WO2008037482A1 - Biofilm-hemmende wirkung sowie anti-infektive aktivität n,c-verknüpfter arylisochinoline und deren verwendung - Google Patents
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- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
- A01N43/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings condensed with carbocyclic rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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- A61P33/00—Antiparasitic agents
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Definitions
- the present invention relates to the anti-infective (anti-Candida, anti-leishmanial, anti-trypanosomal, anti-plasmodial) and biofilm-inhibiting activities of N 1 C-linked arylisoquinoline derivatives and their uses, especially as bioactive agents for biotechnological and medical applications, in particular for preventing the formation of biofilms by human pathogenic bacteria, as well as the anti-infective potential of specific representatives of the substances against the pathogens plasmodia, trypanosomes and Leishmania.
- infectious diseases continue to be No. 1 cause of death worldwide. Particularly in developing countries, millions of people die each year as a result of malaria, sleeping sickness, Chagas' disease, leishmaniasis, Candida infections and others infectious diseases. While in the industrialized countries the classical infectious diseases initially seemed largely defeated (2002: 7% of the deaths in Germany), these are on the rise again worldwide: Many of the common drugs lose their effect through increasing resistance of the pathogens. These include Gram-positive bacteria such as staphylococci and enterococci, which cause septicemia and other infections mainly in immunosuppressed patients. Particular problematic microorganisms include methicillin and oxacillin-resistant staphylococci (MRSA, ORSA), vancomycin-resistant enterococci and multidrug-resistant pseudomonads.
- MRSA methicillin and oxacillin-resistant staphylococci
- ORSA vancomycin-resistant enterococci
- multidrug-resistant pseudomonads multidrug-resistant pseudomonads.
- Biofilm is understood to mean a community of microorganisms that encapsulates in an extracellular polysaccharide or protein matrix, thereby enabling the individual cells to adhere to one another and / or to surfaces (JW Costerton, Z. Lewandowski, DE Caldwell, DR Korber, HM Lappin-Scott, Annu. Microbiol. 1995, 49, 711-745; P. Stoodley, K. Sauer, DG Davies, JW Costerton, Annu. Rev. Microbiol. 2002, 56, 187-209).
- the microbial community can consist of one or more species.
- Biofilms are therefore not to be understood as an accumulation of single cells. Rather, they are similar in their physiology to a multicellular organism in which different gene expression and metabolic activity, dynamics and division of labor prevail.
- Biofilms are widespread in nature. They are preferably found at the interfaces between solid and liquid phases and may even be the predominant life form of microorganisms in aquatic environments (rivers, lakes, seas, etc.). They also cause considerable economic damage in shipping by the formation of biofilms on the parts of ships in the water. These are then the organic matrix for the growth of shells or bryozoans. This secondary growth on ship hulls can become several decimeters thick and lead to a drastic increase of the water resistance and thus to a reduction of the mobility and the speed of the ships and to an increased fuel consumption. But biofilms can also be threatening to humans. Thus, biofilm-forming human pathogenic bacteria represent a significant cause of chronic and recurrent infections in human medicine.
- This matrix also called polysaccharide Intercellular adhesin (PIA) consists of Dl, 6-linked glucosaminoglycan subunits substituted with different side groups (D. Mack, W. Fischer, A. Krokotsch, K. Leopold, R. Hartmann, H Egge, R. Laufs, J. Bacteriol., 1996, 775, 175-183).
- the substance mediates the adherence of the cells to one another and is therefore responsible for the three-dimensional, multi-layered growth of a staphylococcal bioflum. So far, four proteins, IcaA, IcaD, IcaB and IcaC, could be identified which are involved in PIA synthesis (Heilmann C., O. Schweitzer, C. Gerke, N.
- the PIA is the most important factor for the development of a biofilm in staphylococci, according to all previous findings, but also involved in other components. It has been demonstrated that the establishment of a biofilm takes place in two phases. The first phase requires the adherence of the staphylococci on the surface, followed in the second phase by the PIA-mediated accumulation of the biofilm.
- the first phase of biofilm formation also referred to as initial adherence, is mediated in S. epidermidis by a surface protein known as AtIE (Heilmann, M. Hussain, G. Peters, F. Götz, Mol. Microbiol., 1997, 24, 1013-1024). In addition to its initial adherence, AtIE exerts another function in the staphylococcus cell.
- R 1 to R 6 and R 8 to R 12 are each independently H, an unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted Ci-Ci 8 alkyl, wherein the alkyl may be straight, branched or cyclic, alkenyl, an unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted aryl or heteroaryl radical, an unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted benzyl group, an acyl group such as formyl, acetyl, trichloroacetyl, fumaryl, maleyl, succinyl, benzoyl, or a branched or heteroatom or aryl-substituted acyl group, an alkoxy substituent, such as -OMe, -OEt, -O «Pr, - ⁇ Px, -OnBu, -OzBu, -OsecBu, -OtBu, whose Alky
- R 7 is either H, an unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted Ci -C 8 - alkyl, where the alkyl is straight, branched or cyclic, a mono-substituted or poly-substituted, straight, branched or cyclic Ci-C 8 alkenyl, or an acyl group such
- formyl, acetyl, trichloroacetyl, fumaryl, maleyl, succinyl, benzoyl, branched or heteroatom- or aryl-substituted acyl groups may be, and R 8 and R 12 may also be linked in such a way that thereby an unsubstituted, mono-substituted or polysubstituierter ring or dimers of 1, as well as pharmaceutically acceptable salts or solvates, the following substances being excluded from the abovementioned compounds according to the invention:
- Another aspect of the present invention relates to the use of a number of the above-mentioned compounds for the treatment of infectious diseases, such as leishmaniasis and trypanosomal disorders (such as African sleeping sickness or Chagas' disease).
- infectious diseases such as leishmaniasis and trypanosomal disorders (such as African sleeping sickness or Chagas' disease).
- a medical usability of the inventively found compounds of general formulas 1 to 3 was previously unknown.
- a further aspect of the present invention thus relates to their use for the prevention or treatment of diseases, e.g. Tumor diseases or infectious diseases.
- a further aspect of the present invention then relates to the use of a compound of the general formulas 1 to 3:
- radicals R 1 to R 12 are as defined above, for preventing biofilm formation on surfaces.
- the use relates to prevention of biofilm formation by staphylococci, such as S. epidermidis, on plastic and metal surfaces of medical implants, stents, catheters, cannulas and other medical invasive devices.
- staphylococci such as S. epidermidis
- a further aspect of the invention relates to the use of the compounds according to the invention as tools for the investigation and investigation of biofilm formation and as "lead structures" for the development of further biofouling-preventing and anti-infective substances.
- a “derivative” is intended to mean a compound derived from the general formulas 1 to 3, which is substituted for example by various of the radical groups given above for Ri to Ri 2 , as well as mixtures of various of these compounds, for example one can be processed to the respective to be treated disease and / or the patient on the basis of diagnostic or data on the success or course of treatment tailored "personalized" drug.
- a "precursor" of a substance is to be understood, on the one hand, as a substance which is changed in the course of its administration for treatment by the conditions in the body (for example pH in the stomach or the like) or else by the body is metabolized after ingestion so that form the active compound of the invention compound or derivatives thereof.
- IR (KBr): v 3409 (br), 2949 (m), 2823 (w), 1687 (m), 1643 (m), 1612 (s), 1559 (m), 1494 (w), 1466 (m ), 1387 (s), 1288 (w), 1201 (s), 1116 (s), 1027 (m), 970 (w), 837 (w), 799 (w) cm “1 .
- IR (KBr): v 3428 (br), 2961 (s), 2838 (w), 1657 (s), 1593 (s), 1507 (w), 1463 (s), 1428 (m), 1399 (m ), 1380 (m), 1341 (w), 1320 (w), 1282 (s), 1240 (m), 1204 (m), 1159 (s), 1054 (m), 1016 (m), 926 (w ), 837 (m), 805 (m), 782 (s), 684 (m), 601 (s) cm '1 .
- IR (KBr): v 3437 (br), 3020 (m), 2934 (m), 2843 (w), 1650 (s), 1595 (s), 1508 (w), 1462 (m), 1428 (m ), 1379 (m), 1323 (m), 1288 (m), 1204 (m), 1152 (s), 1057 (m), 928 (w), 833 (w), 807 (m), 780 (s ), 686 (m) cm “1 .
- IR (KBr): v 3432 (br), 3043 (s), 2990 (s), 2926 (s), 2835 (m), 1687 (m), 1608 (s), 1490 (w), 1459 (m 1323 (w), 1321 (w), 1295 (w), 1260 (m), 1234 (w), 1207 (m), 1150 (s) , 1109 (s), 1094 (s), 1049 (s), 1023 (s), 941 (w), 826 (w), 802 (m), 779 (s) cm ⁇ ⁇
- Leishmania / nq / or promastigotes were cultured in blood agar cultures at 26 ° C, 5% CO 2 and 95% humidity.
- the promastigotes were washed twice with saline phosphate buffer (PBS) and then (10 8 cells / ml) in click RPMI 1640 medium without phenol red supplemented with 10% FCS, 2 mM L-glutamine, 10 mM HEPES buffer, pH 7.2, 100 ⁇ g / ml penicillin, 160 mg / ml gentamicin, 7.5% NaHCO 3 and 50 ⁇ M 2-mercaptoethanol (culture medium).
