WO2008012470A2 - Derives d'imidazolones substitues, preparation et utilisations - Google Patents

Derives d'imidazolones substitues, preparation et utilisations Download PDF

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    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to poly-substituted imidazolone derivatives, the pharmaceutical compositions comprising them and their therapeutic applications in the fields of human and animal health.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of these derivatives.
  • the compounds according to the invention thus have activating properties of PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), in particular PPAR ⁇ , and antagonistic properties of the AT1 receptor of angiotensin II.
  • PPARs Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
  • the molecules described in the invention are therefore of particular interest for treating pathologies related to lipid and carbohydrate disorders and / or hypertension.
  • the compounds according to the invention are of particular interest for the treatment of pathologies related to disorders of lipid and / or carbohydrate metabolism, such as diabetes, obesity, dyslipidemia or inflammation, as well as to allow the reduction of the global cardiovascular risk.
  • the PPARs ( ⁇ , ⁇ and ⁇ ) are indeed known to be involved in this type of pathology (Kota BP et al., 2005): ligands of these receptors, for example fibrates or thiazolidinediones, are therefore marketed to treat such pathologies (Lefebvre P et al., 2006) and many PPAR modulators, agonists or antagonists, selective or not, are currently in advanced development for the treatment of these pathologies.
  • the family of PPARs comprises three distinct members, designated ⁇ , ⁇ and ⁇ (also called ⁇ ), each coded by a different gene. These receptors are part of the superfamily of nuclear receptors and transcription factors that are activated by the binding of certain fatty acids and / or their lipid metabolites.
  • angiotensin II an octapeptide produced by the Renin- Angiotensin (SRA)
  • SRA Renin- Angiotensin
  • Angiotensin II is derived from Angiotensin I cleavage by Angiotensin Converting Enzyme (ACE).
  • ACE Angiotensin Converting Enzyme
  • Angiotensin II produces its effects by stimulating specific receptors called AT1 and AT2 (de Gasparo M et al., 2000).
  • the AT1 receptor has a ubiquitous distribution and is involved in the main physiological actions of angiotensin II: Activation of the AT1 receptor stimulates vasoconstriction, growth and cell proliferation via activation of different tyrosine kinases.
  • the present invention thus relates to new compounds whose mechanism of action "multimodal" PPAR / AT1 allows a major therapeutic advance.
  • Diabetes, obesity, dyslipidemia (LDL cholesterol levels (for low density lipoproteins or LDL) and high triglycerides, low HDL cholesterol (for high density lipoproteins or high density lipoproteins), etc.) and hypertension are indeed clearly identified cardiovascular risk factors (Mensah M, 2004), which predispose an individual to develop a cardiovascular pathology.
  • Hypertension characterized by a high blood pressure (greater than 140/90 mm Hg), is currently treated by 6 types of molecules: diuretics, beta-blockers, angiostensin converting enzyme inhibitors, calcium channel blockers, vasodilators or alpha-blockers.
  • cardiovascular disease is the leading cause of death in industrialized countries and is becoming increasingly common in developing countries. These diseases include coronary heart disease, cerebral ischemia and peripheral arterial diseases.
  • the current therapeutic strategies consist on the one hand to combine several drugs to reduce the different risk factors individually (Morphy R and Rankovic Z, 2005), which can sometimes cause serious side reactions (for example, the simultaneous administration of fibrates and statins increases the risk of myopathy (Denke MA, 2003)), and on the other hand to develop drugs whose mechanism of action "multimodal" has advantages related to the administration of a single active ingredient in terms of compliance, tolerance, pharmacokinetics and pharmacodynamics. Such products would reduce the risk of cardiovascular disease and treat each dysfunction and its consequences independently (dyslipidemia, diabetes, etc.).
  • Benson et al. mentions the advantages of angiotensin II receptor antagonist molecules and PPAR ⁇ receptor agonists for the treatment of metabolic syndrome. It has recently been shown that angiotensin II antagonists selectively activate the PPAR ⁇ receptor (Benson SC, Pershadsingh HA, Ho Cl, Chittiboyina A, Desai P, Pravenec M, Qi N, Wang J, Avery MA and Kurtz TW, 2004). , Kurtz TW, 2005). This effect is specific for PPAR ⁇ , no activation of PPAR ⁇ and PPAR ⁇ has been shown.
  • Thiazolidinediones also appear to regulate the signal of angiotensin II at multiple levels, significantly reducing AT1 receptor expression and repressing signal transduction through this receptor to suppress vascular remodeling, formation of atherosclerotic lesion and oxidative stress (Kintscher U et al., 2004).
  • Patent applications WO2004060399 and WO2004014308 disclose compounds having a PPAR agonist character and angiotensin II receptor antagonist of interest for weight loss and treatment of cardiovascular diseases and insulin resistance syndromes.
  • the molecules described in the invention are therefore of particular interest for treating pathologies related to lipid and carbohydrate disorders and / or hypertension such as the complications associated with the metabolic syndrome. , diabetes, dyslipidemias, atherosclerosis, cardiovascular diseases, obesity, hypertension, inflammatory diseases (asthma, etc.), insulin resistance, neurodegenerative diseases, cancers, etc., as well as than to allow the reduction of the overall cardio-vascular risk.
  • the compounds according to the invention are of particular interest for treating dyslipidemias and / or hypertension (especially hypertension associated or not with dyslipidemias and / or hypertension associated or not with diabetes). ⁇
  • R1 represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl, alkyloxy, alkylthio, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heterocycle group;
  • R2 and R3 which may be identical or different, independently represent a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, arylalkyl or a heterocycle group, or R2 and R3 may together form with the carbon to which they are attached a ring or a heterocycle;
  • Z represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • X is an alkyl group having a main chain of 1 to 6 carbon atoms, or X is an alkenyl or alkynyl group having a main chain of 2 to 6 carbon atoms;
  • X'1, X'2, X'3, X'4 and X'5 identical or different, independently representing a hydrogen or halogen atom, an NO2 group, nitrile, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -SO 2 R6, a heterocycle, one of X'1, X'2, X'3, X'4 and X'5 being L2;
  • L1 and L2 can not simultaneously represent a covalent bond if X has only 1 carbon atom;
  • X1, X2, X3, X4 and X5 which may be identical or different, independently represent a hydrogen or halogen atom, an NO2, nitrile, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, -OR4, -SR4 group, -NR4R5, -SOR6, -SO 2 R6, a heterocycle or a group of type -YE, at least one of the groups X1, X2, X3, X4 and X5 being a group of type -YE;
  • R4 and R5 which may be identical or different, independently represent a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl or a heterocycle group, or R4 and R5 may together form with the nitrogen atom to which they are bound a heterocycle;
  • R6 substituted or unsubstituted, independently represents an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl or heterocycle group;
  • Y represents a substituted or unsubstituted methylene group, an oxygen, sulfur or selenium atom, a group SO, SO2, SeO, SeO2 or NR in which R represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl or alkenyl group; alkynyl, aryl, arylalkyl or a heterocycle; E represents an alkyl, cycloalkyl, alkenyl or alkynyl chain, optionally comprising one or more Y1 groups and substituted by one or more W groups,
  • Y1 represents an oxygen atom, sulfur atom or a group of NR type, R representing a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or arylalkyl group, in particular a hydrogen atom or an alkyl radical; ;
  • W represents:
  • R4, R5 and R6 being as previously defined;
  • alkyl denotes a saturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted, having from 1 to 24, preferably 1 to 10 carbon atoms. Mention may be made, for example, of the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, neopentyl, n-hexyl or cyclohexyl radicals. ⁇
  • alkenyl refers to an unsaturated hydrocarbon radical
  • linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted having from 2 to 24, preferably 2 to 10 carbon atoms.
  • alkynyl refers to an unsaturated hydrocarbon radical
  • linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted having from 2 to 24, preferably 2 to 10 carbon atoms.
  • the ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl or 2-pentynyl radicals may be mentioned.
  • alkyloxy refers to an alkyl chain attached to the molecule through an oxygen atom (ether linkage).
  • alkyl meets the previously stated definition. By way of example, mention may be made of methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, sec-butyloxy or hexyloxy radicals.
  • alkylthio refers to an alkyl chain bonded to the molecule via a sulfur atom (thioether bond).
  • alkyl meets the previously stated definition. By way of example, mention may be made of methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, sec-butylthio or hexylthio radicals.
  • aryl refers to an aromatic hydrocarbon radical, substituted or unsubstituted, preferably having 6 to 14 carbon atoms. It may in particular be substituted by at least one halogen atom, an alkyl, hydroxyl, thiol, alkyloxy or alkylthio radical or a nitro (NO 2) function.
  • the aryl radicals according to the present invention are chosen from phenyl, naphthyl (for example 1-naphthyl or 2-naphthyl), biphenyl (for example, 2-, 3- or 4-biphenyl), anthryl or fluorenyl. Phenyl groups, substituted or unsubstituted, are very particularly preferred.
  • heteroaryl refers to an aromatic hydrocarbon radical having one or more heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen, substituted or unsubstituted. It may in particular be substituted with at least one halogen atom, an alkyl radical (as defined above), hydroxyl, thiol, alkyloxy (as defined above), alkylthio (as defined above). or a nitro function (NO2).
  • pyridinyl pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazyl, triazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, (1, 2, 3) - and (1,2,4) -triazolyl, pyrazinyl and pyrimidinyl groups.
  • tetrazolyl furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl or oxazolyl, etc.
  • arylalkyl refers to an alkyl group radical substituted with an aryl group.
  • alkyl and aryl are as previously defined.
  • the optionally substituted phenethyl groups are particularly preferred.
  • heterocycle refers to a mono- or poly-cyclic radical, saturated, unsaturated or aromatic, substituted or unsubstituted, comprising one or more heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen. They may be advantageously substituted with at least one alkyl, alkenyl, aryl, alkyloxy or alkylthio group as defined above or with a halogen atom.
  • cycloalkyl more particularly denotes a saturated hydrocarbon ring, substituted or unsubstituted, generally having from 3 to 24, preferably 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyls include especially cyclohexyl, cyclopentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cycloheptyl or norbornyl.
  • ring is meant more particularly a hydrocarbon ring, substituted or unsubstituted, optionally having at least one heteroatom (such as in particular a nitrogen, sulfur or oxygen atom), saturated, unsaturated or aromatic.
  • the rings include especially cycloalkyl, aryl or heterocycle groups as defined above.
  • halogen is meant the chlorine, bromine, fluorine and iodine atoms.
  • the sulfur atoms may, in the context of the present invention, be oxidized or not.
  • the radicals thus defined may be substituted, in particular by at least one halogen atom, an alkyl, cycloalkyl, aryl, hydroxyl, thiol, alkyloxy, alkylthio, hydroxyl or heterocycle radical or a nitro (NO 2) function.
  • the alkyl group may be a perhaloalkyl radical, in particular perfluoroalkyl, such as -CF 3 .
  • X represents an alkyl group whose main chain comprises 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms or X represents an alkenyl or alkynyl group whose main chain comprises 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • a particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which L1 represents a group of formula (II) as defined below:
  • the compounds of formula (I) have an L1 group of formula (II) as defined below:
  • the compounds of formula (I) have an L1 group of formula (II) as defined below:
  • X'1, X'2, X'4 and X'5 represent a hydrogen atom, a nitro function (-NO 2 ), a trifluoromethyl radical (-CF3), an alkoxy group, preferably methoxy, or an alkyl group, preferably methyl, ethyl or propyl and X'3 represents the L2 group.
  • the compounds of formula (I) have an L1 group of formula (II) as defined below:
  • X'1, X'2, X'4 and X'5 represent a hydrogen atom and X'3 represents the L2 group.
  • Another aspect of the invention relates to compounds of general formula (I) wherein L2 is a covalent bond.
  • a preferred aspect of the invention relates to the compounds of the general formula (I) wherein I 2 is a covalent bond and L 1 is a group of the formula (II) as defined above.
  • L 1 represents a group of formula (II) as defined above and 1 represents a covalent bond located in the para position relative to X.
  • the invention relates to compounds of general formula
  • R1, R2, R3, Z, X, X1, X2, X3, X4, X5, X'1, X'2, X'4 and X'5 are as previously defined.
  • Another aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) wherein L 2 represents a carbonyl group (CO).
  • the invention relates to the compounds of general formula (I) in which L1 represents a group of formula (II) as defined above and L2 represents a carbonyl group (CO).
  • L1 represents a group of formula (II) as defined above and L2 represents a carbonyl group (CO) located in position para to X.
  • the invention relates to compounds of general formula (IV ):
  • Another preferred aspect of the invention relates to the compounds of the general formula (I) in which L 2 represents an oxygen atom. More preferentially, the invention relates to the compounds of general formula (I) in which L 1 represents a group of formula (II) as defined above and
  • L2 represents an oxygen atom
  • L1 represents a group of formula (II) as defined above and L2 represents an oxygen atom located in the para position relative to X.
  • the invention relates to compounds of general formula (V) :
  • Another preferred aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which L 2 represents a sulfur atom. More preferentially, the invention relates to the compounds of general formula (I) in which L 1 represents a group of formula (II) as defined above and
  • L2 represents a sulfur atom (oxidized or not).
  • L1 represents a group of formula (II) as defined above and L2 represents a sulfur atom (oxidized or not) located in the para position relative to X.
  • Vl General
  • Another preferred aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which I-2 represents a methylene group (-CH 2 -). More preferentially, the invention relates to the compounds of general formula (I) in which L 1 represents a group of formula (II) as defined above and L 2 represents a methylene group.
  • L1 represents a group of formula (II) as defined above and L2 represents a methylene group situated in the para position relative to X.
  • the invention relates to the compounds of general formula (VII):
  • Another particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which L1 represents a covalent bond and L2 is as defined above.
  • the invention relates to compounds of general formula (I) in which L1 and I2 simultaneously represent a covalent bond and wherein X has more than one carbon atom.
  • the invention relates to the compounds of general formula (VIII):
  • R1, R2, R3, Z, X, X1, X2, X3, X4 and X5 are as defined above and wherein X is as previously defined and has more than one carbon atom.
  • Another particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which L1 represents a group of formula (II) as defined below:
  • the compounds of formula (I) have an L1 group of formula (II) as defined below:
  • Another aspect of the invention relates to compounds of the general formula (I) in which I-2 is a covalent bond.
  • a preferred aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which L2 represents a covalent bond and L1 represents a group of formula (II) as defined above.
  • L1 represents a group of formula (II) as defined above and L2 represents a covalent bond located in position meta with respect to X.
  • the invention relates to the compounds of general formula (IX):
  • Another particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which L1 represents a group of formula (X) as defined below.
  • the compounds of formula (I) have an L1 group of formula (X) as defined below:
  • the compounds of formula (I) have an L1 group of formula (X) as defined below:
  • Another aspect of the invention relates to compounds of general formula (I) wherein L2 is a covalent bond.
  • a preferred aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which L2 represents a covalent bond and L1 represents a group of formula (X) as defined above.
  • L1 represents a group of formula (X) as defined above and X'1 represents the group L2, the group L2 being a covalent bond.
  • XI general formula
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (Xl) wherein R 1 is alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, or a heterocycle, preferably an alkyl group.
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted alkyl group comprising in its main chain preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • R1 may be substituted with an aryl or cycloalkyl group, optionally comprising a heteroatom.
  • R 1 may for example represent a butyl, isobutyl, propyl, ethyl, methyl, cyclopropyl or methyl group substituted by a phenyl group or by a thiophenyl group. Even more preferentially, R 1 represents a butyl group.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (Xl) in which R2 and R3, which may be identical or different, independently represent an alkyl group preferably comprising 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms or an arylalkyl group, or in which R2 and R3 form with the carbon to which they are bonded a ring, preferably a ring having 3 to 8 carbon atoms.
  • the ring formed by R2, R3 and the carbon to which they are bonded can thus comprise 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms.
  • R2 and R3 which are identical or different, independently represent a hydrogen atom, a methyl, ethyl or a phenyl group, or R2 and R3 form, with the carbon to which they are bonded, a ring comprising 5 or 6 carbon atoms. preferably cyclopentyl or cyclohexyl.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (Xl) wherein Z represents an oxygen atom.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (Xl) in which X represents an alkyl group whose main chain comprises 1 or 2 carbon atoms, preferably unsubstituted.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (Xl) in which X1, X2, X3, X4 and X5, which are identical or different, independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, preferably bromine or fluorine, an alkyl group, preferably a propyl, ethyl or isobutyl, an alkyloxy group, preferably methoxy, a nitrile group (CN), a nitro group (NO2) or a group of the type -YE as defined above, at least one of the groups X1, X2, X3, X4 and X5 being a group of type -YE.
  • X1, X2, X3, X4 and X5 being a group of type -YE.
  • only one of the groups X1, X2, X3, X4 and X5 represents a group of type -YE.
  • X 2 or X 4 represents the group YE (the group YE is then in the meta position of the aromatic ring to which it is attached), X 1, X 3, X 5 and X 4 or X 2, respectively, optionally representing a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, alkoxy, nitrile group or a nitro group (NO2).
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (Xl) wherein at least 3 of X1, X2, X3, X4 and X5 are hydrogen.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (Xl) wherein at least one of X1, X2, X3, X4 and X5 is a halogen atom, preferably bromine or fluorine.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (Xl) in wherein at least one of X1, X2, X3, X4 and X5 represents an alkyl chain, preferably ethyl, propyl or isobutyl.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (Xl) in wherein at least one of X1, X2, X3, X4 and X5 is alkoxy, preferably methoxy.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (Xl) in which at least one of the groups X1, X2, X3, X4 and X5 represents a nitrile group.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (Xl) in which at least one of the groups X1, X2, X3, X4 and X5 represents a nitro group (NO 2 ).
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (Xl) in which Y represents an oxygen atom.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (Xl) in which E represents an alkyl main chain, branched or unbranched, preferably containing 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, substituted with one or more groups W as defined above preferably by a single group W.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (Xl) wherein the group W represents a carboxylic acid -COOH or a derivative of ester type -COOR4, thioester -COSR4, amide -CONR4R5, thioamide-CSNR4R5, nitrile -CN, acylsulfonamide -CONHSO 2 R6, hydrazide -CONHNR4R5, or tetrazole; R4, R5 and R6 being as defined above.
  • W represents a carboxylic acid -COOH or a derivative of the ester -COOR4, nitrile -CN or tetrazole type.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) or (Xl) wherein YE is -O-C (CH 3 ) -COOH, -O- (CH 2 ) 3 -C (CH 3 ) 2 -COOH, -O-CH 2 -CN, -O-CH 2 -C (CH 2 ) 2 -COOH, -O- (CH 2 ) 6 -C (CH 3 ) 2 -COOH, -O-CH 2 -COOH, -O-CH (CH 3 ) -COOH, -O-CH (CH 3 ) 2 CH 3 ) -COOH, -O-CH (CH (CH 3 ) 2 ) -COOH, -O-CH 2 -tetrazole, -O-CH (CH 2 CH 3 ) -tetrazole, -OC (spiro
  • the subject of the invention is the compounds of general formula (I) in which at least one of the following conditions, preferably all the conditions, is fulfilled:
  • R 1 represents an alkyl group, substituted or unsubstituted, preferably containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; and or
  • R 2 and R 3 which may be identical or different, independently represent an alkyl group, preferably containing 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms or an arylalkyl group, or R 2 and R 3 form, with the carbon to which they are bonded, a ring comprising 3 to 8 carbon atoms; and or
  • Z represents an oxygen atom
  • X is an alkyl group, the main chain of which has 1 or 2 carbon atoms;
  • L1 represents: (i) a covalent bond, or
  • X'3 representing L2; or alternatively X'1, X'3, X'4 and X'5, which may be identical or different, independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl chain; X'2 representing L2; and or
  • L1 and I2 can not simultaneously represent a covalent bond if X has only 1 carbon atom;
  • X1, X2, X3, X4 and X5 which may be identical or different, independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl chain, an alkoxy group, a nitrile group, a nitro group (NO 2 ) or a group of the type -YE, at least one, preferably only one, X1, X2, X3, X4 and X5 groups being a -YE type group; and or
  • Y represents an oxygen atom
  • E represents an alkyl chain, branched or unbranched, preferably comprising 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, substituted with one or more W groups; and or
  • W represents a carboxylic acid -COOH or a derivative of ester type -COOR4, nitrile -CN or tetrazole;
  • the compounds according to the invention are:
  • the compounds of the present invention include their stereoisomers
  • the compounds according to the invention may contain one or more asymmetric centers.
  • the present invention includes stereoisomers (diastereoisomers, enantiomers), pure or in mixture, as well as racemic mixtures.
  • the present invention also includes the geometric isomers of the compounds according to the invention.
  • an enantiomerically pure (or enriched) mixture is desired, it can be obtained either by purification of the final product or of chiral intermediates, or by asymmetric synthesis according to methods known to those skilled in the art (using, for example, reagents and catalysts chiral).
  • Some compounds according to the invention may have different stable tautomeric forms and all such forms and mixtures thereof are included in the invention.
  • the present invention also relates to the pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • this term refers to the low or non-toxic salts obtained from bases or acids, organic or inorganic. These salts can be obtained during the final purification step of the compound according to the invention or by incorporation of the salt on the already purified compound. Certain compounds according to the invention and their salts could be stable in several solid forms.
  • the present invention includes all solid forms of the compounds according to the invention which includes amorphous, polymorphic, mono- and polycrystalline forms.
  • the compounds according to the invention may exist in free form or in solvated form, for example with pharmaceutically acceptable solvents such as water (hydrates) or ethanol.
  • the present invention also includes the prodrugs of the compounds according to the invention which, after administration in a subject, are transformed into compounds as described in the invention or their metabolites which have therapeutic activities comparable to the compounds according to the invention.
  • the expected metabolites are metabolites resulting from the oxidation of the compounds leading to mono- or polyhydroxylated compounds or metabolites resulting from the oxidation of these hydroxylated metabolites (ketone, hydroxy-keto or carboxylic derivatives).
  • Expected metabolites are also those resulting from glucuronidations or the metabolites resulting from the opening of the imidazolone ring or derivatives or the metabolites derived from N-dealkylation as shown in scheme A below:
  • the compounds according to the invention labeled with one or more isotopes are also included in the invention: these compounds are structurally identical but differ in that at least one atom of the structure is replaced by one isotope (radioactive or not).
  • isotopes that can be included in the structure of the compounds of the invention may be selected from hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, sulfur such as 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 35 S, respectively.
  • the 3 H and 14 C radioactive isotopes are particularly preferred because they are easy to prepare and detect in vivo in vivo bioavailability studies.
  • the heavy isotopes (such as H 2) are preferred because they are used as internal standards in analytical studies.
  • the subject of the present invention is also the compounds as described above, as medicaments.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound as described above, optionally in combination with another therapeutic and / or cosmetic active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of pathologies related to lipid and carbohydrate disorders and / or hypertension such as complications associated with the metabolic syndrome, diabetes, dyslipidemias, atherosclerosis, diseases cardiovascular, obesity, hypertension, inflammatory diseases (asthma, etc.), insulin resistance, neurodegenerative diseases, cancers, etc., and / or to reduce the overall cardiovascular risk.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is preferentially used to treat dyslipidemias and / or hypertension (notably hypertension associated or not with dyslipidemias and / or hypertension associated or not with diabetes).
  • Another subject of the invention resides in the use of at least one compound as described above for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of various pathologies, in particular linked to disorders of the metabolism and / or to the hypertension, including complications associated with metabolic syndrome, diabetes, dyslipidemia, atherosclerosis, cardiovascular disease, obesity, hypertension, inflammatory diseases (including asthma, etc.), insulin resistance, neurodegenerative diseases, cancers, etc., as well as to reduce the overall cardiovascular risk.
  • the subject of the invention is the use of at least one compound as described above for the preparation of pharmaceutical compositions intended to treat the risk factors for cardiovascular diseases linked to disorders of lipid metabolism and / or or hypertension and intended to reduce the overall risk.
  • the molecules according to the invention may advantageously be administered in combination with other therapeutic and / or cosmetic agents, commercialized or in development, such as: diabetics: insulin-secreting agents (sulfonylureas (glibenclamide, glimepiride, gliclazide, etc.) and glinides (repaglinide, nateglinide, etc.)), alpha-glucosidase inhibitors, PPAR ⁇ agonists (thiazolidinediones such as rosiglitazone, pioglitazone), mixed agonists PPAR ⁇ / PPAR ⁇ (tesaglitazar, muraglitazar), pan-PPAR (compounds simultaneously activating the 3 PPAR isoforms), biguanides (metformin), inhibitors of Dipeptidyl Peptidase IV (MK-431, vildagliptin), Glucagon agonists -Like Peptide-1
  • hypolipidemic and / or hypocholesterolemic molecules fibrates (fenofibrate, gemfibrozil), HMG CoA reductase inhibitors or hydroxylmethylglutaryl Coenzyme A reductase inhibitors (statins such as atorvastatin, simvastatin, fluvastatin), cholesterol absorption inhibitors ( ezetimibe, phytosterols), CETP inhibitors or
  • angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors captopril, enalapril, ramipril or quinapril
  • angiotensin II receptor antagonists leukin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin II receptor antagonists (losartan, valsartan, telmisartan, eposartan, irbesartan, etc.), beta-blockers (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), thiazide and non-thiazide diuretics (furosemide, indapamide, hydrochlorothiazide, anti-aldosterone), vasodilators, calcium channel blockers (nifedipine, felodipine or aml
  • anti-platelet agents Aspirin, Ticlopidine, Dipyridamol, Clopidogrel, Flurbiprofen, etc.
  • anti-obesity agents Sibutramine, lipase inhibitors (orlistat), PPAR ⁇ agonists and antagonists, cannabinoid CB1 receptor antagonists (especially rimonabant), etc.
  • anti-inflammatory agents for example, corticosteroids (prednisone, betamethasone, dexamethasone, prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone, etc.), NSAIDs or non-steroidal anti-inflammatory drugs derived from indole (indomethacin, sulindac), NSAIDs from the arylcarboxylic group (tiaprofenic acid, diclofenac, etodolac, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, nabumetone, alminoprofen), NSAIDs derived from oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), NSAIDs from the fenamate group, selective inhibitors COX2 (celecoxib, rofecoxib), etc. anti-oxidizing agents: for example probucol, etc.
  • corticosteroids prednisone, betamet
  • thiazide or non-thiazide diuretics for example, thiazide or non-thiazide diuretics (furosemide, indapamide, hydrochlorothiazide, anti-aldosterone), ACE inhibitors (captopril, enalapril, ramipril or quinapril), digitalis ( digoxin, digitoxin), beta blockers (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol),
  • Phosphodiesterases (enoximone, milrinone), etc.
  • beta-blockers atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol
  • blockers of calcium channel nifedipine, felodipine or amlodipine, bepridil, diltiazem or verapamil
  • NO donor agents trinitrin, isosorbide dinitrate, molsidomine
  • Amiodarone etc.
  • anticancer agents cytotoxic agents (agents interacting with DNA, alkylating agents, cisplatin and derivatives), cytostatic agents (GnRH analogs (gonadotropin-releasing hormone) or somatostatin analogues) , progestins, anti-estrogens, aromatase inhibitors, etc.), modulators of the immune response (interferons, IL2, etc.), etc. anti-asthmatics such as bronchodilators (especially beta2-receptor agonists), corticosteroids, cromoglycate, leukotriene receptor antagonists (notably montelukast), etc.
  • bronchodilators especially beta2-receptor agonists
  • corticosteroids especially cromoglycate
  • leukotriene receptor antagonists notably montelukast
  • corticosteroids used in the treatment of skin pathologies such as psoriasis and dermatitis, vasodilators and / or anti-ischemic agents (in particular buflomedil, Ginkgo Biloba extract, naftidrofuryl, pentoxifylline, piribedil), etc.
  • the invention also relates to a method for treating pathologies related to lipid metabolism and / or hypertension comprising administering to a subject, in particular a human subject, an effective amount of a compound or a pharmaceutical composition such as as defined above.
  • an effective amount refers to an amount of the compound sufficient to produce the desired biological result.
  • subject means a mammal and more particularly a human.
  • treatment refers to curative, symptomatic or preventive treatment.
  • the compounds of the present invention can thus be used in subjects (such as mammals, in particular humans) with a declared disease.
  • the compounds of the present invention can also be used to delay or slow progression or prevent further progression of the disease, thereby improving the condition of the subjects.
  • the compounds of this can be administered to non-diseased subjects who may develop the disease normally or who have a significant risk of developing the disease.
  • compositions according to the invention advantageously comprise one or more excipients or vehicles, which are pharmaceutically acceptable.
  • excipients or vehicles for example, saline, physiological, isotonic, buffered, etc., solutions compatible with a pharmaceutical use and known to those skilled in the art may be mentioned.
  • the compositions may contain one or more agents or vehicles selected from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles that can be used in formulations include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, and the like. acacia, liposomes, etc.
  • compositions may be formulated as injectable suspensions, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, aerosols, etc., optionally using dosage forms or devices providing sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms. Thus, they may be, for example, administered systemically, orally, parenterally, by inhalation or by injection, for example intravenously, intramuscularly, subcutaneously, trans-dermally, intra-arterially, etc.
  • the compounds are generally packaged as liquid suspensions, which can be injected by means of syringes or infusions, for example.
  • the flow rate and / or the injected dose can be adapted by those skilled in the art depending on the patient, the pathology, the mode of administration, etc.
  • the compounds are administered in doses which can vary between 1 ⁇ g and 2 g per administration, preferably from 0.1 mg to 1 g per administration. Administrations may be daily or repeated several times a day.
  • the compositions according to the invention may comprise, in addition, other agents or active principles.
  • the invention also relates to processes for the preparation of compounds derived from poly-substituted imidazolones according to the invention.
  • the compounds of the invention may be prepared from commercial products, using a combination of chemical reactions known to those skilled in the art.
  • the subject of the present invention is a process for the preparation of the compounds according to the invention as described above comprising: (i) a step of condensation of a halogen derivative or of a derivative carrying a sulfonate-type leaving group, preferentially mesylate or tosylate, on a mono- or polysubstituted imidazolone heterocycle or a cyclization step of an aminoamide suitably substituted with an ortho-ester, and optionally, before and / or after step (i), (ii) a or several steps of insertion and / or transformation of functional groups.
  • the compounds of general formula (I) are obtained by hydrolysis, thermolysis or hydrogenolysis (A) of an intermediate of general formula (Ia):
  • R1, R2, R3, Z, X, L1, L2, X1, X2, X3, X4 and X5 are as previously defined, with at least one of X1, X2, X3, X4 and X5 representing group of type -Y-E ', the group E' being by definition a group which by hydrolysis, thermolysis or hydrogenolysis makes it possible to generate the group E.
  • This strategy is preferably applied if E contains at least one carboxylic acid function.
  • E ' is in this case a group comprising a chemical function that can be converted into a carboxylic derivative by hydrolysis, thermolysis or hydrogenolysis.
  • carboxylic acid-hydrolyzable chemical functions are acid derivatives (esters, thioesters, orthoesters, etc.) and nitrile, tetrazolyl, 1,3-oxazol-2-yl, 1,3-oxazolin-2- functions. yle, etc.
  • the hydrolysis reactions may advantageously be carried out in the presence of an organic acid (eg trifluoroacetic acid) or an inorganic acid (eg hydrochloric acid) or in the presence of a base (eg sodium hydroxide) in water or a solvent mixture containing water (water / methanol, water / ethanol, water / THF (tetrahydrofuran), water / dioxane, etc.). They are conducted at temperatures between -10 0 C and 120 0 C, preferably between 20 ° C and the reflux temperature of the solvent used.
  • an organic acid eg trifluoroacetic acid
  • an inorganic acid eg hydrochloric acid
  • a base eg sodium hydroxide
  • thermolysis generates an acid function
  • tertiary alkyl esters preferably tert-butyl esters.
  • thermolysis reactions are preferably carried out in the absence of solvent (molten mixture) or in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, toluene, tetrahydrofuran or dioxane.
  • solvent molten mixture
  • inert solvent such as dichloromethane, chloroform, toluene, tetrahydrofuran or dioxane.
  • strong acids such as para-toluenesulfonic acid is generally necessary for thermolysis.
  • Examples of chemical functions whose hydrogenolysis generates an acid function are the arylalkyl esters, preferably the benzyl esters.
  • the hydrogenolysis reactions are carried out in the presence of a metal catalyst (Pd / C, Pt, etc.) in a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), acetic acid, ethyl acetate, etc. They are carried out at temperatures of between 0 ° C. and 60 ° C., preferably at room temperature, under a hydrogen pressure of between 1 and 6 bars.
  • a metal catalyst Pd / C, Pt, etc.
  • suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), acetic acid, ethyl acetate, etc.
  • THF tetrahydrofuran
  • An alternative is to release hydrogen in situ using ammonium formate.
  • the compounds (Ia) correspond to the esterified form of the compounds (I).
  • E may in this case be a group containing a chemical function, for example a nitrile function, which may be converted into tetrazole by methods known to those skilled in the art, or a protected tetrazole group by a protective group, preferably a benzyloxymethylether or trityl group which may be hydrolyzed according to methods known to those skilled in the art.
  • a chemical function for example a nitrile function
  • a protective group preferably a benzyloxymethylether or trityl group which may be hydrolyzed according to methods known to those skilled in the art.
  • E contains at least one amide function
  • E ' is in this case a group containing a chemical function that can be converted, by methods known to those skilled in the art, into an amide, for example a carboxylic acid function.
  • E contains at least one acylsulfonamide function E 'is in this case a group containing a chemical function that can be converted, by methods known to those skilled in the art, into acylsulfonamide, for example a carboxylic acid function.
  • E contains at least one hydrazide function
  • E ' is in this case a group containing a chemical function that can be converted, by methods known to those skilled in the hydrazide art, for example a carboxylic acid function.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention in which Z represents a sulfur atom can be obtained from compounds of general formula (Ia) according to the invention in which Z represents an oxygen atom by reaction with conventional agents known to those skilled in the art such as Lawesson's reagent.
  • LG representing a reactive group chosen for example from halogens (iodine, bromine, chlorine) or a leaving group of sulphonate type such as mesylate or tosylate in the presence of any activators known to those skilled in the art.
  • the condensation reaction can be carried out by multiple routes, known to those skilled in the art.
  • a preferred route is to work in a solvent such as dichloromethane, chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylformamide.
  • Such reactions are carried out in the presence of bases such as sodium hydride or carbonates (such as potassium or sodium carbonate).
  • bases such as sodium hydride or carbonates (such as potassium or sodium carbonate).
  • These reactions can be carried out at temperatures of between -25 ° C. and 250 ° C., preferably between -10 ° C. and the boiling point of the envisaged solvent.
  • X4 and X5 are as defined above, at least one of groups X1, X2, X3, X4 or X5 being a group of type Y-E 'can be obtained preferably and advantageously according to the following method (see diagram 3) by reaction of a compound of formula LG-E 'with a compound of formula (Ib) in which X, L1, L2, X1, X2, X3, X4 and X5 are as defined above, at least one of the groups X1, X2, X3, X4 or X5 being a Y-H group, Y being an oxygen or sulfur atom (scheme 3).
  • E ' is by definition a group which by hydrolysis, thermolysis or hydrogenolysis makes it possible to generate the group E and LG represents a reactive group chosen for example from - o4 -
  • halogens iodine, bromine, chlorine
  • a leaving group of sulphonate type such as mesylate or tosylate in the presence of any activators known to those skilled in the art.
  • the condensation reaction of group LG-E ' can be carried out by multiple routes known to those skilled in the art.
  • a preferred route is to work in a solvent such as dichloromethane, chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylformamide.
  • Such reactions are carried out in the presence of bases such as sodium hydride or carbonates (such as potassium carbonate, sodium).
  • bases such as sodium hydride or carbonates (such as potassium carbonate, sodium).
  • These reactions can be carried out at temperatures between -25 and 250 ° C., preferably between -10 ° C. and the boiling point of the envisaged solvent.
  • the compounds of general formula (XVI) in which R 1, R 2, R 3 are as defined above and Z represents an oxygen atom are prepared from an amino acid ester of general formula (XVIII) and a imidate of general formula (XIX) in which R1, R2 and R3 are as defined above and RO represents an alkyl group, preferably methyl or ethyl, according to a procedure described by (Bernhart C et al., 1993) (scheme 4) .
  • the compounds of general formula (XVIII) are known compounds, commercial or can be prepared according to methods known to those skilled in the art such as, for example, from compounds of formula (XVIII) in which R2 and R3 are as defined previously and RO represents a hydrogen atom according to the Fischer esterification method (Tsang JW et al., 1984). These compounds can also be obtained optically pure using asymmetric synthesis methods or chiral purification methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (XIX) are prepared from a nitrile of formula (XX) in ethanol in the presence of acid such as hydrochloric acid, R1 being as defined previously (Bernhart C et al., 1993, Black SL et al., 2003, McEwain S and Nelson J, 1942) (Scheme 5).
  • the compounds of general formula (XVI) in which R 1, R 2, R 3 are as defined above and Z represents an oxygen atom are prepared from an aminoamide of general formula (XXI) and from an alkyl orthoester of general formula (XXII) in which R1, R2 and R3 are as defined above and R'O represents a short alkyl chain
  • R2 and R3 are as previously defined are known compounds, commercial or can be prepared according to methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (XVI) in which R 1, R 2, R 3 are as defined above and Z represents an oxygen atom are prepared by reacting an acid halide of general formula (XXIII) in which R 1 is as defined above and Hal represents a halogen, preferably a chlorine atom, on an aminoamide of general formula (XXI) in which R 2 and R 3 are as defined above (Scheme 7).
  • halogens iodine, bromine, chlorine
  • a leaving group of sulfonate type such as mesylate or tosylate
  • the condensation reaction of group LG-E ' can be carried out by multiple routes known to those skilled in the art.
  • a preferred route is to work in a solvent such as dichloromethane, chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylformamide.
  • Such reactions are carried out in the presence of bases such as sodium hydride or carbonates (such as potassium carbonate, sodium).
  • bases such as sodium hydride or carbonates (such as potassium carbonate, sodium).
  • These reactions can be carried out at temperatures between -25 and 250 ° C., preferably between -10 ° C. and the boiling point of the envisaged solvent.
  • Preferred synthesis routes include, in particular, the use of a selective reduction reaction of compounds of formula (XVII) in which L 2 represents a carbonyl group and L 1 represents a group of formula (II) in which X '1, X' 2, X'3, X'4 and X'5 are as defined above for obtaining compounds of formula (XVII) in which L2 represents a methylene group and L1 represents a group of formula (II) in which X'1, X'2, X'3, X'4 and X'5 are as defined above.
  • XXV a derivative of general formula (XXV) in which X6, X7, X8, X9 and X10, which are identical or different, independently represent an atom of hydrogen or halogen, an acidic or boronic ester group, an NO2 group, nitrile, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -SO 2 R6, or a heterocycle, one of the X6, X7, X8, X9 and X10 being -, O -
  • a reactive group such as a halogen, a boronic acid or a boronic ester and an aromatic derivative of general formula (XXVI) in which X1, X2, X3, X4 and X5 are as defined above, L2 being a covalent bond and RG being a reactive group such as a halogen or a boronic acid in the presence of metal catalysts known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (Ib) in which L1, L2, X, X1, X2, X3, X4 and X5 are as defined above, at least one of groups X1, X2, X3, X4 or X5 being a group OR4 of the hydroxy type may be obtained preferably and advantageously by a demethylation reaction of the compounds of general formula (Ib) in which L1, L2, X, X1, X2, X3, X4 and X5 are as defined above, one at least groups X1, X2, X3, X4 or X5 being a group OR4 of methoxy type under conditions known to those skilled in the art for example in the presence of boron tribromide.
  • X6, X7, X8, X9 and X10 which may be identical or different, independently represent a hydrogen or halogen atom, an acid or boronic ester group, an NO2 group, a nitrile or an alkyl group.
  • the condensation reaction can be carried out by multiple routes, known to those skilled in the art.
  • a preferred route is to work in a solvent such as dichloromethane, chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile or dimethylformamide.
  • Such reactions are carried out in the presence of bases such as sodium hydride or carbonates (such as potassium or sodium carbonate).
  • bases such as sodium hydride or carbonates (such as potassium or sodium carbonate).
  • These reactions can be carried out at temperatures of between -25 ° C. and 250 ° C., preferably between -10 ° C. and the boiling point of the envisaged solvent.
  • X1, X2, X3, X4 and X5 are as defined above and X6, X7, X8, X9 and X10, which may be identical or different, independently represent a hydrogen or halogen atom, an acid or boronic ester group, a group NO2, nitrile, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -SO 2 R6, a heterocycle, one of X6, X7, X8, X9 and X10 being a reactive group RG such as a halogen, a boronic acid or a boronic ester are known compounds, commercial or can be prepared according to methods known to those skilled in the art. LEGENDS OF FIGURES
  • LDL-Cholesterol Low Density Lipoprotein Cholesterol
  • HDL-Cholesterol High Density Lipoprotein Cholesterol
  • VLDL-cholesterol Very Low Density Lipoprotein Cholesterol
  • FIG. 1 In Vitro Evaluation of the Activating Properties of the Compounds According to the Invention on PPARs
  • PPARs The activation of PPARs is evaluated in vitro on a monkey kidney fibroblast (COS-7) line, by measuring the transcriptional activity of chimeras consisting of the DNA binding domain of the Gal4 transcription factor of the yeast and the ligand binding domain of the different PPARs.
  • the compounds are tested at doses of between 0.01 and 100 ⁇ M on GaW-PPAR ⁇ , ⁇ and ⁇ chimeras.
