WO2008037923A1 - Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose - Google Patents

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WO2008037923A1
WO2008037923A1 PCT/FR2007/052006 FR2007052006W WO2008037923A1 WO 2008037923 A1 WO2008037923 A1 WO 2008037923A1 FR 2007052006 W FR2007052006 W FR 2007052006W WO 2008037923 A1 WO2008037923 A1 WO 2008037923A1
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WO
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thio
xylopyranoside
phenyl
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PCT/FR2007/052006
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Inventor
Véronique Barberousse
Didier Thomas
Michel Bondoux
Original Assignee
Laboratoires Fournier S.A.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Definitions

  • the present invention relates to novel 5-thioxylose compounds, preferably 5-thioxylopyranose derivatives, as well as to a process for their preparation and their use as active principle of medicaments, in particular for the treatment or prevention of thromboses.
  • D-xylose or 5- ⁇ -D-thioxylose are already known, for example in EP 051 023 B1, EP 290 321 B1, EP 365 397 B1, EP 367 321 B1, EP 421 829 B1, EP 451 007 B1, WO 2005/030785 or J. Med. Chem. Flight. 36, No. 7, pp. 898-903 and Eur. J. Med. Chem. Flight. 30, pp. 101-105 (1995).
  • the compounds described in these documents are useful for reducing the risk of venous thrombosis in humans.
  • the mechanism of action of these compounds appears to be an effect on glycosaminoglycans (J. Biol Chem., Vol 270 No.
  • aglycone moiety of aromatic structure, such as derivatives of benzopyranones, benzophenones, phenyl or pyridine variously substituted.
  • aglycone moiety is meant the non-carbohydrate portion of these compounds.
  • the new compounds according to the invention are characterized in that they are chosen from: a) compounds of formula:
  • the pentapyranosyl group represents a 5-thio- ⁇ -D-xylopyranosyl group
  • R represents a hydrogen atom or a C 2 -C 6 acyl group
  • - R 'and R each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • A represents a 5- or 6-membered aromatic ring of formula:
  • X represents a nitrogen, oxygen or sulfur atom
  • Y represents a carbon atom or a single bond
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 each independently represent a carbon or nitrogen atom
  • Ri, R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom, a cyano group, an alkyl group C-41 hydroxy, alkoxy, Cj-C 4, a group trifluoromethyl, a dialkylamino group; or
  • R 1 and R 2 together with the atoms of the heterocycle to which they are attached form an aromatic ring comprising 6 carbon atoms, A thus representing a fused bicyclic group, in particular a benzothiazolyl, benzofuranyl, indolyl or benzothienyl group, b) their salts addition; (c) their metabolites.
  • the invention also relates to the compounds of formula I for use as a pharmacologically active substance.
  • the invention relates to the use of at least one substance chosen from the compounds of formula I and their non-toxic salts for the preparation of a medicament, useful in human or animal therapy, for prevention or treatment thromboses, especially venous thromboses.
  • the compounds according to the invention are also useful as active ingredients of medicaments for the prevention of restenosis after coronary transluminal angioplasty. Since the compounds according to the invention are active according to a mode of action involving glycosaminoglycans, they may still be useful as active principle of a medicament for the treatment or prevention of any other disease in which glycosaminoglycans are involved. .
  • Ci-C 4 alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon chain containing from 1 to 4 carbon atoms or partially or completely cyclized, the cyclized portion having 3 or 4 carbon atoms.
  • Examples of C 1 -C 4 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, cyclopropyl or cyclopropylmethyl groups.
  • halogen it is necessary to include a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, and preferably a fluorine or chlorine atom.
  • C 2 -C 6 acyl group is meant a group R-CO-, in which R represents an alkyl group as defined above having from 1 to 5 carbon atoms.
  • R represents an alkyl group as defined above having from 1 to 5 carbon atoms.
  • Examples of C 2 -C 6 acyl groups include acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, as well as their homologues in which the chain may be branched.
  • Ci-C 4 refers to RO-, wherein R presents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms as defined above.
  • R presents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms as defined above.
  • C 1 -C 4 alkoxy groups mention may be made of methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, 1-methylethoxy and 1,1-dimethylethoxy groups.
  • dialkylamino group is meant a group -NRR "in which R and R" independently represent a C 1 -C 4 alkyl group as defined above.
  • Additional salts means the addition salts obtained by reaction of a compound of formula I with a mineral or organic acid. Preferably, these are pharmaceutically acceptable addition salts.
  • the hydrates or solvates of the compounds of formula I or the salts of the compounds of formula I are also an integral part of the invention.
  • mineral acids suitable for salifying a basic compound of formula I hydrochloric, hydrobromic, phosphoric and sulfuric acids are preferred.
  • organic acids suitable for salifying a basic compound of formula I methanesulfonic, benzenesulphonic, toluenesulphonic, maleic, fumaric, oxalic, citric, tartaric, lactic and trifluoroacetic acids are preferred.
  • Active metabolites are those compounds produced in the biological medium from the compounds of formula I and which possess a pharmacological activity of the same nature as the compounds of formula I described in the present application.
  • the compounds of formula I may be metabolized as a result of a hydroxylation reaction to provide a new compound (metabolite) which retains a pharmacological activity of the same nature as that of the compounds of formula I.
  • 6 carbon atoms include benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, quinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, indolyl, benzothiazolyl, indazolyl.
  • Particularly preferred compounds according to the present invention are the compounds of formula I in which the pyridinyl ring and the thioxylose group are in the relative position on the benzene ring.
  • Other preferred compounds in the context of the present invention are the compounds of formula I above in which the pyridinyl ring and the thioxylose group are in the para relative position on the benzene ring.
  • the compounds of formula I according to the invention can be prepared by implementing the glycosylation methods known to those skilled in the art, in particular: a) the method of HELFERICH described in the book “The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry", 2nd edition, Academic Press, New York-London, 1972, Volume IA pages 292-294, by condensation of a peracetylated sugar with a phenol derivative in the presence of a Lewis acid; b) the method of KOENIGS-KNORR (idem, pages 295-299) by condensation of a halogenated acylose with a phenolic hydroxy group in the presence of a proton acceptor, such as mercuric cyanide, imidazolate of silver or silver trifluoromethylsulfonate.
  • a proton acceptor such as mercuric cyanide, imidazolate of silver or silver trifluoromethylsulfonate.
  • the compounds of formula I are preferably prepared according to methods derived from the processes mentioned above.
  • R 'and R each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • A represents a 5- or 6-membered aromatic ring of formula:
  • X represents a nitrogen, oxygen or sulfur atom
  • Y represents a carbon atom or a single bond
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 each independently represent a carbon or nitrogen atom
  • - Ri R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom, a cyano group, an alkyl group Ci-C 4, a hydroxy group, an alkoxy group -C 4 alkyl, trifluoromethyl, a dialkylamino group; or
  • Hal represents a halogen, preferably bromine and R represents a C 2 -C 6 acyl group, preferentially the acetyl group, in an aprotic solvent such as acetonitrile or toluene, in the presence of a silver salt; , in particular the oxide or imidazolate of silver or of a zinc salt (in particular the oxide or chloride) in an anhydrous medium, at a temperature of between 25 and 110 ° C. and for 1 to 10 hours, in order to obtain the compound of formula:
  • the replacement of the acyl group by a hydrogen atom can be carried out by the action of a metal alkoxide, preferentially sodium methoxide in a catalytic amount, in methanol, at a temperature of temperature between 0 and 30 0 C and for 0.5 to 2 hours to obtain the compound of formula Ia from the compound of formula I wherein R represents a C 2 -C 6 acyl group.
  • a metal alkoxide preferentially sodium methoxide in a catalytic amount, in methanol
  • the compounds of formula I can be obtained by the action of tetra-O-acetyl-5-thioxylopyranose of formula:
  • R 'and R each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group Ci-C 4,
  • A represents a 5- or 6-membered aromatic ring of formula:
  • X represents a nitrogen, oxygen or sulfur atom
  • Y represents a carbon atom or a single bond
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 each independently represent a carbon or nitrogen atom
  • R 1, R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom, a cyano group, a C 1 -C 4 alkyl group , a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a dialkylamino group; or
  • R 1 and R 2 together with the atoms of the heterocycle to which they are attached form an aromatic ring comprising 6 carbon atoms,
  • the compound of formula I can then be reacted according to the protocol described in the above process to obtain the unsubstituted pyranosyl compound (Ia) and / or a salt with an acid.
  • the compounds of formula I can be obtained by reacting a thioxylose derivative of formula:
  • R 'and R each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • A represents a 5- or 6-membered aromatic ring of formula:
  • X represents a nitrogen, oxygen or sulfur atom
  • Y represents a carbon atom or a single bond
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 each independently represent a carbon or nitrogen atom
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom, a cyano group, an alkyl group Ci-C 4, hydroxy, alkoxy, CpC 4, a group trifluoromethyl, a dialkylamino group; or
  • R 1 and R 2 together with the atoms of the heterocycle to which they are attached form an aromatic ring comprising 6 carbon atoms,
  • the compound of formula Ib thus obtained can then be reacted as before to obtain unsubstituted pyranosyl compounds and / or acid salts.
  • the compounds of formula I according to the invention can also be advantageously prepared from halogenated derivatives of a glycosylated benzene ring by a Suzuki coupling reaction between two aromatic and heteroaromatic rings.
  • HaI is a halogen atom, preferably bromine or iodine
  • R 'and R each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom (other than bromine or iodine), or a alkyl Ci-C 4, and R represents a hydrogen atom or an acyl group C 2 -C 6 alkyl; with a heteroarylboronic acid or an alkyl hcieroarylboronate of the formula:
  • X represents a nitrogen, oxygen or sulfur atom
  • Y represents a carbon atom or a single bond
  • Z 1, Z 2 and Z 2 each independently represent a carbon or nitrogen atom
  • R 1, R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom, a cyano group, an alkyl group,
  • Ci-C 4 hydroxy, alkoxy C 1 -C 4 alkyl, a trifluoromethyl group, a dialkylamino group; or R 1 and R 2 together with the atoms of the heterocycle to which they are attached form an aromatic ring comprising 6 carbon atoms,
  • - Alk represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group
  • B may also represent a "4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl" group
  • a palladium catalyst such as [1,1-bisdiphenylphosphinoferrocene] dichloropalladium dichloromethane
  • a palladium catalyst immobilized on a resin or Herraiann catalyst a polar solvent such as methanol
  • cesium fluoride or sodium carbonate or other inorganic bases optionally supplemented with
  • R, R 1, R 2 , R 3 , R ', R ", X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 retain the same meaning as in the starting materials
  • R represents a hydrogen atom or a C 2 -C 6 acyl group
  • R 'and R each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom (other than bromine or iodine), or a C 1 -C 4 alkyl group and
  • ⁇ can also represent a group
  • R 1, R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom, a cyano group, an alkyl group,
  • Ci-C 4 hydroxy, alkoxy CpC 4, a trifluoromethyl group, a dialkylamino group
  • R, R 1 , R 2 , R 3 , R ', R ", X, Y, Z 1 , Z 2 and Z 3 retain the same meaning as in the starting materials.
  • the compounds of the aryl or heteroaryl boronic type are known or new compounds and may be prepared according to methods known to those skilled in the art, starting from halogenated aromatic or heteroaromatic derivatives by reaction with, for example, bis (pinacolato) diborane if It is desired to obtain a boronic ester in substitution for the halogen atom.
  • the glycosylation reactions described above most often lead to a mixture of isomers of ⁇ and ⁇ configuration and it is generally necessary to optimize the operating conditions in order to obtain favorable proportions for the ⁇ -configuration isomer. For the same reason, it may also be necessary to carry out purifications either by recrystallization or by chromatography to obtain the pure ⁇ isomer.
  • the general methods of synthesis of the compounds according to the invention are described with the use of traditional heating modes (oil bath, heating balloon, double jacket, ). These heating modes can be replaced by microwave heating. In this case, the holding times in temperature are considerably reduced.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • THF refers to tetrahydrofuran
  • pinacolborane means:
  • the reaction mixture is stirred at 80 ° C. for 30 minutes. After cooling, water and ethyl acetate are added and the insoluble compounds are removed by filtration. The organic phase is washed successively with water, a 1N sodium hydroxide solution and a saturated solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, decolorized with activated charcoal, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on a silica column eluting using a mixture cyclohexane / ethyl acetate (70/30, v / v) and recrystallized from isopropanol. The expected product is obtained in the form of a white powder with a yield of
  • Example 3 5-Fluoro-2- (3-pyridinyl) phenyl 2,3 ? 4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • a solution of 0.930 g (2 mmol) of 2-bromo-5-fluorophenyl 2,3 is placed, 4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside obtained according to Preparation V in 8 ml of dimethoxyethane, and a solution of 0.318 g (3 mmol) of sodium carbonate in 2 ml of water and 0.163 g (0.2 mmol) of [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloro-palladium (II) dichloromethane and 0.492 g (4 mmol) of 3-pyridine-boronic acid.
