WO2008065193A1 - Produit de combinaison contenant de la n-desmethylsertraline, ou un de ses sels, et un agent antineoplasique pour le traitement du cancer - Google Patents

Produit de combinaison contenant de la n-desmethylsertraline, ou un de ses sels, et un agent antineoplasique pour le traitement du cancer Download PDF

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desmethylsertraline
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Frédéric Revah
Séverine BEAUCOURT
Fabrice Balavoine
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Cerep
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Definitions

  • the present invention relates to a combination product comprising N-desmethylsertraline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one antineoplastic agent, for simultaneous, separate or time-course use in anti-cancer therapy.
  • neoplastic diseases such as cancer or leukemia
  • the incidence and prevalence rates of these diseases continue to increase.
  • a patient usually undergoes chemotherapy treatment, if only as adjunctive therapy or palliative treatment of symptoms.
  • the chemical treatments currently available all too often cause the appearance of undesirable side effects in the patient. Accordingly, there is a continuing need to develop novel pharmaceutical compositions having improved therapeutic efficacy and increased tolerance.
  • N-desmethylsertraline is the common name of the chemical compound which corresponds to the name 1S, 4S-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine according to the IUPAC nomenclature.
  • N-desmethylsertraline is also called demethylsertraline, or desmethylsertraline or N-demethylsertraline or norsertraline.
  • N-desmethylsertraline is the major metabolite of sertraline in humans.
  • Sertraline is 1S, 4S-N-methyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine.
  • Zoloft ® sertraline hydrochloride
  • Sertraline is usually given at doses of 50 mg to 100 mg or up to 200 mg daily for chronic treatments of several months.
  • N-desmethylsertraline (1S, 4S-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2 , 3,4-tetrahydro-1-naphthylamine
  • Numerous studies have shown that N-desmethylsertraline is a molecule that is excessively well tolerated in humans and probably even better tolerated than sertraline. Indeed, pharmacokinetic studies carried out during the pre-clinical and clinical development of sertraline show that when sertraline is administered orally in humans, dogs, rats or mice, sertraline and N- desmethylsertraline are of the same order.
  • N-desmethylsertraline unlike sertraline, no mortality could be observed when N-desmethylsertraline is administered orally to mice up to doses of 1000 mg / kg.
  • several studies suggest that the pharmacological properties of N-desmethylsertraline are distinctly different from those of sertraline, suggesting that N-desmethylsertraline has fewer side effects associated with the central nervous system than sertraline. Indeed, it has been shown in in vitro studies to quantify the inhibition of serotonin reuptake that N-desmethylsertraline is ten to twenty times less effective than sertraline (Koe, BK et al 1983). .
  • N-desmethylsertraline has no significant effect on the immobilization time of mice in the Porsolt forced swimming test. Therefore, N-desmethylsertraline should have an improved safety profile compared to sertraline and should be able to be administered to humans in doses of at least 200 mg per day for multi-month treatments.
  • the present invention relates to a novel combination product which exhibits synergistic effects leading to improved cytotoxic activity on tumor cells.
  • the subject of the present invention is a product comprising N-desmethylsertraline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one antineoplastic agent, as a combination product for simultaneous, separate or time-course use in anti-cancer therapy. cancerous.
  • the two components of the combined treatment are administered to the patient simultaneously.
  • the two components can be packaged together, in the form of a mixture, or packaged separately, then mixed extemporaneously before being administered together to the patient. More commonly, both components are administered simultaneously but separately.
  • the routes of administration of the two components may be different. Administration can also be done at different sites.
  • the two components are administered in a spread or spaced manner over time, for example in the same day or at an interval ranging from a few days to a few weeks, or even a few months.
  • the present invention therefore also relates to a composition comprising N-desmethylsertraline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one antineoplastic agent, in particular as a medicament.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition and its preparation, comprising N-desmethylsertraline, or a pharmaceutically acceptable salt, at least one antineoplastic agent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention also relates to the use of a composition comprising N-desmethylsertraline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one antineoplastic agent for the preparation of a medicament for treating cancer or treating or treating prevent metastasis.
  • the present invention thus relates to a method of treating cancer as well as a method of treating and preventing metastasis, using a pharmaceutical composition containing N-desmethylsertraline, or a salt thereof pharmaceutically acceptable, and at least one neoplastic agent, or comprising administering N-desmethylsertraline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one antineoplastic agent simultaneously or sequentially, within the scope of a dual therapy.
  • N-desmethylsertraline or a salt thereof, and the antineoplastic agent may be administered with another drug, such as an anti-cancer agent.
  • treatment of cancer or metastases is meant according to the present invention essentially the ability for a compound to selectively kill tumor cells without substantially reaching healthy cells, it being understood that this selectivity may be variable depending on the condition of the patient and the patient. type of cancer treated.
  • said cancer or said metastases are derived from a cancer selected from the group consisting of prostate cancer, osteosarcomas, lung cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, endometrial cancer or colon cancer, chronic or acute leukemia, solid tumors of the child, lymphocytic lymphoma, pancreatic cancer, skin cancer, cutaneous or intraocular melanoma, cancer of the head and neck, uterine cancer, ovarian cancer, gynecological tumors, Hodgkin's disease, bone cancer, rectal cancer, cancer of the anal region, cancer of the uterus stomach, esophageal cancer, small bowel cancer, endocrine system cancer, soft tissue sarcomas, urethral cancer, penile cancer, bladder cancer, cancer of the kidney, cancer of the ureter, pediatric malignancies and of the central nervous system, particularly brain tumors.
  • a cancer selected from the group consisting of prostate cancer, osteosarcomas, lung cancer, non-small cell lung
  • the combination product or the pharmaceutical composition of the present invention are intended to treat cancer or to treat or prevent metastases chosen from breast cancer or chronic or acute leukemia.
  • antineoplastic agent is meant according to the present invention a compound having a cytotoxic activity against tumor cells which in addition is used clinically for the treatment of cancer.
  • cytotoxic compound is meant a compound capable of inhibiting the proliferation of cells or leading to cell death.
  • the cytotoxicity of the products is determined by measuring the percentage of cellular inhibition by a luminescent analysis test of the ATP levels of the cell, such as the CellTiter-Glo test.
  • Antineoplastic agents commonly known as anticancer agents, are generally classified according to their mechanism of action. Thus, some molecules interact directly with DNA, disrupting its replication and / or protein synthesis; other molecules act indirectly on nucleic acids, disrupting their metabolism; others act on the mitotic spindle that forms at the time of cell division; others finally target and inhibit the enzymatic activity of certain proteins such as kinases or phosphatases.
  • the antineoplastic agents according to the present invention do not include vinca alkaloids, such as vincristine or vinblastine.
  • the combination product according to the present invention does not include selective cyclooxygenase-2 inhibitors.
  • agents having a direct interaction with the DNA one distinguishes the "alkylating agents” and / or “the intercalating agents” which fix an alkyl group on nucleic acids creating a bridge between two chains of DNA or inside of the same chain, and thus preventing the replication of the DNA; "anti-topoisomerase agents” that inhibit the activity of topoisomerase enzymes responsible for the spatial structure of DNA.
  • alkylating agents cyclophosphamide, ifosfamide, lomustine or platinum salts such as cisplatin, oxaliplatin or carboplatin.
  • topoisomerase I inhibitors and IL-type topoisomerase inhibitors.
  • Topoisomerases are preferably selected from plant alkaloids.
  • type I topoisomerase inhibitors include camptothecan analogues, such as irinotecan, topotecan, and "topoisomerase II inhibitors", podophyllotoxins such as etoposide. or teniposide.
  • the compounds that act indirectly on the nucleic acids are generally grouped under the class of "anti-metabolites” because they target the enzymes involved in the synthesis of nucleic acids and on the functioning of the genetic machinery, and therefore interfere with the metabolism in the sense wide nucleic acids.
  • anti-metabolite agents purine analogs such as thio-6-guanine, pentostatin, mercapto-6-purine or cladribine, pyrimidine analogues such as cytarabine otherwise known as cytosine arabinoside, fluoro-5-uracil (5FU), fluorouridine-deoxyribose, capecitabine or gemcitabine, adenine analogues such as fludarabine, folate antagonists such as methotrexate or edatrexate.