  • the induction factor i.e., the ratio of the luminescence induced by the compound to the luminescence induced by the control, is measured for each condition. It is then normalized with respect to an internal reference and the results are expressed in percentages: the higher the percentage of activation, the more the compound has a PPAR activator character.
  • FIG. 1a The compounds according to the invention are tested at doses of between 0.01 and 100 ⁇ M on the GaW-PPAR ⁇ and Gal4-
  • EC50 ( ⁇ M) for PPAR alpha and PPAR gamma (human isoforms) compounds according to the invention L ⁇ C50 corresponds to the concentration of compound according to the invention which is reached 50% of the maximum response. The lower I ⁇ C50 is, the higher the affinity of the compound according to the invention for the receptor.
  • FIG. 2 In Vitro Evaluation of the Binding of the Compounds According to the Invention to the Human AT1 Receptor of Angiotensin II
  • the results presented reflect the specific binding of the compounds according to the invention on the human AT1 receptor of angiotensin II.
  • Specific binding is the difference between total binding and non-specific binding determined in the presence of an excess of unlabeled reference ligand (saralasin).
  • the displacement of the radiolabeled molecule is measured for each dose of compound according to the invention.
  • the IC50 corresponds to the concentration of compound according to the invention necessary to obtain 50% inhibition of the binding of the reference molecule (saralasin). The lower the NC50, the stronger the affinity of the compound according to the invention for the AT1 receptor.
  • FIGS. 3a and 3b Ex Vivo Evaluation of the Antagonist Effect of the Compounds According to the Invention on the AT1 Receptor of Angiotensin II
  • the invention has been tested as an agonist or antagonist of human AT1 receptor angiotensin II on rabbit thoracic aorta.
  • the parameter measured is the maximum change in the voltage induced by each concentration of compound.
  • the results are expressed as a percentage of the control response to angiotensin II.
  • FIG. 3a Agonist activity of the compounds according to the invention at 0.3, 3 and 30 ⁇ M.
  • FIG. 3b antagonistic activity of the compounds according to the invention at 0.3, 3 and 30 ⁇ M.
  • FIGS. 4a to 4f In vivo evaluation, in ApoE2 / E2 mice, of the lipid-lowering properties of the compounds according to the invention
  • the effect of the compounds according to the invention is evaluated in vivo in the humanized mouse for the E2 isoform of apolipoprotein E (E2 / E2).
  • the total cholesterol and plasma triglyceride levels are measured in the E2 / E2 dyslipidemic mouse after 7 days of oral treatment with the compounds according to the invention.
  • These parameters are compared with those obtained with control animals (not treated with the compounds according to the invention): the measured difference reflects the effect on body weight and the lipid-lowering effect of the compounds according to the invention.
  • FIG. 4a Plasma cholesterol level after 7 days of treatment with compound 1, administered at 25, 50, 100 and 200 mpk.
  • FIG. 4b Plasma triglyceride levels after 8 days of treatment with compound 1, administered at 25, 50, 100 and 200 mpk.
  • the effectiveness of the compounds according to the invention is also evaluated by measuring, in liver tissue and epididymal adipose tissue, the expression of genes involved in lipid and / or carbohydrate metabolism. Expression levels of each gene are normalized to the level of expression of a reference gene (36B4 in liver tissue and 18S in adipose tissue).
  • the induction factor that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, is then calculated. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
  • FIG. 4d Expression of ACO (acyl-CoA oxidase) in hepatic tissue, in E2 / E2 mice, after 7 days of treatment with compound 1, administered at 4 doses (25, 50, 100 and 200 mpk)
  • FIG. 4e Expression of Apo CIII (Apolipoprotein C3) in liver tissue, in E2 / E2 mice, after 7 days of treatment with compound 1, administered at 4 doses (25, 50, 100 and 200 mpk)
  • FIG. 4f Expression of PEPCK (PhosphoEnoIPyruvate CarboxyKinase) in Epididymal Adipose Tissue, in the E2 / E2 Mouse, After 7 Days of Treatment with Compound 1, Administered at Four Doses (25, 50, 100 and 200 mpk)
  • PEPCK PhosphoEnoIPyruvate CarboxyKinase
  • FIGS. 5a to 5e In vivo evaluation, in the ApoE2 / E2 mouse, of the lipid-lowering properties of the compounds according to the invention
  • the effect of the compounds according to the invention is evaluated in vivo in the humanized mouse for the E2 isoform of apolipoprotein E (E2 / E2).
  • the total cholesterol and plasma triglyceride levels are measured in the E2 / E2 dyslipidemic mouse after 7 days of oral treatment with the compounds according to the invention. These parameters are compared with those obtained with control animals (not treated with the compounds according to the invention): the measured difference reflects the effect on body weight and the lipid-lowering effect of the compounds according to the invention
  • FIG. 5a Plasma cholesterol level after 7 days of treatment with compound 21, administered at 10, 30 and 100 mpk.
  • the effectiveness of the compounds according to the invention is also evaluated by measuring, in liver tissue, the expression of genes involved in lipid and / or carbohydrate metabolism.
  • the expression levels of each gene are normalized to the level of expression of the reference gene 36B4.
  • the induction factor that is the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, is then calculated. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
  • FIG. 5d Expression of PDK4 (Pyruvate Dehydrogenase Kinase, Isoform 4) in liver tissue, in E2 / E2 mice, after 7 days of treatment with compound 21, administered at 10, 30 and 100 mpk.
  • Figure 5e Expression of ACO (acyl-CoA oxidase) in liver tissue, in E2 / E2 mice, after 7 days of treatment with compound 21, administered at 10, 30 and 100 mpk.
  • ACO acyl-CoA oxidase
  • FIGS. 6a to 6h In vivo evaluation, in the db / db mouse, of the antidiabetic and anti-lipid properties of the compounds according to the invention.
  • the effect of the compounds according to the invention is evaluated in vivo in db / db mice by measuring total cholesterol, triglycerides, plasma glucose and insulin levels after 28 days of oral treatment with the compounds according to the invention. the invention. These parameters are compared with those obtained with control animals (not treated with the compounds according to the invention): the measured difference reflects the lipid-lowering effect and the effect on the insulin resistance of the compounds according to the invention. .
  • FIG. 6a Plasma triglyceride levels after 28 days of treatment with compound 1, administered at 10, 30 and 100 mpk
  • FIG. 6b Plasma free fatty acid levels after 28 days of treatment with compound 1, administered at 10, 30 and 100 mpk
  • the effectiveness of the compounds according to the invention is also evaluated by measuring, in liver tissues, the expression of genes involved in metabolism. carbohydrate and lipid, energy dissipation and anti-inflammatory response.
  • the expression levels of each gene are normalized to the level of expression of the 36B4 reference genes.
  • the induction factor that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, is then calculated. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
  • FIG. 6g Expression of ApoCIII (Apolipoprotein C3) in the liver tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 1, administered at 10, 30 and 100 mpk.
  • ApoCIII Apolipoprotein C3
  • FIG. 6h Expression of FGb (fibrinogen beta chain) in liver tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound
  • FIGS. 7a to 7i In vivo evaluation, in the db / db mouse, of the antidiabetic and anti-lipid properties of the compounds according to the invention.
  • the effect of the compounds according to the invention is evaluated in vivo in db / db mice by measuring total cholesterol, triglycerides, plasma glucose and insulin levels after 28 days of oral treatment with the compounds according to the invention. the invention. These parameters are compared with those obtained with control animals (not treated with the compounds according to the invention): the measured difference reflects the lipid-lowering effect and the effect on the insulin resistance of the compounds according to the invention.
  • FIG. 7a Plasma triglyceride levels after 28 days of treatment with compound 21, administered at 100 mpk.
  • FIG. 7b Plasma free fatty acid levels after 28 days of treatment with compound 21, administered at 100 mpk
  • FIG. 7c glycemia after 28 days of treatment with compound 21, administered at 100 mpk
  • the effectiveness of the compounds according to the invention is also evaluated by measuring, in liver tissues and adipose epididymal tissues, the expression of genes involved in carbohydrate and lipid metabolism, energy dissipation and the anti-inflammatory response. Expression levels of each gene are normalized to the level of expression of the reference genes (36B4 in liver tissue and 18S in adipose tissue).
  • the induction factor that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, is then calculated. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
  • Figure 7e Expression of PDK4 (Pyruvate Dehydrogenase Kinase, Isoform 4) in liver tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 21, administered at 100 mpk.
  • PDK4 Poruvate Dehydrogenase Kinase, Isoform 4
  • CPTIb Carnitine PalmitoyITransferase 1b
  • FIG. 7g Expression of ApoCIII (Apolipoprotein C3) in the liver tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 21, administered at 100 mpk.
  • ApoCIII Apolipoprotein C3
  • FIG. 7h Expression of FGb (fibrinogen beta chain) in liver tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 21, administered at 100 mpk.
  • FIG. 7i Expression of PEPCK (PhosphoEnoIPyruvate CarboxyKinase) in epididymal adipose tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 21, administered at 100 mpk.
  • PEPCK PhosphoEnoIPyruvate CarboxyKinase
  • FIGS. 8a and 8b In vivo evaluation of the angiotensin II antagonist properties of the compounds according to the invention in rats
  • FIG. 8a Measurement of the arterial pressure (P) in the Wistar rat under perfusion of angiotensin II and treated with compound 1 (1, 3, 10 and 30 mpk) intravenously. The results, expressed in mmHg, express the arterial pressure measured after administration of the compounds according to the invention at the indicated dose.
  • FIG. 8b Measurement of the arterial pressure (P) in the Wistar rat under perfusion of angiotensin II and treated with compound 21 (1, 3, 10 and 30 mpk) intravenously.
  • results express the arterial pressure measured after administration of the compounds according to the invention at the indicated dose.
  • FIG. 8c Measurement of the difference in arterial pressure ( ⁇ P) in the Wistar rat under repeated administrations of angiotensin II (at 50, 100 and 200 ng / kg) and treated with compound 1 (20 mpk) intravenously .
  • the results, expressed in mmHg, express the difference in arterial pressure measured between the basal pressure and the pressure measured after intravenous administration of angiotensin II (transient hypertension) and after intravenous administration of the compounds according to the invention to 20 mpk.
  • Figures 9, 10 and 11 In vivo evaluation of the cardio-protective properties of the compounds according to the invention - Figure 9: Plasma triglyceride levels after 14 days of treatment with compound 1, administered at 150 mpk. The measured levels are compared with those obtained with control animals (not treated with the compounds according to the invention): the measured difference reflects the lipid-lowering effect of the compounds according to the invention.
  • FIG. 10a Measurement of arterial pressure (P) in SHR rats treated for 14 days with compound 1 (150 mpk), before repeated administration of angiotensin II (50 ng / kg)
  • the results express the arterial pressure measured after 14 days of treatment.
  • FIG. 10b Measurement of the difference in arterial pressure ( ⁇ P) in SHR rats treated for 14 days with compound 1 (150 mpk), after 3 successive intravenous administrations of angiotensin II (50 ng / kg). The results , expressed in mm of Hg, express the difference in arterial pressure measured between the basal pressure and the pressure measured after administration of angiotensin II (transient hypertension).
  • Figure 10c Measurement of the difference in arterial pressure ( ⁇ P) in the rat
  • FIG. 11b Expression of PDK4 in hepatic tissue, in SHR rats, after 14 days of treatment with compound 1, administered at 150 mpk.
  • the expression levels of each gene are determined and then normalized with respect to the level of expression of the reference gene 36B4.
  • the induction factor that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, is then calculated. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group. ⁇ !
  • FIG. 12 In vitro evaluation of the anti-inflammatory properties of the compounds according to the invention by measuring the secretion of MCP1 by monocytes treated with the compounds according to the invention and stimulated with PMA
  • the anti-inflammatory effects of the compounds according to the invention were evaluated by measuring the secretion of MCP1 (monocyte chemotactic protein-1) by THP1 monocytes treated for 24 hours with the compounds according to the invention and stimulated simultaneously with PMA. (Phorbol 12-myristate 13-acetate, causes an inflammatory response of cells and their differentiation into macrophages). The more the amount of MCP-1 expressed is decreased, the more the compound according to the invention inhibits the inflammatory reaction.
  • MCP1 monocyte chemotactic protein-1
  • FIG. 13 In vitro evaluation of the anti-inflammatory properties of the compounds according to the invention by measuring the secretion of MCP1, IL8, VCAM and ICAM by HUVECs (Hiiman Umbilical Vein Endothelial CeIIs) treated with the compounds according to the invention and stimulated with LPS.
  • HUVECs Hiiman Umbilical Vein Endothelial CeIIs
  • MCP1 Monocyte chemotactic protein-1
  • IL5 Interleukin 8
  • VCAM Vascular CeII adhesion molecule
  • ICAM Intercellular CeII Adhesion Molecule
  • HUVEC after 24 hours of treatment with the compounds according to the invention at 10 and 50 ⁇ M 13b: Secretion of IL8 (Interleukin 8) in the HUVECs, after 24 hours of treatment with the compounds according to the invention at 10 and 50 ⁇ M
  • VCAM Vascular CeII Adhesion Molecule
  • TLC thin layer chromatography
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • IR infra-red spectra
  • the mass spectra are produced by ESI-MS (Electrospray Ionization - mass spectroscopy) or MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption / lonization - Time of Flight).
  • the NMR spectra are recorded at 200 or 300 MHz in a deuterated solvent which is specified for each analysis: DMSO- ⁇ k, CDCl3 or Methanol-d4.
  • s for singlet if for singlet wide, d for doublet, dd for doublet split, ddd for double doublet split, t for triplet, td for doublet triplet, q for quadruplet, quintuplet, sext for sextuplet, m for multiplet or massive.
  • Method 1A The nitrile chosen (1eq) is added at 0 ° C. to a solution of anhydrous ethanol saturated with gaseous hydrochloric acid. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 96 h. The medium is then diluted in anhydrous diethyl ether and placed at -80 ° C. The ethyl imidate precipitates in the hydrochloride form. The precipitate is filtered and washed with diethyl ether at -20 ° C. The crystals are dried under vacuum in the presence of P2O5.
  • Method 1 B The nitrile chosen (1eq) is added at 0 ° C. to a solution of anhydrous ethanol saturated with gaseous hydrochloric acid (6.3eq). The reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure and then dried under high vacuum.
  • Example 1.8 2- (thiophen-3-yl) ethylacetimidate hydrochloride Obtained as a white powder according to the general procedure described above (method 1B) from 2- (thiophen-3-yl) acetonitrile.
  • the aminocarboxylic acid (1eq) is added at 0 ° C. to the chosen alcohol (methanol or ethanol) and then this mixture is saturated with gaseous hydrochloric acid in an anhydrous manner.
  • Thionyl chloride is added dropwise.
  • the reaction mixture is refluxed for 12 hours. After disappearance of raw materials, the reaction medium is brought to dryness under vacuum. The residue obtained after evaporation of the solvents is taken up in diethyl ether. The powder obtained is filtered and washed with diethyl ether.
  • the product is obtained in the form of an oil.
  • alkyl ester iodides are obtained by reacting methyl 2-methylpropanoate and alkyl diodide chosen in the presence of butyllithium and diisopropylamine according to the method described below:
  • N, N-diisopropylamine (1, 1eq) is dissolved in tetrahydrofuran (10eq).
  • the solution is cooled to 0 ° C. before adding dropwise n-butyllithium (1.1 eq).
  • the solution is then cooled to -70 ° C. before adding 2-methylpropanoic acid (1eq).
  • the solution is stirred at -70 ° C. for 15 minutes.
  • the chosen diiodinated derivative (2eq) is added dropwise at -70 ° C. and the reaction mixture is gradually brought back to ambient temperature and left stirring for 20 hours.
  • the solution is then hydrolysed by addition of 2N HCl to acidic pH.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and taken to dryness.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel.
  • Phenethyl bromides are obtained in 2 steps from the selected 2- (hydroxyphenyl) ethanol: the phenol function is alkylated and then the hydroxyl function carried on the alkyl chain is substituted by bromine. Substitution of the phenol function.
  • the selected phenol (1eq) and bromo derivative (1eq) are solubilized in acetonitrile before adding potassium carbonate in suspension.
  • the reaction mixture is refluxed for 12 hours.
  • the medium is then brought back to room temperature, acidified with a 1N hydrochloric acid solution and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel. bromination
  • the product is purified by chromatography on silica gel (eluent cyclohexane / ethyl acetate 95/5). The product is obtained in the form of a colorless oil.
  • the product is purified by chromatography on silica gel (eluent cyclohexane / ethyl acetate 98/2 then cyclohexane / ethyl acetate 95/5).
  • the product is obtained in the form of a colorless oil.
  • the product is purified by chromatography on silica gel (eluent cyclohexane / ethyl acetate 95/5). The product is obtained in the form of a colorless oil.
  • biarylmethyl bromides are obtained in several stages according to different methods:
  • Method 6A from the selected bromophenol, whose phenol function is alkylated. O-alkylation is followed by a Suzuki reaction. The aromatic methyl finally undergoes radical bromination. Substitution of bromophenol The bromophenol (1eq) and the halogenated derivative (3eq) chosen are solubilized in acetonitrile before adding the potassium carbonate (3eq) in suspension. The reaction mixture is refluxed for 12 hours. The medium is then brought back to ambient temperature and then acidified with a 1N hydrochloric acid solution and then extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel.
  • N-bromosuccinimide (1, 2eq), benzoyl peroxide (0.08eq) and the biphenylmethyl derivative (1eq) obtained above are dissolved in chloroform.
  • the reaction mixture is refluxed under a light source (500 W).
  • the medium turns brown after 15 minutes of agitation at reflux and then fades gradually.
  • the medium is brought back to ambient temperature and washed with water.
  • the aqueous phase is extracted with dichloromethane.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and evaporated under vacuum.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel. Analyzes of the purified product may show the presence of a portion of a derivative also bearing a bromine atom on the aromatic ring.
  • Method 6B from the selected bromophenol.
  • the Suzuki reaction is followed by O-alkylation.
  • the aromatic methyl finally undergoes radical bromination.
  • Reaction of Suzuki The boronic acid (1, 25eq) and the bromophenol (1eq) chosen are dissolved in 1,2-dimethoxyethane (100eq) under nitrogen before adding the palladium derivative tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd [ P (Ph) 3 ] 4 ) (0.034eq).
  • the reaction medium is refluxed for 12 hours. Water is added and the medium is extracted 3 times with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried over sodium sulphate and brought to dryness.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel. Substitution of phenol
  • the phenylphenol obtained (1eq) is dissolved in dimethylformamide.
  • the brominated derivative chosen (4eq) is added at 80 ° C. before adding the potassium carbonate (3eq).
  • the reaction mixture is stirred at 80 ° C. for 12 hours before adding bromine derivative (4eq) and potassium carbonate (4eq) again.
  • the heating is maintained for 20 hours.
  • Dimethylformamide is evaporated under vacuum.
  • the residue is dissolved in ethyl acetate and washed with water.
  • the aqueous phase is washed with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried over sodium sulphate, filtered and evaporated to dryness.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel. Bromation of methyl
  • the previously obtained biphenylmethyl derivative (1eq) is dissolved in carbon tetrachloride (80eq) before adding N-bromosuccinimide (1, 2eq) and 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile (AIBN) (0.015eq) .
  • the reaction mixture is heated at 80 ° C for 15 min before adding (0.016 eq) AIBN.
  • the mixture is stirred under reflux for 12 hours.
  • the reaction mixture is cooled to room temperature.
  • the solid formed is filtered and the filtrate is evaporated to dryness.
  • the residue is taken up in dichloromethane and washed with a saturated aqueous solution of sodium thiosulphate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • Bromotoluene (1eq) is dissolved in dioxane (30eq) before successively adding hydroxyphenylboronic acid (1, 1 eq), the palladium derivative tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd [P (Ph) 3 ] 4 ) (0 , 03eq) and potassium carbonate (3eq).
  • the reaction medium is heated at 100 ° C. for 16 hours. After cooling, the solvent is evaporated under vacuum.
  • the residue is taken up in ethyl acetate and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and brought to dryness.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel.
  • Method 6D From the selected 1,2,4-triazole-3-thiol, thiazolotriazole bearing the ester function is prepared. Cyclization is followed by a reduction of the ester function to alcohol. The hydroxyl group finally reacts with N-bromosuccinimide and triphenylphosphine to give the brominated derivative. Cyclization of 1,2,4-triazole-3-thiol to thiazolotriazole
  • 1,2,4-Triazole-3-thiol (1eq) is solubilized in absolute ethanol. 2-chloroacetoacetate ethyl (1eq) is added dropwise at room temperature and the reaction is continued at reflux for 12 hours. The precipitate formed is filtered, washed with ethanol and dried in an oven. Ester reduction
  • ester (1eq) is dissolved in anhydrous THF.
  • the medium is cooled in an ice bath to which sodium chloride has been added and the lithium tetrahydroaluminate (1eq) is added portionwise.
  • the reaction medium is stirred for 2 hours.
  • the filtrate is evaporated and the residue is recrystallized from acetonitrile.
  • Preparation of the brominated derivative The alcohol previously obtained (1eq) is suspended in acetonitrile and then cooled to 0 ° C.
  • the triphenylphosphine (3eq) is added portionwise.
  • N-bromosuccinimide (3eq) is added in small portions at 0 ° C.
  • the reaction mixture is stirred at room temperature for 12 hours.
  • the medium is evaporated at room temperature.
  • the residue is then taken up in a minimum of dichloromethane and purified by filtration on silica gel.
  • Example 6.1 Ethyl 2 - ((4'-bromomethylbiphenyl-2-yl) oxy) -2-methylpropanoate and ethyl 2 - ((5-bromo-4'-bromomethylbiphenyl-2-yl) oxy) -2-methylpropanoate - UU -
  • Example 6.2 Ethyl 2 - ((4'-bromomethylbiphenyl-3-yl) oxy) -2-methylpropanoate and ethyl 2 - ((6-bromo-4'-bromomethylbiphenyl-3-yl) oxy) -2-methylpropanoate
  • Method 6A from 3-bromophenol and ethyl 2-bromoisobutyrate.
  • the product is purified by chromatography on silica gel (eluent cyclohexane / ethyl acetate 9/1).
  • the product is obtained in the form of a colorless oil.
  • the product is purified by chromatography on silica gel (eluent cyclohexane / acetone 97/3). The product is obtained in the form of a colorless oil (mixture of the two compounds).
  • Method 6A from 4-bromophenol and ethyl 2-bromoisobutyrate.
  • the product is purified by chromatography on silica gel (eluent cyclohexane / ethyl acetate 95/5).
  • the product is obtained in the form of a colorless oil.
  • the product is purified by chromatography on silica gel (eluent cyclohexane / ethyl acetate 95/5). The product is obtained in the form of a colorless oil.
  • the product is purified by chromatography on silica gel (eluent cyclohexane / ethyl acetate 98/2 then 99/1).
  • the product is obtained in the form of a colorless oil.
  • the product is obtained in the form of a colorless oil.
  • the product is obtained in the form of a white solid.
  • Example 6.8.2 The product is purified by chromatography on silica gel (eluent cyclohexane / ethyl acetate 100/0 to 96/4). The product is obtained in the form of a yellow oil.
  • the benzoylbenzyl bromides are obtained in 3 or 4 stages from toluene and methoxybenzoyl chloride chosen. Friedel-Crafts acylation is followed by the demethylation of the methoxy function followed by O-alkylation. The aromatic methyl finally undergoes radical bromination. Friedel-Crafts acylation
  • the aluminum chloride (1, 1eq) is added to toluene (10eq) at 0 0 C.
  • the acid chloride chosen (1eq) is added dropwise.
  • the reaction mixture is cooled to room temperature and stirred for 12 hours.
  • the reaction medium is hydrolyzed slowly by adding water and then extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and brought to dryness.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel.
  • N-bromosuccinimide (1, 2eq), benzoyl peroxide (0.08eq) and the phenyltolylmethanone derivative (1eq) obtained above are dissolved in chloroform.
  • the reaction mixture is refluxed under a light source
  • the medium turns brown after 15 minutes of agitation at reflux and then fades gradually.
  • the medium is brought back to ambient temperature and washed with water.
  • the aqueous phase is extracted with dichloromethane.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and evaporated under vacuum. The residue is purified by chromatography on silica gel.

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Abstract

La présente invention concerne des dérivés d' imidazolones poly-substitués ayant des propriétés activatrices des PPAR et des propriétés antagonistes du récepteur ATl, les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leurs applications thérapeutiques dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.

Description

DERIVES D'IMIDAZOLONES SUBSTITUES, PREPARATION ET UTILISATIONS
La présente invention concerne des dérivés d'imidazolones poly-substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leurs applications thérapeutiques dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.
De manière inattendue, les inventeurs ont découvert une famille de molécules originales ayant un mécanisme d'action « multimodal ». Les composés selon l'invention présentent ainsi des propriétés activatrices des PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), notamment PPARα, et des propriétés antagonistes du récepteur AT1 de l'angiotensine II. Les molécules décrites dans l'invention sont donc d'un intérêt particulier pour traiter les pathologies liées à des désordres lipidiques et glucidiques et/ou à l'hypertension.
Les composés selon l'invention, par leurs propriétés agonistes des PPAR, présentent un intérêt particulier pour le traitement des pathologies liées aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, telles que le diabète, l'obésité, les dyslipidémies ou l'inflammation, ainsi que pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global. Les PPAR (α, γ et δ) sont en effet connus comme étant impliqués dans ce type de pathologies (Kota BP et al., 2005) : des ligands de ces récepteurs, par exemple les fibrates ou les thiazolidinediones, sont donc commercialisés pour traiter de telles pathologies (Lefebvre P et al., 2006) et de nombreux modulateurs des PPAR, agonistes ou antagonistes, sélectifs ou non, sont actuellement en développement avancé pour le traitement de ces pathologies. La famille des PPARs comprend trois membres distincts, désignés α, γ et δ (encore appelé β), chacun codé par un gène différent. Ces récepteurs font partie de la superfamille des récepteurs nucléaires et des facteurs de transcription qui sont activés par la liaison de certains acides gras et/ou de leurs métabolites lipidiques.
De plus, les composés selon l'invention se lient au récepteur AT1 de l'angiotensine II. L'angiotensine II, octapeptide produit par le Système Rénine- Angiotensine (SRA), est un agent vasoconstricteur puissant. L'angiotensine II est issue du clivage de l'angiotensine I par l'enzyme de conversion de l'Angiotensine (ACE ou Angiotensin Converting Enzyme). L'angiotensine II produit ses effets en stimulant des récepteurs spécifiques appelés AT1 et AT2 (de Gasparo M et al., 2000). Le récepteur AT1 a une répartition ubiquitaire et est impliqué dans les actions physiologiques principales de l'angiotensine II : l'activation du récepteur AT1 stimule la vasoconstriction, la croissance et la prolifération cellulaire via l'activation de différentes tyrosine kinases.
La présente invention concerne ainsi de nouveaux composés dont le mécanisme d'action « multimodal » PPAR/AT1 permet une avancée thérapeutique majeure. Le diabète, l'obésité, les dyslipidémies (taux plasmatiques de cholestérol LDL (pour lipoprotéines de basse densité ou « low density lipoproteins ») et de triglycérides élevés, cholestérol HDL faible (pour lipoprotéines de densité élevée ou « high density lipoproteins »), etc.) et l'hypertension font en effet partie des facteurs de risque cardiovasculaire clairement identifiés (Mensah M, 2004), qui prédisposent un individu à développer une pathologie cardiovasculaire.
La prévalence de ces facteurs de risque est en nette progression : la prévalence des dyslipidémies, dont le traitement repose principalement sur les statines, fibrates et autres réducteurs de triglycérides, atteignait 43,6% de la population en 2004 dans les principaux pays développés et celle de l'hypertension 30,1% (Fox-Tucker J, 2005). L'hypertension, caractérisée par une tension artérielle élevée (supérieure à 140/90 mm Hg), est traitée actuellement par 6 types de molécules : les diurétiques, les béta-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiostensine, les inhibiteurs calciques, les vasodilatateurs ou les alpha-bloquants.
Ces facteurs de risque s'additionnent aux facteurs de risque liés au mode de vie tels que le tabagisme, l'inactivité physique et les régimes alimentaires déséquilibrés. Un effet synergique existe entre ces différents facteurs : la présence concomitante de plusieurs d'entre eux conduit à une aggravation dramatique du risque cardiovasculaire et il convient alors de parler de risque global (« global risk ») pour les maladies cardiovasculaires. Selon l'International Atherosclerosis Society (International Atherosclerosis Society, 2003), les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans les pays industrialisés et deviennent de plus en plus fréquentes dans les pays en voie de développement. Ces maladies sont notamment les maladies coronariennes, l'ischémie cérébrale et les maladies artérielles périphériques.
Ces données justifient donc l'adoption de mesures énergiques pour réduire significativement la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et la nécessité de trouver des traitements efficaces, complémentaires d'une modification de l'hygiène de vie, agissant sur les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires et sur leurs conséquences devient une urgence mondiale.
Les stratégies thérapeutiques actuelles consistent d'un côté à associer plusieurs médicaments afin de réduire les différents facteurs de risque individuellement (Morphy R and Rankovic Z, 2005), ce qui peut parfois engendrer des réactions secondaires graves (par exemple, l'administration simultanée de fibrates et de statines augmente le risque de myopathie (Denke MA, 2003)), et d'un autre côté à développer des médicaments dont le mécanisme d'action « multimodal » présente des avantages liés à l'administration d'un seul principe actif, en terme de compliance, de tolérance, de pharmacocinétique et de pharmacodynamie. De tels produits permettraient de diminuer le risque de maladie cardiovasculaire et de traiter chaque dysfonctionnement et ses conséquences pris indépendamment (dyslipidémies, diabète, etc.).
La combinaison de molécules agonistes des PPAR et d'antagonistes du récepteur à l'angiotensine II a fait l'objet de différentes publications. Une étude clinique récente a ainsi montré que la combinaison du fénofibrate et du candésartan améliore la fonction endothéliale et réduit les marqueurs de l'inflammation de façon supérieure à la monothérapie chez les patients hypertendus hypertriglycéridémiques (Koh KK et al., 2006). Le fénofibrate semble également prévenir le développement de l'hypertension induite par l'angiotensine II chez la souris (Vera T et al., 2005). La demande de brevet WO2004017896 décrit la combinaison d'un agoniste de PPARα/γ et d'un antagoniste du récepteur AT1 de l'angiotensine utilisable dans le traitement du diabète, du syndrome métabolique, etc.
Benson et al. (Benson SC et al., 2004) mentionne ainsi les avantages de molécules antagonistes du récepteur à l'angiotensine II et agonistes du récepteur PPARγ pour le traitement du syndrome métabolique. Il a été récemment montré que des antagonistes de l'angiotensine II activaient sélectivement le récepteur PPARγ (Benson SC, Pershadsingh HA, Ho Cl, Chittiboyina A, Desai P, Pravenec M, Qi N, Wang J, Avery MA and Kurtz TW, 2004, Kurtz TW, 2005). Cet effet est spécifique de PPARγ, aucune activation de PPARα et PPARδ n'a été montrée. Les thiazolidinediones (agonistes de PPARγ) semblent également réguler le signal de l'angiotensine II à de multiples niveaux, en réduisant significativement l'expression du récepteur AT1 et en réprimant la transduction du signal à travers ce récepteur pour supprimer le remodelage vasculaire, la formation de la lésion athérosclérotique et le stress oxydatif (Kintscher U et al., 2004). Les demandes de brevets WO2004060399 et WO2004014308 décrivent des composés présentant un caractère agoniste des PPAR et antagoniste du récepteur de l'angiotensine II, présentant un intérêt pour la perte de poids et le traitement des maladies cardiovasculaires et des syndromes de résistance à l'insuline.
Les molécules décrites dans l'invention, par leur action agoniste PPAR/antagoniste AT1 , sont donc d'un intérêt particulier pour traiter les pathologies liées à des désordres lipidiques et glucidiques et/ou à l'hypertension telles que les complications associées au syndrome métabolique, le diabète, les dyslipidémies, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires (asthme, etc.), l'insulino-résistance, les pathologies neurodégénératives, les cancers, etc., ainsi que pour permettre la diminution du risque cardioavasculaire global. Les composés selon l'invention présentent notamment un intérêt pour traiter les dyslipidémies et/ou l'hypertension (notamment l'hypertension associée ou non aux dyslipidémies et/ou l'hypertension associée ou non au diabète). \
Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne des dérivés d'imidazolones poly-substitués de formule générale (I) :
Figure imgf000006_0001
(I) dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkyloxy, alkylthio, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou un hétérocycle ;
R2 et R3, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle ou un hétérocycle, ou R2 et R3 peuvent ensemble former avec le carbone auquel ils sont liés un cycle ou un hétérocycle ;
Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
X représente un groupe alkyle dont la chaîne principale comporte 1 à 6 atomes de carbone ou X représente un groupe alkényle ou alkynyle dont la chaîne principale comporte 2 à 6 atomes de carbone ;
L1 représente :
(i) une liaison covalente, ou (ii) un hétérocycle, ou (iii) un groupe de formule (II) telle que définie ci-après :
Figure imgf000006_0002
X'1 , X'2, X'3, X'4 et X'5, identiques ou différents, représentant indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe NO2, nitrile, alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -SO2R6, un hétérocycle, l'un des X'1 , X'2, X'3, X'4 et X'5 étant L2 ;
L2 représente :
(i) une liaison covalente, ou
(ii) un groupement carbonyle (CO), ou (iii) un atome d'oxygène ou de soufre, ou
(iv) un groupement méthylène (CH2) ;
L1 et L2 ne pouvant pas représenter simultanément une liaison covalente si X comporte 1 seul atome de carbone ;
X1 , X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe NO2, nitrile, alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -SO2R6, un hétérocycle ou un groupe de type -Y-E, l'un au moins des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 étant un groupe de type -Y-E ;
R4 et R5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, un hétérocycle, ou R4 et R5 peuvent ensemble former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle ;
R6, substitué ou non, représente indépendamment un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle ou un hétérocycle ;
Y représente un groupement méthylène substitué ou non, un atome d'oxygène, de soufre ou de sélénium, un groupe SO, SO2, SeO, Seθ2 ou NR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle ou un hétérocycle ; E représente une chaîne alkyle, cycloalkyle, alkényle ou alkynyle, comprenant ou non un ou plusieurs groupements Y1 et substituée par un ou plusieurs groupements W,
Y1 représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe de type NR, R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou arylalkyle, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
W représente :
(i) un acide carboxylique -COOH ou un dérivé de type ester
-COOR4, thioester -COSR4, amide -CONR4R5, thioamide -CSNR4R5, nitrile -CN, ou (ii) un groupement acylsulfonamide -CONHSO2R6, ou
(iii) un tétrazole, ou
(iv) un isoxazole, ou
(v) un acide sulfonique -SO3H, ou
(vi) un dérivé de type -SO3R4 ou -SO2NR4R5, ou (vii) une hydrazide -CONHNR4R5,
R4, R5 et R6 étant tels que définis précédemment ;
leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, mélanges racémiques, isomères géométriques, tautomères, sels, hydrates, solvates, formes solides ainsi que leurs mélanges.
Dans le cadre de la présente invention, le terme « alkyle » désigne un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant de 1 à 24, de préférence 1 à 10 atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, sec- butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle ou cyclohexyle. \
Le terme « alkényle » désigne un radical hydrocarboné insaturé
(comprenant au moins une double liaison), linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant de 2 à 24, de préférence 2 à 10 atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical éthényle, 1-propényle, 2-propényle, 1-butényle, 2-butényle, 1-pentényle, 2-pentényle, 3-méthyl-3-butényle.
Le terme « alkynyle » désigne un radical hydrocarboné insaturé
(comprenant au moins une triple liaison), linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant de 2 à 24, de préférence 2 à 10 atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 1-butynyle, 2-butynyle, 1- pentynyle ou 2-pentynyle.
Le terme « alkyloxy » fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène (liaison éther). Le terme « alkyle » répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, tert- butyloxy, sec-butyloxy ou hexyloxy.
Le terme « alkylthio » fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome de soufre (liaison thioéther). Le terme « alkyle » répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, sec-butylthio ou hexylthio.
Le terme « aryle » désigne un radical hydrocarboné aromatique, substitué ou non, ayant de préférence 6 à 14 atomes de carbone. Il pourra en particulier être substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio ou une fonction nitro (NO2). De préférence, les radicaux aryle selon la présente invention sont choisis parmi le phényle, le naphtyle (par exemple 1 -naphtyle ou 2-naphtyle), le biphényle (par exemple, 2-, 3- ou 4- biphényle), l'anthryle ou le fluorényle. Les groupes phényle, substitués ou non, sont tout particulièrement préférés. Le terme « hétéroaryle » désigne un radical hydrocarboné aromatique comportant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'azote, le soufre et l'oxygène, substitué ou non. Il peut en particulier être substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle (tel que défini ci-dessus), hydroxyle, thiol, alkyloxy (tel que défini ci-dessus), alkylthio (tel que défini ci-dessus) ou une fonction nitro (NO2). A titre d'exemple, on peut citer les groupements pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidyle, pyrazyle, triazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, (1 ,2,3)- et (1 ,2,4)- triazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, tétrazolyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle ou oxazolyle, etc.
Le terme « arylalkyle » désigne un radical du type alkyle substitué par un groupement aryle. Les termes « alkyle » et « aryle » répondent aux définitions précédemment énoncées. Les groupes phénéthyle éventuellement substitués sont tout particulièrement préférés.
Le terme « hétérocycle » désigne un radical mono- ou poly-cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, substitué ou non, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'azote, le soufre et l'oxygène. Ils peuvent être substitués avantageusement par au moins un groupement alkyle, alkényle, aryle, alkyloxy ou alkylthio tels que définis précédemment ou par un atome d'halogène. Les radicaux pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofuranyle, thiazolotriazolyle, morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, 2-oxo-pipéridin-1-yle ou 2-oxo-pyrrolidin-1-yle sont particulièrement préférés.
Le terme « cycloalkyle» désigne plus particulièrement un cycle hydrocarboné saturé, substitué ou non, ayant généralement de 3 à 24, de préférence 3 à 10 atomes de carbone. Les cycloalkyle incluent notamment les groupes cyclohexyle, cyclopentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cycloheptyle ou norbornyle.
Par le terme « cycle », on entend plus particulièrement un cycle hydrocarboné, substitué ou non, présentant éventuellement au moins un hétéroatome (tel que notamment un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène), saturé, insaturé ou aromatique. Les cycles incluent notamment les groupes cycloalkyle, aryle ou hétérocycle tels que définis ci-dessus.
Par le terme « halogène », on désigne les atomes de chlore, brome, fluor et iode.
Les atomes de soufre peuvent, dans le cadre de la présente invention, être oxydés ou non.
Les radicaux ainsi définis peuvent être substitués, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, cycloalkyle, aryle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio, hydroxyle, hétérocycle ou une fonction nitro (NO2). Ainsi, le groupe alkyle peut être un radical perhalogénoalkyle, en particulier perfluoroalkyle, tel que -CF3.
X représente un groupe alkyle dont la chaîne principale comporte 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone ou X représente un groupe alkényle ou alkynyle dont la chaîne principale comporte 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone.
Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-après :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle X'1 , X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un groupe L1 de formule (II) telle que définie ci-après :
Figure imgf000012_0001
(H) dans laquelle X'1 , X'2, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment, et X'3 représente le groupement l_2.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un groupe L1 de formule (II) telle que définie ci-après :
Figure imgf000012_0002
(H) dans laquelle X'1 , X'2, X'4 et X'5 représentent un atome d'hydrogène, une fonction nitro (-NO2), un radical trifluorométhyle (-CF3), un groupement alkoxy, de préférence méthoxy, ou un groupement alkyle, de préférence méthyle, éthyle ou propyle et X'3 représente le groupement L2.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un groupe L1 de formule (II) telle que définie ci-après :
Figure imgf000012_0003
dans laquelle X'1 , X'2, X'4 et X'5 représentent un atome d'hydrogène et X'3 représente le groupement L2.
Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L2 représente une liaison covalente. Un aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle l_2 représente une liaison covalente et L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant.
Encore plus préférentiellement, L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant et l_2 représente une liaison covalente située en position para par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule générale
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R1 , R2, R3, Z, X, X1 , X2, X3, X4, X5, X'1 , X'2, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment.
Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L2 représente un groupement carbonyle (CO). Selon un aspect préféré, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant et L2 représente un groupement carbonyle (CO).
Encore plus préférentiellement, L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant et L2 représente un groupement carbonyle (CO) situé en position para par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule générale (IV) :
Figure imgf000013_0002
(IV) dans laquelle R1 , R2, R3, Z, X, X1 , X2, X3, X4, X5, X'1 , X'2, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment.
Un autre aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle l_2 représente un atome d'oxygène. Plus préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant et
L2 représente un atome d'oxygène.
Encore plus préférentiellement, L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant et L2 représente un atome d'oxygène situé en position para par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule générale (V):
Figure imgf000014_0001
(V) dans laquelle R1 , R2, R3, Z, X, X1 , X2, X3, X4, X5, X'1 , X'2, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment.
Un autre aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L2 représente un atome de soufre. Plus préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant et
L2 représente un atome de soufre (oxydé ou non).
Encore plus préférentiellement, L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant et L2 représente un atome de soufre (oxydé ou non) situé en position para par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule générale (Vl) :
Figure imgf000015_0001
(Vl) dans laquelle R1 , R2, R3, Z, X, X1 , X2, X3, X4, X5, X'1 , X'2, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment.
Un autre aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle l_2 représente un groupement méthylène (-CH2-). Plus préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant et L2 représente un groupement méthylène.