  • the reaction mixture is heated at 110 ° C with microwaves for 20 minutes, cooled, added with water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with a 0.5 M sodium carbonate solution and then with water until neutral pH, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by chromatography on a silica column, eluting with a dichloromethane / ethyl acetate mixture (97/3, v / v).
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 88%.
  • a dimethoxyethane / methanol mixture (7 ml / 3 ml) is added and the reaction mixture is heated at 120 ° C. for 30 minutes in the microwave oven. After cooling, the medium The reaction mixture is filtered, the filtrate is rinsed with methanol and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by chromatography on a silica column, eluting with a toluene / isopropanol mixture (9/1, v / v) and then crystallized in isopropyl ether. The expected product is obtained in the form of a whitish powder with a yield of 31%.
  • a suspension of 0.3 g (0.6 mmol) of the product obtained according to Example 13 in 10 ml of methanol is formed.
  • 0.3 ml (1.04 mmol) of a solution of sodium methoxide in methanol (3.47 mol / l) are added, and the reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature.
  • the suspended product dissolves, then a precipitate forms which is filtered.
  • the solid obtained is dried under reduced pressure at 70 ° C. for 3 hours.
  • the expected product is obtained in the form of a white powder with a yield of 28%.
  • Example 17 2- (3-pyridinyl) phenyl 2,3 5-4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • the expected compound is obtained. It has not been isolated and is used directly in the next step.
  • Example 19 3,5-Dimethyl-4- (3-pyridinyl) phenyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 19 By following a procedure analogous to Example 14, starting from the product obtained according to Example 19, the expected product is obtained in the form of a brown solid with a yield of 73%.
  • Example 27 5-Fluoro-2- (4-pyridinyl) phenyl-2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • 2-bromo-5-fluorophenyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside obtained according to Preparation V and 4-pyridine-boronic acid
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 79%.
  • Example 30 6-Fluoro-3-pyridinyl phenyl 2,3,4-tri-O -etetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • the expected product is obtained in the form of a white powder with a yield of 55%.
  • the organic phase is washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a toluene / acetone mixture (80/20, v / v).
  • Example 38 By following a procedure analogous to Example 4, starting from the product obtained according to Example 38, the expected compound is obtained in the form of a white solid with a yield of 82%. M.p. 194 ° C.
  • Example 40 (2-methyl-3-pyridinyl) phenyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • 2-methyl-3-pyridinol trifluoromethanesulfonate the expected compound is obtained in the form of a beige solid with a yield of 38%.
  • the organic phase is washed with an aqueous ammonium chloride solution, then with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on a silica column, eluting with a dichloromethane / ethyl acetate mixture (gradient from 9/1 to 7/3, v / v).
  • the expected product is obtained in the form of a pale yellow solid with a yield of 70%.
  • F 114-120 ° C.
  • Example 50 3- (4-chloro-2-pyridinyl) phenyl 5 2.3 4-tri-0-aeétyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 56 3- (pyrazinyl) phenyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 60 3- [l-methyl-3- (trifluoromethyl) -llf -pyrazol-4-yl] phenyl 2,3 5 4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 68 3- (3-chloro-2-pyridinyl) phenyl 2,3 5-4-tri-0-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 68 By following a procedure analogous to Example 4, starting from the product obtained according to Example 68, the expected compound is obtained in the form of brown needles with a yield of 83%.
  • Example 75 By following a procedure analogous to Example 58, starting from 5-bromo-2- (dimethylamino) pyridine, the expected compound is obtained in the form of a crude product which is used without further purification in the deacetylation step.
  • Example 75
  • a solution of 0.05 g (0.248 mmol) of the compound obtained according to Example 75 in 3 ml of methanol is prepared and 0.2 ml (0.25 mmol) of a hydrochloric acid solution 1.25 is added. M in methanol. The mixture is stirred for 5 minutes at room temperature and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in 5 ml of water and the solution obtained is freeze-dried. The lyophilizate is crystallized from a methanol / ether mixture, then filtered and dried. The expected compound is obtained in the form of a white solid with a yield of 91%. Mp 119 ° C.
  • Example 78 By following a procedure analogous to Example 58, starting from 5-bromo-2-chlorophenyl 2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside obtained according to Preparation X and 3 , 5-dimethyl-4-iodoisoxazole, the expected compound is obtained as a crude product engaged without further purification in the deacetylation step.
  • Example 77 By following a procedure analogous to Example 77, starting from 5-methyl-4-iodoisoxazole, the expected compound is obtained in the form of a crude product which is used without further purification in the deacetylation step.
  • Example 81 2-chloro-5- (2-pyridinyl) phenyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside Using a procedure analogous to Example 77, starting from 2- chloropyridine, the expected compound is obtained as a crude product engaged without further purification in the deacetylation step.
  • Example 87
  • Example 87 By following a procedure analogous to Example 4, starting from the product obtained according to Example 87, the expected compound is obtained in the form of a white solid with a yield of 35%.
  • Example 93 By following a procedure analogous to Example 4, starting from the product obtained according to Example 93, the expected compound is obtained in the form of a white solid with a yield of 39%.
  • Example 101 By following a procedure analogous to Example 4, starting from the product obtained according to Example 101, the expected compound is obtained in the form of a white powder with a yield of 99%.
  • Example 103 By following a procedure analogous to Example 4, starting from the product obtained according to Example 103, the expected compound is obtained in the form of a white powder with a yield of 27%. M.p. 139 ° C.
  • Example 109 3- (2-Fluoro-4-pyridinyl) phenyl 2,3,4-tri-O -etetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 52%.
  • Example 110 3- (2-Fluoro-4-pyridinyl) phenyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 111
  • Example 123
  • Example 125 By following a procedure analogous to Example 4, starting from the compound obtained according to Example 125, the expected compound is obtained in the form of a white solid with a yield of 74%.
  • Example 14 By following a procedure analogous to Example 14, starting from the product obtained according to Example 129, the expected compound is obtained in the form of a cream powder with a yield of 99%.
  • Example 129 By following a procedure analogous to Example 129, starting from 3,5-dimethyl-4-isoxazoleboronic acid, the expected product is obtained, which is reacted without further purification in order to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 129 By following a procedure analogous to Example 129, starting from 6-methyl-3-pyridineboronic acid, the expected product is obtained, which is reacted without further purification in order to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 129 By following a procedure analogous to Example 129, starting from 2-methyl-4-pyridineboronic acid, the expected product is obtained, which is reacted without further purification in order to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 129 By following a procedure analogous to Example 129, starting from 2-methoxy-3-pyridineboronic acid, the expected product is obtained, which is reacted without further purification in order to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 129 By following a procedure analogous to Example 129, starting from 2-fluoro-3-pyridineboronic acid, the expected product is obtained, which is reacted without further purification in order to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 129 By following a procedure analogous to Example 129, starting from 5-pyrimidineboronic acid, the expected product is obtained, which is reacted without further purification to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 129 By following a procedure analogous to Example 129, starting from 2-fluoro-4-pyridineboronic acid, the expected product is obtained, which is reacted without further purification in order to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 129 By following a procedure analogous to Example 129, starting from 6-fluoro-3-pyridineboronic acid, the expected product is obtained, which is reacted without further purification to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 150 2-Fluoro-4- (3,5-dimethyl-4-isoxazolyl) phenyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 151 2-Fluoro-4- (3-furyl) phenyl-2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 152 2-Fluoro-4- (3-furyl) phenyl-5-thio- ⁇ -D-xyiopyranoside
  • Example 151 By following a procedure analogous to Example 4, starting from the product obtained according to Example 151, the expected compound is obtained in the form of a white solid with a yield of 40%.
  • Example 154 5-Fluoro-2- (3-furyl) phenyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 155
  • Example 156 5-Fluoro-2- (3,5-dimethyl-4-isoxazolyl) phenyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 159
  • Example 157 By following a procedure analogous to Example 157, starting from 6-methyl-3-pyridineboronic acid, the expected product is obtained, which is reacted without further purification in order to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 157 By following a procedure analogous to Example 157, starting from 2-methoxy-3-pyridineboronic acid, the expected product is obtained which is reacted without further purification to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 157 By following a procedure analogous to Example 157, starting from 2-fluoro-4-pyridineboronic acid, the expected product is obtained, which is reacted without further purification in order to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 157 By following a procedure analogous to Example 157, starting from 2-fluoro-3-pyridineboronic acid, the expected product is obtained, which is reacted without further purification to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 168 By following a procedure analogous to Example 157, starting from 4-pyridineboronic acid, the expected product is obtained which is reacted without further purification to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 168
  • Example 157 By following a procedure analogous to Example 157, starting from 5-pyrimidineboronic acid, the expected product is obtained, which is reacted without further purification in order to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 157 By following a procedure analogous to Example 157, starting from 6-fluoro-3-pyridineboronic acid, the expected product is obtained, which is reacted without further purification to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 173 By following a procedure analogous to Example 14, starting from the product obtained according to Example 173, the expected compound is obtained in the form of a yellow powder with a yield of 30%.
  • Example 175 3- (2-furyl) phenyl-2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 175 By following a procedure analogous to Example 14, starting from the product obtained according to Example 175, the expected compound is obtained in the form of a white powder with a yield of 30%.
  • Example 14 By following a procedure analogous to Example 14, starting from the product obtained according to Example 179, the expected compound is obtained in the form of a white solid with a yield of 45%.
  • Example 181 4-Chloro-5-methyl-2- (1-phenyl-LH-pyrazol-5-yl) phenyl-2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 181 By following a procedure analogous to Example 14, starting from the product obtained according to Example 181, the expected compound is obtained in the form of a white solid with a yield of 2%.
  • Example 185 2- (ll / -indol-l-yl) phenyl 2,3 '4 ⁇ tri-0-acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 185 By following a procedure analogous to Example 4, starting from the product obtained according to Example 185, the expected compound is obtained in the form of a white solid with a yield of 10%. M.p. 70-73 ° C.
  • a mixture of 3 g (22 mmol) of zinc chloride, 5 g of 4 A molecular sieve, 6.5 g of zinc oxide, 9 g (25 mmol) of 2,3,4-tribromide is prepared.
  • the mixture is stirred for 24 hours at 55 ° C, then cooled and filtered.
  • the residual solid is rinsed on the filter with ethyl acetate and the combined filtrates are washed successively with water, with N sodium hydroxide solution and again with water until neutral pH.
  • the organic phase is then dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product obtained is purified by chromatography on silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate / ethyl ether (8/5 v / v). The expected compound is thus obtained in the form of a powdery solid reacted to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Example 203 By following a procedure analogous to Example 97, starting from the compound obtained according to Preparation VIII and from 2-cyano-5- (pinacolborane) pyridine, the expected product is obtained, which is reacted without further purification in order to obtain the xyloside. not acetylated.
  • Example 203
  • Example 204 2-Chloro-5- (6-cyano-3-pyridinyl) phenyl 2,3,4-tri-O -acetyl-5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside
  • Example 202 By following a procedure analogous to Example 202, starting from the compound obtained according to Preparation X, the expected product is obtained, which is reacted without further purification in order to obtain the nonacetylated xyloside.
  • Pos-A indicates the position of the heterocycle A with respect to position 1 of the 5-thio- ⁇ -D-xylopyranoside group
  • X indicates the nature of the primary heterocycle A heterocycle and its position with respect to the binding of the heterocycle A with the phenyl ring
  • the number indicates the position of the substituent on the heterocycle A with respect to the heteroatom X.
  • - x-cs and y- ⁇ mean that R1 and R2 together with the atoms of the heterocycle to which they are attached form a benzene ring, where A represents a fused bicyclic heterocyclic,
  • example 156 corresponds to the structure:
  • the antithrombotic activity of the compounds according to the invention was studied in vivo in the rat by means of a test reproducing a venous thrombosis. Venous thrombosis was induced according to the protocol described in Thromb. Haemost. 1992, 67 (1), 176-179. The oral activity was studied according to the following operating protocol:
  • the experiment is carried out on non-fasting male Wistar rats weighing 250 to 280 g and divided into groups of 10 animals each.
  • the test products are administered orally (casing) in solution or suspension in a solution of methylcellulose (0.5% in water).
  • the concentration of the compounds is calculated so as to absorb a solution amount of 10 ml / kg orally.
  • Thrombosis is induced at a time T after administration of the product and the formed thrombus is removed and weighed.
  • venous stasis is performed under hypercoagulation, according to the technique described by Wessler (Applied Physiol 1959, 943-946) using as hypercoagulant agent an activated factor X solution (Xa), provided by the company Biogenic (Montpellier), and dosed at 7.5 nKat / kg.
  • Xa activated factor X solution
  • Venous stasis is performed exactly 10 seconds after injection of the hypercoagulant.
  • the activity of the compounds tested was monitored at different doses after they were administered. Induction of thrombosis was made 2 hours after administration of the compound.
  • the results of the preceding tests are reported in the following tables for some compounds according to the invention (the activity is expressed as the percentage inhibition of thrombus formation observed in the presence of the compound according to the invention. invention, relative to the weight of the thrombus formed in the absence of the compound).
  • the subject of the present invention is therefore a compound of formula (I) according to the invention as well as its salts with a pharmaceutically acceptable acid, solvates and hydrates for their use as a medicament.