- PBS saline phosphate buffer
- Macrophages of cell line J774.1 were washed and suspended in culture medium (2 x
- the activities of compounds of general structures 1-3 against Leishmania were investigated in a number of examples according to the method described above.
- the therapeutic index corresponds to the ratio of cytotoxicity against host cells (J774.1 macrophages) to activity against Leishmania major.
- Table 1 Exemplary action against Leishmania major and its therapeutic index.
- the compounds exemplified in Table 1 show excellent activity against L. major.
- Substance D serves as a preferred lead substance, which is also suitable for further chemical derivatization. net.
- Bloodstream forms of the TC-221 strain of Trypanosoma brucei brucei were cultured in enriched Baltz broth in an atmosphere of 5% CO 2 at 37 ° C.
- a defined number of pathogens (10 4 trypanosomes per ml) in 96-well plates was incubated with the substances in different concentrations for 48 to 72 hours.
- the effect of the active substances could be quantified by the ED 50 values by linear interpolation.
- the trypanocidal activity of the test substances was determined by absorption measurements on the MR 700 Microplate Reader (test wavelength 550 nm, reference wavelength 630 nm) using Alamar Blue®, an indicator of metabolic cell functions.
- the addition of the dye was carried out 24 hours after the start of the incubation.
- the Alamar Blue® color change used in absorption measurement is based on reduction processes involving NADH or NADH-dependent enzymes. Incubation times and the required dye concentration correlate with the metabolic activity of the trypanosomes.
- the MIC value minimum inhibitory concentration was determined microscopically by counting living cells in Neubauer counting chambers. As a positive control and reference served Suramin Na.
- the anti-trypanosomal activity of the compounds of general structures 1-3 was investigated in a series of examples according to the method described above.
- the therapeutic index corresponds to the ratio of cytotoxicity (J774.1 macrophages) to activity against Trypanosoma brucei brucei.
- Table 2 Exemplary effect against Trypanosoma brucei brucei after 48 and 72 hours and their therapeutic index.
- the anti-plasmodial activity of the compounds of general structures 1-3 was investigated in a series of examples according to the method described above.
- Table 3 Exemplary action against Plasmodium falciparum and its therapeutic index
- Substance I serves as a preferred lead substance, which is also suitable for further chemical derivatization. 4. Growth-inhibiting activity (exemplified by A (see Example 1) on Gram-positive bacteria of the genus Staphylococcus and yeast fungi of the species Candida albicans
- the MIC minimum inhibitory concentration
- the MIC is the lowest concentration of an antibiotic substance (in ⁇ M or ⁇ g / ml), which just barely inhibits germination under experimental conditions.
- a dilution series with decreasing active substance concentrations in 96-well microtiter plates is prepared from a substance stock solution.
- the active substance-containing microtiter plate wells are inoculated and incubated with a defined amount of the germ to be tested.
- the concentration of the substance in the well, in which optically no turbidity of the medium is detectable by a growth of the germs, is indicated as the MIC.
- test strains were inoculated into Luria Bertani medium and grown overnight in the shaking incubator at 37 ° C until stationary growth phase.
- the culture was diluted 1: 100 with fresh Müller-Hinton broth (MH medium) containing 5% NaCl (w / v) and incubated again at 37 ° C until the logarithmic growth phase.
- the optical density of the bacterial suspension was measured photometrically at 550 nm and a suspension of 2 ⁇ 10 5 colony forming units / ml (CFU / ml) was set. Meanwhile, a geometric dilution series of the test substance in MH medium was prepared.
- the MIC e.g. of A were tested for the following germs and strains:
- Staphylococcus aureus 325 biofilm-positive clinical isolate from blood culture, wild-type
- Staphylococcus aureus NCTC 8325 Biof ⁇ lm-negative reference strain, genome pub- lished
- Staphylococcus epidermidis RP62A biofilm-positive, multidrug-resistant reference strain
- Escherichia coli 536 urinary isolate
- reference strain Pseudomonas aeruginosa environmental isolate
- Candida albicans 5314 clinical isolate
- the cytotoxicity of A was determined by Alamar Blue ® assays.
- a geometric dilution series of A in the cell medium (293 renal epithelial cells, without phenol red) with 1% DMSO was prepared and placed in 96-well polystyrene flat-bottomed microtitre plate. The cells were trypsinized and washed once.
- a cell suspension of 10 5 cells / ml was prepared for the test and 20 ⁇ l of it were pipetted into the wells. The Final volume was 200 ⁇ l. After 24 h incubation at 37 ° C.
- A has an excellent growth-inhibiting activity against Gram-positive infectious agents such as staphylococci as well as against yeast fungi of the species Candida albicans, this effect being particularly pronounced against the two biofilm-forming staphylococcal strains. Also, these strains show a good therapeutic index. The substance has a lower activity against enterobacteria such as E. coli and is completely inactive against pseudomonads.
- TSB trypticase soy broth
- standard TSB glucose concentration
- a geometric dilution series of the test substance is also prepared in TSB and 100 ⁇ l of these dilutions are also added to the microbial suspensions.
- the plates are incubated at 37 ° C in the incubator for 18 hours at 37 ° C.
- the next day, the growth of the cultures is first checked by determining the optical density at 550 nm using an ELISA reader (see also under MIC determination) and documented.
- the cultures are then gently poured out of the wells and the plates washed three times with phosphate buffered saline (PBS) to remove non-adherent bacteria.
- PBS phosphate buffered saline
- the plates are then dried on a heating block at about 60 ° C, whereby adhering bacteria are heat-fixed.
- an active substance concentration of 0.63 ⁇ M which corresponds exactly to the MIC of the substance in this strain, it is possible to detect an approximately 90% reduction in biofilm formation compared to the control without the substance (FIG. 1).
- This effect decreases in a dose-dependent manner.
- the biofilm-inhibiting effect is still clearly detectable at concentrations that are obviously already too low to affect the growth of the bacteria.
- the substance has an independent anti-biofilm action on staphylococci.
- Figure 1 shows the effect of varying concentrations of A on growth and biofilm formation of S. epidermidis RP62A.
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Abstract
Es werden antiinfektive und Biofilm-hemmende Aktivitäten von Arylisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formeln 1 bis 3 beschrieben.
Description
Biofilm-hemmende Wirkung sowie anti-infektive Aktivität iV.C-verknüpfter Arylisochi- noline und deren Verwendung
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die anti-infektiven (anti-Candida, anti-Leishmanialen, anti- Trypanosomalen, anti-Plasmodialen) sowie Biofilm-hemmenden Aktivitäten von N1C- verknüpften Arylisochinolin-Derivaten und deren Verwendungen, insbesondere als bioaktive Wirkstoffe für biotechnologische und medizinische Anwendungen, besonders zur Vermeidung der Bildung von Biofilmen durch humanpathogene Bakterien, sowie das anti-infektive Potential spezifischer Vertreter der Substanzen gegen die Erreger Plasmodien, Trypanosomen und Leishmanien.
Hintergrund der Erfindung
Laut Weltgesundheitsbericht 2002 der World Health Organization (WHO) sind die Infektionskrankheiten weltweit nach wie vor die Todesursache Nr. 1. Besonders in den Entwicklungsländern sterben jährlich Millionen Menschen an den Folgen von Malaria, Schlafkrankheit, Chagas-Krankheit, Leishmaniose, Candida-Infektionen und anderen Infektionskrankheiten. Während in den Industrieländern die klassischen Infektionskrankheiten zunächst größtenteils besiegt schienen (2002: 7% der Todesfälle in Deutschland), sind diese weltweit wieder auf dem Vormarsch: Viele der gängigen Arzneistoffe verlieren durch zunehmende Resistenzbildung der Erreger ihre Wirkung. Dazu gehören auch Gram-positive Bakterien wie Staphylokokken und Enterokokken, welche Septikämien und andere Infektionen hauptsächlich bei immunsupprimierten Patienten auslösen. Als besondere Problemkeime sind die Methicillin- und Oxacillin-resistenten Staphylokokken (MRSA, ORSA), die Vancomycin-resistenten Enterokokken sowie die multiresistenten Pseudomonaden zu nennen.
Neben der immer stärkeren Resistenzbildung von mikrobiellen Erregern ist deren Bildung von Biofilmen ein großes Problem. Unter Biofilmen versteht man eine Gemeinschaft von Mikroorganismen, die sich in eine extrazelluläre Polysaccharid- oder Protein-Matrix einhüllt, wodurch die Einzelzellen befähigt werden, aneinander und/oder an Oberflächen zu haften (J. W. Costerton, Z. Lewandowski, D. E. Caldwell, D. R. Korber, H. M. Lappin-Scott, Annu. Rev.