  • purine analogs such as thio-6-guanine, pentostatin, mercapto-6-purine or cladribine
  • pyrimidine analogues such as cytarabine otherwise known as cytosine arabinoside, fluoro-5-uracil (5FU), fluorouridine-deoxyribose, capecitabine or gemcitabine
  • adenine analogues such as fludarabine
  • Molecules that act on the mitotic spindle are also called "anti-mitotic agents”. These molecules block cell division because they alter the structure of the spindle by stabilizing or destabilizing the microtubules or by targeting the tubulin polymerization or depolymerization processes.
  • anti-mitotic agents compounds of the taxane family such as paclitaxel or docetaxel, periwinkle alkaloids such as vinblastine, vincristine, vindesine or vinorelbine, or else compounds of the epothilone family such as epothilone B.
  • certain anti-cancer agents called “kinase inhibitors and / or phosphatase inhibitors” more or less specifically inhibit the enzymatic activity of phosphorylation or dephosphorylation of certain proteins involved in other in signal transduction, apoptosis, cell adhesion.
  • kinase inhibitors and / or phosphatase inhibitors of the tyrosine kinase inhibitors of the EGF receptor family, for example erlotinib or gefinitib; kinase inhibitors of the c-Abl family such as imatinib or dasatinib; tyrosine kinase inhibitors Ret receiver, Kit / SCFR receiver, C-kit receiver; inhibitors of proteins belonging to the family of serine / threonine kinases mTOR, Raf, PKC or families MEK, SRC, JAK, FAK, PDK and Ras / MAPK.
  • N-desmethylsertraline is meant the compound which corresponds to the name IUPAC, 1S, 4S-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine and to the chemical structure and the set of pharmaceutically acceptable salts formed from 1S, 4S-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamine.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” means the addition salts which can be obtained by reaction of N-desmethylsertraline with an inorganic or organic acid, according to a method known per se, which are non-toxic and which possess the activity pharmacological logic of N-desmethylsertraline.
  • salts formed by the addition of an acid mention may be made of acetates (for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzenesulfonates, bisulphates and borates.
  • acetates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • adipates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • alginates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • ascorbates aspartates
  • benzoates benzenesulfonates
  • bisulphates and borates for example those prepared from acetic or trihaloacetic acid such as trifluoroacetic acid
  • the invention relates to a pharmaceutical composition or a combination product containing N-desmethylsertraline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one alkylating agent, or an intercalating agent, or an anti-topoisomerase agent, or an anti-metabolite agent, or an anti-mitotic agent, or a kinase inhibitor or a phosphatase inhibitor, for simultaneous, separate or time-spread use in anticancer therapy.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition or a combination product containing N-desmethylsertraline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one antineoplastic agent selected from the group consisting of cisplatin, doxorubicin, daunorubicin, mytomycin C, irinotecan, topotecan, etoposide, cytarabine, fluorouracil, methotrexate, vincristine, vindesine, erlotinib, gefmitib and imatinib, for simultaneous, separate or time-course use in anti-cancer therapy.
  • antineoplastic agent selected from the group consisting of cisplatin, doxorubicin, daunorubicin, mytomycin C, irinotecan, topotecan, etoposide, cytarabine, fluorourouracil, methotrexate, vincristine, vindesine, erlotinib, gefmitib
  • a particular aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition or a combination product containing N-desmethylsertraline (1S, 4S-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1 -naphthyl amine), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one alkylating agent for simultaneous, separate or time-spread use in anti-cancer therapy.
  • the alkylating agent is selected from the group consisting of cyclophosphamide, ifosfamide, lomustine or platinum salts such as cisplatin, oxaliplatin or carboplatin. More preferably, the alkylating agent is a platinum salt such as cisplatin, oxaliplatin or carboplatin, preferably cisplatin.
  • a particular aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition or a combination product containing N-desmethylsertraline (1S, 4S-4- (3,4-dichloro-phenyl) -1,2,3,4-tetrahydro 1-naphthyl amine), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one intercalating agent, for simultaneous, separate or time-spread use in anti-cancer therapy.
  • the intercalating agent is chosen from the group consisting of mitomycin C, amsacrine, actinomycin D, mythramycin, compounds belonging to the anthracycline family such as doxorubucin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin or nemorubicin, compounds belonging to the anthraquinone family, such as mitoxantrone or losoxanthrone. More preferably, the intercalating agent belongs to the family of anthracyclines such as doxorubucin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin or nemorubicin, preferably doxorubicin and / or daunorubicin.
  • anthracyclines such as doxorubucin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin or nemorubicin, preferably doxorubicin and / or daunorubicin.
  • a particular aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition or a combination product containing N-desmethylsertraline (1S, 4S-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1 amino-naphthyl), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one type I topoisomerase inhibitor, for simultaneous, separate or time-spread use in anticancer therapy.
  • the type I topoisomerase inhibitor is selected from the group consisting of camptothecan analogs, such as irinotecan and topotecan, preferably irinotecan.
  • a particular aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition or a combination product containing N-desmethylsertraline (1S, 4S-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1 amino-naphthyl), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one type II topoisomerase inhibitor, for simultaneous, separate or time-spread use in anticancer therapy.
  • the type II topoisomerase inhibitor is selected from the group consisting of etoposide and teniposide, preferably etoposide.
  • a particular aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition or a combination product containing N-desmethylsertraline (1S, 4S-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1 amino-naphthyl), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one anti-metabolite agent for simultaneous, separate or time-spread use in anti-cancer therapy.
  • the anti-metabolite agent is selected from the group consisting of purine analogues such as thio-6-guanine, pentostatin, mercapto-6-purine or cladribine, pyrimidine analogues such as cytarabine otherwise called cytosine arabinoside, fluoro-5-uracil (5FU), fluorouridine-deoxyribose, capecitabine or gemcitabine, adenine analogs such as fludarabine, folate antagonists such as methotrexate or edatrexate.
  • purine analogues such as thio-6-guanine, pentostatin, mercapto-6-purine or cladribine
  • pyrimidine analogues such as cytarabine otherwise called cytosine arabinoside, fluoro-5-uracil (5FU), fluorouridine-deoxyribose, capecitabine or gemcitabine
  • adenine analogs such as fludar
  • the anti-metabolite agent belongs to the family of pyrimidine analogs, such as cytarabine otherwise known as cytosine arabinoside, fluoro-5-uracil (5FU), fluorouridine-deoxyribose, capecitabine or gemcitabine, preferably cytarabine and / or fluoro-5-uracil.
  • cytarabine otherwise known as cytosine arabinoside
  • fluoro-5-uracil 5FU
  • fluorouridine-deoxyribose fluorouridine-deoxyribose
  • capecitabine or gemcitabine
  • gemcitabine preferably cytarabine and / or fluoro-5-uracil.
  • a particular aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition or a combination product containing N-desmethylsertraline (1S, 4S-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1 amino-naphthyl), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one anti-mitotic agent for simultaneous, separate or time-spread use in anti-cancer therapy.
  • the anti-mitotic agent is chosen from the group consisting of compounds of the taxane family such as paclitaxel or docetaxel, periwinkle alkaloids such as vinblastine, vincristine, vindesine or vinorelbine, or else compounds of the epothilone family, such as epothilone B. More preferably, the anti-mitotic agent belongs to the family of periwinkle alkaloids such as vinblastine, vincristine, vindesine or vinorelbine, preferably vincristine. and / or vindesine, more preferably vindesine.
  • a particular aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition or a combination product containing N-desmethylsertraline (1S, 4S-4- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-1 amino-naphthyl), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one kinase inhibitor for simultaneous, separate or time-spread use in anti-cancer therapy.
  • the kinase inhibitor is selected from the group consisting of EGF receptor family tyrosine kinase inhibitors such as, for example, erlotinib or gefitinib, kinase inhibitors of the c-Abl family.