  • the compound of formula (I) or one of pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates may be used for the preparation of an antithrombotic drug intended, in particular, for the treatment or prevention of disorders of the venous or arterial circulation, and in particular , to correct certain haematological parameters sensitive to the venous level, or to compensate for heart failure.
  • the compound of formula (I) or one of pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates may also be used for the preparation of a medicament for the prevention of restenosis after transluminal arterial or coronary angioplasty, or for preventing or treating Thromboembolic pathologies that may occur following, for example, a surgical procedure such as hip or knee arthroplasty.
  • the compounds according to the invention may also be used as active principles of medicaments for preventing cerebrovascular or cardiac vascular accidents.
  • the present invention therefore also relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof.
  • These pharmaceutical compositions generally contain suitable excipients. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the mode of administration desired, in particular oral or injectable.
  • compositions are prepared according to conventional methods well known to those skilled in the art.
  • the compounds according to the invention can be formulated with physiologically acceptable excipients to obtain an injectable form to be used directly, an injectable form to be prepared extemporaneously or a solid form for oral administration such as, for example, a capsule or a tablet.
  • an injectable form may preferably be prepared by lyophilization of a filtered and sterilized solution containing the compound according to the invention and a soluble excipient in an amount necessary and sufficient to obtain an isotonic solution after extemporaneous addition of water. for injection.
  • the resulting solution may be administered either in a single subcutaneous or intramuscular injection or as a slow infusion.
  • a shape orally administrable will preferably be in the form of a capsule containing the compound of the invention milled finely or better, micronized, and mixed with excipients known to those skilled in the art, such as for example lactose, lemon pregelatinized starch, magnesium stearate.
  • each unit dose may contain 10 to 500 mg of at least one compound according to the invention.

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Abstract

L'invention concerne de nouveaux composés du 5-thioxylose, préférentiellement des dérivés de type 5-thioxylopyranose, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention des thromboses, de l'insuffisance cardiaque ou des maladies thromboemboliques.

Description

Nouveaux dérivés de 5-thioxylopyranose
La présente invention concerne de nouveaux composés du 5-thioxylose, préférentiellement des dérivés de type 5-thioxylopyranose, ainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que principe actif de médicaments, notamment destinés au traitement ou à la prévention des thromboses.
Art antérieur
On connaît déjà des dérivés du D-xylose ou du 5-β-D-thioxylose, par exemple dans EP 051 023 Bl, EP 290 321 Bl, EP 365 397 Bl, EP 367 321 Bl, EP 421 829 Bl, EP 451 007 Bl, WO 2005/030 785 ou dans les publications J. Med. Chem. Vol. 36 n° 7, p 898-903 et Eur. J. Med. Chem. Vol. 30, p.l01S-105S (1995). Les composés décrits dans ces documents sont utiles pour réduire les risques de thrombose veineuse chez l'homme. Le mécanisme d'action de ces composés semble être un effet sur les glycosaminoglycanes (J. Biol. Chem., Vol 270 n° 6 p 2662-68, Thromb. Haemost. 1999, 81 p 945-950). Ces composés ont une partie aglycone de structure aromatique, telles que des dérivés de benzopyranones, de benzophénones, de phényle ou de pyridine diversement substituée. On entend par "partie aglycone" la partie non glucidique de ces composés. On sait par ailleurs que les effets bénéfiques d'une angioplastie transluminale coronarienne peuvent être compromis en raison d'une resténose du vaisseau, provoquant ainsi une nouvelle obstruction de la lumière artérielle. Des composés permettant d'éviter cette resténose sont donc du plus grand intérêt pour maintenir un bon diagnostic suite à l'intervention chirurgicale vis à vis de l'arthérosclérose.
Objet de l'invention
On a maintenant découvert, et c'est l'objet de la présente invention, de nouveaux composés, structurellement différents des composés de l'art antérieur, qui présentent une bonne efficacité lorsqu'ils sont administrés par voie orale avec un excellent résultat pharmacologique -généralement proche de 100%- contre l'apparition d'une thrombose artérielle ou veineuse. Description
Les nouveaux composés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : a) les composés de formule :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-β-D- xylopyranosyle,
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, - R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Ci-C4,
A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle :
- X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre,
Y représente un atome de carbone ou une liaison simple,
Zi, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote,
Ri, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en Ci-C41 un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Cj-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou
Ri et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, b) leurs sels d'addition; c) leurs métabolites. L'invention concerne également les composés de formule I pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins une substance choisie parmi les composés de formule I et leurs sels non toxiques pour la préparation d'un médicament, utile en thérapeutique humaine ou animale, destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses. Les composés selon l'invention trouvent également leur utilité comme principes actifs de médicaments destinés à la prévention d'une resténose après angioplastie transluminale coronarienne. Les composés selon l'invention étant actifs selon un mode d'action faisant intervenir les glycosaminoglycanes, ils pourront encore être utiles en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de toute autre maladie dans laquelle les glycosaminoglycanes sont impliqués.
Description détaillée
Dans la formule I, on entend par groupe alkyle en Ci-C4 une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou partiellement ou totalement cyclisée, la portion cyclisée ayant 3 ou 4 atomes de carbone. Des exemples de groupes alkylε en C1-C4 sont notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1 -méthyléthyle, 1,1-diméthyléthyle, 1- méthylpropyle, 2-méthylpropyle, cyclopropyle ou cyclopropylméthyle.
Par halogène, il faut comprendre un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, et préférentiellement un atome de fluor ou de chlore.
Par groupe acyle en C2-C6, on entend un groupe R-CO-, dans lequel R représente un groupe alkyle tel que défini précédemment ayant de 1 à 5 atomes de carbone. Des exemples de groupes acyle en C2-C6 sont notamment les groupes acétyle, propanoyle, butanoyle, pentanoyle, hexanoyle, ainsi que leurs homologues dans lesquels la chaîne peut être ramifiée.
Par groupe alcoxy en Ci-C4 on entend un groupe RO-, dans lequel R présente un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que défini précédemment. A titre d'exemples de groupes alcoxy en Ci-C4 on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1-méthyléthoxy, 1,1-diméthyléthoxy,
1-méthylpropoxy, 2-méthylpropoxy ou cyclopropylméthoxy. Par groupe dialkylamino, on entend un groupe -N R R" dans lequel R et R" représentent indépendamment un groupe alkyle en C]-C4 tel que défini précédemment.
Par sels d'addition, on entend les sels d'addition obtenus par réaction d'un composé de formule I avec un acide minéral ou organique. De préférence, il s'agit des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les hydrates ou solvates des composés de formule I ou des sels des composés de formule I font également partie intégrante de l'invention.
Parmi les acides minéraux convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique et sulfurique. Parmi les acides organiques convenant pour salifier un composé basique de formule I, on préfère les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique, toluènesulfonique, maléïque, fumarique, oxalique, citrique, tartrique, lactique et trifluoroacétique. Par métabolites actifs, on entend les composés produits dans le milieu biologique à partir des composés de formule I et qui possèdent une activité pharmacologique de même nature que les composés de formule I, décrits dans la présente demande. A titre d'exemple, les composés de formule I peuvent se métaboliser par suite d'une réaction d'hydroxylation pour fournir un nouveau composé (métabolite) qui conserve une activité pharmacologique de même nature que celle des composés de formule I.
A titre d'exemples particuliers de groupes bicycliques fusionnés représentés par A dans le cas où Ri et R2 forment ensemble un cycle aromatique contenant
6 atomes de carbone, on peut citer les groupes benzofuranyle, benzothiényle, benzisoxazolyle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, quinolinyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, indolyle, benzothiazolyle, indazolyle.
Parmi les composés selon la présente invention, on préfère tout particulièrement ceux dans lesquels A représente un cycle pyridinyle.
Parmi les composés selon la présente invention, on préfère également les composés dans lesquels R est l'atome d'hydrogène ou le groupe -COCH3.
Des composés particulièrement préférés, selon la présente invention, sont les composés de formule I dans laquelle le cycle pyridinyle et le groupe thioxylose sont en position relative meta sur le cycle benzénique. D'autres composés préférés dans le cadre de la présente invention sont les composés de formule I précitée dans laquelle le cycle pyridinyle et le groupe thioxylose sont en position relative para sur le cycle benzénique.
Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés en mettant en œuvre les méthodes de glycosylation connues de l'homme de métier, notamment : a) la méthode de HELFERICH décrite dans l'ouvrage « The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry », 2eme édition, Académie Press, New- York-Londres 1972, Tome IA pages 292-294, par condensation d'un sucre peracétylé avec un dérivé phénolique en présence d'un acide de Lewis ; b) la méthode de KOENIGS-KNORR (idem, pages 295-299) par condensation d'un acylose halogène avec un groupe hydroxy à caractère phénolique en présence d'un accepteur de protons, tel que le cyanure mercurique, l'imidazolate d'argent ou le trifluorométhylsulfonate d'argent. c) La méthode de SCHMIDT par condensation d'un trichloracétimidate d'osyle avec un dérivé phénolique, en présence d'un acide de Lewis, tel que par exemple le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle ou l'éthérate de trifluorure de bore.
Les composés de formule I sont préparés de préférence selon des méthodes dérivées des procédés mentionnés ci-dessus.
Selon un premier procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un phénol de formule :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle : - R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Cj-C4, - A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule :
Figure imgf000006_0002
dans laquelle : X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, Zi, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote, - Ri, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Ci -C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou
- Ri et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, avec un dérivé du 5-thioxylopyranose de formule :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle HaI représente un halogène, préférentiellement le brome et R représente un groupe acyle en C2-C6, préférentiellement le groupe acétyle, dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile ou le toluène, en présence d'un sel d'argent, notamment l'oxyde ou Pimidazolate d'argent ou d'un sel de zinc (notamment l'oxyde ou le chlorure) en milieu anhydre, à une température comprise entre 25 et 1100C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule :
Figure imgf000007_0002
dans laquelle A, R, R' et R" conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation et ainsi remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule :
Figure imgf000008_0001
OH Ia dans laquelle Ri et R2 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou Ia obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant.
En variante de l'étape b) décrite ci-dessus, le remplacement du groupe acyle par un atome d'hydrogène peut être réalisé par action d'un alcoolate métallique, préférentiellement le méthylate de sodium en quantité catalytique, dans le méthanol, à une température comprise entre 0 et 300C et pendant 0,5 à 2 heures pour obtenir le composé de formule Ia à partir du composé de formule I dans laquelle R représente un groupe acyle en C2-C6.
Selon un second procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par action du tétra-O-acétyl-5-thioxylopyranose de formule :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle Ac représente le groupe acétyle avec un phénol de formule :
Figure imgf000008_0003
dans laquelle :
R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Ci-C4,
A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule :
Figure imgf000008_0004
dans laquelle :
X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, Zi, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote,
Ri, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Ci -C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou
- Ri et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, dans un solvant aprotique, tel que par exemple le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis, par exemple le tétrachlorure d'étain, à une température comprise entre 20 et 60 0C et pendant 1 à 2 heures, pour obtenir le composé de formule :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle A, R, R' et R" conservent la même signification que dans les composés de départ.
Le composé de formule I peut ensuite être mis en réaction selon le protocole décrit dans le procédé précédent pour obtenir le composé pyranosyle non substitué (Ia) et/ou un sel avec un acide.
Selon un troisième procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus en faisant réagir un dérivé du thioxylose de formule :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle Ac représente le groupe acétyle, avec un phénol de formule :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle :
R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C]-C4,
A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle :
- X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome de carbone ou une liaison simple,
- Zi, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote,
- Ri, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en CpC4, un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou
Ri et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, dans un solvant aprotique, tel que le dichlorométhane, en présence d'un catalyseur tel que le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle, à une température comprise entre -250C et la température ambiante et pendant 1 à 5 heures pour obtenir le thioxylopyranoside de formule :
Figure imgf000010_0003
dans laquelle A, R' et R" conservent la même signification que dans les composés de départ.
Le composé de formule Ib ainsi obtenu peut être ensuite mis en réaction comme précédemment pour obtenir les composés pyranosyle non substitué et/ou les sels d'acide.
Les composés de formule I selon l'invention peuvent également être avantageusement préparés à partir de dérivés halogènes d'un noyau benzénique glycosylé, par une réaction de couplage selon Suzuki entre deux cycles aromatique et hétéroaromatique.