Microbiol. 1995, 49, 711-745; P. Stoodley, K. Sauer, D. G. Davies, J. W. Costerton, Annu. Rev. Microbiol. 2002, 56, 187-209). Die mikrobielle Gemeinschaft kann dabei aus einer oder auch aus mehreren Spezies bestehen. Die Organisation von Zellen in einem Biofilm führt zu einer deutlich erhöhten Widerstandsfähigkeit der gesamten Population gegenüber verschiedensten Einflüssen. Biofilme sind daher nicht als eine Ansammlung von Einzelzellen zu verstehen. Sie ähneln vielmehr in ihrer Physiologie einem multizellulären Organismus, in dem unterschiedliche Genexpression und metabolische Aktivität, Dynamik und Arbeitsteilung herrschen.
Biofilme sind in der Natur weit verbreitet. Sie finden sich bevorzugt an den Grenzflächen zwischen fester und flüssiger Phase und sind im aquatischen Milieu (Flüssen, Seen, Meeren etc.) möglicherweise sogar die vorherrschende Lebensform von Mikroorganismen. Sie verursachen auch in der Schifffahrt einen erheblichen wirtschaftlichen Schaden durch Bildung von Biofilmen auf den im Wasser befindlichen Teilen von Schiffen. Diese sind dann die organische Matrix für den Aufwuchs von Muscheln oder Bryozoen. Dieser Sekundäraufwuchs auf Schiffsrümpfen kann mehrere Dezimeter dick werden und zu einer drastischen Erhöhung des Wasserwiderstandes und damit zu einer Reduktion der Beweglichkeit und der Fahrtgeschwindigkeit der Schiffe und zu einem erhöhten Treibstoffverbrauch führen. Biofilme können aber auch für den Menschen bedrohlich werden. So stellen Biofilm-bildende humanpathogene Bakterien eine bedeutende Ursache für chronische und rekurrierende Infektionen in der Humanmedizin dar. Bekannte Beispiele hierfür sind die Plaquebildung auf Zähnen durch Streptokokken, die Alginatbildung von Pseudomonas aeruginosa bei Lungeninfektionen im Rahmen einer cystischen Fibrose und nicht zuletzt die Besiedlung von Kunststoff- und Metallimplantaten durch Biofilm-bildende Staphylokokken in der modernen Intensivmedizin.
Im Hinblick auf die wachsende Bedeutung von nosokomialen Infektionen haben wir unsere Bestrebungen auf die Identifizierung von Biofilm-inhibierenden Wirkstoffen gegen multiresistente Staphylococcus-aureus- und S.-epidermidis-Eπeger konzentriert. Diese Bakterien treten hauptsächlich im Zusammenhang mit der Verwendung von Kunststoff- und Metallimplantaten auf. Vor allem bei immunsupprimierten Patienten können sie schwere Allgemeininfektionen auslösen, die hauptsächlich von Staphylococcus epidermidis und Staphylococcus au- reus verursacht werden. Beide Spezies bilden auf künstlichen Oberflächen (z.B. auf Venenkathetern, Herzschrittmachern oder auf Gelenkersatz) Biofilme aus, die aus den Bakterien selbst und einer Polysaccharidmatrix bestehen. Diese Matrix, die auch als Polysaccharid-
Interzelluläres- Adhäsin (PIA) bezeichnet wird, besteht aus D-l,6-verknüpften Glucosamino- glycan-Untereinheiten, die mit unterschiedlichen Seitengruppen substituiert sind (D. Mack, W. Fischer, A. Krokotsch, K. Leopold, R. Hartmann, H. Egge, R. Laufs, J. Bacteriol. 1996, 775, 175-183). Die Substanz vermittelt die Adhärenz der Zellen untereinander und ist damit für das dreidimensionale, mehrschichtige Wachstum eines Staphylokokken-Biofϊlms verantwortlich. Bisher konnte man vier Proteine, IcaA, IcaD, IcaB und IcaC, identifizieren, die in die PIA-Synthese involviert sind (C. Heilmann, O. Schweitzer, C. Gerke, N. Vanittanakom, D. Mack, F. Götz, Mol. Microbiol. 1996, 20, 1083-1091; C. Gerke, A. Kraft, R. Süssmuth, O. Schweitzer, F. Götz, J. Biol. Chem. 1998, 29, 18586-18593). Die Gene, die für diese Enzyme kodieren, sind im so genannten icaADBC-Opeτon organisiert, das bisher in allen getesteten S.- aureus-Isolaten und in 70 bis 80 Prozent aller S.-epidermidis-Stämme aus Fremdkörperassoziierten Infektionen nachgewiesen wurde (W. Ziebuhr, C. Heilmann, F. Götz, P. Meyer, K. Wilms, E. Sträube, J. Hacker, Infect. Immun. 1997, 65, 890-896; S. E. Cramton, C. Gerke, N. F. Schnell, W. W. Nichols, F. Götz, Infect. Immun. 1999, 67, 5427-5433).
Obwohl das PIA nach allen bisherigen Erkenntnissen der wichtigste Faktor für den Aufbau eines Biofilms bei Staphylokokken ist, sind daran aber auch noch weitere Komponenten beteiligt. So wurde nachgewiesen, dass die Etablierung eines Biofilms in zwei Phasen abläuft. Die erste Phase erfordert zunächst die Adhärenz der Staphylokokken auf der Oberfläche, an die sich in der zweiten Phase die PIA-vermittelte Akkumulation des Biofilms anschließt. Die erste Phase der Biofilmbildung, die auch als initiale Adhärenz bezeichnet wird, wird bei S. epi- dermidis durch ein Oberflächenprotein vermittelt, das als AtIE bekannt ist (C. Heilmann, M. Hussain, G. Peters, F. Götz, Mol. Microbiol. 1997, 24, 1013-1024). AtIE übt neben der initialen Adhärenz noch eine weitere Funktion in der Staphylokokkenzelle aus. Es ist als Autoly- sin-Protein an der Separation der Zellwand bei der Zellteilung beteiligt. Mutationen im αtlE- Gen führten daher zur Hemmung der Biofilmbildung auf Oberflächen und zur Entstehung von Zellaggregaten im Kulturüberstand (C. Heilmann, M. Hussain, G. Peters, F. Götz, Mol. Microbiol. 1997, 24, 1013-1024). In jüngster Zeit wurden weitere Faktoren nachgewiesen, die an der Biofilmbildung von Staphylokokken beteiligt sind. Dazu gehören Teichonsäuren, die einen erheblichen Teil der Biofilm-Matrix ausmachen (I. Sadovskaya, E. Vinogradov, S. FIa- haut, G. Kogan, S. Jabbouri, Infect Immun 2005, 73, 3007-3017.) Ebenso wurden zwei Ober- flächen-assoziierte Proteine, Aap und Bap, identifiziert, die die akkumulativen Phase der Bio- filmbildung, unabhängig von icα und PIA, vermitteln können (H. Rohde, C. Burdelski, K.
Bartscht et al., Mol. Microbiol. 2005, 55, 1883-1895; C. Cucarella, C. Solano, J. Valle, B. Amorena, I. Lasa, J.R. Penades, J. Bacteriol. 2001, 183, 2888-2896.)
Femer zeigte sich bei einigen der Verbindungen eine herausragende Aktivität gegen Trypanosomen. Diese einzelligen Parasiten sind wichtige Erreger in der Veterinär-, besonders aber in der Humanmedizin. Alljährlich leiden nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation 300.000 bis 500.000 Menschen an der Schlafkrankheit, die von Trypanosoma brucei hervorgerufen wird (A. Stich, P.M. Abel, S. Krishna, BMJ. 2002, 325, 203-206). Die Krankheit endet ohne Therapie tödlich. Die derzeit verwendeten Medikamente sind nebenwirkungsreich, vielerorts nicht verfügbar und oftmals ungenügend wirksam. Neue medikamentöse Optionen werden deshalb dringend benötigt (A. Stich, M.P. Barrett, S. Krishna Trends Parasit. 2003, 19, 195-197).
Es ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neuartige, hoch wirksame und nicht toxische Substanzen zur Verfügung zu stellen, die insbesondere zu einer verbesserten Verhinderung der Biofilmbildung sowie zur Behandlung von Erkrankungen, wie z.B. Infektionskrankheiten verwendet werden können.
