WO2008059068A2 - Carbonyl-substituierte titanocene - Google Patents

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WO2008059068A2 PCT/EP2007/062511 EP2007062511W WO2008059068A2 WO 2008059068 A2 WO2008059068 A2 WO 2008059068A2 EP 2007062511 W EP2007062511 W EP 2007062511W WO 2008059068 A2 WO2008059068 A2 WO 2008059068A2
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Aram Prokop
Anja Selig
Andreas GANSÄUER
Dieter Franke
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Charité - Universitätsmedizin Berlin
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • a technical problem underlying the invention thus consists in the provision of new drugs which fulfill the abovementioned conditions.
  • Another problem is the creation of substances which can be used according to the invention as medicaments for the treatment of rapidly proliferating cells, which may be responsible for a disease process.
  • medicaments comprising a compound of the following formulas (Ia) and (Ib) (Ia) (Ib) where
  • Z is selected from the group consisting of a covalent bond, at least one at least divalent heteroatom, a saturated, unsaturated, branched, unbranched and / or cyclic, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain, a saturated or unsaturated, branched, unbranched, chain heteroatom and / or cyclic, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain or combinations thereof,
  • R 1 to R 4 and R "1 to R 5 are each independently H, at least one heteroatom, in particular oxygen, nitrogen or halogens, a saturated, unsaturated, branched, unbranched and / or cyclic, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain, one with heteroatoms in the chain is a saturated or unsaturated, branched, unbranched and / or cyclic, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain or combinations thereof, the two cyclopentadienyl rings being optionally linked via any of the radicals R "1 to R " 5 ,
  • R 1 and R 2 are each independently H, a heteroatom, especially oxygen, nitrogen or halogens, a saturated, unsaturated, branched, unbranched and / or cyclic, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain, a heteroatom-chain saturated or unsaturated, branched chain , unbranched and / or cyclic, substituted or unsubstituted
  • - n is a positive integer, in particular 1, 2, 3
  • X is O, S, NH, NR 3 or NR 4 R 5 , where R 3 , R 4 and R 5 each independently of one another have the meanings given for R 1 to R 4 ,
  • Y a covalent bond, O, S, or NR 6 , where R 6 has the meanings given for R 1 to R 4 and
  • R is a saturated, unsaturated, branched, unbranched and / or cyclic, substituted or unsubstituted, provided with or without heteroatoms in the chain hydrocarbon chain or combination thereof.
  • a 'or A x each independently of one another, in particular chloride and bromide.
  • R ' 1 "4 may be a hydrogen atom.
  • R" 1 "5 may be a hydrogen atom.
  • this contains a compound of the formulas (IVa) and (IVb).
  • this contains a compound of the formulas (Va), (Vb), (Vc) and (Vd).
  • this contains a compound of the formula (VI).
  • this contains a compound of the formula (VIIa) and (VIIb).
  • this contains a compound of the formula (Villa) and (VIIIb).
  • this contains keto derivatives of titanocene according to formula (X) shown below
  • this ketone derivative has the formula (XI).
  • this ketone derivative has the formula (XII).
  • the medicament according to the invention may comprise a compound of the formulas (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc) and (XIIId),
  • the following compounds have been proven in the drug according to the invention by their high activity, for example for the treatment of leukemia.
  • the present invention also provides compounds having the structural formula (Ia) or (Ib) which are also claimed according to the invention, wherein the substituents described in connection with the description of the present invention
  • the compound according to the invention has the Structural formula (II),
  • the compound according to the invention has the structural formulas (IV) and (IVa)
  • the compound according to the invention has the structural formula (VI),
  • the compound according to the invention has the structural formulas (VIIa) and (VIIb)
  • the compound according to the invention has the structural formula (IXa) and (IXb)
  • the compound according to the invention is a ketone derivative of the titanocene and has the structural formula (X)
  • the compound of the present invention is a titanate derivative of the titanocene and has the structural formula (XI)
  • the compound according to the invention has the structural formula (XII),
  • the ketone derivative of the titanocene is a compound having the structural formula (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc) and (XIIId) shown below.
  • the diseases which are associated with rapidly proliferating in cells and can be treated with the drug according to the invention in particular selected from the group consisting of malignant diseases of the bone marrow, other hematopoietic organs, solid tumors, sarcomas, epithelial tumors, benign and semimalignant fast proliferating tumors, skin diseases such as psoriasis vulgaris, keloids, as well as basaliomas, lymphomas, especially Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas, inflammatory, chronic inflammatory, bacterial and autoimmune diseases.
  • the use of the medicaments according to the invention for antibacterial, antifungal, anti-protozoal, anti-plasmodia, antiviral, antihelminthic or immunosuppressive therapy is also possible.
  • the use of the medicaments according to the invention for the treatment of tumors and leukemias for the treatment of tumors of other provenances, such as epithelial tumors, malignant diseases of the skin and for the treatment of malignant brain tumors, such as medulloblastoma, astrocytoma and / or glioblastoma possible.
  • the titanocenes which can be used in the medicament according to the invention are chemically synthesized and can be dissolved in organic or aqueous solvents.
  • the medicinal product may be dissolved in isotonic sodium chloride solution for i.v. applications or formulated as an ointment or oil (suspension) for external applications or used as a suspension for oral applications.
  • the substances according to the invention are suitable for the therapy of pathologically rapidly proliferating tissue, in particular bone marrow, but also of solid tumors, epithelial tumors and brain tumors. There is also good applicability to benign hyperproliferative skin diseases such as psoriasis and keloid.
  • the titanocenes appear to be particularly suitable for therapeutic purposes since they are selective in their apoptosis induction
  • Titanocenes from other cytostatic drugs used in the art are capable of breaking resistance to conventional cytotoxic agents and leading to death of putatively resistant cells, possibly because they bind to another target of the target cell.
  • the titanocenes are particularly suitable for the treatment of tumors and leukemias, but also for the treatment of tumors of other provenance, such as epithelial tumors, malignant diseases of the skin and many others. Because of their relatively small size and the lipophilicity of the carbonyl-substituted titanocene molecules, the blood-brain barrier can be overcome, thus also a therapy of malignant brain tumors, such as medulloblastoma, astrocytoma and glioblastoma is made possible. It could be shown that the titanocenes in different cell lines have a high potency for apoptosis induction.
  • the cell In the context of apoptotic cell death, the cell is proteolytically decomposed from the inside by caspases. Then, among other things, the DNA is fragmented. This apoptosis-specific DNA fragmentation is considered to be evidence of apoptosis induction and is detected by single-cell flow cytometry.
  • BJAB cells (Burkitt's lymphoma cell line) at various concentrations were treated with a titanocene derivative and incubated for 72 hours at 37 ° C and 5% CO 2 .
  • a control untreated cell suspension
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • FACS flow cytometry
  • FIG. 1 shows the titanocene derivative 4- [1- (dichlorotitanocenyl)] - 4-methyl-butanoic acid-n-octylamide]], a concentration-dependent apoptosis induction of up to 80%. The percentage indicates the proportion of apoptotic cells in the total population.
  • Fig. 1 BJab mock.
  • the lymphoblasts were first isolated and then treated with both commercial cytostatic drugs and titanocene derivatives. The concentrations used were chosen so that they were always in the respective range of LD 50 when using the BJAB cell line. The cells were then incubated for 60 hours at 37 ° C. and 5% CO 2 , then stained with propidium iodide and quantified by flow cytometry in the FACS (Prokop et al., 2003). The carbonyl-substituted titanocenes impressively demonstrated the induction of apoptosis in leukemia cells resistant to conventional cytostatics (FIG. 2).
  • 4- [l- (dichlorotitanocenyl)] - 4-methyl-butanoic acid-n-octylamide)] is capable of inducing programmed cell death in refractory tumor cells.
  • Fig. 2 Apoptosis induction by 4- [1- (dichlorotitanocenyl)] - 4-methyl-butanoic acid-n-octylamide)] (2) in primary lymphoblasts of an ALL patient.
  • the incubation was carried out for 60 h at 37 0 C and 5% CO 2 .
  • Apoptosis induction was measured by flow cytometry as DNA fragmentation after propidium iodide staining.
  • titanocene activity studies were performed on different cell lines. Among other things, it was shown to be effective on leukemia cell lines (Nalm6, deer), on hepatocellular carcinoma cells (HepG2) and on highly resistant, caspase-3-deficient breast carcinoma cells (MCF-7). This suggests that the titanocenes can be applied to malignant tumors of different entities.
  • Fig. 3 Concentration-dependent change in mitochondrial membrane potential in BJAB cells after treatment with 4- [1- (dichlorotitanocenyl)] - 4-methyl-butanoic acid-n-octylamide]]. The incubation was carried out for 48 h at 37 ° C, 5% CO 2 with zero and solvent controls, the staining of the cells with the mitochondria-specific dye JC-I and the detection of the color change and thus the Change in mitochondrial membrane potential by flow cytometry.
  • Fig. 5 Fluorescence microscopic studies on lymphoma cells (BJAB) show after incubation for 24 h with the titanocene (22) an accumulation of the substance in compartments of cytoplasm. Therefore, carbonyl-substituted titanocenes are also suitable for labeling or diagnosis of rapidly proliferating cells and thus for their diagnostic application.
  • Table 1 Activity of the carbonyl-substituted titanocenes against the BJAB cell line.
  • lymphoma cells (BJAB)
  • the AC 50 of the most active compound (21) in lymphoma cells (BJAB) is 12.5 ⁇ M ( Figure 4).
  • lymphoma cells (10 5 / ml BJAB cells) were incubated at various concentrations with (21) for 72 h at 5% CO 2 and 37 ° C. After staining with propidium iodide, DNA fragmentation was detected by flow cytometry using FACS analysis. There was a concentration-dependent apoptosis induction of more than 74% of the cell population. Only 3% of the cells were necrotic.
  • FIG. 6 shows the apoptosis induction of the complex (21).
  • An unspecific cytotoxic effect of titanocenes via necrosis could be excluded by measuring the extracellular lactate dehydrogenase (LDH) release by ELISA reader detection after incubation for 3 h.
  • LDH lactate dehydrogenase
  • FIG. 7 shows the exclusion of non-specific cytotoxic damage by (2) by means of the measurement of the cellular release of lactate dehydrogenase (LDH release) by ELISA technique.
  • FIG. 8 shows a microscopic view of apoptosis induction in BJAB cells by (2).
  • FIG. 8A shows the zero control after 72 h (incubation: intact lymphoma cells in dense colonies) and FIG. 8B the induction of apoptosis after incubation with (2) (75 ⁇ M).
  • FIG. 8A shows the zero control after 72 h (incubation: intact lymphoma cells in dense colonies)
  • FIG. 8B the induction of apoptosis after incubation with (2) (75 ⁇ M).
  • ketones of the 2,4-dimethoxyphenyl radical lead to very high activities in the compounds synthesized by way of example according to the invention
  • all the aniline and benzylamine derivatives investigated hitherto are inactive in the amides. Only the introduction of long alkyl chains, possibly with terminal aryl substitution, leads to titanocenes with high apoptosis induction.
  • the carbonyl-substituted titanocenes according to the invention represents a new class of active substances with exceptionally high apoptosis induction in a wide variety of tumor and leukemia cells.
  • the complexes can thus be used against a broad spectrum of malignant diseases.
  • the invention provides a general design principle for biologically active titanocenes. In vivo experiments also show a significant inhibition of tumor growth in SCID mice with human lymphomas.
  • the subject of the present invention is therefore also a diagnostic agent comprising a compound of the general formulas (Ia) and / or (Ib).
  • a further subject of the invention is also a combination of the medicaments according to the invention and compounds with cytostatics, in particular nucleoside analogs, such as cytarabine (AraC).
  • cytostatics in particular nucleoside analogs, such as cytarabine (AraC).
  • lymphoma cells BJAB. Cells
  • carbonyl-substituted titanocenes in combination with conventional cytostatics, such.
  • nucleoside analogs synergistically induce apoptosis.
  • FIG. 9 shows the corresponding effects.