Encore plus préférentiellement, L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant et L2 représente un groupement méthylène situé en position para par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule générale (VII) :
Figure imgf000015_0002
(VU) dans laquelle R1 , R2, R3, Z, X, X1 , X2, X3, X4, X5, X'1 , X'2, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L1 représente une liaison covalente et L2 est tel que défini ci-avant. Préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L1 et l_2 représentent simultanément une liaison covalente et dans laquelle X comporte plus d'un atome de carbone. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule générale (VIII) :
Figure imgf000016_0001
(VIII) dans laquelle R1 , R2, R3, Z, X, X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment et dans laquelle X est tel que défini précédemment et comporte plus d'un atome de carbone.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-après :
Figure imgf000016_0002
(H) dans laquelle X'1 , X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment, et X'2 représente le groupement L2.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un groupe L1 de formule (II) telle que définie ci-après :
Figure imgf000017_0001
(H) dans laquelle X'1 , X'3, X'4 et X'5 représentent un atome d'hydrogène et X'2 représente le groupement l_2.
Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle l_2 représente une liaison covalente.
Un aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L2 représente une liaison covalente et L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant.
Encore plus préférentiellement, L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-avant et L2 représente une liaison covalente située en position meta par rapport à X. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule générale (IX):
Figure imgf000017_0002
(IX) dans laquelle R1 , R2, R3, Z, X, X1 , X2, X3, X4, X5, X'1 , X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L1 représente un groupe de formule (X) telle que définie ci-après .
Figure imgf000018_0001
(X) dans laquelle X'1 et X'2 sont tels que définis précédemment.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un groupe L1 de formule (X) telle que définie ci-après :
Figure imgf000018_0002
(X) dans laquelle X'2 est tel que défini précédemment, et X'1 représente le groupement l_2.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un groupe L1 de formule (X) telle que définie ci-après :
Figure imgf000018_0003
(X) dans laquelle X'2 est un groupement méthyle et X'1 représente le groupement L2.
Un autre aspect de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L2 représente une liaison covalente. Un aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle L2 représente une liaison covalente et L1 représente un groupe de formule (X) telle que définie ci-avant.
Encore plus préférentiellement, L1 représente un groupe de formule (X) telle que définie ci-avant et X'1 représente le groupe L2, le groupe L2 étant une liaison covalente. Ainsi, l'invention concerne les composés de formule générale (Xl):
Figure imgf000019_0001
(Xl) dans laquelle R1 , R2, R3, Z, X, X1 , X2, X3, X4, X5 et X'2 sont tels que définis précédemment.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (Vl), (VII),, (VIII), (IX) ou (Xl) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, ou un hétérocycle, préférentiellement un groupe alkyle.
Plus préférentiellement, R1 représente un groupe alkyle, substitué ou non, comportant dans sa chaîne principale préférentiellement 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone. R1 peut être substitué par un groupement aryle ou cycloalkyle, comportant éventuellement un hétéroatome.
R1 peut par exemple représenter un groupement butyle, isobutyle, propyle, éthyle, méthyle, cyclopropyle ou méthyle substitué par un groupement phényle ou par un groupement thiophényle. Encore plus préférentiellement, R1 représente un groupement butyle.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (Vl), (VII),, (VIII), (IX) ou (Xl) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent indépendamment un groupe alkyle comportant préférentiellement 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe arylalkyle, ou dans laquelle R2 et R3 forment avec le carbone auquel ils sont liés un cycle, de préférence un cycle comportant 3 à 8 atomes de carbone. Le cycle formé par R2, R3 et le carbone auquel ils sont liés peut ainsi comporter 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 atomes de carbone. Plus préférentiellement, R2 et R3, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou un groupe phényle, ou R2 et R3 forment avec le carbone auquel ils sont liés un cycle comportant 5 ou 6 atomes de carbone, de préférence un cyclopentyle ou un cyclohexyle.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (Vl), (VII),, (VIII), (IX) ou (Xl) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (Vl), (VII),, (VIII), (IX) ou (Xl) dans laquelle X représente un groupe alkyle dont la chaîne principale comporte 1 ou 2 atomes de carbone, préférentiellement non substitué.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (Vl), (VII),, (VIII), (IX) ou (Xl) dans laquelle X1 , X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence le brome ou le fluor, un groupe alkyle, de préférence un groupe propyle, éthyle ou isobutyle, un groupe alkyloxy, de préférence méthoxy, un groupement nitrile (CN), un groupe nitro (NO2) ou un groupe de type -Y-E tel que défini ci-avant, l'un au moins des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 étant un groupe de type -Y-E.
Au sens de la présente invention, la position du ou des groupement(s) Y-E peut être en ortho (X1 et/ou X5 = Y-E), meta (X2 et/ou X4 = Y-E) et/ou para (X3 = Y-E) du cycle aromatique auquel il est attaché, par rapport au groupement L2.
Préférentiellement, un seul des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 représente un groupe de type -Y-E. Encore plus préférentiellement, X2 ou X4 représente le groupement Y-E (le groupement Y-E est alors en position meta du cycle aromatique auquel il est attaché), X1 , X3, X5 et X4 ou X2, respectivement, représentant éventuellement un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle, alkoxy, nitrile ou un groupe nitro (NO2).
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (Vl), (VII),, (VIII), (IX) ou (Xl) dans laquelle au moins 3 des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 représentent un atome d'hydrogène.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (Vl), (VII),, (VIII), (IX) ou (Xl) dans laquelle l'un au moins des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 représente un atome d'halogène, de préférence le brome ou le fluor.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (Vl), (VII), (VIII), (IX) ou (Xl) dans laquelle l'un au moins des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 représente une chaîne alkyle, de préférence éthyle, propyle ou isobutyle.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (Vl), (VII), (VIII), (IX) ou (Xl) dans laquelle l'un au moins des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 représente un groupement alkoxy de préférence méthoxy.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (Vl), (VII), (VIII), (IX) ou (Xl) dans laquelle l'un au moins des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 représente un groupement nitrile.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (Vl), (VII), (VIII), (IX) ou (Xl) dans laquelle l'un au moins des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 représente un groupe nitro (NO2). Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (Vl), (VII),, (VIII), (IX) ou (Xl) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (Vl), (VII),, (VIII), (IX) ou (Xl) dans laquelle E représente une chaîne principale alkyle, ramifiée ou non, comportant de préférence 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 atomes de carbone, substituée par un ou plusieurs groupements W tel que défini ci-avant, préférentiellement par un seul groupement W.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (Vl), (VII),, (VIII), (IX) ou (Xl) dans laquelle le groupement W représente un acide carboxylique -COOH ou un dérivé de type ester -COOR4, thioester -COSR4, amide -CONR4R5, thioamide - CSNR4R5, nitrile -CN, acylsulfonamide -CONHSO2R6, hydrazide -CONHNR4R5, ou tétrazole ; R4, R5 et R6 étant tels que définis précédemment.
Préférentiellement, W représente un acide carboxylique -COOH ou un dérivé de type ester -COOR4, nitrile -CN ou tétrazole.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (III), (IV), (V), (Vl), (VII),, (VIII), (IX) ou (Xl) dans laquelle le groupement Y-E représente -0-C(CH3^-COOH, -O-(CH2)3-C(CH3)2- COOH, -0-CH2-CN, -0-CH2-C(CHs)2-COOH, -O-(CH2)6-C(CH3)2-COOH, -0-CH2- COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-CH(CH2CH3)-COOH, -O-CH(CH(CH3)2)-COOH, - O-CH2-tétrazole, -O-CH(CH2CH3)-tétrazole, -O-C(spirocyclobutyle)-COOH.
De manière encore plus préférentielle, l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) dans laquelle au moins l'une des conditions suivantes, de préférence toutes les conditions, est remplie : R1 représente un groupe alkyle, substitué ou non, comportant préférentiellement 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone ; et/ou
R2 et R3, identiques ou différents, représentent indépendamment un groupe alkyle, comportant préférentiellement 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe arylalkyle, ou R2 et R3 forment avec le carbone auquel ils sont liés un cycle comportant 3 à 8 atomes de carbone ; et/ou
Z représente un atome d'oxygène ; et/ou
X représente un groupe alkyle, dont la chaîne principale comporte 1 ou 2 atomes de carbone ; et/ou
L1 représente : (i) une liaison covalente, ou
(ii) un groupe de formule (II) telle que définie ci-après :
Figure imgf000023_0001
X'1 , X'2, X'4 et X'5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou une chaîne alkyle;
X'3 représentant L2 ; ou alternativement X'1 , X'3, X'4 et X'5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou une chaîne alkyle; X'2 représentant L2 ; et/ou
L2 représente :
(i) une liaison covalente, ou (ii) un groupement carbonyle (CO), ou (iii) un atome d'oxygène ou de soufre ; ou (iv) un groupement méthylène (CH2) ;
L1 et l_2 ne pouvant pas représenter simultanément une liaison covalente si X comporte 1 seul atome de carbone ; et/ou
X1 , X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, une chaîne alkyle, un groupement alkoxy, nitrile, un groupe nitro (NO2) ou un groupe de type -Y-E, l'un au moins, préférentiellement un seul, des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 étant un groupe de type -Y-E ; et/ou
Y représente un atome d'oxygène ; et/ou
E représente une chaîne principale alkyle, ramifiée ou non, comportant de préférence 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 atomes de carbone, substituée par un ou plusieurs groupements W ; et/ou
W représente un acide carboxylique -COOH ou un dérivé de type ester -COOR4, nitrile -CN ou tétrazole ;
leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, mélanges racémiques, isomères géométriques, tautomères, sels, hydrates, solvates, formes solides ainsi que leurs mélanges.
Selon un mode particulier de l'invention, les composés préférés sont indiqués ci-dessous :
Composé 1 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000025_0001
Composé 2 : 2-butyl-1-[(4'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000025_0002
Composé 3 : 2-butyl-1-[2-(4-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000025_0003
Composé 4 : 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000025_0004
Composé 5 : 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-carboxy-1 ,1- diméthylméthylJoxyJphénylJcarbonyllphényllméthyll^-spirocyclopentyl-I H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000026_0001
Composé 6 : 2-butyl-1-[(2'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000026_0002
Composé 7 : 2-butyl-1-[[4-[(2-((1-carboxy-1 ,1- diméthylméthylJoxyJphénylJcarbonyllphényllméthyll^-spirocyclopentyl-I H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000026_0003
Composé 8 : 2-butyl-1-[2-(3-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000026_0004
Composé 9 : 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-carboxy-1 ,1- diméthylméthylJoxyJphénylJcarbonyll-phényllméthyll^-spirocyclopentyl-I H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000027_0001
Composé 10 : 2-butyl-1 -[2-(2-((1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000027_0002
Composé 11 : 2-butyl-1 -[[4-[(3-((1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]-phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000027_0003
Composé 12 : 1-[(6'-bromo-3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy) biphényl- 4-yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000027_0004
Composé 13 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4,4-diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000028_0001
Composé 14 : 2-butyl-1 -[[4-[(3-((1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4,4-diméthyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Figure imgf000028_0002
Composé 15 : 2-butyl-1 -[[4-[(3-((1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)- one
Figure imgf000028_0003
Composé 16 : 1-[(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-2-propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000028_0004
Composé 17 : 1-[(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-2-éthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000029_0001
Composé 18 : 1-[(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-2-méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000029_0002
Composé 19 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000029_0003
Composé 20 : 2-butyl-1 -[[4-[(4-((1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)- one
Figure imgf000029_0004
Composé 21 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000030_0001
Composé 22 : 1 -[(6'-bromo-3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl- 4-yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000030_0002
Composé 23 : 2-butyl-1-[(3'-(cyanométhoxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000030_0003
Composé 24 : 1 -[(5'-bromo-2'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl- 4-yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000030_0004
Composé 25 : 2-butyl-1 -[(4'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000031_0001
Composé 26 : 1 -[(5'-bromo-2'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl- 4-yl)méthyl]-2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000031_0002
Composé 27 : 1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-2-(2-méthyl)propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000031_0003
Composé 28 : 2-benzyl-1-[(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000031_0004
Composé 29 : 1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000032_0001
Composé 30 : 1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-2-(thiophèn-2-yl)méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000032_0002
Composé 31 : 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one
Figure imgf000032_0003
Composé 32 : 2-butyl-1-[(4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl- 4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000033_0001
Composé 33 : 2-butyl-1-[(3'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl- 4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000033_0002
Composé 34 : 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Figure imgf000033_0003
Composé 35 : 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one
Figure imgf000033_0004
Composé 36 : 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one
Figure imgf000034_0001
Composé 37 : 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyloxyJphénylJméthyllphényllméthyll^-spirocyclohexyl-I H-imidazol-
5(4H)-one
Figure imgf000034_0002
Composé 38 : 2-butyl-1-[(4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1- yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000034_0003
Composé 39 : 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one
Figure imgf000034_0004
Composé 40 : 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Figure imgf000035_0001
Composé 41 : 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-carboxy-1 ,1- diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one
Figure imgf000035_0002
Composé 42 : 2-butyl-1-[(2'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1- yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000035_0003
Composé 43 : 2-butyl-1-[(2'-((7-carboxy-7,7-diméthylheptan-1- yl)oxy)biphényl-4-yl)-méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000035_0004
Composé 44 : 2-butyl-1-[(2'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl- 4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000036_0001
Composé 45 : 2-butyl-1 -[[4-[(2-(1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyloxyJphénylJméthyllphényllméthyll^-spirocyclohexyl-I H-imidazol-
5(4H)-one
Figure imgf000036_0002
Composé 46 : 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Figure imgf000036_0003
Composé 47 : 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one
Figure imgf000036_0004
Composé 48 : 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Figure imgf000037_0001
Composé 49 : 2-butyl-1-[(3'-((2-carboxy-2,2-diméthyléthyl-1-yl)oxy)biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000037_0002
Composé 50 : 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one
Figure imgf000037_0003
Composé 51 : 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Figure imgf000037_0004
Composé 52 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxyméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000038_0001
Composé 53 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-méthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000038_0002
Composé 54 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-éthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000038_0003
Composé 55 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000038_0004
Composé 56 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxyméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000039_0001
Composé 57 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-méthylméthyl)oxy)-6'-fluoro- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000039_0002
Composé 58 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 -éthylméthyl)oxy)-6'-fluoro- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000039_0003
Composé 59 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)- 6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000039_0004
Composé 60 : 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-fluoro- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000040_0001
Composé 61 : 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1-[(3'-((1-(tétrazol-5-yl)méthyl)oxy)- biphényl-4-yl)méthyl]-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000040_0002
Composé 62 : 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-((1-(tétrazol-5-yl)méthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000040_0003
Composé 63 : 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)- biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000040_0004
Composé 64 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-éthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one - ^o -
Figure imgf000041_0001
Composé 65 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000041_0002
Composé 66 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-méthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000041_0003
Composé 67 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-spirocyclobutylméthyl)oxy)- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000041_0004
Composé 68 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 -(1 , 1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)- 6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000042_0001
Composé 69 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-fluoro- biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000042_0002
Composé 70 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-méthylméthyl)oxy)-2-méthyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000042_0003
Composé 71 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-éthylméthyl)oxy)-2-méthyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000042_0004
Composé 72 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-2-méthyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000043_0001
Composé 73 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)-2- méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000043_0002
Composé 74 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-3- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000043_0003
Composé 75 : 2-butyl-1-[(2'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-3- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000044_0001
Composé 76 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-propyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000044_0002
Composé 77 : 2-butyl-1-[(4'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-3- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000044_0003
Composé 78 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-2'-fluoro- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000045_0001
Composé 79 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-4'-méthoxy- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000045_0002
Composé 80 : 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-éthyl- biphényl-4-yl)méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000045_0003
Composé 81 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)-4'-isobutyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000046_0001
Composé 82 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-3-méthoxy- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000046_0002
Composé 83 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-méthylméthyl)oxy)-6'-propyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000046_0003
Composé 84 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxyméthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000047_0001
Composé 85 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-éthylméthyl)oxy)-6'-propyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000047_0002
Composé 86 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)- 6'-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000047_0003
Composé 87 : 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-isobutyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000048_0001
Composé 88 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-2-éthyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000048_0002
Composé 89 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-cyano- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000048_0003
Composé 90 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-2-méthoxy- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000048_0004
Composé 91 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)-3-méthyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000049_0001
Composé 92 : 2-butyl-1 -[[2-[(4-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl]-6- méthyl-thiazolo[3,2-/3][1 ,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Figure imgf000049_0002
Composé 93 : 2-butyl-1 -[[2-[(3-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl]-6- méthyl-thiazolo[3,2-/3][1 ,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Figure imgf000049_0003
- J « -
Composé 94 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-2-propyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000050_0001
Composé 95 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-4'-nitro- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000050_0002
Composé 96 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-2- trifluorométhyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000050_0003
Composé 97 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)-2-nitro- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000051_0001
Composé 98 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-4'-propyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000051_0002
Composé 99 : 2-butyl-1-[(3'-((1 -(tétrazol-5-yl)-1 -éthylméthyl)oxy)-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000051_0003
De manière encore plus préférée, les composés selon l'invention sont :
• Composé 1 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
• Composé 12 : 1-[(6'-bromo-3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl- 4-yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; • Composé 21 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
• Composé 24 : 1-[(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl- 4-yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one. • Composé 53 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-méthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one.
• Composé 80 : 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-éthyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one.
Les composés de la présente invention comprennent leurs stéréoisomères
(diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, leurs mélanges racémiques, leurs isomères géométriques, leurs tautomères, leurs sels, leurs hydrates, leurs solvates, leurs formes solides ainsi que leurs mélanges.
Les composés selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs centres asymétriques. La présente invention inclut les stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, ainsi que les mélanges racémiques.
La présente invention inclut également les isomères géométriques des composés selon l'invention. Quand un mélange énantiomériquement pur (ou enrichi) est souhaité, il peut être obtenu soit par purification du produit final ou d'intermédiaires chiraux, soit par synthèse asymétrique suivant des méthodes connues de l'homme du métier (utilisant par exemple des réactifs et catalyseurs chiraux). Certains composés selon l'invention peuvent avoir différentes formes tautomères stables et toutes ces formes ainsi que leurs mélanges sont inclus dans l'invention.
La présente invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés selon l'invention. D'une manière générale, ce terme désigne les sels peu ou non toxiques obtenus à partir de bases ou d'acides, organiques ou inorganiques. Ces sels peuvent être obtenus lors de l'étape de purification finale du composé selon l'invention ou par incorporation du sel sur le composé déjà purifié. Certains composés selon l'invention et leurs sels pourraient être stables sous plusieurs formes solides. La présente invention inclut toutes les formes solides des composés selon l'invention ce qui inclut les formes amorphes, polymorphes, mono- et poly-cristallines.
Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme libre ou sous forme solvatée, par exemple avec des solvants pharmaceutiquement acceptables tels que l'eau (hydrates) ou l'éthanol.
La présente invention inclut également les prodrogues des composés selon l'invention qui, après administration chez un sujet, se transforment en composés tels que décrits dans l'invention ou en leurs métabolites qui présentent des activités thérapeutiques comparables aux composés selon l'invention. Préférentiellement, les métabolites attendus sont des métabolites issus de l'oxydation des composés conduisant à des composés mono- ou poly-hydroxylés ou des métabolites résultant de l'oxydation de ces métabolites hydroxylés (dérivés cétoniques, hydroxy-cétoniques ou carboxyliques). Des métabolites attendus sont aussi ceux issus de glucuronidations ou encore des métabolites résultant de l'ouverture du cycle imidazolone ou dérivés ou encore des métabolites issus de la N-déalkylation comme le montre le schéma A ci-après :
Figure imgf000053_0001
schéma A
Les composés selon l'invention marqués par un ou des isotopes sont également inclus dans l'invention : ces composés sont structurellement identiques mais diffèrent par le fait qu'au moins un atome de la structure est remplacé par un isotope (radioactif ou non). Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans la structure des composés selon l'invention peuvent être choisis parmi l'hydrogène, le carbone, l'azote, l'oxygène, le soufre tels que 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S respectivement. Les isotopes radioactifs 3H et 14C sont particulièrement préférés car faciles à préparer et à détecter dans le cadre d'études de biodisponibilité in vivo des substances. Les isotopes lourds (tels que 2H) sont particulièrement préférés car ils sont utilisés comme standards internes dans des études analytiques.
La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci- avant, à titre de médicaments.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que décrit ci-dessus, éventuellement en association avec un autre actif thérapeutique et/ou cosmétique. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement de pathologies liées à des désordres lipidiques et glucidiques et/ou à l'hypertension telles que les complications associées au syndrome métabolique, le diabète, les dyslipidémies, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires (asthme, etc.), l'insulino-résistance, les pathologies neurodégénératives, les cancers, etc., et/ou pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global. La composition pharmaceutique selon l'invention est préférentiellement utilisée pour traiter les dyslipidémies et/ou l'hypertension (notamment l'hypertension associée ou non aux dyslipidémies et/ou l'hypertension associée ou non au diabète).
Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de diverses pathologies, notamment liées à des troubles du métabolisme et/ou à l'hypertension parmi lesquelles on peut citer les complications associées au syndrome métabolique, le diabète, les dyslipidémies, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires (notamment l'asthme, etc.), l'insulino-résistance, les pathologies neurodégénératives, les cancers, etc., ainsi que pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global.
Plus généralement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter les facteurs de risques pour les maladies cardiovasculaires liés aux dérèglements du métabolisme des lipides et/ou à l'hypertension et destinées à diminuer ainsi le risque global.
A titre d'exemple (et de manière non limitative), les molécules selon l'invention pourront de manière avantageuse être administrées en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques et/ou cosmétiques, commercialisés ou en développement, tels que : - des anti-diabétiques : les insulinosécréteurs (sulfonylurées (glibenclamide, glimépiride, gliclazide, etc.) et glinides (répaglinide, natéglinide, etc.)), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les agonistes PPARγ (thiazolidinediones telles que rosiglitazone, pioglitazone), les agonistes mixtes PPARα/PPARγ (tesaglitazar, muraglitazar), les pan-PPAR (composés activant simultanément les 3 isoformes PPAR), des biguanides (metformine), les inhibiteurs de la Dipeptidyl Peptidase IV (MK-431 , vildagliptin), les agonistes du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1 ) (exenatide), etc. l'insuline
- des molécules hypolipémiantes et/ou hypocholestérolémiantes : les fibrates (fenofibrate, gemfibrozil), les inhibiteurs de la HMG CoA réductase ou hydroxylméthylglutaryl Coenzyme A réductase (les statines telles que atorvastatine, simvastatine, fluvastatine), les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol (ezetimibe, phytostérols), les inhibiteurs de la CETP ou
Cholesteryl Ester Transfer Protein (torcetrapib), les inhibiteurs de l'ACAT ou Acyl-Coenzyme A cholestérol acylTransferase (Avasimibe, Eflucimibe), les inhibiteurs MTP (Microsomal Triglycéride Transfer Protein), les agents séquestrants des acides biliaires (cholestyramine), la vitamine E, les acides gras poly-insaturés, les acides gras oméga 3, les dérivés de type acide nicotinique (niacine), etc.
- des agents anti-hypertenseurs et les agents hypotenseurs : les inhibiteurs ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) (captopril, enalapril, ramipril ou quinapril), les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (losartan, valsartan, telmisartan, eposartan, irbesartan, etc.), les béta-bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les diurétiques thiazidiques et non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti- aldosterone), les vasodilatateurs, les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine ou amlodipine, diltiazem ou verapamil), etc.
- des agents anti-plaquettaires : Aspirine, Ticlopidine, Dipyridamol, Clopidogrel, flurbiprofen, etc.
- des agents anti-obésité : Sibutramine, les inhibiteurs de lipases (orlistat), les agonistes et antagonistes PPARδ, les antagonistes du récepteur cannabinoïde CB1 (notamment rimonabant), etc.
- des agents anti-inflammatoires : par exemple, les corticoïdes (prednisone, betamethasone, dexamethasone, prednisolone, méthylprednisolone, hydrocortisone, etc.), les AINS ou Anti-Inflammatoires Non Stéroidiens dérivés de l'indole (indomethacine, sulindac), les AINS du groupe des arylcarboxyliques (acide tiaprofenique, diclofenac, etodolac, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, nabumetone, alminoprofen), les AINS dérivés de l'oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), les AINS du groupe des fénamates, les inhibiteurs sélectifs de la COX2 (celecoxib, rofecoxib), etc. - des agents anti-oxydants : par exemple le probucol, etc.
- des agents utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque : les diurétiques thiazidiques ou non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti-aldosterone), les inhibiteurs de l'ACE (captopril, enalapril, ramipril ou quinapril), les digitaliques (digoxin, digitoxin), les béta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les inhibiteurs de
Phosphodiesterases (enoximone, milrinone), etc.
- des agents utilisés pour le traitement de l'insuffisance coronaire : les béta- bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine ou amlodipine, bepridil, diltiazem ou verapamil), les agents donneurs de NO (trinitrine, isosorbide dinitrate, molsidomine), l'Amiodarone, etc.
- des anticancéreux : les agents cytotoxiques (agents intéragissants avec l'ADN, agents alkylants, cisplatine et dérivés), les agents cytostatiques (les analogues GnRH (hormone de libération des Gonadotropines ou « Gonadotropin-Releasing Hormone »), les analogues de la somatostatine, les progestatifs, les anti-oestrogènes, les inhibiteurs de l'aromatase, etc.), les modulateurs de la réponse immunitaire (interférons, IL2, etc.), etc. - des anti-asthmatiques tels que des bronchodilatateurs (notamment agonistes des récepteurs béta 2), des corticoïdes, le cromoglycate, les antagonistes du récepteur aux leucotriènes (notamment montelukast), etc.
- des corticoïdes utilisés dans le traitement des pathologies de la peau telles que le psoriasis et les dermatites - des vasodilatateurs et/ou des agents anti-ischémiques (notamment buflomedil, extrait de Ginkgo Biloba, naftidrofuryl, pentoxifylline, piribédil), etc.
L'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies liées au métabolisme des lipides et/ou à l'hypertension comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant. Au sens de l'invention le terme «une quantité efficace » se réfère à une quantité du composé suffisante pour produire le résultat biologique désiré. Au sens de la présente invention le terme « sujet » signifie un mammifère et plus particulièrement un humain.
Le terme « traitement » désigne le traitement curatif, symptomatique ou préventif. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés chez des sujets (comme les mammifères, en particulier humains) atteints d'une maladie déclarée. Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés pour retarder ou ralentir la progression ou prévenir une progression plus en avant de la maladie, améliorant ainsi la condition des sujets. Les composés de la présente invention peuvent enfin être administrés aux sujets non malades, mais qui pourraient développer normalement la maladie ou qui ont un risque important de développer la maladie.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple.
II est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 μg et 2 g par administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes ou répétées plusieurs fois par jour. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.
L'invention a également pour objet des procédés de préparation des composés dérivés d'imidazolones poly-substitués selon l'invention.
Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en œuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention tels que décrits ci-avant comprenant: (i) une étape de condensation d'un dérivé halogène ou d'un dérivé portant un groupe partant de type sulfonate, préférentiellement mésylate ou tosylate, sur un hétérocycle de type imidazolone mono- ou polysubstitué ou une étape de cyclisation d'un aminoamide convenablement substitué avec un ortho-ester, et éventuellement, avant et/ou après l'étape (i), (ii) une ou plusieurs étapes d'insertion et/ou de transformation de groupements fonctionnels.
Obtention des composés de formule (I)
Préférentiellement, les composés de formule générale (I) sont obtenus par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse (A) d'un intermédiaire de formule générale (la) :
Figure imgf000059_0001
(la) dans laquelle R1 , R2, R3, Z, X, L1 , L2, X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, avec l'un au moins des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 représentant un groupe de type -Y-E', le groupe E' étant par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse permet de générer le groupe E. Cette stratégie est préférentiellement appliquée si E contient au moins une fonction acide carboxylique. E' est dans ce cas un groupe comprenant une fonction chimique pouvant être transformée en dérivé carboxylique par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse.
Des exemples de fonctions chimiques hydrolysables en acide carboxylique sont les dérivés d'acides (esters, thioesters, orthoesters, etc.) et les fonctions nitrile, tétrazolyle, 1 ,3-oxazol-2-yle, 1 ,3-oxazolin-2-yle, etc.
Les réactions d'hydrolyse peuvent être avantageusement réalisées en présence d'un acide organique (ex : acide trifluoroacétique) ou inorganique (ex : acide chlorhydrique) ou en présence d'une base (ex : hydroxyde de sodium) dans l'eau ou un mélange de solvants contenant de l'eau (eau/méthanol, eau/éthanol, eau/THF (tétrahydrofuranne), eau/dioxanne, etc.). Elles sont menées à des températures comprises entre -100C et 1200C, préférentiellement entre 20°C et la température de reflux du solvant utilisé.
Des exemples de fonctions chimiques dont la thermolyse génère une fonction acide sont les esters d'alkyles tertiaires, de préférence les esters tertiobutyliques.
Les réactions de thermolyse sont préférentiellement réalisées en l'absence de solvant (mélange en fusion) ou dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le toluène, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. L'ajout de quantités catalytiques d'acides forts tels que l'acide paratoluènesulfonique est en général nécessaire à la thermolyse. Ces réactions sont menées préférentiellement à chaud, avantageusement à la température d'ébullition du solvant.
Des exemples de fonctions chimiques dont l'hydrogénolyse génère une fonction acide sont les esters d'arylalkyle, de préférence les esters benzyliques. Les réactions d'hydrogénolyse sont réalisées en présence d'un catalyseur métallique (Pd/C, Pt, etc.) dans un solvant adapté tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne (THF), l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, etc. Elles sont réalisées à des températures comprises entre 00C et 600C, préférentiellement à température ambiante, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 6 bars. Une alternative consiste à libérer l'hydrogène in situ grâce au formiate d'ammonium.
De manière préférentielle, E' contient la ou les fonctions acides sous forme protégée. Il appartient à l'homme de l'art de choisir les groupes protecteurs les plus appropriés en fonction de la nature des différents substituants.
Selon un mode préféré de l'invention, les composés (la) correspondent à la forme estérifiée des composés (I).
Selon la nature de la ou des fonctions esters contenues dans le groupe E', différentes méthodes sont applicables pour régénérer l'acide E :
(i) hydrolyse basique : cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle tels que les esters de méthyle et d'éthyle ; (ii) hydrolyse acide : cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle tels que les esters de tert-butyle ; (iii) hydrogénolyse : cette méthodologie est applicable aux esters de type benzylique et analogues.
Si E contient au moins une fonction tétrazolyle, E' peut être dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique, par exemple une fonction nitrile, pouvant être transformée en tétrazole par des méthodes connues de l'homme du métier, ou un groupement tétrazole protégé par un groupement protecteur, préférentiellement un groupement benzyloxyméthyléther ou trityle qui pourra être hydrolyse selon des méthodes connues de l'homme de l'art.
Si E contient au moins une fonction amide, E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée, par des méthodes connues de l'homme du métier, en amide, par exemple une fonction acide carboxylique. Si E contient au moins une fonction acylsulfonamide, E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée, par des méthodes connues de l'homme du métier, en acylsulfonamide, par exemple une fonction acide carboxylique.
Si E contient au moins une fonction hydrazide, E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée, par des méthodes connues de l'homme du métier en hydrazide, par exemple une fonction acide carboxylique.
Les composés de formule générale (I) selon l'invention dans laquelle Z représente un atome de soufre peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (la) selon l'invention dans laquelle Z représente un atome d'oxygène par réaction avec des agents classiques connus de l'homme du métier comme par exemple le réactif de Lawesson.
Obtention des composés de formule (la)
Les composés de formule (la) dans laquelle R1 , R2, R3, Z, X, L1 , L2, X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, avec l'un au moins des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 représentant un groupe de type -Y-E', le groupe E' étant par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse permet de générer le groupe E peuvent également être obtenus selon le procédé suivant (schéma 1 ) :
Figure imgf000063_0001
schéma 1
(a) réaction d'un acide aminé de formule (XII) dans laquelle PG représente un groupement protecteur tel que BOC (tert-butyloxycarbonyl) ou Cbz (benzyloxycarbonyl) avec un composé de formule (XIII) en présence d'agents de couplages ou d'activateurs connus de l'homme du métier pour obtenir un composé de formule (XIV) (b) déprotection du composé de formule (XIV) dans des conditions connues de l'homme du métier pour obtenir un composé de formule (XV) (c) réaction d'un composé de formule (XV) avec un ortho ester de formule R1C(OR9)3 dans laquelle R1 est tel que défini précédemment et R9 représente une chaîne alkyle courte (C1-C4).
Les composés de formule (la) dans laquelle R1 , R2, R3, Z, X, L1 , L2, X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment avec l'un au moins des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 représentant un groupe de type Y-E', le groupe E' étant par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse permet de générer le groupe E peuvent être obtenus préférentiellement et avantageusement selon le procédé suivant (voir schéma 2) de condensation entre un dérivé hétérocyclique de formule générale (XVI), dans laquelle R1 , R2, R3 et Z sont tels que définis précédemment, et un dérivé de formule générale (XVII) dans laquelle X, L1 , L2, X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, W O
représentant un groupement carboxyle ou un dérivé, de type ester -COOR4, thioester -COSR4, amide -CONR4R5, thioamide -CSNR4R5 ou un groupement acylsulfonamide -CONHSO2R6 et LG représentant un groupe réactif choisi par exemple parmi les halogènes (iode, brome, chlore) ou un groupement partant de type sulfonate tel que mésylate ou tosylate en présence d'éventuels activateurs connus de l'homme du métier.
Figure imgf000064_0001
schéma 2
La réaction de condensation peut être réalisée par de multiples voies, connues de l'homme du métier. Une voie préférée consiste à travailler dans un solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. De telles réactions sont réalisées en présence de bases comme l'hydrure de sodium ou les carbonates (comme le carbonate de potassium ou de sodium). Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25°C et 2500C, préférentiellement entre -100C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Les composés de formule générale (la) dans laquelle X, L1 , L2, X1 , X2, X3,
X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1 , X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-E', peuvent être obtenus préférentiellement et avantageusement selon le procédé suivant (voir schéma 3) par réaction d'un composé de formule LG-E' avec un composé de formule (Ib) dans laquelle X, L1 , L2, X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1 , X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y- H, Y représentant un atome d'oxygène ou de soufre (schéma 3). E' est par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse permet de générer le groupe E et LG représente un groupe réactif choisi par exemple parmi - o4 -
les halogènes (iode, brome, chlore) ou un groupement partant de type sulfonate tel que mésylate ou tosylate en présence d'éventuels activateurs connus de l'homme du métier.
La réaction de condensation du groupe LG-E' peut être réalisée par de multiples voies connues de l'homme du métier. Une voie préférée consiste à travailler dans un solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. De telles réactions sont réalisées en présence de bases comme l'hydrure de sodium ou les carbonates (comme le carbonate de potassium, de sodium). Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et 2500C, préférentiellement entre -100C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Figure imgf000065_0001
schéma 3
Obtention des composés de formule (XVI)
Les composés de formule générale (XVI) dans laquelle R1 , R2, R3 sont tels que définis précédemment et Z représente un atome d'oxygène sont préparés à partir d'un ester d'acide aminé de formule générale (XVIII) et d'un imidate de formule générale (XIX) dans lesquelles R1 , R2 et R3 sont tels que définis précédemment et RO représente un groupement alkyle, de préférence méthyle ou éthyle, selon une procédure décrite par (Bernhart C et al., 1993) (schéma 4).
R? FU
NH il R2 ~~f-^
H9N ,C N NH
R1' O"
O
R1
(XVIII) (XIX) (XVI)
schéma 4 Les composés de formule générale (XVIII) sont des composés connus, commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier comme par exemple à partir de composés de formule (XVIII) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment et RO représente un atome d'hydrogène selon la méthode d'estérification de Fischer (Tsang JW et al., 1984). Ces composés peuvent également être obtenus optiquement purs en utilisant des méthodes de synthèse asymétrique ou des méthodes de purification chirale connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (XIX) sont préparés à partir d'un nitrile de formule (XX) dans l'éthanol en présence d'acide tel que l'acide chlorhydrique, R1 étant tel que défini précédemment (Bernhart C et al., 1993, Black SL et al., 2003, McEIwain S and Nelson J, 1942) (schéma 5).
Figure imgf000066_0001
(XX) r (Xxm|X)
schéma 5
Les composés de formule générale (XX) sont des composés connus, commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Selon un autre procédé, les composés de formule générale (XVI) dans laquelle R1 , R2, R3 sont tels que définis précédemment et Z représente un atome d'oxygène sont préparés à partir d'un aminoamide de formule générale (XXI) et d'un orthoester d'alkyle de formule générale (XXII) dans lesquelles R1 , R2 et R3 sont tels que définis précédemment et R'O représente une chaîne alkyle courte
(C1-C4), en milieu acide selon une procédure connue de l'homme du métier (Bernhart C, Perreaut P, Ferrari B, Muneaux Y, Assens J, Clément J, Haudricourt
F, Muneaux C, Taillades J and Vignal M, 1993) (schéma 6). NH, R'n R2 ~~f-^
^O *'°
H?N N ^ NH
O . R'n
R1-^O' " 0 Y R1
(XXi) (XXIi) (XVi)
schéma 6
Les composés de formule générale (XXI) et (XXII) dans lesquelles R'O, R1 ,
R2 et R3 sont tels que définis précédemment sont des composés connus, commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Selon un troisième procédé, les composés de formule générale (XVI) dans laquelle R1 , R2, R3 sont tels que définis précédemment et Z représente un atome d'oxygène sont préparés par réaction d'un halogénure d'acide de formule générale (XXIII) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment et HaI représente un halogène, préférentiellement un atome de chlore, sur un aminoamide de formule générale (XXI) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment (schéma 7).
Figure imgf000067_0001
(XXI) (XXIII) (XVI)
schéma 7
HaI
Les composés de formule générale (XXI) et (XXIII) dans lesquelles R1 , R2 et R3 sont tels que définis précédemment sont des composés connus, commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Obtention des composés de formule (XVII) Les composés de formule générale (XVII) dans laquelle X, L1 , L2, X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1 , X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-E', et dans laquelle LG représente un groupement partant tel qu'un halogène, avantageusement un atome de brome ou un atome de chlore, ou un sulfonate, avantageusement un mésylate ou un tosylate, sont préparés dans des conditions classiques connues de l'homme du métier (schéma 8), à partir de composés de formule générale (XXIV) dans laquelle X, L1 , L2, X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1 , X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-E'. Dans le cas particulier où X représente un groupement méthylène et L1 représente un hétérocycle ou un cycle tel que défini précédemment, la synthèse de composés de formule générale (XVII) dans laquelle LG repésente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, peut être avantageusement réalisée par halogénation radicalaire dans des conditions connues de l'homme du métier.
Figure imgf000068_0001
(XXIV) (XVII)
schéma 8
Les composés de formule générale (XXIV) dans laquelle X, L1 , L2, X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1 , X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-E', sont obtenus par réaction d'un composé de formule LG-E' avec un composé de formule (XXIVa) dans laquelle X, L1 , L2, X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1 , X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-H, Y représentant un atome d'oxygène ou de soufre (schéma 9). E' est par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse permet de générer le groupe E et LG représente un groupe réactif choisi par exemple parmi les - o>- -
halogènes (iode, brome, chlore) ou un groupement partant de type sulfonate, tel que mésylate ou tosylate, en présence d'éventuels activateurs connus de l'homme du métier.
La réaction de condensation du groupe LG-E' peut être réalisée par de multiples voies connues de l'homme du métier. Une voie préférée consiste à travailler dans un solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. De telles réactions sont réalisées en présence de bases comme l'hydrure de sodium ou les carbonates (comme le carbonate de potassium, de sodium). Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et 2500C, préférentiellement entre -100C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Figure imgf000069_0001
(XXIVa) (XXIV)
schéma 9
Les composés de formule (XXIVa) dans laquelle X, L1 , L2, X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1 , X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe de type Y-H dans lequel Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, sont des composés connus, commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Des voies de synthèses sont préférées pour l'obtention de composés de formule (XVII) :
- elles comprennent notamment la mise en oeuvre de la réaction de Suzuki (Zou Y et al., 2004) pour les composés de formule générale (XVII) dans laquelle L2 représente une liaison covalente et L1 représente un groupe de formule (II) dans laquelle X'1 , X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment - elles comprennent notamment la mise en oeuvre de réactions de substitution nucléophile aromatique (Sawyer JS et al., 1998) pour les composés de formule (XVII) dans laquelle l_2 représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre et L1 représente un groupe de formule (II) dans laquelle X'1 , X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment.
- elles comprennent notamment la mise en oeuvre de la réaction de Friedel- Crafts pour l'obtention de composés de formule (XVII) dans laquelle l_2 représente un groupement carbonyle et L1 représente un groupe de formule (II) dans laquelle X'1 , X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment.
Des voies de synthèses préférées comprennent notamment la mise en oeuvre de réaction de réduction sélective de composés de formule (XVII) dans laquelle L2 représente un groupement carbonyle et L1 représente un groupe de formule (II) dans laquelle X'1 , X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment pour l'obtention de composés de formule (XVII) dans laquelle L2 représente un groupement méthylène et L1 représente un groupe de formule (II) dans laquelle X'1 , X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment.