Diese Aufgabe wird durch die iV,C-verknüpften Arylisochinoline der allgemeinen Formeln 1 bis 3 gelöst,
worin R1 bis R6 und R8 bis R12 unabhängig voneinander entweder H, ein unsubstituiertes, mo- nosubstituiertes oder polysubstituiertes Ci-Ci8-Alkyl, wobei das Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch sein kann, Alkenyl, ein unsubstituierter, monosubstituierter oder polysubstituierter Aryl- oder Heteroarylrest, eine unsubstituierte, monosubstituierte oder polysubstituierte Ben- zylgruppe, eine Acylgruppe, wie z.B. Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, Fumaryl, Maleyl, Suc- cinyl, Benzoyl, oder eine verzweigte oder Heteroatom- oder arylsubstituierte Acylgruppe, ein Alkoxysubstituent, wie z.B. -OMe, -OEt, -O«Pr, -ϊPx, -OnBu, -OzBu, -OsecBu, -OtBu, dessen
Alkylgruppe verzweigt, unverzweigt oder cyclisch ist, eine über ein Schwefelatom gebundene Alkylgruppe, wie z.B. -SMe, -SEt, oder eine Sulfonylgruppe, wie z. B. -SO3H, -SO2Me, - SO2CF3, -SO2C6H4CH3 oder SO2C6H4CH2Br, oder ein Stickstoffsubstituent, wie z.B. -NH2, - NHR, -NRR1 (mit R, R' = Alkyl, Aryl usw.), -NC oder -NO2, oder Fluor, Chlor, Brom, Iod, - CN oder ein Heterosubstituent sind,
R7 entweder H, ein unsubstituiertes, monosubstituiertes oder polysubstituiertes Ci -Ci8- Alkyl, wobei das Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch sein kann, ein monosubstituiertes oder polysubstituiertes, gerades, verzweigtes oder cyclisches Ci-Ci8-Alkenyl oder eine Acylgruppe, wie z.B. Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, Fumaryl, Maleyl, Succinyl, Benzoyl, verzweigte oder Heteroatom- oder arylsubstituierte Acylgruppen sein können, und R8 und R12 auch in der Art verknüpft sein können, dass dadurch ein unsubstituierter, mo- nosubstituierter oder polysubstituierter Ring oder Dimere von 1 entsteht, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate, wobei die folgenden Substanzen von den oben genannten erfindungsgemäßen Verbindungen ausgenommen sind:
Im Hinblick auf die wachsende Bedeutung von Rrankenhausinfektionen haben die Erfinder ihre Bestrebungen auf die Identifizierung von neuen Wirkstoffen gegen multiresistente Staphylococcus-aureus- und S. -epidermidis -Erreger konzentriert, da diese für die größte Zahl an Krankenhausinfektionen verantwortlich sind. Es wird dabei nicht nur der Ansatz der bakte- riostatischen oder bakteriziden Abtötung der Erreger wirksame verfolgt, sondern es werden vor allem auch solche Stoffe gesucht, die in die Genregulation und Genexpression von Viru-
lenzfaktoren eingreifen. Dieses Konzept erscheint insbesondere bei Fremdkörper-assoziierten Staphylokokken-Infektionen sinnvoll. Staphylokokken bilden auf Kunststoff- und Metallober- flächen medizinischer Implantate Biofilme aus, die eine wichtige Quelle für persistierende und rekurrierende Infektionen darstellen. Eine Verhinderung der Biofilmbildung oder deren Auflösung und Beseitigung würde erheblich zur Bekämpfung nosokomialer Infektionen beitragen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Reihe der oben genannten Verbindungen zur Behandlung von Infektionskrankheiten, wie Leishmaniose und Trypanosomen-Erkrankungen (wie die afrikanische Schlafkrankheit oder der Chagas- Krankheit). So zeigt sich, daß sich bei Veränderung der verschiedenen strukturellen Parameter günstiger weise die Selektivität der Aktivität spezifisch gegen nur einen bestimmten Erreger verbessern läßt.
Eine medizinische Verwendbarkeit der erfindungsgemäß aufgefundenen Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 bis 3 war bisher unbekannt. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft somit deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen, wie z.B. Tumorkrankheiten oder Infektionskrankheiten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft dann die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formeln 1 bis 3:
wobei die Reste R1 bis R12 wie oben definiert sind, zur Verhinderung der Biofilmbildung auf Oberflächen. Bevorzugterweise betrifft die Verwendung eine Verhinderung der Biofilmbildung durch Staphylokokken, wie etwa S. epidermidis, auf Kunststoff- und Metalloberflächen medizinischer Implantate, Stents, Katheter, Kanülen und anderer medizinischer invasiver Vorrichtungen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Werkzeuge zur Untersuchung und Erforschung der Biofilmbildung und als "Lead Structures" (Leitstrukturen) für die Entwicklung weiterer Biofϊlmbildung- verhindernder sowie anti-infektiver Substanzen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung soll unter einem "Derivat" eine von der allgemeinen Formeln 1 bis 3 abgeleitete Verbindung sein, die zum Beispiel durch verschiedene der oben für Ri bis Ri2 angegebenen Restgruppen substituiert ist, sowie Gemische verschiedener dieser Verbindungen, die zum Beispiel zu einem auf die jeweils zu therapierende Erkrankung und/oder den Patienten auf Basis von diagnostischen oder Daten über den Behandlungserfolg oder -verlauf abgestimmten "personalisierten" Medikament verarbeitet werden können.
Unter einem "Vorläufer" einer Substanz soll im Rahmen der vorliegenden Erfindung zum einen eine Substanz verstanden werden, die im Laufe ihrer Verabreichung zur Behandlung durch die Bedingungen im Körper (z.B. pH im Magen, oder ähnliches) so verändert wird, oder aber durch den Körper nach Aufnahme so metabolisiert wird, dass sich als wirksame Substanz die erfindungsgemäße Verbindung oder deren Derivate bilden.
Die Erfindung soll nun im Folgenden weiter in den Beispielen unter Bezug auf die beigefügte Figur beschrieben werden, ohne jedoch auf diese begrenzt zu sein.
Beispiel 1 : Synthese des Isochinolinium-Salzes A (= Formel Ia)
200 mg (0.628 mmol) des B enzopyrylium- Salzes 4 (hergestellt nach G. Bringmann, Liebigs Ann. Chem. 1985, 2126-2134) wurden in 5 ml Eisessig gelöst, mit 57.9 mg (0.314 mmol) Benzidin (5) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurden zu der Suspension 5 ml Diethylether gegeben und der ausgefallene Feststoff abge-
saugt. Das Lösungsmittel der Mutterlauge wurde im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand an Sephadex-LH20 säulenchromatographisch gereinigt (Methanol + 5% Trifluoressig- säure). Man erhielt das Isochinolinium-Salz A in Form beiger Nadeln.
N,N'-(1, 1 '-Benzidin)-di-(6,8-dimethoxy- 1 ,3-dimethylisochinolinium)-Salz (A) Ausbeute: 171 mg (0.210 mmol; 67%). Schmelzpunkt: > 350 °C (Methanol)
IR (KBr): v = 3409 (br), 2949 (m), 2823 (w), 1687 (m), 1643 (m), 1612 (s), 1559 (m), 1494 (w), 1466 (m), 1387 (s), 1288 (w), 1201 (s), 1116 (s), 1027 (m), 970 (w), 837 (w), 799 (w) cm"1.
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ = 2.29 (s, 6H, 3-CH3), 2.91 (s, 6H, 1-CH3), 4.17 (s, 12H,
OCH3), 7.09 (d, 4J= 2.15 Hz, 2H, Ar-H), 7.21 (d, 4J= 2.15 Hz, 2H, Ar-H), 7.78 (d, 3J= 8.59
Hz, 4H, Ar-H), 8.15 (s, 2H, Ar-H), 8.28 (d, 3J= 8.59 Hz, 4H, Ar-H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, DMSO): δ = 21.63 (CH3), 23.27 (CH3), 56.62 (OCH3), 57.12 (OCH3)
98.93, 102.2, 110.19, 121.68, 127.45, 129.10, 139.41, 140.21, 141.78, 144.05, 159.45, 161.36,
166.79 (Ar-C) ppm.
MS (70 eV): m/z (%) 586 (14) [M]+, 369 (10), 353 (8), 293 (24), 264 (8), 69 (13), 44 (49).
C38H38N2O4 (HRMS): Ber. 586.2823 Gef. 586.2785
Beispiel 2:
Synthese des Dihydroisochinolinium-Salzes 2a Darstellung des sekundären Amins (S)-S
Cu(OAc)2, 2,6-Lutidiπ,
272 mg (2.55 mmol) 2,6-Lutidin wurde zu einer Suspension bestehend aus 658 mg (3.83 mmol) 1-Naphthylboronsäure (7), 0.926 mg (0.005 mmol) Kupfer(II)acetat und 1.14 mg Myristinsäure in 5 ml absolutierten Toluol gegeben. Nach 5 Minuten wurden 500 mg (2.55
mmol) primäres Amin 6 (hergestellt nach G. Bringmann, R. Weirich, H. Reuscher, J. R. Jansen, L. Kinzinger, T. Ortmann Liebigs Ann. Chem. 1993, 877-888) zugegeben und die Reaktionsmischung 30 Stunden lang unter einer Sauerstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Suspension mit 10 ml Essigsäureethylester verdünnt und über Kieselgel (Essigsäureethylester) filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether:Ethylacetat = 10:1) gereinigt. Es wurde das sekundäre Amin 8 als braunes Öl erhalten.
(2R)-N-(l-Naphthyl)-l-(3',5'-dimethoxyphenyl)-2-aminopropan (S)-8
Ausbeute: 459 mg (1.43 mmol; 56%). Drehwert: O0 = 47 ° (c = 0.10, Dichlormethan)
IR (KBr): v = 3417 (br), 3098 (m), 2997 (m), 2918 (w), 1595 (s), 1523 (w), 1459 (m), 1406 (w), 1385 (w), 1276 (m), 1203 (m), 1149 (s), 1082 (w), 792 (w), 769 (s) cm"1.