Selon un procédé général, on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un composé de formule :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle HaI est un atome d'halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (autre que le brome ou l'iode), ou un groupe alkyle en Ci-C4, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6 ; avec un acide hétéroarylboronique ou un hétéroarylboronate d'alkyle de formule :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle :
- X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, Zi, ∑2 et Zs représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote,
Ri, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en
Ci-C4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou Ri et R.2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone,
- AIk représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C]-C4 ; l'ensemble
AIkO
\
B- pouvant en outre représenter un groupe "4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl",
/
AIkO abbrégé dans la suite du texte par "pinacolborane" en présence d'un catalyseur au palladium, tel que le [1,1-bisdiphényl- phosphinoferrocène]dichloropalladium dichlorométhane, un catalyseur au palladium immobilisé sur résine ou le catalyseur d'Herraiann, d'un solvant polaire tel que le méthanol, et du fluorure de césium ou du carbonate de sodium ou d'autres bases minérales éventuellement additionnées de chlorure de lithium, à une température comprise entre 70°C et 150°C pendant 5 minutes à 72 heures à l'aide de micro-ondes ou d'un mode de chauffage classique, pour obtenir le composé de formule :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle :
R, Ri, R2, R3, R', R", X, Y, Zi, Z2 et Z3 conservent la même signification que dans les produits de départ. b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation et ainsi remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R', R", X, Y, Zj, Z2 et Z3 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou Ia obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant.
Pour ce type de composés, un autre procédé proche consiste à faire réagir un acide phénylboronique glycosylé ou un phénylboronate glycosylé de formule:
Figure imgf000013_0002
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6, R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (autre que le brome ou l'iode), ou un groupe alkyle en Cj-C4 et
- AIk représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C4 ; l'ensemble
AI kO
\ pouvant en outre représenter un groupe
B- "pinacolborane"
/
AI kO avec un halogénure d'hétéroaryle de formule:
HaI
Figure imgf000013_0003
- dans laquelle HaI représente un halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, et
Ri, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en
Ci-C4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en CpC4, un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou
Ri et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, dans les mêmes conditions que précédemment, pour obtenir le composé de formule:
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :
R, R1, R2, R3, R', R", X, Y, Z1, Z2 et Z3 conservent la même signification que dans les produits de départ.
D'une façon générale on préfère utiliser le bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-oc-D-xylopyranosyle ou le tétra-O-acétyl-5-thio-α-D-xylopyranose quand il s'agit d'obtenir un dérivé du β-D-5-thio-xylopyranose.
Les composés de type aryl ou hétéroaryl boroniques sont des composés connus ou nouveaux et peuvent être préparés selon des procédés connus de l'homme de métier, au départ de dérivés aromatiques ou hétéroaromatiques halogènes par réaction avec par exemple le bis(pinacolato)diborane si l'on souhaite obtenir un ester boronique en substitution de l'atome d'halogène.
Les réactions de glycosylation décrites précédemment conduisent le plus souvent à un mélange des isomères de configuration α et β et il est généralement nécessaire d'optimiser les conditions opératoires afin d'obtenir des proportions favorables à l'isomère de configuration β. Pour cette même raison, il peut être aussi nécessaire d'effectuer des purifications soit par recristallisation, soit par chromatographie, pour obtenir l'isomère β pur. Les procédés généraux de synthèse des composés selon l'invention sont décrits avec l'utilisation de modes de chauffage traditionnels (bain d'huile, chauffe-ballon, double enveloppe,...). Ces modes de chauffage peuvent être remplacés par un chauffage par micro-ondes. Dans ce cas, les temps de maintien en température sont considérablement réduits.
Les exemples suivants ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler.
Les abréviations suivantes ont été utilisées : mmol (ou mM) signifie millimole (10"3 mole)
DMSO désigne le diméthylsulfoxyde
THF désigne le tétrahydrofurane
CHCI3 désigne le chloroforme
CH3OH désigne le méthanol
Le groupe "pinacolborane" signifie:
Figure imgf000015_0001
Préparation I:
3-iodophényl 2,3>4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xyIopyranoside
Dans un réacteur, on chauffe 38,63 g (0,28 moles) de chlorure de zinc jusqu'à fusion sous atmosphère d'argon. Après refroidissement de la masse réactionnelle, on ajoute 800 ml de toluène, 800 ml d'acétonitrile et 44 g de tamis moléculaire 4Â. Le mélange réactionnel est agité 90 minutes à température ambiante et on ajoute 25 g (0,113 moles) de 3-iodophénol. On porte le milieu réactionnel à 900C et après 2 minutes, on ajoute 39 ml (0,28 moles) de triéthylamine et 44,39 g (0,12 moles) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-α-D-xylopyranosyle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 8O0C pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on élimine les composés insolubles par filtration. La phase organique est lavée successivement par de l'eau, une solution de soude 1 N, et une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, décolorée à Faide de charbon actif, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromato graphie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 ; v/v) et recristallisé dans l'isopropanol. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de
37 %. F = 127°C. [α] 2I = -11 ° (c = 0,43 ; DMSO).
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ des phénols halogènes adéquats, on obtient les intermédiaires suivants :
Préparation H:
4-iodophényl 2,3,4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside poudre blanche (rendement = 32 %).
F = 148°C.
[α] 2I = -7° (c = 0,35 ; DMSO).
Préparation IH:
4-bromo-3,5-diméthyIphényl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside poudre rosé (rendement = 25 %). F = 159°C. [α] J° = 9,2° (c = 0, 1 ; DMSO).
Préparation IV:
2-bromophényl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside poudre blanche (rendement = 33 %). F = 1760C.
[α] ™ ≈ -242° (c = 0,2 ; CH3OH).
Préparation V: 2-bromo-5-fluorophényl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside solide blanc (rendement = 61 %). F = 174°C. [α] o = -109° (c = 0,18 ; DMSO). Préparation VI: 4-bromo-2-fluorophényl 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside solide blanc (rendement = 46 %). F = 1310C. [α] J' - -27° (c = 0,27 ; DMSO).
Préparation VII: 3-bromophényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside solide blanc rendement = 32 %). F = 157°C.
[α] £ = -21° (c = 0,44 ; DMSO).
Préparation VIII:
5-bromo-2,3-difluorophényl 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside poudre crème (rendement = 73 %). F = 135°C. [α] 2* ≈ -62° (c = 0,36 ; CHCl3).
Préparation IX: 3-bromo-4-chlorophényl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside poudre blanche (rendement = 37 %).
F = 177°C (cristallisé dans l'éther éthylique).
[α] o = -7° (c = 0,16 ; DMSO).
Préparation X:
5-bromo-2-chlorophényl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside poudre blanche (rendement = 35 %).
F = 2500C (cristallisé dans l'éther éthylique).
[α] o = -27° (c = 0,21 ; DMSO).
Préparation XI: 5-bromo-2-fluorophényl 2,3»4-tri-0-acét>l-5-thio-β-D-xylopyranoside solide blanc (rendement = 56 %).
F = 122°C. [α] o = 43° (c = 0,40; DMSO).
Préparation XII;
Acétate de 5-bromo-2-pyridinol
On prépare une suspension de 0,5 g (2,87 mmol) de 5-bromo-2-pyridinol dans 10 ml d'éther éthylique et on ajoute à température ambiante 1 ml (7,1 mmol) de triéthylamine puis 1 ml (14 mmol) de chlorure d'acétyle. Le mélange est agité pendant 24 heures à température ambiante, puis les insolubles sont éliminés par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/propanol-2 (9/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune pâle avec un rendement de 52 %.
1H RMN (DMSO; 300 MHz) δ: 8,52 (d, IH); 8,19 (dd, IH); 7,23 (d, IH) ; 2,30 (s, 3H).
Exemple 1:
3-(4-pyridinyl)phényl 23?4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
Sous atmosphère d'argon, on place 0,4 g (0,809 mmol) de 3-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I, dans un réacteur de 10 ml pour micro-ondes équipé d'un barreau magnétique. On additionne 3,8 ml (1,01 mmol) d'acide 4-pyridine-boronique en solution dans 6 ml de diméthoxyéthane puis une solution de carbonate de potassium 2 M (2,18 mmol). On additionne enfin 62 mg (0.08 mmol) de trans-di-μ-acétatobis[2- (di-O-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II) et on sertit le réacteur. Le mélange réaetionnel est chauffé au micro-ondes à 1120C pendant 1 heure, puis filtré. Le solide résiduel est lavé par du méthanol et les filtrats réunis sont concentrés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par une solution de chlorure d'ammonium saturée. Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (15/85 à 20/80 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 91 %. F = 112°C. [α] 2I = -72° (c = 0,42 ; CHCl3). Exemple 2:
3-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
On dissout 0,435 g (1,04 mmol) du produit obtenu selon l'exemple 1 dans 8 ml de THF, on ajoute 5,5 ml d'eau et 307 mg (7,28 mmol) de lithine. Le mélange réactionnel est agité à 440C pendant 2 heures. Le THF est évaporé sous pression réduite et le résidu d'évaporation est repris avec de l'eau et neutralisé par addition d'acide chlorhydrique IN jusqu'à pH neutre. Il se forme un précipité qui est isolé par filtration et séché à l'étuve sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre marron clair avec un rendement de 96 %. F = 253°C.
[α] o = -79° (c = 0,31 ; DMSO).
Exemple 3: 5-fluoro-2-(3-pyridinyl)phényl 2,3?4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside Dans un réacteur scellé adapté aux micro-ondes, on place une solution de 0,930 g (2 mmol) de 2-bromo-5-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside obtenu selon la préparation V dans 8 ml de diméthoxyéthane, et on ajoute une solution de 0,318 g (3 mmol) de carbonate de sodium dans 2 ml d'eau et 0,163 g (0,2 mmol) de [l,r-bis(diphénylphosρino)ferrocène]dichloro- palladium(II) dichlorométhane et 0,492 g (4 mmol) d'acide 3-pyridine-boronique. Le mélange réactionnel est chauffé à 110°C à l'aide de micro-ondes pendant 20 minutes, refroidi, additionné d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de carbonate de sodium 0,5 M, puis à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (97/3 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 88 %. F ≈ 66°C. [α] ]° = -65° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 4:
5-fluoro-2-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
On agite pendant 3 heures à température ambiante 0,4 g (0,86 mmol) du produit obtenu selon l'exemple 3 avec 10 ml d'une solution d'ammoniac 7 M dans le méthanol. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et le produit solide obtenu est recristallisé dans un mélange CH3θH/H2O (90/10 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 91 %. F = I lO0C.
[ce] ^1 = -69° (c = 0, 19 ; DMSO).
Exemple 5:
4-(3-pyridinyl)phényl 23?4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 4-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation II et d'acide 3- pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 79 %. F = 1500C. [ce] 2* = -47° (c = 0,45 ; CHCl3).
Exemple 6: 4-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 5, on obtient le 4-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune clair avec un rendement de 83 %. F = 166°C. [α] D = "240° (c = 0,37 ; DMSO).
Exemple 7:
4-(4-pyridinyl)phényl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 4-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation II et d'acide 4- pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 78 %. F = 1800C. [α] H 2 ≈ -46° (c = 0,39 ; CHCl3). Exemple 8:
4-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 7, on obtient le 4-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre marron clair avec un rendement de 89 %.
F = 217°C.
[α] f} = -44° (c = 0,28 ; DMSO).
Exemple 9: 4-(2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En conditions anhydres et sous atmosphère d'argon, on place 0,499 g (0,101 mmol) de 4-iodophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation II, dans un réacteur de 20 ml pour micro-ondes équipé d'un barreau magnétique. On ajoute 0,542 g (2,02 mmol) de N- phényldiéthanolamine-2-pyridylboronate en solution dans 12,5 ml de diméthoxy- éthane, puis 1,38 ml d'une solution de carbonate de potassium 2 M (2,76 mmol). On ajoute enfin 77 mg (0,41 mmol) d'iodure cuivreux et 83 mg (0.101 mmol) de [l,r-bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium (II) dichlorométhane et on sertit le réacteur. Le mélange réactionnel est chauffé à 112°C pendant 1 heure au four micro-ondes. Le mélange réactionnel refroidi est dilué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution de chlorure d'ammonium jusqu'à pH neutre. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (0/100 à 6/94 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 49 %. F = 125-1300C. [α] f} = -62° (c - 0,24 ; CH3OH). Exemple 10:
4-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 9, on obtient le 4-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune pâle avec un rendement de 97 %. F = 197°C. [α] o = -55° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 11: 3-(2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 9, au départ de 3-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I, on obtient le produit attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 60 %. F = 68-97°C. [α] I 2 = -46° (c = 0,24 ; CH3OH).
Exemple 12:
3-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 11, on obtient le 3-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 79 %. F = 138-139°C. [α] I 2 = -88° (c = 0,3 ; DMSO).
Exemple 13:
3,5-diméthyl-4-(4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
On mélange 1 g (2,1 mmol) de 4-bromo-3,5-diméthylphényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation III avec 0,310 g (2,52 mmol) d'acide 4-pyridine-boronique dans un réacteur de 10 ml pour micro-ondes, puis on ajoute 1,6 g (4,8 mmol) de résine MP-Carbonate (résine greffée à 3,03 mmol/g d'origine Argonaut) et 0,182 g (0,22 mmol) de [1,1-bisdiphényl-phosphino- ferrocènejdichloropalladium (II) dichlorométhane. On ajoute un mélange diméthoxyéthane/méthanol (7mJ/3ml) et on porte le mélange réactionnel à 1200C pendant 30 minutes au four micro-ondes. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré, le filtrat est rincé au méthanol puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (9/1 ; v/v) puis cristallisé dans l'éther isopropylique On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanchâtre avec un rendement de 31 %.
F = 170-1710C.
