物。

实施例 2

按下列配比配制：

羟乙基淀粉 8克

氯化钠 4. 1克

生理盐水加到 100毫升

将 8克羟乙基淀粉、 4. 1克氯化钠溶于 100毫升生理盐水，按照实施例 1所述的方法用活性碳吸附脱色、过滤、灌装和灭菌，得到高渗液药物组合物。

实施例 3

按下列配比配制：氯化钠 5. 1克

羧甲基淀粉 18克

注射用水加到 100

将 18克羧甲基淀粉、 5. 1克氯化钠溶于 100毫升注射用水，按照实施例 1所述的方法用活性碳吸附脱色、过滤、灌装和灭菌，得到高渗液药物组合物。

实施例 4

按下列配比配制：

羟乙基淀粉 6克

明胶 5克

氯化钠 5克

注射用水加到 100毫升

将上述羟乙基淀粉、明胶、氯化钠溶于注射用水，按照实施例 1所述的方法用活性碳吸附脱色、过滤、灌装和灭菌，得到高渗液药物组合物。

实施例 5

按下列配比配制：

羟乙基淀粉 6. 5克

氯化钠 3克

乙酸钠 2克

注射用水加到 100毫升

将上述羟乙基淀粉、氯化钠、乙酸钠溶于注射用水，按照实施例 1所述的方法用活性碳吸附脱色、过滤、灌装和灭菌，得到高渗液药物组合物。

实施例 6

按下列配比配制：

聚乙烯吡咯烷酮（Bayer生产） 12克

氯化钠 2克

碳酸氢钠 4克

注射用水加到 100毫升

将上述聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、碳酸氢钠溶于注射用水，搅拌后溶解，按照实施例 1所述的方法用活性碳吸附脱色、过滤、灌装和灭菌，得到高渗液药物组合物。

实施例 7 按下列配比配制：

海藻酸钠（广西南宁制药厂生产） 5克

氯化钠 1. 5克

注射用水加到 100毫升

按照实施例 1所述的方法对上述配方进行配制，得到高渗液药物组合物。实施例 8

按下列配比配制：

果胶（解放军 185医院生产） 3克

氯化钠 4克

乙酸钠溶液（2 % ) 加到 100毫升

根据实施例 1所述的方法，将果胶溶于乙酸钠溶液，然后加入氯化钠至溶、搅拌、过滤、灌装、消毒，得到高渗液药物组合物。

实施例 9

按下列配比配制：

缩合葡萄糖（重庆西南制药五厂生产） 7克

N-2-羟基丙基丙烯酰胺 2克

氯化钠 5. 2克

注射用水加到 100毫升

按照实施例 1的方法，根据上述配方的比例制得高渗液药物组合物。

实施例 10

按下列配比配制：

果糖（上海试剂二厂生产） 5克

木糖醇（辽阳有机化工厂生产） 4克

氯化钠 4. 8克

注射用水加到 100毫升

按照实施例 1的方法，根据上述配方制得高渗液药物组合物。

实施例 1 1

按下列配比配制：甘油 2克

乳糖（上海试剂二厂生产) 5克

氯化钠 5. 3克

注射用水

按照实施例 1的方法，根据上述配方制得高渗液药物组合物, 实施例 12 : 动物试验

一、材料与方法

(一）动物 SD大鼠， 243〜275克。由国家啮齿实验动物种子中心上海分中心提供。饲料由上海士林生物科技有限公司生产，产品标准： Q/TJCXl-2002。按 SD大鼠规定饲养。

(二）分组

1.空白对照组：动物不麻醉、不手术；

2.等渗液对照组：手术后当天、手术后第 1天、手术后第 2天各输入 0. 9 % 氯化钠溶液，剂量为 8ml/kg/日，经尾静脉输入，速度 0. 4ml/kg/min;

3.高渗液实验组：手术后当天、手术后第 1天及手术后第 2天各输入 4. 2 % 氯化钠 /7. 6 %羟乙基淀粉溶液（实施例 1的产品），剂量为 8ml/kg/日，经尾静脉输入，速度为 0· 4ml/kg/min;

4.高渗液对照组：麻醉后手术前、手术后第 1天及手术后第 2天各输入 1. 5 %氯化钠 /3. 0 %羟乙基淀粉溶液，剂量为 24ml/kg/日，经尾静脉输入，速度