  • Lymphoma cells BJAB
  • BJAB Lymphoma cells
  • AraC conventional nucleoside analogue cytarabine
  • Apoptosis induction was assessed by flow cytometry after staining the cells with propidium iodide by measuring DNA fragmentation. The measurements of three independent studies are shown, with the error bars indicating the standard deviations from the mean. A significant synergistic effect of (2) and AraC could be observed with respect to apoptosis induction.
  • the carbonyl-substituted titanocenes show markedly low nonspecific cytotoxic effects when pronounced apoptosis induction. This was demonstrated by measuring barely detectable lactate dehydrogenase (LDH) release (Schlawe et al., 2004) in BJAB cells after treatment with titanocenes over a period of 3 hours.
  • LDH lactate dehydrogenase
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compounds according to the invention.
  • the titanocene-substituted carboxylic acid chlorides D behave like organic carboxylic acid chlorides, so that virtually any carbonyl-substituted titanocene can be prepared shown below by way of example for amides, esters and ketones.
  • the preparation of the carboxylic acid chlorides D takes place quantitatively from cyclic carboxylates C which are obtainable according to a protocol from Gandocher (Ganchuer 2005) in a short and simple sequence from commercially available or readily available substrates.
  • the necessary ester-substituted cyclopentadienes are synthesized in a two-step synthesis from cyclopentadienes, ketones and the enolate of tert-butyl acetate. Initially, in a virtually quantitative yield, a fulvene is formed, to which an ester enolate is added. In these steps, no chromatographic purification is necessary. After deprotonation, the titanocene shown is obtained by metallation with a cyclopentadienyl titanium trichloride, which is converted into the cyclic carboxylate C by treatment with ZnCl 2 or by mere heating. All shown residues R l ⁇ -R 4 ⁇ , as well as R l ⁇ -R 5 "and R * -R 4 can thus be introduced in a short, extremely efficient sequence.
  • the corresponding ketone-substituted titanocenes are also prepared from the cyclic carboxylate C, following the reaction route C.

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Abstract

Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der folgenden Formel (Ia) oder (Ib) wobei Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer kovalenten Bindung, mindestens einem mindestens zweiwertigen Heteroatom, einer gesättigten, ungesättigten, verzweigten, unverzweigten und/oder cyclischen, substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffkette, einer mit Heteroatomen in der Kette versehenen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten, unverzweigten und/oder cyclischen, substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffkette oder Kombinationen davon, R`1 bis R`4 sowie R``1 bis R``5 jeweils unabhängig voneinander H, mindestens ein Heteroatom, eine gesättigte, ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette, eine mit Heteroatomen in der Kette versehene gesättigte oder ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette oder Kombinationen davon bedeuten, die beiden Cyclopentadienylringe gegebenenfalls über irgendeinen der Reste R``1 bis R``5 verknüpft sind, R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, ein Heteroatom, eine gesättigte, ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette, eine mit Heteroatomen in der Kette versehene gesättigte oder ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette oder Kombinationen davon bedeuten, A`, A`` jeweils unabhängig voneinander, F, Cl, Br, I, und/oder ein physiologisch verträglicher Säurerest einer organischen oder anorganischen Säure ist, n eine positive ganze Zahl, insbesondere 1, 2, 3 ist, X = O, S, NH, NR3, NR4R5 ist, wobei R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander die für R`1 bis R`4 genannten Bedeutungen haben, Y = eine kovalente Bindung, O, S, oder NR6 ist, wobei R6 die für R`1 bis R`4 genannte Bedeutung hat.

Description

Carbonyl-substituierte Titanocene
Grundlage der vorliegenden Erfindung sind Substanzen und Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch hyperproliferative Zellen verursacht werden, ebenso wie ein Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen und Arzneimittel.
Hoch-proliferative Zellen sind Ursache für verschiedene Erkrankungen, darunter beispielsweise Leukämien, maligne solide Tumoren, genauso wie hyperproliferative Erkrankungen wie Schuppenflechte oder Keloid. Durch eine übermäßige Proliferation entsteht ein Ungleichgewicht zwischen Gewebsneubildung auf der einen und dem gesteuerten Absterben von Zellen aus dem Gewebsverband auf der anderen Seite. Die natürliche Homöostase wird gestört. Diese sensible Balance zwischen Gewebeauf- und abbau wird durch den Prozess der Apoptose reguliert. Die Apoptose bezeichnet den programmierten Zelltod, den jede Zelle ausführen kann. Durch bestimmte Signale werden intrazellulär Enzyme aus der Familie der Cysteinproteasen, auch Caspsen genannt, aktiviert. Dies führt letztendlich dazu, dass sich die Zelle von innen heraus selbst zerlegt, ohne dabei Entzündungsprozesse hervorzurufen (Cohen, 1997). Auf diese Weise soll die übermäßige Proliferation von Zellen und Geweben verhindert werden.
Bei der Behandlung von Erkrankungen, die durch übermäßig proliferierende Zellen verursacht werden, versucht man in der klinischen Praxis die überschüssigen Zellen, z.B. Tumorzellen zu töten und das Gleichgewicht durch zytotoxische Maßnahmen, wie Chemotherapie, Strahlentherapie und Hyperthermie, wiederherzustellen. Der Großteil der Chemotherapeutika erreicht dies durch die Einleitung der Apoptose, des programmierten Zelltodes (Hannun, 1997). Dabei zeigt sich jedoch leider immer wieder, dass ein Teil der malignen Tumore sehr früh eine Strahlen- oder Chemoresistenz entwickelt, oder gar primär therapierefraktär ist (Hickmann, 1996). Teilweise unterscheiden sich Primärtumor und Metastasen auch sehr in ihrem Ansprechverhalten auf die jeweilige Therapie. Als Ursache der Resistenzentwicklung und der Primärresistenzen konnten verschiedene Störungen in der Apoptosesignalkaskade identifiziert werden (Raisova, 2000). Durch diese Resistenzen bleiben viele Tumortherapien noch unbefriedigend. Besonders trifft dies auf die Therapie des Redizivs der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) im Kindesalter zu. Trotz aggressiver zytotoxischer Therapie versterben etwa 60% der an einem ALL-Rezidiv erkrankten Kinder. Weitere schwertherapierbare Tumorerkrankungen im Kindes- und Erwachsenenalter sind beispielsweise das Mammakarzinom, Colonkarzinom, Bronchialkarzinom, Schilddrüsenkarzinom, Prostatakarzinom, Hodenkarzinom, Lymphome, Leukämien, ebenso wie Melanom, Neuroblastom, Osteosarkom, Ewing-Sarkom, Nephroblastom, Rhabdomyosarkom, Terratom, Medullablastom, Astrozytom und Glioblastom. Aber auch gutartige Erkrankungen werden durch zytostatische Medikamente behandelt und sind in ihrer therapeutischen Potenz noch stark verbesserungswürdig. Dies betrifft auch die Schuppenflechte (Psoriasis), eine der häufigsten gutartigen Erkrankungen der Haut.
Es besteht ein starkes Interesse und großes Bedürfnis an der Entwicklung von Substanzen und Arzneimitteln, die Heilungserfolge und Überlebenschancen verbessern können. Diese Substanzen sollten dabei hochselektiv gegen unnatürlich proliferierende, resistente Zellen wirken, vor allem bei Tumorerkrankungen und Leukämien, ohne gesunde Zellen zu sehr zu schädigen.
Ein in der Erfindung zu Grunde liegendes technisches Problem besteht mithin in der Bereitstellung neuer Arzneimittel, die die obengenannten Bedingungen erfüllen. Ein weiteres Problem besteht in der Schaffung von Substanzen, die erfindungsgemäß als Arzneimittel zur Behandlung schnell proliferierender Zellen, die für ein Krankheitsgeschehen verantwortlich sein können, verwendet werden können.
Erfindungsgemäß wird dies durch die neuartigen im Folgenden näher beschriebenen Carbonyl-substituierten Titanocene und daraus hergestellte Arzneimittel erreicht. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind mithin Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der folgenden Formeln (Ia) und (Ib)
Figure imgf000005_0001
(Ia) (Ib) wobei
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer kovalenten Bindung, mindestens einem mindestens zweiwertigem Heteroatom, einer gesättigten, ungesättigten, verzweigten, unverzweigten und/oder cyclischen, substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffkette, einer mit Heteroatomen in der Kette versehenen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten, unverzweigten und/oder cyclischen, substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffkette oder Kombinationen davon,
R 1 bis R4 sowie R"1 bis R 5 jeweils unabhängig voneinander H, mindestens ein Heteroatom, insbesondere Sauerstoff, Stickstoff oder Halogene, eine gesättigte, ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette, eine mit Heteroatomen in der Kette versehene gesättigte oder ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette oder Kombinationen davon bedeuten, die beiden Cyclopentadienylringe gegebenenfalls über irgendeinen der Reste R"1 bis R"5 verknüpft sind,
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, ein Heteroatom, insbesondere Sauerstoff, Stickstoff oder Halogene, eine gesättigte, ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette, eine mit Heteroatomen in der Kette versehene gesättigte oder ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte
Kohlen Wasserstoff kette oder Kombinationen davon bedeuten,
- Aλ, A" jeweils unabhängig voneinander, F, Cl, Br, I, und/oder ein physiologisch verträglicher Säurerest einer organischen oder anorganischen Säure ist,
- n eine positive ganze Zahl, insbesondere 1, 2, 3 ist
- X = O, S, NH, NR3 oder NR4R5 ist, wobei R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander die für R 1 bis R4 genannten Bedeutungen haben,
- Y = eine kovalente Bindung, O, S, oder NR6 ist, wobei R6 die für R 1 bis R4 genannten Bedeutungen hat und
R eine gesättigte, ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte, mit oder ohne Heteroatomen in der Kette versehene Kohlenwassserstoffkette oder Kombination davon bedeuten. Arzneimittel, in denen X = O ist, sind insbesondere einsetzbar.
Des weiteren werden als Arzneimittel erfindungsgemäß typischerweise solche eingesetzt, bei denen Y = NR6 ist und R6 die weiter oben genannte Bedeutung hat.
Erfindungsgemäß werden des weiteren Arzneimittel beansprucht, bei denen X = O und Y = NR6 ist und R6 die in der Beschreibung der Formel (Ia) oder (Ib) genannte Bedeutung hat.
Insbesondere werden Arzneimittel erfindungsgemäß eingesetzt, bei denen Z = CR3R4 ist und wobei R3 und R4 sowie R 1 bis R4 jeweils unabhängig voneinander die in der Beschreibung der Formel (Ia) oder (Ib) genannten Bedeutungen haben.
Im erfindungsgemäßen Arzneimittel bedeuten A' oder A" x jeweils unabhängig von einander, insbesondere Chlorid und Bromid.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann R'1"4 ein Wasserstoffatom sein. In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann R"1"5 ein Wasserstoffatom sein. Die Substanzen mit der Strukturformel (II)
Figure imgf000007_0001
(H) können erfindungsgemäß im erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendet werden. Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.
In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels, bei der die Reste in den beiden Cyclopentadienyl-Ringen des Titanocens gemäß der Erfindung jeweils Wasserstoff sind, enthält dieses eine Verbindung der Formel (III).
Figure imgf000007_0002
(HD
Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.
In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthält dieses eine Verbindung der Formeln (IVa) und (IVb).
Figure imgf000008_0001
(IVa) (IVb)
Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.
In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthält dieses eine Verbindung der Formeln (Va), (Vb), (Vc) und (Vd).
Figure imgf000008_0002
(Va) (Vb)
Figure imgf000008_0003
(Vc) (Vd)
Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthält dieses eine Verbindung der Formel (VI).
Figure imgf000009_0001
(VI)
Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthält dieses eine Verbindung der Formel (VIIa) und (VIIb).
Figure imgf000009_0002
(VIIa) (VIIb)
Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.
In einer noch anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthält dieses eine Verbindung der Formel (Villa) und (VIIIb).
Figure imgf000009_0003
(Villa) (VIIIb) Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.