Obtention des composés de formule (Ib)
Les composés de formule générale (Ib) dans laquelle X, X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1 , X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe OR4, avantageusement un groupement hydroxy ou méthoxy, L2 représente une liaison covalente et L1 représente un groupe de formule (II) dans laquelle X'1 , X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis précédemment peuvent être obtenus préferentiellement et avantageusement selon le procédé suivant (voir schéma 10) de couplage pallado-catalysé de type Suzuki entre un dérivé de formule générale (XXV) dans laquelle X6, X7, X8, X9 et X10, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement acide ou ester boronique, un groupe NO2, nitrile, alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, -OR4, -SR4, - NR4R5, -SOR6, -SO2R6, ou un hétérocycle, l'un des X6, X7, X8, X9 et X10 étant - , O -
un groupement réactif tel qu'un halogène, un acide boronique ou un ester boronique et un dérivé aromatique de formule générale (XXVI) dans laquelle X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, L2 étant une liaison covalente et RG étant un groupe réactif tel qu'un halogène ou un acide boronique en présence de catalyseurs métalliques connus de l'homme de métier.
Figure imgf000071_0001
schéma 10
Les composés de formule générale (Ib) dans laquelle L1 , L2, X, X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1 , X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe OR4 de type hydroxy peuvent être obtenus préferentiellement et avantageusement par une réaction de déméthylation des composés de formule générale (Ib) dans laquelle L1 , L2, X, X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment, l'un au moins des groupements X1 , X2, X3, X4 ou X5 étant un groupe OR4 de type méthoxy dans des conditions connues de l'homme de métier par exemple en présence de tribromure de bore.
Obtention des composés de formule (XXV)
Les composés de formule générale (XXV) dans laquelle X6, X7, X8, X9 et X10, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement acide ou ester boronique, un groupe NO2, nitrile, alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, -OR4, -SR4, - NR4R5, -SOR6, -SO2R6, un hétérocycle, l'un des X6, X7, X8, X9 et X10 étant un groupement réactif de type halogène, acide boronique ou ester boronique peuvent être obtenus préferentiellement et avantageusement selon le procédé suivant (voir schéma 11 ) de condensation entre un dérivé hétérocyclique de formule générale (XVI), dans laquelle R1 , R2, R3 et Z sont tels que définis précédemment, et un dérivé de formule générale (XXVII) dans laquelle X, X6, X7, X8, X9 et X10 sont tels que définis précédemment, et LG représentant un groupe réactif choisi par exemple parmi les halogènes (iode, brome, chlore) ou un groupement partant de type sulfonate tel que mésylate ou tosylate en présence d'éventuels activateurs connus de l'homme du métier.
Figure imgf000072_0001
(XVI) (XXVII) (XXV)
schéma 11
La réaction de condensation peut être réalisée par de multiples voies, connues de l'homme du métier. Une voie préférée consiste à travailler dans un solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. De telles réactions sont réalisées en présence de bases comme l'hydrure de sodium ou les carbonates (comme le carbonate de potassium ou de sodium). Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25°C et 2500C, préférentiellement entre -100C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Les composés de formule générale (XXVI) et (XXVII) dans lesquelles L2, X,
X1 , X2, X3, X4 et X5 sont tels que définis précédemment et X6, X7, X8, X9 et X10, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement acide ou ester boronique, un groupe NO2, nitrile, alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, -OR4, -SR4, - NR4R5, -SOR6, -SO2R6, un hétérocycle, l'un des X6, X7, X8, X9 et X10 étant un groupement réactif RG tel qu'un halogène, un acide boronique ou un ester boronique sont des composés connus, commerciaux ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier. LEGENDES DES FIGURES
Abréviations :
- Cpd = composés - Ctrl = contrôle
- Ang. Il = angiotensine II
- P = pression artérielle
- mpk = mg /kg/jour
- LDL-cholesterol = Low Density Lipoprotein cholestérol - HDL-cholesterol = High Density Lipoprotein cholestérol
- VLDL-cholesterol = Very Low Density Lipoprotein cholestérol
Figure 1 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices des composés selon l'invention sur les PPAR
L'activation des PPAR est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7), par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPARs.
Les composés sont testés à des doses comprises entre 0,01 et 100 μM sur les chimères GaW-PPAR α, γ, δ. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle, est mesuré pour chaque condition. Il est ensuite normalisé par rapport à une référence interne et les résultats sont exprimés en pourcentages : plus le pourcentage d'activation est élevé, plus le composé a un caractère activateur de PPAR.
- Figure 1a: Les composés selon l'invention sont testés à des doses comprises entre 0,01 et 100 μM sur les chimères GaW-PPARa et Gal4-
PPARγ.
- Figure 1 b : EC50 (μM) pour PPAR alpha et PPAR gamma (isoformes humaines) des composés selon l'invention. LΕC50 correspond à la concentration de composé selon l'invention à laquelle est atteint 50% de la réponse maximale. Plus IΕC50 est faible plus l'affinité du composé selon l'invention pour le récepteur est élevée.
Figure 2 : Evaluation in vitro de la liaison des composés selon l'invention au récepteur AT1 humain de l'angiotensine II
Les résultats présentés reflètent la liaison spécifique des composés selon l'invention sur le récepteur AT1 humain de l'angiotensine II. La liaison spécifique correspond à la différence entre la liaison totale et la liaison non-spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand de référence non marqué (saralasine). Le déplacement de la molécule radiomarquée est mesuré pour chaque dose de composé selon l'invention. L'IC50 correspond à la concentration de composé selon l'invention nécessaire pour obtenir 50% d'inhibition de la liaison de la molécule de référence (saralasine). Plus NC50 est faible, plus l'affinité du composé selon l'invention pour le récepteur AT1 est forte.
Figures 3a et 3b : Evaluation ex vivo de l'effet antagoniste des composés selon l'invention sur le récepteur AT1 de l'angiotensine II Les résultats présentés, exprimés en pourcentage, montrent les effets des composés 1 , 21 , 53 et 80 selon l'invention testés comme agoniste ou comme antagoniste du récepteur AT1 humain de l'angiotensine II sur aorte thoracique de lapin. Le paramètre mesuré est le changement maximal de la tension induite par chaque concentration de composé. Les résultats sont exprimés en pourcentage de la réponse contrôle à l'angiotensine II.
- Figure 3a : Activité agoniste des composés selon l'invention à 0,3, 3 et 30 μM.
- Figure 3b : Activité antagoniste des composés selon l'invention à 0,3, 3 et 30 μM. Figures 4a à 4f : Evaluation in vivo, chez la souris ApoE2/E2, des propriétés hvpolipémiantes des composés selon l'invention
L'effet des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris humanisée pour l'isoforme E2 de l'apolipoproteine E (E2/E2). Les taux de cholestérol total et de triglycérides plasmatiques sont mesurés chez la souris dyslipidémique E2/E2 après 7 jours de traitement par voie orale avec les composés selon l'invention. Ces paramètres sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet sur le poids corporel et de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention.
- Figure 4a : Taux de cholestérol plasmatique après 7 jours de traitement avec le composé 1 , administré à 25, 50, 100 et 200 mpk.
- Figure 4b : Taux de triglycérides plasmatiques après 8 jours de traitement avec le composé 1 , administré à 25, 50, 100 et 200 mpk .
L'efficacité des composés selon l'invention est aussi évaluée par mesure, dans le tissu hépatique et le tissu adipeux epididymal, de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidiques et/ou glucidique. Les niveaux d'expression de chaque gène sont normalisés par rapport au niveau d'expression d'un gène de référence (36B4 dans le tissu hépatique et 18S dans le tissu adipeux). Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
- Figure 4c : Expression de PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase, isoforme 4)_dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 1 , administré à 4 doses (25, 50, 100 et 200 mpk)
- Figure 4d : Expression de l'ACO (acyl-CoA oxidase) dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 1 , administré à 4 doses (25, 50, 100 et 200 mpk) - Figure 4e : Expression de l'Apo CIII (Apolipoprotéine C3)_dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 1 , administré à 4 doses (25, 50, 100 et 200 mpk)
- Figure 4f : Expression de PEPCK (PhosphoEnoIPyruvate CarboxyKinase) dans le tissu adipeux épididymal, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 1 , administré à 4 doses (25, 50, 100 et 200 mpk)
Figures 5a à 5e : Evaluation in vivo, chez la souris ApoE2/E2, des propriétés hvpolipémiantes des composés selon l'invention
L'effet des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris humanisée pour l'isoforme E2 de l'apolipoproteine E (E2/E2).
Les taux de cholestérol total et de triglycérides plasmatiques sont mesurés chez la souris dyslipidémique E2/E2 après 7 jours de traitement par voie orale avec les composés selon l'invention. Ces paramètres sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet sur le poids corporel et de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention
- Figure 5a : Taux de cholestérol plasmatique après 7 jours de traitement avec le composé 21 , administré à 10, 30 et 100 mpk.
- Figure 5b : Répartition du cholestérol dans les différentes fractions lipoprotéiques plasmatiques après 7 jours de traitement avec le composé 21 , administré à 10, 30 et 100 mpk.
- Figure 5c : Taux de triglycérides plasmatiques après 7 jours de traitement avec le composé 21 , administré à 10, 30 et 100 mpk.
L'efficacité des composés selon l'invention est aussi évaluée par mesure, dans le tissu hépatique, de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidiques et/ou glucidique. Les niveaux d'expression de chaque gène sont normalisés par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental. - Figure 5d : Expression de PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase, isoforme 4)_dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 21 , administré à 10, 30 et 100 mpk. - Figure 5e : Expression de l'ACO (acyl-CoA oxidase) dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le le composé 21 , administré à 10, 30 et 100 mpk.
Figures 6a à 6h : Evaluation in vivo, chez la souris db/db, des propriétés antidiabétiques et hvpolipémiantes des composés selon l'invention. L'effet des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris db/db par la mesure de cholestérol total, de triglycérides, des taux de glucose et d'insuline plasmatiques après 28 jours de traitement par voie orale avec les composés selon l'invention. Ces paramètres sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant et de l'effet sur sur l'insulino-résistance des composés selon l'invention.
- Figure 6a : Taux de triglycérides plasmatiques après 28 jours de traitement avec le composé 1 , administré à 10, 30 et 100 mpk, - Figure 6b : Taux d'acides gras libres plasmatiques après 28 jours de traitement avec le composé 1 , administré à 10, 30 et 100 mpk,
- Figure 6c : Glycémie après 28 jours de traitement avec le composé 1 , administré à 10, 30 et 100 mpk.
- Figure 6d : Insulinémie après 28 jours de traitement le composé 1 , administré e 10, 30 et 100 mpk.
L'efficacité des composés selon l'invention est aussi évaluée par mesure, dans les tissus hépatiques de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme glucidique et lipidique, la dissipation d'énergie et la réponse anti-inflammatoire. Les niveaux d'expression de chaque gène sont normalisés par rapport au niveau d'expression des gènes de référence 36B4. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
- Figure 6e : Expression de PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase, isoforme 4) dans le tissu hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec composé 1 , administré à 10, 30 et 100 mpk.
- Figure 6f : Expression de CPTIb (Carnitine PalmitoyITransferase 1 b) dans le tissu hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec composé 1 , administré à 10, 30 et 100 mpk.
- Figure 6g : Expression d'ApoCIII (Apolipoprotéine C3) dans le tissu hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec composé 1 , administré à 10, 30 et 100 mpk.
- Figure 6h: Expression de FGb (fibrinogen beta chain) dans le tissu hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec composé
1 , administré à 10, 30 et 100 mpk.
Figures 7a à 7i : Evaluation in vivo, chez la souris db/db, des propriétés antidiabétiques et hvpolipémiantes des composés selon l'invention. L'effet des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris db/db par la mesure de cholestérol total, de triglycérides, des taux de glucose et d'insuline plasmatiques après 28 jours de traitement par voie orale avec les composés selon l'invention. Ces paramètres sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant et de l'effet sur sur l'insulino-résistance des composés selon l'invention. - Figure 7a : Taux de triglycérides plasmatiques après 28 jours de traitement avec le composé 21 , administré à 100 mpk^
- Figure 7b : Taux d'acides gras libres plasmatiques après 28 jours de traitement avec le composé 21 , administré à 100 mpk^ - Figure 7c : Glycémie après 28 jours de traitement avec le composé 21 , administré à 100 mpk,
- Figure 7d : Insulinémie après 28 jours de traitement le composé 21 , administré à 100 mpk,
L'efficacité des composés selon l'invention est aussi évaluée par mesure, dans les tissus hépatiques et tissus adipeux épididymal de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme glucidique et lipidique, la dissipation d'énergie et la réponse anti-inflammatoire. Les niveaux d'expression de chaque gène sont normalisés par rapport au niveau d'expression des gènes de référence (36B4 dans le tissu hépatique et 18S dans le tissu adipeux). Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
- Figure 7e : Expression de PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase, isoforme 4) dans le tissu hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec composé 21 , administré à 100 mpk. - Figure 7f : Expression de CPTIb (Carnitine PalmitoyITransferase 1 b) dans le tissu hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec composé 21 , administré à 100 mpk.
- Figure 7g : Expression d'ApoCIII (Apolipoprotéine C3) dans le tissu hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec composé 21 , administré à 100 mpk.
- Figure 7h : Expression de FGb (fibrinogen beta chain) dans le tissu hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec composé 21 , administré à 100 mpk. - Figure 7i : Expression de PEPCK (PhosphoEnoIPyruvate CarboxyKinase) dans le tissu adipeux épididymal, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec composé 21 , administré à 100 mpk.
Figures 8a et 8b : Evaluation in vivo des propriétés antagonistes de l'angiotensine II des composés selon l'invention chez le rat
- Figure 8a : Mesure de la pression artérielle (P) chez le rat Wistar sous perfusion d'angiotensine II et traité avec le composé 1 (1 , 3, 10 et 30 mpk) en intra-veineuse. Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la pression artérielle mesurée après administration des composés selon l'invention à la dose indiguée.
- Figure 8b : Mesure de la pression artérielle (P) chez le rat Wistar sous perfusion d'angiotensine II et traité avec le composé 21 (1 , 3, 10 et 30 mpk) en intra-veineuse.
Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la pression artérielle mesurée après administration des composés selon l'invention à la dose indiguée.
- Figure 8c : Mesure de la différence de pression artérielle (ΔP) chez le rat Wistar sous administrations répétées d'angiotensine II (à 50, 100 et 200 ng/kg) et traité avec le composé 1 (20 mpk) en intra-veineuse. Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la différence de pression artérielle mesurée entre la pression basale et la pression mesurée après administration intra-veineuse d'angiotensine II (hypertension transitoire) et après administration intra-veineuse des composés selon l'invention à 20 mpk.
Figures 9, 10 et 11 : Evaluation in vivo des propriétés cardio-protectrices des composés selon l'invention - Figure 9 : Taux de triglycérides plasmatigues après 14 jours de traitement avec le composé 1 , administré à 150 mpk. Les taux mesurés sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention.
- Figure 10a : Mesure de la pression artérielle (P) chez le rat SHR traité pendant 14 jours avec le composé 1 (150 mpk), avant administrations répétées d'angiotensine II (50 ng/kg)
Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la pression artérielle mesurée après 14 jours de traitement.
- Figure 10b : Mesure de la différence de pression artérielle (ΔP) chez le rat SHR traité pendant 14 jours avec le composé 1 (150 mpk), après 3 administrations intra-veineuses successives d'angiotensine II (50 ng/kg) Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la différence de pression artérielle mesurée entre la pression basale et la pression mesurée après administration d'angiotensine II (hypertension transitoire). - Figure 10c : Mesure de la différence de pression artérielle (ΔP) chez le rat
SHR traité pendant 14 jours avec le composé 21 (100 mpk), après 3 administrations intra-veineuses successives d'angiotensine II (50 ng/kg) Les résultats, exprimés en mm de Hg, expriment la différence de pression artérielle mesurée entre la pression basale et la pression mesurée après administration d'angiotensine II (hypertension transitoire).
- Figure 11a : Expression de l'ACO dans le tissu hépatigue, chez le rat SHR, après 14 jours de traitement avec le composé 1 , administré à 150 mpk
- Figure 11 b : Expression de PDK4 dans le tissu hépatigue, chez le rat SHR, après 14 jours de traitement avec le composé 1 , administré à 150 mpk Les niveaux d'expression de chague gène sont déterminés puis normalisés par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génigue. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chague groupe expérimental. ^ !
Figure 12 : Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'invention par mesure de la sécrétion de MCP1 par des monocytes traités avec les composés selon l'invention et stimulés avec du PMA
Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la sécrétion de MCP1 (Monocyte chemotactic protein-1 ) par des monocytes THP1 traités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention et stimulés simultanément avec du PMA (Phorbol 12-myristate 13-acetate, provoque une réponse inflammatoire des cellules et leur différentiation en macrophages). Plus la quantité de MCP-1 exprimée est diminuée, plus le composé selon l'invention inhibe la réaction inflammatoire.
- Figure 12: Expression de MCP1 (Monocyte chemotactic protein-1) dans les monocytes THP1 , après 24 heures de traitement avec les composés selon l'invention à 10μM.
Figure 13 : Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'invention par mesure de la sécrétion de MCP1, IL8, VCAM et ICAM par des HUVEC (Hiiman Umbilical Vein Endothelial CeIIs) traitées avec les composés selon l'invention et stimulés avec du LPS.
Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la sécrétion de MCP1 (Monocyte chemotactic protein-1), d'ILδ (Interleukin 8), VCAM (Vascular CeII Adhésion Molécule) et de ICAM (Intercellular CeII Adhésion Molécule) par des HUVEC (Human Umbilical Vein Endothelial Cells)_traités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention puis stimulés pendant 24h avec du LPS 1 μg/μl (Lipopolysaccharide, provoque une réponse inflammatoire des cellules). Plus la quantité de marqueurs inflammatoire sécrétée est diminuée, plus le composé selon l'invention inhibe la réaction inflammatoire. - Figure 13a : Sécrétion de MCP1 (Monocvte chemotactic protein-1 ) dans les
HUVEC, après 24 heures de traitement avec les composés selon l'invention à 10 et 50 μM - Figure 13b : Sécrétion de IL8 (Interleukin 8) dans les HUVEC, après 24 heures de traitement avec les composés selon l'invention à 10 et 50 μM
- Figure 13c : Sécrétion de VCAM (Vascular CeII Adhésion Molécule) dans les HUVEC, après 24 heures de traitement avec les composés selon l'invention à 10 et 50 μM
- Figure 13d : Sécrétion de ICAM (Intercellular CeII Adhésion Molécule) dans les HUVEC, après 24 heures de traitement avec les composés selon l'invention à 10 et 50 μM
ANALYSES STATISTIQUES
Les études statistigues des différents tests pharmacologigues ont été réalisées par une Analyse de la Variance univariée à un facteur (ANOVA). Les résultats sont exprimés par rapport au groupe contrôle selon la valeur du paramètre p : p<0,05 (noté *) ; p<0,01 (noté **) ; p<0,001 (noté ***).
EXEMPLES
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Dans ces exemples, différentes analyses sont réalisées pour l'identification des composés.
Les points de fusion (F) sont donnés en degrés Celsius et, sauf indication contraire, ils sont mesurés sans recristallisation du composé.
La pureté des produits est vérifiée par chromatographie sur couche mince (CCM) et/ou par HPLC (chromatographie liguide haute performance).
Les spectres infra-rouge (IR) sont réalisés sur support inerte (cristal de
Germanium). Les spectres de masse sont réalisés par ESI-MS (Electrospray Ionisation - mass spectroscopy) ou MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption/lonization - Time of Flight). Les spectres RMN sont enregistrés à 200 ou 300 MHz dans un solvant deutéré qui est précisé pour chaque analyse : DMSO-αk, CDCI3 ou Méthanol-d4. Pour l'interprétation des spectres, sont utilisées les abréviations suivantes : s pour singulet, si pour singulet large, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, ddd pour doublet dédoublé dédoublé, t pour triplet, td pour triplet dédoublé, q pour quadruplet, quint pour quintuplet, sext pour sextuplet, m pour multiplet ou massif .
EXEMPLE 1. Procédure générale de préparation des imidates.
Méthode 1A : Le nitrile choisi (1eq) est ajouté à 00C à une solution d'éthanol anhydre saturé en acide chlorhydrique gazeux. Le mélange réactionnel est placé sous agitation à 00C pendant 96 h. Le milieu est ensuite dilué dans l'éther diéthylique anhydre et placé à -8O0C. L'imidate d'éthyle précipite sous forme de chlorhydrate. Le précipité est filtré et lavé à l'éther diéthylique à -200C. Les cristaux sont séchés sous vide en présence de P2O5.
Méthode 1 B : Le nitrile choisi (1eq) est ajouté à 00C à une solution d'éthanol anhydre saturé en acide chlorhydrique gazeux (6,3eq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite puis séché sous vide poussé.
Exemple 1.1. chlorhydrate de pentanimidate d'éthyle
Figure imgf000084_0001
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite (méthode 1A) à partir du valéronitrile.
Rendement : 76%
IR : vC=N : 1650 cm"1
RMN 1H (DMSO-de) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,23-1 ,35 (m, 5H) ; 1 ,56 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 2,62 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,42 (q, 2H, J=7Hz) ; 11 ,17 (si, 1 H) ; 12,11 (si,
1 H). i-4
Exemple 1.2. chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle
NH HCI II
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite (méthode 1A) à partir de l'acétonitrile. Rendement : 27% F : 112-114°C
RMN 1H (DMSO-de) : 1 ,15 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 2,38 (s, 3H) ; 4,42 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 11 ,10 (sl, 1 H) ; 12,12 (si, 1 H).
Exemple 1.3. chlorhydrate de propanimidate d'éthyle
NH HCI il
O
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite (méthode 1A) à partir du propionitrile. Rendement : 29%
RMN 1H (DMSO-de) : 1 ,18 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,27 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 2,62 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,21 (q, 2H, J=7Hz) ; 11 ,20 (si, 1 H) ; 12,02 (si, 1 H).
Exemple 1.4. chlorhydrate de butanimidate d'éthyle
NH HCl II /\^c-0^\
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite (méthode 1A) à partir du butyronitrile. Rendement : 31 % F : 74-79°C RMN 1H (DMSO-de) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,27 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 1 ,62 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 2,60 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,42 (q, 2H, J=7,6Hz) ; 11 ,19 (si, 1 H) ; 12,11 (si, 1 H).
Exemple 1.5. chlorhydrate de 3-méthylbutanimidate d'éthyle
NH HCl Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite (méthode 1 B) à partir du 3-méthylbutyronitrile. Rendement : 99%
RMN 1H (DMSO-de) : 0,92 (d, 6H, J=7,6Hz) ; 1 ,18 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 2,04 (m, 1 H) ; 2,51 (d, 2H, J=5Hz) ; 4,42 (q, 2H, J=7,6Hz) ; 11 ,42 (si, 2H).
Exemple 1.6. chlorhydrate de cyclopropylcarboximidate d'éthyle
NH HCI II
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite (méthode 1 B) à partir du cyclopropanecarbonitrile. Rendement : 83%
RMN 1H (DMSO-de) : 1 ,10-1 ,21 (m, 4H) ; 1 ,23 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 2,22 (m, 1 H) ; 4,39 (q, 2H, J=7,6Hz) ; 11 ,10 (si, 1 H) ; 12,18 (si, 1 H).
Exemple 1.7. chlorhydrate de 2-phénylacétimidate d'éthyle
Figure imgf000086_0001
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite (méthode 1 B) à partir du 2-phénylacétonitrile. Rendement : 96% RMN 1H (DMSO-de) : 1 ,30 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,40 (q, 2H, J=7,6Hz) ; 7,24-7,42 (m, 5H) ; 11 ,82 (si, 2H).
Exemple 1.8. chlorhydrate du 2-(thiophèn-3-yl)acétimidate d'éthyle
Figure imgf000086_0002
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite (méthode 1 B) à partir du 2-(thiophèn-3-yl)acétonitrile.
Rendement : 99%
RMN 1H (DMSO-de) : 1 ,26 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,42 (q, 2H, J=7,6Hz) ;
7,12 (dd, 1 H, J=4Hz, J=I Hz) ; 7,20-7,50 (m, 2H) ; 7,52 (d, 1 H, J=I Hz) ; 7,59 (q, 1 H, J=3Hz, J=I Hz). EXEMPLE 2. Procédure générale de préparation des esters d'amino- acides
L'acide aminocarboxylique (1eq) est ajouté à 00C à l'alcool choisi (méthanol ou éthanol) puis ce mélange est saturé en acide chlorhydrique gazeux de manière anhydre. Le chlorure de thionyle est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 12 h. Après disparition des matières premières, le milieu réactionnel est porté à sec sous vide. Le résidu obtenu après évaporation des solvants est repris par l'éther diéthylique. La poudre obtenue est filtrée et lavée à l'éther diéthylique.
Exemple 2.1. chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle
Figure imgf000087_0001
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite à partir de la cycloleucine et de méthanol. Rendement : 91 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,5 F : 157-159°C
IR : vCO : 1742 cm"1
RMN 1H (DMSO-de) : 1 ,68-1 ,84 (m, 6H) ; 2,04 (m, 2H) ; 3,71 (s, 3H).
Exemple 2.2. chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate d'éthyle
Figure imgf000087_0002
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite à partir de la cycloleucine et d'éthanol. Rendement : 82%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,5 IR:vCO: 1736 cm"1
RMN 1H (DMSO-de) : 1,22 (t, 3H, 7 Hz) ; 1,70-2,13 (m, 8H) ; 4,17 (q, 2H, 7Hz) ; 8,83 (s, 3H).
Exemple 2.3. chlorhydrate de 1-aminocyclohexanecarboxylate de méthyle
Figure imgf000088_0001
Obtenu sous forme de poudre blanche selon la procédure générale précédemment décrite à partir de l'acide 1-aminocyclohexane carboxylique et de méthanol.
Rendement : 69%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,5 F: 2100C
IR:vCO: 1741 cm"1
RMN 1H (DMSO-de) : 1,38-1,97 (m, 10H) ; 3,73 (s, 3H) ; 8,82 (si, 3H).
Exemple 2.4. chlorhydrate de 1-aminoisobutyrate de méthyle
HCl H2N O—_
Obtenu sous forme d'huile visqueuse selon la procédure générale précédemment décrite à partir de l'acide 1-aminoisobutyrique et de méthanol. Rendement : 81%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,5 IR :vCO: 1746 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1,70 (s, 6H) ; 3,80 (s, 3H). Exemple 2.5. chlorhydrate de DL-2-phénylglycinate de méthyle
Figure imgf000089_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir de DL-2- phénylglycine et de méthanol. Rendement : 67%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,5 F : 207-2090C IR : vCO : 1742 cm"1
RMN 1H (DMSO-de) : 3,69 (s, 3H) ; 5,23 (s, 1 H) ; 7,43-7,55 (m, 5H) ; 9,17 (s, 3H).
Exemple 2.6. chlorhydrate de 2-amino-2-éthylbutanoate de méthyle
Figure imgf000089_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir d'acide 2- amino-2-éthylbutanoïque et de méthanol. Rendement : 47,5%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,5
RMN 1H (DMSO-de) : 1 ,01 (t, 6H, J=7,6Hz) ; 1 ,97 (q, 4H, J=7,6Hz) ; 3,80 (s, 3H).
EXEMPLE 3. Procédure générale de préparation des imidazolones
Les chlorhydrates de l'imidate et l'ester d'aminoacide sont neutralisés par lavage préalable avec une solution de carbonate de sodium et extraction au dichlorométhane. Les phases organiques sont séparément séchées sur sulfate de magnésium et portées à sec. L'ester (1eq) est dissous dans le xylène et l'acide acétique (0,06eq) avant d'ajouter l'imidate (1eq). Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 6h. Le milieu est porté à sec et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Exemple 3.1. 2-méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000090_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1 ) et du chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle (exemple 1.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2 puis 97/3 puis 96/4). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune. Rendement : 20%
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,60-2,15 (m, 8H) ; 2,16 (s, 3H).
Exemple 3.2. 2-éthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000090_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1 ) et du chlorhydrate de propanimidate d'éthyle (exemple 1.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2 puis
95/5 puis 90/10). Le produit est obtenu sous forme d'huile.
Rendement : 20%
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,34 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,75-2,04 (m, 8H) ; 2,50 (q, 2H, J=7Hz).
Exemple 3.3. 2-propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000090_0003
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1 ) et du chlorhydrate de butanimidate d'éthyle (exemple 1.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2 puis 97/3 puis 96/4). Le produit est obtenu sous forme d'huile. Rendement : 32%
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,05 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,75 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1 ,80-2,02 (m, 8H) ; 2,49 (t, 2H, J=7Hz).
Exemple 3.4. 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000091_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1 ) et du chlorhydrate de pentanimidate d'éthyle (exemple 1.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'huile.
Rendement : 88% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,25
IR : vCO : 1725 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,4 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,66 (quint, 2H,
J=7,9Hz) ; 1 ,80-1 ,94 (m, 8H) ; 2,46 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 9,38 (s, 1 H).
Exemple 3.5. 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000091_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclohexanecarboxylate de méthyle (exemple 2.3) et du chlorhydrate de pentanimidate d'éthyle (exemple 1.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5) et obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 49%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,25 F : 123-125°C
IR : vCO : 1732 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,39 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,40-1 ,73 (m,
12H) ; 2,48 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 9,32 (s, 1 H).
Exemple 3.6. 2-butyl-4,4-diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000092_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminoisobutyrate de méthyle (exemple 2.4) et du chlorhydrate de pentanimidate d'éthyle (exemple 1.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'huile.
Rendement : 28%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,25
IR : vCO : 1733 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,94 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,32 (s, 6H) ; 1 ,39 (quint, 2H, J=7,6Hz) ;
1 ,65 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 2,46 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 9,64 (s, 1 H).
Exemple 3.7. 2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000092_0002
- A: -
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de DL-2-phénylglycinate de méthyle (exemple 2.5) et du chlorhydrate de pentanimidate d'éthyle (exemple 1.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 5 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,25 F : 211-2200C IR : vCO : 1732 cm"1 RMN 1H (DMSO-de) : 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,33 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,65 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 2,57 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 5,13 (s, 1 H) ; 7,20-7,70 (m, 5H) ; 8,66 (s, 1 H).
Exemple 3.8. 2-isobutyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000093_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1 ) et du chlorhydrate de 3-méthylbutanimidate d'éthyle (exemple 1.5). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2 puis 97/3 puis 96/4). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune. Rendement : 39%
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,32 (d, 6H, J=7,6Hz) ; 1 ,61 (m, 2H) ; 1 ,71-1 ,96 (m, 8H) ; 2,10 (m, 1 H).
Exemple 3.9. 2-benzyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000093_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1 ) et du chlorhydrate de 2-phénylacétimidate d'éthyle (exemple 1.7). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 99/1 puis
97/3). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune.
Rendement : 28%
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,74-2,07 (m, 8H) ; 3,75 (s, 2H) ; 7,22-7,41 (m, 5H).
Exemple 3.10. 2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000094_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1 ) et du chlorhydrate du cyclopropylcarboximidate d'éthyle (exemple 1.6). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'huile. Rendement : 31 % RMN 1H (DMSO-de) : 0,95 (m, 4H) ; 1 ,50-1 ,84 (m, 8H) ; 2,12 (m, 1 H).
Exemple 3.11. 2-(thiophèn-3-yl)-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)- one
Figure imgf000094_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 1-aminocyclopentanecarboxylate de méthyle (exemple 2.1 ) et du chlorhydrate de 2-(thiophèn-3-yl)acétimidate d'éthyle (exemple 1.8). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 99/1 puis 97/3). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune. Rendement : 21 % RMN 1H (CDCI3) : 1 ,78-2,05 (m, 8H) ; 3,85 (s, 2H) ; 7,02 (dd, 1 H, J=4Hz, J=I Hz) ; 7,20 (d, 1 H, J= 1 Hz) ; 7,38 (q, 1 H, J=3Hz, J=I Hz).
Exemple 3.12. 2-butyl-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000095_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du chlorhydrate de 2-amino-2-éthylbutanoate de méthyle (exemple 2.6) et du chlorhydrate de pentanimidate d'éthyle (exemple 1.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant dichlorométhane/méthanol 100/0 à 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'huile. Rendement : 43,3%
RMN 1H (CDCI3) : 0,76 (t, 3H, J= 7,6Hz) ; 0,93 (m, 6H) ; 1 ,4 (m, 2H) ; 1 ,74 (m, 6H) ; 2,25 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 2,52 (t, 1 H, J=7,7Hz).
EXEMPLE 4. Procédure générale de préparation des iodures d'esters d'alkyle
Les iodures d'esters d'alkyle sont obtenus par réaction du 2-méthylpropanoate de méthyle et du diodure d'alkyle choisi en présence de butyllithium et de diisopropylamine selon le procédé décrit ci-après :
Sous atmosphère inerte, la N,N-diisopropylamine (1 ,1eq) est dissoute dans le tétrahydrofuranne (10eq). La solution est refroidie à 00C avant d'ajouter goutte à goutte le n-butyllithium (1 ,1 eq). La solution est ensuite refroidie à -700C avant d'ajouter l'acide 2-méthylpropanoïque (1eq). La solution est maintenue sous agitation à -700C pendant 15 minutes. Le dérivé diiodé choisi (2eq) est additionné goutte à goutte à -700C puis le mélange réactionnel est ramené progressivement à température ambiante et laissé sous agitation pendant 20 heures. La solution est ensuite hydrolysée par addition de HCI 2N jusqu'à pH acide. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 4.1. 2,2-diméthyl-5-iodo-pentanoate de méthyle
Figure imgf000096_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du 2- méthylpropanoate de méthyle et du 1 ,3-diiodopropane. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune pâle.
Rendement : 79%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2) : 0,32
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,20 (s, 6H) ; 1 ,62 (m, 2H) ; 1 ,78 (m, 2H) ; 3,15 (t, 2H, J=7Hz) ;
3,69 (s, 2H).
Exemple 4.2. 2,2-diméthyl-8-iodo-octanoate de méthyle
Figure imgf000096_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du 2- méthylpropanoate de méthyle et du 1 ,6-diiodohexane. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane). Le produit est obtenu sous forme d'huile incolore.
Rendement : 82%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2) : 0,43
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,15 (s, 6H) ; 1 ,10-1 ,60 (m, 8H) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 3,19 (m, 2H) ; 3,65 (s, 3H).
Exemple 4.3. 2,2-diméthyl-3-iodo-propanoate de méthyle
Figure imgf000096_0003
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite à partir du 2- méthylpropanoate et du diiodométhane. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane puis cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'huile orange. Rendement : 51 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2) : 0,45 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,35 (s, 6H) ; 3,35 (s, 2H) ; 3,72 (s, 3H).
EXEMPLE 5. Procédure générale de préparation des bromures de phénéthyle
Les bromures de phénéthyle sont obtenus en 2 étapes à partir du 2-(hydroxyphényl)éthanol choisi : la fonction phénol est alkylée puis la fonction hydroxyle portée sur la chaîne alkyle est substituée par un brome. Substitution de la fonction phénol. Le phénol (1eq) et le dérivé brome (1eq) choisis sont solubilisés dans l'acétonitrile avant d'ajouter le carbonate de potassium en suspension. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. Le milieu est ensuite ramené à température ambiante, acidifié par une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Bromation
Le produit obtenu précédemment (1eq) et la triphénylphosphine (1 ,2eq) sont dissous dans du dichlorométhane. Le mélange réactionnel est refroidi à 00C avant d'ajouter le brome (1 ,2eq). Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante et laissé sous agitation pendant 5 heures. Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 5.1. 2-(2-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
5.1.1 2-(2-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000097_0001
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite à partir du 2-(2-hydroxyéthyl)phénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 68 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30 IR : vCO : 1733 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,65 (s, 6H) ; 2,93 (t, 2H, J=6,2Hz) ; 3,85 (t, 2H, J=6,2Hz) ; 4,21 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,68 (d, 1 H, J=8,3Hz) ; 6,93 (t, 1 H, J=6,4Hz) ; 7,05-7,19 (m, 2H).
5.1.2 2-(2-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000098_0001
Obtenu selon la procédure générale de bromation précédemment décrite à partir du 2-(2-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.1.1 ).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 33 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,40
IR : vCO : 1736 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,22 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,65 (s, 6H) ; 3,19 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 3,62
(t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,66 (d, 1 H, J=8,2Hz) ; 6,92 (t, 1 H,
J=7,3Hz) ; 7,15 (m, 2H).
Exemple 5.2. 2-(3-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
5.2.1 2-(3-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000098_0002
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite à partir du 3-(2-hydroxyéthyl)phénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est - OS -
purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 71 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4) : 0,45 IR : vCO : 1732 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,22 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,57 (s, 6H) ; 2,75 (t, 2H, J=6,7Hz) ; 3,81 (t, 2H, J=6,7Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,65 (d, 1 H, J=8,2Hz) ; 6,71 (s, 1 H) ; 6,81 (d, 1 H, J=7,6Hz) ; 7,13 (t, 1 H, J=7,9Hz).
5.2.2 2-(3-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000099_0001
Obtenu selon la procédure générale de bromation précédemment décrite à partir du 2-(3-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.2.1 ).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 29 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2) : 0,3
IR : vCO : 1734 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,63 (s, 6H) ; 3,10 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,53
(t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 6,72 (m, 2H) ; 6,83 (d, 1 H, J=7,6Hz) ;
7,18 (t, 1 H, J=7,6Hz).
Exemple 5.3. 2-(4-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle 5.3.1 2-(4-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000099_0002
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite à partir du 4-(2-hydroxyéthyl)phénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 97 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,2 IR : vCO : 1732 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,26 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,59 (s, 6H) ; 2,8 (t, 2H, J=6,7Hz) ; 3,81 (m, 2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,80 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,1 (d, 2H, J=8,5Hz).
5.3.2 2-(4-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000100_0001
Obtenu selon la procédure générale de bromation précédemment décrite à partir du 2-(4-(2-hydroxyéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.3.1 ).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 88 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5) : 0,30
IR : vCO : 1733 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,60 (s, 6H) ; 3,10 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,53 (t
2H, J=7,9Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 6,80 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,08 (d, 2H,
J=8,5Hz).
EXEMPLE 6. Procédure générale de préparation des bromures de biarylméthyle
Les bromures de biarylméthyle sont obtenus en plusieurs étapes selon différentes méthodes :
Méthode 6A : à partir du bromophénol choisi, dont la fonction phénol est alkylée. La O-alkylation est suivie d'une réaction de Suzuki. Le méthyle aromatique subit finalement une bromation radicalaire. Substitution du bromophénol Le bromophénol (1eq) et le dérivé halogène (3eq) choisis sont solubilisés dans l'acétonitrile avant d'ajouter le carbonate de potassium (3eq) en suspension. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. Le milieu est ensuite ramené à température ambiante puis acidifié par une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Réaction de Suzuki Le dérivé palladié Tétrakis(triphénylphosphine)palladium (Pd[P(Ph)3]4) (0,01 eq) et le produit O-alkylé obtenu précédemment (1eq) sont chauffés à 1200C en présence de bromure de tétrabutylammonium (3,7eq) jusqu'à l'apparition d'une coloration marron. Une solution de carbonate de potassium (2N) (1eq) et l'acide boronique choisi (1 ,15eq) sont alors ajoutés. Le mélange réactionnel est maintenu à 1200C sous agitation pendant 30 minutes. La température est ensuite réduite à 60°C puis de l'éther diéthylique est ajouté avec précaution. Le mélange est maintenu sous une vigoureuse agitation pendant quelques minutes puis est ramené à température ambiante. La phase organique est séparée. La phase aqueuse est lavée plusieurs fois à l'éther. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et portées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Bromation du méthyle
La N-bromosuccinimide (1 ,2eq), le peroxyde de benzoyle (0,08eq) et le dérivé biphénylméthyle (1eq) obtenu précédemment sont dissous dans du chloroforme. Le mélange réactionnel est porté à reflux sous une source lumineuse (500 W). Le milieu prend une coloration marron après 15 minutes d'agitation à reflux puis se décolore progressivement. Le milieu est ramené à température ambiante et lavé par l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Les analyses du produit purifié peuvent montrer la présence d'une partie de dérivé portant également un atome de brome sur le cycle aromatique. Méthode 6B : à partir du bromophénol choisi. La réaction de Suzuki est suivie d'une O-alkylation. Le méthyle aromatique subit finalement une bromation radicalaire. Réaction de Suzuki L'acide boronique (1 ,25eq) et le bromophénol (1eq) choisi sont mis en solution dans le 1 ,2-diméthoxyéthane (100eq) sous azote avant d'ajouter le dérivé palladié tétrakis(triphénylphosphine)palladium (Pd[P(Ph)3]4) (0,034eq). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. De l'eau est ajoutée et le milieu est extrait 3 fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de sodium et portées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Substitution du phénol
Le phénylphénol obtenu (1eq) est mis en solution dans le diméthylformamide. Le dérivé brome choisi (4eq) est ajouté à 800C avant d'ajouter le carbonate de potassium (3eq). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 800C pendant 12 heures avant d'ajouter à nouveau du dérivé brome (4eq) et du carbonate de potassium (4eq). Le chauffage est maintenu pendant 20 heures. Le diméthylformamide est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase aqueuse est lavée à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Bromation du méthyle
Le dérivé biphénylméthyle précédemment obtenu (1eq) est dissous dans le tétrachlorure de carbone (80eq) avant d'ajouter la N-bromosuccinimide (1 ,2eq) et le 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile (AIBN) (0,015eq). Le mélange réactionnel est chauffé à 80°C pendant 15 min avant d'ajouter (0,016 eq) d'AIBN. Le mélange est maintenu sous agitation à reflux pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante. Le solide formé est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris par le dichlorométhane et lavé par une solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous vide. Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Méthode 6C : à partir de l'acide hydroxyphénylboronique choisi. La réaction de Suzuki est suivie d'une O-alkylation. Le méthyle aromatique subit finalement une bromation radicalaire. Réaction de Suzuki
Le bromotoluène (1eq) est dissous dans le dioxanne (30eq) avant d'ajouter successivement l'acide hydroxyphénylboronique (1 ,1 eq), le dérivé palladié tétrakis(triphénylphosphine)palladium (Pd[P(Ph)3]4) (0,03eq) et le carbonate de potassium (3eq). Le milieu réactionnel est chauffé à 1000C pendant 16 heures. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse satureée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Substitution du phénol Le 4'-méthylbiphénol précédemment obtenu (1eq) est mis en solution dans le diméthylformamide avant d'ajouter le carbonate de potassium (4eq). La suspension est chauffée à 800C. Le dérivé halogène est ensuite ajouté goutte à goutte et le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 800C pendant 48 heures. Le carbonate de potassium est filtré et le diméthylformamide est évaporé sous vide. Le résidu est repris par l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase aqueuse est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Bromation du méthyle Le dérivé biphénylméthyle précédemment obtenu (1eq) est dissous dans le tétrachlorure de carbone (80eq) avant d'ajouter la N-bromosuccinimide (0,95eq) et le 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile (AIBN) (0,5eq). Le mélange réactionnel est chauffé à 800C pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante. Le solide formé est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris par le dichlorométhane et lavé par une solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Méthode 6D : à partir du 1 ,2,4-triazole-3-thiol choisi, le thiazolotriazole portant la fonction ester est préparé. La cyclisation est suivie d'une réduction de la fonction ester en alcool. Le groupement hydroxyle réagit finalement avec la N- bromosuccinimide et la triphénylphosphine pour donner le dérivé brome. Cvclisation du 1 ,2,4-triazole-3-thiol en thiazolotriazole
Le 1 ,2,4-triazole-3-thiol (1eq) est solubilisé dans l'éthanol absolu. Le 2- chloroacétoacétate d'éthyle (1eq) est additionné goutte à goutte à température ambiante puis la réaction se poursuit à reflux pendant 12 heures. Le précipité formé est filtré, lavé à l'éthanol et séché à l'étuve. Réduction de l'ester
L'ester précédemment obtenu (1eq) est mis en solution dans le THF anhydre. Le milieu est refroidi dans un bain de glace additionné de chlorure de sodium et le tétrahydroaluminate de lithium (1eq) est additionné par portions. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures. Après l'ajout d'eau puis de soude 2N puis à nouveau d'eau, le milieu est agité pendant 15 minutes puis filtré. Le filtrat est évaporé et le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile. Préparation du dérivé brome L'alcool précédemment obtenu (1eq) est mis en suspension dans l'acétonitrile puis refroidit à 00C. La triphénylphosphine (3eq) est ajoutée par portions. Après 5 min, la N-bromosuccinimide (3eq) est additionnée par petites portions à 00C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu est évaporé à température ambiante. Le résidu est ensuite repris dans un minimum de dichlorométhane et purifié par filtration sur gel de silice.