  • the kinase inhibitor is a more or less specific inhibitor of a tyrosine kinase, preferably erlotinib and / or gefininib and / or imatinib.
  • compositions and / or the combination products according to the present invention can be administered orally, intravenously, enterally, parenteral, intramuscular.
  • routes of administration may include, but are not limited to, subcutaneous implants, oral, sublingual, transdermal, topical external, intranasal, or rectal implants.
  • Biodegradable and non-biodegradable delivery systems may also be employed. In general, it will be preferred to use systemic (non-local) routes of administration such as injectable oral or defective routes, in particular for the treatment of tumors.
  • compositions according to the invention advantageously comprise one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or carriers.
  • pharmaceutically acceptable carriers for example, saline, physiological, isotonic, buffered, compatible with a pharmaceutical use and known to those skilled in the art.
  • the compositions may contain one or more agents or vehicles selected from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles that can be used in formulations include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, cremophor, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils , the acacia.
  • compositions may be formulated as an injectable suspension, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, capsules. It may in some cases be advantageous to provide controlled release forms including sustained release by known galenic forms.
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition or a combination product as defined above containing N-desmethylsertraline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one antineoplastic agent that can be administered orally. , especially in the form of capsules or tablets.
  • the active substances of the pharmaceutical compositions according to the invention may be in any of the usual oral dosage forms comprising tablets, capsules and liquid preparations such as elixirs and suspensions containing various masking substances of color, taste and taste. stabilization.
  • the active substance can be mixed with various materials. such as starch, calcium carbonate, lactose, sucrose and dicalcium phosphate to facilitate the encapsulation process.
  • Magnesium stearate as an additive, provides a useful lubricant function if necessary.
  • the subject of the invention is a pharmaceutical composition or a combination product as defined above containing N-desmethylsertraline, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one antineoplastic agent which can be administered by injection.
  • the active substances of the pharmaceutical compositions according to the invention may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable sterile injectable liquid, such as sterile water, a sterile organic solvent or a mixture of these two liquids for intravenous administration.
  • compositions or combination products according to the invention are advantageously intended for the treatment of neoplastic diseases such as cancers (solid tumors, acute and chronic leukemias).
  • neoplastic diseases such as cancers (solid tumors, acute and chronic leukemias).
  • solid tumors, acute and chronic leukemias solid tumors, acute and chronic leukemias.
  • test compound is dissolved in DMSO (100%) at a concentration of 1.10 2 M (stock solution) and then 8 samples of 8 different concentrations are prepared by successive dilution with the complete cell culture medium (RPMI 1640 Cambrex + 10 % FBS + 1% L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml Gentamycin). For each sample, the dilution volume is adjusted to obtain a concentration equal to twice the final concentration C x chosen.
  • 8 control samples are prepared by successively diluting a solution of DMSO (100%) with the same cell culture medium (RPMI 1640 Cambrex + 10% FBS + 1 % L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml of Gentamycin), the dilution volumes chosen being strictly identical to those used for the preparation of the samples of the test compound.
  • a 96-well white non-transparent plate (fluoronunc 96F Nunclon Delta)
  • 100 ⁇ l of a suspension of U937 cells at a concentration of 2.5 ⁇ 10 4 cells / ml in RPMI1640 Cambrex medium + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml of Gentamycin are deposited in each well, ie 2500 cells per well.
  • 100 ⁇ L of a 2 x C x sample are added (one sample per well) and the medium is homogenized. After 72 hours of incubation at 37 ° C. under one atmosphere (5% CO 2 , 90-95% humidity), the quantification of the viability of the cells in culture is carried out by measuring the levels of ATP using the test.
  • Lum. (white) average luminescence measurements of eight wells comprising only 200 ⁇ l of cell culture medium (RPMI 1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml Gentamycin)
  • IC50 is the concentration of the compound required to achieve a 50% inhibition of cell proliferation; these values are calculated with XLfit 3 software (ID Business Solutions Ltd., UK) from semi-logarithmic curves.
  • Each product is dissolved in DMSO (100%) at a concentration of 1.10 2 M (stock solution) then, for each product, 6 samples of 6 different concentrations are prepared by successive dilution with the complete cell culture medium (RPMI 1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml Gentamycin). For each sample, the dilution volume is adjusted to obtain a concentration equal to four times the final concentration chosen.
  • the complete cell culture medium RPMI 1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml Gentamycin
  • a cell suspension at 2.5 ⁇ 10 4 cells / ml is prepared in complete medium, and 36 ⁇ 100 ⁇ l of this solution (ie 2500 cells / well) are distributed in 36 wells of a 96-well plate, white and non-transparent (fluoronunc 96F Nunclon). Delta).
  • 36 ⁇ 100 ⁇ l of this solution ie 2500 cells / well
  • 50 ⁇ l of a sample of product A concentrated four times and 50 ⁇ l of a sample of product B concentrated four times to obtain a final volume of 200 ⁇ l.
  • Each sample of product A (6 concentrations Al, A2, A3, A4, A5, A6) is combined with each sample of product B (6 concentrations B1, B2, B3, B4, B5, B6).
  • Concentrations A6 and B6 correspond to a zero concentration of product A and product B respectively.
  • the A6 / B6 combination therefore corresponds to a drug-free well and DMSO, which serves as a cell growth reference.
  • Lum.M (An / Bm) average of two well luminescence measurements including the combination of An and Bm samples
  • Lum.M (A6 / B6) average of two well luminescence measurements including the combination of A6 samples and B6
  • Lum. (white) average of 6-well luminescence measurements comprising only 200 ⁇ l of cell culture medium (RPMI 1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40 ⁇ g / ml Gentamycin)
  • the inventors unexpectedly demonstrate, in this example, the advantage of using, for the treatment of cancer, N-desmethylsertraline and at least one alkylating agent such as a platinum salt such as cisplatin.
  • the inventors unexpectedly demonstrate, in this example, the advantage of using, for the treatment of cancer, N-desmethylsertraline and at least one intercalating agent such as mytomycin C.
  • N-desmethylsertraline DMS
  • Pirinotecan N-desmethylsertraline
  • the inventors unexpectedly demonstrate, in this example, the advantage of using, for the treatment of cancer, N-desmethylsertraline and at least one type I topoisomerase inhibitor such as topotecan.
  • the inventors unexpectedly demonstrate in this example, the advantage of using for the treatment of cancer N-desmethylsertraline and at least one anti-metabolic agent such as a pyrimidine analogue such as 5-fluoro-uracil .
  • the inventors unexpectedly demonstrate in this example, the advantage of using for the treatment of cancer N-desmethylsertraline and at least one anti-metabolic agent such as a pyrimidine analogue such as cytarabine, otherwise called ara-C or cytosine arabinoside.
  • a pyrimidine analogue such as cytarabine, otherwise called ara-C or cytosine arabinoside.
  • N-desmethylsertraline DMS
  • methotrexate methotrexate
  • the inventors unexpectedly demonstrate, in this example, the advantage of using, for the treatment of cancer, N-desmethylsertraline and at least one anti-metabolite agent such as a folate antagonist such as methotrexate.
  • the inventors unexpectedly demonstrate, in this example, the advantage of using N-desmethylsertraline and at least one anti-mitotic agent such as an alkaloid derived from periwinkle, such as vincristine, for the treatment of cancer.
  • N-desmethylsertraline DMS
  • erlotinib erlotinib
  • the inventors unexpectedly demonstrate the advantage of using for the treatment of cancer, N-desmethylsertraline and at least one tyrosine kinase inhibitor such as a tyrosine kinase inhibitor of the family of receptors. EGF like erlotinib.
  • Example 10 Study of Combinations of N-Desmethylsertraline and Gefinitib
  • N-desmethylsertraline DMS
  • Gefininib a pharmaceutical composition containing gefîtinib makes it possible to reduce the dosage (use of a dosage at least 25% lower) while maintaining the same therapeutic efficacy ( Table 10).
  • the inventors unexpectedly demonstrate the advantage of using for the treatment of cancer, N-desmethylsertraline and at least one tyrosine kinase inhibitor such as a tyrosine kinase inhibitor of the family of receptors.