[α] 3 O° = -21° (c = 0,2 ; DMSO).
Exemple 14: 3,5-diméthyl-4-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
On forme une suspension de 0,3 g (0,6 mmol) du produit obtenu selon l'exemple 13 dans 10 ml de méthanol. On ajoute 0,3 ml (1,04 mmol) d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (3,47 mol/1), et le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante. Le produit en suspension se dissout, puis il se forme un précipité qui est filtré. Le solide obtenu est séché sous pression réduite à 70°C pendant 3 heures. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 28 %. F = 106-107°C. [α] o° = -54° (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 15:
2-(4-pyridinyl)phényl 2354-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et d'acide 4-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 65 %. F = 1650C. [α] 2 C = -108° (c = 0,25 ; CH3OH).
Exemple 16:
2-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 15, on obtient le 2-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 52 %. F = 134°C. [α] o = -138° (c = 0,1 ; CH3OH).
Exemple 17: 2-(3-pyridinyl)phényl 2,354-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 2-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et d'acide 3-pyridine-boronique, on obtient le composé attendu. Celui-ci n'a pas été isolé et est utilisé directement dans l'étape suivante.
Exemple 18:
2-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 17, on obtient le 2-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche avec un rendement global (exemple 17 et exemple 18) de 27 %. F = 195°C. [α] ^8 = -168° (c = 0,1 ; CH3OH).
Exemple 19: 3,5-diméthyl-4-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ de 4-bromo-3,5- diméthylphényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation III et d'acide 3-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse incolore avec un rendement de 45 %. F = 75-800C. [α] ∞ ≈ -1° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 20: 3,5-diméthyl-4-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 19, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide marron avec un rendement de 73 %.
F = 2150C. [α] o = -44° (c = 0,21 ; DMSO). Exemple 21: 3-(3-pyridinyl)phényl 23?4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 3-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I et d'acide 3- pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre marron clair avec un rendement de 66 %. F = 123-126°C. [ce] o = -68° (c ≈ 0,4 ; CHCl3).
Exemple 22:
3-(3-pyridinyl)phényI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du produit obtenu selon l'exemple 21, on obtient le 3-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 99 %. F = 197°C.
[oc] o = -84° (c = 0,29 ; DMSO).
Exemple 23:
2-fluoro-4-(3-pyridinyl)phényl 2,354-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyraiioside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 4-bromo-2-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VI et d'acide 3 -pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 61 %.
F = 122°C [α] o = 8° (c = 0,36 ; DMSO).
Exemple 24: 2-fluoro-4-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 23, on obtient le 2-fluoro-4-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylo- pyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 73 %.
F = 2070C.
[α] f, = -27° (c ≈ 0,43 ; DMSO). Exemple 25: 2-£luoro-4-(4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 4-bromo-2-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VI et d'acide 4-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 51 %. F = 1790C. [α] f} = 14° (c = 0,38 ; DMSO).
Exemple 26:
2-fluoro-4-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 25, on obtient le 2-fluoro-4-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylo- pyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 73 %. F = 215°C.
[α] ™ = -24° (c = 0, 39 ; DMSO).
Exemple 27: 5-fluoro-2-(4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 2-bromo-5-fluoro- phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation V et d'acide 4-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 79 %. F = 187 0C. [α] ^ = -72° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 28:
5-fluoro-2-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 27, on obtient le 5-fluoro-2-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylo- pyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 33 %. F = 2090C. [α] )] = -80° (c = 0,29 ; DMSO). Exemple 29:
3-(6-méthyl-3-pyridinyI)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
Dans un réacteur adapté au micro-ondes, on place 500 mg (1,12 mmol) de 3- bromophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et 260 mg (1,68 mmol) d'acide 6-méthyl-3-pyridine-boronique, puis on ajoute 500 mg de résine PS triphénylphosphine palladium (d'origine Argonaut) et 730 mg (2,24 mmol) de carbonate de césium. On ajoute un mélange de 7 ml de diméthoxyéthane et 3 ml de méthanol et on porte à 1200C pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est rincé au méthanol et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (90/10 ; v Iv), puis recristallisé dans l'eau. On obtient le 3-(6-méthyl-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 65 %. F = 177°C.
[α] I 2 = -89° (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 30: 3-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 3-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I et d'acide 6- fluoro-3-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 55 %. F = 1150C. [α] £ = - 15° (c = 0, 13 ; DMSO).
Exemple 31:
3-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 30, on obtient le 3-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 73 %. F = 1700C. [α] 2» 9 = -70° (c = 0,13 ; DMSO). Exemple 32:
3-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 2,3?4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 3-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I et d'acide 2- méthoxy-3-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 66 %. F = 179°C. [oc] f} = -26° (c = 0,40 ; DMSO).
Exemple 33: 3-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 32, on obtient le 3-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 64 %. F = 194°C. [oc] y ≈ -62° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 34: 3-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 3-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et d'acide 6-cyano-3-pyridine-boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 45 %. F = 13O0C.
[ce] o ≈ -6° (c = 0,28 ; DMSO).
Exemple 35:
3-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 34, on obtient le 3-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D- xylopyranoside sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 42 %. F = 179°C. [oc] J? = -65° (c - 0,21 ; DMSO). Exemple 36:
3-(4-méthyl-3-pyridinyl)phényl 2,3)4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
Sous atmosphère inerte, on chauffe pendant 60 minutes à 1200C à l'aide de microondes un mélange composé de 1 g (5,81 mmol) de 3-bromo-4-méthylpyridine, 8 ml de DME, 0,142 g (0,17 mmol) de [l,l '-bis(diphénylphosphino)ferrocène]- dichloro-palladium(II)-dichlorométhane, 2,21 g (8,72 mmol) de bis(pinacolato)- diborane et 1,7 g (17,4 mmol) d'acétate de potassium. Après refroidissement, on filtre le milieu réaetionnel et on additionne au filtrat 1,73 g (3,86 mmol) de 3- bromophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII, 0,32 g (0,39 mmol) de [l,l'-bis(diphénylphosphino)ferrocène]- dichloropalladium(II)-dichlorométhane et 5,8 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium IM. Le mélange est à nouveau chauffé 30 minutes à 1200C à l'aide de micro-ondes. Le milieu est refroidi, dilué par de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'une mélange toluène/acétone (80/20 ; v/v). On obtient le produit désiré sous forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 21%, F = 1700C.
[α] 2I = -14° (c = 0,40 ; DMSO).
Exemple 37:
3-(4-méthyl-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 36, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanc écru avec un rendement de 55 %.
F = 143°C.
[α] o = -52° (c ≈ 0,34 ; DMSO). Exemple 38:
3-(5-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de la 3-bromo-5- méthoxypyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 58 %. F = 167°C. [α] 2o = -17° (c = 0,39 ; DMSO).
Exemple 39:
3-(5-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 38, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 82 %. F = 194°C.
[α] o = -69° (c = 0,31 ; DMSO).
Exemple 40: 3-(2-méthyl-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acéty!-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ du trifluorométhane- sulfonate de 2-méthyl-3-pyridinol, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 38 %. F = 153°C. [α] I 1 = -19° (c = 0,32 ; DMSO).
Exemple 41:
3-(2-méthyI-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 40, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc écru avec un rendement de 58 %. F = 162-1640C. [α] % = -78° (c = 0,40 ; DMSO). Exemple 42:
3-(5-méthyl-3-pyridinyl)phényl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de la 3-bromo-5- méthylpyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 31 %. F = 1560C. [oc] o = -17° (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 43: 3-(5-méthyl-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 42, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 55 %. F = 239-240°C. [α] o = -76° (c = 0,19 ; DMSO).
Exemple 44:
3-(3-fluoro-2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de la 2-chloro-3- fluoropyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide fin blanc avec un rendement de 7 %. F = 5PC. [α] o ≈ -32° (c = 0,08 ; DMSO).
Exemple 45:
3-(3-fluoro-2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 44, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 42 %. F = ISO0C.
[α] 1I = -87° (c = 0,09 ; DMSO). Exemple 46;
3-(6-méthoxy-2-pyridinyl)phényI 2,3i4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 36, au départ de la 2-bromo-6- méthoxypyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 50 %. F = 1950C (cristallisé dans le 2-propanol). [α] " = -21° (c = 0,40; DMSO).
Exemple 47;
3-(6-méthoxy-2-pyridinyI)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 46, on obtient le composé attendu sous forme d'aiguilles blanches avec un rendement de 63 %. F = 2060C (cristallisé dans un mélange éthanol/eau). [α] % = -86° (c = 0,23 ; DMSO).
Exemple 48;
3-(2,4-diméthyl-5-thiazolyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylo- pyranoside a) 3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-β-D-xylopyranoside :
Sous atmosphère inerte, on chauffe pendant 35 minutes à 1500C à l'aide de microondes un mélange composé de 8 g (17,9 mmol) de 3-bromophényl 2,3,4-tri-O- acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII, 30 ml de DME, 0,438 g (0,537 mmol) de [l,l '-bis(diphénylphosphmo)ferrocène]dichloro- palladium(II)-dichlorométhane, 6,8 g (26,8 mmol) de bis(pinacolato)diborane et 5,2 g (53,7 mmol) d'acétate de potassium. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le produit résiduel est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/éther isopropylique (6/4 ; v/v). On obtient le produit désiré sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 69%. F = 198-2000C. [α] 1I = -16° (c = 0,59 ; DMSO). b) 3-(2,4-diméthyl-5-thiazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside:
On mélange, sous atmosphère inerte, 0,9 g (1,82 mmol) du composé obtenu à l'étape a), 0,437 g (0,18 mmol) de 5-bromo-2,4-diméthylthiazole, 0,15 g (0,18 mmol) de [l,r-bis(diphénylphosphino)ferrocène]-dichloropalladium(II)- dichlorométhane et 1,36 ml d'une solution aqueuse de carbonate de potassium 2 M. Le mélange est chauffé 30 minutes à 1200C à l'aide de micro-ondes. Le milieu est refroidi, dilué par de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, puis par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (gradient de 9/1 à 7/3 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 70 %. F = 114-1200C.
[α] « = -23° (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 49:
3-(2,4-diméthyl-5-thiazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 48, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blanc cassé avec un rendement de 78 %. F = 158-164°C. [α] 2 D 3 - -74° (c = 0,63 ; DMSO).
Exemple 50: 3-(4-chloro-2-pyridinyl)phényI 2,354-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ de la 2-bromo-4- chloropyridine, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 35 %.
F = 152°C (cristallisé dans l'éther éthylique). [α] y = -19° (c = 0,30; DMSO). Exemple 51:
3-(4-chloro-2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 50, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 94 %. F - 97-105°C. [oc] o = -76° (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 52: 3-(5-méthyl-2-pyridinyl)phényl 2,3>4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ de la 2-bromo-5- méthylpyridine, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 28 %. F = 140°C (cristallisé dans l'éther éthylique). [α] o = -11° (c = 0,17; DMSO).
Exemple 53:
3-(5-méthyl-2-pyridinyl)phényI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 52, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 76 %. F = 185-189°C. [a] o = -76° (c = 0,15 ; DMSO).
Exemple 54:
3-(6-chloro-2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ de la 2-bromo-6- chloropyridine, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 71 %. F = 186- 189°C (cristallisé dans l'éther éthylique). [α] /J = -19° (c - 0,36; DMSO). Exemple 55:
3-(6-ehIoro-2-pyridinyl)phényI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 54, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 44 %. F = 180-222°C. [oc] o = -50° (c = 0,36 ; DMSO).
Exemple 56: 3-(pyrazinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ de la iodopyrazine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 18 %. F - 92°C. [α] £ = -13° (c = 0,19; DMSO).
Exemple 57:
3-(pyrazinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyraπoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 56, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 86 %. F ≈ 206-2090C (cristallisé dans le méthanol). [oc] 3 D° = -80° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 58:
3-(6-hydroxy-3-pyridinyl)phényl 2,354-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 48, au départ du composé obtenu selon la préparation XII, et sans isoler le 3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phényl 2,3.4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside (on utilise directement, après une simple filtration, la solution résultant de la préparation de ce composé selon l'exemple 48a), on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 29 %.
F = 131°C. [α] o ≈ -15° (c = 0,14: DMSO). Exemple 59:
3-(6-hydroxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 58, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 44 %. F = 2000C. [oc] o = -60° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 60: 3-[l-méthyl-3-(trifluorométhyl)-llf-pyrazol-4-yl]phényl 2,354-tri-O-acétyI-5- thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ du 4-bromo-l-méthyl-3- (trifluorométhyl)-lH-pyrazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 24 %. F = 131-1330C.
[α] o = -25° (c = 0,25; DMSO).
Exemple 61:
3-[l-méthyl-3-(trifluorométhyl)-lH-pyrazol-4-yl]phényl 5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 60, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 61 %. F = 182-185°C. [oc] 2I = -63° (c ≈ 0,22 ; DMSO).