In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthält dieses eine Verbindung der Formeln (IXa) und (IXb).
Figure imgf000010_0001
(IXa) (IXb)
Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthält dieses Ketonderivate des Titanocens gemäß der nachstehend eingeblendeten Formel (X),
Figure imgf000010_0002
(X).
Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist dieses Ketonderivat die Formel (XI) auf.
A"
Figure imgf000010_0003
(XI).
Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.
In einer noch anderen Ausführungsform der Erfindung weist dieses Ketonderivat die Formel (XII) auf.
Figure imgf000011_0001
(XII)
Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.
Weiterhin kann das erfindungsgemäße Arzneimittel eine Verbindung der Formeln (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc) und (XIIId) enthalten,
Figure imgf000011_0002
(XIIIa) (XIIIb)
Figure imgf000011_0003
(XIIIc) (XIIId)
Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.
Insbesondere die folgenden Verbindungen haben sich im erfindungsgemäßen Arzneimittel durch ihre hohe Wirksamkeit beispielsweise zur Behandlung von Leukämien bewährt.
Figure imgf000012_0001
(D
Figure imgf000012_0002
(2)
Figure imgf000012_0003
(3)
Figure imgf000012_0004
(22)
Figure imgf000013_0001
1/2 CH2CI2 (21)
Figure imgf000013_0002
1 /2 CH2CI2
(20)
Figure imgf000013_0003
1 /2 CH2CI2
(14)
Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen mit der Strukturformel (Ia) oder (Ib) zur Verfügung, die erfindungsgemäß ebenfalls beansprucht werden, wobei die Substituenten, die im Zusammenhang mit der Beschreibung der
Formel (Ia) oder (Ib) genannten Bedeutungen haben; ausgenommen sind die Verbindungen mit folgenden Strukturen :
=
Figure imgf000014_0001
(XV)
Figure imgf000014_0002
(29) (30) (31) d -)
Cl- -) (-) O
\ Cl Cl
(32) (33) (34) (35)
Figure imgf000014_0003
(36) (37) (38)
Figure imgf000014_0004
(40)
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
(42) (43) (44) (45)
Figure imgf000015_0004
(46) (47)
O'
;(48)
Figure imgf000015_0005
(XVII)
Figure imgf000016_0001
(49) (50) (51)
=
Figure imgf000016_0002
(XVIII)
Figure imgf000016_0003
(52) (53) (54)
sowie
Figure imgf000016_0004
(58) (59) (60)
Figure imgf000016_0005
und
(6I)In einer Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die Strukturformel (II) auf,
Figure imgf000017_0001
(H) wobei die Substituenten, die im Zusammenhang mit der Beschreibung der Formel (Ia) oder (Ib) genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.
In einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindung, bei der die Reste in den beiden Cyclopentadienyl-Ringen des Titanocens gemäß der Erfindung jeweils Wasserstoff sind, weist diese die Strukturformel (III) auf,
Figure imgf000017_0002
(HD wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.
In einer anderen Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die Strukturformeln (IV) und (IVa) auf,
Cl
Figure imgf000017_0003
(IV) (IVa) wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.
In einer noch anderen Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die Strukturformel (Va), (Vb), (Vc) und (Vd) auf,
Figure imgf000018_0001
(Va) (Vb)
Figure imgf000018_0002
(VC) (Vd) wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.
In einer anderen Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die Strukturformel (VI) auf,
Figure imgf000018_0003
(VI) Dabei haben die Reste und Substituenten die gleiche Bedeutung wie oben bei der Beschreibung von Formel (Ia) oder (Ib) angegeben. Der oben angegebene Disclaimer ist ebenfalls zu beachten.
In einer weiteren Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die Strukturformeln (VIIa) und (VIIb) auf,
Figure imgf000019_0001
(VIIa) (VIIb) wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist. In einer anderen Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die Strukturformeln (Villa) und (VIIIb) auf,
Figure imgf000019_0002
(Villa) (VIIIb) wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.
In einer weiteren Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die Strukturformel (IXa) und (IXb) auf,
Figure imgf000020_0001
(IXa) (IXb) wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.
In einer weiteren Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verbindung ein Ketonderivat des Titanocens und weist die Strukturformel (X) auf
Figure imgf000020_0002
(X), wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.
In noch einer weiteren Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verbindung ein Ketonderivat des Titanocens und weist die Strukturformel (XI) auf
Figure imgf000020_0003
(XI), wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.
In einer anderen Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Verbindung die Strukturformel (XII) auf,
Figure imgf000021_0001
(XII) wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.
In einer weiteren Ausführungsform ist das Ketonderivat des Titanocens eine Verbindung mit der nachstehend wiedergegebenen Strukturformel (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc) und (XIIId)
Figure imgf000021_0002
(XIIIa) (XIIIb)
Figure imgf000021_0003
(XIIlC) (XIIId), wobei die Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und der weiter oben angegebene Disclaimer zu beachten ist.
Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel eingesetzten Verbindungen mit den Strukturformeln (Ia) oder (Ib) bis (XIII), und den beschriebenen Substituenten, die die im Zusammenhang mit der Beschreibung der Formel (Ia) oder (Ib) genannten Bedeutungen haben, können erfindungsgemäß zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die mit schnell proliferierenden Zellen im Zusammenhang stehen, verwendet werden.
Die Erkrankungen, die mit schnell proliferierenden in Zellen im Zusammenhang stehen und mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel behandelt werden können, sind insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus malignen Erkrankungen des Knochenmarks, anderer blutbildender Organe, soliden Tumoren, Sarkomen, epithelialen Tumoren, gutartigen und semimalignen schnell proliferierenden Tumoren, Hauterkrankungen, wie Psoriasis vulgaris, Keloide, ebenso Basaliomen, Lymphomen, insbesondere Hodgkin- und Non-Hodgkin- Lymphomen, entzündlichen, chronisch entzündlichen, bakteriellen und autoimmunen Erkrankungen.
Auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur antibakteriellen, antimykotischen, anti-Protozoen, anti-Plasmodien, antiviralen, antihelminthischen oder immunsuppressiven Therapie ist möglich. Des weiteren ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen und Leukämien, zur Therapie von Tumoren anderer Provenienz, wie epitheliale Tumore, maligne Erkrankungen der Haut sowie zur Therapie maligner Hirntumore, wie Medulloblastom, Astrozytom und/oder Glioblastom möglich. Die im erfindungsgemäßen Arzneimittel einsetzbaren Titanocene werden chemisch synthetisiert und können in organischen oder wässrigen Lösungsmitteln gelöst werden. Das Arzneimittel kann in isotoner Natriumchloridlösung für i.v.- Anwendungen gelöst oder als Salbe oder Öl (Suspension) für äußere Anwendungen formuliert oder als Suspension für orale Applikationen angewendet werden.
Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich zur Therapie von pathologisch schnell proliferierendem Gewebe, insbesondere des Knochenmarks, aber auch von soliden Tumoren, epithelialen Tumoren und Hirntumoren. Es zeigt sich ebenso eine gute Anwendbarkeit bei gutartigen hyperproliferativen Erkrankungen der Haut, wie zum Beispiel Psoriasis und Keloid.
Ohne durch Erklärungen der Wirkungsweise der Verbindung gemäß der Erfindung beschränkt zu sein, scheinen sich die Titanocene für therapeutische Zwecke besonders gut zu eignen, da sie durch die Apoptoseinduktion eine selektive
Wachstumshemmung hochproliferativer Zellen zeigen, wobei gesunde Zellen nur verhältnismäßig wenig geschädigt werden. Grundlegend unterscheiden sich die
Titanocene von anderen im Stand der Technik verwendeten Zytostatika dadurch, dass sie in der Lage sind, Resistenzen gegenüber herkömmlichen Zytostatika zu brechen und vermeintlich resistente Zellen in den Tod führen können, da sie möglicherweise an einem anderen Target der Zielzelle binden.
Die Titanocene eignen sich insbesondere für die Behandlung von Tumorerkrankungen und Leukämien, aber auch zur Therapie von Tumoren anderer Provenienz, wie epitheliale Tumore, maligne Erkrankungen der Haut und viele andere. Wegen ihrer relativ geringen Größe und der Lipophilie der carbonyl- substituierten Titanocen-Moleküle, kann die Blut-Hirnschranke überwunden werden, wodurch auch eine Therapie maligner Hirntumore, wie Medulloblastom, Astrozytom und Glioblastom ermöglicht wird. Es konnte gezeigt werden, dass die Titanocene in unterschiedlichen Zelllinien über eine hohe Potenz zur Apoptoseinduktion verfügen. Im Rahmen des apoptotischen Zelltodes wird die Zelle von innen heraus durch Caspasen proteolytisch zerlegt. Daraufhin wird unter anderem auch die DNA fragmentiert. Diese für die Apoptose spezifische DNA-Fragmentierung gilt als Nachweis für die Apoptoseinduktion und wird mittels Durchflußzytometrie auf Einzelzellniveau detektiert.
Es wurden BJAB-Zellen (Burkitt-Lymphom-Zelllinie) in verschiedenen Konzentrationen mit einem Titanocen-Derivat behandelt und für 72 Stunden bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Eine Kontrolle (unbehandelte Zellsuspension) und eine Lösungsmittelkontrolle mit Dimethylsulfoxid (DMSO) wurden ständig mitgeführt. Nach 72 stündiger Inkubation wurde die Apoptoseinduktion über die DNA- Fragmentierung mit Propidiumiodid durchfluss-zytometrisch (FACS) ermittelt (Eßmann, 2000). Fig. 1 zeigt das Titanocenderivat 4-[l-(Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl- Butansäure-n-Octylamid)] eine konzentrations-abhängige Apotoseinduktion von bis zu 80 %. Die Prozentangabe bezeichnet den Anteil apoptotischer Zellen an der Gesamtpopulation. Fig. 1 : BJab mock. Zellen (IxIO5 /ml) wurden mit ansteigenden Konzentrationen des Titanocenderivats 4- [l-(Dichlortitanocenyl)]-4- Methyl- Butansäure-n- Octylamid)] (2) behandelt, 72 h bei 37 0C 5% CO2 inkubiert. Nach Propidiumiodid-Färbung wurden die DNA-Fragmente mittels Durchflußzytometrie (FACS-Analyse) detektiert. K0 (unbehandelte Zellsuspension) und DMSO (Lösungsmittelkontrolle) wurden bei äquivalenter Behandlung mitgeführt. Es konnte eine konzentrationsabhängige Apoptoseinduktion durch 4-[l- (Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl-Butansäure-n-Octylamid)] nachgewiesen werden. Bei einer Konzentration von 100 μM 4-[l-(Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl- Butansäure-n-Octylamid)]wurde in ca. 84% der BJAB-Zellen Apoptose induziert. Die Apoptoseinduktion durch Titanocene konnte nicht nur in permanenten Zelllinien, sondern auch in primären Lymphoblasten ex vivo nachgewiesen werden. Nach der Gewinnung der primären Zellen von ALL-Patienten wurden die Lymphoblasten zunächst isoliert und dann sowohl mit handelsüblichen Zytostatika als auch mit den Titanocen-Derivaten behandelt. Dabei wurden die eingesetzten Konzentrationen so gewählt, dass sie sich stets im jeweiligen Bereich der LD50 bei Verwendung der BJAB-Zelllinie befanden. Danach wurden die Zellen für 60 Stunden bei 37 0C und 5% CO2 inkubiert, anschließend mit Propidiumiodid gefärbt und durchflußzytometrisch im FACS quantifiziert (Prokop et al. 2003). Die Carbonyl-substituierten Titanocene zeigten hierbei eindrucksvoll die Apoptoseinduktion in gegen herkömmliche Zytostatika resistenten Leukämiezellen (Fig. 2). Während herkömmliche Zytostatika keine nennenswerte Wirkung hatten, konnte durch 4-[l-(Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl-Butansäure-n- Octylamid)] (2) in etwa 60 % der Leukämiezellen ex vivo Apoptose induziert werden. Somit ist 4-[l-(Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl-Butansäure-n-Octylamid)] in der Lage, in therapieresistenten Tumorzellen den programmierten Zelltod zu induzieren.