  • EGF like gefitinib.
  • N-desmethylsertraline DMS
  • imatinib N-desmethylsertraline
  • the inventors unexpectedly demonstrate the advantage of using, for the treatment of cancer, N-desmethylsertraline and at least one kinase inhibitor such as a kinase inhibitor of the c-Abl family, such as imatinib. .

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Abstract

L'invention concerne un produit comprenant la N-desméthylsertraline ((1S,4S)-4-(3,4-dichlorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-1-naphthylamine), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent antinéoplasique, en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse.

Description

« PRODUIT DE COMBINAISON CONTENANT DE LA N-
DESMETHYLSERTRALINE, OU UN DE SES SELS, ET UN AGENT
ANTINEOPLASIQUE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER »
La présente invention concerne un produit de combinaison comprenant la N- desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent antineoplasique, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. En dépit des progrès accomplis ces dernières années dans le développement de nouveaux traitements thérapeutiques pour combattre les maladies néoplasiques telles que le cancer ou la leucémie, l'incidence et le taux de prévalence de ces maladies continuent d'augmenter. Quel que soit le type de cancer ou le stade d'avancement du cancer dont il souffre, un patient suit généralement un traitement par chimiothérapie, ne serait-ce qu'en tant que traitement adjuvant ou en tant que traitement palliatif des symptômes. Cependant, les traitements chimiques actuellement disponibles provoquent bien trop souvent l'apparition d'effets secondaires indésirables chez le patient. En conséquence, il existe un besoin permanent de développer de nouvelles compositions pharmaceutiques présentant une meilleure efficacité thérapeutique et une tolérance accrue.
La N-desméthylsertraline est le nom commun du composé chimique qui répond à la dénomination lS,4S-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine selon la nomenclature IUPAC. La N-desméthylsertraline est encore appelée deméthylsertraline, ou desméthylsertraline ou N-deméthylsertraline ou encore norsertraline.
La N-desméthylsertraline est le principal métabolite de la sertraline chez l'homme.
La sertraline est la lS,4S-N-méthyl-4-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l- naphthy lamine. Le Zoloft ® (chlorhydrate de sertraline) est un puissant inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine (SSRI) très bien toléré et très largement utilisé cliniquement pour le traitement d'états dépressifs. La sertraline est généralement administrée à des doses de 50 mg à 100 mg voire jusqu'à 200 mg par jour pour des traitements chroniques de plusieurs mois. Les métabolismes primaires de la sertraline chez l'homme, le chien, le rat et la souris sont identiques et conduisent à la formation de la N-desméthylsertraline ( 1 S,4S-4-(3 ,4-dichlorophényl)- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro- 1 - naphthy lamine), via une N-déméthylation de l'aminé. De nombreuses études tendent à montrer que la N-desméthylsertraline est une molécule excessivement bien tolérée chez l'homme et probablement encore mieux tolérée que la sertraline. En effet, des études de pharmacocinétiques menées lors du développement pré-clinique et clinique de la sertraline montrent que lorsque la sertraline est administrée oralement chez l'homme, le chien, le rat ou la souris, les concentrations plasmatiques de sertraline et de N- desméthylsertraline sont du même ordre. Cependant, contrairement à la sertraline, aucune mortalité n'a pu être observée lorsque la N-desméthylsertraline est administrée oralement à des souris jusqu'à des doses de 1000 mg/kg. Par ailleurs, plusieurs études tendent à prouver que les propriétés pharmacologiques de la N-desméthylsertraline sont nettement différentes de celles de la sertraline suggérant que la N-desméthylsertraline présente moins d'effets secondaires associés au système nerveux central que la sertraline. En effet, il a pu être montré, dans des études in vitro permettant de quantifier l'inhibition de la recapture de la sérotonine, que la N-desméthylsertraline est dix à vingt fois moins efficace que la sertraline (Koe, B. K. et al 1983). De plus, contrairement à la sertraline, il a pu être montré que la N-desméthylsertraline n'a aucun effet significatif sur le temps d'immobilisation des souris dans le test de la nage forcée de Porsolt. En conséquence, la N-desmethylsertraline devrait présenter un profil de tolérance amélioré par rapport à la sertraline et devrait pouvoir être administrée chez l'homme à des doses au moins égales à 200 mg par jour pour des traitements de plusieurs mois.
De façon surprenante, les inventeurs ont montré que l'efficacité de plusieurs agents antinéoplasiques est améliorée lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec la N- desméthylsertraline. Ainsi l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein de compositions pharmaceutiques destinées au traitement du cancer permet de réduire le dosage de l'agent antinéoplasique tout en conservant la même efficacité thérapeutique et en limitant les effets secondaires associés. La présente invention concerne un nouveau produit de combinaison, qui présente des effets synergiques conduisant à une activité cytotoxique améliorée sur les cellules tumorales. La présente invention a pour objet un produit comprenant la N- desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent antinéoplasique, en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse.
Dans le cas d'une utilisation simultanée, les deux composantes du traitement combiné sont administrées au patient simultanément. Selon ce mode de mise en oeuvre de la présente invention, les deux composantes peuvent être conditionnées ensemble, sous forme de mélange, ou bien conditionnées séparément, puis mélangées extemporanément avant d'être administrées ensemble au patient. Plus communément, les deux composantes sont administrées simultanément mais de manière séparée. En particulier, les voies d'administration des deux composantes peuvent être différentes. L'administration peut aussi se faire à des sites différents. Dans un autre mode de mise en oeuvre, les deux composantes sont administrées de manière étalée ou espacée dans le temps, par exemple dans la même journée ou à un intervalle allant de quelques jours à quelques semaines, voire quelques mois.
La présente invention a donc aussi pour objet une composition comprenant la N- desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent antinéoplasique, notamment à titre de médicament. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ainsi que sa préparation, comprenant la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, au moins un agent antinéoplasique, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation d'une composition comprenant la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent antinéoplasique pour la préparation d'un médicament destiné à traiter le cancer ou à traiter ou prévenir les métastases.
La présente invention concerne donc une méthode de traitement du cancer ainsi qu'une méthode de traitement et de prévention de métastases, utilisant une composition pharmaceutique contenant de la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent néoplasique, ou bien comprenant l'administration de la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et d'au moins un agent antinéoplasique de manière simultanée ou séquentielle, dans le cadre d'une bithérapie. Dans le cadre d'une trithérapie, la N-desméthylsertraline ou un de ses sels, et l'agent antinéoplasique peuvent être administrés avec un autre médicament, comme par exemple un agent anticancéreux.
Par traitement du cancer ou des métastases, on entend selon la présente invention essentiellement la capacité pour un composé de détruire sélectivement les cellules tumorales sans atteindre sensiblement les cellules saines, étant entendu que cette sélectivité peut être variable en fonction de la condition du patient et du type de cancer traité.
Selon la présente invention, ledit cancer ou lesdites métastases sont issues d'un cancer choisi dans le groupe constitué par le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocytaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'œsophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales.
De manière préférée, le produit de combinaison ou la composition pharmaceutique objets de la présente invention sont destinés à traiter le cancer ou à traiter ou prévenir les métastases choisis parmi le cancer du sein ou bien la leucémie chronique ou aiguë. Par agent antinéoplasique, on entend selon la présente invention un composé possédant une activité cytotoxique à l' encontre des cellules tumorales qui de surcroît est utilisé cliniquement pour le traitement du cancer. On entend par composé cytotoxique, un composé capable d'inhiber la prolifération des cellules ou de conduire à la mort des cellules. Dans la présente invention, la cytotoxicité des produits est déterminée en mesurant le pourcentage d'inhibition cellulaire par un test d'analyse luminescente des niveaux d'ATP de la cellule, tel que le test CellTiter-Glo.