Exemple 62:
3-[5-méthyl-3-(trifluorométhyl)-l£T-pyrazol-4-yl]phényI 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ du 4-bromo-5-méthyl-3- (trifluorométhyl)-lH-pyrazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 20 %. F = 194°C. [α] Jj 0 = -14° (c = 0,19; DMSO). Exemple 63:
3-[5-méthyl-3-(trifluorométhyl)-llf-pyrazol~4-yl]phényl 5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 62, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 60 %. F = 104-1090C. [αj ;' = -53° (c = 0,21 ; DMSO).
Exemple 64:
3-(2-thiazolyl)phényl 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ du 2-bromothiazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 7 %. F = 65°C.
[α] 3 O° = -17° (c = 0,21; DMSO).
Exemple 65:
3-(2-thiazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 64, on obtient le composé attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 76 %. F = 209-2230C. [α] o = -90° (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 66:
3-(5-fluoro-2-pyridmyl)phényl 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de la 2-bromo-5- fluoropyridine, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 22 %.
F = 113°C (cristallisé dans l'éther éthylique). [α] * = -20° (c = 0,24 ; DMSO). Exemple 67:
3-(5-fluoro-2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 66, on obtient le composé attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 40 %. F = 168-2010C. [oc] o = -93° (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 68: 3-(3-chloro-2-pyridinyl)phényl 2,354-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de la 2,3- dichloropyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 58 %. F = 148°C (cristallisé dans l'éther éthylique). [α] o = -32° (c = 0, 11 ; DMSO).
Exemple 69:
3-(3-chloro-2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 68, on obtient le composé attendu sous forme d'aiguilles brunes avec un rendement de 83 %.
F = 217°C (cristallisé dans le mélange éthanol/eau). [α] o = -68° (c = 0,41 ; DMSO).
Exemple 70:
3-(5-méthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ du 5-méthyl-4- iodoisoxazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 69 %. F - 600C.
[oc] f} = -43° (c = 0,19 ; DMSO). Exemple 71;
3-(5-méthyI-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 70, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 47 %. F = 1800C. [α] „ = -90° (c = 0,23 ; DMSO).
Exemple 72; 3-(4-méthyI-2-pyridinyl)phényl 2,3>4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de la 2-bromo-4- méthylpyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 20 %.
F = 116°C. [α] £ - -25° (c = 0,26 ; DMSO).
Exemple 73;
3-(4-méthyl-2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 72, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 23 %. F = 194°C. [α] 2I = -112° (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 74;
3-[6-(diméthylamino)-3-pyridinyl]phényI 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de la 5-bromo-2- (diméthylamino)pyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation. Exemple 75:
3- [6-(diméthylamino)-3-pyridinyl] phény 1 5-thio-β-D-xy lopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 74, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 20 %. F = 186°C. [α] 3 O° = -59° (c - 0,17 ; DMSO).
Exemple 76: 3-[6-(diméthylamino)-3-pyridinyl]phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
(chlorhydrate)
On prépare une solution de 0,05 g (0,248 mmol) du composé obtenu selon l'exemple 75 dans 3 ml de méthanol et on ajoute 0,2 ml (0,25 mmol) d'une solution d'acide chlorhydrique 1,25 M dans le méthanol. Le mélange est agité pendant 5 mn à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans 5 ml d'eau et la solution obtenue est lyophilisée. Le lyophilisât est cristallisé dans un mélange méthanol/éther, puis filtré et séché. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 91%. F ≈ 119°C.
[α] /] = -71° (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 77:
2-chloro-5-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de 5-bromo-2- chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X et du 3,5-diméthyl-4-iodoisoxazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation. Exemple 78:
2-chloro-5-(3,5-diméthyI-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 77, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 26%. F = 194°C. [α] )l ≈ -64° (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 79: 2-chloro-5-(5-méthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3>4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 77, au départ du 5-méthyl-4- iodoisoxazole, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation.
Exemple 80:
2-chloro-5-(5-méthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 79, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 15%. F = 183°C. [α] 3J = -28° (c - 0,10 ; DMSO).
Exemple 81; 2-chloro-5-(2-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xyIopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 77, au départ de la 2-chloropyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation.
Exemple 82:
2-ehloro-5-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 81, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 18%. F = 1080C. [ce] o = -45° (c - 0,10 ; DMSO).
Exemple 83:
2,3-difluoro-5-(2-pyridinyl)phényl 2,3>4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de 5-bromo-2,3- difluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII et de la 2-chloropyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation.
Exemple 84:
2,3-difluoro-5-(2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 83, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 39%. F - 162°C. [oc] o = -55° (c = 0,20 ; DMSO).
Exemple 85:
3-(6-méthyl-2-pyridinyl)phényl 2,3?4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 58, au départ de la 2-ehloro-6- méthylpyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit brut engagé sans autre purification dans l'étape de désacétylation.
Exemple 86:
3-(6-méthyl-2-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 85, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 16%. F = 143°C. [ce] 2 D = -34° (c = 0,15 ; DMSO). Exemple 87:
3-(l,3»5-triméthyl-lif-pyrazoI-4-yl)phéiiyl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de 3-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et du 4- (4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l,3,5-triméthyl-l/i-pyrazole, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 46 %. F = 1640C. [a] o = -32° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 88:
3-(l,3»5-triméthyl-lU-pyrazol-4-yl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 87, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 35 %.
F = 95°C.
[α] y = -77° (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 89:
3-(5-chloro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ de 5-chloro-3-(4,4,5,5- tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 26 %. F = 139-141°C.
[α] o = -23° (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 90:
3-(5-chloro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 89, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 89 %.
F = 239-2410C.
[α] o = -77° (c = 0,19 ; DMSO). Exemple 91: 3-(5-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ de 5-fluoro-3-(4,4,5,5- tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 44 %. F = 135°C. [oc] £ = -18° (c = 0,31 ; DMSO).
Exemple 92: 3-(5-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 91, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 90 %. F = 211-2120C. [α] 1I = -15° (c = 0,41 ; DMSO).
Exemple 93:
3-(l-méthyl-l^-pyrazol-4-yl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ de l-méthyl-4-(4,4,5,5- tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 50 %. F = 1400C. [α] o = -20° (c = 0,18 ; DMSO).
Exemple 94:
3-(l-méthyl-l/f-pyrazoI-4-yl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 93, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 39 %.
F = 213°C.
[α] f} = -73° (c = 0,25 ; DMSO). Exemple 95:
3-(3,5-diméthyl-l#-pyrazol-4-yl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ du 3,5-diméthyl-4- (4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazole, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 59 %. F = 195°C. (cristallisé dans l'éther éthylique). [α] β = -32° (c = 0,21 ; DMSO).
Exemple 96:
3-(3,5-diméthyl-ljF/-pyrazol-4-yl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 95, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 55 %. F = 213°C (cristallisé dans le méthanol). [α] ≈ = -99° (c = 0,28 ; DMSO).
Exemple 97:
2-chIoro-5-(l-méthyl-LH-pyrazoi-4-yl)phényl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 87, au départ du l-méthyl-4-(4,4,5,5- tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-l//-pyrazole et du 5-bromo-2-chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 98:
2-chloro-5-(l-méthyl-l//-pyrazol-4-yl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 97, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 54 %. F = 158°C. [α] 3° = -54° (c = 0,24 ; DMSO). Exemple 99:
2,3-difluoro-5-(l-méthyl-lif-pyrazol-4-yI)phényI 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-
D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 97, au départ du 5-bromo-2,3- difluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 100: 2,3-difluoro-5-(l-méthyl-l//-pyrazol-4-yI)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 99, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 35 %. F = 184°C. [α] % = -44° (c = 0, 18 ; DMSO).
Exemple 101:
2-chloro-5-(3-pyridinyl)phényl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 5-bromo-2- chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre rosé avec un rendement de 57 %.
F = 155°C (cristallisé dans l'éther éthylique). [α] y = -14° (c = 0,30 ; DMSO).
Exemple 102:
2-chloro-5-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 101, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 99 %.
F = 172°C.
[α] 3 O° = -43° (c = 0,60 ; DMSO). Exemple 103:
4-chloro-3-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 3-bromo-4- chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IX, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 50 %. F = 133°C (cristallisé dans l'éther isopropylique). [α] o = -8° (c - 0,23 ; DMSO).
Exemple 104:
4-chloro-3-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 103, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 27 %. F = 139°C.
[α] f} ≈ -59° (c = 0,21 ; DMSO).
Exemple 105:
2,3-difluoro-5-(3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acéty!-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 5-bromo-2,3- difluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 87 %. F = 1340C.
[α] o ≈ -23° (c = 0,23 ; CHCl3).
Exemple 106:
2,3-difluoro-5-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 105, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 93%. F = 177°C. [α] * ≈ -31° (c = 0,32 ; DMSO). Exemple 107:
2-fluoro-5-(3-pyridinyl)phényI 2,3>4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 5-bromo-2-fluorophényl
2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation XI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de
25 %.
F = 152 0C.
[α] o = 14° (c = 0,40 ; DMSO).
Exemple 108:
2-fluoro-5-(3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 107, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide cotonneux blanc avec un rendement de 71%. F = 1000C (cristallisé dans l'eau), [α] £ = -42° (c = 0,50 ; DMSO).
Exemple 109: 3-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 3-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et de l'acide 2-fiuoro-4-pyridineboromque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 52 %. F = 117°C. [α] £ = - 19° (c = 0, 19 ; DMSO).
Exemple 110: 3-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 109, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 74 %. F = 199°C. [α] ;,° = -82° (c = 0,19 ; DMSO). Exemple 111;
3-(3-chIoro-4-pyridinyl)phényI 2,3*4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 3-chloro-4- pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 12 %.
F = 169-171°C.
[α] 2 J* = -23° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 112; 3-(3-chloro-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ d'acide 3-chloro-4- pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 23 %.
F = 158-161°C. [α] o ≈ -63° (c = 0,37 ; DMSO).
Exemple 113;
3-(2-chloro-3-pyridinyl)phényl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 2-chloro-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 48 %. F = 146-147°C. [α] 2I = -20° (c = 0,34 ; DMSO).
Exemple 114;
3-(2-chloro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du composé obtenu selon l'exemple 113, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 34 %. F = 1300C.
[α] o - -70° (c = 0,27 ; DMSO). Exemple 115;
3-(2-thiényl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 2- thiophèneboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 18 %. F = 122-123°C. [α] 2* = -15° (c = 0,21 ; DMSO).
Exemple 116: 3-(2-thiènyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du composé obtenu selon l'exemple 115, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 92 %. F = 165-166°C. [ce] £ = -65° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 117:
3-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 2-fluoro-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 78 %.
F = 116°C.
[α] o = -28° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 118:
3-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du composé obtenu selon l'exemple 117, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 25 %. F = 1600C.
[α] ™ - -74° (c ≈ 0,31 ; DMSO). Exemple 119:
3-(3-thiényl)phényl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ du 3-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VII et d'acide 3-thiophèneboronique, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 26 %. F = 111°C (cristallisé dans l'éther isopropylique). [α] o = -11° (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 120:
3-(3-thiènyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du composé obtenu selon l'exemple 119, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 38 %. F = 182°C.
[α] 1I = -50° (c = 0,31 ; DMSO).
Exemple 121:
3~(5-méthyl-2-furyl)phényl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 5-méthyl-2- furaneboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 31 %. F = 132°C. [α] 2* = -10° (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 122:
3-(5-méthyl-2-furyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du composé obtenu selon l'exemple 121, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 46 %. F = 156°C. [α] o = -75° (c = 0,22 ; DMSO). Exemple 123:
3-(6-chloro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 6-chloro-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche avec un rendement de 24 %. F = 129°C. [α] 2* ≈ -14° (c = 0,29 ; DMSO).
Exemple 124: 3-(6-chloro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du composé obtenu selon l'exemple 123, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 83 %. F = 189°C. [α] f? = -67° (c = 0,44 ; DMSO).
Exemple 125:
3-(6-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 109, au départ d'acide 6-méthoxy-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 47 %.
F ≈ 132°C.
[α] 3° = -7° (c = 0,26 ; DMSO).
Exemple 126:
3-(6-méthoxy-3-pyridinyl)phényI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du composé obtenu selon l'exemple 125, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 74 %.
F = 174°C.
[α] o = -80° (c = 0,31 ; DMSO). Exemple 127:
3-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3»4-tri-0-aeétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 13, au départ de 3-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation I et d'acide 3,5- diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre rosé avec un rendement de 53 %. F = 167-169°C. [α] „ = -31° (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 128:
3-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du composé obtenu selon l'exemple 127, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 66 %. F = 1700C. [α] o = -86° (c == 0,30 ; DMSO).
Exemple 129: 2,3-difluoro-5-(4-pyridinyl)phényl 2,3î4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 5-bromo-2,3- difluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VIII et de l'acide 4-pyridineboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 81 %. F = 139°C [α] y ≈ -36° (c = 0,33 ; CHCl3).
Exemple 130: 2,3-difluoro-5-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 129, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre crème avec un rendement de 99 %.