Fig. 2: Apoptoseinduktion durch 4-[l-(Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl-Butansäure- n-Octylamid)] (2) in primären Lymphoblasten eines ALL-Patienten. Nach Behandlung der isolierten primären Lymphoblasten mit herkömmlichen Zytostatika und 4-[l-(Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl-Butansäure-n-Octylamid)] im jeweiligen Bereich der LD50 bei der BJAB-Zelllinie. Die Inkubation erfolgte über 60 h bei 37 0C und 5% CO2. Die Apoptoseinduktion wurde nach Propidiumiodid- Färbung durchflußzytometrisch als DNA-Fragmentierung gemessen. Herkömmliche Zytostatika (Dauno-, Doxo-, Epi-, Idarubicin, Vcr=Vincristin, AraC=Cytarabin) lösten keine nennenswerte Apoptose aus (K= Kontrolle. EtOH und DMSO=l_ösungsmittel-Kontrollen). Nach Behandlung mit 4-[l- (Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl-Butansäure-n-Octylamid)] starben etwa 60% der Leukämiezellen via Apoptoseinduktion.
Um das gesamte Wirkungsspektrum der Titanocene zu identifizieren, wurden Untersuchungen an verschiedenen Zelllinien durchgeführt. Es zeigte sich unter anderem eine Wirksamkeit auf Leukämiezelllinien (Nalm6, Reh), auf Zellen eines hepatozellulären Karzinoms (HepG2) und auf hoch resistenten, Caspase-3- defizienten Mammakarzinomzellen (MCF-7). Dies deutet daraufhin, dass sich die Titanocene auf maligne Tumorerkrankungen unterschiedlicher Entitäten anwenden lassen.
Mechanistische Untersuchungen mit dem mitochondrium-spezifischen Farbstoff JC-I (Wieder et al., 2001) ergaben, dass die durch die Carbonyl-substituierten Titanocene induzierte Apoptosesignalkaskade mitochondrial vermittelt wird. Nach Behandlung der Zellen mit verschiedenen Konzentrationen eines Titanocens, unter Mitführen einer Nullkontrolle und einer Lösungsmittelkontrolle (DMSO), werden die Zellen für 48 Stunden bei 37 0C und 5% CO2 inkubiert. Es zeigte sich, dass mit steigender Konzentration eines Titanocens der Anteil der Zellen mit erniedrigtem mitochondrialem Membranpotentials (ΔΨm) ansteigt (Fig. 3) Dies weist auf eine Aktivierung der Mitochondrien während des apoptotischen Prozesses (Diller et al. 2005) hin.
Fig. 3: Konzentrationsabhängige Änderung des mitochondrialen Membranpotentials in BJAB-Zellen nach Behandlung mit 4-[l- (Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl-Butansäure-n-Octylamid)]. Die Inkubation erfolgte über 48 h bei 37°C, 5% CO2 unter Mitführen von Null- und Lösungsmittelkontrollen, die Färbung der Zellen mit dem Mitochondrien- spezifischen Farbstoff JC-I und die Detektion des Farbumschlags und damit der Änderung des mitochondrialen Membranpotentials durchflusszytometrisch. Es zeigte sich in mehr als 70% der Zellen eine 4-[l-(Dichlortitanocenyl)]-4-Methyl- Butansäure-n-Octylamid)]- induzierte konzentrationsabhängige Änderung des mitochondrialen Membranpotentials (ΔΨm). Fig. 4: In ersten in wVo-Experimenten konnte nach oraler Therapie gezeigt werden, dass die Carbonyl-substituierten Titanocene in der Maus das Wachstum von Lymphomzellen inhibieren. Humane Lymphomzellen in SCID-Mäusen (n=6, Kontrolle n = 10) wurden nach oraler Therapie mit einer Mikrokristallsuspension von (2) (50 mg/kg KG) signifikant (Man-Witney-U-Test: p<0.05) im Wachstum inhibiert. Gezeigt sind die Mittelwerte der Tumorvolumina (*=Signifikanz) mit Standardabweichungen in Abhängigkeit von der Therapiedauer (Applikation von (2) ab d 14 mit 5 x wöch. 50 mg/kgKG p.o. über 2 Wochen). Dabei zeigte sich eine gute Verträglichkeit des Wirkstoffs.
Fig. 5: Fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen an Lymphomzellen (BJAB) zeigen nach Inkubation über 24 h mit dem Titanocen (22) eine Anreicherung der Substanz in Kompartimenten des Zytoplamas. Deshalb eignen sich Carbonyl- substituierte Titanocene auch zur Markierung bzw. Diagnostik schnell proliferierender Zellen und somit zu deren diagnostischer Anwendung.
Da sich die Wirkung der Zytostatika über spezifische Apoptoseinduktion in den malignen Zellen entfaltet, ist es sinnvoll, diesen Effekt und damit die Selektivität unserer Verbindungen zu messen und nicht wie üblich, die unspezifische Zytotoxizität anzugeben, die durch die LC5O Werte beschrieben wird. Deshalb haben wir zur Untersuchung der Struktur-Wirkungsbeziehung unserer Titanocene die Konzentration (AC50) ermittelt, bei der in 50% der Lymphomzellen die spezifische Apoptose induziert wird. Da nur die gewünschte selektive Wirkung erfasst wird, ist der AC5O höher als der entsprechende LC5O Wert. Die Wirksamkeiten einiger Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1 : Aktivität der Carbonyl-substituierten Titanocene gegen die BJAB- Zelllinie.
Komplex (8) (14) (21) (20) (26) (62) (2) (T) (22) AC50 [μM] 100 50 12.5 35 80 > 100 55 50 30 Dabei liegt die AC50 der bisher aktivsten Verbindung (21) in Lymphomzellen (BJAB) bei 12.5 μM (Abb. 4). Zur Bestimmung des Wertes wurden Lymphomzellen (105/ml BJAB-Zellen) in verschiedenen Konzentrationen mit (21) über 72h bei 5% CO2 und 37°C inkubiert. Nach Färbung mit Propidiumiodid wurde die DNA-Fragmentierung Durchfluß-zytometrisch mittels FACS-Analyse detektiert. Es zeigte sich eine konzentrationsabhängige Apotoseinduktion von über 74% der Zellpopulation. Nur 3% der Zellen waren nekrotisch.
Die Figur 6 zeigt die Apoptoseinduktion des Komplexes (21). Ein unspezifischer zytotoxischer Effekt der Titanocene via Nekrose konnte durch Messung der extrazellulären Lactatdehydrogenase-(LDH)-Freisetzung mittels ELISA-Reader-Detektion nach Inkubation über 3 h ausgeschlossen werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass die zytostatische Wirkung der Carbonyl-substituierten Titanocene selektiv durch Apoptoseinduktion vermittelt wird. Die unspezifische Schädigung durch (2) ist so gering, dass die Viabilität der Zellpopulation auch bei der höchsten Konzentration über 94% liegt.
Auch bei der mikroskopischen Untersuchung findet man 72 h nach Behandlung mit Titanocenen die für die Apoptose typischen zellulären Veränderungen. (Fig. 6).
Die Figur 7 zeigt den Ausschluss der unspezifischen zytotoxischen Schädigung durch (2) mittels der Messung der zellulären Freisetzung der Lactatdehydogenase (LDH release) mit ELISA-Technik.
Die Figur 8 zeigt eine mikroskopische Ansicht der Apoptoseinduktion in BJAB- Zellen durch (2). Dabei stellt Fig 8 A die Nullkontrolle nach 72h (Inkubation : Intakte Lymphomzellen in dichten Kolonien) und Fig 8 B die Apoptoseinduktion nach Inkubation mit (2) (75μM) dar. Es sind neben einigen Fragmenten bereits toter Zellen nur noch einzelne deutlich morphologisch veränderte Lymphomzellen mit signifikanter Schwellung und dem für die Apoptose charakteristischen „Blebbing" zu erkennen.
Diese Ergebnisse werden durch in v/Vo- Daten untermauert, die eine gute Verträglichkeit der Titanocene bis zu einer Konzentration von 75 mg/kg Körpergewicht belegen.
Die in der Tabelle 1 dargestellten Daten zeigen deuten auf eine Abhängigkeit der biologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Titanocene von ihrer Struktur. Da estersubstituierte Komplexe und (62) nicht wirksam sind, ist die kationische Koordination am Titan essentiell. Die Einführung sterisch anspruchsvoller Substituenten am , unteren' Cyclopentadienylring führt zu merklich verminderter Aktivität. Für ein breites Screening ist von großer Bedeutung, dass die wirksamsten kationischen Amid- und Keton-substituierten Komplexe deutlich unterschiedliche Substituenten an der Carbonylgruppe besitzen. Während bei den beispielhaft synthetisierten Verbindungen gemäß der Erfindung Ketone der 2,4- Dimethoxyphenylrest zu sehr hohen Wirksamkeiten führt, sind bei den Amiden alle bisher untersuchten Anilin- und Benzylaminderivate inaktiv. Erst die Einführung langer Alkylketten, gegebenenfalls mit terminaler Arylsubstitution, führt zu Titanocenen mit hoher Apoptoseinduktion.
Die gem-Dimethylgruppe in Nachbarschaft zum Cyclopentadienylliganden in den Komplexen (8), (2) und (1) erwies sich als nicht ideal. Die beobachteten Aktivitäten dieser Komplexe gegen die BJAB-Zellinie sind zwar interessant aber keineswegs ausreichend. Überraschenderweise bewirkt bereits die Einführung des Cyclohexylrestes in 2b eine merkliche Steigerung der Aktivität unserer Verbindungen. Dieser Effekt konnte durch Einführung des 4-tert-Butyl- Cyclohexylsubtituenten noch weiter gesteigert werden. Die Komplexe (21) und (22) gehören zu den Komplexen mit der höchsten bisher in der Literatur beschriebenen Wirksamkeit. Der erfindungsgemäße Komplex (20) mit einem di- n-Butylsubstituenten steht in seiner Wirksamkeit zwischen (22) und (21). Um eine hohe biologische Aktivität zu erzielen, kann also eine sterisch möglichst anspruchsvolle und unpolare Gruppe in Nachbarschaft zum Cyclopentadienylliganden vorteilhaft sein.
Zusammenfassend lässt sich somit sagen, dass die erfindungsgemäßen carbonyl- substituierten Titanocene eine neue Wirkstoffklasse mit außergewöhnlich hoher Apoptoseinduktion in unterschiedlichsten Tumor- und Leukämiezellen darstellt. Die Komplexe sind damit gegen ein breites Spektrum bösartiger Erkrankungen einsetzbar. Darüber hinaus stellt die Erfindung ein generelles Design-Prinzip für biologisch wirksame Titanocene zur Verfügung. In vivo- Experimente zeigen zudem eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums in SCID-Mäusen mit humanen Lymphomen.
Gegenstand der voliegenden Erfindung ist mithin auch ein Diagnostikmittel umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formeln (Ia) und/oder (Ib).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch eine Kombination der erfindungsgemäßen Arzneimittel und Verbindungen mit Zytostatika, insbesondere Nukleosidanaloga, wie Cytarabin (AraC).
Es konnte in Lymphomzellen (BJAB. -Zellen) gezeigt werden, dass Carbonyl- substituierte Titanocene in Kombination mit herkömmlichen Zytostatika, wie z. B. Nukleosidanaloga, synergistisch Apoptose induzieren können.
Figur 9 zeigt die entsprechenden Effekte. Lymhomzellen (BJAB) wurden mit dem Carbonyl-substituierten Titanocen (2), dem herkömmlichen in der Therapie maligner Erkrankungen verwendeten Nukleosidanalogon Cytarabin (AraC) sowie mit der Kombination von (2) und AraC in verschiedenen Konzentrationen über 72 h behandelt. Die Apoptoseinduktion wurde mittels Durchflusszytometrie nach Färbung der Zellen mit Propidiumiodid durch Messung der DNA-Fragmentierung untersucht. Es sind die Messwerte von drei unabhängigen Untersuchungen gezeigt, wobei die Fehlerbalken die Standardabweichungen vom Mittelwert angeben. Ein signifikanter synergistischer Effekt von (2) und AraC konnte in Bezug auf die Apoptoseinduktion beobachtet werden.