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1.32 (d, 3 Vr = = 6.44 Hz, 3H, CH3), 2.85 (dd, 3 Vr _ = 13.26 Hz, V = 7.08 Hz, IH, CH2), 3.00 (dd, 3J = 13.27 Hz, 2J = 5.30 Hz, IH, CH2), 3.69 (s, 6H, OCH3), 3.98 (m, IH, CH), 6.31 (t, IH, Ar-H), 6.43 (d, 4J= 2.27 Hz, 2H, Ar-H), 6.74 (d, 3J= 7.58 Hz, IH Ar-H), 7.18 (d, 3J= 8.21 Hz, IH, Ar-H), 7.34 (t, IH, Ar-H), 7.42 (m, 2H, Ar-H), 7.77 (dd, 3J= 9.47 Hz, 4J= 2.02 Hz, IH, Ar-H), 7.96 (dd, 3J= 6.57 Hz, 4J= 1.64 Hz, IH, Ar-H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, MeOD): δ = 20.48 (CH3), 43.10 (CH2), 50.87 (CH), 55.73 (OCH3), 99.50, 106.1, 108.7, 117.8, 121.9, 125.3, 125.4, 126.7, 127.8 129.5, 136.3, 142.8, 144.3, 162.4 (Ar-C) ppm.
MS (70 eV): m/z (%) 322 (2) [M+H]+, 221 (10) [M]+, 234 (2), 170 (100), 154 (6), 128 (7), 115 (3), 91 (2), 77 (3), 42 (2).
C21H24NO2 (HRMS): Ber. 322.18070 Gef. 322.18043
Darstellung des Amids (S)-9
Bei Raumtemperatur wurden unter Schutzgasatmosphäre zu einer Lösung bestehend aus 256
mg (0.731 mmol) sekundärem Amins 8 und 120 mg (0.877 mmol) DMAP in 15 ml Toluol 138 mg (1.76 mmol) Acetylchlorid zugetropft und 12 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Petrol- etheπEssigsäureethylester (3:1) chromatographiert. Man erhielt das Amid 9 in Form seiner beiden Konformere (1:0.7) in Form beiger Plättchen.
(2R)-N1N-(I -Naphthyl-acetyl)-l -(3 ' 5 '-dimethoxyphenyl)-2-aminopropan (S)-9
Ausbeute: 223 mg (0.615 mmol; 84%)
Schmelzpkt: 115 °C (PetroletheπEssigsäureethylester)
Drehwert: O0 = 18° (c = 0.10, Methanol)
IR (KBr): v = 3428 (br), 2961 (s), 2838 (w), 1657 (s), 1593 (s), 1507 (w), 1463 (s), 1428 (m), 1399 (m), 1380 (m), 1341 (w), 1320 (w), 1282 (s), 1240 (m), 1204 (m), 1159 (s), 1054 (m), 1016 (m), 926 (w), 837 (m), 805 (m), 782 (s), 684 (m), 601 (s) cm'1.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.78 (d, 3J = 6.94 Hz, 3H, CH3), 0.95 (d, 3J= 6.94 Hz, 2H, CH3), 1.70 (s, 5H, CH3CO), 2.25 (dd, 3J= 13.01Hz, 2J= 9.98 Hz, 0.7 H, CH2), 2.54 (dd, 3J = 12.63 Hz, 2J= 9.98 Hz, IH, CH2), 3.19 (dd, 3J= 13.01, 2J= 5.43 Hz, 0.7 H, CH2), 3.31 (dd, 3J = 12.75 Hz, 4J = 4.29 Hz, IH, CH2),3.72 (s, 4.2 Hz, OCH3), 3.81 (s, 6H, OCH3), 4.89 (m, 0.7H, CH), 5.09 (m, IH, CH), 6.27 (d, 4J = 2.02 Hz, 1.4H, Ar-H), 6.26 (t, 0.7H, Ar-H), 6.32 (t, IH, Ar-H), 6.49 (d, 4J= 2.28, IH, Ar-H), 7.13 (d, 3J= 6.19 Hz, 0.7H, Ar-H), 7.29 (d, 4J = 1.01Hz, IH, Ar-H),7.42 - 7.60 (m, 5H, Ar-H), 7.81 - 7.99 (m, 5H, Ar-H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 16.79 (CH3), 19.24 (CH3), 23.18 (CH3), 23.33 (CH3), 41.78 (CH2), 43.54 (CH2), 55.63 (OCH3), 55.70 (OCH3), 55.72 (CH), 57.55 (CH), 99.56, 99.63, 108.2, 108.3, 124.11, 124.12, 126.71, 126.74, 127.7, 127.8, 128.31, 128.37, 128.41, 128.5, 129.7, 129.8, 30.3, 130.4, 132.9, 133.3, 136.18, 136.20, 137.6, 138.6, 142.56, 142.63 ppm. MS (70 eV): m/z (%) 363 [M]+ (2), 185 (76), 170 (100), 156 (32), 143 (38), 127 (23), 115 (15), 49 (17), 43 (38).
C23H25NNaO3 (HRMS): Ber. 386.17266 Gef. 386.17270
7.00 mg Amid 9 in 2 ml absolutiertem Acetonitril wurden bei Raumtemperatur mit 0.01 ml POCl3 versetzt und 1 Stunde lang zum Refluxieren erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurde der Reaktionsmischung Wasser+TFA (1%) zugesetzt und das Acetonitril im Vakuum entfernt. Die verbleibende wässrige Suspension wurde mit Essig- säureethylester extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mittels Gelchromatographie (Sephadex, Methanol) gereinigt, wodurch man das Isochinolinium-Salz (M)-2a und sein Atropdiastereomer (P)- 2a (1 :0.4) als gelbes Öl erhielt. Die beiden Diastereomere konnten mittels HPLC getrennt werden (Waters Symmetry Cl 8, 45% Wasser + 0.05% TFA, 55% Methanol + 0.05% TFA, isokratisch, 0.7 ml/min: tÄ = 8.1 min (M-2a), tÄ = 8.7 min (P-2a)).
(3S)-N, 1 '-Naphthyl-6, 8-dimethoxy-l, 3-dimethyl-3, 4-dihydroisochinolinium-Trifluoro-acetat (M)-2a und (P)-2a
Ausbeute: 8.78 mg (0.019 mmol; 98%) Drehwert: O0 = 6° (c = 0.25, Methanol)
IR (KBr): v = 3437 (br), 3020 (m), 2934 (m), 2843 (w), 1650 (s), 1595 (s), 1508 (w), 1462 (m), 1428 (m), 1379 (m), 1323 (m), 1288 (m), 1204 (m), 1152 (s), 1057 (m), 928 (w), 833 (w), 807 (m), 780 (s), 686 (m) cm"1.
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1.29 (d, 3J= 6.82 Hz, 1.3H, 3-CH3), 1.40 (d, 3J= 6.83 Hz, 3H, 3-CH3), 2.52 (s, 1.3H, 1-CH3), 2.58 (s, 3H, 1-CH3), 3.21 (dd, J = 16.8 Hz, J = 2.53 Hz, IH, CH2), 3.27 (dd, J= 20.97 Hz, J= 4.67 Hz, 0.4H, CH2), 3.80 (dd, J= 15.8 Hz, J= 5.81Hz, 0.4H, CH2), 3.96 (dd, J = 16.8 Hz, J = 6.19 Hz, IH, CH2), 3.98, 4.81 (s, 8.4H, OCH3), 4.39 (m, IH, CH), 4.66 (m, 0.4H, CH), 6.81 (m, 1.4H, Ar-H), 6.86 (m, 1.4H, Ar-H), 7.69 - 7.88 (m, 6H, Ar-H), 7.98 (d, J= 8.33 Hz, IH, Ar-H), 8.18 (m, 1.4H, Ar-H), 8.26 (d, J = 8.08 Hz, 1.4Hz, Ar-H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, MeOD): δ = 16.79 (CH3), 19.24 (CH3), 23.18 (CH3), 23.33 (CH3), 41.78 (CH2), 43.54 (CH2), 55.63 (OCH3), 55.70 (OCH3), 55.72 (CH), 57.55 (CH), 99.56, 99.63, 108.2, 108.3, 124.11, 124.12, 126.71, 126.74, 127.7, 127.8, 128.31, 128.37, 128.41,
128.5, 129.7, 129.8, 130.1, 130.3, 130.5, 130.7, 132.3, 132.5, 134.0, 135.8, 136.5, 136.20,
138.1, 142.56, 142.1, 142.70, 142.72, 166.6, 170.8, 170.7, ppm.
MS (70 eV): m/z (%) 369 [M+Na]+ (2), 353 (M+Na-CH4), (3), 212 (22), 185 (52), 170 (100),
154 (7), 143 (16), 127 (5), 43 (7).
MS (ESI): 346.6
Beispiel 3:
Synthese des Tetrahydroisochinolins 3a
Zu einer Lösung von 56.0 mg (0.126 mmol) des Isochinolinium-Perchlorates Ib in 14 ml Methanol wurden 57.2 mg (0.151 mmol) NaBH4 portionsweise bei 0 °C zugegeben. Nach einstündigem Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wurden 5 ml Wasser hinzugefugt und weitere 12 Stunden gerührt. Die Suspension wurde anschließend mit halbkonzentrierter Salzsäure versetzt und das Produkt mit Diethylether extrahiert. Die etherischen Phasen wurden vereinigt, mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde an Kieselgel säulenchromatographisch (Hexan:Ethylacetat 1 :2) gereinigt. Man erhielt das Naphthyltetrahydroisochinolin 3a als weißen Feststoff.