Exemple 6.1. 2-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-((5-bromo-4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)- 2-méthylpropanoate d'éthyle - UU -
6.1.1 2-(2-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000105_0001
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 2-bromophénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 47 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,55 IR : vCO : 1734 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,27 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,63 (s, 6H) ; 4,26 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,84- 6,89 (m, 2H) ; 7,17 (td, 1 H, J=6,7Hz, J=1 ,5Hz) ; 7,54 (dd, 1 H, J=6,7Hz, J=1 ,5Hz).
6.1.2 2-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000105_0002
Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 2-(2-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.1.1 ) et de l'acide 4-tolylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant cyclohexane/dichlorométhane 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 58 %
Rf (cyclohexane/dichlorométhane 7/3) : 0,30
IR : vCO : 1735 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,27 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,44 (s, 6H) ; 2,41 (s, 3H) ; 4,25 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 6,89 (d, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,08 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,23 (m, 3H) ; 7,35 (dd,
1 H, J=7,3Hz, J=1 ,5Hz,) ; 7,49 (d, 2H, J=8,2Hz). 6.1.3 2-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-((5-bromo-4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2- méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000106_0001
Obtenus selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 2-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.1.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore (mélange des deux composés). Rendement global : 61 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,70
IR : vCO : 1733 cm"1
RMN 1H (CDCI3) (dérivé non brome sur l'aromatique): 1 ,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,65
(s, 6H) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,87 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,08 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,15-7,25 (m, 2H) ; 7,33 (dd, 1 H, J=7,6Hz, J=1 ,8Hz,) ; 7,55 (d, 2H, J=7,6Hz).
RMN 1H (CDCI3) (dérivé brome sur l'aromatique): 1 ,29 (t, 3H, J=7Hz); 1 ,65 (s, 6H); 4,29 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,57 (s, 2H) ; 6,78 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2,9Hz) ; 6,88 (d, 1 H, J=2,9Hz) ; 7,17 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,33 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,50 (d, 1 H, J=7,6Hz).
Exemple 6.2. 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-((6-bromo-4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)- 2-méthylpropanoate d'éthyle
6.2.1 2-(3-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000106_0002
- Hvs -
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite
(Méthode 6A) à partir du 3-bromophénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 85 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,50
IR : vCO : 1736 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,26 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,61 (s, 6H) ; 4,25 (q, 2H, J=7,3Hz) ;
6,77 (d, 1 H, J=7Hz) ; 7,03 (s, 1 H) ; 7,08 (m, 2H).
6.2.2 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000107_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 2-(3-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.2.1 ) et de l'acide 4-tolylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant cyclohexane/dichlorométhane 8/2 puis toluène/cyclohexane 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 41 % Rf (cyclohexane/dichlorométhane 7/3) : 0,30
IR : vCO : 1733 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,28 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,66 (s, 6H) ; 2,42 (s, 3H) ; 4,27 (q, 2H,
J=7,3Hz) ; 6,81 (m, 1 H) ; 7,13 (m, 1 H) ; 7,22-7,33 (m, 4H) ; 7,48 (d, 2H, J=8,2Hz).
6.2.3 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-((6-bromo-4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2- méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000107_0002
Obtenus selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple
6.2.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétone 97/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore (mélange des deux composés).
Rendement global : 57 %
Rf (cyclohexane/acétone 97/3) : 0,25
IR : vCO : 1732 cm"1
RMN 1H (CDCI3) (dérivé non brome sur l'aromatique): 1 ,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,66 (s, 6H) ; 4,27 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,81-6,86 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2,6Hz) ;
7,12 (t, 1 H, J=1 ,7Hz) ; 7,21-7,26 (td, 1 H, J=6,5Hz, J=1 ,4Hz) ; 7,30-7,35 (m, 1 H) ;
7,46 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,55 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 1H (CDCI3) (dérivé brome sur l'aromatique): 1 ,29 (t, 3H, J=7Hz); 1 ,62 (s, 6H);
4,21-4,30 (m, 4H) ; 6,67-6,73 (dd, 1 H, J=8,8Hz, J=2,9Hz); 6,86 (d, 1 H, J=2,9Hz) ; 1 AO-I M (d, 1 H, J=7Hz) ; 7,26-7,32 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,48-7,53 (d, 2H, J=8,8Hz).
Exemple 6.3. 2-((4'-bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
6.3.1 2-(4-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000108_0001
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite
(Méthode 6A) à partir du 4-bromophénol et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 60 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,55
IR : vCO : 1734 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,24 (t, 3H, J=7,1 Hz) ; 1 ,58 (s, 6H) ; 4,19-4,26 (q, 2H, J=7,5Hz)
; 6,73 (d, 2H, J=9,1 Hz) ; 7,33 (d, 2H, J=9,1 Hz). -
6.3.2 2-((4'-méthylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000109_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 2-(4-bromophényloxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.3.1 ) et de l'acide 4-tolylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant cyclohexane/dichlorométhane 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 61 %
Rf (cyclohexane/dichlorométhane 6/4) : 0,30
IR : vCO : 1722 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,27 (t, 3H, J=7,1 Hz) ; 1 ,67 (s, 6H) ; 2,41 (s, 3H) ; 4,25-4,32 (q,
2H, J=7,1 Hz) ; 6,93-6,96 (d, 2H, J=8,7Hz) ; 7,24-7,26 (d, 2H, J=7,7Hz) ; 7,45-7,49
(d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,48-7,53 (d, 2H, J=8,2Hz).
6.3.3 2-((4'-bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000109_0002
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 2-((4'-méthylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple
6.3.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 58%
Rf (cyclohexane/dichlorométhane 6/4) : 0,35
IR : vCO : 1730 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,66 (s, 6H) ; 4,26-4,33 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,93-6,96 (d, 2H, J=8,7Hz) ; 7,24-7,26 (d, 2H, J=7,7Hz) ; 7,45-7,49 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,48-7,53 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 6.4. 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle
6.4.1 4'-méthylbiphényl-3-ol
Figure imgf000110_0001
Obtenu selon la méthode de condensation de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6B) à partir du 3-bromophénol et de l'acide 4-tolylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 puis 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile marron. Rendement : 77 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,30
RMN 1H (CDCI3) : 2,44 (s, 3H) ; 6,82 (d, 1 H, J=8,5Hz) ; 7,08 (s, 1 H) ; 7,18 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,27 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,31 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8,2Hz).
6.4.2 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert- butyle
Figure imgf000110_0002
Obtenu selon la réaction d'alkylation précédemment décrite (Méthode 6B) à partir du 4'-méthylbiphényl-3-ol (exemple 6.4.1 ) et de 2-bromoisobutyrate de tert-butyle.
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 99/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 40 %
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,51 (s, 9H) ; 1 ,66 (s, 6H) ; 2,44 (s, 3H) ; 6,88 (d, 1 H, J=8,5Hz) ;
7,17 (s, 1 H) ; 7,21-7,38 (m, 4H) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz). - n^
6.4.3 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle
Figure imgf000111_0001
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6B) à partir du 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4.2). Après lavage, le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore et utilisé sans autre purification. Rendement : 90 %
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,62 (s, 6H) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,88 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2,6Hz) ; 7,14 (s, 1 H) ; 7,21-7,26 (d, 1 H, J=6,5Hz) ; 7,30-7,35 (t, 1 H, J=7Hz) ; 7,48 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,56 (d, 2H, J=8,5Hz).
Exemple 6.5. 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)acétonitrile
6.5.1 2-(3-bromophénoxy)acétonitrile
Figure imgf000111_0002
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite
(Méthode 6A) à partir du 3-bromophénol et du 2-chloroacétonitrile. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/dichlorométhane
5/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 93 %
Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/2) : 0,70
IR : vCC : 1589 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 4,76 (s, 2H) ; 6,92-6,95 (m, 1 H) ; 7,16 (s, 1 H) ; 7,22-7,24 (m,
2H).
6.5.2 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)acétonitrile
Figure imgf000111_0003
- m •
Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 2-(3-bromophényloxy)acétonitrile (exemple 6.5.1 ) et de l'acide 4-tolylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 70 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,50 IR : vCC : 1588 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 2,43 (s, 3H) ; 4,83 (s, 2H) ; 6,90-7,00 (m, 1 H) ; 7,17 (d, 1 H, J=1 ,8Hz) ; 7,24-7,36 (m, 3H) ; 7,40-7,45 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=7,9Hz).
6.5.3 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)acétonitrile
Figure imgf000112_0001
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6A) à partir du 2-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)acétonitrile (exemple 6.5.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle
9/1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 16 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,80 IR : vCC : 1588 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 4,57 (s, 2H) ; 4,85 (s, 2H) ; 6,98-7,03 (ddd, 1 H, J=8,2Hz,
J=2,6Hz, J=0,9Hz) ; 7,15-7,21 (dd, 1 H, J=9,1 Hz, J=2,6Hz) ; 7,30-7,36 (dd, 1 H,
J=6,4Hz, J=1 ,2Hz) ; 7,42-7,47 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,47-7,52 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,55-
7,60 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 6.6. 5-((4'-bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2,2-diméthyl- pentanoate de méthyle 6.6.1 4'-méthylbiphényl-4-ol
Figure imgf000112_0002
Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 4-bromotoluène et de l'acide 4-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate déthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement : 49 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,37
RMN 1H (CDCI3) : 2,44 (s, 3H) ; 4,83 (s, 1 H) ; 6,94 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,30 (d, 2H
J=8Hz) ; 7,50 (t, 4H, J=8Hz)
6.6.2 2,2-diméthyl-5-((4'-méthylbiphényl-4-yl)oxy)pentanoate de méthyle
Figure imgf000113_0001
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite
(Méthode 6C) à partir du 4'-méthylbiphényl-4-ol (exemple 6.6.1 ) et du 2,2- diméthyl-5-iodo-pentanoate de méthyle (exemple 4.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 82 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,56 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,30 (s, 6H) ; 1 ,79 (m, 4H) ; 2,43 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 4,02 (t,
2H, J=6Hz) ; 6,99 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,29 (t, 2H, J=8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,55
(d, 2H, J=8Hz).
6.6.3 5-((4'-bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle
Figure imgf000113_0002
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 2,2-diméthyl-5-((4'-méthylbiphényl-4-yl)oxy)pentanoate de méthyle (exemple 6.6.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant - 1 K- -
cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 61 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,45 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,25 (s, 6H) ; 1 ,76 (m, 4H) ; 3,70 (s, 3H) ; 4,00 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,56 (s, 2H) ; 6,98 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,46 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,53 (t, 4H, J=8Hz).
Exemple 6.7. 5-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2,2-diméthyl- pentanoate de méthyle 6.7.1 2,2-diméthyl-5-(4'-méthyl-biphényl-3-yloxy)pentanoate de méthyle
Figure imgf000114_0001
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite
(Méthode 6C) à partir du 4'-méthylbiphényl-3-ol (exemple 6.4.1 ) et du 2,2- diméthyl-5-iodo-pentanoate de méthyle (exemple 4.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 82 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,57 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,30 (s, 6H) ; 1 ,72 (m, 4H) ; 2,40 (s, 3H) ; 3,68 (s, 3H) ; 3,99 (t,
2H, J=6Hz) ; 6,85 (dd, 1 H, J=8,5Hz ; J=2Hz) ; 7,10 (t, 1 H, J=2Hz) ; 7,20-7,38 (m,
4H) ; 7,49 (d, 2H, J=8,2Hz).
6.7.2 5-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle
Figure imgf000114_0002
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 2,2-diméthyl-5-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)pentanoate de méthyle (exemple 6.7.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant . m . cyclohexane/acétate d'éthyle 99/1 puis 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'huile incolore. Rendement : 50 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,44 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,25 (s, 6H) ; 1 ,40-1 ,55 (m, 2H) ; 1 ,65-1 ,80 (m, 2H) ; 3,65 (s, 3H) ; 4,00 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,53 (s, 2H) ; 6,88 (dd, 1 H, J=8,5Hz ; J=2Hz) ; 7,10 (t, 1 H, J=2Hz) ; 7,20-7,38 (m, 4H) ; 7,49 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 6.8. 5-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2,2-diméthyl- pentanoate de méthyle
6.8.1 4'-méthylbiphényl-2-ol
Figure imgf000115_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 4-bromotoluène et de l'acide 2-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 puis 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile.
Rendement : 86 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,55
RMN 1H (CDCI3) : 2,40 (s, 3H) ; 5,25 (s, 1 H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,18-7,50 (m, 6H).
6.8.2 2,2-diméthyl-5-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)pentanoate de méthyle
Figure imgf000115_0002
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 4'-méthylbiphényl-2-ol (exemple 6.8.1 ) et du 2,2- diméthyl-5-iodo-pentanoate de méthyle (exemple 4.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 69 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,55
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,15 (s, 6H) ; 1 ,63 (m, 4H) ; 2,40 (s, 3H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,92 (t, 2H, J=6Hz) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,15-7,38 (m, 4H) ; 7,45 (d, 2H, J=8Hz).
6.8.3 5-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle
Figure imgf000116_0001
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 2,2-diméthyl-5-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)pentanoate de méthyle
(exemple 6.8.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 100/0 à 96/4). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 49 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,45
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,15 (s, 6H) ; 1 ,62 (m, 4H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,95 (t, 2H, J=6Hz) ;
4,54 (s, 2H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,20-7,45 (m, 4H) ; 7,55 (m, 2H).
Exemple 6.9. 8-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2,2-diméthyl- octanoate de méthyle
6.9.1 2,2-diméthyl-8-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)octanoate de méthyle
Figure imgf000116_0002
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 4'-méthylbiphényl-2-ol (exemple 6.8.1 ) et du 2,2- diméthyl-8-iodo-octanoate de méthyle (exemple 4.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 85 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,55
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,15 (s, 6H) ; 1 ,20-1 ,30 (m, 2H) ; 1 ,42-1 ,55 (m, 6H) ; 1 ,70 (t, 2H, J=7Hz) ; 2,39 (s, 3H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,95 (t, 2H, J=6Hz) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,15-7,38 (m, 4H) ; 7,44 (d, 2H, J=8Hz).
6.9.2 8-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2,2-diméthyl-octanoate de méthyle
Figure imgf000117_0001
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 2,2-diméthyl-8-((4'-méthylbiphényl-2-yl)oxy)octanoate de méthyle (exemple 6.9.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 96/4). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 48 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,45
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,15 (s, 6H) ; 1 ,18-1 ,59 (m, 8H) ; 1 ,70 (quint, 2H, J=7Hz) ; 3,64 (s, 3H) ; 3,95 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,55 (s, 2H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,15-7,38 (m, 4H) ; 7,44 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 6.10. 3-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2,2-diméthyl- propanoate de méthyle
6.10.1 2,2-diméthyl-3-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)propanoate de méthyle
Figure imgf000117_0002
Obtenu selon la procédure générale de substitution précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 4'-méthylbiphényl-3-ol (exemple 6.4.1 ) et du 2,2- diméthyl-3-iodo-propanoate de méthyle (exemple 4.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 70 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,50 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,20 (s, 6H) ; 2,38 (s, 3H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,95 (s, 2H) ; 6,95 (m, 2H) ; 7,10-7,50 (m, 6H).
6.10.2 3-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2,2-diméthyl-propanoate de méthyle
Figure imgf000118_0001
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6C) à partir du 2,2-diméthyl-3-((4'-méthylbiphényl-3-yl)oxy)propanoate de méthyle (exemple 6.10.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaunâtre. Rendement : 74 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,46
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,15 (s, 6H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,95 (s, 2H) ; 4,58 (s, 2H) ; 7,00 (m, 2H) ; 7,20-7,50 (m, 6H).
Exemple 6.11. 5-bromométhyl-2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl- thiazolo[3,2-b][1 ,2,4]triazole
6.11.1 5-éthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazole
Figure imgf000118_0002
Obtenu selon la réaction de cyclisation précédemment décrite (Méthode 6D) à partir du 5-(4-méthoxyphényl)-2/-/-1 ,2,4-triazole-3-thiol et le chloroacétoacétate d'éthyle. Le produit est obtenu sous forme de solide blanc. Rendement : 52 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,6 IR : vCO : 1706 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 1 ,33 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 2,84 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,35 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 7,05 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 8,02 (d, 2H, J=8,8Hz).
6.11.2 5-hydroxyméthyl-2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazole
Figure imgf000119_0001
Obtenu selon la réaction de réduction précédemment décrite (Méthode 6D) à partir du 5-éthoxycarbonyl-2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazole (exemple 6.11.1 ). Le produit est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. Le produit est obtenu sous forme de solide blanc.
Rendement : 34 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,2
RMN 1H (Méthanol-d4) : 2,55 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 4,76 (s, 2H) ; 7,01 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 8,03 (d, 2H, J=8,8Hz).
6.11.3 5-bromométhyl-2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazole
Figure imgf000119_0002
Obtenu selon la réaction de bromation précédemment décrite (Méthode 6D) à partir du 5-hydroxyméthyl-2-(4-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazole (exemple 6.11.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaunâtre. Rendement : 35 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,4
RMN 1H (DMSO) : 2,53 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 5,15 (s, 2H) ; 7,05 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 8,00 (d, 2H, J=8,8Hz).
Exemple 6.12. 5-bromométhyl-2-(3-méthoxyphényl)-6-méthyl- thiazolo[3,2-b][1 ,2,4]triazole
6.12.1 5-éthoxycarbonyl-2-(3-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazole
Figure imgf000120_0001
Obtenu selon la réaction de cyclisation précédemment décrite (Méthode 6D) à partir du 5-(3-méthoxyphényl)-2/-/-1 ,2,4-triazole-3-thiol et le chloroacétoacétate d'éthyle. Le produit est obtenu sous forme de solide blanc. Rendement : 33,3 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,5 IR : vCO : 1694 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 1 ,43 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,41 (q, 2H, J=7,2Hz) ; 7,01 (m, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,72 (m, 1 H) ; 7,80 (d, 1 H, J=7,6Hz). 6.12.2 5-hydroxyméthyl-2-[(3-méthoxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazole
Figure imgf000121_0001
Obtenu selon la réaction de réduction précédemment décrite (Méthode 6D) à partir du 5-éthoxycarbonyl-2-(3-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazole (exemple 6.12.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme de solide blanc. Rendement : 55,4 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0, 15
RMN 1H (CDCI3) : 2,53 (s, 3H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,78 (s, 2H) ; 6,98 (m, 1 H) ; 7,37 (m, 1 H) ; 7,27 (m, 1 H) ; 7,78 (m, 1 H).
6.12.3 5-bromométhyl-2-(3-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazole
Figure imgf000121_0002
Obtenu selon la réaction de cyclisation précédemment décrite (Méthode 6D) à partir du 5-hydroxyméthyl-2-(3-méthoxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazole (exemple 6.12.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaunâtre.
Rendement : 31 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,5
RMN 1H (CDCI3) : 2,60 (s, 3H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,67 (s, 2H) ; 7,00 (m, 1 H) ; 7,39 (m, 1 H) ; 7,72 (m, 1 H) ; 7,78 (m, 1 H). EXEMPLE 7. Procédure générale de préparation des bromures de benzoylbenzyle
Les bromures de benzoylbenzyle sont obtenus en 3 ou 4 étapes à partir du toluène et du chlorure de méthoxybenzoyle choisi. L'acylation de Friedel-Crafts est suivie de la déméthylation de la fonction méthoxy, puis d'une O-alkylation. Le méthyle aromatique subit finalement une bromation radicalaire. Acylation de Friedel-Crafts
Le chlorure d'aluminium (1 ,1eq) est ajouté au toluène (10eq) à 00C. Le chlorure d'acide choisi (1eq) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante et laissé sous agitation pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est hydrolyse lentement par ajout d'eau puis extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et portées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Déméthylation Le dérivé méthoxy (1eq) précédemment obtenu est dissous dans le chloroforme. Le mélange réactionnel est refroidi à 00C avant d'ajouter goutte à goutte le tribromure de bore (2eq). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24-48 heures. Le milieu est ensuite repris par l'eau et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium et portées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
O-alkylation du phénol
Le phénol (1eq) obtenu précédemment et le dérivé brome (2eq) choisis sont solubilisés dans l'acétonitrile avant d'ajouter le carbonate de potassium (3 eq) en suspension. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. Le milieu est ensuite ramené à température ambiante, acidifié par une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis extrait par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Bromation du méthyle
La N-bromosuccinimide (1 ,2eq), le peroxyde de benzoyle (0,08eq) et le dérivé phényltolylméthanone (1eq) obtenu précédemment sont dissous dans du chloroforme. Le mélange réactionnel est porté à reflux sous une source lumineuse
(500 W). Le milieu prend une coloration marron après 15 minutes d'agitation à reflux puis se décolore progressivement. Le milieu est ramené à température ambiante et lavé par l'eau. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 7.1. (2-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone
7.1.1 (2-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone
Figure imgf000123_0001
Obtenu selon la réaction de Friedel-Crafts précédemment décrite à partir du toluène et du chlorure de 2-méthoxybenzoyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 28%
Rf (cyclohexane/dichlorométhane 9/1 ) : 0,32
IR : vCO : 1661 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 2,50 (s, 3H) ; 3,75 (s, 3H) ; 6,97-7,09 (m, 2H) ; 7,22-7,26 (d, 2H,
J=8,2Hz) ; 7,32-7,38 (dd, 1 H, J=7,6Hz, J=1 ,4Hz) ; 7,42-7,52 (td, 1 H, J=8,5Hz,
J=1 ,4Hz) ; 7,71-7,78 (d, 2H, J=7,9Hz). 7.1.2 (2-hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone
Figure imgf000124_0001
Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite à partir de la
(2-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.1.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Egalement obtenu en sous-produit au cours de la réaction de Friedel-Crafts précédemment décrite (exemple 6.1.1 ).
Rendement : 30% Rf (cyclohexane/dichlorométhane 9/1 ) : 0,32
IR : vCO : 1627 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 2,52 (s, 3H) ; 6,85-6,93 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 7,05-7,11 (d, 1 H,
J=8,5Hz) ; 7,22-7,35 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,45-7,52 (t, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,55-7,69 (d,
2H, J=7,9Hz) ; 12,09 (s, 1 H).
7.1.3 (2-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(p- tolyl)méthanone
Figure imgf000124_0002
Obtenu selon la méthode de O-alkylation précédemment décrite à partir de la (2- hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.1.2) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 40% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,35
F : 40-450C
IR : vCO : 1732 cm"1 ; 1659 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,24 (t, 3H, J=7,3 Hz) ; 1 ,36 (s, 6H) ; 2,42 (s, 3H) ; 4,21 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,77 (d, 1 H, J=8,5Hz) ; 7,07 (t, 1 H, J=7,6Hz) ; 7,23 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,33-7,43 (m, 2H) ; 7,73 (d, 2H, J=8,2Hz).
7.1.4 2-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)-(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone
Figure imgf000125_0001
Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite à partir de la (2-
((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.1.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 60%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,70 IR : vCO : 1734 cm"1 ; 1663 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,24 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,33 (s, 6H) ; 4,21 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,52
(s, 2H) ; 6,75 (d, 1 H, J=8,5Hz) ; 7,09 (t, 1 H, J=7Hz) ; 7,39 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,44-
7,48 (m, 3H) ; 7,80 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 7.2. (3-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone
7.2.1 (3-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone
Figure imgf000125_0002
Obtenu selon la réaction de Friedel-Crafts précédemment décrite à partir du toluène et du chlorure de 3-méthoxybenzoyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 72% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,32 IR : vCO : 1657 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 2,45 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 7,13 (dd, 1 H, J=7,6Hz, J=1 ,8Hz) ; 7,27-7,30 (d, 2H, J=7,3Hz) ; 7,32-7,41 (m, 3H) ; 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz).
7.2.2 (3-hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone
Figure imgf000126_0001
Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite à partir de la
(3-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.2.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre orange.
Rendement : 60%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,20
F: 113-115°C IR : vCO : 1638 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 2,42 (s, 3H) ; 7,12 (m, 1 H) ; 7,22-7,31 (m, 4H) ; 7,40 (m, 1 H) ;
7,61 (s, 1 H) ; 7,72 (d, 2H, J=8,2Hz).
7.2.3 (3-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(p- tolyl)méthanone
Figure imgf000126_0002
Obtenu selon la méthode de O-alkylation précédemment décrite à partir de la (3- hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.2.2) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre.
Rendement : 87%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,35 IR : vCO : 1737 cm"1 ; 1657 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,24 (t, 3H, J=6,9Hz) ; 1 ,62 (s, 6H) ; 2,43 (s, 3H) ; 4,22 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 7,07 (d, 1 H, J=7Hz) ; 7,25-7,42 (m, 5H) ; 7,70 (d, 2H, J=8,2Hz).
7.2.4 (3-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone
Figure imgf000127_0001
Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite à partir de la (3-
((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)(p-tolyl)méthanone (exemple
7.2.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 16%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,30
IR : vCO : 1735 cm"1 ; 1660 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,24 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,63 (s, 6H) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,54 (s,
2H) ; 7,07-7,11 (ddd, 1 H, J=7,9Hz, J=2,6Hz, J=1 ,2Hz) ; 7,26 (d, 1 H, J=1 ,5Hz) ;
7,36 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,44 (dd, 1 H, J=7,9Hz, J=1 ,2Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz) ;
7,77 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 7.3. (4-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone
7.3.1 (4-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone
Figure imgf000127_0002
Obtenu selon la réaction de Friedel-Crafts précédemment décrite à partir du toluène et du chlorure de 4-méthoxybenzoyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 75% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,32 F : 77-79°C
IR : vCO : 1644 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 2,46 (s, 3H) ; 3,90 (s, 3H) ; 6,97 (d, 2H, J=9,1 Hz) ; 7,29 (d, 2H,
J=7,6Hz) ; 7,70 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,83 (d, 2H, J=8,8Hz).
7.3.2 (4-hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone
Figure imgf000128_0001
Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite à partir de la
(4-méthoxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.3.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 86%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,17
F : 148-1500C
IR : vCO : 1642 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 2,46 (s, 3H) ; 6,66 (s, 1 H) ; 6,93 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,29 (d, 2H,
J=8,8Hz) ; 7,70 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,78 (d, 2H, J=8,5Hz).
7.3.3 (4-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)(p- tolyl)méthanone
Figure imgf000128_0002
Obtenu selon la méthode de O-alkylation précédemment décrite à partir de la (4- hydroxyphényl)(p-tolyl)méthanone (exemple 7.3.2) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 79%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,28
F : 82-84°C - 1 .>N. -
IR : vCO : 1737 cm"1 ; 1648 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,25 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,68 (s, 6H) ; 2,45 (s, 3H) ; 4,25 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,87 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,69 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,75 (d, 2H, J=8,8Hz).
7.3.4 (4-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone
Figure imgf000129_0001
Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite à partir de la (4- ((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)(p-tolyl)méthanone (exemple
7.3.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 63% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,25
IR : vCO : 1734 cm"1 ; 1653 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,19 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,38 (s, 6H) ; 4,20 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,48 (s,
2H) ; 6,83 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,45 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,61-7,70 (m, 4H).
EXEMPLE 8. Procédure générale de préparation des bromures de
(phénylméthyl)benzyle
Les bromures de (phénylméthyl)benzyle sont synthétisés en 1 étape par réduction de la (bromométhyl)(phényl)méthanone correspondante. Le bromure de benzoylbenzyle précédemment obtenu (EXEMPLE 6) (1eq) est dissous dans l'acide trifluoroacétique (30eq) avant d'ajouter goutte à goutte le triéthylsilane (2,6eq) à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 500C pendant 1 heure. Après refroidissement et ajout d'eau, la phase organique est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et portées à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 8.1. 2-[3-[(4-bromométhyl)benzyl]phényloxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000130_0001
Obtenu selon la méthode de réduction précédemment décrite à partir de la (3-((1- éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)-(4-(bromométhyl)phényl)- méthanone (exemple 7.2.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 puis 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'huile.
Rendement : 84%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,35
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,19 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,58 (s, 6H) ; 3,90 (s, 2H) ; 4,13 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,48 (s, 2H) ; 6,62 (m, 2H) ; 6,80 (d, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,01-7,21 (m, 3H) ;
7,30 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 8.2. 2-[2-[(4-bromométhyl)benzyl]phényloxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000130_0002
Obtenu selon la méthode de réduction précédemment décrite à partir de la 2-((1- éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)-(4-(bromométhyl)phényl)- méthanone (exemple 7.1.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 10/0 à 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'huile. Rendement : 49% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,34 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,22 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,49 (s, 6H) ; 3,98 (s, 2H) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,50 (s, 2H) ; 6,62 (d, 1 H, J=8Hz) ; 6,90 (d, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,00-7,31 (m, 6H).
Exemple 8.3. 2-[4-[(4-bromométhyl)benzyl]phényloxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000131_0001
Obtenu selon la méthode de réduction précédemment décrite à partir de la (4-((1- éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-phényl)(4-(bromométhyl)phényl)- méthanone (exemple 7.3.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'huile jaune.
Rendement : 49%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,35 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,21 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,58 (s, 6H) ; 3,90 (s, 2H) ; 4,21 (q, 2H,
J=7Hz) ; 4,50 (s, 2H) ; 6,78 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,90-7,40 (m, 6H).
EXEMPLE 9. Procédure générale de préparation des bromures de phényloxybenzyle et des bromures de phénylthiobenzyle
Méthode 9A : les bromures de phényloxybenzyle sont synthétisés en 4 étapes à partir du méthylphénol et de l'iodoanisole choisis. La fonction phénol est déméthylée puis alkylée. La O-alkylation est suivie d'une bromation radicalaire du méthyle aromatique. Ethérification
Sous atmosphère inerte, l'iodoanisole choisi (1eq) est dissous dans le dioxanne avant d'ajouter successivement le méthylphénol choisi (1 ,4eq), l'iodure de cuivre (I) (0,11eq), le chlorhydrate de N,N-diméthylglycine (0,32eq) et le carbonate de césium (2,1eq). Le mélange réactionnel est placé sous agitation à 1100C pendant - l o i -
24 heures. Après refroidissement, le mélange est repris par l'eau et l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de soude (2N) puis par une solution saline saturée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Déméthylation
Sous atmosphère inerte, le dérivé méthoxyéther (1eq) précédemment obtenu est dissous dans le dichlorométhane. Le mélange réactionnel est refroidi à 00C avant d'ajouter goutte à goutte une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane (2eq). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 00C pendant 30 minutes puis à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu est ensuite repris par l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de soude 2N. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH1 et extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de sodium et portées à sec. O-alkylation du phénol
Le phénol (1eq) obtenu précédemment est dissous dans le diméthylformamide avant d'ajouter le carbonate de potassium (4eq). La suspension est chauffée à 800C puis le dérivé brome (4eq) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est chauffé à 800C pendant 20 heures. Le carbonate de potassium est filtré et le diméthylformamide est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saline saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice. Bromation du méthyle Le produit d'alkylation obtenu précédemment (1eq) est dissous dans le tétrachlorure de carbone avant d'ajouter la N-bromosuccinimide (0,95eq), le 2,2'- azo-bis-isobutyronitrile (0,5eq). Le mélange réactionnel est chauffé à 800C pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré et porté à sec. Le résidu est repris par le dichlorométhane, lavé avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium puis par une solution saline saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice. Méthode 9B : les bromures de phénylthiobenzyle sont synthétisés en 4 étapes à partir du méthylthiophénol et de l'iodoanisole choisis. La fonction phénol est déméthylée puis alkylée. La O-alkylation est suivie d'une bromation radicalaire du méthyle aromatique. Thioéthérification
Sous atmosphère inerte, l'iodoanisole choisi (1eq) est dissous dans le dioxanne avant d'ajouter successivement le méthylthiophénol choisi (1 ,4eq), l'iodure de cuivre (I) (0,11eq), le chlorhydrate de N,N-diméthylglycine (0,32eq) et le carbonate de césium (2,1eq). Le mélange réactionnel est placé sous agitation à 1100C pendant 48 heures. Après refroidissement, le mélange est repris par l'eau et l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de soude (2N) puis par une solution saline saturée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Déméthylation Sous atmosphère inerte, le dérivé méthoxythioéther (1eq) précédemment obtenu est dissous dans le dichlorométhane. Le mélange réactionnel est refroidi à 00C avant d'ajouter goutte à goutte une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane (2eq). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 00C pendant 30 minutes puis à température ambiante pendant 6 heures. Le milieu est ensuite repris par l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de soude 2N. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH1 et extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de sodium et portées à sec. O-alkylation du phénol Le phénol (1eq) obtenu précédemment est dissous dans le diméthylformamide avant d'ajouter le carbonate de potassium (4eq). La suspension est chauffée à 800C puis le dérivé brome (4eq) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est chauffé à 800C pendant 20 heures. Le carbonate de potassium est filtré et le diméthylformamide est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saline saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice. Bromation du méthvle Le produit d'alkylation obtenu précédemment (1eq) est dissous dans le tétrachlorure de carbone avant d'ajouter la N-bromosuccinimide (0,95eq), le 2,2'- azo-bis-isobutyronitrile (0,5eq). Le mélange réactionnel est chauffé à 800C pendant 1 heure. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré et porté à sec. Le résidu est repris par le dichlorométhane, lavé avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium puis par une solution saline saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 9.1. 2-[4-((4-bromométhylphényl)oxy)phényloxy]-2- méthylpropanoate de tert-butyle
9.1.1 1-méthoxy-4-(p-tolyloxy)benzène
Figure imgf000134_0001
Obtenu selon la méthode d'éthérification précédemment décrite (Méthode 9A) à partir du 4-méthylphénol et du 4-iodoanisole. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 85% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,55
RMN 1H (CDCI3) : 2,33 (s, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 6,79-67,02 (m, 6H) ; 7,10 (d, 2H, J=8,2Hz).
9.1.2 4-(p-tolyloxy)phénol
Figure imgf000134_0002
Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite (Méthode 9A) à partir du 1-méthoxy-4-(p-tolyloxy)benzène (exemple 9.1.1 ). Le produit est obtenu sous forme d'un solide beige.
Rendement : 95% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,32 RMN 1H (CDCI3) : 2,30 (s, 3H) ; 4,86 (s, 1 H) ; 6,72-6,95 (m, 6H) ; 7,10 (d, 2H, J=8,2Hz).
9.1.3 2-méthyl-2-((4-(p-tolyloxy)phényl)oxy)propanoate de tert- butyle
Figure imgf000135_0001
Obtenu selon la méthode d'alkylation précédemment décrite (Méthode 9A) à partir du 4-(p-tolyloxy)phénol (exemple 9.1.2) et du 2-bromoisobutyrate de tert-butyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre.
Rendement : 71 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,65
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,46 (s, 9H) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 2,32 (s, 3H) ; 6,81-6,95 (m, 6H) ; 7,11 (d, 2H, J=8,2Hz).
9.1.4 2-[4-((4-bromométhyl)phényloxy)phényloxy]-2- méthylpropanoate de tert-butyle
Figure imgf000135_0002
Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite (Méthode 9A) à partir du 2-méthyl-2-(4-(p-tolyloxy)phényloxy)propanoate de tert-butyle (exemple 9.1.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 67%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,45
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,47 (s, 9H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; 4,50 (s, 2H) ; 6,81-6,98 (m, 6H) ;
7,32 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemple 9.2. 2-[3-((4-bromométhyl)phényloxy)phényloxy]-2- méthylpropanoate de tert-butyle
9.2.1 1-méthoxy-3-(p-tolyloxy)benzène
Figure imgf000136_0001
Obtenu selon la méthode d'éthérification précédemment décrite (Méthode 9A) à partir du 4-méthylphénol et du 3-iodoanisole. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 93%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,55
RMN 1H (CDCI3) : 2,33 (s, 3H) ; 3,76 (s, 3H) ; 6,42-6,70 (m, 3H) ; 6,92 (d, 2H,
J=8,2Hz) ; 7,08-7,25 (m, 3H).
9.2.2 3-(p-tolyloxy)phénol
Figure imgf000136_0002
Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite (Méthode 9A) à partir du 1-méthoxy-3-(p-tolyloxy)benzène (exemple 9.2.1 ). Le produit est obtenu sous forme d'huile. Rendement : 98%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,32
RMN 1H (CDCI3) : 2,32 (s, 3H) ; 5,19 (s, 1 H) ; 6,45 (s, 1 H) ; 6,55 (d, 2H, J=8Hz) ;
6,92 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,05-7,20 (m, 3H).
9.2.3 2-méthyl-2-(3-(p-tolyloxy)phényloxy)propanoate de tert-butyle
Figure imgf000136_0003
Obtenu selon la méthode d'alkylation précédemment décrite (Méthode 9A) à partir du 3-(p-tolyloxy)phénol (exemple 9.2.2) et du 2-bromoisobutyrate de tert-butyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 63%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,65 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,41 (s, 9H) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 2,32 (s, 3H) ; 6,45-6,65 (m, 3H) ; 6,90 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,08-7 ,20 (m, 3H).
9.2.4 2-[3-((4-bromométhyl)phényloxy)phényloxy]-2- méthylpropanoate de tert-butyle
Figure imgf000137_0001
Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite (Méthode 9A) à partir du 2-méthyl-2-(3-(p-tolyloxy)phényloxy)propanoate de tert-butyle (exemple
9.2.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile orange.
Rendement : 66%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,45
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,42 (s, 9H) ; 1 ,57 (s, 6H) ; 4,50 (s, 2H) ; 6,45-6,70 (m, 3H) ;
6,95 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,05-7,25 (m, 1 H) ; 7,35 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 9.3. 2-[4-((4-bromométhyl)phénylthio)phényloxy]-2- méthylpropanoate de tert-butyle
9.3.1 1-méthoxy-4-(p-tolylthio)benzène
Figure imgf000137_0002
Obtenu selon la méthode de thioéthérification précédemment décrite (Méthode 9B) à partir du 4-méthylbenzènethiol et du 4-iodoanisole. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 75%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,45 RMN 1H (CDCI3) : 2,28 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 6,85 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,04 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,12 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,37 (d, 2H, J=8,2Hz).
9.3.2 4-(p-tolylthio)phénol
Figure imgf000138_0001
Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite (Méthode 9B) à partir du 1-méthoxy-4-(p-tolylthio)benzène (exemple 9.2.1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide beige.
Rendement : 69%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,34
RMN 1H (CDCI3) : 2,30 (s, 3H) ; 5,64 (s, 1 H) ; 6,81 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,01-7,21
(m, 4H) ; 7,30 (d, 2H, J=8,2Hz).
9.3.3 2-méthyl-2-(4-p-(tolylthio)phényloxy)propanoate de tert-butyle
Figure imgf000138_0002
Obtenu selon la méthode d'alkylation précédemment décrite (Méthode 9B) à partir du 4-(p-tolylthio)phénol (exemple 9.1.2) et du 2-bromoisobutyrate de tert-butyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre.
Rendement : 86%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5) : 0,65
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,42 (s, 9H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; 2,30 (s, 3H) ; 6,80 (d, 2H, J=8,2Hz) ;
7,08 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8,2Hz).