Les agents antinéoplasiques, communément appelés agents anticancéreux, sont généralement classés selon leur mécanisme d'action. Ainsi, certaines molécules interagissent directement avec l'ADN, perturbant sa réplication et/ou la synthèse protéique ; d'autres molécules agissent indirectement sur les acides nucléiques, en perturbant leur métabolisme ; d'autres agissent sur le fuseau mitotique qui se forme au moment de la division cellulaire ; d'autres enfin ciblent et inhibent l'activité enzymatique de certaines protéines comme des kinases ou des phosphatases.
De préférence, les agents antinéoplasiques selon la présente invention ne comprennent pas les alcaloïdes de vinca, tels que la vincristine ou la vinblastine. De préférence, le produit de combinaison selon la présente invention ne comprend pas les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2.
Parmi les agents ayant une interaction directe avec l'ADN, on distingue les « agents alkylants » et/ou « les agents intercalants » qui fixent un groupe alkyle sur des acides nucléiques créant un pont entre deux chaînes d'ADN ou à l'intérieur d'une même chaîne, et empêchant ainsi la réplication de l'ADN ; les « agents anti-topoisomérases » qui inhibent l'activité des enzymes topoisomérases responsables de la structure spatiale de l'ADN.
A titre d'exemples, on peut citer parmi les « agents alkylants », le cyclophosphamide, l'ifosfamide, la lomustine ou les sels de platine comme le cisplatine, l'oxaliplatine ou le carboplatine.
A titre d'exemples, on peut citer parmi les « agents intercalants », la mitomycine
C, l'amsacrine, l'actinomycine D, la mythramycine, les composés appartenant à la famille des anthracyclines comme la doxorubucine, la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine ou la nemorubicine, les composés appartenant à la famille des anthraquinones comme la mitoxantrone ou la losoxanthrone.
On distingue parmi les « agents anti-topoisomérases », les inhibiteurs de topoisomérases de type I et les inhibiteurs de topoisomérases de type IL Les agents anti- topoisomérases sont choisis de préférence parmi les alcaloïdes de plantes. On peut citer à titre d'exemples, parmi les « inhibiteurs de topoisomérases de type I », les analogues de camptothecan, comme l'irinotécan, le topotécan et parmi les « inhibiteurs de topoisomérases de type II », les podophyllotoxines comme l'étoposide ou le teniposide. Les composés qui agissent indirectement sur les acides nucléiques sont généralement regroupés sous la classe des « anti-métabolites » car ils ciblent les enzymes impliquées dans la synthèse des acides nucléiques et sur le fonctionnement de la machinerie génétique, et interfèrent donc avec le métabolisme au sens large des acides nucléiques. A titre d'exemples, on peut citer parmi les « agents anti-métabolites », des analogues de purines comme la thio-6-guanine, la pentostatine, la mercapto-6-purine ou la cladribine, des analogues de pyrimidine comme la cytarabine autrement appelée la cytosine arabinoside, le fluoro-5-uracile (5FU), la fluorouridine-désoxyribose, la capécitabine ou la gemcitabine, les analogues de l'adénine comme la fludarabine, les antagonistes des folates comme le méthotrexate ou l'édatrexate.
Les molécules qui agissent sur le fuseau mitotique sont aussi appelées « agents anti-mito tiques ». Ces molécules bloquent la division cellulaire car elles altèrent la structure du fuseau en stabilisant ou déstabilisant les microtubules ou encore en ciblant les processus de polymérisation ou de dépolymérisation de la tubuline.
A titre d'exemples, on peut citer parmi les « agents anti-mitotiques », des composés de la famille des taxanes comme le paclitaxel ou le docetaxel, des alcaloïdes de la pervenche comme la vinblastine, la vincristine, la vindésine ou la vinorelbine, ou encore des composés de la famille des épothilones comme l'épothilone B. Enfin certains agents anticancéreux, appelés « inhibiteurs de kinases et/ou inhibiteurs de phosphatases » inhibent plus ou moins spécifiquement l'activité enzymatique de phosphorylation ou déphosphorylation de certaines protéines impliquées en autre dans la transduction du signal, l'apoptose, l'adhésion cellulaire. A titre d'exemples, on peut citer parmi les « inhibiteurs de kinases et/ou inhibiteurs de phosphatases », les inhibiteurs de tyrosine-kinases de la famille des récepteurs à l'EGF comme par exemple l'erlotinib ou le gefîtinib ; les inhibiteurs des kinases de la famille c-Abl comme l'imatinib ou le dasatinib ; les inhibiteurs des tyrosine-kinases du récepteur Ret, du récepteur Kit/SCFR, du récepteur C-kit ; les inhibiteurs des protéines appartenant à la famille des serine/threonine kinases mTOR, Raf, PKC ou des familles MEK, SRC, JAK, FAK, PDK et Ras/MAPK.
Par N-desméthylsertraline, on entend désigner le composé qui répond à la dénomination IUPAC, 1 S,4S-4-(3 ,4-dichlorophényl)- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro- 1 - naphthylamine et à la structure chimique représentée ci-dessous ainsi que l'ensemble des sels pharmaceutiquement acceptables formés à partir de la lS,4S-4-(3,4- dichlorophényl)- 1 ,2,3 ,4-tétrahydro- 1 -naphthylamine.
Figure imgf000008_0001
Par « sels pharmaceutiquement acceptables », on entend les sels d'addition qui peuvent s'obtenir par réaction de la N-desméthylsertraline avec un acide minéral ou organique, suivant une méthode connue en soi, qui sont non toxiques et qui possèdent l'activité pharmaco logique de la N-desméthylsertraline.
Parmi les sels formés par addition d'un acide, on citera les acétates (par exemple ceux préparés à partir d'acide acétique ou trihaloacétique comme l'acide trifluoroacétique), adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzènesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodécylsulfates, éthanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycérophosphates, hémisulfates, heptanoates, hexanoates, chlorhydrates (préparés à partir d'acide chlorhydrique), bromhydrates (préparés à partir d'acide bromhydrique), 2-hydroxyéthanesulfonates, lactates, maléates (préparés à partir d'acide maléique), méthanesulfonates (préparés à partir d'acide méthanesulfonique), 2-naphthalènesulfonates, nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3-phénylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates (par exemple ceux préparés à partir d'acide sulfurique), sulfonates, tartrates, thiocyanates, toluenesulfonates comme les tosylates, undecanoates.
De façon préférée, l'invention concerne une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent alkylant, ou un agent intercalant, ou un agent anti-topoisomérases, ou un agent anti-métabolite, ou un agent anti-mitotique, ou un inhibiteur de kinases ou encore un inhibiteur de phosphatases, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anticancéreuse. De façon très préférée, l'invention concerne une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent antinéoplasique choisi dans le groupe constitué du cisplatine, de la doxorubicine, de la daunorubicine, de la mytomycine C, de l'irinotécan, du topotécan, de l'étoposide, de la cytarabine, du fluoro- 5-uracile, du méthotrexate, de la vincristine, de la vindésine, de l'erlotinib, du gefmitib et de l'imatinib, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse.
Un aspect particulier de l'invention concerne une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la N-desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4- dichloro-phényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl aminé), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent alkylant pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. De manière préférée, l'agent alkylant est choisi dans le groupe constitué par le cyclophosphamide, l'ifosfamide, la lomustine ou les sels de platine comme le cisplatine, l'oxaliplatine ou le carboplatine. De manière plus préférée, l'agent alkylant est choisi un sel de platine comme le cisplatine, l'oxaliplatine ou le carboplatine, de préférence le cisplatine.
Un aspect particulier de l'invention concerne une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la de la N-desméthylsertraline (lS,4S-4- (3,4-dichloro-phényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl aminé), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent intercalant, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. De manière préférée, l'agent intercalant est choisi dans le groupe constitué la mitomycine C, l'amsacrine, l'actinomycine D, la mythramycine, les composés appartenant à la famille des anthracyclines comme la doxorubucine, la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine ou la nemorubicine, les composés appartenant à la famille des anthraquinones comme la mitoxantrone ou la losoxanthrone. De manière plus préférée, l'agent intercalant appartient à la famille des anthracyclines comme la doxorubucine, la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine ou la nemorubicine, de préférence la doxorubicine et/ou la daunorubicine.