F = ISl0C. [α] f3 = »52° (c = 0,35 ; MeOH). Exemple 131:
2,3-difluoro-5-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-
D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 3,5-diméthyl- 4-isoxazoleboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 132:
2,3-difluoro-5-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényI 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 131, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 30 %. F = 171°C. [α] o = -82° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 133:
2,3-difluoro-5-(6-méthyl-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 6-méthyl-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 134:
2,3-difluoro-5-(6-méthyI-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 133, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 56%. F = 186°C. [α] * = -46° (c = 0,15 ; DMSO). Exemple 135:
2,3-difluoro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)phényl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 2-méthyl-4- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 136:
2,3-difluoro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 135, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 25 %. F = 171°C. [Ot] o = -45° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 137:
2,3-difluoro-5-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 2-méthoxy-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 138:
2,3-difluoro-5-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 137, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 75 %.
F = 1270C.
[α] o = -45° (c = 0,16 ; DMSO). Exemple 139:
2,3-difluoro-5-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3)4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 2-fluoro-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 140:
2,3-difluoro-5-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 139, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 21 %. F = 1700C. [oc] o = -18° (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 141:
2,3-difluoro-5-(5-pyrimidinyl)phényl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 5- pyrimidineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 142:
2,3-difluoro-5-(5-pyrimidinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 141, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 20%. F = 191°C. [α] £ = -12° (c - 0,10 ; DMSO). Exemple 143:
2,3-difluoro-5-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 2-fluoro-4- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 144:
2,3-difluoro-5-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 143, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 68 %. F = 184°C. [α] 3 D° = -37° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 145:
2,3-difluoro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3»4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 129, au départ de l'acide 6-fluoro-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 146:
2,3-difluoro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 145, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanchâtre avec un rendement de 53 %. F = 179°C. [oc] ]° ≈ -121° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 147:
2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3»4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xyIo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 2-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et de l'acide 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 76%.
F = 136-1380C.
[α] β = -61° (c = 0,13 ; DMSO).
Exemple 148: 2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 147, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 99 %. F - 110-1170C. [α] £ = -55° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 149: 2-fluoro-4-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,354-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 4-bromo-2-fluorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation VI et de l'acide 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 59 %. F = 177°C. [α] 2,6 ≈ -1° (c = 0,26 ; DMSO).
Exemple 150: 2-fluoro-4-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 149, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 74 %. F = 1400C. [α] y = -41° (c - 0,37; DMSO). Exemple 151: 2-fluoro-4-(3-furyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 149, au départ de l'acide 3- furaneboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 95 %.
F = 137°C.
[α] j,8 = 1° (c = 0,37 ; DMSO).
Exemple 152: 2-fluoro-4-(3-furyl)phényl 5-thio-β-D-xyiopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 151, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 40 %.
F = 155°C. [α] " = -26° (c = 0,47 ; DMSO).
Exemple 153: 5-fluoro-2-(3-furyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de l'acide 3- furaneboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 61 %. [a] a = -93° (c = 0,27 ; DMSO).
Exemple 154: 5-fluoro-2-(3-furyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 153, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 91 %. F = 139°C. [α] o = -105° (c = 0,28 ; DMSO). Exemple 155:
5-fluoro-2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ de l'acide 3,5-diméthyl-4- isoxazoleboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 53 %. [ce] o = -64° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 156: 5-fluoro-2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyI)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 155, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 78 %. F = 192°C. [ce] )) ≈ -50° (c = 0, 19; DMSO).
Exemple 157:
2-ehloro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)phényl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 5-bromo-2- chlorophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, obtenu selon la préparation X, et de l'acide 2-méthyl-4-pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 158:
2-chIoro-5-(2-méthyl-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 157, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 31 %. F = 137°C. [α] o ≈ -49° (c = 0,11 ; DMSO). Exemple 159:
2-chloro-5-(6-méthyI-3-pyridinyl)phényl 2,354-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 6-méthyl-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 160:
2-chloro-5-(6-méthyl-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 159, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 48 %. F - 2010C. [α] o = -84° (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 161:
2-ehloro-5-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 2-méthoxy-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exempte 162:
2-chloro-5-(2-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 161, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 43 %.
F = 119°C.
[α] % = -55° (c - 0,14 ; DMSO). Exemple 163:
2-chloro-5-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 2-fluoro-4- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 164:
2-chloro-5-(2-fluoro-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 163, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 40 %. F = 162°C. [α] ^0 = -65° (c ≈ 0,16 ; DMSO).
Exemple 165:
2-chloro-5-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3»4-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 2-fluoro-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 166:
2-ehloro-5-(2-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 165, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 15 %. F = 165°C. [α] fy = -49° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 167: 2-ehloro-5-(4-pyridinyl)phényl 2,3>4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 4- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 168:
2-chloro-5-(4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 167, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 29 %. F = 189°C. [α] /,° = -68° (c = 0,16 ; DMSO).
Exemple 169: 2-chIoro-5-(5-pyrimidinyl)phényI 2,3>4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 5- pyrimidineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 170:
2-chIoro-5-(5-pyrimidinyI)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 169, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 31 %. F = 186°C. [α] fj = -58° (c = 0,24 ; DMSO).
Exemple 171; 2-chloro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 157, au départ de l'acide 6-fluoro-3- pyridineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 172:
2-chloro-5-(6-fluoro-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 171, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 38 %. F = 1850C.
[α] 2 Jj = -59° (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 173; 4-(2-furyl)phényl 2,354-tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 4-iodophényl 2,3,4-tri-
O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, obtenu selon la préparation II, et de l'acide
2-furaneboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 174:
4-(2-furyl)phényI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 173, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 30 %.
F - 2000C.
[α] )] = -49° (c = 0,20 ; CH3OH).
Exemple 175: 3-(2-furyl)phényI 2,3,4-tri-0-acétyI-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 3-iodophényl 2,3,4-tri-
O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, obtenu selon la préparation I, et de l'acide 2- furaneboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 176:
3-(2-furyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 175, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 30 %.
F = 138°C.
[α] f, = -96° (c - 0,22 ; CH3OH). Exemple 177:
3-(2-méthoxy-5-pyrimidinyl)phényl 2,354-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 3, au départ du 3-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside, obtenu selon la préparation VII, et de l'acide 2-méthoxy-5-pyrimidineboronique, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 178: 3-(2-méthoxy-5-pyrimidinyl)phényI 5-thio-β-D-xyIopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 177, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 69 %. F = 17PC. [α] o = -76° (c ≈ 0, 12 ; DMSO).
Exemple 179:
4-ehloro-2-(5-isoxazolyl)-5-méthylphényl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xyIo- pyranoside On prépare un mélange de 0,8 g (5,87 mmol) de chlorure de zinc, 2 g de tamis moléculaire 13X, 2 g (5,6 mmol) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-α-D- xylopyranoside, Ig (4,77 mmol) de 4-chloro-2-(5-isoxazolyl)-5-méthylphénol, 1 g (5,7 mmol) d'imidazolate d'argent, 5 ml de toluène et 5 ml d'acétonitrile. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 90 minutes à 800C puis refroidi et filtré. Le solide résiduel est rincé sur le filtre avec du méthanol et les filtrats rassemblés sont concentrés sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). La fraction pure est cristallisée dans l'éther éthylique. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 10 %. F = 2030C. [α] o - -49° (c - 0,18 ; DMSO). Exemple 180:
4-chloro-2-(5-isoxazolyl)-5-méthylphényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 179, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 45 %.
F = 239°C.
[α] o = -78° (c = 0,17 ; DMSO).
Exemple 181: 4-chloro-5-méthyl-2-(l -phényl-LH-py razol-5-y l)phény 1 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 179, au départ du 4-chloro-5-méthyl-2-
(l-phényl-l//-pyrazol-5-yl)phénol, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 182:
4-chloro-5-méthyl-2-(l-phényI-l//-pyrazol-5-yl)phényl 5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 181, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 2 %.
F = 95-99°C.
[α] % = -109° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 183:
2-(5-isoxazolyl)phényI 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du 2-(5- isoxazolyl)phénol, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 18 %. F = 75°C.
[α] * = -92° (c = 0,22 ; DMSO). Exemple 184;
2-(5-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 183, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 70 %. F = 2000C. [α] o = -106° (c - 0,24 ; DMSO).
Exemple 185: 2-(ll/-indol-l-yl)phényl 2,3»4~tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ du 2-(lH-indol-l- yl)phénol, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 186:
2-(l/f-indol-l-yl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 185, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 10 %. F = 70-730C.
[α] ^ = -79° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 187:
2-(2-benzothiazolyl)phényl 2,3,4-tri-O-aeétyI-S-thio-β-D-xylopyranoside On prépare une solution de 2,19 g (7,5 mmol) de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-tbio-D- xylopyranose dans 30 ml de THF et on ajoute, à 00C, 1,136 g (5 mmol) de 2-(2- benzothiazolyl)phénol, 1,97 g (7,5 mmol) de triphénylphosphine et 1,52 g (7,5 mmol) de diisopropylazodicarboxylate. Le mélange réactionnel est agité à 00C pendant 1 heure, puis à température ambiante pendant 4 heures et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (98/2 ; v/v). La fraction pure est cristallisée dans un mélange acétate d'éthyle/éther éthylique. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 32 %. F = 1680C. [a] % = -81° (c = 0,25 ; DMSO).
Exemple 188:
2-(2-benzothiazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 187, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 60 %. F = 196°C. [α] 1I = -47° (c = 0,21 ; DMSO).
Exemple 189:
4-(lH-imidazol-l-yl)phényl 2,3»4-tri-O-aeétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside
On prépare un mélange de 3 g (22 mmol) de chlorure de zinc, 5 g de tamis moléculaire 4 Â, 6,5 g d'oxyde de zinc, 9 g (25 mmol) de bromure de 2,3,4-tri-O- acétyl-5-thio-α-D-xylopyranoside, 3,2 g (20 mmol) de 4-(lH-imidazol-l- yl)phénol, 70 ml de toluène et 70 ml d'acétonitrile. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 24 heures à 55°C puis refroidi et filtré. Le solide résiduel est rincé sur le filtre avec de l'acétate d'éthyle et les filtrats rassemblés sont lavés successivement à l'eau, par une solution de soude N et à nouveau à l'eau jusqu'à pH neutre. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/éther éthylique (8/5; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide pulvérulent remis en réaction pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 190:
4-(LfiF-imidazol-l-yl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, au départ du produit obtenu selon l'exemple 189, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide cotonneux blanc avec un rendement de 5 %. F = 1800C. [α] 2I = -62° (c = 0,30 ; DMSO). Exemple 191:
3-(3-méthyl-2-pyridinyI)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 3-méthyl-2- pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide gris clair avec un rendement de 23 %. F = 97-109°C. [α] 2o = -50° (c = 0,34 ; DMSO).
Exemple 192: 3-(4-méthoxy-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 4-méthoxy-3- pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 8 %.
F = 195°C. [α] 2I = -52° (c = 0,22 ; DMSO).
Exemple 193:
3-(2-chloro-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 2-chloro-4- pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 14 %.
F = 2070C (cristallisé dans un mélange eau/isopropanol). [α] ≈ = -79° (c = 0,26 ; DMSO).
Exemple 194:
3-(2-méthyl-4-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 2-méthyl-4- pyridineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 50 %. F = 223°C.
[α] J = -76° (c = 0,39 ; DMSO). Exemple 195:
3-(5-pyrimidinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 5- pyrimidineboronique, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs avec un rendement de 46 %.
F = 2410C (cristallisé dans l'eau), [α] î> = -87° (c = 0,12 ; DMSO).
Exemple 196: 3-(2-pyrimidinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 2- pyrimidineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 33 %. F = 164-166°C. [α] 2* = -69° (c = 0,28 ; DMSO).
Exemple 197:
3-(3-furyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ de l'acide 3- furaneboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 65 %.
F = 152°C.
[α] 1I = -73° (c = 0,15 ; MeOH).
Exemple 198:
2-(3-furyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ du 2-bromophényl 2,3,4- tri-O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation IV et de l'acide 3 -furaneboronique, on obtient le composé attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 57 %. F = 1020C. [α] o = -107° (c = 0,16 ; MeOH). Exemple 199:
4-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 29, au départ du 4-iodophényl 2,3,4-tri- O-acétyl-5-thio-β-D-xylopyranoside obtenu selon la préparation II et de l'acide 3,5-diméthyl-4-isoxazoleboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 63 %. F = 175-179°C. [a] * ≈ -56° (c = 0,26; DMSO).
Exemple 200:
4-(5-pyrimidinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 199, au départ de l'acide 5- pyrimidineboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 55 %. F = 196-2000C
[α] D = -34° (c - 0,13 ; DMSO).
Exemple 201:
4-(3-furyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 199, au départ de l'acide 3- furaneboronique, on obtient le composé attendu sous forme de flocons blancs avec un rendement de 84 %. F = 194°C [α] 3J = -197° (c - 0,30 ; CH3OH).
Exemple 202:
2,3-difluoro-5-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 2,3?4-tri-0-acétyl-5-thio-β~D- xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 97, au départ du composé obtenu selon la préparation VIII et de 2-cyano-5-(pinacolborane)pyridine, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé. Exemple 203:
2,3-difluoro-5-(6-cyano-3-pyridinyI)phéiiyI 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 202, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 33 %. F = 173°C. [oc] £ = -71° (c = 0,10 ; DMSO).