9.3.4 2-[4-((4-bromométhyl)phénylthio)phényloxy]-2- méthylpropanoate de tert-butyle
Figure imgf000138_0003
Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite (Méthode 9B) à partir du 2-méthyl-2-(4-p-(tolylthio)phényloxy)propanoate de tert-butyle (exemple 9.3.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile orange.
Rendement : 36%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,45
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,60 (s, 6H) ; 4,45 (s, 2H) ; 6,83 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,25 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,35 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 9.4. 2-[3-((4-bromométhyl)phénylthio)phényloxy]-2- méthylpropanoate de tert-butyle
9.4.1 1-méthoxy-3-(p-tolylthio)benzène
Figure imgf000139_0001
Obtenu selon la méthode de thioéthérification précédemment décrite (Méthode
9B) à partir du 4-méthylbenzènethiol et du 3-iodoanisole. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'huile. Rendement : 33%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,45
RMN 1H (CDCI3) : 2,36 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 6,65-6,95 (m, 3H) ; 7,02-7,25 (m,
3H) ; 7,30 (d, 2H, J=8Hz).
9.4.2 3-(p-tolylthio)phénol
Figure imgf000139_0002
Obtenu selon la méthode de déméthylation précédemment décrite (Méthode 9B) à partir du 1-méthoxy-3-(p-tolylthio)benzène (exemple 9.4.1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 72%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,34 RMN 1H (CDCI3) : 2,35 (s, 3H) ; 4,90 (s, 1 H) ; 6,61 (d, 1 H, J=8Hz) ; 6,65 (s, 1 H) ; 6,81 (dd, 1 H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7,02-7,23 (m, 3H) ; 7,35 (d, 2H, J=8Hz).
9.4.3 2-méthyl-2-(3-(p-tolyloxy)phénylthio)propanoate de tert-butyle
Figure imgf000140_0001
Obtenu selon la méthode d'alkylation précédemment décrite (Méthode 9B) à partir du 3-(p-tolyloxy)phénol (exemple 9.4.2) et du 2-bromoisobutyrate de tert-butyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 74%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,68
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,39 (s, 9H) ; 1 ,51 (s, 6H) ; 2,35 (s, 3H) ; 6,68 (dd, 1 H, J=8Hz,
J=2Hz) ; 6,76 (t, 1 H, J=2Hz) ; 6,83 (dd, 1 H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7,05-7,19 (m, 3H) ; 7,29 (d, 2H, J=8Hz).
9.4.4 2-[3-((4-bromométhyl)phénylthio)phényloxy]-2- méthylpropanoate de tert-butyle
Figure imgf000140_0002
Obtenu selon la méthode de bromation précédemment décrite (Méthode 9B) à partir du 2-méthyl-2-(3-(p-tolylthio)phényloxy)propanoate de tert-butyle (exemple 9.4.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 64%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,48
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,40 (s, 9H) ; 1 ,53 (s, 6H) ; 4,45 (s, 2H) ; 6,68 (dd, 1 H, J=8Hz, J=2Hz) ; 6,76 (t, 1 H, J=2Hz) ; 6,83 (dd, 1 H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7,05-7,19 (m, 3H) ; 7,29 (d, 2H, J=8Hz). EXEMPLE 10. Procédure générale de préparation des bromobenzènes
Méthode 1OA : le bromobenzène choisi subit une acylation suivie d'une réduction du carbonyle. Réaction de Friedel-Craft
Le trichlorure d'aluminium (1 ,25eq) est additionné au dichlorométhane sous atmosphère inerte. Le mélange est refroidi à 00C, puis le bromobenzène choisi (1eq) dilué dans le dichlorométhane est introduit goutte à goutte pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel est placé sous agitation à 00C pendant 1 h puis le chlorure d'acide (1 ,05eq) dilué dans le dichlorométhane est ajouté goutte à goutte. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace et les phases sont séparées. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Réduction du carbonyle
La cétone précédemment obtenue (1eq) est dissoute dans le dichlorométhane sous atmosphère inerte. Le mélange est refroidi à 00C, le diéthyléthérate de trifluorure de bore (2eq) puis le triéthylsilane (3eq) sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis de l'eau est ajoutée au mélange. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Méthode 10B : Le fluorobromobenzène choisi est transformé en bromophénol en présence de méthanesulfonyléthanol.
Le dérivé fluoré est dissous dans le diméthylformamide sous atmosphère inerte, puis le méthylsulfonyléthanol (1 ,5eq) est additionné. Le mélange est placé à 0°C puis l'hydrure de sodium (5eq) est ajouté. Après retour à température ambiante, le mélange est acidifié jusqu'à pH 2 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Méthode 1OC : bromation de l'alcool benzylique choisi. L'alcool benzylique (1eq) est mis en solution dans le toluène. Le mélange est refroidi à 0° C puis le tribromure de bore (1eq) est ajouté. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu est versé sur de la glace puis extrait avec du toluène. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous vide. Le dérivé brome obtenu est utilisé sans purification.
Méthode 10D : à partir du benzoate de méthyle choisi.
Bromation radicalaire du méthylbenzène
Le méthylbenzène (1eq), le N-bromosuccinimide (1 ,1eq) et le peroxyde de benzoyle (0,01 eq) sont dissous dans le dichlorométhane. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux et irradié à l'aide d'une lampe de 75 W pendant 24 heures. Le milieu est lavé à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous vide. Le produit est purifié par recristallisation. Alkylation par action d'un magnésien
Le bromométhylbenzène précédemment obtenu (1eq) et l'iodure de cuivre (0,1 eq) sont dissous dans le tétrahydrofurane anhydre sous argon. Après 15 min d'agitation à -400C (carboglace + acétonitrile) le bromure de méthylmagnésium (1 ,1 eq) est additionné et la réaction se poursuit en laissant remonter la température lentement vers 0° C. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures puis une solution de chlorure d'ammonium 2,5 M est ajoutée. Le milieu est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Réduction de l'ester
L'ester précédemment obtenu (1eq) est mis en solution dans le THF anhydre. Le milieu est refroidi dans un bain de glace additionné de chlorure de sodium et le tétrahydroaluminate de lithium (1eq) est additionné par portions. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 12 heures en le laissant remonter doucement à température ambiante. Après l'ajout d'eau puis de soude 2N puis à nouveau de l'eau, le milieu est agité pendant 15 minutes. Le précipité est filtré. Le filtrat est évaporé et le résidu est utilisé sans puhfication.Bromation de l'alcool selon la méthode précédemment décrite (Méthode 10C)
Méthode 1OE : à partir de l'alcool benzylique choisi. Bromation aromatique de l'alcool benzylique L'alcool benzylique est dissous dans un mélange équivolumétrique d'acétonitrile et d'eau. Le bromure de potassium puis l'hydrogénosulfite de sodium sont ajoutés et le mélange réactionnel est placé sous agitation pendant 1 h30 min à température ambiante. Une solution de bisulfite de sodium à 10% est ajoutée puis le mélange est extrait à l'éther diéthylique. La phase organique est lavée avec une solution saturée de carbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Bromation de l'alcool selon la méthode précédemment décrite (Méthode 10C).
Méthode 10F : à partir de l'acide benzylique choisi.
Réduction de l'acide
L'acide (1eq) est dissous dans le tétrahydrofurane anhydre sous argon puis la solution de diméthylsulfite de bore 2M dans le tétrahydrofurane (1 ,1 eq) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 48 heures à température ambiante. Le tétrahydrofurane est évaporé et le résidu est repris dans l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le produit est utilisé sans autre purification. Bromation de l'alcool selon la méthode précédemment décrite (Méthode 10C). Exemple 10.1. 3-Bromo-4-éthylanisole et 3-Bromo-6-éthylanisole
10.1.1 1-(2-Bromo-4-méthoxyphényl)éthanone et 1-(4-Bromo-2- méthoxyphényl)éthanone
Figure imgf000144_0001
Obtenues selon la méthode de Friedel-Craft décrite précédemment (Méthode 10A) à partir du 3-bromoanisole et du chlorure d'acétyle. Les produits sont séparés et purifiés par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2 à 90/10). La 1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)éthanone est obtenue sous forme d'une huile incolore et la 1-(4-bromo-2- méthoxyphényl)éthanone sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 55 % (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)éthanone) et 18 % (1-(4-bromo- 2-méthoxyphényl)éthanone) Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) : 0,33 (1-(2-bromo-4- méthoxyphényl)éthanone) et 0,5 (1 -(4-bromo-2-méthoxyphényl)éthanone)
RMN 1H (CDCI3) (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)éthanone) : 2,60 (s, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 6,85 (d, 1 H, J=1 ,9Hz) ; 7,13 (s, 1 H) ; 7,58 (d, 1 H, J=5,0Hz). RMN 1H (CDCI3) (1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)éthanone) : 2,61 (s, 3H) ; 3,94 (s, 3H) ; 7,15 (m, 2H) ; 7,64 (d, 1 H, J=8,3Hz).
10.1.2 3-Bromo-4-éthylanisole
Figure imgf000144_0002
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10A) à partir du (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)éthanone) (exemple 10.1.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 93 % Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) : 0,5 - 1 U -
RMN 1H (DMSO) : 1 ,10 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 2,67 (q, 2H) ; 3,71 (s, 3H) ; 6,80 (dd, 1 H, J=8,3Hz et J=2,8Hz) ; 6,93 (d, 1 H, J=2,8Hz) ; 7,05 (d, 1 H, J=8,3Hz).
10.1.3 3-Bromo-6-éthylanisole
Figure imgf000145_0001
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10A) à partir du (1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)éthanone) (exemple 10.1.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 82 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) :0,8
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,14 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 2,54 (q, 2H) ; 3,74 (s, 3H) ; 6,92 (d, 1 H,
J=1 ,7Hz) ; 6,96-7,02 (m, 2H).
Exemple 10.2. 3-Bromo-4-propylanisole et 3-Bromo-6-propylanisole
10.2.1 1-(2-Bromo-4-méthoxyphényl)propan-1-one et 1-(4-Bromo-2- méthoxyphényl)propan-1 -one
Figure imgf000145_0002
Obtenus selon la méthode de Friedel-Craft décrite précédemment (Méthode 10A) à partir du 3-bromoanisole et du chlorure de propionyle. Les produits sont séparés et purifiés par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 99/1 à 95/5). Les produits sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle pour la 1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)propan-1-one et d'un solide blanc pour la 1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)propan-1-one. Rendement : 33 % (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)propan-1-one) et 23 % (1-(4- bromo-2-méthoxyphényl)propan-1-one)
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) : 0,15 (1-(2-bromo-4- méthoxyphényl)propan-1-one) et 0,33 (1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)propan-1- one)
RMN 1H (CDCI3) (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)propan-1 -one) : 1 ,18 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 2,91 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 3,81 (s, 3H) ; 6,85 (dd, 1 H, J=8,6Hz et J=2,5Hz) ; 7,11 (d, 1 H, J=2,5Hz) ; 7,47 (d, 1 H, J=8,6Hz).
RMN 1H (CDCI3) (1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)propan-1 -one) : 1 ,24 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 3,00 (q, 2H, J=7,2Hz) ; 7,03 (dd, 1 H, J=8,6Hz et J=1 ,9Hz) ; 7,18 (d, 1 H, J=1 ,9Hz) ; 7,61 (d, 1 H, J=8,6Hz) ; 12,44 (s, 1 H).
10.2.2 3-Bromo-4-propylanisole
Figure imgf000146_0001
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10A) à partir du 1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)propan-1-one (exemple 10.2.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 77 % Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) : 0,4
RMN 1H (CDCI3) : 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,53-1 ,68 (m, 2H) ; 2,60-2,66 (m, 2H) ; 3,76 (s, 3H) ; 6,78 (dd, 1 H, J=8,6Hz J=2,6Hz) ; 7,07-7,11 (m, 2H).
10.2.3 3-Bromo-6-propylanisole
Figure imgf000146_0002
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10A) à partir du 1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)propan-1-one (exemple 10.2.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 82 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) : 0,4 RMN 1H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,48-1 ,62 (m, 2H) ; 2,48-2,54 (m, 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 6,93-6,98 (m, 3H).
Exemple 10.3. 3-Bromo-4-isobutylanisole et 3-Bromo-6-isobutylanisole
10.3.1 1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1-one et 1-(4- bromo-2-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1-one
Figure imgf000147_0001
Obtenues selon la méthode de Friedel-Craft décrite précédemment (Méthode 10A) à partir du 3-bromoanisole et du chlorure d'isobutyryle. Les produits sont purifiés par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 99/1 à 98/2). Les produis sont obtenus sous forme d'une huile jaune pâle.
Rendement : 10 % (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1-one) et 16 %
(1 -(4-bromo-2-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1 -one)
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/50) :0,3 (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)-2- méthylpropan-1 -one) et 0,4 (1 -(4-bromo-2-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1 -one)
RMN 1H (CDCI3) (1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1 -one) : 1 ,15 (d,
6H, J=6,9Hz) ; 3,28-3,45 (m, 1 H) ; 3,80 (s, 3H) ; 6,85 (dd, 1 H, J=8,6Hz J=2,4Hz) ;
7,11 (d, 1 H, J=2,4Hz) ; 7,33 (d, 1 H, J=8,6Hz).
RMN 1H (CDCI3) (1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1 -one) : 1 ,12 (d, 6H, J=6,9Hz) ; 3,35-3,52 (m, 1 H) ; 3,87 (s, 3H) ; 7,10-7,14 (m, 2H) ; 7,40 (d, 1 H,
J=8Hz). 10.3.2 3-bromo-4-isobutylanisole
Figure imgf000148_0001
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10A) à partir du 1-(2-bromo-4-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1-one (exemple 10.3.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 82 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/50) : 0,7 RMN 1H (CDCI3) : 0,90 (d, 6H, J=6,7Hz) ; 1 ,92 (hept, 1 H, J=6,7Hz) ; 2,54 (d, 2H, J=7,2Hz) ; 3,71 (s, 3H) ; 6,73 (dd, 1 H, J=8,5Hz J=2,7Hz) ; 7,02 (d, 1 H, J=8,5Hz) ; 7,07 (d, 1 H, J=2,7Hz).
10.3.3 4-bromo-6-isobutylanisole
Figure imgf000148_0002
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10A) à partir du 1-(4-bromo-2-méthoxyphényl)-2-méthylpropan-1-one (exemple 10.3.1).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 89 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/50) : 0,75
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (d, 6H, J=6,6Hz) ; 1 ,78-1 ,94 (m, 1 H) ; 2,41 (d, 2H,
J=7,1 Hz) ; 3,79 (s, 3H) ; 6,91-7,02 (m, 3H). Exemple 10.4. 2-bromo-4-hydroxybenzonitrile
Figure imgf000149_0001
Obtenu selon la méthode décrite précédemment (Méthode 10B) à partir du 2- bromo-4-fluorobenzonitrile. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10 à 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 95 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,25 RMN 1H (CDCI3) : 5,95 (s, 1 H) ; 6,87 (dd, 1 H, J=8,5Hz J=2,4Hz) ; 7,17 (d, 1 H, J=2,4Hz) ; 7,54 (d, 1 H, J=8,5Hz). Exemple 10.5. 4-bromo-1-(bromométhyl)-2-méthoxybenzène
Figure imgf000149_0002
Obtenu selon la méthode de bromation décrite précédemment (Méthode 10C) à partir du 4-bromo-1-(hydroxyméthyl)-2-méthoxybenzene. Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 69 %
Rf (éther de pétrole) : 0,75
RMN 1H (CDCI3) : 3,92 (s, 3H) ; 4,53 (s, 2H) ; 7,05 (s, 1 H) ; 7,10 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,22 (d, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 10.6. 4-bromo-1-(bromométhyl)-2-éthylbenzène
10.6.1 4-bromo-3-(bromométhyl)benzoate de méthyle
Figure imgf000149_0003
Obtenu selon la méthode de bromation radicalaire décrite précédemment (Méthode 10D) à partir du 4-bromo-3-méthylbenzoate de méthyle. Le produit est purifié par recristallisation dans l'heptane. Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 76 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/50) : 0,45
RMN 1H (CDCI3) : 3,95 (s, 3H) ; 4,64 (s, 2H) ; 7,68 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,83 (d, 1 H,
J=7,5Hz) ; 8,13 (d, 1 H, J=2,5Hz).
10.6.2 4-bromo-3-éthylbenzoate de méthyle
Figure imgf000150_0001
Obtenu selon la méthode d'alkylation par action d'un magnésien décrite précédemment (Méthode 10D) à partir du 4-bromo-3-(bromométhyl)benzoate de méthyle (exemple 10.6.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 54 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10) : 0,53
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,28 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 2,83 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 3,93 (s, 3H); 7,62 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,72 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,92 (d, 1 H, J=2,5Hz).
10.6.3 (4-bromo-3-éthylphényl)méthanol
Figure imgf000150_0002
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10D) à partir du 4-bromo-3-éthylbenzoate de méthyle (exemple 10.6.2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 75 % Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10) : 0,28
RRMMNN 11HH ((CCDDCCII33)) :: 11 ,,2266 ((tt,, 33HH,, JJ==77,,55HHzz)) ;; 22,,0044 ((s, 1 H) ; 2,84 (q, 2H, J=7,5Hz)
4,64 (s, 2H) ; 7,07 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,25 (s, 1 H) ; 7,53 (d, 1 H, J=7,5Hz).
10.6.4 4-bromo-1 -(bromométhyl)-2-éthylbenzène
BlK
Br
Obtenu selon la méthode de bromation décrite précédemment (Méthode 10C) à partir du (4-bromo-3-éthylphényl)méthanol (exemple 10.6.3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 79 %
Rf (éther de pétrole) : 0,36
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,28 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 2,80 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,47 (s, 2H) ;
7,12 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,29 (s, 1 H) ; 7,54 (d, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 10.7. 1-bromo-4-(bromométhyl)-2-propylbenzène
10.7.1 4-bromo-3-propylbenzoate de méthyle
Figure imgf000151_0001
Obtenu selon la méthode d'alkylation par action du bromure de méthylmagnésium décrite précédemment (Méthode 10D) à partir du 4-bromo-3-
(bromométhyl)benzoate de méthyle (exemple 10.6.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 98/2).
Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 33 % Rf (éther de pétrole) : 0,45 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,01 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,62-1 ,77 (m, 2H) ; 2,77 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 3,93 (s, 3H) ; 7,62 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,72 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,90 (d, 1 H, J=2,5Hz).
10.7.2 (4-bromo-3-propylphényl)méthanol
Figure imgf000152_0001
Obtenu selon la méthode de réduction décrite précédemment (Méthode 10D) à partir du 4-bromo-3-propylbenzoate de méthyle (exemplei 0.7.1 ). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune. Rendement : 73 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10) : 0,73
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,02 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,60-1 ,75 (m, 2H) ; 1 ,90 (s, 1 H) ; 2,73 (q,
2H, J=7,5Hz) ; 4,65 (s, 2H) ; 7,06 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,23 (d, 1 H,
J=2,5Hz) ; 7,53 (d, 1 H, J=7,5Hz).
10.7.3 4-bromo-1 -(bromométhyl)-2-propylbenzène
Figure imgf000152_0002
Obtenu selon la méthode de bromation décrite précédemment (Méthode 10C) à partir du (4-bromo-3-propylphényl)méthanol (exemple 10.7.2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 96 % Rf (éther de pétrole) : 0,5
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,03 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,61 ,1 ,76 (m, 2H) ; 2,73 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 4,46 (s, 2H) ; 7,11 (dd, 1 H, J=7,5Hz J=2,5Hz) ; 7,27 (d, 1 H) ; 7,53 (d, 1 H, J=7,5Hz). Exemple 10.8. 1-bromo-4-(bromométhyl)-2-méthoxybenzène
10.8.1 (4-bromo-3-méthoxyphényl)méthanol
Figure imgf000153_0001
Obtenu selon la méthode de bromation aromatique décrite précédemment (Méthode 10E) à partir (3-méthoxyphényl)méthanol. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement : 86 % Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10) : 0,57
RMN 1H (CDCI3) : 3,66 (s, 1 H) ; 3,73 (s, 3H) ; 4,61 (s, 2H) ; 6,64 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,01 (d, 1 H, J=2,5Hz) ; 7,34 (d, 1 H, J=7,5Hz).
10.8.2 1 -bromo-4-(bromométhyl)-2-méthoxybenzène
Figure imgf000153_0002
Obtenu selon la méthode de bromation décrite précédemment (Méthode 10C) à partir du (4-bromo-3-méthoxyphényl)méthanol (exemple 10.8.1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 88 % Rf (éther de pétrole) : 0,7
RMN 1H (CDCI3) : 3,82 (s, 3H) ; 4,58 (s, 2H) ; 6,76 (dd, 1 H, J=7,5Hz et J=2,5Hz) ; 7,02 (d, 1 H, J=2,5Hz) ; 7,48 (d, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 10.9. 1-bromo-4-(bromométhyl)-3-méthylbenzène 10.9.1 (4-bromo-2-méthylphényl)méthanol
Figure imgf000154_0001
Obtenu selon la méthode de réduction d'un ester décrite précédemment (Méthode 10F) à partir de l'acide 4-bromo-3-méthylbenzoïque. Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 75 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10) : 0,75 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,95 (s, 1 H) ; 2,33 (s, 3H) ; 4,63 (s, 2H) ; 7,22-7,36 (m, 3H).
10.9.2 1-bromo-4-(bromométhyl)-3-méthylbenzène
Figure imgf000154_0002
Obtenu selon la méthode de bromation décrite précédemment (Méthode 10C) à partir du (4-bromo-2-méthylphényl)méthanol (exemple 10.9.1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 98 %
Rf (éther de pétrole) : 0,5
RMN 1H (CDCI3) : 2,42 (s, 3H) ; 4,48 (s, 2H) ; 7,20 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,33 (d, 1 H,
J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,38 (s, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 10.10. 1-bromo-4-(bromométhyl)-2-trifluorométhylbenzène
10.10.1 (4-bromo-3-(trifluorométhyl)phényl)méthanol
Figure imgf000154_0003
Obtenu selon la méthode de réduction d'un acide décrite précédemment (Méthode 10F) à partir de l'acide 4-bromo-2-trifluorométhylbenzoïïque. Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 93 % Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10) : 0,3
RMN 1H (CDCI3) : 4,69 (s, 2H) ; 7,36 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,66-7,68 (m, 2H).
10.10.2 1 -bromo-4-(bromométhyl)-2-trifluorométhylbenzène
Figure imgf000155_0001
Obtenu selon la méthode de bromation décrite précédemment (Méthode 10C) à partir du (4-bromo-3-(trifluorométhyl)phényl)méthanol (exemple 10.10.1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 92 %
Rf (éther de pétrole) : 0,57 RMN 1H (CDCI3) : 4,45 (s, 2H) ; 7,42 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,69 (m, 2H).
Exemple 10.11. 1-bromo-4-(bromométhyl)-2-nitrobenzène
10.11.1 (4-bromo-3-nitrophényl)méthanol
Figure imgf000155_0002
Obtenu selon la méthode de réduction d'un acide décrite précédemment (Méthode
10F) à partir de l'acide 4-bromo-2-nitrobenzoïque. Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune. Rendement : 95 % Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,48 RMN 1H (CDCI3) : 2,52 (t, 1 H, J=5Hz) ; 4,75 (d, 2H, J=5Hz) ; 7,42 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,71 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,84 (s, 1 H).
10.11.2 1 -bromo-4-(bromométhyl)-2-nitrobenzène
Figure imgf000156_0001
Obtenu selon la méthode de bromation décrite précédemment (Méthode 10C) à partir du (4-bromo-3-nitrophényl)méthanol (exemple 10.11.1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune. Rendement : 90 % Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 95/5) : 0,34
RMN 1H (CDCI3) : 4,48 (s, 2H) ; 7,49 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,0Hz) ; 7,71 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,90 (d, 1 H, J=2,0Hz).
EXEMPLE 11. Procédure générale de préparation du tétrazolyle protégé Exemple 11.1. (1 -(benzyloxyméthyl)-i H-tétrazole
N //
Figure imgf000156_0002
Le tétrazole (1eq) et la solution 2M de bis(triméthylsilyl)amide de sodium (1eq) dans le tétrahydrofurane sont dissous dans le tétrahydrofurane anhydre et mis sous argon. Le milieu réactionnel est agité 30 minutes à 00C puis le benzylchlorométhyléther (1eq) est ajouté. Le milieu est agité à température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est ensuite extrait avec l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont rassemblées et lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 43 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,48 RMN 1H (CDCI3) : 4,67 (s, 2H) ; 5,96 (s, 2H) ; 7,29-7,40 (m, 5H) ; 8,61 (s, 1 H).
Exemple 11.2. 1 -(1 -(benzyloxyméthyl)-i H-tétrazol-5-yl)propan-1 -ol
Figure imgf000157_0001
Le (1-(benzyloxyméthyl)-1 H-tétrazole (1eq, exemple 11.1 ) est dissous dans le tétrahydrofurane anhydre sous argon puis refroidi à -78° C. Le n-butyllithium (1eq,
1 M dans l'hexane) est ajouté lentement puis le mélange réactionnel est agité à -
78° C pendant 15 minutes. Le propionaldéhyde est ensuite ajouté et le mélange réactionnel est agité à -78° C pendant 15 minutes puis à température ambiante pendant 45 minutes. Une solution saturée de chlorure d'ammonium est ajoutée puis le milieu est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 75 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,48
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,04 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,97-2,12 (m, 2H) ; 3,04 (d, 1 H, J=5Hz) ;
4,69 (s, 2H) ; 5,02 (q, 1 H, J=5Hz) ; 5,92 (s, 2H) ; 7,35-7,38 (m, 5H). Exemple 11.3. méthanesulfonate de 1-(1-(benzyloxyméthyl)-1 H-tétrazol-
5-yl)propyle
Figure imgf000158_0001
Le 1-(1-(benzyloxyméthyl)-1 H-tétrazol-5-yl)propan-1-ol (1eq, exemple 11.2) et le chlorure de mésyle (1 ,2eq) sont dissous dans le dichlorométhane anhydre et mis sous argon. La solution est refroidi à -10° C puis la triéthylamine (1 ,5eq) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane et la phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 99 %
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,10 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 2,28 (m, 2H) ; 3,08 (s, 3H) ; 4,71 (s, 2H) ; 5,87 (t, 1 H, J=6,8Hz) ; 5,96 (s, 2H) ; 7,29-7,36 (m, 5H).
EXEMPLE 12. Procédure générale de substitutions des imidazolones
Méthode 12A : l'imidazolone choisie (1eq) est dissoute dans l'acétonitrile anhydre avant d'ajouter le carbonate de potassium (2eq). Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le dérivé brome (1 ,1 eq) est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé à 900C pendant 12 heures. Le mélange est ensuite ramené à température ambiante puis acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Méthode 12B : l'imidazolone (1eq) et le dérivé brome (1 ,5eq) choisis sont mis en solution dans le N,N-diméthylformamide avant d'ajouter le carbonate de potassium (2eq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris dans un mélange acétate d'éthyle/eau. La phase organique est séparée et lavée avec de l'eau saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Méthode 12C : Le dérivé brome (1eq) et l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium (0,125eq) sont mis en solution dans le toluène et la solution est chauffée à 900C. Une solution, préalablement agitée 40min, d'imidazolone (1 ,15eq) et de potasse (2,75eq, 5M) dans l'eau est alors ajoutée et le mélange biphasique est chauffé 1 h à 900C sous agitation vigoureuse. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 1 h à température ambiante. Après ajout d'eau, les 2 phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite au toluène. La phase organique est lavée avec de l'eau saturée en chlorure de sodium avant d'être séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Méthode 12D : L'imidazolone (1eq) est mise en solution dans l'acétonitrile et sous azote puis le milieu est refroidit à 0°C, et l'hydrure de sodium (3eq) est ajouté par portions. Après 20 minutes d'agitation, une solution de dérivé brome (1eq) dans l'acétonitrile est ajoutée très lentement. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 12 heures à température ambiante. Après ajout d'eau, l'acétonitrile est évaporé. Le milieu est repris dans un mélange eau/dichlorométhane. La phase organique est séparée et lavée avec de l'eau saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 12.1. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one et 1-[(6'-bromo- 3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 -diméthylméthyl)oxy) biphényl-4- - "s ;
yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)- one
Figure imgf000160_0001
Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du mélange 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-
((6-bromo-4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
(exemple 6.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2 puis cyclohexane/acétone 85/15). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore (mélange de 2 composés).
Rendement : 69%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,34
IR : vCO : 1732 cm"1 ; 1633 cm"1
RMN 1H (CDCI3) (dérivé non brome sur l'aromatique): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,23 (t, 3H, J=7,3 Hz) ; 1 ,33 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,57 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,64 (s,
6H) ; 1 ,82-2,05 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,72 (s,
2H) ; 6,82 (ddd, 1 H, J=8,2Hz, J=2,3Hz, J=1 ,2Hz) ; 7,09 (t, 1 H, J=2,1 Hz) ; 7,19-
7,23 (m, 3H) ; 7,31 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 1H (CDCI3) (dérivé brome sur l'aromatique) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,23 (t, 3H, J=7,3 Hz) ; 1 ,33 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,57 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,64 (s, 6H) ;
1 ,82-2,05 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,74 (s, 2H) ;
6,70 (dd, 1 H, J=8,8Hz, J=2,9Hz) ; 7,09 (t, 1 H, J=2,1 Hz) ; 7,19-7,23 (m, 2H) ; 7,36
(d, 1 H, J=8,5Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=7Hz). - 1 oO
Exemple 12.2. 2-butyl-1 -[(4'-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 - diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000161_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-((4'- bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 6/4). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 35%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 5/5) : 0,70
IR : vCO : 1730 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,27 (t, 3H, J=6,9Hz) ; 1 ,25-1 ,40 (m, 2H) ; 1 ,52-1 ,65 (m, 2H) ; 1 ,64 (s, 6H) ; 1 ,75-1 ,90 (m, 2H) ; 1 ,90-2,10 (m, 6H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,2Hz) ; 4,22-4,29 (q, 2H, J=7,2Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,91 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,20 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,45 (d, 2H, J=8,9Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 12.3. 2-butyl-1 -[2-(4-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000161_0002
selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)- one (exemple 3.4) et du 2-(4-(2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle - I c i -
(exemple 5.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 9% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4) : 0,30 IR : vCO : 1730 cm"1 ; 1629 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,27 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,34 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,45-1 ,64 (m, 2H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; 1 ,65-1 ,83 (m, 2H) ; 1 ,83-2,00 (m, 6H) ; 2,07 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 2,83 (t, 2H, J=7Hz) ; 3,63 (t, 2H, J=7Hz) ; 4,25 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,78 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,00 (d, 2H, J=8,5Hz).
Exemple 12.4. 2-butyl-1-[(2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one et 1-[(5'-bromo- 2'-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)- one
Figure imgf000162_0001
Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du mélange de 2-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et de 2-((5-bromo-4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore (mélange de 2 composés). Rendement global : 48% Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1 ) : 0,30 IR : vCO : 1737 cm"1 ; 1633 cm"1 RMN 1H (CDCI3) (dérivé non brome sur l'aromatique) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,33 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,40 (s, 6H) ; 1 ,57 (quint, 2H, J=7Hz) ; 1 ,81-2,03 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,87 (d, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,07 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,15-7,21 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,20-7,26 (dd, 1 H, J=7,9Hz, J=1 ,8Hz) ; 7,29-7,34 (dd, 1 H, J=7,6Hz, J=1 ,8Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 1H (CDCI3) (dérivé brome sur l'aromatique): 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,30-1 ,43 (m, 2H) ; 1 ,40 (s, 6H) ; 1 ,60-1 ,72 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 1 ,81-2,03 (m, 8H) ; 2,43 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,88 (s, 2H) ; 6,95 (d, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,07 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,38 (dd, 1 H, J=8,8Hz, J=2,6Hz) ; 7,45 (d, 1 H, J=2,6Hz) ; 7,57 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 12.5. 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000163_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du (3-((1- éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)(4- (bromométhyl)phényl)méthanone (exemple 7.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2).
Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 14%
Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2) : 0,30 IR : vCO : 1729 cm"1 ; 1659 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,25 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,34 (sext, 2H,
J=7,6Hz) ; 1 ,50-1 ,68 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 1 ,63 (s, 6H) ; 1 ,70-2,05 (m, 8H) ; 2,32 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,77 (s, 2H) ; 7,08 (d, 1 H, J=7,6Hz) ; 7,25- 7,42 (m, 5H) ; 7,78 (d, 2H, J=7,9Hz).
Exemple 12.6. 2-butyl-1-[[4-[(2-((1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000164_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du (2-((1- éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone (exemple 7.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 81 % Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,30
IR : vCO : 1729 cm"1 ; 1653 cm"1 ; 1633 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,28-1 ,40 (m, 2H) ;
1 ,31 (s, 6H) ; 1 ,58 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,80-2,01 (m, 8H) ; 2,27 (t, 2H, J=7,6Hz) ;
4,20 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,75 (d, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,08 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,21 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,37 (td, 1 H, J=8,7Hz, J=1 ,7Hz) ; 7,44 (dd, 1 H, J=7,3Hz
J=1 ,7Hz) ; 7,81 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemple 12.7. 2-butyl-1 -[2-(3-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000165_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-(3- (2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/5 puis dichlorométhane/méthanol 9/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 18%
Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/5) : 0,45 IR : vCO : 1726 cm"1 ; 1630 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,3 Hz) ; 1 ,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,25-1 ,39 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,50-1 ,61 (m, 8H) ; 1 ,65-1 ,85 (m, 2H) ; 1 ,85-2,02 (m, 6H) ; 2,08 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 2,82 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 3,64 (t, 2H, J=7Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 6,67- 6,69 (d, 1 H, J=6,4Hz) ; 6,69 (s, 1 H) ; 6,75 (d, 1 H, J=7,6Hz) ; 7,16 (t, 1 H, J=7,6Hz)
Exemple 12.8. 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000165_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du (4-((1- - KM -
éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-(bromométhyl)phényl)- méthanone (exemple 7.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 79%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,30 IR : vCO : 1729 cm"1 ; 1653 cm"1 ; 1633 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,23-1 ,40 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,50-1 ,66 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,67 (s, 6H) ; 1 ,75-2,06 (m, 8H) ; 2,32 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,85 (d, 2H, J=9Hz) ; 7,25 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,75 (d, 4H, J=7,2Hz).
Exemple 12.9. 2-butyl-1 -[2-(2-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000166_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-(2- (2-bromoéthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 5.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 97/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 20%
Rf (dichlorométhane/méthanol 97/3) : 0,30 IR : vCO : 1733 cm"1 ; 1624 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,23 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,35 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,58 (quint, 2H, J=8,2Hz) ; 1 ,67 (s, 6H) ; 1 ,73-1 ,94 (m, 8H) ; 2,21 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 2,91 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 3,69 (t, 2H, J=7Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz); 6,64 (d, 1 H, J=7,9Hz) ; 6,87 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,03 (dd, 1 H, J=7,3Hz, J=1 ,4 Hz) ; 7,11 (td, 1 H, J=8,5Hz, J=1 ,7 Hz). - 10^ -
Exemple 12.10. 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000167_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du (3-((1- éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone (exemple 7.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre.
Rendement : 78%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,30
IR : vCO : 1728 cm"1 ; 1660 cm"1 ; 1636 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,24 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,36 (sext, 2H,
J=7,6Hz) ; 1,52-1,80 (m, 12H) ; 1,62 (s, 6H) ; 2,33 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,22 (q, 2H,
J=7Hz) ; 4,75 (s, 2H) ; 7,08 (d, 1H, J=7,6Hz) ; 7,24-7,28 (m, 3H) ; 7,33-7,40 (m,
2H) ; 7,78 (d, 2H, J=8,5Hz).
Exemple 12.11. 2-butyl-4,4-diméthyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 - diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-1 H-imidazol- 5(4H)-one et 1-[(6'-bromo-3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-butyl-4,4- diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000168_0001
Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4,4-diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.6) et du mélange de 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et
2-((6-bromo-4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
(exemple 6.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre (mélange de 2 composés).
Rendement : 57%
Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/5) : 0,60
IR : vCO : 1728 cm"1 ; 1635 cm"1
RMN 1H (CDCI3) (dérivé non brome sur l'aromatique) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,25
(t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,35 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1 ,39 (s, 6H) ; 1 ,61-1 ,68 (m, 2H) ; 1 ,64 (s,
6H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,82 (d, 1 H,
J=8,2Hz) ; 7,09 (s, 1 H) ; 7,19-7,37 (m, 4H) ; 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 1H (CDCI3) (dérivé brome sur l'aromatique) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,25 (t,
3H, J=7Hz) ; 1 ,35 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1 ,39 (s, 6H) ; 1 ,61-1 ,68 (m, 2H) ; 1 ,64 (s,
6H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,70 (dd, 1 H,
J=8,2Hz, J=2,8Hz) ; 7,09 (s, 1 H) ; 7,19-7,37 (m, 3H) ; 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemple 12.12. 2-butyl-4,4-diméthyl-1 -[[4-[(3-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000169_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4,4-diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.6) et du (3-((1- éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone (exemple 7.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 34%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,25
IR : vCO : 1731 cm"1 ; 1686 cm"1 ; 1636 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,16 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,25 (sext, 2H,
J=7,9Hz) ; 1 ,31 (s, 6H) ; 1 ,51-1 ,61 (m, 2H) ; 1 ,54 (s, 6H) ; 2,26 (t, 2H, J=7,3Hz) ;
4,14 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,70 (s, 2H) ; 7,01 (dd, 1 H, J=7,3Hz, J=2,1 Hz) ; 7,20-7,33
(m, 5H) ; 7,71 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 12.13. 2-butyl-1 -[[4-[(3-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4- phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000169_0002
1 C**
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-phényl-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.7) et du (3-((1- éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone (exemple 7.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile brune. Rendement : 83%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,34 IR : vCO : 1734 cm"1 ; 1657 cm"1 ; 1666 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,15-1 ,29 (m, 5H) ; 1 ,46 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,57 (s, 6H) ; 2,28 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,25-3,55 (m, 2H) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 5,29 (s, 1 H) ; 7,01-7,11 (m, 2H) ; 7,27-7,45 (m, 7H) ; 7,60-7,82 (m, 4H).
Exemple 12.14. 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1- diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-propyl-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000170_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.3) et du 2- ((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant gradient cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 1/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile visqueuse jaune. Rendement : 38% RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,62 (s, 6H) ; 1 ,68 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,85 (m, 2H) ; 1 ,92-2,10 (m, 6H) ; 2,32 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,85 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,12 (s, 1 H) ; 7,18-7,25 (m, 3H) ; 7,32 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,55 (d, 2H, J=8Hz). - 1
Exemple 12.15. 1 -[(3'-((1 -tert-butyloxycarbonyl-1 ,1 - diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-éthyl-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-éthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.2) et du 2-((4'- bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant gradient cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 1/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile visqueuse jaune.
Rendement : 70%
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,20 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,62 (s, 6H) ; 1 ,85 (m, 2H) ;
1 ,94-2,08 (m, 6H) ; 2,39 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,83 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,09 (s, 1 H) ; 7,15-7,25 (m, 3H) ; 7,30 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H,
J=8Hz).
Exemple 12.16. 1 -[(3'-((1 -tert-butyloxycarbonyl-1 ,1 - diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-méthyl-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000171_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.1 ) et du 2- ((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant gradient . 1 - 1 ,
cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 à 20/80). Le produit est obtenu sous forme d'une huile visqueuse jaune.
Rendement : 30%
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,60 (s, 6H) ; 1 ,80 (m, 2H) ; 1 ,90-2,08 (m, 6H) ;
2,11 (s, 3H) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,83 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,09 (s, 1 H) ; 7,19 (d,
1 H, J=8Hz) ; 7,23 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,30 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.17. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 - diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-phényl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000172_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.7) et du mélange de 2-
((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et 2-((6-bromo-4'- bromométhyl-biphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre.
Rendement : 52%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
IR : vCO : 1732 cm"1 ; 1642 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,10-1 ,22 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,23 (t,
3H, J=7Hz) ; 1 ,40-1 ,51 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,64 (s, 6H) ; 2,34 (m, 2H) ; 3,33-
3,52 (m, 2H) ; 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 5,32 (s, 1 H) ; 6,77-6,81 (dd, 1 H, J=8,2Hz,
J=1 ,8Hz) ; 7,09 (s, 1 H) ; 7,15-7,45 (m, 9H) ; 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemple 12.18. 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4- phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000173_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.7) et du (4-((1- éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)(4-
(bromométhyl)phényl)méthanone (exemple 7.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 17%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,25
IR : vCO : 1735 cm"1 ; 1647 cm"1 ; 1599 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,17 (sext, 2H, J=7,9Hz) ; 1,23 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,43 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1,66 (s, 6H) ; 2,27-2,33 (t, 2H, J=7,6Hz) ;
3,33-3,53 (m, 2H) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 5,33 (s, 1H) ; 6,83 (d, 2H, J=8,8Hz) ;
7,25-7,41 (m, 5H) ; 7,60 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,70 (d, 4H, J=8,8Hz).