N-(l-Naphthyl)-6, 8-dimethoxy-l, 3-(cis)-dimethyltetrahydroisochinolin 3a
Ausbeute: 30.0 mg (0.103 mmol; 68%). Schmelzpunkt: 690C (Hexan:Ethylacetat)
IR (KBr): v = 3432 (br), 3043 (s), 2990 (s), 2926 (s), 2835 (m), 1687 (m), 1608 (s), 1490 (w), 1459 (m), 1423 (w), 1391 (w), 1364 (w) 1341 (w), 1321 (w), 1295 (w), 1260 (m), 1234 (w), 1207 (m), 1150 (s), 1109 (s), 1094 (s), 1049 (s), 1023 (s), 941 (w), 826 (w), 802 (m), 779 (s) cm~\
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.87 (d, 3J = 6.31 Hz, 3H, 3-CH3), 2.91 (d, 3J = 6.32 Hz, 3H, 1-CH3), 2.77 (dd, 3J = 15.29 Hz, 2J = 2.90 Hz, IH, CH2), 2.89 (dd, 3J = 15.03 Hz, 2J = 9.35 Hz, IH, CH2), 3.42 (m, IH, 3-CH), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.57 (q, IH, 1-CH), 6.32 (d, 4J = 2.28 Hz, IH, Ar-H), 6.58 (d, 4J = 2.28 Hz, IH, Ar-H), 7.40 - 7.48 (m,
5H, Ar-H), 7.68 (d, 3J= 7.71 Hz, IH, Ar-H), 7.82 (dd, 3J= 6.06 Hz, 4J = 3.41 Hz, IH, Ar-H) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 24.11 (CH3), 28.37 (CH3), 39.88 (CH2), 55.45 (CH), 55.89
(OCH3), 56.07 (OCH3), 97.34, 104.7, 109.2, 122.8, 124.8, 125.3, 125.6, 126.0, 126.3, 126.5,
126.9, 128.5, 128,7, 138.5, 157.9, 159.4 (Ar-C).
MS (70 eV): m/z (%) 347 (5) [M]+, 332 (100) [M-CH3]+, 316 (7) [M-OCH3]+, 189 (8) [M-
Naphthyl]+, 127 (17) [Naphthyl]+, 40 (12).
C23H25NO2 (347.4501) Ber. C 79.51 H 7.25 N 4.03
Gef. C 79.29 H 7.59 N 3.87
Beispiel 4:
Biologische Aktivitäten 1. Wirkung gegen Parasiten der Gattung Leishmania
Leishmania /nq/or-Promastigoten (MHOM/IL81/FE/BNI) wurden in Blutagar-Kulturen bei 26°C, 5% CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit kultiviert. Für das Experiment wurden die Promasti- goten zweimal mit salinem Phosphatpuffer (PBS) gewaschen und anschließend (108 Zellen/ml) in Click-RPMI-1640-Medium ohne Phenolrot, versetzt mit 10% FCS, 2 mM L- Glutamin, 10 mM HEPES-Puffer, pH 7.2, 100 μg/ml Penicillin, 160 mg/ml Gentamicin, 7.5% NaHCO3 und 50 μM 2-Mercaptoethanol (Kulturmedium) suspensiert. Zur Aktivitätsbestimmung wurden jeweils 200 μl der Promastigoten-Suspension in Mikrotiterplatten mit den Substanzen in einer geometrischen Verdünnungsreihe 24 Stunden lang, bei 26°C, 5% CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit inkubiert. Anschließend wurde jeder Mikrokultur 20 μl Alamar Blue (Trinova Biochem, Gießen, Deutschland) hinzugefügt und die Kulturen weiter inkubiert. Kulturen, die nur Medium und die Substanz oder nur die Zellsuspension (ohne Substanz) enthielten, dienten als Kontrollen. Die optische Dichte wurde nach weiteren 24 Stunden mit einem ELISA-Reader bei den Wellenlängen 550 nm und 630 nm gemessen. Die IC50- Werte der Substanzen wurden durch lineare Interpolation (J. Mikus, D. Steverding. Parasitol. Int. 2000, 48, 265-269) berechnet.
Macrophagen der Zelllinie J774.1 wurden gewaschen und in Kulturmedium suspensiert (2 x
10 Zellen/ml). Für den Test wurden 200 μl der Zellsuspension und die Substanzen in einer geometrischen Verdünnungsreihe in Kulturen von Mikrotiterplatten pipettiert. Nach 24 Stunden Inkubation bei 37°C, 5 % CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit wurde jeder Mikrokultur 20 μl Alamar Blue zugefügt und die Mikrotiterplatte weiter inkubiert. Mikrokulturen mit Medium
und Substanz sowie Mikrokulturen, die nur Zellsuspension (ohne Substanz) enthielten, dienten als Kontrollen. Die optische Dichte wurde nach 24, 48 und 72 Stunden mit einem ELISA- Reader bei den Wellenlängen 550 nm und 630 nm gemessen. Der IC5o-Wert der Substanzen wurde durch lineare Interpolation berechnet. Amphotericin B diente als Referenzsubstanz und positive Kontrolle.
Die Aktivitäten der Verbindungen der allgemeinen Strukturen 1-3 gegen Leishmanien wurden an einer Reihe von Beispielen nach dem oben beschriebenen Verfahren untersucht. Der therapeutische Index entspricht dem Verhältnis von Zytoxizität gegen Wirtszellen (J774.1 Makrophagen) zu Aktivität gegen Leishmania major.
Tabelle 1: Exemplarische Wirkung gegen Leishmania major sowie deren therapeutischer Index.
Die in Tabelle 1 exemplarisch gezeigten Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete Wirkung gegen L. major. Hierbei weisen gerade die Substanzen mit Alkyl-Substituenten im Aryl-Rest eine sehr gute, vor allem selektive Wirkung gegen diesen Erreger auf. Substanz D dient dabei als bevorzugte Leitsubstanz, die sich auch zu einer weiteren chemischen Derivatisierung eig-
net.
2. Anti-trypanosomiale Wirkungen
Es wurden Blutstromformen des TC-221 -Stammes von Trypanosoma brucei brucei in angereichertem Baltz-Nährmedium in einer Atmosphäre von 5 % CO2 bei 37 °C kultiviert. Zur Aktivitätsbestimmung wurde eine definierte Erregerzahl (104 Trypanosomen pro ml) in 96- Lochplatten mit den Substanzen in unterschiedlicher Konzentration über 48 bis 72 Stunden inkubiert. Der Effekt der Wirkstoffe war über die ED50- Werte durch lineare Interpolation quantifizierbar. Die trypanozide Aktivität der Testsubstanzen wurde über Absorptionsmessungen am MR 700 Microplate Reader (Testwellenlänge 550 nm, Referenzwellenlänge 630 nm) mittels Alamar Blue®, einem Indikator metabolischer Zellfunktionen, bestimmt. Die Zugabe des Farbstoffes erfolgte 24 Stunden nach Beginn der Inkubation. Der bei der Absorptionsmessung genutzte Farbumschlag von Alamar Blue® beruht auf Reduktionsprozessen, in welchen NADH oder NADH-abhängige Enzyme involviert sind. Inkubationszeiten und die benötigte Farbstoffkonzentration korrelieren mit der Stoffwechselaktivität der Trypanosomen. Der MIC- Wert (minimum inhibitory concentratioή) wurde mikroskopisch durch Auszählen lebender Zellen in Neubauer-Zählkammern ermittelt. Als Positiv-Kontrolle und Referenz dienten Suramin Na.
Die anti-trypanosomale Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Strukturen 1-3 wurde an einer Reihe von Beispielen nach dem oben beschriebenen Verfahren untersucht. Der therapeutische Index entspricht dem Verhältnis der Cytoxizität (J774.1 Macrophagen) gegen die Aktivität gegen Trypanosoma brucei brucei.
Tabelle 2: Exemplarische Wirkung gegen Trypanosoma brucei brucei nach 48 und 72 Stunden sowie deren therapeutischer Index.
Wie die in Tabelle 2 beispielhaft gezeigten Substanzen besitzen eine ausgeprägte Wirkung gegen T. brucei brucei. Im /«-v/tro-Modell wiesen gerade die Verbindungen mit elektronenschiebenden Substituenten im N-Aryl-Substituenten eine selektive Wirkung gegen diesen Erreger auf, bei guten therapeutischen Indices. Bei Testungen dieser Verbindungen gegen weitere Zellen, wie L5178Y Mäuselymphom-Zellen, zeigten sich ebenfalls vergleichsweise geringe Cytotoxizitäten (ED50 > 10 μM), dann wenn die Zellen unter Wachstumsbedingungen gehalten werden, bei denen die Generationsdauer von 12 Stunden auf 18 Stunden erhöht wird. Substanz 2a dient dabei als bevorzugte Leitsubstanz, die sich auch zu einer weiteren chemischen Derivatisierung eignet.