Exemple 204: 2-chloro-5-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 2,3,4-tri-0-acétyl-5-thio-β-D-xylo- pyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 202, au départ du composé obtenu selon la préparation X, on obtient le produit attendu qui est remis en réaction sans autre purification pour obtenir le xyloside non acétylé.
Exemple 205:
2-chloro-5-(6-cyano-3-pyridinyl)phényl 5-thio-β-D-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du produit obtenu selon l'exemple 204, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 8 %. F = 192°C. [α] o = -28° (c = 0,10 ; DMSO).
Les structures des composés de formule I décrits ci-dessus sont reprises dans le tableau suivant :
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0002
*: chlorhydrate
Dans le tableau ci-dessus :
- les positions de R' et R" sont indiquées par rapport à la position 1 du groupe 5-thio-β-D-xylopyranoside sur le cycle phényle,
- Pos-A indique la position de l'hétérocycle A par rapport à la position 1 du groupe 5-thio-β-D-xylopyranoside,
- X indique la nature de Phétéroatome primaire de l'hétérocycle A et sa position par rapport à la liaison de l'hétérocycle A avec le cycle phényle,
- « Is » signifie liaison simple,
- pour les substituants Rl, R2 et R3, le chiffre indique la position du substituant sur l'hétérocycle A par rapport à l'hétéroatome X.
- x-cs et y-π signifient que Rl et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auquel ils sont rattachés un cycle benzénique, A représentant alors un hétérocyclique bicyclique fusionné,
- Ac - COCH3
A titre d'exemple, l'exemple 156 correspond à la structure :
Figure imgf000079_0001
L'activité antithrombotique des composés selon l'invention a été étudiée in vivo chez le rat grâce à un test reproduisant une thrombose veineuse. La thrombose veineuse a été induite selon le protocole décrit dans Thromb. Haemost. 1992, 67(1), 176-179. L'activité par voie orale a été étudiée selon le protocole opératoire suivant :
L'expérimentation est réalisée sur des rats mâles Wistar, non à jeun, pesant 250 à 280 g et répartis en groupes de 10 animaux chacun. Les produits à tester sont administrés par voie orale (tubage) en solution ou en suspension dans une solution de méthylcellulose (0,5 % dans l'eau). La concentration des composés est calculée de façon à faire absorber une quantité de solution de 10 ml/kg par voie orale. Une thrombose est induite à un temps T après l'administration du produit et le thrombus formé est prélevé et pesé. Pour induire cette thrombose, on réalise une stase veineuse sous hypercoagulation, selon la technique décrite par WESSLER (J. Applied Physiol. 1959, 943-946) en utilisant en tant qu'agent hypercoagulant une solution de facteur X activé (Xa), fournie par la société Biogenic (Montpellier), et dosée à 7,5 nKat/kg. La stase veineuse est effectuée 10 secondes exactement après l'injection de l'agent hypercoagulant. L'activité des composés testés a été contrôlée à différentes doses, après qu'ils aient été administrés. L'induction de la thrombose a été faite 2 heures après l'administration du composé. A titre d'exemple, les résultats des tests précédents sont reportés dans les tableaux suivants pour quelques composés selon l'invention (l'activité est exprimée par le pourcentage d'inhibition de la formation du thrombus, observé en présence du composé selon l'invention, par rapport au poids du thrombus formé en l'absence du composé).
Tableau I Activité par voie orale
Figure imgf000080_0001
Ces résultats montrent que les composés selon l'invention présentent une activité antithrombotique. La présente invention a donc pour objet un composé de formule (I) selon l'invention ainsi que ses sels avec un acide, solvates et hydrates pharmaceutiquement acceptables pour leur utilisation en tant que médicament. Le composé de formule (I) ou un de sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pourra être utilisé pour la préparation d'un médicament antithrombotique destiné, en particulier, au traitement ou à la prévention des troubles de la circulation veineuse ou artérielle, et notamment, pour corriger certains paramètres hématologiques sensibles au niveau veineux, ou pour compenser une insuffisance cardiaque. Le composé de formule (I) ou un de sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pourra également être utilisé pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention d'une resténose après angioplastie transluminale artérielle ou coronarienne, ou encore pour prévenir ou traiter des pathologies de type thromboemboliques risquant de survenir suite par exemple à un acte chirurgical comme une arthroplastie de hanche ou de genou. Les composés selon l'invention pourront encore être utilisés en tant que principes actifs de médicaments destinés à prévenir les accidents vasculaires au niveau cérébral ou cardiaque.
La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels, solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques contiennent en général des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, en particulier orale ou injectable.
Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes classiques bien connues de l'homme du métier. Par exemple, les composés selon l'invention peuvent être formulés avec des excipients physiologiquement acceptables pour obtenir une forme injectable à utiliser directement, une forme injectable à préparer extemporanément ou une forme solide pour administration par voie orale telle que, par exemple, une gélule ou un comprimé. A titre d'exemple, une forme injectable peut être préparée de préférence par lyophilisation d'une solution filtrée et stérilisée contenant le composé selon l'invention et un excipient soluble en quantité nécessaire et suffisante pour obtenir une solution isotonique après addition extemporanée d'eau pour injection. La solution obtenue pourra être administrée soit en une seule injection sous-cutanée ou intramusculaire, soit sous forme d'une perfusion lente. Une forme administrable par voie orale sera de préférence présentée sous forme d'une gélule contenant le composé de l'invention broyé finement ou mieux, micronisé, et mélangé avec des excipients connus de l'homme du métier, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé, du stéarate de magnésium.
Afin d'obtenir l'effet thérapeutique ou prophylactique désiré, chaque dose unitaire peut contenir 10 à 500 mg d'au moins un composé selon l'invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. Nouveau composé du thioxylose, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule :
Figure imgf000083_0001
dans laquelle : le groupe pentapyranosyle représente un groupe 5-thio-β-D- xylopyranosyle,
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6,
R' et R" représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Ci-C4,
A représente un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons de formule :
Figure imgf000083_0002
dans laquelle :
X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome de carbone ou une liaison simple, Z1, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote,
Ri, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en Ci-C4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Ci-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou
Ri et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzothiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle, b) leurs sels d'addition; c) leurs métabolites.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupe 5-thio- β-D-xylopyranosyle et A sont en position relative meta sur le cycle benzénique.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupe 5-thio- β-D-xylopyranosyle et A sont en position relative para sur le cycle benzénique.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que A représente un noyau pyridine, éventuellement substitué par l'un au moins des groupes Ri, R2 et R3 tels que définis dans la revendication 1.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R représente un groupe COCH3.
7. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue les étapes consistant à : a) faire réagir un composé de formule :
Figure imgf000084_0001
dans laquelle HaI est un atome d'halogène, préférentiellement le brome ou l'iode, R' et R" représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (autre que le brome ou l'iode), ou un groupe alkyle en C1-C4, et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2-C6 ; avec un acide hétéroarylboronique ou un hétéroarylboronate d' alkyle de formule :
Figure imgf000084_0002
dans laquelle :
X représente un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome de carbone ou une liaison simple,
- Zi, Z2 et Z3 représentent chacun indépendamment, un atome de carbone ou d'azote,
Ri, R2 et R3 représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe alkyle en Cj-C4, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Ci -C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe dialkylamino ; ou
Ri et R2 forment ensemble avec les atomes de l'hétérocycle auxquels ils sont rattachés un cycle aromatique comprenant 6 atomes de carbone, A représentant ainsi un groupe bicyclique fusionné, en particulier un groupe benzotbiazolyle, benzofuranyle, indolyle ou benzothiényle,
- AIk représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj-C4 ; l'ensemble
AIkO
\
B pouvant en outre représenter un groupe pinacolborane
AIkO en présence d'un catalyseur au palladium, d'un solvant polaire et du fluorure de césium ou du carbonate de sodium ou d'autres bases minérales éventuellement additionné de chlorure de lithium, à une température comprise entre 700C et 1500C pendant 5 minutes à 72 heures, pour obtenir le composé de formule :
Figure imgf000085_0001
dans laquelle :
R, Ri, R2, R3, R', R", X, Y, Zi, Z2 et Z3 conservent la même signification que dans les produits de départ. b) si nécessaire, faire réagir le composé de formule I obtenu ci-dessus avec une solution d'ammoniac dans du méthanol pour réaliser la désacylation et ainsi remplacer le groupe acyle par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule :
Figure imgf000086_0001
OH Ia dans laquelle R1, R2, R3, R', R", X, Y, Z], Z2 et Z3 conservent la même signification que ci-dessus ; c) si nécessaire, faire réagir l'un des composés I ou Ia obtenus ci-dessus avec un acide selon des méthodes connues de l'homme de métier pour obtenir le sel d'addition correspondant.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour son utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.
9. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des thromboses, notamment les thromboses veineuses.
10. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention d'une resténose suite à une angioplastie ou de pathologies de type thromboembolique.
11. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de l'insuffisance cardiaque.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105367614B (zh) * 2015-11-24 2019-02-22 中国人民解放军第二军医大学 含有葡萄糖类脂肪酸衍生物的制备方法及其在医药领域的应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0051023A1 (fr) * 1980-10-29 1982-05-05 SOCIETE DE RECHERCHES INDUSTRIELLES S.O.R.I. Société anonyme dite: Nouveaux composés appartenant à la famille des benzoyl- et alpha-hydroxybenzyl-phényl-osides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0290321A1 (fr) * 1987-05-04 1988-11-09 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux beta-D-phényl-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0365397A2 (fr) * 1988-10-18 1990-04-25 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux beta-D-phényl-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique
EP0367671A2 (fr) * 1988-11-03 1990-05-09 Fournier Industrie Et Sante Bêta-D-phénylthioxylosides, procédé pour leur préparation et leur utilisation comme médicaments
EP0421829B1 (fr) 1989-09-22 1994-11-09 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux benzopyranone-beta-D-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique
EP0451007B1 (fr) 1990-04-02 1995-11-08 Fournier Industrie Et Sante Sulfonyl-phényl-beta-D-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique
WO2005030785A2 (fr) 2003-09-25 2005-04-07 Laboratoires Fournier S.A. Nouveaux composes du thioxylose, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8802669A (nl) 1988-10-31 1990-05-16 Doornes Transmissie Bv Transmissieketting voor een continu variabel kegelschijfdrijfwerk.
FR2824559B1 (fr) * 2001-05-11 2004-02-13 Fournier Lab Sa Nouveaux derives 5-thio-beta-xylopyronasides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique
KR20050056194A (ko) * 2002-08-09 2005-06-14 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 선택적인 아릴 5-티오-β-Ｄ-알도헥소피라노시드의 제조방법

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0051023A1 (fr) * 1980-10-29 1982-05-05 SOCIETE DE RECHERCHES INDUSTRIELLES S.O.R.I. Société anonyme dite: Nouveaux composés appartenant à la famille des benzoyl- et alpha-hydroxybenzyl-phényl-osides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0051023B1 (fr) 1980-10-29 1984-05-30 SOCIETE DE RECHERCHES INDUSTRIELLES S.O.R.I. Société anonyme dite: Nouveaux composés appartenant à la famille des benzoyl- et alpha-hydroxybenzyl-phényl-osides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0290321A1 (fr) * 1987-05-04 1988-11-09 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux beta-D-phényl-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0290321B1 (fr) 1987-05-04 1991-10-02 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux beta-D-phényl-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0365397A2 (fr) * 1988-10-18 1990-04-25 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux beta-D-phényl-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique
EP0365397B1 (fr) 1988-10-18 1994-09-28 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux beta-D-phényl-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique
EP0367671A2 (fr) * 1988-11-03 1990-05-09 Fournier Industrie Et Sante Bêta-D-phénylthioxylosides, procédé pour leur préparation et leur utilisation comme médicaments
EP0367671B1 (fr) 1988-11-03 1993-07-28 Fournier Industrie Et Sante Bêta-D-phénylthioxylosides, procédé pour leur préparation et leur utilisation comme médicaments
EP0421829B1 (fr) 1989-09-22 1994-11-09 Fournier Industrie Et Sante Nouveaux benzopyranone-beta-D-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique
EP0451007B1 (fr) 1990-04-02 1995-11-08 Fournier Industrie Et Sante Sulfonyl-phényl-beta-D-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique
WO2005030785A2 (fr) 2003-09-25 2005-04-07 Laboratoires Fournier S.A. Nouveaux composes du thioxylose, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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BELLAMY F ET AL: "THIOXYLOSIDE DERIVATIVES AS ORALLY ACTIVE VENOUS ANTITHROMBOTICS", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR, vol. 30, 1995, pages 101S - 115S, XP002042895, ISSN: 0223-5234 *
EUR. J. MED. CHEM., vol. 30, 1995, pages 101S - 105S
J. BIOL. CHEM., vol. 270, no. 6, pages 2662 - 68
J. MED. CHEM., vol. 36, no. 7, pages 898 - 903
THROMB. HAEMOST., vol. 81, 1999, pages 945 - 950

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