Un aspect particulier de l'invention concerne une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la N-desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4- dichloro-phényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl aminé), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un inhibiteur de topoisomérases de type I, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anticancéreuse. De manière préférée, l'inhibiteur de topoisomérases de type I est choisi dans le groupe constitué par les analogues de camptothecan, comme l'irinotécan et le topotécan, de préférence l'irinotécan.
Un aspect particulier de l'invention concerne une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la N-desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4- dichloro-phényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl aminé), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un inhibiteur de topoisomérases de type II, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anticancéreuse. De manière préférée, l'inhibiteur de topoisomérases de type II est choisi dans le groupe constitué de l'étoposide et du teniposide, de préférence l'étoposide.
Un aspect particulier de l'invention concerne une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la N-desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4- dichloro-phényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl aminé), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent anti-métabolite pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. De manière préférée, l'agent anti-métabolite est choisi dans le groupe constitué des analogues de purines comme la thio-6-guanine, la pentostatine, la mercapto-6-purine ou la cladribine, des analogues de pyrimidine comme la cytarabine autrement appelée la cytosine arabinoside, le fluoro-5-uracile (5FU), la fluorouridine-désoxyribose, la capécitabine ou la gemcitabine, les analogues de l'adénine comme la fludarabine, les antagonistes des folates comme le méthotrexate ou l'édatrexate. De manière plus préférée, l'agent anti-métabolite appartient à la famille des analogues de pyrimidine comme la cytarabine autrement appelée la cytosine arabinoside, le fluoro-5-uracile (5FU), la fluorouridine-désoxyribose, la capécitabine ou la gemcitabine, de préférence la cytarabine et/ou le fluoro-5-uracile.
Un aspect particulier de l'invention concerne une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la N-desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4- dichloro-phényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl aminé), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent anti-mitotique pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. De manière préférée, l'agent anti-mitotique est choisi dans le groupe constitué des composés de la famille des taxanes comme le paclitaxel ou le docetaxel, des alcaloïdes de la pervenche comme la vinblastine, la vincristine, la vindésine ou la vinorelbine, ou encore des composés de la famille des épothilones comme l'épothilone B. De manière plus préférée, l'agent anti-mitotique appartient à la famille des alcaloïdes de la pervenche comme la vinblastine, la vincristine, la vindésine ou la vinorelbine, de préférence la vincristine et/ou la vindésine, de manière encore plus préférée la vindésine.
Un aspect particulier de l'invention concerne une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison contenant de la N-desméthylsertraline (lS,4S-4-(3,4- dichloro-phényl)-l,2,3,4-tétrahydro-l-naphtyl aminé), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un inhibiteur de kinases pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse. De manière préférée, l'inhibiteur de kinases est choisi dans le groupe constitué des inhibiteurs de tyrosine-kinases de la famille des récepteurs à l'EGF comme par exemple l'erlotinib ou le gefîtinib, des inhibiteurs des kinases de la famille c-Abl comme l'imatinib ou le dasatinib ; des inhibiteurs des serine/threonine kinases mTOR, Raf, PKC ou des familles MEK, SRC, JAK, FAK, PDK et Ras/MAPK. De manière plus préférée, l'inhibiteur de kinases est un inhibiteur plus ou moins spécifique d'une tyrosine-kinase, de préférence l'erlotinib et/ou le gefîtinib et/ou l'imatinib.
Les compositions pharmaceutiques et/ou les produits de combinaison selon la présente invention peuvent être administrés par voie orale, intraveineuse, entérale, parentérale, intramusculaire. D'autres voies d'administration peuvent comprendre, mais ne sont pas limitées, les implants sous-cutanés, les administrations buccales, sublinguales, transdermiques, topiques externes, intranasales ou rectales. Des systèmes d'administration biodégradables et non-biodégradables peuvent également être employés. De façon générale, on préférera utiliser les voies d'administration systémiques (non locales) telles que les voies orales ou par défaut injectables, notamment pour le traitement des tumeurs.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs supports, excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le cremophor, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia.
Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, d'huiles, de comprimés, de suppositoires, de poudres, de gélules, de capsules. Il peut dans certains cas être intéressant de prévoir des formes à libération contrôlée notamment à libération prolongée par des mises en formes galéniques connues.
De manière préférentielle, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison tel que défini précédemment contenant de la N-desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent antinéoplasique qui peut être administrée par voie orale, notamment sous forme de gélules ou de comprimés.
Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dans n'importe laquelle des formes galéniques orales habituelles comprenant des comprimés, des capsules et des préparations liquides telles que des élixirs et des suspensions contenant diverses substances masquantes de coloration, de saveur et de stabilisation. Pour réaliser les formes galéniques orales selon l'invention, notamment des gélules, la substance active peut être mélangée à divers matériaux conventionnels tels que l'amidon, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose et le phosphate dicalcique pour faciliter le processus d'encapsulation. Le stéarate de magnésium, comme additif, fournit une fonction utile de lubrifiant si nécessaire.
De même, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique ou un produit de combinaison tel que défini précédemment contenant de la N- desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent antinéoplasique qui peut être administrée par voie injectable. Les substances actives des compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être dissoutes ou mises en suspension dans un liquide injectable stérile pharmaceutiquement acceptable, tel que l'eau stérile, un solvant organique stérile ou un mélange de ces deux liquides pour une administration par voie intraveineuse.
Les compositions pharmaceutiques ou produits de combinaison selon l'invention sont avantageusement destinées au traitement des maladies néoplasiques telles que les cancers (tumeurs solides, leucémies aiguës et chroniques). Les exemples ci-dessous ne sont mentionnés qu'à titre illustratif et ne peuvent pas être considérés comme limitant l'enseignement de la présente description.
Matériels et méthodes
I. Procédure pour déterminer une CI50 d'un composé sur des cellules de type leucémiques U937
Le composé à tester est mis en solution dans du DMSO (100%) à la concentration 1.10 2 M (solution mère) puis 8 échantillons de 8 concentrations différentes sont préparés par dilution successive avec le milieu complet de culture cellulaire (RPMI 1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40μg/ml de Gentamycine). Pour chaque échantillon, le volume de dilution est ajusté de façon à obtenir une concentration égale à deux fois la concentration finale Cx choisie. A titre d'exemple, 1.104 M, 5.10 5 M, 2,5.10 5 M, 1,3.10"5 M, 6,3.10"6 M, 3,1.10"6 M, l,6.10"6 M et 7,8.10"7 M est une gamme standard de 8 concentrations finales. Parallèlement, 8 échantillons contrôles sont préparés par dilution successive d'une solution de DMSO (100 %) avec le même milieu de culture cellulaire (RPMI 1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40μg/ml de Gentamycine), les volumes de dilution choisis étant strictement identiques à ceux utilisés pour la préparation des échantillons du composé à tester.
Dans une plaque de 96 puits blanche, non transparente (fluoronunc 96F Nunclon Delta), 100 μL d'une suspension de cellules U937 à la concentration de 2,5 104 cellules/ml dans un milieu RPMI1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40μg/ml de Gentamycine sont déposés dans chaque puits soit 2500 cellules par puits. 100 μL d'un échantillon à la concentration 2 fois Cx sont ajoutés (un échantillon par puits) et le milieu est homogénéisé. Après 72h d'incubation à 37°C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-95%), la quantification de la viabilité des cellules en culture s'effectue par mesure des niveaux d'ATP à l'aide du test d'analyse luminescente CellTiter-Glo™ fourni par Promega Corporation en suivant les instructions du fournisseur. La luminescence dans chaque puits est mesurée en utilisant un compteur, VICTOR2 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France).
Pour chaque concentration finale Cx du composé à tester, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (Cx)) est obtenu en appliquant la formule suivante :
[Lum. (éch. Composé Cx) - Lum. (Blanc)]
% lnh.(Cx) = 100 x [ 1 -
[Lum. (éch. Contrôle Cx) - Lum. (Blanc)] dans laquelle
• Lum. (éch. Composé Cx) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon à tester à la concentration finale Cx.