1. 2ml/kg/min;

5.高渗液对照组：麻醉后手术中、手术后第 1天及手术后第 2天各输入 6. 9

%氯化钠 /18 %葡萄糖溶液，剂量为 4ml/kg/日，经尾静脉输入，速度

0. 2ml/kg/min。

(三）方法

SD大鼠麻醉后脱去后肢外侧面毛发，按手术常规消毒，铺手术巾单。切开皮肤、皮下组织及肌层。按层缝合组织至皮肤。根据实验要求，输入实验液体或对照液体，输液结束后，大鼠回笼饲养。定期处死动物，取标本进行病理检査。实验动物在麻醉中、手术中、手术后及输液期间无死亡。所有伤口均达到

I期愈合，未见伤口感染的情况发生。高渗液实验组（第 3组）与高渗液对照组 (第 4、 5组）皮肤愈合情况经病理检査无明显差异，高渗液组与等渗液对照组伤口的愈合有明显不同。因此以高渗液实验组（第 3组）为例与等渗液对照组（第 2组）比较，说明伤口愈合的病理变化情况。

附图 1A显示了高渗液组（第 3组）在手术后第 3天的情况： SD大鼠的伤口组织中度充血、渗出、炎细胞浸润，坏死少；

附图 3A显示了等渗液组（第 2组）在手术后第 3天的情况：其中 SD大鼠的伤口组织重度充血、渗出、炎细胞浸润，坏死多。

附图 1B显示了高渗液组（第 3组）在手术后第 6天的情况： SD大鼠的伤口中的肉芽组织增生、成熟；

附图 3B显示了等渗液组（第 2组）在手术后第 6天的情况：其中 SD大鼠的伤口中的肉芽组织形成、幼稚，可见坏死。

附图 1C显示了高渗液组（第 3组）在手术后第 10天的情况： SD大鼠的伤口中的肉芽组织以纤维母细胞为主；

附图 3C显示了等渗液组（第 2组）在手术后第 10天的情况：其中 SD大鼠的伤口中的肉芽组织以毛细血管为主。

附图 1D显示了高渗液组（第 3组）在手术后第 15天的情况： SD大鼠的伤口中的瘢痕体积小；

附图 3D显示了等渗液组（第 2组）在手术后第 15天的情况：其中 SD大鼠的伤口中的瘢痕体积大。

附图 1E显示了高渗液组（第 3组）在手术后第 20天的情况： SD大鼠的伤口中的瘢痕基本吸收；

附图 3E显示了等渗液组（第 2组）在手术后第 20天的情况：其中 SD大鼠的伤口中的瘢痕吸收少。

附图 4A显示了高渗液组（第 4组）在手术后第 3天的情况： SD大鼠的伤口组织中度充血、渗出、炎细胞浸润，坏死少；

附图 4B显示了高渗液组（第 4组）在手术后第 6天的情况： SD大鼠的伤口中的肉芽组织增生、成熟；

附图 4C显示了高渗液组（第 4组）在手术后第 10天的情况： SD大鼠的伤口中的肉芽组织以纤维母细胞为主；附图 4D显示了高渗液组（第 4组）在手术后第 15天的情况： SD大鼠的伤口中的瘢痕体积小；

附图 4E显示了高渗液组（第 4组）在手术后第 20天的情况： SD大鼠的伤口中的瘢痕基本吸收；

附图 5A显示了高渗液组（第 5组）在手术后第 3天的情况： SD大鼠的伤口组织中度充血、渗出、炎细胞浸润，坏死少；

附图 5B显示了高渗液组（第 5组）在手术后第 6天的情况： SD大鼠的伤口中的肉芽组织增生、成熟；

附图 5C显示了高渗液组（第 5组）在手术后第 10天的情况： SD大鼠的伤口中的肉芽组织以纤维母细胞为主；

附图 5D显示了高渗液组（第 5组）在手术后第 15天的情况： SD大鼠的伤口中的瘢痕体积小；

附图 5E显示了高渗液组（第 5组）在手术后第 20天的情况： SD大鼠的伤口中的瘢痕基本吸收。实验表明，无论在麻醉后手术前、手术中及手术后输入高渗液对伤口的愈合均有促进作用，其具体表现在隐匿期可使伤口局部的充血、渗出等炎症反应减轻; 在纤维组织增生期可促使肉芽组织的形成，从而加速了伤口的愈合。变化过程可参见说明书附图 1A— 1E、 3A— 3E、 4A— 4E和 5A— 5E的组织病理检査，高渗液与等渗液的对照见表 1。