Damit wird gezeigt, dass Carbonyl-substituierte Titanocene die anti-Tumor- Wirkung von herkömmlichen Zytostatika, wie z. B. Nukleoksidanaloga, erheblich verstärken bzw. verbessern können. Ein weiterer großer Vorteil der antileukämischen/Antitumor-Wirkung der Titanocene liegt in der relativ geringen unspezifischen Zytotoxizität dieser Wirkstoffe.
Die Carbonyl-substituierten Titanocene zeigen bei ausgeprägter Apoptoseinduktion nur relativ geringe unspezifische zytotoxische Effekte. Dies konnte durch Messung kaum nachweisbarer Lactatdehydrogenase (LDH) - Freisetzung (Schlawe et al., 2004) in BJAB-Zellen nach Behandlung mit Titanocenen über einen Zeitraum von 3 h gezeigt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Schlüsselintermediate der Synthese der Carbonyl-substituierten Titanocene sind die cyclischen Carboxylate C und die Carbonsäurechlorid-substituierten Titanocene D. Nachstehend eingeblendet ist die Darstellung der Carbonyl- substituierten Titanocene aus D. Die Synthese der Carbonyl-substituierten Titanocene basiert auf der außerordentlich hohen Reaktivität von Titanocen-substituierten Carbonsäurechloriden D gegenüber Nucleophilen (NuH, die in sehr großer Vielfalt kommerziell erhältlich sind oder einfach dargestellt werden können. Die Titanocen-substituierten Carbonsäurechloride D verhalten sich wie organische Carbonsäurechloride. Auf diese Weise kann daher praktisch jedes Carbonyl- substituierte Titanocen dargestellt werden. Dies ist weiter unten exemplarisch für Amide, Ester und Ketone gezeigt.
Figure imgf000031_0001
Die Darstellung der Carbonsäurechloride D erfolgt quantitativ aus zyklischen Carboxylaten C, die nach einer Vorschrift von Gansäuer (Gansäuer 2005) in einer kurzen und einfachen Sequenz aus kommerziell erhältlichen oder einfach erhältlichen Substraten zugänglich sind.
Nachstehend ist die modulare Darstellung der zyklischen Carboxylate C und deren Umsetzung mit SOCI2 zu D eingeblendet.
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
Die Substituenten und Reste haben dieselbe Bedeutung wie bei der Beschreibung der Formel (Ia) oder (Ib) angegeben.
Die nötigen Ester-substituierten Cyclopentadiene werden in einer zweistufigen Synthese aus Cyclopentadienen, Ketonen und dem Enolat von tert-Butylacetat dargestellt. Dabei entsteht zunächst in praktisch quantitativer Ausbeute ein Fulven, an das ein Esterenolat addiert wird. In diesen Schritten ist keine chromatographische Aufreinigung nötig. Nach Deprotonierung wird durch Metallierung mit einem Cyclopentadienyltitantrichlorid das gezeigte Titanocen erhalten, das durch Behandlung mit ZnCI2 oder durch bloßes Erhitzen in das zyklische Carboxylat C überführt wird. Alle gezeigten Reste Rlλ-R4λ, sowie Rlλλ-R5" und R*-R4 können so in einer kurzen, außerordentlich effizienten Sequenz eingeführt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt zweckmäßigerweise nach dem folgenden Reaktionsschema. Dabei wird beispielhaft ausgegangen von dem zyklischen Carboxylat C, das dann nach Syntheseweg A zum Ester (VIIIb) und nach Syntheseweg B zum Amid (IVb) umgesetzt wird.
Figure imgf000033_0001
Zur Herstellung der entsprechenden ketonsubstituierten Titanocene geht man ebenfalls von dem zyklischen Carboxylat C aus, unter Verfolgung des Reaktionswegs C.
Figure imgf000033_0002
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1
Darstellung der Ester- und Amid-substituierten Titanocene
Zu einer Suspension des Titanocencarboxylates (10.0 mmol) in CH2CI2 (10 ml_) wird SOCI2 (3 ml_) gegeben und die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und der Überschuss an SOCI2 wurden im Hochvakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH2CI2 (15 ml_) gelöst und tropfenweise zu einem Gemisch von NaH (720 mg, 30.0 mmol) und dem Nucleophil (Alkohol oder Amin) (10.0 mmol) in CH2CI2 (10 ml_) gegeben und für 16 h gerührt. Nach Filtration über Celite wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Das Gemisch wird in Toluol (30 ml_) aufgenommen, über Celite abfiltriert und der Rückstand in CH2CI2 (20 ml_) gelöst und mit HCl (IM, versetzt mit 1 g NaCI auf 10 ml_) (3x200 ml_) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Feststoff kann, falls gewünscht, noch aus Toluol oder CH2CI2 kristallisiert werden.
Figure imgf000034_0001
Beispiel 2 Darstellung der Keton-substituierten Titanocene
Zu einer Suspension des Titanocencarboxylats (1 mmol) werden SOCI2 (3 mL) gegeben und die Mischung 3h bei Raumtemperatur gerührt. Der Überschuß an SOCI2 wird im Hochvakuum entfernt. Das Produkt wird in 5 ml_ CH2CI2 gelöst, ZnCI2 (0.680 g, 5 mmol) zugegeben und für 16 h gerührt. Nach Zugabe von weiterem CH2CI2 (10 ml_) wird mit HCl (1 N, Ig NaCI auf 10 ml_) gewaschen. Zur Aufreinigung wird das Produkt aus der CH2CI2- Lösung durch Zugabe von Cyclohexan ausgefällt und abfiltriert. Nach fünfmaliger Wiederholung dieser Fällung erhält man das Produkte als orangen Feststoff.
Figure imgf000035_0001
Spektroskopische Daten der dargestellten Verbindungen:
Figure imgf000035_0002
(D Smp : 144-146 0C
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 12.20-12.32 (br., IH); 7.84-8.21 (m, 9H); 6.60- 6.70 (br., IH); 6.39-6.48 (br., 2H); 6.15-6.33 (br., 5H); 5.72-5.80 (br., IH); 3.34-3.48 (m, 2H); 3.11-3.31 (m, 2H); 1.83-2.03 (m, 2H); 1.66-1.80 (m, 2H); 1.15-1.23 (m, 3H); 1.02-1.14 (m, 2H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ = 176.0; 149.3; 136.2; 131.2; 130.8; 129.7; 128.5; 127.5; 127.4; 126.6; 125.9; 124.9; 124.9; 124.8; 123.5; 121.3; 119.6; 118.8; 117.6; 109.4; 53.5; 41.8; 34.2; 32.9; 30.1; 29.1; 28.7; 27.8; 26.5.
Figure imgf000036_0001
(2)
Schmelzpunkt: 68° C (Zersetzung)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 11.82 (dd, J = 5.6 Hz, 5.6 Hz, 1 H), 7.10-7.15 (m, 1 H, H), 7.00-7.05 (m, 1 H), 6.68 (s, 5 H), 6.54-6.58 (m, 1 H), 5.90-5.94 (m, 1 H), 3.12-3.30 (m, 2 H), 3.31 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.03 (d, J= 14.0 Hz, 1 H), 1.55-1.65 (m, 2 H), 1.20-1.32 (m, 10 H), 1.28 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ = 175.4, 149, 124.8, 120.9, 119, 117.7, 108.9, 45.5, 41.2, 33.8, 31.2, 29.2, 28.5, 28.3, 26.6, 26.3, 22.0, 13.6 .
Figure imgf000036_0002
Smp. : 228 0C (Zersetzung) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 12.42 (dd, 3JHH = 5.1 Hz, 1 H), 7.21-7.17 (m, 1 H), 7.08 (brs, 1 H), 6.66 (s, 5 H), 6.57 (brs, 1 H,), 6.10 (brs, 1 H), 3.96 (d, 3JHH = 5.7 Hz, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.39 (d, 3JHH = 13.5 Hz, 1 H), 2.82 (d, 3JHH = 13.5 Hz, I H), 1.98-1.85 (m, 2 H), 1.80-1.63 (m, 3 H), 1.60-1.49 (m, 1 H), 1.44-1.31 (brs, 3 H), 1.20-1.07 (brs, 1 H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, RT) : δ = 178.31, 167.91, 150.33, 125.63, 121.90, 121.36, 115.78, 111.35, 52.78, 46.64, 42.35, 38.73, 38.51, 34.12, 25.35, 22.24, 21.84.
Figure imgf000037_0001
(5)
Smp. : 87 0C (Zersetzung)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 11.87 (brs, 1 H), 7.13 (brs, 1 H), 7.06 (brs, 1 H), 6.68 (s, 5 H), 6.53 (brs, 1 H), 3.38 (d, 3JHH = 8.8 Hz, 1 H), 3.24 (t, 3JHH = 5.7 Hz, 1 H), 3.17 (t, 3JHH = 5.7 Hz, 1 H), 2.81 (brs, 1 H), 1.89-1.17 (m, 22 H), 0.84 (t, 3JHH = 6.8 Hz, 3 H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, RT) : δ = 175.92, 150.58, 125.34, 121.11, 119.52, 116.20, 110.33, 41.74, 38.71,
38.32, 34.09, 31.84, 29.24, 29.19, 28.85, 27.10, 25.41, 22.70, 22.19, 21.73,
14.18.
Figure imgf000037_0002
(6)
Smp: 115 0C (Zersetzung)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = (400 MHz, CDCI3) δ = 8.19 (d, 3J = 8.2 Hz, IH); 7.63 (s, IH); 7.43 (s, IH); 7.06 (d, 3J = 8.6 Hz, IH); 6.96 (s, 5H); 6.42 (s, IH); 6.02 (s, IH); 4.12 (d, 3J = 13.7 Hz, IH); 3.94 (s, 3H); 3.22 (d, 3J = 14,4 Hz, IH); 1.57 (s, 3H); 1.00 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, RT) δ = 211.9; 168.5; 150.7; 138.0; 136.2; 127.1; 123.8; 122.8; 122.4; 119.1; 117.6; 115.8; 111.9; 56.7; 52.3; 31.2; 25.8; 21.6.
Figure imgf000038_0001
(7)
Smp: 134 0C (Zersetzung)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.02 (d, 3J = 9.4 Hz, IH); 7.66 (s, IH); 7.52 (s, IH); 7.36 (s, IH); 7.08 (d, 3J = 7.3 Hz, IH); 6.96 (s, 5H); 6.44 (s, IH); 6.02 (s, IH); 4.15 (d, 3J- = 13.6 Hz, IH); 4.01 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 3.32 (d, 3J = 12.5 Hz, IH); 1.60 (s, 3H); 1.00 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, RT) δ = 212.2; 158.6; 150.7; 149.6; 137.9; 129.1; 128.3; 127.3 ; 122.7; 122.3; 117,7; 112,2; 111,9; 57.1; 56.5; 52.3; 31.1; 26.9; 25.8.
Figure imgf000038_0002
(8) Smp: 84 °C(Zersetzung) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7.89 (d, 3J = 8.9 Hz, IH); 7.65 (s, IH); 7.47 (s,
IH); 6.94 (s, 5H); 6.65 (d, 3J = 9.9 Hz, IH); 6.52 (s, IH); 6.35 (s, IH); 6.01 (s,
IH); 4.18 (d, 3J = 13.8 Hz, IH); 4.05 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 3.11 (d, 3J = 13.8
Hz, IH); 1.50 (s, 3H); 1.04 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, RT) δ = 209.7; 170.5; 166.0; 150.5; 138.0; 125.4;
123.4; 122.1 ; 120.0; 117.4; 112.1; 108.9; 98.7; 57.2; 56.9; 54.8; 36.8; 31.2;
25.8.