• Lum. (éch. Contrôle Cx) = moyenne des mesures de luminescence de trois puits de l'échantillon contrôle correspondant
• Lum. (blanc) = moyenne des mesures de luminescence de huit puits comprenant uniquement 200 μL de milieu de culture cellulaire (RPMI 1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40μg/ml de Gentamycine)
La CI50 est la concentration du composé nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la prolifération cellulaire ; ces valeurs sont calculées avec le logiciel XLfît 3 (ID Business Solutions Ltd., UK) à partir de courbes semi- logarithmiques. II. Procédure pour déterminer les effets de combinaisons de deux produits A et B sur l'inhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937
Chaque produit est mis en solution dans du DMSO (100%) à la concentration 1.102 M (solution mère) puis, pour chaque produit, 6 échantillons de 6 concentrations différentes sont préparés par dilution successive avec le milieu complet de culture cellulaire (RPMI 1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40μg/ml de Gentamycine). Pour chaque échantillon, le volume de dilution est ajusté de façon à obtenir une concentration égale à quatre fois la concentration finale choisie.
Une suspension cellulaire à 2,5.104 cellules/ml est préparée dans du milieu complet, et 36xl00μl de cette solution (soit 2500 cellules/puits) sont distribués dans 36 puits d'une plaque 96 puits, blanche et non transparente (fluoronunc 96F Nunclon Delta). Dans chaque puits contenant lOOμl de suspension cellulaire, sont ajoutés 50 μL d'un échantillon de produit A concentrée 4 fois et 50 μL d'un échantillon de produit B concentrée 4 fois pour obtenir un volume final de 200 μL.
Chaque échantillon du produit A (6 concentrations Al, A2, A3, A4, A5, A6) est combiné avec chaque échantillon de produit B (6 concentrations Bl, B2, B3, B4, B5, B6). Les concentrations A6 et B6 correspondent à une concentration nulle de produit A et de produit B respectivement.
La combinaison A6/B6 correspond donc à un puits sans drogue ni DMSO, qui sert de référence de croissance cellulaire.
Le contenu des 36 puits peut être schématiquement représenté de la façon suivante :
Figure imgf000015_0001
Après 72h d'incubation à 37°C sous une atmosphère (CO2 5%, humidité 90-
95%), la quantification de la viabilité des cellules en culture s'effectue par mesure des niveaux d'ATP à l'aide du test d'analyse luminescente CellTiter-Glo™ fourni par Promega Corporation en suivant les instructions du fournisseur. La luminescence dans chaque puits est mesurée en utilisant un compteur, VICTOR2 1420 (Wallac, PerkinElmer, Courtaboeuf, France).
Pour chaque combinaison An/Bm, le pourcentage d'inhibition de la prolifération cellulaire (%Inh. (An/Bm)) est obtenu en appliquant la formule suivante :
[Lum.M(An/Bm) - Lum.M(Blanc)]
% lnh.(An/Bm) = 100 x [ i -
[Lum. M(A6/B6) - Lum. M(Blanc)] dans laquelle
• Lum.M (An/Bm) = moyenne des mesures de luminescence de deux puits comprenant la combinaison des échantillons An et Bm • Lum.M (A6/B6) = moyenne des mesures de luminescence de deux puits comprenant la combinaison des échantillons A6 et B6
• Lum. (blanc) = moyenne des mesures de luminescence de 6 puits comprenant uniquement 200 μL de milieu de culture cellulaire (RPMI 1640 Cambrex + 10% FBS + 1% L-Glutamine + 40μg/ml de Gentamycine)
Pour chaque combinaison An/Bm, l'excédent par rapport à l'agent seul le plus actif (Easipa (An/Bm)) est calculé en appliquant les formules suivantes :
• Si %Inh. (An/B6) > %Inh. (A6/Bm) alors Easipa (An/Bm) = %Inh. (An/Bm)- %Inh. (An/B6)
• Si %Inh. (An/B6) < %Inh. (A6/Bm) alors Easipa (An/Bm) = %Inh. (An/Bm)- %Inh.
(A6/Bm)
Toutes les combinaisons An/Bm pour lesquelles la valeur de l'excédent par rapport à l'agent seul le plus actif (Easipa (An/Bm)) est positive, sont donc plus efficaces que l'un et l'autre des composés A et B utilisés seuls, respectivement aux concentrations An et Bm.
Exemple 1 : Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et de cisplatine La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de deux produits sur rinhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été appliquée avec la N-desméthylsertraline (DMS) et le cisplatine. Nos résultats démontrent que l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant du cisplatine permet d'en réduire le dosage (utilisation d'un dosage ~ 30% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau 1).
Tableau 1
Figure imgf000017_0001
En conclusion, les inventeurs démontrent de manière inattendue dans cet exemple, l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer la N-desméthylsertraline et au moins un agent alkylant tel qu'un sel de platine comme le cisplatine.
Exemple 2 : Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et de mytomycine C
La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de deux produits sur l'inhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été appliquée avec la N-desméthylsertraline (DMS) et la mytomycine C. Nos résultats démontrent que l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant de la mytomycine C permet d'en réduire le dosage (utilisation d'un dosage ~ 50% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau 2). Tableau 2
Figure imgf000018_0001
En conclusion, les inventeurs démontrent de manière inattendue dans cet exemple, l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer la N-desméthylsertraline et au moins un agent intercalant tel que la mytomycine C.
Exemple 3 : Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et d'irinotécan
La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de deux produits sur l'inhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été appliquée avec la N-desméthylsertraline (DMS) et Pirinotécan. Nos résultats démontrent que l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant de l'irinotécan permet d'en réduire le dosage (utilisation d'un dosage ~ 20% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau 3).
Tableau 3
Figure imgf000018_0002
En conclusion, les inventeurs démontrent de manière inattendue dans cet exemple, l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer la N-desméthylsertraline et au moins un inhibiteur de topoisomérases de type I tel que l'irinotécan. Exemple 4 : Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et de topotécan
La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de deux produits sur rinhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été appliquée avec la N-desméthylsertraline Nos résultats démontrent que l'utilisation de N- desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant du topotécan permet d'en réduire le dosage (utilisation d'un dosage ~ 60% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau 4).
Tableau 4
Figure imgf000019_0001
En conclusion, les inventeurs démontrent de manière inattendue dans cet exemple, l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer la N-desméthylsertraline et au moins un inhibiteur de topoisomérases de type I tel que le topotécan.
Exemple 5 : Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et du fluoro-5- uracile
La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de deux produits sur l'inhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été appliquée avec la N-desméthylsertraline (DMS) et le fluoro-5 -uracile (5-FU). Nos résultats démontrent que l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant du fluoro-5-uracile permet d'en réduire le dosage (utilisation d'un dosage ~ 40% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau 5). Tableau 5
Figure imgf000020_0001
En conclusion, les inventeurs démontrent de manière inattendue dans cet exemple, l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer la N-desméthylsertraline et au moins un agent anti-métabolique tel qu'un analogue de pyrimidine comme le fluoro-5-uracile.
Exemple 6 : Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et de cytarabine
La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de deux produits sur l'inhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été appliquée avec la N-desméthylsertraline (DMS) et la cytarabine (Ara-C). Nos résultats démontrent que l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant de la cytarabine permet d'en réduire le dosage (utilisation d'un dosage ~ 30% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau 6). Tableau 6
Figure imgf000020_0002
En conclusion, les inventeurs démontrent de manière inattendue dans cet exemple, l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer la N-desméthylsertraline et au moins un agent anti-métabolique tel qu'un analogue de pyrimidine comme la cytarabine, autrement appelée ara-C ou encore cytosine arabinoside.
Exemple 7 : Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et de méthotrexate
La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de deux produits sur l'inhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été appliquée avec la N-desméthylsertraline (DMS) et le méthotrexate. Nos résultats démontrent que l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant du méthotrexate permet d'en réduire le dosage utilisation d'un dosage au moins 50% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau
V).
Tableau 7
Figure imgf000021_0001
En conclusion, les inventeurs démontrent de manière inattendue dans cet exemple, l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer la N-desméthylsertraline et au moins un agent anti-métabolite tel qu'un antagoniste des folates comme le méthotrexate.