实验表明 1. 5 %〜6. 9 %氯化钠的高渗液对伤口的愈合均有促进作用，因此高渗氯化钠的浓度可定于此范围。使用的剂量在 4ml/kg/日〜 24ml/kg/日，相当于一般成人约 250ml/日〜 1500ml/日（儿童应适当减量，如 100ml/日或更少）；给药时间不可太快，根据我们以往的实验，如实施例 1每 8ml/kg的给药时间在 20 分钟（或以上）、 60分钟以内比较合适（参见赵超英等，中国实用外科杂志， 2000， 20： 439 ) 。表 1.高渗液与等渗液的输入对伤口愈合的影响

本动物试验证明，本发明高渗液药物组合物在围手术期作为输液使用对手术伤口的愈合具有促进作用。实验结果显示，高渗液药物组合物的效果优于等渗液。

本发明的高渗液药物组合物在围手术期间的使用具有使用安全方便、可广泛用于各种类型的手术伤口或外伤创口（面）及吻合口等优点。

Claims

权利要求

1、一种高渗液组合物在制备在围手术期间使用的促进手术伤口或吻合口愈合的药物中的应用，所述的组合物由 1. 5-6. 9% (w/v)选自氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾、硫酸镁、氯化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、乳酸钠、乙酸钠及三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种物质， 3-18% (w/v)选自羟乙基淀粉、右旋糖酐、羧甲基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、明胶衍生物、缩合葡萄糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘油、木糖醇、海藻酸钠、 N-2羟基丙基丙烯酰胺、环氧乙烷 -聚丙二醇、果胶及五羟乙基淀粉中的一种或多种物质，以及余量的常规用注射液组成，条件是组合物中氯化钠不能少于 1. 5% ( w/v ) ，且钠离子的浓度不超过相当于 6. 9% (w/v)的氯化钠中的钠离子浓度。

2、根据权利要求 1所述的应用，其特征在于，所述高渗液组合物每百毫升液体中含有 4. 2 ± 0. 2克氯化钠和 7. 6 ± 0. 6克羟乙基淀粉。

3、根据权利要求 1或 2所述的应用，其特征在于，所述的常规用注射液选自注射用水、生理盐水、平衡液、葡萄糖溶液、乳酸钠溶液、乙酸钠溶液、三羟甲基氨基甲烷溶液及糖盐水。

4、根据权利要求 1或 2所述的应用，其特征在于，所述的羟乙基淀粉中至少有 10%的羟乙基淀粉的分子量为 25， 000-45, 000。

5、根据权利要求 1所述的应用，其特征在于，所述的明胶衍生物的分子量为 20, 000-35, 000 ,它选自脲交链明胶、改良液体明胶、氧化聚明胶及降解明胶多肽。

6、根据权利要求 1 所述的应用，其特征在于，所述的右旋糖酐的分子量为 40, 000-230, 000 ; 羧甲基淀粉的分子量为 30， 000-80， 000 ; 聚乙烯吡咯烷酮的分子量为 5， 000-700， 000 ; 缩合葡萄糖的分子量为 8， 000-12， 000 ; 海藻酸钠的分子量为 20， 000-26， 000 ; 果胶的分子量为 20， 000-40， 000 ; 五羟乙基淀粉的分子量为 264, 000。

7、根据权利要求 1或 2所述的应用，其特征在于，所述的高渗液组合物是输液形式。

8、根据权利要求 1或 2所述的应用，其特征在于，所述的高渗液组合物是静脉滴注组合物或骨内滴注组合物。

9、根据权利要求 1或 2所述的应用，其特征在于，所述高渗液组合物的包装容器为塑料袋、塑料瓶、玻璃瓶或玻璃安瓿瓶。

10、根据权利要求 9所述的应用，其特征在于，所述的高渗液组合物的包装容器中可预先安装或附带静脉或骨内注射针头和 /或输液管、压力装置、输液泵。