Figure imgf000039_0001
Cl
(9)
Smp: 73-75 0C
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 12.35 (d, 3J = 8.2 Hz; IH)*; 12.27 (d, 3J = 7.7 Hz, IH)*; 7.36-7.47 (m, 2H); 7.25-7.35 (m, 2H); 7.18-7.24 (m, IH); 7.08-7.15 (m, IH); 6.72 (s, 5H)*; 6.50 (s, 5H)*; 6.23 (s, IH); 6.00 (s, IH)*; 5.95 (s, IH)*; 4.63 (dd, 3J = 14.8 Hz, 3J = 8.2 Hz, IH)*; 4.48 (dd, 3J = 13.9 Hz, 3J = 6.7 Hz, IH)*; 3.75 (s, 3H)*; 3.73 (s, 3H)*; 3.30-3.47 (M, 2H); 3.25 (d, 3J = 13.3 Hz,lH); 2.93 (d, 3J = 13.6 Hz, IH); 1.28 (s, 3H); 1.23 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3, RT) δ = 177.3; 169.8*; 169.6*; 151.3*; 150.9*; 138.8*; 136.8*; 136.2*; 129.6*; 129.4*; 128.8*; 128.7*; 127.2*; 127.0*; 124.2*; 121.4*; 120.9*; 119.6*; 116.6*; 110.6*; 109.9*; 56.7*; 56.1*; 53.0*; 52.8*; 47.0*; 36.2*; 35.8*; 34.8*; 34.5*; 30.3*; 30.2*; 25.6*; 24.5*.
Figure imgf000039_0002
Cl
(10) Smp: 60 0C (Zersetzung)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 12.15 (d, 3J = 5.16 Hz,lH)*; 12.05 (s,lH)*; 7.19- 7.25 (m, IH); 7.00-7.18 (m, IH); 6.70 (s, 5H)*; 6.68 (s, 5H)*; 6.60 (s, IH); 6.54 (s, IH)*; 5.94 (br., IH); 4.50-4.59 (br., IH)*; 4.42-4.50 (br., IH)*; 3.76 (s, 3H)*; 3.70 (s, 3H)*; 2.94-3.07 (m, 2H)*; 2.78-2.91 (m, 2H)*); 2.60-2.78 (m, 2H); 2.33-2.45 (m, IH); 2.13-2.26 (m, IH); 2.06(s, 3H); 1.37 (s, 3H)*; 1,35 (s, 3H)*; 1,31 (s, 3H)*; 1.28 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, RT) δ = 178.2*; 178.0*; 170.5*; 170.2*; 150.8*; 150.2*; 125.4*; 125.2*; 121.6; 119.9*; 119.6*; 117.3*; 116.9*; 110.3*; 109.8*; 53.4*; 53.3*; 53.1*; 53.0*; 46.6*; 46.2*; 35,0*; 34.7*; 30.6*; 30.5*; 30.4*; 29.9*; 28.8*; 28.4*; 26.2*; 25.7*; 15.2*; 15.0* .
Figure imgf000040_0001
(H)
Smp : 155-157 0C
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 6.62 (s, 2H); 6.56 (s, 5H); 6.46 (dd, 3J = 6.4 Hz, 3J = 2.8 Hz, 2H); 4.57 (ddd, 3J = 11.0 Hz, 3J = 10.9 Hz, 3J = 4.2 Hz, IH); 2.55 (dd, 3J = 18.4 Hz, 3J = 13.6 Hz, 2H); 1.79 (d, 3J = 2.6 Hz, IH); 1.76 (dddd, 3J = 13.8 Hz, 3J = 7.0 Hz, 3J = 7.0 Hz, 3J = 2.7 Hz, IH); 1.59-1.69 (m, 2H); 1.48 (s, 3H); 1.47 (s, 3H); 1.35-1.45 (m, IH); 1.22-1.34 (m, IH); 0.92-1.06 (m, IH); 0.76-0.92 (m, 9H); 0.69 (d, 3J = 6.9 Hz, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3, RT) δ = 170.8; 146.6; 120.7; 120.6; 120.3; 117.5; 117.1; 74.3; 49.5; 46.9; 41.0; 36.8; 34.3; 31.4; 27.9; 27.7; 26.2; 23.3; 22.1; 20.8; 16.3.
Figure imgf000041_0001
1/2 CH2CI2
(12)
Smp: 150 0C (Zersetzung)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.12 (d, 3J = 6.6 Hz, 2H); 7.67 (m, IH); 7.23 (m,
IH); 6.97 (s, 5H); 6.96 (d, 3J = 8.9 Hz, IH); 6.38 (m, IH); 6.17 (m, IH); 4.31
(m, IH); 3.94 (s, 3H); 3.10 (m, IH); 2,23 (m, IH); 2,03 (m, IH); 1.23-1.45 (m,
6H); 1.02-1.14 (m, 2H),
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ = 212.4; 168.3; 149.9; 136.1; 127.6; 124.6;
123.7; 122.3; 116.5; 115.6; 112.3; 56.7; 41.6; 39.5; 33.9; 27.0;25.3; 22.9;
22.2.
Figure imgf000041_0002
1/2 CH2CI2
(13) Smp : 153 0C
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8.05-8.20 (br., IH); 7.52-7.50 (m, 2H); 7.40-7.50 (br., IH); 7.11-7.22 (br. IH); 6.85-7.05 (br., 5H); 6.27-6.35 (br., IH); 6.10- 6.20 (br., IH); 4.25-4.45 (br., IH); 3.99 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 2.91-3.10 (br., IH); 2.69-2.89 (br., IH); 2.09-2.20 (br., IH); 1.90-2.05 (br., IH); 1.16-1.36 (m, 6H); 0.88-1.03 (br., IH). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ = 212.7; 158.4; 149.9; 149.5; 127.8; 124.6; 123.7; 122.3; 116.5; 112.3; 112.1 ; 57.1 ; 56.5; 41.7; 39.4; 34.0; 26.9; 25.3; 22.8; 22.2.
Figure imgf000042_0001
1 /2 CH2CI2
(14)
Smp: 145 0C (Zersetzung)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7.95 (d, 3J = 9.2 Hz, IH); 7.66-7.22 (m, IH); 7.30-7.37 (m, IH); 6.94 (s, 5H); 6.64 (dd, 3J = 9.1 Hz, 4J = 2.2 Hz, IH); 6.47 (d, IH); 6.31-6.36 (m, IH); 6.12-6.17 (m, IH); 4.43 (d, 2J = 14.2 Hz, IH); 4.03 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 2.96 (d, 2J = 14.2 Hz, IH); 2.18-2.28 (m, IH); 1.86-1.96 (m, IH); 1.57-1.66 (m, IH); 1.47-1.55 (m, IH); 1.26-1.41 (m; 5H); 1.04-1.16 (m, IH).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ = 209.4; 170.6; 166.0; 149.5; 137.2; 124.0; 123.5; 121.8; 117.4; 116.4; 112.2; 109.3; 98.6; 57.5; 57.2; 53.6; 41.6; 39.2; 33.9; 29.5; 25.5; 22.8; 22.2; 21.8.
Figure imgf000042_0002
(15)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 12.39-12.48 (br., IH); 6.91-6.98 (br., IH); 6.56- 6.68 (br., 7H); 6.00-6.05 (br., IH); 3.35-3.44 (m; IH); 3.18-3.32 (m, IH); 1.61-1.70 (m, 2H); 1.56 (s, 3H); 1.34 (s, 3H); 1.19-132 (m, 32H); 0.88 (t, 3J = 7.0 Hz, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ = 176.0; 150.3; 125.2; 121.3; 119.4; 117.3; 109.5; 46.4; 41.8; 34.5; 32.0; 30.3; 29.7; 29.7; 29.6; 29.6; 29.4; 29.3; 28.9; 27.1; 26.2; 22.7; 14.2.
Figure imgf000043_0001
1/2 CH2CI2
(16)
Smp : 128-130 0C
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 7.60-7.70 (m, IH); 7.48-7.59 (m, IH); 6.89 (s, 5H); 6.30-6.38 (m, IH); 6.10-6.20 (m, 2H); 5.99-6.08 (m, IH); 3.98 (s, 3H);
3.93 (s, 6H); 3.78 (d, 3J = 14.5 Hz, IH); 2.97 (d, 3J = 14.4 Hz, IH); 1.43 (s,
3H); 1.03 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ = 211.7; 169.3; 164.1; 149.7; 123.4; 122.3;
121.9; 117.5; 116.9; 112.7; 110.3; 91.4; 58.2; 57.1; 56.9; 53.6; 37.1; 31.0; 26.0.
Figure imgf000043_0002
1/2 Zn Cl4 2" 1/2 CH2CI2
(17)
Smp: 165 0C (Zersetzung)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 6.89-6.92 (m, 2H); 6.47-6.49 (m, IH); 6.37 (s, 5H); 6.18-6.21 (m, IH); 6.15-6.17 (m, IH); 5.71-5.74 (m, IH); 4.07-4.09 (m, IH); 4.04-4.06 (m, IH); 3.90 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 1.38 (s, 3H); 1.29 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, DMSO) δ = 207.6; 162.7; 161.5; 157.9; 150.3; 148.5; 121.9; 119.8; 117.1; 113.0; 111.8; 109.7; 98.1 ; 57.8; 57.5; 56.3; 55.3; 35.3; 34.1; 33.1.
Figure imgf000044_0001
Smp: 122 0C
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, RT) : δ = 12.58 (brs, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.88 (brs, 1 H), 6.57 (brs, 1 H), 6.47 (s, 5 H), 6.45-6.37 (m, 3 H), 6.04 (brs, 1 H), 4.48 (d, 2J = 14.7 Hz, 1 H), 4.33 (d, 2J = 13.6 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.44 (d, 2J = 13.5 Hz, 1 H), 2.87 (d, 2J = 13.1 Hz, 1 H), 1.28 (s, 3 H), 1.24 (s, 3 H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ = 175.93, 160.69, 157.93, 150.11, 129.86, 124.61, 121.25, 120.27, 116.86, 116.59, 109.61, 104.23, 98.36, 55.51, 55.43, 46.43, 39.72, 34.46, 29.35, 26.57.
Figure imgf000044_0002
1/2 ZnCI4 2" 1/2 CH2CI2
(19) Smp: 135 0C
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7.92 (d, 3J = 8.9 Hz, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 6.96 (s, 5 H), 6.37 (brs, 1 H), 7.57 (brs, 1 H), 4.19 (d, 2J = 14.5 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.15 (d, 2J = 14.4 Hz, 1 H), 1.48 (s, 3 H), 1.03 (s, 3 H).
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ = 212.1, 162.9, 157.5, 150.2, 142.5, 132.2, 123.6,
122.5, 122.4, 122.1, 117.7, 111.9, 108.86, 63.0, 61.1, 57.2, 55.0, 36.8, 31.2,
25.6.
Figure imgf000045_0001
1 /2 CH2CI2
(20)
Smp: 110 0C (Zersetzung)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3,) : δ = 7.89 (d, 3J = 9.2 Hz, 1 H), 7.60 (brs, 1 H), 7.46 (brs, 1 H), 6.92 (s, 5 H), 6.66-6.48 (m, 2 H), 6.38 (brs, 1 H), 5.98 (brs, 1 H), 4.30 (brs, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 2.90 (brs, 1 H), 1.99-0.54 (m, 18 H).
13C-NMR (75 MHz, CDCI3, RT) : δ = 209.2, 170.4, 165.8, 150.6, 136.9, 124.6, 122.1, 121.2, 117.8, 117.5, 114.0, 111.4, 109.0, 98.5, 57.5, 57.2, 43.5, 38.1, 32.5, 27.4, 26.1, 24.9, 22.9, 22.8, 14.2, 13.8.
Figure imgf000046_0001
1/2 CH2CI2 (21)
Smp: 175 0C (Zersetzung)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7.88 (d, 3J = 9.1 Hz, 1 H), 7.60 (brs, 1 H), 7.47 (brs, 1 H), 6.92 (s, 5 H), 6.62 (d, 3J = 9.1 Hz, 1 H), 6.55(s, 1 H), 6.25 (brs, 1 H), 6.19 (brs, 1 H), 4.21 (d, 2J = 13.4 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 2.84 (d, 2J = 13.4 Hz, 1 H), 1.78-0.81 (m, 9 H), 0.63 (s, 9 H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ = 209.8, 170.5, 165.9, 148.5, 137.3, 124.4, 123.8, 121.8, 117.5, 116.1, 112.5, 109.1, 98.6, 58.2, 57.4, 57.2, 47.3, 42.2, 40.5, 34.2, 32.3, 27.4, 24.1, 23.4.