3. Anti-plasmodiale Wirkungen
Für die Bestimmung der anti-plasmodialen Aktivitäten wurden Kulturen des Plasmodium falciparum Stammes Kl (resistent gegen Chloroquin und Pyrimethamin) verwendet. Es wurde eine Modifikation (R. G. Ridley, W. Hofheinz, H. Matile, C. Jacquet, A. Dorn, R. Mascia- dri, S. Jolidon, W. F. Richter, A. Guenzi, M. A. Girometta, H. Urwyler, W. Huber, S. Thai- tong, W. Peters, Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40, 1846-1854) des [3H]-Hypoxanthin- Einbau-Tests (R. E. Desjardins, C. J. Canfield, D. Haynes, J. Chulay, Antimicrob. Agents Chemother. 1979, 16, 710-718) verwendet. Mit P. falciparum infizierte menschliche rote Blutzellen (0.3% Infektion) bei einem Haematokrit von 2.5% (Volumenanteil der roten Blutzellen) in RPMI 1640 Medium mit dem Serumersatz Albumax II (5g/L) wurden mit seriellen Verdünnungsreihen der Wirkstoffe in Mikrotiterplatten 48 Stunden lang bei 37 °C, unter einer CO2-angereicherten und O2-reduzierten Atmosphäre inkubiert. Dann wurde zu jedem Well der Mikrotiterplatte 0.5 μCi [3H]-Hypoxanthin hinzugegeben, und nach weiteren 24 Stunden
Inkubationszeit wurden die Wells mit einem Betaplate Cell Harvester auf Glasfaserfiltern abgeerntet und mit destilliertem Wasser lysiert. Die Inkorporation von radiomarkiertem Hy- poxanthin (die mit der Quantität lebender Parasiten korreliert) wurde mit Hilfe eines Szintilla- tionszählers bestimmt. Der IC50 Wert wurde aus sigmoidalen Inhibitionskurven bestimmt. Die Tests wurden im Duplikat durchgeführt und mindestens einmal wiederholt. Als Kontrolle (100% Inkorporation) dienten Parasitenkulturen ohne Zusatz, als Positivkontrolle Kulturen mit einer Verdünnungsreihe von Chloroquin.
Die anti-plasmodiale Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Strukturen 1-3 wurde an einer Reihe von Beispielen nach dem oben beschriebenen Verfahren untersucht. Der therapeutische Index entspricht dem Verhältnis der IC50 Werte für Rattenmy ob lasten (L-6-Zellen = Cytotoxizität) zu den IC50 Werten für Plasmodium falciparum.
Tabelle 3: Exemplarische Wirkung gegen Plasmodium falciparum sowie deren therapeutischer Index
Es wird deutlich, daß besonders Verbindung mitpara-ständiger Acylamidogruppe, wie z.B. I, eine ausgeprägte Aktivität gegen den Kl -Stamm von P. falciparum zeigen ohne nachweisbare Cytotoxizität. Substanz I dient dabei als bevorzugte Leitsubstanz, die sich auch zu einer weiteren chemischen Derivatisierung eignet.
4. Wachstumshemmende Wirkung (exemplarisch für A (siehe Beispiel 1) auf Grampositive Bakterien der Gattung Staphylococcus und Hefepilze der Spezies Candida albicans
Anwendung: a) Therapie und Prävention von Infektionen durch Gram-positive Bakterien und pathogene Hefen in der Human- und Veterinärmedizin; b) Konservierung von Lebensmitteln, Arzneimitteln und Kosmetika durch Minderung der Keimlast und/ oder Verhinderung der Besiedlung durch Gram-positive Bakterien und Hefen.
Untersuchung des inhibitorischen Effektes durch Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) im Mikrobouillon-Dilutionsverfahren
Die MHK (minimale Hemmkonzentration) ist die niedrigste Konzentration einer antibiotischen Substanz (in μM oder μg/ml), die das Keimwachstum unter Versuchsbedingungen gerade noch hemmt. Bei der Methode wird aus einer Substanzstammlösung eine Verdünnungsreihe mit abfallenden Wirkstoffkonzentrationen in 96-Loch-Mikrotiterplatten hergestellt. Die wirkstoffhaltigen Mikrotiterplatten- Vertiefungen werden mit einer definierten Menge des zu testenden Keimes beimpft und bebrütet. Die Konzentration der Substanz in der Vertiefung, in der optisch keine Trübung des Mediums durch ein Wachstum der Keime mehr nachweisbar ist, wird als die MHK angegeben.
Technik
Die Teststämme wurden in Luria-Bertani-Medium angeimpft und über Nacht im Schüttelinkubator bei 37 °C bis zur stationären Wachstumsphase angezogen. Am folgenden Tag wurde die Kultur mit frischer Müller-Hinton-Bouillon (MH-Medium), die 5% NaCl (w/v) enthält, 1 :100 verdünnt und bis zur logarithmischen Wachstumsphase erneut bei 37 °C inkubiert. Die optische Dichte der Bakteriensuspension wurde photometrisch bei 550 ran gemessen und eine Suspension von 2 x 105 colony forming units / ml (CFU/ml) eingestellt. Inzwischen wurde eine geometrische Verdünnungsreihe der Testsubstanz in MH-Medium hergestellt. Von jeder Verdünnung wurden 100 μl in die entsprechenden Vertiefungen einer 96-Loch-Polystyren- Flachboden-Mikrotiterplatte pipettiert. Die Platten wurden mit 100 μl des vorbereiteten Ino- kulums beimpft und 18 Stunden bei 37 °C im Brutschrank bebrütet. Am nächsten Tag wurde die optische Dichte der bakteriellen Kulturen in den Vertiefungen mit einem ELISA-Reader bei einer Wellenlänge von 550 nm im Vergleich zum Leerwert (= unbeimpftes MH-Medium) bestimmt. Als MHK wurde die Konzentration in der Vertiefung angegeben, in der als letzte
kein Wachstum der Keime mehr nachweisbar war. Eine niedrige MHK zeigt eine hohe inhibitorische Wirksamkeit einer Substanz an, während eine hohe Konzentration auf einen geringen Effekt schließen läßt.
Ergebnisse
Die MHK z.B. von A wurden für folgende Keime und Stämme getestet:
Staphylococcus aureus 325 : Biofilm-positives klinisches Isolat aus Blutkul- tur, Wildtyp
Staphylococcus aureus NCTC 8325: Biofϊlm-negativer Referenzstamm,Genom publi- ziert
Staphylococcus epidermidis RP62A: Biofilm-positiver, multiresistenter Referenzstamm
Escherichia coli 536: Harnwegsisolat, Referenzstamm Pseudomonas aeruginosa: Umweltisolat
Candida albicans 5314: klinisches Isolat
Tabelle 4: Minimale Hemmkonzentrationen von A gegen verschiedene Infektionserreger
Bestimmung der Cytotoxizität durch den Alamar-Blue®-Assay am Beispiel der Substanz
A
Die Cytotoxizität von A wurde mittels eines Alamar-Blue®-Assays bestimmt. Zuerst wurde eine geometrische Verdünnungsreihe von A im Zellmedium (293 Nierenepithelzellen; ohne Phenolrot) mit 1 % DMSO hergestellt und in 96-Loch-Polystyrol-Flachboden-Mikrotiteφlatte vorgelegt. Die Zellen wurden trypsinisiert und einmal gewaschen. Für den Test wurde eine Zellsuspension 105 Zellen/ml vorbereitet und 20 μl davon in die Vertiefungen pipettiert. Das
Endvolumen betrug 200 μl. Nach 24h Inkubation bei 37 °C und 5 % CO2 wurde in jede Vertiefung 20 μl Alamar Blue (Trinova Biochem, Gießen, Deutschland) zugefügt und die Mikro- titerplatte weiter inkubiert. Die Vertiefungen, die das Medium und Substanz, sowie die, die nur Zellsuspension (ohne Substanz) enthielten, dienten als negativ bzw. positiv Kontrolle. Die optische Dichte wurde nach 24h und 48h mit einem ELISA-Reader bei den Wellenlängen 550 nm und 630 ran gemessen. Der IC5O Wert für A wurde nach linearer Interpolation (W. Huber, J. C. Koella Acta Tropica 1993, 55, 257-261) berechnet.
Tabelle 5: Cytotoxizät von A und dessen therapeutischer Index gegen die beiden Biofilmbildenden Staphylokokken-Stämme sowie gegen C. albicans
SrWie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, hat A eine hervorragende wachstumshemmende Wirkung gegen Gram-positive Infektionserreger wie Staphylokokken sowie gegen Hefepilze der Spezies Candida albicans, wobei dieser Effekt besonders deutlich gegen die beiden Biofilmbildenden Staphylokokken-Stämme ausgeprägt ist. Ebenfalls zeigen diese Stämme einen guten therapeutischen Index. Die Substanz hat eine geringere Wirksamkeit gegen Enterobakteri- en wie E. coli und ist ganz unwirksam gegen Pseudomonaden.