Exemple 8 : Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et de vincristine
La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de deux produits sur l'inhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été appliquée avec la N-desméthylsertraline (DMS) et la vincristine. Nos résultats démontrent que l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant de la vincristine permet d'en réduire le dosage utilisation d'un dosage ~ 50% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau 8). Tableau 8
Figure imgf000022_0001
En conclusion, les inventeurs démontrent de manière inattendue dans cet exemple, l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer la N-desméthylsertraline et au moins un agent anti-mitotique tel qu'un alcaloïde dérivé de la pervenche comme la vincristine
Exemple 9 : Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et d'erlotinib
La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de deux produits sur l'inhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été appliquée avec la N-desméthylsertraline (DMS) et l'erlotinib. Nos résultats démontrent que l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant de l'erlotinib permet d'en réduire le dosage (utilisation d'un dosage ~ 50% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau 9).
Tableau 9
Figure imgf000022_0002
Dans cet exemple, les inventeurs démontrent de manière inattendue l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer, la N-desméthylsertraline et au moins un inhibiteur de tyrosine-kinases tel qu'un inhibiteur de tyrosine-kinases de la famille des récepteurs à l'EGF comme l'erlotinib. Exemple 10 : Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et de gefîtinib
La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de deux produits sur rinhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été appliquée avec la N-desméthylsertraline (DMS) et le gefîtinib. Nos résultats démontrent que, l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant du gefîtinib permet d'en réduire le dosage (utilisation d'un dosage au moins 25% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau 10).
Tableau 10
Figure imgf000023_0001
Dans cet exemple, les inventeurs démontrent de manière inattendue l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer, la N-desméthylsertraline et au moins un inhibiteur de tyrosine-kinases tel qu'un inhibiteur de tyrosine-kinases de la famille des récepteurs à l'EGF comme le gefîtinib.
Exemple 11 : Etude de combinaisons de N-desméthylsertraline et d'imatinib
La méthode décrite ci-avant pour évaluer l'effet de combinaisons de deux produits sur l'inhibition de la prolifération de cellules de type leucémiques U937 a été appliquée avec la N-desméthylsertraline (DMS) et l'imatinib. Nos résultats démontrent que l'addition de N-desméthylsertraline à une préparation contenant de l'imatinib améliore l'efficacité cytotoxique de cette dernière. De plus, l'utilisation de N-desméthylsertraline au sein d'une composition pharmaceutique contenant de l'imatinib permet d'en réduire le dosage (utilisation d'un dosage au moins 50% plus faible) tout en conservant la même efficacité thérapeutique (Tableau 11). Tableau 11
Figure imgf000024_0001
Dans cet exemple, les inventeurs démontrent de manière inattendue l'intérêt d'utiliser pour le traitement du cancer, la N-desméthylsertraline et au moins un inhibiteur de kinases tel qu'un inhibiteur des kinases de la famille c-Abl comme l'imatinib.

Claims

REVENDICATIONS
1. Produit comprenant la N-desméthylsertraline ((lS,4S)-4-(3,4-dichlorophényl)- 1,2,3,4-tétrahydro-l-naphthylamine), ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et au moins un agent antinéoplasique qui ne comprend pas la vincristine, ni la vinblastine, en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie anti-cancéreuse.
2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent antinéoplasique est choisi parmi les agents alkylants, les agents intercalants, les agents anti-topoisomérases, les agents anti-métabolites, les agents anti-mito tiques ou les inhibiteurs de kinases et/ou inhibiteurs de phosphatases.
3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que les agents alkylants sont choisis parmi le cyclophosphamide ; l'ifosfamide ; la lomustine ; ou les sels de platine comme le cisplatine, l'oxaliplatine ou le carboplatine.
4. Produit selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que les agents intercalants sont choisis parmi la mitomycine C ; l'amsacrine ; l'actinomycine D ; la mythramycine ; les composés appartenant à la famille des anthracyclines comme la doxorubucine, la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine ou la nemorubicine ; les composés appartenant à la famille des anthraquinones comme la mitoxantrone ou la losoxanthrone.
5. Produit selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que les agents anti-topoisomérases sont choisis parmi les inhibiteurs de topoisomérases de type I, tels que les analogues de camptothecan, comme l'irinotécan ou le topotécan ; ou les inhibiteurs de topoisomérases de type II, tels que les podophyllotoxines, comme l'étoposide ou le teniposide.
6. Produit selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que les agents anti-métabolites sont choisis parmi les analogues de purines comme la thio-6- guanine, la pentostatine, la mercapto-6-purine ou la cladribine ; les analogues de pyrimidine comme la cytarabine ou la cytosine arabinoside, le fluoro-5-uracile, la fluorouridine-désoxyribose, la capécitabine ou la gemcitabine ; les analogues de l'adénine comme la fludarabine ; ou les antagonistes des folates comme le méthotrexate ou l'édatrexate.
7. Produit selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que les agents anti-mitotiques sont choisis parmi les composés de la famille des taxanes comme le paclitaxel ou le docetaxel ; ou les composés de la famille des épothilones, comme l'épothilone B.
8. Produit selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que les inhibiteurs de kinases et/ou inhibiteurs de phosphatases sont choisis parmi les inhibiteurs de tyrosine-kinases de la famille des récepteurs à l'EGF comme l'erlotinib ou le gefîtinib ; les inhibiteurs des kinases de la famille c-Abl comme l'imatinib ou le dasatinib ; les inhibiteurs des tyrosine-kinases du récepteur Ret, du récepteur Kit/SCFR ou du récepteur C-kit; les inhibiteurs des protéines appartenant à la famille des serine/threonine kinases mTOR, Raf, PKC ou des familles MEK, SRC, JAK, FAK, PDK et Ras/MAPK.
9. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'agent antinéoplasique est choisi parmi la cisplatine, la doxorubicine, la daunorubicine, la mytomycine C, l'irinotécan, le topotécan, l'étoposide, la cytarabine, le fluoro-5- uracile, le méthotrexate, l'erlotinib, le gefmitib ou l'imatinib.
10. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que ledit cancer est, ou lesdites métastases sont issues d'un cancer choisi parmi le cancer de la prostate, les ostéosarcomes, le cancer du poumon, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, le cancer de l'endomètre ou le cancer du côlon, la leucémie chronique ou aiguë, les tumeurs solides de l'enfant, les lymphomes lymphocytaires, le cancer du pancréas, le cancer de la peau, le mélanome cutané ou intraoculaire, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'utérus, le cancer de l'ovaire, les tumeurs gynécologiques, la maladie de Hodgkin, le cancer des os, le cancer du rectum, le cancer de la région anale, le cancer de l'estomac, le cancer de l'œsophage, le cancer de l'intestin grêle, le cancer du système endocrinien, les sarcomes des parties molles, le cancer de l'urètre, le cancer du pénis, le cancer de la vessie, le cancer du rein, le cancer de l'uretère, les tumeurs malignes pédiatriques et les tumeurs du système nerveux central, en particulier les tumeurs cérébrales.
11. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que ledit cancer est le cancer du sein ou bien la leucémie chronique ou aiguë.
12. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que le sel de la N-desméthylsertraline est choisi parmi les acétates, adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzoates, benzènesulfonates, bisulfates, borates, butyrates, citrates, camphorates, camphorsulfonates, cyclopentanepropionates, digluconates, dodécylsulfates, éthanesulfonates, fumarates, glucoheptanoates, glycérophosphates, hémisulfates, heptanoates, hexanoates, chlorhydrates, bromhydrates, 2- hydroxyéthanesulfonates, lactates, maléates, méthanesulfonates, 2- naphthalènesulfonates, nicotinates, nitrates, oxalates, pectinates, persulfates, 3- phénylpropionates, phosphates, picrates, pivalates, propionates, salicylates, succinates, sulfates, sulfonates, tartrates, thiocyanates ou toluenesulfonates, comme les tosylates, undecanoates.
13. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la N- desméthylsertraline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, est destinée à une administration par voie systémique, de préférence par voie orale ou injectable.
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