Figure imgf000046_0002
(22) Smp: 195 0C
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 12.50-12.60 (br., IH); 7.85-8.35 (m, 9H); 6.51 (d, 3J = 3.15 Hz, 1 H); 6.29-6.32 (br., IH); 5.99 (s, 5H); 5.97-6.00 (br., IH); 5.58-5.62 (br., IH); 3.43 (t, 3J = 6.2 Hz, 2H); 3.04-3.32 (m, 3H); 2.99 (d, 2J = 13.0 Hz, IH); 2.50 (d, 2J = 12.6 Hz, IH); 0.71 (s, 9H); 0.35-2.08 (m, 12H). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ = 176.3; 146.9; 136.5; 131.4; 130.8; 129.8; 128.7; 127.7; 127.6; 127.4; 127.0; 126.7; 126.0; 125.0; 124.9; 124.9; 123.7; 122.7; 120.7; 119.4; 119.2; 115.8; 110.8; 53.5; 49.6; 46.9; 41.6; 38.3; 35.4; 32.6; 32.1; 29.3; 28.5; 27.3; 23.2; 16.8.
Figure imgf000047_0001
(23) Smp: 98 0C
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ = 12.04 (s, 1 H), 7.15 (d, 3J = 6.2 Hz, 2 H), 6.85 (brs, 1 H), 6.52 (s, 5 H), 6.41 (brs, 1 H), 6.39-6.30 (m, 2 H), 6.01 (brs, 1 H), 4.34 (dd, 2J = 14.2 Hz, 3J = 4.0 Hz, 1 H), 4.22 (dd, , 2J = 14.4 Hz, 3J = 3.3 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.36 (d, , 2J = 11.0 Hz, 1 H), 2.74 (d, , 2J = 13.0 Hz, 1 H), 1.80-1.39 (m, 6 H), 1.32-0.99 (m, 4 H).
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ = 175.8, 160.7, 157.9, 149.5, 129.9, 125.4, 121.1, 119.5, 116.7, 116.2, 110.6, 104.1, 98.2, 55.4, 55.4, 46.0, 39.8, 38.2, 37.6, 34.7, 25.3, 22.0, 21.7.
Figure imgf000048_0001
1 /2 CH2CI2
(24)
Smp: 161 0C
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7.72 (brs, 1 H), 7.39 (brs, 1 H), 6.91 (s, 5 H), 6.30 (brs, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 6.08 (s, 2 H), 4.00 (d, 2J = 12.5 Hz, 1 H), 3.93 (s, 6 H), 3.92 (s, 3 H), 2.89 (d, 2J = 12.6 Hz, 1 H), 1.84-1.07 (m, 10 H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ = 212.3, 169.2, 163.8, 148.3, 124.3, 123.8, 121.7, 116.2, 113.0, 110.8, 91.4, 59.1, 57.2, 56.9, 42.1, 39.1, 34.3, 25.5, 22.9, 22.3.
Figure imgf000048_0002
Smp: > 220 0C
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 6.85 (dd, 3J = 5.2 Hz, 3J = 3.0 Hz, IH); 6.65 (dd, 3J = 5.3 Hz, 3J = 2.3 Hz, IH); 6.58 (dd, 3J = 5.3 Hz, 3J = 2.3 Hz, IH); 6.52 (dd, 3J = 5.2 Hz, 3J = 3.0 Hz, IH); 6.31 (dd, 3J = 5.4 Hz, 3J = 3.0 Hz, IH); 6.27 (dd, 3J = 5.2 Hz, 3JHH = 2.3 Hz, IH); 5.90 (dd, 3J = 5.6 Hz, 3J = 3.1 Hz, IH); 5.88 (dd, 3J = 5.3 Hz, 3J = 2.4 Hz, IH); 2.70 (d, 3J = 12.2 Hz, IH); 2.24 (ddd, 3J = 13.8 Hz, 3J = 5.9 Hz, 3J = 2.9 Hz, IH); 2.15 (d, 3J = 12.2 Hz, IH); 2.01 (ddd, 3J = 13.5 Hz, 3J = 6.2 Hz, 3J = 3.1 Hz, IH); 1.53 (d, 3J = 3.4 Hz, IH); 1.49 (d, 3J = 3.4 Hz, IH); 1.45-1.48 (m, IH); 1.29-1.32 (m, IH); 1.26 (s, 9H); 0.8- 1.05 (m, 3H); 0.73 (s, 9H).
13 C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ = 171.7; 152.5; 143.5; 142.6; 129.8; 129.7; 129.5; 129.5; 121.0; 116.4; 113.7; 110.6; 51.5; 47.5; 38.6; 38.0;34.6; 32.4; 30.7; 27.5; 24.3; 23.4; 23.3.
Figure imgf000049_0001
1 /2 CH2CI2
(26)
Smp: 167 0C (Zersetzung)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7.84 (d, 3JHH = 9.2 Hz, IH); 7.65-7.74 (br., IH); 7.33-7.40 (br., IH); 7.09 (d, 3JHH = 2.1 Hz, IH); 6.98-7.05 (br., 2H); 6.62-6.70 (br., IH); 6.55-6.62 (br., 2H); 6.15 (d, 3JHH = 6.2 Hz, 2H); 4.19 (d, 3JHH = 13.0 Hz, IH); 4.0 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 2.72 (d, 3JHH = 13.0 Hz, IH); 2.66 (d, 3JHH = 12.6 Hz, IH); 1.68 (t, 3JHH = 13.5 Hz, IH); 1.43-1.58 (m, 3 H); 1.20- 1.33 (m, 2H); 1.16 (s, 9H); 0.93 (d, 3JHH = 9.3 Hz, 2H); 0.68 (s, IH); 0.63 (s, 9H).
13C-NMR (75 MHz, CDCI3) : δ = 210.9; 170.2; 165.2; 151.7; 147.6; 137.1 ; 125.1 ; 125.0; 123.3; 122.8; 120.1; 118.3; 115.3; 113.1; 112.9; 108.9; 98.5; 58.9; 57.3; 57.1; 47.3; 42.4; 40.4; 34.5; 32.3; 31.1 ; 27.4; 24.2; 23.5.
Figure imgf000050_0001
(27)
Smp: 143 0C
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 12.58 (s, 1 H), 7.42 (d, 3J = 7.1 Hz, 2 H), 7.31 (t, 3J = 7.1 Hz, 2 H), 7.25 (t, 3J = 7.1 Hz, 1 H), 6.94 (brs, 1 H), 6.86-6.64 (m, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.87 (brs, 1 H), 4.45 (d, 2J = 12.7 Hz, 1 H), 4.29 (d, 2J = 13.0 Hz, 1 H), 3.43 (brs, 1 H), 2.48 (brs, 1 H), 1.97-1.88 (brs, 1 H), 1.88 (brs, 1 H), 1.66 (brs, 2 H), 1.59-1.39 (m, 3 H), 1.36- 1.22 (m, 3 H), 1.18 (s, 9 H), 1.11-0.96 (m, 1 H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ = 176.7, 150.8, 149.6, 136.9, 128.7, 128.5, 128.0, 127.4, 124.1, 123.6, 123.6, 115.2, 114.7, 113.4, 111.5, 48.1, 45.2, 38.8, 38.6, 34.3, 34.0, 30.9, 25.3, 22.4, 21.8.
Figure imgf000050_0002
(28)
Smp : 212 0C
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 6.82 (dd, 3J = 4.6 Hz, 4J = 2.5 Hz, 1 H), 6.59 (dd, 3J = 8.3 Hz, 4J = 2.3 Hz, 2 H), 6.54 (dd, 3J = 4.5 Hz, 4J = 2.3 Hz, 1 H), 6.26 (dd, 3J = 6.2 Hz, 4J = 2.6 Hz, 2 H), 5.98-5.90 (m, 2 H), 2.72 (d, 2J = 13.0 Hz, 1 H), 2.37 (d, 2J = 13.0 Hz, 1 H), 2.00-1.30 (m, 10 H), 1.27 (s, 9 H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ = 175.2, 151.8, 145.7, 126.4, 121.7, 116.0, 115.5, 115.2, 114.9, 114.4, 107.9, 47.8, 37.9, 37.7, 36.9, 34.0, 30.6, 25.8, 22.0.
Figure imgf000051_0001
(62) Smp: 120 0C (Zersetzung)
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7.70 (d, 3J = 8.7 Hz, IH), 6.62 (dd, 3J = 2.6 Hz, 3J = 2.6 Hz, 2H), 6.55 (s, 5H), 6.52 (s, IH), 6.49 (dd, 3J = 2.6 Hz, 3J = 2.6 Hz, 2H), 6.42 (d, 3J = 2.0 Hz, IH), 3.83 (s, 6H), 2.66 (dd, 3J = 8.1 Hz, 3J = 8.1 Hz, 2H), 1.80 (dd, 3J = 8.2 Hz, 3J = 8.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) : δ = 200.4, 164.5; 160.7, 148.4, 132.7, 121.1, 120.4, 119.2, 119.1, 105.3, 98.4, 55.7, 55.6, 41.2, 39.1, 37.1, 26.8.
Literatur:
1. Y. A. Hannun (1997), Apoptosis and the dilemma of Cancer therapy. Blood 89, 1845-1853
2. J. A. Hickmann (1996), Apoptosis and chemotherapy resistance, Eur. J. Cancer 32A, 921-926
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5. F. Eßmann, T. Wieder, A.Otto, E. -C Müller, B. Dörken, PT. Daniel (2000). The GDP dissociation inhibitor, D4-GDI (Rho-GD I 2), but not the homologous Rho- GDIl, is cleaved by caspase-3 during drug-induced apoptosis, Biochem. J. 346,777-783
6. T. Wieder, C. Perlitz, M. Wieprecht, RT. C. Huang, CC Geilen, CE. Orfanos (1995), Two new sphingomyelin analogues inhibit phosphatidylcholine biosynthesis by decreasing membranebound CTP: phosphocholine cytydyltransferase levels in HaCaT cells, Biochem. J. 331, 873-879 7. T. Wieder, F. Eßmann, A. Prokop, K. Schmelz, K. Schulze-Osthoff. R. Beyaert, B. Dörken, PT. Daniel (2001), Activation of caspase-8 in drug- induced apoptosis of B-lymphoid cells is independent of CD95/Fas receptor- ligand interaction and occurs downstream of caspase-3, Blood 97, 1378-1387.