5. Hemmung der Biofilmbildung durch pathogene Staphylokokken (exemplarisch für A und S. epidermidis RP62A)
Anwendung: a) Therapie und Prävention von Fremdkörper-assoziierten Infektionen durch Biofilm-bildende Staphylokokken in der Human- und Veterinärmedizin; b) Verhinderung des Entstehens eines Staphylokokken-Biofümes auf Kunststoff- und Metalloberflächen
Bestimmung der Biofilmbildung von Staphylokokken auf Polystyren-Oberflächen (Biofilmtest)
Technik
Zur Bestimmung der Wirkung einer Testsubstanz auf die Biofilmbildung von Staphylokokken wird der Biofilm-Referenzstamm S. epidermidis RP62A in Trypticase-Soy-Broth (TSB) mit
der üblichen 0.25 % (w/v) Glucosekonzentration (Standard-TSB) angeimpft und über Nacht bei 37 0C im Schüttelinkubator bis zur stationären Wachstumsphase angezogen. Am nächsten Tag werden die Kulturen mit frischem TSB 1:100 verdünnt und 100 μl dieser Keimsuspension in die Vertiefungen einer 96-Loch-Polystyrol-Gewebekulturplatte mit flachem Boden (Greiner, Nürtingen, Deutschland) pipettiert. In der Zwischenzeit wird ebenfalls in TSB eine geometrische Verdünnungsreihe des Testsubstanz hergestellt und ebenfalls je 100 μl dieser Verdünnungen zu den Keimsuspensionen hinzugefügt. Die Platten werden bei 37 °C im Inkubator 18 Stunden lang bei 37 °C bebrütet. Am nächsten Tag wird zunächst das Wachstum der Kulturen durch Bestimmung der optischen Dichte bei 550 nm mittels eines ELISA-Readers geprüft (s. auch unter MHK-B estimmung) und dokumentiert. Anschließend werden die Kulturen aus den Vertiefungen vorsichtig ausgegossen und die Platten dreimal mit Phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen, um nicht-haftende Bakterien zu entfernen. Die Platten werden danach auf einem Heizblock bei ca 60 °C getrocknet, wobei anhaftenden Bakterien hitzefixiert werden. Zum Anfärben des Biofilms werden dann in die Vertiefungen der Platten je 100 μl einer gesättigten wäßrigen Kristallviolett-Lösung pipettiert, die nach 5 Minuten wieder entfernt wird. Überschüssiger Farbstoff wird anschließend unter reichlich fließendem Wasser abgewaschen. Nach dem Trocknen wird die Dichte des adhärenten Biofilms mit einem ELISA-Reader bei einer Wellenlänge von 490 nm bestimmt.
Ergebnisse
Wie aus Figur 1 ersichtlich ist, hemmt A die Biofilmbildung des Referenzstammes S. βpider- midis RP62A hervorragend. Bei einer Wirkstoffkonzentration von 0.63 μM, die exakt der MHK der Substanz bei diesem Stamm entspricht, läßt sich eine ca. 90 %ige Verminderung der Biofilmbildung im Vergleich zur Kontrolle ohne die Substanz nachweisen (Abb. 1). Diese Wirkung nimmt dosisabhängig ab. Interessanterweise ist der Biofilm-hemmende Effekt auch noch deutlich bei solchen Konzentrationen nachweisbar, die offensichtlich bereits zu gering sind, um das Wachstum der Bakterien zu beeinflussen. Damit hat die Substanz, zusätzlich zum oben beschriebenen Wachstums-inhibierenden Effekt, eine davon unabhängige Anti- Biofilmwirkung auf Staphylokokken.
Figur 1 zeigt die Wirkung unterschiedlicher Konzentrationen von A auf Wachstum und Biofilmbildung von S. epidermidis RP62A.
Claims
1. Antiinfektive sowie Biofilm-hemmende Verbindung der allgemeinen Formel 3
worin R1 bis R6 und R8 bis R12 unabhängig voneinander entweder H, ein unsubstituier- tes, monosubstituiertes oder polysubstituiertes Ci -Ci8- Alkyl, wobei das Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch sein kann, Alkenyl, ein unsubstituierter, monosubstituierter oder polysubstituierter Aryl- oder Heteroarylrest, eine unsubstituierte, monosubstituier- te oder polysubstituierte Benzylgruppe, eine Acylgruppe, wie z.B. Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, Fumaryl, Maleyl, Succinyl, Benzoyl, oder eine verzweigte oder Hetero- atom- oder arylsubstituierte Acylgruppe, ein Alkoxysubstituent, wie z.B. -OMe, -OEt, - OwPr, -z'Pr, -OMBU, -OzBu, -OsecBu, -OtBu, dessen Alkylgruppe verzweigt, unverzweigt oder cyclisch ist, eine über ein Schwefelatom gebundene Alkylgruppe, wie z.B. -SMe, -SEt, oder eine Sulfonylgruppe, wie z. B. -SO3H, -SO2Me, -SO2CF3, - SO2C6H4CH3 oder SO2C6H4CH2Br, oder ein Stickstoffsubstituent, wie z.B. -NH2, - NHR, -NRR' (mit R, R1 = Alkyl, Aryl usw.), -NC oder -NO2, oder Fluor, Chlor, Brom, Iod, -CN oder ein Heterosubstituent ist,
R7 unabhängig voneinander entweder H, ein unsubstituiertes, monosubstituiertes oder polysubstituiertes Ci -Ci8- Alkyl, wobei das Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch sein kann, ein monosubstituiertes oder polysubstituiertes, gerades, verzweigtes oder cycli- sches C 1-Ci8- Alkenyl oder eine Acylgruppe, wie z.B. Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, Fumaryl, Maleyl, Succinyl, Benzoyl, verzweigte oder Heteroatom- oder arylsubstituierte Acylgruppen sein kann, und R bis R auch in der Art verknüpft sein können, daß dadurch ein unsubstituierter, monosubstituierter oder polysubstituierter Ring und Dimere von 3 entsteht, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate dieser Verbindung.
2. Antiinfektive sowie Biofilm-hemmende Verbindungen der allgemeinen Formeln 1 bis 3
worin R1 bis R6 und R8 bis R12 unabhängig voneinander entweder H, ein unsubstituier- tes, monosubstituiertes oder polysubstituiertes Ci-C18-Alkyl, wobei das Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch sein kann, Alkenyl, ein unsubstituierter, monosubstituierter oder polysubstituierter Aryl- oder Heteroarylrest, eine unsubstituierte, monosubstituier- te oder polysubstituierte Benzylgruppe, eine Acylgruppe, wie z.B. Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, Fumaryl, Maleyl, Succinyl, Benzoyl, oder eine verzweigte oder Hetero- atom- oder arylsubstituierte Acylgruppe, ein Alkoxysubstituent, wie z.B. -OMe, -OEt, - OnPr, -/Pr, -OwBu, -OzBu, -OsecBu, -OtBu, dessen Alkylgruppe verzweigt, unverzweigt oder cyclisch ist, eine über ein Schwefelatom gebundene Alkylgruppe, wie z.B. -SMe, -SEt, oder eine Sulfonylgruppe, wie z. B. -SO3H, -SO2Me, -SO2CF3, - SO2C6H4CH3 oder SO2C6H4CH2Br, oder ein Stickstoffsubstituent, wie z.B. -NH2, - NHR, -NRR' (mit R, R' = Alkyl, Aryl usw.), -NC oder -NO2, oder Fluor, Chlor, Brom, Iod, -CN oder ein Heterosubstituent ist,
R7 unabhängig voneinander entweder H, ein unsubstituiertes, monosubstituiertes oder polysubstituiertes C1 -C18- Alkyl, wobei das Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch sein kann, ein monosubstituiertes oder polysubstituiertes, gerades, verzweigtes oder cycli- sches C i -C I8- Alkenyl oder eine Acylgruppe, wie z.B. Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, Fumaryl, Maleyl, Succinyl, Benzoyl, verzweigte oder Heteroatom- oder arylsubstituierte Acylgruppen sein kann, und R8 bis R12 auch in der Art verknüpft sein können, dass dadurch ein unsubstituierter, monosubstituierter oder polysubstituierter Ring und Dimere von 1 entsteht, sowie pharmazeutisch verträgliche Salze oder Solvate dieser Verbindung, mit der Maßgabe, dass Formel 1-3 nicht die folgenden Formeln bedeuten, zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen und der Hemmung von Biofilmen.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 der Formel A (=la)
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 der Formel
6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 der Formel
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 5, die Umsetzung von 2,6-Lutidin, 1-Naphthylboronsäure, Kupfer(II)acetat und Myristinsäure mit einem primären Amin.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Zusatz- oder Hilfsstoffen.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung in Form einer Depotsubstanz oder als Vorläufer zusammen mit einer geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungslösung oder Trägersubstanz vorliegt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Oberflächenbeschichtung, als Zusatz von Werkstoffen oder Spüllösungen vorliegt.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 10 in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropflösungen, Suppositorien, Injektions- oder Infusi- onszubereitungen zur peroralen, rektalen oder parenteralen Anwendung.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 11 zur Verhinderung der Biofilmbildung auf Oberflächen sowie zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Infektionskrankheiten.
13. Verwendung nach Anspruch 12 zur Behandlung und/oder der Vorbeugung von Malaria oder der Verhinderung der Biofilmbildung durch S. epidermidis.
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