- 1
Exemple 12.19. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 - diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one et 1-[(6'-bromo-3'- ((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)- one
Figure imgf000174_0001
Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du mélange de 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et
2-((6-bromo-4'-bromométhyl-biphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
(exemple 6.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre (mélange de 2 composés). Rendement : 83%
Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 5/5) : 0,60
IR : vCO : 1727 cm"1 ; 1634 cm"1
RMN 1H (CDCI3) (dérivé non brome sur l'aromatique) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,25
(t, 3H, J=7,3 Hz) ; 1 ,26-1 ,38 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,42-1 ,88 (m, 12H) ; 1 ,64 (s, 6H) ; 2,33-2,40 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,25 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,81 (ddd, 1 H,
J=9,1 Hz, J=2,9Hz, J=1 ,5Hz) ; 7,08 (t, 1 H, J=2,1 Hz) ; 7,17-7,24 (m, 3H) ; 7,31 (t,
1 H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 1H (CDCI3) (dérivé brome sur l'aromatique) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,24 (t,
3H, J=7,3 Hz) ; 1 ,26-1 ,38 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,42-1 ,88 (m, 12H) ; 1 ,62 (s, 6H) ; 2,33-2,40 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,25 (q, 2H, J=6,7Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,68-6,72 (dd,
1 H, J=8,8Hz, J=2,9Hz) ; 7,09 (t, 1 H, J=2,1 Hz) ; 7,17-7,24 (m, 2H) ; 7,36 (d, 1 H,
J=8,5Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=7Hz). Exemple 12.20. 1-[(5'-bromo-2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-butyl-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one et 2-butyl-1-[(2'- ((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000175_0001
Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du mélange de 2-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et de 2-((5-bromo-4'bromométhyl-biphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore (mélange des 2 composés). Rendement global : 48% Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,25 IR : vCO : 1728 cm"1 ; 1635 cm"1
RMN 1H (CDCI3) (dérivé non brome sur l'aromatique) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,28 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,34 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,42 (s, 6H) ; 1 ,45-1 ,81 (m, 12H) ; 2,36 (m, 2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,88 (dd, 1 H, J=8,2 Hz, J=0,9Hz) ; 7,07 (td, 1 H, J=7,3Hz, J=0,9 Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,31 (dd, 1 H, J=7,3Hz, J=1 ,5Hz) ; 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 1H (CDCI3) (dérivé brome sur l'aromatique) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,28 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,34 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,42 (s, 6H) ; 1 ,45-1 ,81 (m, 12H) ; 2,36 (m, 2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,76 (d, 1 H, J=8,2 Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,43 (m, 1 H) ; 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemple 12.21. 2-butyl-1-[(4'-((1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000176_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-((4'- bromométhylbiphényl-4-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 6.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 6/4). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 28%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,25
IR : vCO : 1726 cm"1 ; 1635 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,25 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,33 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,46-1 ,78 (m, 12H) ; 1 ,62 (s, 6H) ; 2,33 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,68 (s, 2H) ; 6,89 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,43 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,49 (d, 2H, J=7,9Hz).
Exemple 12.22. 1 -[(5'-bromo-2'-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 -diméthylméthyl)- oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol- 5(4H)-one et 1-[(-2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1 diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-butyl-4- phényl-1 H-imidazol-5(4H)
Figure imgf000177_0001
Obtenus selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12A) à partir de la 2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.7) et du mélange de 2-((4'-bromométhylbiphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle et de 2-((5- bromo-4'bromométhyl-biphényl-2-yl)oxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple
6.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre (mélange des 2 composés).
Rendement global : 48%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,25
IR : vCO : 1732 cm"1 ; 1645 cm"1
RMN 1H (CDCI3) (dérivé non brome sur l'aromatique) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ;
1 ,20-1 ,42 (m, 11 H) ; 1 ,42-1 ,60 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 2,31 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,3-
3,5 (m, 2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 5,32 (s, 1 H) ; 6,90 (d, 1 H, J=8,2 Hz) ; 7,08 (t,
1 H, J=7,3Hz) ; 7,17-7,45 (m, 9H) ; 7,76 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 1H (CDCI3) (dérivé brome sur l'aromatique) : 0,98 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,20-
1 ,42 (m, 11 H) ; 1 ,80-1 ,95 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 2,79 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,3-3,5 (m,
2H) ; 4,22 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 5,32 (s, 1 H) ; 6,79 (d, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,17-7,45 (m,
9H) ; 7,82 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemple 12.23. 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1- diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-(2- méthyl)propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000178_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-isobutyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.8) et du 2- ((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 47%.
RMN 1H (CDCI3) : 0,96 (d, 6H, J=6,7Hz) ; 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,71 (s, 6H) ; 1 ,90-2,20 (m, 10H) ; 2,50 (m, 1 H) ; 4,89 (s, 2H) ; 7,02 (d, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,21 (s, 1 H) ; 7,25 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,31 (m, 1 H) ; 7,42 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,60 (d, 2H, J=8,2Hz). HPLC : pureté : 98%.
Exemple 12.24. 2-benzyl-1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1- diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000178_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-benzyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.9) et du 2- ((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 7%
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,65 (s, 6H) ; 1 ,90-2,19 (m, 8H) ; 3,72 (s, 2H) ; 4,49 (s, 2H) ; 6,88 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,12 (m, 1 H) ; 7,21 (m, 2H) ; 7,28- 7,40 (m, 2H) ; 7,52 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.25. 1-[(3'-((1-tert-butyloxycarbonyl-1,1- diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-cyclopropyl- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000179_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.10) et du 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile. Rendement : 30%
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (m, 2H) ; 0,88 (m, 2H) ; 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,52 (m, 1 H) ; 1 ,61 (s, 6H) ; 1 ,78 (m, 2H) ; 1 ,88-2,05 (m, 6H) ; 4,85 (s, 2H) ; 6,85 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,11 (s, 1 H) ; 7,19 (d, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,22-7,33 (m, 3H) ; 7,53 (d, 2H, J=8Hz). Exemple 12.26. 1 -[(3'-((1 -tert-butyloxycarbonyl-1 ,1 - diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-(thiophèn-2- yl)méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000180_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-(thiophèn-2-yl)-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.11) et du 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 6.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5 puis 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile. Rendement : 20%
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,50 (s, 9H) ; 1 ,68 (s, 6H) ; 1 ,89-2,20 (m, 8H) ; 3,75 (s, 2H) ; 4,59 (s, 2H) ; 6,90 (d, 1 H, J=8,2Hz) ; 6,99 (d, 1 H, J=4Hz) ; 7,08 (s, 1 H) ; 7,12-7,19 (m, 3H) ; 7,22 (d, 1 H, J=7Hz) ; 7,31-7,40 (m, 2H) ; 7,55 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.27. 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 - diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000180_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-[4- [4-bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3 puis 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile blanche. Rendement : 30% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25
RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,24 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,40-1 ,55 (m, 6H) ; 1 ,57 (s, 6H) ; 1 ,50-2,10 (m, 6H) ; 2,31 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,88 (s, 2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,64 (s, 2H) ; 6,75 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,94-7,12 (m, 6H).
Exemple 12.28. 2-butyl-1-[(4'-((4-méthyloxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1- yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000181_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 5-(4'- bromométhyl-biphényl-4-yloxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle (exemple 6.6). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3 puis avec un gradient cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 45%
Rf (acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4) : 0,30
RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,24 (s, 6H) ; 1 ,27 (m, 2H) ; 1 ,36 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,59 (quint, 2H, J=8,4Hz) ; 1 ,75 (m, 2H) ; 1 ,90-2,10 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,68 (s, 3H) ; 4,00 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,96 (d, 2H, J=9,2Hz) ; 7,21 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8,4Hz). Exemple 12.29. 2-butyl-1-[(3'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1- yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000182_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 5-(4'- bromométhyl-biphényl-3-yloxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle (exemple 6.7). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 40%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,12 (s, 6H) ; 1 ,20-1 ,40 (m, 2H) ; 1 ,45-
1 ,68 (m, 8H) ; 1 ,75-2,05 (m, 6H) ; 2,32 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,90 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,69 (s, 2H) ; 6,96 (m, 2H) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,20-7,30 (m, 2H) ; 7,50 (d, 2H, J=8,4Hz).
Exemple 12.30. 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1- diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000182_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-[4-
(4-bromométhylphényloxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 9.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile visqueuse blanche. Rendement : 11 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,33 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1 ,48 (s, 9H) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 1 ,50-1 ,65 (m, 2H) ; 1 ,80 (m, 2H) ; 1 ,87-2,08 (m, 6H) ; 2,32 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,85-7,00 (m, 6H) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.31. 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1- diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000183_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-[4-(4- bromométhylphényloxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 9.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile visqueuse incolore. Rendement : 18% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30
RMN 1H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,34 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1 ,40-1 ,50 (m, 2H) ; 1 ,48 (s, 9H) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 1 ,50-1 ,90 (m, 10H) ; 2,32 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,80-6,98 (m, 6H) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz). Exemple 12.32. 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000184_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-[3- [4-bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8 .1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 puis 7/3 et 6/4). Le produit est obtenu sous forme d'une huile.
Rendement : 20%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,20 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,25 (sext, 2H,
J=7Hz) ; 1 ,45-1 ,70 (m, 2H) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 1 ,72-2,10 (m, 8H) ; 2,29 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,90 (s, 2H) ; 4,17 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,60-6,70 (m, 2H) ; 6,79 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,02-7,20 (m, 5H).
Exemple 12.33. 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000184_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-[3-[4- bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8 .1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 6/4 puis 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile. Rendement : 16%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25
RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,20 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,28 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1 ,48-1 ,60 (m, 2H) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 1 ,60-2,05 (m, 10H) ; 2,30 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,89 (s, 2H) ; 4,18 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,60-6,70 (m, 2H) ; 6,79 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,00-7,20 (m, 5H).
Exemple 12.34. 2-butyl-1-[(4'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1- yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000185_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 5-(4'- bromométhyl-biphényl-4-yloxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle (exemple
6.6). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 9/1 et 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 16% Rf (acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4) : 0,30
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,22 (s, 6H) ; 1 ,27 (t, 2H, J=7,2 Hz) ;
1 ,35 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,45-1 ,63 (m, 4H) ; 1 ,65-1 ,88 (m, 10H) ; 2,36 (t, 2H,
J=8Hz) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,97 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,69 (s, 2H) ; 6,94 (d, 2H, J=9,2Hz) ;
7,18 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,47 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8,4Hz). Exemple 12.35. 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1- diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000186_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-[3-(4- bromométhylphényloxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 9.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 19%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30 RMN 1H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,30-1 ,85 (m, 14H) ; 1 ,40 (s, 9H) 1 ,55 (s, 6H) ; 2,32 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,51 (s, 1 H) ; 6,60 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,95 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,17 (t, 1 H, J=8Hz).
Exemple 12.36. 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1- diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000186_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-[3- (4-bromométhylphényloxy)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 9.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 51 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30
RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,32 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1 ,42 (s, 9H) ; 1 ,50-1 ,68 (m, 2H) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 1 ,70-2,08 (m, 8H) ; 2,32 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,52 (d, 1 H, J=2Hz) ; 6,61 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,98 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,13 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,15 (t, 1 H, J=8Hz).
Exemple 12.37. 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000187_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-[2-
[4-bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 10/0 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 34%
Rf (acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4) : 0,45
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,23 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,11-1 ,38 (m, 2H) ; 1 ,40-1 ,52 (m, 2H) ; 1 ,45 (s, 6H) ; 1 ,70-2,10 (m, 8H) ; 2,29 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,96 (s,
2H) ; 4,21 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,64 (s, 2H) ; 6,60 (dd, 1 H, J=9,2Hz, J=2Hz) ; 6,88 (t,
1 H, J=8Hz) ; 7,00-7,30 (m, 6H). Exemple 12.38. 2-butyl-1-[(2'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1- yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000188_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 5-(4'- bromométhyl-biphényl-2-yloxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle (exemple 6.8). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 ouis 9/1 et 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile. Rendement : 12%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,28
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,14 (s, 6H) ; 1 ,33 (sext, 2H, J=7,2Hz) ; 1 ,45- 1 ,90 (m, 16H) ; 2,36 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,93 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,93 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,02 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,17 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,29 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.39. 2-butyl-1-[(2'-((7-méthoxycarbonyl-7,7-diméthylheptan-1- yl)oxy)biphényl-4-yl)-méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000188_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 8-(4'- bromométhyl-biphényl-2-yloxy)-2,2-diméthyl-octanoate de méthyle (exemple 6.9). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaunâtre.
Rendement : 60%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,26 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,16 (s, 6H) ; 1 ,17-1 ,43 (m, 8H) ; 1 ,50 (m, 2H) ; 1 ,60 (m, 2H) ; 1 ,71 (m, 2H) ; 1 ,82 (m, 2H) ; 1 ,90-2,10 (m, 6H) ; 2,35 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,63 (s, 3H) ; 3,95 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,70 (s, 2H) ; 6,93 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,01 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,30 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.40. 2-butyl-1-[(2'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1- yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000189_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 5-(4'- bromométhyl-biphényl-2-yloxy)-2,2-diméthyl-pentanoate de méthyle (exemple
6.8). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 ouis 9/1 et 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile.
Rendement : 41 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,26
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,14 (s, 6H) ; 1 ,33 (sext, 2H, J=7,2Hz) ; 1 ,52- 1 ,73 (m, 8H) ; 1 ,90-2,10 (m, 6H) ; 2,35 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,63 (s, 3H) ; 3,93 (t,
2H, J=6Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,93 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,01 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,18 (d, 2H,
J=8Hz) ; 7,29 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8Hz). Exemple 12.41. 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000190_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-[2-[4- bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 16%
Rf (acétate d'éthyle/cyclohexane 6/4) : 0,45
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,21 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,21-1 ,40 (m, 2H) ;
1 ,40-1 ,60 (m, 4H) ; 1 ,42 (s, 6H) ; 1 ,61-1 ,88 (m, 8H) ; 2,30 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,95 (s, 2H) ; 4,21 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,61 (d, 1 H, J=9Hz) ; 6,89 (t, 1 H, J=8Hz) ; 6,99-7,22 (m, 6H).
Exemple 12.42. 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1- diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000190_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-[3- (4-bromométhylphénylthio)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple \
9.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 35% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,20-1 ,35 (m, 2H) ; 1 ,40 (s, 9H) ; 1 ,50- 1 ,80 (m, 2H) ; 1 ,53 (s, 6H) ; 1 ,85-2,10 (m, 8H) ; 2,30 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,64 (s, 2H) ; 6,73 (dd, 1 H, J=8Hz, J=2Hz) ; 6,84 (t, 1 H, J=2Hz) ; 6,92 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,19 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.43. 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1- diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000191_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-[3-(4- bromométhylphénylthio)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple
9.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 21 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30
RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,10-1 ,45 (m, 2H) ; 1 ,39 (s, 9H) ; 1 ,52 (s, 6H) ; 1 ,55-1 ,90 (m, 12H) ; 2,31 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,73 (dd, 1 H, J=8Hz,
J=2Hz) ; 6,82 (d, 1 H, J=2Hz) ; 6,93 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,08 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,19 (t,
1 H, J=8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8Hz). - 1 lM -
Exemple 12.44. 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -tert-butyloxycarbonyl-1 ,1 - diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000192_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-[4-(4- bromométhylphénylthio)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 9.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 12%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30 RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,20-1 ,38 (m, 2H) ; 1 ,42 (s, 9H) ; 1 ,60 (s, 6H) ; 1 ,50-1 ,85 (m, 12H) ; 2,29 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,82 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,00 (d, 2H, J=2Hz) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,30 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.45. 2-butyl-1 -[(3'-((2-méthoxycarbonyl-2,2-diméthyléthyl-1 - yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000192_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 3-(4'- bromométhyl-biphényl-3-yloxy)-2,2-diméthyl-propanoate de méthyle (exemple 6.10). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant \
cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2 puis 9/1 et 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 34%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,18 (s, 6H) ; 1 ,32 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1 ,48-1 ,70 (m, 2H) ; 1 ,75-2,10 (m, 8H) ; 2,33 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,95 (s, 2H) ; 4,72 (s, 2H) ; 7,00 (m, 2H) ; 7,14 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,21-7,35 (m, 4H) ; 7,44 (d, 2H, J=8,4Hz).
Exemple 12.46. 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000193_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 2-[4-[4- bromométhylbenzyl]phényloxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle (exemple 8.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 puis 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 60%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25
RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,24 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,30-1 ,59 (m, 6H) ; 1 ,57 (s, 6H) ; 1 ,60-1 ,90 (m, 8H) ; 2,30 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,88 (s, 2H) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,75 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,90-7,15 (m, 6H). Exemple 12.47. 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1,1- diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000194_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-[4- (4-bromométhylphénylthio)phényloxy]-2-méthylpropanoate de tert-butyle (exemple 9.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 puis 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 21 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,30
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,18-1 ,35 (m, 2H) ; 1 ,45 (s, 9H) ; 1 ,60 (s,
6H) ; 1 ,50-1 ,85 (m, 10H) ; 2,28 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,82 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,00 (d, 2H, J=2Hz) ; 7,09 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,31 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 12.48. 2-butyl-1-[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000194_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 1- bromo-4-(bromométhyl)benzène. Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 70% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4) : 0,60
RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,35 (m, 2H) ; 1 ,54 (m, 4H) ; 1 ,74 (m, 8H) ; 2,31 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 7,04 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,47 (d, 2H, J=8,5Hz).
Exemple 12.49. 2-butyl-1-[(4-bromophényl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000195_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir de la 2-butyl-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.12) et du 1-bromo-4-
(bromométhyl)benzène. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 40,2 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4) : 0,5
RMN 1H (CDCI3) : 0,65 (t, 6H, J=7,3Hz) ; 0,84 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 1 ,31 (m, 2H) ;
1 ,59 (m, 2H) ; 1 ,76 (q, 4H, J=7,3Hz) ; 2,32 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,57 (s, 2H) ; 7,06
(d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,42 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 12.50. 2-butyl-1-[(4-bromo-3-méthylphényl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000195_0002
\
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.5) et du 1- bromo-4-(bromométhyl)-2-méthylbenzène. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 81 ,4%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,5
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,33 (m, 2H) ; 1 ,44-1 ,79 (m, 12H) ; 2,3 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 2,37 (s, 3H) ; 4,59 (s, 2H) ; 6,82 (m, 1 H) ; 7,01 (m, 1 H) ; 7,47 (d, 1 H, J=8,2Hz).
Exemple 12.51. 2-butyl-1-[(3-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000196_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 1- bromo-3-(bromométhyl)benzène. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 100/0 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 75 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,13
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,32 (m, 2H) ; 1 ,56 (m, 2H) ; 1 ,80-2,02 (m, 8H) ; 2,29 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 4,65 (s, 2H) ; 7,09 (d, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,21 (t, 1 H, J=7,7Hz) ; 7,30 (s, 1 H) ; 7,42 (d, 1 H, J=7,9Hz). Exemple 12.52. 2-butyl-1 -[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000197_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 1- bromo-4-(bromométhyl)benzène. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 45,4 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3) : 0,25
RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,31 (m, 2H) ; 1 ,55 (m, 2H) ; 1 ,80 (m, 2H)
; 1 ,96 (m, 6H) ; 2,27 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,61 (s, 2H) ; 7,02 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,45
(d, 2H, J=8,5Hz).
Exemple 12.53. 2-butyl-1-[(4-bromo-2-méthoxyphényl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000197_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du A- bromo-1-(bromométhyl)-2-méthoxybenzène (exemple 10.5). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 100/0 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 69 % Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,38
RMN 1H (CDCI3) : 0,90 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,33-1 ,39 (m, 2H) ; 1 ,52-1 ,64 (m, 2H) ; 1 ,80-2,00 (m, 8H) ; 2,29-2,35 (m, 2H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,86 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,03 (d, 1 H, J=2,5Hz) ; 7,07 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz).
Exemple 12.54. 2-butyl-1-[(4-bromo-3-éthylphényl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000198_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 4- bromo-1-(bromométhyl)-3-éthylbenzène (exemple 10.6). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 70 % Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,35
RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,21 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,29-1 ,41 (m, 2H) ; 1 ,52-1 ,64 (m, 2H) ; 1 ,81-2,06 (m, 8H) ; 2,27-2,33 (m, 2H) ; 2,75 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,63 (s, 2H) ; 6,86 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,03 (d, 1 H, J=2,5Hz) ; 7,50 (d, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 12.55. 2-butyl-1-[(4-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2- yl)phényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)- one
Figure imgf000199_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12B) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 2-(4- (bromométhyl)phényl)-4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolane. Le produit est obtenu sous forme d'une huile brune et est utilisé sans purification dans la suite réactionnelle. RMN 1H (CDCI3) : 0,83 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,32-1 ,41 (m, 14H) ; 1 ,49-1 ,55 (m, 2H) ; 1 ,77-1 ,96 (m, 8H) ; 2,39-2,45 (m, 2H) ; 4,68 (s, 2H) ; 7,13 (d, 2H, J=8,1 Hz) ; 7,76 (d, 2H, J=8,1 Hz).
Exemple 12.56. 2-butyl-1-[(4-bromo-3-méthoxyphényl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000199_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 1- bromo-4-(bromométhyl)-2-méthoxybenzène (exemple 10.8). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 100/0 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 70 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,41
RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,31-1 ,39 (m, 2H) ; 1 ,56-1 ,62 (m, 2H) ;
1 ,84-2,05 (m, 8H) ; 2,27-2,33 (m, 2H) ; 3,73 (s, 3H) ; 4,75 (s, 2H) ; 6,46 (d, 1 H,
J=2,5Hz) ; 6,72 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,46 (d, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 12.57. 2-butyl-1-[(4-bromo-2-méthylphényl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000200_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 1- bromo-4-(bromométhyl)-3-méthylbenzène (exemple 10.9). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une solide blanc.
Rendement : 69 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,37
RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,23-1 ,38 (m, 2H) ; 1 ,49-1 ,1 ,61 (m, 2H) ;
1 ,82-2,02 (m, 8H) ; 2,20-2,26 (m, 2H) ; 2,29 (s, 3H) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,73 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,29 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,34 (s, 1 H).
- Λ^ -
Exemple 12.58. 2-butyl-1-[(4-bromo-3-propylphényl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000201_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 1- bromo-4-(bromométhyl)-2-propylbenzène (exemple 10.7). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20).
Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 70 % Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,40
RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 0,93 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,29-1 ,34 (m, 2H)
; 1 ,51-1 ,1 ,56 (m, 4H) ; 1 ,58-1 ,63 (m, 2H) ; 1 ,76-1 ,79 (m, 6H) ; 2,26-2,30 (m, 2H) ;
2,67 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,84 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 6,99 (d, 1 H,
J=2,5Hz) ; 7,47 (d, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 12.59. 2-butyl-1-[(4-bromo-3-trifluorométhylphényl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000201_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 1- bromo-4-(bromométhyl)-2-trifluorométhylbenzène (exemple 10.10). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 81 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,46
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,24-1,39 (m, 2H) ; 1,50-1,62 (m, 2H) ;
1,78-1,95 (m, 8H) ; 2,24-2,30 (m, 2H) ; 4,65 (s, 2H) ; 7,17 (d, 1H, J=7,5Hz) ; 7,45
(s, 1H); 7,67 (d, 1H, J=7,5Hz).
Exemple 12.60. 2-butyl-1-[(4-bromo-3-nitrophényl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000202_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12C) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 1- bromo-4-(bromométhyl)-2-nitrobenzène (exemple 10.11). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 87 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,33
RMN 1H (CDCI3) : 0,90 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,32-1,43 (m, 2H) ; 1,57-1,67 (m, 2H) ;
1,81-2,05 (m, 8H) ; 2,29-2,35 (m, 2H) ; 4,70 (s, 2H) ; 7,26 (d, 1H, J=7,5Hz) ; 7,67 (s, 1H); 7,74 (d, 1H, J=7,5Hz).
Exemple 12.61. 2-butyl-1-[[2-[(4-méthoxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000203_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12D) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 5- bromométhyl-2-[(4-méthoxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2-b][1 ,2,4]triazole (exemple 6.11 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 à 50/50). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 64 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) : 0,25
RMN 1H (CDCI3) : 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,43 (m, 2H) ; 1 ,71 (m, 4H) ; 1 ,94 (m, 6H) ; 2,46 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 2,64 (s, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,97 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 8,09 (d, 2H, J=8,8Hz).
Exemple 12.62. 2-butyl-1-[[2-[(3-méthoxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000204_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 12D) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 3.4) et du 5- bromométhyl-2-[(3-méthoxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2-b][1 ,2,4]triazole (exemple 6.12). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 à 50/50). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 64,2 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) : 0,2
RMN 1H (CDCI3) : 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,39 (m, 2H) ; 1 ,69 (m, 4H) ; 1 ,90 (m, 6H) ; 2,40 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 2,58 (s, 3H) ; 3,84 (s, 3H) ; 4,68 (s, 2H) ; 6,92 (dd, 1 H, J=1 ,8Hz, J=7,2Hz) ; 7,31 (t, 1 H) ; 7,65 (m, 1 H) ; 7,71 (d, 1 H, J=7,6Hz).
EXEMPLE 13. Procédure générale de préparation du phénol
Méthode 13A : à partir du dérivé brome et de l'acide hydroxyphénylboronique choisis.
Préparation des acides boroniques non commerciaux à partir des bromobenzènes correspondants commerciaux ou préparés selon les méthodes décrites précédemment (Exemple 10)
Le bromobenzène (1eq) est dissous dans le tétrahydrofurane et mis sous atmosphère inerte. Le mélange réactionnel est refroidi à -78°C, et le n-butyllithium
(1 ,1eq) est ajouté goutte à goutte. Le milieu est agité à -78°C pendant 1 h. Le borate de triisopropyle est ajouté à -78°C et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures. Le borate est hydrolyse par ajout d'eau au milieu réactionnel puis le tétrahydrofurane est évaporé partiellement à température ambiante sous vide. Après l'ajout d'eau, le milieu est acidifié jusqu'à pH=2 à 00C à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide à température ambiante. Le résidu est repris dans l'éther de pétrole et le mélange est refroidi une nuit à -18°C. Le précipité formé est filtré et utilisé sans autre purification dans la suite réactionnelle. Réaction de Suzuki
L'acide boronique (1eq, acide boronique commercial ou préparé selon la méthode décrite précédemment), puis le dérivé brome (1 à 1 ,5eq), le palladium tétrakis (0,03eq) et enfin la solution à 1 M dans l'eau de carbonate de potassium (1eq à 3eq) sont introduits successivement dans le 1 ,4-dioxane. Le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 1 nuit. Le 1 ,4-dioxane est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Méthode 13B : à partir du dérivé brome choisi et de l'acide phénylboronique dont la fontion hydroxyle est alkylée. La réaction de Suzuki est suivie d'une déprotection de l'hydroxyle alkylé. Réaction de Suzuki L'acide boronique (1eq, acide boronique commercial ou préparé selon la méthode 13A décrite précédemment), puis le dérivé brome (1eq), le palladium tétrakis (0,03eq) et enfin la solution à 1 M dans l'eau de carbonate de potassium (1eq) sont introduits successivement dans le 1 ,4-dioxane. Le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 1 nuit. Le 1 ,4-dioxane est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice. Réaction de déméthylation Le dérivé méthoxylé précédemment obtenu (1eq) est mis en solution dans le chloroforme. Le milieu est refroidi à 00C et le tribromure de bore (2 à 9eq) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est ramené très progressivement à température ambiante puis maintenu sous agitation à température ambiante pendant 8 heures. Le milieu est versé sur de la glace et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 13.1. 2-butyl-1-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000206_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1-[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.48) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 41 ,4%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4
IR : vCO 1712 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,77 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,25 (m, 2H) ; 1 ,67 (m, 12H) ; 2,38 (t,
2, J=7,9Hz) ; 4,74 (s, 2H, J=1 ,7, 7,9Hz) ; 6,86 (dd, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,05 (m, 1 H) ; 7,1 (m, 1 H) ; 7,19 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,32 (t, 1 H, J=7,2Hz) ; 7,5 (m, 2H, J=8,2Hz). Exemple 13.2. 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
13.2.1 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000207_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1-[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.48) et de l'acide 6-fluoro-3-méthoxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 66,6% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,3 IR : vCO 1721 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,35 (m, 2H) ; 1 ,67 (m, 12H) ; 2,37 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,84 (m, 1 H) ; 6,92 (m, 1 H) ; 7,08 (t, 1 H, J=9,1 Hz) ; 7,23 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=7,9Hz).
13.2.2 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000207_0002
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]- 4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.2.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaune. Rendement : 84,7%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,3 IR : vCO 1728 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,27 (m, 2H) ; 1 ,67 (m, 12H) ; 2,39 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,8 (m, 1 H) ; 6,86 (m, 1 H) ; 7,02 (t, 1 H, J=8,8Hz) ; 7,19 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,47 (d, 2H, J=7Hz) ; 7,73 (s, 1 H).
Exemple 13.3. 2-butyl-1-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000208_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1 -[(4-bromophényl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
(exemple 12.49) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle
8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 45,9 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,22
IR : vCO 1720 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,76 (m, 9H) ; 1 ,32 (m, 2H) ; 1 ,58 (m, 2H) ; 1 ,9 (q, 4H,
J=7,3Hz) ; 2,45 (t, 2H, J=7, 9Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,86 (dd, 1 H, J=1 ,7, J=7,9Hz) ;
7,05 (m, 1 H) ; 7,09 (d, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,31 (m, 3H) ; 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,65
(s, 1 H). Exemple 13.4. 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4- diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
13.4.1 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4- diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000209_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1 -[(4-bromophényl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.49) et de l'acide 6-fluoro-3-méthoxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 50 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,45
IR : vCO 1721 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,74 (t, 6H, J=7,6Hz) ; 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,37 (m, 2H) ;
1 ,65 (m, 2H) ; 1 ,83 (q, 4H, J=7,3Hz) ; 2,42 (t, 2H, J=7,2Hz) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,72
(s, 2H) ; 6,84 (m, 1 H) ; 6,91 (m, 1 H) ; 7,07 (m, 1 H) ; 7,29 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=7,3Hz).
13.4.2 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4- diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000210_0001
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la -butyl-1-[(6'-fluoro-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.4.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 41 ,9 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,2 IR : vCO 1738 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,74 ( m, 9H) ; 1 ,27 (m, 2H) ; 1 ,55 (m, 2H) ; 1 ,89 (q, 4H, J=7,6Hz) ; 2,45 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,83 (m, 2H) ; 7,02 (t, 1 H, J=9,3Hz) ; 7,27 (m, 2H) ; 7,47 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 8,1 (s, 1 H).
Exemple 13.5. 2-butyl-1-[(3'-hydroxy-2-méthylbiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000210_0002
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1 -[(4-bromo-3-méthylphényl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 12.50) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune. Rendement : 75 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4 IR:vCO1727cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,8 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,29 (m, 2H) ; 1,69 (m, 12H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,42 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,69 (s, 2H) ; 6,83 (m, 3H) ; 7,02 (m, 2H) ; 7,16 (d, 1H, J=7,9Hz) ; 7,28 (m, 1H).
Exemple 13.6. 2-butyl-1-[(3'-hydroxybiphényl-3-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000211_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.51) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 76 % Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,36 IR:vCO1722cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,77 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (m, 2H) ; 1,53 (m, 2H) ; 1,85-2,07 (m, 8H) ; 2,35 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,75 (s, 2H) ; 6,84 (ddd, 1H, J=8Hz, J=2,4Hz, J=0,8Hz) ; 7,03 (d, 1H, J=1,4Hz) ; 7,04 (m, 1H) ; 7,09 (d, 1H, J=7,8Hz) ; 7,23 (d, 1H, J=8,0Hz) ; 7,33 (m, 1H) ; 7,36 (t, 1H, J=7,8Hz) ; 7,45 (dt, 1H, J=7,6Hz, J=1,7Hz);8,11 (s, 1H). o n -
Exemple 13.7. 2-butyl-1-[(2'-hydroxybiphényl-3-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000212_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1-[(3-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
(exemple 12.51 ) et de l'acide 2-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 71 % Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,43
IR : vCO 1724 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,25 (m, 2H, J=7,5Hz) ; 1 ,55 (m, 2H,
J=7,5Hz) ; 1 ,80-2,04 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,94 (m, 2H) ;
7,10-7,25 (m, 3H) ; 7,35-7,45 (m, 3H) ; 7,63 (s, 1 H).
Exemple 13.8. 2-butyl-1-[(3'-hydroxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
13.8.1 2-butyl-1-[(3'-méthoxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000212_0002
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1 -[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.52) et de l'acide 3-méthoxy-6-propylphénylboronique (préparé selon la méthode décrite précédemment (méthode 13A) à partir du 3-bromo-4- propylanisole exemple 10.2.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 8/2 à 6/4). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 60 % Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,5 IR : vCO 1719 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,28-1 ,47 (m, 4H) ; 1 ,52-1 ,64 (m, 2H) ; 1 ,81-2,04 (m, 8H) ; 2,31-2,38 (m, 2H) ; 2,41-2,48 (m, 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,71 (d, 1 H, J=2,8Hz) ; 6,85 (dd, 1 H, J=8,4Hz, J=2,8Hz) ; 7,16-7,20 (m, 3H) ; 7,28 (d, 2H, J=8,4Hz).
13.8.2 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000213_0001
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-méthoxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.8.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre beige. Rendement : 96 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20) : 0,55 IR : vCO 1726 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,71-0,80 (m, 6H) ; 1 ,16-1 ,54 (m, 6H) ; 1 ,82-2,03 (m, 8H) ; 2,33- 2,44 (m, 4H) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,65 (d, 1 H, J=2,6Hz) ; 6,79 (dd, 1 H, J=8,3Hz, J=2,6Hz) ; 7,11-7,26 (m, 5H).
Exemple 13.9. 2-butyl-1-[(4'-hydroxybiphényl-3-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000214_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1-[(3-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
(exemple 12.51 ) et de l'acide 4-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 82 % Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,5
IR : vCO 1725 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,83 (t, 3H, J=7,3Hz) ;1 ,23-1 ,34 (m, 2H) ;1 ,51-1 ,63 (m, 2H)
;1 ,82-2,06 (m, 8H) ;2,32-2,38 (m, 2H) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,61 (s, 1 H) ; 6,9 (d, 2H,
J=8,6Hz) ; 7,09 (d, 1 H, J=7,4Hz) ;7,34-7,47 (m, 4H).
Exemple 13.10. 2-butyl-1-[(2'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
13.10.1 2-butyl-1-[(2'-fluoro-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000215_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1 -[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
(exemple 12.52) et de l'acide 2-fluoro-3-méthoxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 40/60). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 67 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 40/60) : 0,5 IR : vCO 1721 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,26-1 ,41 (m, 2H) ; 1 ,52-1 ,64 (m, 2H);
1 ,81-2,05 (m, 8H) ; 2,31-2,37 (m, 2H) ; 3,92 (s, 3H) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,92-7,00 (m,
2H) ; 7,10 (dd, 1 H, J=8,0Hz, J=1 ,2Hz) ; 7,23 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,52 (dd, 2H,
J=8,2Hz, J=1 ,5Hz).
13.10.2 2-butyl-1-[(2'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000215_0002
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1-[(2'-fluoro-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.10.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant dichlorométhane/méthanol
98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaune.
Rendement : 79 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 20/80) : 0,6
RMN 1H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,4Hz) ; 1 ,19-1 ,28 (m, 2H) ; 1 ,47-1 ,56 (m, 2H) ;
1 ,86-2,06 (m, 8H) ; 2,33-2,40 (m, 2H) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,82-6,88 (m, 1 H) ; 6,92-7,05
(m, 2H) ; 7,21 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,48 (d, 2H, J=8,0Hz).
Exemple 13.11. 2-butyl-1-[(3'-hydroxy-4'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000216_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1 -[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.52) et de l'acide 3-hydroxy-4-méthoxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole
/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune pâle.
Rendement : 69 % Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 40/60) : 0,4
IR : vCO 1730 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,26-1 ,37 (m, 2H) ; 1 ,51-1 ,63 (m, 2H) ;
1 ,81-2,02 (m, 8H) ; 2,30-2,36 (m, 2H) ; 3,92 (s, 3H) ; 4,70 (s, 2H) ; 5,97 (si, 1 H) ;
6,91 (d, 1 H, J=8,4Hz) ; 7,06 (dd, 1 H, J=8,3Hz J=2,2Hz) ; 7,16-7,20 (m, 3H) ; 7,50 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemple 13.12. 2-butyl-1-[(6'-éthyl-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
13.12.1 2-butyl-1-[(6'-éthyl-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000217_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1 -[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.52) et de l'acide 6-éthyl-3-méthoxyphénylboronique (préparé selon la méthode décrite précédemment (méthode 13A) à partir du 3-bromo-4-éthylanisole exemple 10.1.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole /acétate d'éthyle 80/20 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 95 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,35
IR : vCO 1718 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,04 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,29-1 ,38 (m, 2H)
; 1 ,54-1 ,62 (m, 2H) ; 1 ,82-2,05 (m, 8H) ; 2,34-2,37 (m, 2H) ; 2,47-2,52 (m, 2H) ; 3,78 (s, 3H) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,72 (d, 1 H, J=2,8Hz) ; 6,86 (dd, 1 H, J=8,7Hz J=2,8Hz) ; 7,18-7,21 (m, 2H) ; 7,29 (d, 3H, J=8,1 Hz).
13.12.2 2-butyl-1-[(6'-éthyl-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000218_0001
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1-[(6'-éthyl-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.12.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre beige. Rendement : 91 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 20/80) : 0,65
RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,03 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,27-1 ,42 (m, 2H) ; 1 ,57-1 ,69 (m, 2H) ; 1 ,98-2,12 (m, 8H) ; 2,41-2,50 (m, 4H) ; 4,83 (s, 2H) ; 6,66 (d, 1 H, J=2,7Hz) ; 6,83 (dd, 1 H, J=8,3Hz, J=2,7Hz) ; 7,14-7,18 (m, 3H) ; 7,29 (d, 2H, J=8,1 Hz).
Exemple 13.13. 2-butyl-1-[(3'-hydroxy-4'-isobutylbiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
13.13.1 2-butyl-1-[(4'-isobutyl-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000218_0002
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1 -[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.52) et de l'acide 4-isobutyl-3-méthoxyphénylboronique (préparé selon la méthode décrite précédemment (méthode 13A) à partir du 3-bromo-6- isobutylanisole exemple 10.3.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole /acétate d'éthyle 80/20 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 79 %
Rf (éther de pétrole /acétate d'éthyle 60/40) : 0,4 IR : vCO 1718 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,83-0,93 (m, 9H) ; 1 ,26-1 ,40 (m, 2H) ; 1 ,52-1 ,64 (m, 2H) ; 1 ,81- 2,04 (m, 9H) ; 2,31-2,37 (m, 2H) ; 2,51 (d, 2H, J=7,1 Hz) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,71 (s, 2H) ; 7,02-7,15 (m, 3H) ; 7,21 (d, 2H, J=8,1 Hz) ; 7,55 (d, 2H, J=8,1 Hz).
13.13.2 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-4'-isobutyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000219_0001
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1-[(4'-isobutyl-3'-méthoxybiphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.13.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaune.
Rendement : 92 % Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 20/80) : 0,7
IR : vCO 1728 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,73 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,94 (d, 6H, J=6,6Hz) ; 1 ,18-1 ,28 (m, 2H) ; 1 ,48-1 ,66 (m, 2H) ; 1 ,88-2,09 (m, 9H) ; 2,34-2,38 (m, 2H) ; 2,53 (d, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 7,03 (m, 2H) ; 7,11-7,16 (m, 3H) ; 7,46 (d, 2H, J=8,3Hz) ; 8,91 (s, 1 H).
Exemple 13.14. 2-butyl-1-[(3'-hydroxy-3-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000220_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1-[(4-bromo-2-méthoxyphényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 12.53) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 76 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,22
IR : vCO 1727 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,80 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,22-1 ,37 (m, 2H) ; 1 ,51-1 ,63 (m, 2H) ;
1 ,88-2,11 (m, 8H) ; 2,40-2,46 (m, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,78 (s, 2H) ; 6,88 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=1 ,3Hz) ; 7,04-7,10 (m, 5H) ; 7,27-7,34 (m, 1 H) ; 8,86 (s, 1 H).
Exemple 13.15. 2-butyl-1-[(3'-hydroxy-6'-isobutyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one 13.15.1 2-butyl-1-[(6'-isobutyl-3'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000221_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1 -[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.52) et de l'acide 6-isobutyl-3-méthoxyphénylboronique (préparé selon la méthode décrite précédemment (méthode 13A) à partir du 3-bromo-4- isobutylanisole exemple 10.3.2). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 79 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 40/60) : 0,6 IR : vCO 1724 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,70 (d, 6H, J=6,6Hz) ; 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,28-1 ,38 (m, 2H) ; 1 ,54-1 ,62 (m, 3H) ; 1 ,83-2,07 (m, 8H) ; 2,32-2,39 (m, 4H) ; 3,78 (s, 3H) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,71 (d, 1 H, J=2,7Hz) ; 6,83 (dd, 1 H, J=8,4Hz, J=2,7Hz) ; 7,14 (d, 1 H, J=8,4Hz) ; 7,17 (d, 2H, J=8,0Hz) ; 7,26 (d, 2H, J=8,0Hz).
13.15.2 2-butyl-1-[(3'-hydroxy-6'-isobutyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000222_0001
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1-[(6'-isobutyl-3'-méthoxybiphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.15.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant dichlorométhane/méthanol 100/0 à 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaune.
Rendement : 100 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 20/80) : 0,7
IR : vCO 1730 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,69-0,78 (m, 9H) ; 1 ,18-1 ,32 (m, 2H) ; 1 ,45-1 ,62 (m, 3H) ; 1 ,87- 2,09 (m, 8H) ; 2,35-2,42 (m, 4H) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,70 (d, 1 H, J=2,6Hz) ; 6,82 (dd, 1 H, J=8,3Hz, J=2,6Hz) ; 7,08 (d, 1 H, J=8,3Hz) ; 7,16 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,24 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 9,01 (s, 1 H).
Exemple 13.16. 2-butyl-1-[(2-éthyl-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000222_0002
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1 -[(4-bromo-3-éthylphényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 12.54) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement : 64 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,48 IR : vCO 1732 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,73 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,04 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,20-1 ,35 (m, 2H) ; 1 ,49-1 ,58 (m, 2H) ; 1 ,86-2,08 (m, 8H) ; 2,38-2,45 (m, 2H) ; 2,58 (q, 2H) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,77-6,80 (m, 2H) ; 2,87 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,01 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,07 (s, 1 H) ; 7,15 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,27-7,30 (m, 1 H) ; 8,55 (s, 1 H).