8. T. Wieder, A. Prokop, 8. Bagci, F. Essmann, D. Bernicke, K. $chulze-Osthoff, B. Dörken, H. G. Schmalz, PT. Daniel, G. Henze, Piceatannol, ahydroxylated analog of the chemopreventive agent Resveratrol, is a potent inducer of apoptosis in the lymphoma cell line BJAB and in primary, leukemic lymphoblasts. Leukemia 2001,15: 1735-1742
9. A. Prokop, T. Wieder, I. Sturm, F. Eßmann. K. Seeger, C. Wuchter. W. -D. Ludmwig, G. Henze, B. Dörken, PT. Daniel (1999), Relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia is associated with decrease of Bax/BCL-2-ratio and 108s of spontaneous caspase-3 processing in vivo, Leukemia (2000), 14: 1606-1613
10. Prokop, A. Wrasidlo, W., Lode, L., Herold, R., Lang, F., Henze, G., Dörken, B.. Wieder, T. end Daniel, P. T., Induction of apoptosis by enediyne antibiotic calicheamicin JII proceeds through a caspase-mediated mitochondrial amplification loop in an entirely Bax-dependent manner. Oncogene (2003), 22 (57) : 9107-20. ll.Schlawe, 0., Majdalani. A., Velcicky, J., Heßler, E., Wieder, T., Prokop, A., and Schmalz, H-G., (2004) Iron-containing nucleoside analogs with pronounced apoptosis-inducing activity. Angewandte Chemie, 116, 1763-1766 12. Diller, R. A., Riepl, H. M., Rose, O. Fries, C, Henze, G. and Prokop, A., Synthesis of demethylxanthohumol, a new potent apoptosis inducing agent from hops, Chemistry & Biodiversity, (2005), 2, 1331-1338
13.Gansäuer, A.; Franke, D.; Lauterbach, T., Nieger, M. (2005) A modular and efficient synthesis of functional titanocenes J. Am. Chem. Soc. 127, 11622- 11623.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der folgenden Formel (Ia) oder (Ib)
Figure imgf000054_0001
(Ia) (Ib) wobei
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer kovalenten Bindung, mindestens einem mindestens zweiwertigen Heteroatom, einer gesättigten, ungesättigten, verzweigten, unverzweigten und/oder cyclischen, substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffkette, einer mit Heteroatomen in der Kette versehenen gesättigten oder ungesättigten, verzweigten, unverzweigten und/oder cyclischen, substituierten oder unsubstituierten Kohlenwasserstoffkette oder Kombinationen davon,
R 1 bis R4 sowie R"1 bis R 5 jeweils unabhängig voneinander H, mindestens ein Heteroatom, insbesondere Sauerstoff, Stickstoff oder Halogene, eine gesättigte, ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette, eine mit Heteroatomen in der Kette versehene gesättigte oder ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette oder Kombinationen davon bedeuten, die beiden Cyclopentadienylringe gegebenenfalls über irgendeinen der Reste R"1 bis R"5 verknüpft sind, - R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, ein Heteroatom, insbesondere Sauerstoff, Stickstoff oder Halogene, eine gesättigte, ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffkette, eine mit Heteroatomen in der Kette versehene gesättigte oder ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte
Kohlenwasserstoffkette oder Kombinationen davon bedeuten,
- Aλ, A" jeweils unabhängig voneinander, F, Cl, Br, I, und/oder ein physiologisch verträglicher Säurerest einer organischen oder anorganischen Säure ist,
- n eine positive ganze Zahl, insbesondere 1, 2, 3 ist,
- X = O, S, NH, NR3 oder NR4R5 ist, wobei R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander die für R 1 bis R4 genannten Bedeutungen haben,
- Y = eine kovalente Bindung, O, S, oder NR6 ist, wobei R6 die für R 1 bis R4 genannte Bedeutung hat und
R eine gesättigte, ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und/oder cyclische, substituierte oder unsubstituierte, mit oder ohne Heteroatomen in der Kette versehene Kohlenwassserstoffkette oder Kombination davon bedeuten.
2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, wobei X = O ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y = NR6 ist und R6 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.
4. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X = O und Y = NR6 ist und R6 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.
5. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Z = CR3R4, wobei R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander die im Anspruch 1 für R 1 bis R4 genannten Bedeutungen haben.
6. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei A' oder A" jeweils unabhängig voneinander Chlorid und Bromid ist.
7. Arzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R'1"4 ein Wasserstoffatom ist.
8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R"1"5 ein Wasserstoffatom ist.
9. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, enthaltend eine Verbindung der Formel (II),
Figure imgf000056_0001
(H) wobei die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9, enthaltend eine Verbindung der Formel (III),
Figure imgf000056_0002
(III) wobei die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben
11. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 9 oder 10, enthaltend eine Verbindung der Formeln (IVa) oder (IVb),
Figure imgf000056_0003
(IVa) (IVb) wobei die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben
12. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 9 bis 11, enthaltend eine Verbindung der Formeln (Va), (Vb), (Vc) oder (Vd),
Figure imgf000057_0001
(Va) (Vb)
Figure imgf000057_0002
(VC) (Vd) wobei die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben
13. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 9 bis 12, enthaltend eine Verbindung der Formel (VI),
Figure imgf000057_0003
(VI) wobei die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben
14. Arzneimittel nach Anspruch 13, enthaltend eine Verbindung der Formeln (VIIa) oder (VIIb),
Figure imgf000058_0001
(VIIa) (VIIb) wobei die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben
15. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 13 oder 14, enthaltend eine Verbindung der Formeln (Villa) oder (VIIIb),
Figure imgf000058_0002
(Villa) (VIIIb) wobei die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben
16. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 13 bis 15, enthaltend eine Verbindung der Formeln (IXa) oder (IXb),
Figure imgf000058_0003
(IXa) (IXb) wobei die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
17. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15, enthaltend eine Verbindung der Formel (X),
Figure imgf000059_0001
(X) wobei die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
18. Arzneimittel nach Anspruch 17, enthaltend eine Verbindung der Formel (XI),
Figure imgf000059_0002
(XI) wobei die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
19. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 17 oder 18, enthaltend eine Verbindung der Formel (XII),
Figure imgf000059_0003
(XU) wobei die Substituenten die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
20. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 17 bis 19, enthaltend eine Verbindung der Formel (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc) oder (XIIId),
Figure imgf000060_0001
(XIIIa) (XIIIb)
Figure imgf000060_0002
(XIIIc) (XIIId) wobei die Substituenteπ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
21. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthaltend mindestens einem der nachstehend wiedergegebenen Substanzen :
Figure imgf000060_0003
Figure imgf000061_0001
(3)
22. Verbindung mit der Strukturformel (Ia) oder (Ib), wobei die Substituenten die in den Ansprüchen 1 bis 20 genannten Bedeutungen haben, ausgenommen die Verbindungen mit folgenden Strukturen :
=
Figure imgf000061_0002
(XV)
Figure imgf000061_0003
(29) (30) (31)
Figure imgf000061_0004
(32) (33) (34) (35)
Figure imgf000061_0005
(36) (37) (38)
Figure imgf000062_0001
(39)
Figure imgf000062_0002
=
Figure imgf000062_0003
(XVI)
Figure imgf000062_0004
(42) (43) (44) (45)
Figure imgf000062_0005
(46) (47)
O ^
(48)
Figure imgf000063_0001
(XVII)
Figure imgf000063_0002
(49) (50) (51)
Figure imgf000063_0003
(XVIII)
Figure imgf000063_0004
(52) (53) (54)
Figure imgf000063_0005
sowie
Figure imgf000064_0001
(58) (59) (60)
Figure imgf000064_0002
23. Verbindung nach Anspruch 22 mit der Strukturformel (II),
Figure imgf000064_0003
(H) wobei die Substituenten die im Anspruch 1 bis 20 genannten Bedeutungen haben.
24. Verbindung nach Anspruch 22 mit der Strukturformel (VI),
Figure imgf000064_0004
(VI) wobei die Substituenten die im Anspruch 1 bis 20 genannten Bedeutungen haben.
25. Verbindung nach Anspruch 22 mit der Strukturformel (III),
Figure imgf000065_0001
(III) wobei die Substituenten die im Anspruch 1 bis 20 genannten Bedeutungen haben.
26. Verbindung nach Anspruch 22 mit der Strukturformel (IVa) oder (IVb),
Figure imgf000065_0002
(IVa) (IVb) wobei die Substituenten die im Anspruch 1 bis 20 genannten Bedeutungen haben.
27. Verbindung nach Anspruch 22 mit der Strukturformel (Va), (Vb), (Vc) oder (Vd)
Figure imgf000065_0003
(Va) (Vb)
Figure imgf000066_0001
(Vc) (Vd) wobei die Substituenten die im Anspruch 1 bis 20 genannten Bedeutungen haben.
28. Verbindung nach Anspruch 24 mit der Strukturformel (VIIa) oder (VIIb),
Figure imgf000066_0002
(VIIa) (VIIb) wobei die Substituenten die im Anspruch 1 bis 20 genannten Bedeutungen haben.
29. Verbindung nach Anspruch 24 mit der Strukturformel (Villa) oder (VIIIb),
Figure imgf000066_0003
(Villa) (VIIIb) wobei die Substituenten die im Anspruch 1 bis 20 genannten Bedeutungen haben.
30. Verbindung nach Anspruch 24 mit der Strukturformel (IXa) oder (IXb),
Figure imgf000067_0001
(IXa) (IXb) wobei die Substituenten die im Anspruch 1 bis 20 genannten Bedeutungen haben.
31. Verbindung nach Anspruch 22 mit der Strukturformel (X), mit Y = kovalente Bindung,
Figure imgf000067_0002
(X) wobei die Substituenten die im Anspruch 1 bis 20 genannten Bedeutungen haben.
32. Verbindung nach Anspruch 31 mit der Strukturformel (XI),
Figure imgf000067_0003
(XI) wobei die Substituenten die im Anspruch 1 bis 20 genannten Bedeutungen haben.
33. Verbindung nach Anspruch 31 mit der Strukturformel (XII),
Figure imgf000068_0001
(XII) wobei die Substituenten die im Anspruch 1 bis 20 genannten Bedeutungen haben.
34. Verbindung nach Anspruch 31 mit der Strukturformel (XIIIa), (XIIIb), (XIIIc) oder (XIIId)
Figure imgf000068_0002
(XIIIa) (XIIIb)
Figure imgf000068_0003
(XIIlC) (XIIId) wobei die Substituenten die im Anspruch 1 bis 20 genannten Bedeutungen haben.
35. Verwendung der Verbindung mit der Strukturformel (Ia) oder (Ib), wobei die Substituenten die im Anspruch 1 bis 20 genannten Bedeutungen haben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die auf schnell proliferierenden Zellen im Zusammenhang stehen.
36. Verwendung nach Anspruch 35, wobei die Erkrankungen die mit schnell proliferierenden in Zellen im Zusammenhang stehen ausgewählt sind aus der
Gruppe bestehend aus malignen Erkrankungen des Knochenmarks, anderer blutbildender Organe, solide Tumoren, Sarkome, epitheliale Tumoren, gutartige und semimaligne schnell proliferierende Tumore,
Hauterkrankungen, wie Psoriasis vulgaris, Keloide, ebenso Basaliome,
Lymphome, insbesondere Hodgkin- und Non- Hodgkin-Lymphomen, entzündliche, chronisch entzündliche, bakterielle und autoimmune Erkrankungen.
37. Verwendung nach Anspruch 35 zur antibakteriellen, antimykotischen, antiProtozoen, anti-Plasmodien, antiviralen, antihelminthischen oder immunsuppressiven Therapie.
38. Verwendung nach Anspruch 35 Behandlung von Tumorerkrankungen und Leukämien, zur Therapie von Tumoren anderer Provenienz, wie epitheliale
Tumore, maligne Erkrankungen der Haut sowie zur Therapie maligner Hirntumore, wie Medulloblastom, Astrozytom und/oder Glioblastom.
39. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 22 bis 34, wobei ausgehend von einem Cyclopentadienylderivat und Umsetzung des Cyclopentadienylderivats mit einer Carbonylverbindung zu einem Fulven, gefolgt von der Addition eines Esterenolats wie dem Enolat von tert- Butylacetat,
Figure imgf000069_0001
nach Deprotonierung mit einer starken Base wie tert-Butyllithium, eine Metallisierung mit Cyclopentadienyltitantrichlorid durchgeführt wird und durch Erhitzen oder Behandlung mit ZnCL2 das zyklische Carboxylat C erhalten wird, gemäß dem nachstehend eingeblendeten Reaktionsschema
Figure imgf000070_0001
40. Diagnostikmittel zur Diagnose schnell proliferierender Zellen umfassend eine Verbindung der Formel (Ia) und/oder (Ib).
41. Zusammensetzung enthaltend die Verbindung gemäß Formel (Ia) und/oder I (b) und Zytostatika.
42. Zusammensetzung nach Anspruch 41, wobei das Zytostatikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dauno-, Doxo-, Epi-, Idarubicin, Vincristin, oder Cytarabin.
43. Zusammensetzung nach Anspruch 42 wobei das Zytostatikum ein Nukleosidanalogon, wie Cytarabin (AraC) ist.
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