Exemple 13.17. 2-butyl-1-[(6'-cyano-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000223_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1 -[(4-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)phényl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.55) et le 2-bromo-4- hydroxybenzonitrile (exemple 10.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 50/50). Le produit est obtenu sous forme d'une huile brune.
Rendement : 30 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 40/60) : 0,3 RMN 1H (CDCI3) : 0,83 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,22-1 ,28 (m, 2H) ; 1 ,51-1 ,59 (m, 2H) ;
1 ,80-1 ,99 (m, 8H) ; 2,34-2,40 (m, 2H) ; 4,75 (s, 2H) ; 6,92 (dd, 1 H, J=8,6Hz,
J=2,3Hz) ; 6,95 (d, 1 H, J=2,3Hz) ; 7,24 (d, 2H, J=8,1 Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=8,1 Hz) ;
7,56 (d, 1 H, J=8,6Hz) ; 9,86 (s, 1 H). Exemple 13.18. 2-butyl-1-[(2-méthoxy-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000224_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1 -[(4-bromo-3-méthoxyphényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 12.56) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'un solide beige.
Rendement : 78 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,25
IR : vCO 1725 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,72 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,06-1 ,21 (m, 2H) ; 1 ,28-1 ,40 (m, 2H) ; 1 ,81-2,07 (m, 10H) ; 3,77 (s, 3H) ; 4,70 (s, 2H) ; 6,60 (s, 1 H) ; 6,77-6,87 (m, 4H) ; 7,18-7,29 (m, 2H) ; 8,48 (s, 1 H).
Exemple 13.19. 2-butyl-1-[(3'-hydroxy-3-méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000224_0002
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1-[(4-bromo-2-méthylphényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 12.57) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 71 % Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,5 IR : vCO 1718 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,20-1 ,35 (m, 2H) ; 1 ,50-1 ,62 (m, 2H) ; 1 ,95-2,14 (m, 8H) ; 2,32-2,38 (m, 5H) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,85-6,93 (m, 2H) ; 7,09 (s, 1 H) ; 7,12 (s, 1 H) ; 7,27-7,35 (m, 2H) ; 7,41 (s, 1 H) ; 8,64 (s, 1 H).
Exemple 13.20. 2-butyl-1 -[[2-[(4-hydroxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000225_0001
Obtenu selon la réaction de déméthylation décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1-[[2-[(4-méthoxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2-b][1 ,2,4]triazol- 5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.61 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant dichlorométhane/méthanol 90/10 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 70,2 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,1
IR : vCO 1727 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,94 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 1 ,42 (m, 2H) ; 1 ,70 (m, 6H) ; 1 ,95 (m, 4H) ; 2,48 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 2,63 (s, 3H) ; 4,78 (s, 2H) ; 6,89 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 8,02 (d, 2H, J=8,8Hz). Exemple 13.21. 2-butyl-1 -[[2-[(3-hydroxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000226_0001
Obtenu selon la réaction de déméthylation décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1-[[2-[(3-méthoxyphényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2-b][1 ,2,4]triazol- 5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.62). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 63,9 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) : 0,1 IR : vCO 1727 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,93 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,44 (m, 2H) ; 1 ,83 (m, 10H) ; 2,50 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 2,65 (s, 3H) ; 4,80 (s, 2H) ; 6,92 (m, 1 H) ; 7,33 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,66 (m, 1 H) ; 7,71 (d, 1 H, J=7,6Hz).
Exemple 13.22. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000226_0002
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1-[(4-bromo-3-propylphényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 12.58) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 68 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,48 IR : vCO 1722 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,74-0,81 (m, 6H, J=7,5Hz) ; 1 ,23-1 ,32 (m, 2H) ; 1 ,40-1 ,60 (m, 4H) ; 1 ,89-2,10 (m, 8H) ; 2,39-2,45 (m, 2H) ; 2,55 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,75-6,89 (m, 3H) ; 6,99 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,06 (si, 1 H) ; 7,14 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,24 (t, 1 H, J=7,5Hz) ; 9,12 (s, 1 H).
Exemple 13.23. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-6'-nitrobiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000227_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1 -[(4-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)phényl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.55) et le 3-bromo-4- nitrophénol. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 33 %
Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,55 IR : vCO 1724 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,25-1 ,4 (m, 2H) ; 1 ,51-1 ,65 (m, 2H) ;
1 ,81-2,03 (m, 8H) ; 2,31-2,37 (m, 2H) ; 4,74 (s, 2H) ; 7,18 (dd, 1 H, J=8,8Hz, J=1 ,9Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8,3Hz) ; 7,32 (d, 1 H, J=1 ,9Hz) ; 7,59 (d, 2H, J=8,3Hz) ; 8,14 (d, 1 H, J=8,8Hz) ; 10,66 (s, 1 H).
Exemple 13.24. 2-butyl-1-[(3'-hydroxy-2-trifluorométhylbiphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000228_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1 -[(4-bromo-3-trifluorométhylphényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 12.59) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune.
Rendement : 75 % Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,54
IR : vCO 1735 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,77 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,21-1 ,36 (m, 2H) ; 1 ,47-1 ,59 (m, 2H) ;
1 ,88-2,05 (m, 8H) ; 2,38-2,44 (m, 2H) ; 4,79 (s, 2H) ; 6,82 (s, 2H) ; 6,91 (d, 1 H,
J=7,5Hz) ; 7,24-7,39 (m, 3H) ; 7,49 (s, 1 H) ; 8,65 (s, 1 H).
Exemple 13.25. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-nitrométhylbiphényl-4-yl)méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000229_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1-[(4-bromo-3-nitrophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.60) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'un solide beige.
Rendement : 84 % Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,23
IR : vCO 1741 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,83 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,30-1 ,42 (m, 2H) ; 1 ,55-1 ,68 (m, 2H) ;
1 ,88-2,07 (m, 8H) ; 2,44-2,50 (m, 2H) ; 4,81 (s, 2H) ; 6,79 (s, 1 H) ; 1 ,84-1 ,94 (s,
2H) ; 7,32 (t, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,47 (s, 2H) ; 7,57 (s, 1 H) ; 9,16 (s, 1 H).
Exemple 13.26. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-4'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
13.26.1 2-butyl-1-[(3'-méthoxy-4'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000230_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1 -[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.52) et de l'acide 3-méthoxy-4-propylphénylboronique (préparé selon la méthode décrite précédemment (méthode 13A) à partir du 3-bromo-6- propylanisole exemple 10.2.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 82 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4 IR : vCO 1723 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,97 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,29-1 ,41 (m, 2H) ; 1 ,52-1 ,71 (m, 4H) ; 1 ,80-2,03 (m, 8H) ; 2,30-2,37 (m, 2H) ; 2,58-2,64 (m, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,71 (s, 2H) ; 7,01 (d, 1 H, J=1 ,4Hz) ; 7,08 (dd, 1 H, J=7,7Hz, J=1 ,6Hz) ; 7,17-7,23 (m, 3H) ; 7,54 (d, 2H, J=8,2Hz). 13.26.2 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-4'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000231_0001
Obtenu selon la procédure générale de déméthylation décrite précédemment (Méthode 13B) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-méthoxy-4'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.26.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaune. Rendement : 93 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 20/80) : 0,65
IR : vCO 1731 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,74 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,98 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,19-1 ,28 (m, 2H)
; 1 ,48-1 ,56 (m, 2H) ; 1 ,62-1 ,70 (m, 2H) ; 1 ,88-2,03 (m, 8H) ; 2,33-2,37 (m, 2H) ; 2,61-2,64 (m, 2H) ; 4,72 (s, 2H) ; 7,00-7,02 (m, 2H) ; 7,15-7,17 (m, 3H) ; 7,46 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 13.27. 2-butyl-1 -[(3'-hydroxyméthylbiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000232_0001
Obtenu selon la réaction de Suzuki décrite précédemment (Méthode 13A) à partir de la 2-butyl-1-[(4-bromophényl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
(exemple 12.52) et de l'acide 3-hydroxyphénylboronique. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30).
Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 82 % Rf (ether de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,25
IR : vCO 1730 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,21-1 ,36 (m, 2H) ; 1 ,51-1 ,62 (m, 2H) ;
1 ,90-12,13 (m, 8H) ; 2,37-2,34 (m, 2H) ; 4,77 (s, 2H) ; 6,87 (d, 1 H, J=8,3Hz) ; 7,08-
7,11 (m, 2H) ; 7,21 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,27-7,33 (m, 1 H) ; 7,52 (d, 2H, J=8Hz) ; 8,95 (s, 1 H).
EXEMPLE 14. Procédure générale d'O-alkylation du phénol
Méthode 14A : Le phénol (1eq) est dissous dans l'acétonitrile avant d'ajouter le carbonate de potassium (3 à 6eq) puis le dérivé brome (2 à 4eq) goutte à goutte. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. L'acétonitrile est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans l'eau et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et portée à sec. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Méthode 14B : Le phénol (1eq) est dissous dans l'acétonitrile avant d'ajouter le carbonate de potassium (3eq) puis le dérivé brome (2eq) goutte à goutte. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. Le carbonate de potassium est filtré et l'acétonitrile est évaporé sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Méthode 14C : Le phénol (1eq) est dissous dans l'acétonitrile avant d'ajouter le carbonate de potassium (3eq) puis le dérivé brome (2eq) goutte à goutte. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est filtré puis le carbonate de potassium (3eq) puis le dérivé brome (2eq) sont à nouveau ajoutés. Le mélange réactionnel est à nouveau chauffé à reflux pendant 12 heures. Le carbonate de potassium est filtré et l'acétonitrile est évaporé sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 14.1. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000233_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 13.1 ) et du bromoacétate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 61 ,5 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,25
IR : vCO 1721 et 1759 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,34 (m, 5H) ; 1 ,63 (m, 12H) ; 2,35 (t, 2H,
J= 8,2Hz) ; 4,29 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,68 (s, 2H) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,89 (dd, 1 H, J=1 ,8Hz, J=8,2Hz) ; 7,13 (dd, 1 H, J=1 ,8Hz) ; 7,21 (m, 3H) ; 7,36 (t, 1 H, J= 7,9Hz) ; 7,53 (d, 2H, J= 8,2Hz).
Exemple 14.2. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -méthylméthyl)oxy)- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Figure imgf000234_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 13.1 ) et du 2-bromopropanoate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 83,8 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,55 IR : vCO 1723 et 1752 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1 ,26 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1 ,35 (m, 2H) ; 1 ,66 (m, 15H) ; 2,35 (t, 2H, J= 8,2Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 4,81 (q, 1 H, J=7Hz) ; 6,85 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,11 (m, 1 H) ; 7,19 (m, 3H) ; 7,33 (t, 1 H, J= 7,9Hz) ; 7,53 (d, 2H, J= 8,2Hz).
- ...->* -
Exemple 14.3. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -éthylméthyl)oxy)- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Figure imgf000235_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 13.1 ) et du 2-bromobutanoate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 84,3 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,55
IR : vCO 1724 et 1752 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,12 (t, 3H, J=76Hz) ; 1 ,26 (t, 3H, J=7Hz)
; 1 ,37 (m, 2H) ; 1 ,69 (m, 14H) ; 2,03 (m, 2H) ; 2,37 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,62 (q, 1 H, J=7Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,86 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2Hz) ; 7,12 (m, 1 H) ; 7,21 (m, 3H) ; 7,34 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 14.4. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)- méthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000235_0002
^o -
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14C) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 13.1 ) et du 2-bromoisovalérate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 87,2 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,6 IR : vCO 1725 et 1751 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,11 (m, 6H) ; 1 ,26 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,35 (m, 2H) ; 1 ,71 (m, 12H) ; 2,33 (m, 3H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,42 (d, 1 H, J=5,9Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,86 (dd, 1 H, J=8.2Hz, J=1 ,7Hz) ; 7,13 (m, 1 H) ; 7,21 (m, 3H) ; 7,34 (t, 1 , J=8,9Hz) ; 7,54 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 14.5. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonylméthyl)oxy)-6'-f luoro- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Figure imgf000236_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.2) et du 2-bromoacétate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 1/0 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 83,8 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) :0,5 IR : vCO 1721 et 1758 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,35 (m, 5H) ; 1 ,61 (m, 12H) ; 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,27 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,83 (m, 1 H) ; 6,95 (m, 1 H) ; 7,07 (m, 1 H) ; 7,22 (d, 2H, J= 8,2Hz) ; 7,49 (d, 2H, J= 7Hz).
Exemple 14.6. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-méthylméthyl)oxy)-6'- fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000237_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.2) et du 2-bromopropanoate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 1/0 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 61 ,4 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,45
IR : vCO 1724 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,33 (m, 2H) ; 1 ,64
(m, 15Hz) ; 2,36 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,72 (m, 3H) ; 6,81 (m, 1 H) ; 6,94 (m, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H, J=9,7Hz) ; 7,22 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,49 (d, 2H,
J=6,9Hz). Exemple 14.7. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-éthylméthyl)oxy)-6'- fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000238_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.2) et du 2-bromobutanoate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 1/0 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 33,5%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4
IR : vCO 1724 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,09 (t, 3H, J= 7,6Hz) ; 1 ,25 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1 ,36 (m, 2H) ; 1 ,63 (m, 12H) ; 1 ,99 (m, 2H) ; 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,53 (t, 1 H, J=6,2Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,81 (m, 1 H) ; 6,94 (m, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H, J=9,1 Hz) ; 7,22 (d, 2H, J=8,2Hz9) ; 7,49 (d, 2H, J=7Hz).
Exemple 14.8. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-(1,1-diméthylméthyl)- méthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000239_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.2) et du 2-bromoisovalérate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 1/0 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 75%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4
IR : vCO 1725 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,11 (m, 6H, J=6,4Hz) ; 1 ,25 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,36 (m, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,56 (m, 12H) ; 2,31 (m, 3H) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,34 (d, 1 H, J=5,6Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,81 (m, 1 H) ; 6,94 (m, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H, J=9,7Hz) ; 7,21 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,49 (d, 2H, J=7Hz).
Exemple 14.9. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000240_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14C) à partir de la 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.2) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 89,2%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,55
IR : vCO 1727 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,25 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,34 (m, 2H) ; 1 ,63 (m, 18H) ; 2,35 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,82 (m, 1 H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,21 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,47 (d, 2H, J=7,3Hz).
Exemple 14.10. 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1-[(3'-((1-(cyano)méthyl)oxy)- biphényl-4-yl)méthyl]-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000240_0002
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 13.1 ) et du 2-bromoacétonitrile. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 90,9% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,45 IR : vCO 1716 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1 ,33 (m, 2H) ; 1 ,65 (m, 12H, J= 8,2Hz) ; 2,38 (m, 2H) ; 4,74 (s, 2H) ; 4,85 (s, 2H) ; 6,99 (dd, U, J=7.9Hz, J=2Hz) ; 7,18 (m, 1 H) ; 7,26 (m, 4H) ; 7,44 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,56 (d, 2H, J= 8,2Hz).
Exemple 14.11. 2-butyl-1 -[(6'-fluoro-3'-((1 -(cyano)méthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000241_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.2) et du 2-bromoacétonitrile. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 90,1 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,45 IR : vCO 1760 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1 ,35 (m, 2H) ; 1 ,63 (m, 12H) ; 2,36 (t, 2H, J= 8,2Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 4,78 (s, 2H) ; 6,94 (m, 1 H) ; 7,02 (m, 1 H) ; 7,14 (t, 1 H, J= 9,4Hz) ; 7,23 (d, 2H, J= 7,9Hz) ; 7,51 (d, 2H, J= 7,3Hz). Exemple 14.12. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-(1,1-diméthylméthyl)- méthyl)oxy)-biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol- 5(4H)one
Figure imgf000242_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14C) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 13.3) et du 2-bromoisovalérate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 71 ,7%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,45
IR : vCO 1726 et 1751 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,73 (t, 6H, J= 7,6Hz) ; 0,88 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1 ,09 (t, 6H, J=
8,5Hz) ; 1 ,24 (t, 3H, J= 7Hz) ; 1 ,36 (m, 2H) ; 1 ,64 (m, 2H) ; 1 ,83 (q, 4H, J= 7,3Hz) ; 2,29 (m, 1 H) ; 2,4 (t, 2H, J= 7,9Hz) ; 4,22 (q, 2H, J= 7Hz) ; 4,41 (d, 1 H, J= 5,6Hz) ; 4,7 (s, 2H) ; 6,84 (dd, 1 H, J=7.9Hz, J=1 ,8Hz) ; 7,17 (m, 2H) ; 7,29 (m, 3H) ; 7,53 (d, 2H, J= 8,2Hz).
Exemple 14.13. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -éthylméthyl)oxy)- biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000243_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
(exemple 13.3) et du 2-bromobutanoate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle
9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 71 ,9% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4
IR : vCO 1726 et 1753 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,73 (t, 6H, J= 7,6Hz) ; 0,88 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1 ,11 (t, 3H, J=
7,3Hz) ; 1 ,25 (t, 3H, J= 7Hz) ; 1 ,39 (m, 2H) ; 1 ,64 (m, 2H) ; 1 ,81 (q, 4H, J= 7,3Hz) ;
1 ,99 (m, 2H) ; 2,4 (t, 2H, J= 7,9Hz) ; 4,23 (q, 2H, J= 7Hz) ; 4,62 (t, 1 H, J= 6,4Hz) ; 4,7 (s, 2H) ; 6,85 (dd, 1 H, J=7.9Hz, J=1 ,8Hz) ; 7,12 (m, 1 H) ; 7,18 (m, 1 H) ; 7,31
(m, 3H) ; 7,53 (d, 2H, J= 8,2Hz).
Exemple 14.14. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 -diméthylméthyl)oxy)- biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000243_0002
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14C) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 13.3) et du 2-bromobutanoate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 70,7%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4 IR : vCO 1728 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,73 (t, 6H, J=7,6Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,24 (t, 3H, J= 7Hz2) ; 1 ,36 (m, 2H) ; 1 ,63 (m, 8H) ; 1 ,83 (q, 4H, J=7,3Hz) ; 2,41 (t, 2H, J=7, 9Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,81 (dd, 1 H, J=7.9Hz, J=1 ,8Hz) ; 7,09 (m, 1 H) ; 7,26 (m, 4H) ; 7,52 (d, 2H, J= 8,2Hz6).
Exemple 14.15. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-méthylméthyl)oxy)- biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000244_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14C) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
(exemple 13.3) et du 2-bromopropanoate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle
9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 79,7%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,4
IR : vCO 1725 et 1755 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,73 (t, 6H, J=7,6Hz) ; 0,88 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1 ,24 (t, 3H, J=
7Hz) ; 1 ,36 (m, 2H) ; 1 ,16 (d, 5H) ; 1 ,83 (q, 4H, J=7,3Hz) ; 2,41 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,24 (q, 2H, J= 7,02) ; 4,71 (s, 2H) ; 4,8 (q, 1 H, J= 7Hz) ; 6,83 (dd, 1 H, J=7.9Hz, J=1 ,8Hz) ; 7,1 (m, 1 H) ; 7,17 (m, 1 H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,52 (d, 2H, J= 8,2Hz).
Exemple 14.16. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-spirocyclobutyl- méthyl)oxy)-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000245_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14C) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 13.1 ) et du 2-bromocyclobutanecarboxylate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 40% Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,5 IR : vCO 1725 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,18 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,35 (m, 2H) ; 1 ,71 (m, 12H) ; 2,02 (m, 2H) ; 2,5 (m, 4H) ; 2,78 (m, 2H) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,65 (dd, 1 H, J=8.2Hz, J=2Hz) ; 6,94 (m, 1 H) ; 7,18 (m, 3H) ; 7,3 (m, 1 H) ; 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz9). Exemple 14.17. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)- méthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H- imidazol-5(4H)one
Figure imgf000246_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14C) à partir de la 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol- 5(4H)one (exemple 13.4) et du 2-bromoisovalérate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 84,7%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,3
IR : vCO 1726 et 1750 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,75 (t, 6H, J=7,3Hz) ; 0,9 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,1 (t, 6H, J=6,4Hz)
; 1 ,26 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,38 (m, 2H) ; 1 ,64 (m, 2H) ; 1 ,85 (q, 4H, J= 7,3Hz) ; 2,29 (m, 1 H) ; 2,43 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,35 (d, 1 H, J=5,3Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,82 (m, 1 H) ; 6,95 (m, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H, J=9,4Hz) ; 7,29 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,51 (d, 2H, J= 7Hz).
Exemple 14.18. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 -diméthylméthyl)oxy)-
6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-
5(4H)one
Figure imgf000247_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol- 5(4H)one (exemple 13.4) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 42,7%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,25
IR : vCO 1727 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,73 (t, 6H, J=7,3Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,25 (t, 3H,
J=7Hz) ; 1 ,34 (m, 2H) ; 1 ,62 (m, 8H) ; 1 ,83 (q, 4H, J=7,3Hz) ; 2,41 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,81 (m, 1 H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,28 (d, 2H, J= 8,2Hz) ; 7,48 (d, 2H, J= 7,3Hz).
Exemple 14.19. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-méthylméthyl)oxy)-2- méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)one
Figure imgf000248_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)one (exemple 13.5) et du 2-bromopropanoate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 77,9%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,5
IR : vCO 1725 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,25 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,36 (m, 2H) ; 1 ,65 (m, 15H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,44 (m, 2H) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,69 (s, 2H) ; 4,77 (q, 1 H, J=6,7Hz) ; 6,81 (m, 1 H) ; 6,88 (m, 2H) ; 7,01 (m, 2H) ; 7,17 (d, 1 H, J= 7,9Hz) ; 7,31 (t, 1 H, J=7,9Hz).
Exemple 14.20. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-éthylméthyl)oxy)-2- méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)one
Figure imgf000249_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)one (exemple 13.5) et du 2-bromobutanoate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 77,9%
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,5
IR : vCO 1725 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,25 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,36 (m, 2H) ; 1 ,65 (m, 15H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,44 (m, 2H) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,69 (s, 2H) ; 4,77 (q, 1 H, J=6,7Hz) ; 6,81 (m, 1 H) ; 6,88 (m, 2H) ; 7,01 (m, 2H) ; 7,17 (d, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,31 (t, 1 H, J=7,9Hz).
Exemple 14.21. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 -diméthylméthyl)oxy)- 2-méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H- imidazol-5(4H)one
Figure imgf000250_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-méthylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.5) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 100/0 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 72,4 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,55 IR : vCO 1727 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,89 (t, 3h, J=7,3Hz) ; 1 ,24 (t, 3h, J=7Hz) ; 1 ,36 (m, 2H) ; 1 ,65 (m, 18H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,42 (m, 2H) ; 4,23 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,69 (s, 2H) ; 6,79 (m, 1 H) ; 6,83 (m, 1 H) ; 6,91 (m, 1 H) ; 7 (m, 2H) ; 7,15 (d, 1 H, J=7,6Hz) ; 7,27 (m, 1 H).
Exemple 14.22. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)- méthyl)oxy)-2-méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000251_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-méthylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.5) et du 2-bromo-3-méthylpropanoate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 65,1 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) :0,65
IR : vCO 1726 et 1752 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,09 (t, 6H, J=7Hz) ; 1 ,25 (t, 3H, J= 7Hz) ; 1 ,36 (m, 2H) ; 1 ,65 (m, 12H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,29 (m, 1 H) ; 2,4 (t, 2H, J= 7,3Hz) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,38 (d, 1 H, J=5,6Hz) ; 4,68 (s, 2H) ; 6,86 (m, 3H) ; 7,0 (m, 2H) ; 7,16 (d, 1 H, J=7,6Hz) ; 7,3 (m, 1 H).
Exemple 14.23. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)- oxy)biphényl-3-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one
Figure imgf000252_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxybiphényl-3-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 13.6) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 36 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,49
IR : vCO 1727 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,25 (t, 3H, J=7,1 Hz) ; 1 ,29 (m, 2H) ;
1 ,57 (m, 2H) ; 1 ,63 (s, 6H) ; 1 ,80-2,04 (m, 8H) ; 2,33 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 4,25 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,81 (ddd, 1 H, J=8Hz? J=2,4Hz, J=0,8Hz) ; 7,08 (d, 1 H, J=2Hz) ; 7,13 (dt, 1 H, J=7,7Hz) ; 7,16 (dt, 1 H, J=7,8Hz, J=I Hz) ; 7,28 (d, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,33 (d, 1 H, J=1 ,8Hz) ; 7,38 (t, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,47 (dt, 1 H, J=7,8Hz).
Exemple 14.24. 2-butyl-1-[(2'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)- oxy)biphényl-3-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one
Figure imgf000253_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1 -[(2'-hydroxybiphényl-3-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 13.7) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 46 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 60/40) : 0,55
IR : vCO 1731 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,24 (t, 3H, J=7,1 Hz) ; 1 ,29 (m, 2H) ;
1 ,41 (s, 6H) ; 1 ,57 (m, 2H) ; 1 ,75-2,10 (m, 8H) ; 2,33 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 4,22 (q, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,86 (dd, 1 H, J=8,1 Hz, J=0,8Hz) ; 7,01-7,12 (m, 2H) ; 7,19 (dd, 1 H, J=7,8Hz, J=1 ,5Hz) ; 7,26-7,30 (m, 1 H) ; 7,33-7,39 (m, 2H) ; 7,47 (d, 1 H, J=7,8Hz).
Exemple 14.25. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)- 6'-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000254_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.8) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 78 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 20/80) : 0,5
IR : vCO 1633 et 1724 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,24 (t, 3H, J=7,1 Hz) ;1 ,31-1 ,49 (m, 4H) ;1 ,54-1 ,67 (m, 2H) ; 1 ,61 (s, 6H) ;1 ,84-2,08 (m, 8H) ; 2,34-2,40 (m, 2H) ;2,43-2,49 (m, 2H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,71 (d, 1 H, J=2,6 Hz) ; 6,8 (dd, 1 H, J=8,3Hz, J=2,6Hz) ;7,13-7,33 (m, 5H).
Exemple 14.26. 2-butyl-1-[(4'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)- oxy)biphényl-3-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one
Figure imgf000255_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1 -[(4'-hydroxybiphényl-3-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 13.9) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 85 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 40/60) : 0,3
IR : vCO 1631 et 1728 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,18-1 ,38 (m, 5H); 1 ,51-1 ,63 (m, 8H) ;
1 ,80-2,05 (m, 8H) ; 2,33 (m, 2H) ; 4,25 (q, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,73 (s, 2H); 6,91 (d, 2H, J=8,7Hz) ; 7,08 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,32-7,47 (m, 5H).
Exemple 14.27. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)- 2'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000255_0002
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1 -[(2'-fluoro-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.10) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 83 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,3 IR : vCO 1632 et 1725 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,29 (t, 3H, J=7,1 Hz) ; 1 ,29-1 ,38 (m, 2H); 1 ,54-1 ,61 (m, 2H) ; 1 ,61 (s, 6H) ; 1 ,82-2,04 (m, 8H) ; 2,32-2,36 (m, 2H) ; 4,26 (q, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,94-6,98 (m, 1 H) ; 7,03-7,07 (m, 2H) ; 7,23 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8Hz).
Exemple 14.28. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)- 4'-méthoxy-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000256_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-4'-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl- 1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.11) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 51 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,37 IR : vCO 1627 et 1732 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,24 (t, 3H, J=7,1 Hz) ; 1 ,28-1 ,36 (m, 2H) ; 1 ,52-1 ,60 (m, 2H) ; 1 ,58 (s, 6H) ; 1 ,79-2,02 (m, 8H) ; 2,29-2,33 (m, 2H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,23 (q, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,68 (s, 2H) ; 6,91 (d, 1 H, J=8,4Hz) ; 7,14 (d, 1 H, J=2,2Hz) ; 7,16-7,21 (m, 3H) ; 7,45 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 14.29. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
6'-éthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000257_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1-[(6'-éthyl-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.12) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement : 95 % Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,2 I R : vCO 1633 et 1727 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,04 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,24 (t, 3H, J=7,1 Hz) ; 1 ,26-1 ,40 (m, 2H) ; 1 ,51-1 ,63 (m, 8H) ; 1 ,81-2,03 (m, 8H) ; 2,31-2,37 (m, 2H) ; 2,48 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,22 (q, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,89 (d, 1 H, J=2,6Hz) ; 6,98 (dd, 1 H, J=8,4Hz, J=2,6Hz) ; 7,12-7,17 (m, 3H) ; 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz). Exemple 14.30. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)- 4'-isobutyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000258_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-hydroxy-4'-isobutylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.13) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 50 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,3
IR : vCO 1632 et 1727 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,92 (d, 6H, J=6,6Hz) ; 1 ,17 (t, 3H, J=7,1 Hz) ; 1 ,28-1 ,31 (m, 2H) ; 1 ,53-1 ,60 (m, 3H) ; 1 ,64 (s, 6H) ; 1 ,80-2,05 (m, 8H) ; 2,30-2,34 (m, 2H) ; 2,51 (d, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,21 (q, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,70 (s, 2H) ; 6,85 (dd, 1 H, J=1 ,5Hz) ; 7,08 (d, 1 H, J=7,7Hz J=1 ,5Hz) ; 7,14 (d, 1 H, J=7,7Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,46 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 14.31. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 ,1 -diméthylméthyl)oxy)- 3-méthoxy-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000259_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-3-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.14) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 45 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,57
IR : vCO 1630 et 1728 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,27 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,31-1 ,40 (m, 2H)
; 1 ,54-1 ,61 (m, 2H) ; 1 ,66 (s, 6H) ; 1 ,82-2,10 (m, 8H) ; 2,34-2,41 (m, 2H ); 3,93 (s, 3H) ; 4,28 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,83 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,02- 7,12 (m, 4H) ; 7,22 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,34 (d, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 14.32. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-méthylméthyl)oxy)-6'- propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000259_0002
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.8) et du 2-bromopropanoate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 100/0 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 84 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,2 IR : vCO 1726 et 1632 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,24 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,35 (m, 4H) ; 1 ,62 (m, 5H) ; 1 ,87 (m, 2H) ; 2,01 (m, 6H) ; 2,40 (m, 4H) ; 4,22 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73 (m, 3H) ; 6,71 (d, 1 H, J=2,9Hz) ; 6,81 (dd, 1 H, J=8,5Hz, J=2,9Hz) ; 7,16 (m, 3H) ; 7,24 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 14.33. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonylméthyl)oxy)-6'-propyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one
Figure imgf000260_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.8) et du 2-bromoacétate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 100/0 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 46 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,2 IR : vCO 1724, 1759 et 1632 cm"1
RMN 1H (CDCI3): 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,29 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,39 (m, 6H) ; 1,59 (m, 2H) ; 1,98 (m, 6H) ; 2,45 (m, 4H) ; 4,27 (q, 2H, J=7,2Hz) ; 4,61 (s, 2H) ; 4,77 (s, 2H) ; 6,73 (d, 1H, J=2,9Hz) ; 6,86 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=2,9Hz) ; 7,18 (m, 3H) ; 7,26 (m, 2H).
Exemple 14.34. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-éthylméthyl)oxy)-6'- propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000261_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.8) et du 2-bromobutanoate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 100/0 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 90 % Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,2 IR : vCO 1726, 1753 et 1633 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,08 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,25 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,36 (m, 4H) ; 1 ,63 (m, 2H) ; 1 ,89-2,05 (m, 10H) ; 2,44 (m, 4H) ; 4,22 (q, 2H, J=7Hz) ; 4,54 (t, 1 H, J=6,1 Hz) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,72 (d, 1 H, J=2,9Hz) ; 6,81 (dd, 1 H, J=8,5Hz, J=2,9Hz) ; 7,16 (m, 3H) ; 7,24 (m, 2H). Exemple 14.35. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)- méthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000262_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-6'-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.8) et du 2-bromo-3-méthylbutanoate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 100/0 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 73 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 70/30) : 0,2 IR : vCO 1727 et 1632 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,06 (m, 6H) ; 1 ,24 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,38 (m, 4H) ; 1 ,60 (m, 2H) ; 1 ,97 (m, 8H) ; 2,24 (m, 1 H) ; 2,43 (m, 4H) ; 4,21 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,34 (d, 1 H, J=5,6Hz) ; 4,77 (s, 2H) ; 6,72 (d, 1 H, J=2,9Hz) ; 6,81 (dd, 1 H, J=8,5Hz, J=2,9Hz) ; 7,16 (m, 3H) ; 7,26 (m, 2H).
Exemple 14.36. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)- 6'-isobutyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000263_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-hydroxy-6'-isobutylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.15) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 91 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,35
IR : vCO 1633 et 1728 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,69 (d, 6H, J=6,6Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,23 (t, 3H, J=7,1 Hz) ; 1 ,30-1 ,42 (m, 2H) ; 1 ,54-1 ,66 (m, 3H) ; 1 ,60 (s, 6H) ; 1 ,83-2,06 (m, 8H) ; 2,31-2,40 (m, 4H) ; 4,23 (q, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,75 (s, 2H) ; 6,70 (dd, 1 H, J=2,7Hz) ; 6,74-6,80 (m, 1 H) ; 7,09 (d, 1 H, J=8,4Hz) ; 7,16 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,23 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemple 14.37. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)- 2-éthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000264_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-hydroxy-2-éthylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.16) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 43 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,63
IR : vCO 1626 et 1720 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,06 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,25 (t, 3H,
J=7,5Hz) ; 1 ,32-1 ,41 (m, 2H) ; 1 ,55-1 ,67 (m, 8H) ; 1 ,83-2,06 (m, 8H) ; 2,35-2,41 (m, 2H) ; 2,53 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,24 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,79-6,93 (m, 3H) ; 7,01 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,07 (si, 1 H) ; 7,14 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,34 (m, 1 H).
Exemple 14.38. 2-butyl-6'-cyano-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000265_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1-[(6'-cyano-3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.17) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 50/50). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 12 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 40/60) : 0,5
IR : vCO 1632 et 1726 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,22 (t, 3H, J=7,1 Hz) ; 1 ,51-1 ,67 (m, 2H) ; 1 ,67 (s, 8H) ; 1 ,82-2,04 (m, 8H) ; 2,32-2,38 (m, 2H) ; 4,23 (q, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,81 (dd, 1 H, J=8,6Hz, J=2,5Hz) ; 6,90 (d, 1 H, J=2,5Hz) ; 7,26 (d, 2H, J=8,1 Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=8,1 Hz) ; 7,62 (d, 1 H, J=8,6Hz).
Exemple 14.39. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)- 2-méthoxy-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000266_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-méthoxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.18) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 72 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,55
IR : vCO 1633 et 1725 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,77 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,15-1 ,20 (m, 2H) ; 1 ,26 (t, 3H, J=7,5Hz)
; 1 ,33-1 ,40 (m, 2H) ; 1 ,62 (s, 6H) ; 1 ,77-2,01 (m, 10H) ; 3,76 (s, 3H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6,55 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 6,81 (si, 1 H) ; 6,83-6,93 (m, 3H) ; 7,17 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,29 (m, 1 H, J=7,5Hz).
Exemple 14.40. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
3-méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000266_0002
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-3-méthylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.19) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 70 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) : 0,6 IR : vCO 1623 et 1729 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,23-1 ,34 (m, 5H) ; 1 ,52-1 ,60 (m, 2H) ; 1 ,63 (s, 6H) ; 1 ,48-2,02 (m, 8H) ; 2,26-2,30 (m, 2H) ; 2,37 (s, 3H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,70 (s, 2H) ; 6,81 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 6,92 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,08 (m, 1 H) ; 7,19 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,26-7,30 (m, 1 H) ; 7,33-7,37 (m, 2H).
Exemple 14.41. 2-butyl-1-[[2-[(4-(1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyloxy)phényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000267_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1-[[2-(4-hydroxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2-b][1 ,2,4]triazol-5- yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.20) et du 2- bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 90/10 à 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 91 ,2 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) : 0,3 IR : vCO 1634 et 1731 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,94 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 1 ,25 (m, 5H) ; 1 ,43 (m, 2H) ; 1 ,67 (m, 8H)
; 1 ,95 (m, 6H) ; 2,58 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 2,64 (s, 3H) ; 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz) ; 4,94
(s, 2H) ; 6,90 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,99 (d, 2H, J=8,8Hz).
Exemple 14.42. 2-butyl-1-[[2-[(3-(1-éthoxycarbonyl-1,1- diméthylméthyloxy)phényl]-6-méthyl-thiazolo[3,2- b][1 ,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000268_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14B) à partir de la 2-butyl-1 -[[2-(3-hydroxyphényl)-6-méthyl-thiazolo[3,2-b][1 ,2,4]triazol-5- yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.21 ) et du 2- bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20 à 50/50). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 77,1 %
Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 50/50) : 0,3
IR : vCO 1635 et 1731 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,93 (t, 3H, J=7,6Hz) ; 1 ,26 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,42 (m, 2H) ; 1 ,72
(m, 10H) ; 1 ,92 (m, 6H) ; 2,44 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 2,06 (s, 3H) ; 4,25 (q, 2H, J=7Hz) ;
4,73 (s, 2H) ; 6,89 (dd, 1 H, J=7,9Hz, J=2,3Hz) ; 7,30 (m, 1 H) ; 7,67 (m, 1 H) ; 7,76
(d, 1 H, J=7,6Hz). Exemple 14.43. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)- 2-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000269_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-propylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.22) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 72 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30) :0,65
IR : vCO 1628 et 1726 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,77 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 0,88 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,23 (t, 3H,
J=7,5Hz) ; 1 ,30-1 ,47 (m, 4H) ; 1 ,55-1 ,61 (m, 8H) ; 1 ,80-2,01 (m, 8H) ; 2,34-2,38 (m, 2H) ; 2,51 (t, 2H, J=7,5Hz) ; 4,23 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,70 (s, 2H) ; 6,77 (m, 1 H) ; 6,84 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 6,89 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 6,99 (dd, 1 H, J=7,5Hz, J=2,5Hz) ; 7,07 (s, 1 H) ; 7,12 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,25 (m, 1 H).
ΛV-
Exemple 14.44. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)- ^-nitro-biphényl^-ylJméthyll^-spirocyclopentyl-I H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000270_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-4'-nitrobiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.23) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 50/50). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 52 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 50/50) : 0,5
IR : vCO 1632 et 1726 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,21 (t, 3H, J=7,1 Hz) ; 1 ,28-1 ,40 (m, 2H) ; 1 ,52-1 ,64 (m, 2H) ; 1 ,67 (s, 6H) ; 1 ,79-2,03 (m, 8H) ; 2,29-2,35 (m, 2H) ; 4,23 (q, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 7,15 (d, 1 H, J=1 ,6Hz) ; 7,23-7,26 (m, 3H) ; 4715-7,19 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,84 (d, 1 H, J=8,4Hz).
Exemple 14.45. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)- 2-trifluorométhylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl- 1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000271_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-trifluorométhylbiphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.24) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 96 %
Rf (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,33
IR : vCO 1633 et 1728 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,23 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,33-1 ,44 (m, 2H) ; 1 ,56-1 ,68 (m, 8H) ; 1 ,84-2,01 (m, 8H) ; 2,34-2,40 (m, 2H) ; 2,22 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,78 (s, 2H) ; 6,81 (s, 1 H) ; 6,92-6,94 (m, 2H) ; 7,24-7,36 (m, 3H) ; 7,51 (s, 1 H).
Exemple 14.46. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-
2-nitro-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000271_0002
on -
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-2-nitrobiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 13.25) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 94 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,33 IR : vCO 1635 et 1726 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,24 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,34-1 ,43 (m, 2H) ; 1 ,54-1 ,70 (m, 8H) ; 1 ,84-2,04 (m, 8H) ; 2,34-2,40 (m, 2H) ; 2,24 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,77 (s, 2H) ; 6,79 (s, 1 H) ; 6,88-6,93 (m, 2H) ; 7,29 (m, 1 H) ; 7,41 (s, 2H) ; 7,64 (s, 1 H).
Exemple 14.47. 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)- 4'-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000272_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxy-4'-propylhylbiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl- 1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 13.26) et du 2-bromoisobutyrate d'éthyle. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 80/20 à 60/40). Le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune.
Rendement : 75 % Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 50/50) : 0,5
IR : vCO 1633 et 1727 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,17 (t, 3H, J=7,1 Hz) ; 1 ,23-1 ,38 (m, 2H) ; 1 ,53-1 ,68 (m, 10H) ; 1 ,79-2,02 (m, 8H) ; 2,28-2,34 (m, 2H) ; 2,58-2,61 (m, 2H) ; 4,21 (q, 2H, J=7,1 Hz) ; 4,68 (s, 2H) ; 6,85 (s, 1 H) ; 7,09 (d, 1 H, J=7,8Hz) ; 7,15-7,19 (m, 3H) ; 7,44 (d, 2H, J=8,1 Hz).
Exemple 14.48. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -(1 -benzyloxyméthyltétrazol-5-yl)-1 - éthylméthyl)oxy)-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000273_0001
Obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 14A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-hydroxybiphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 13.27) et du 1-(1-(benzyloxymethyl)-1 H-tétrazol-5-yl)propyl méthanesulfonate (exemple 11.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 70/30). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 81 %
Rf (éther de pétrole/acétate d'éthyle 60/40) : 0,38 IR : vCO 1719 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,89 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,10 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,24-1 ,43 (m, 2H) ; 1 ,54-1 ,66 (m, 2H) ; 1 ,80-2,02 (m, 8H) ; 2,15-2,38 (m, 4H) ; 4,60 (s, 2H) ; 4,73 (s, 2H) ; 5,60 (t, 1 H, J=5Hz) ; 5,91 (s, 2H) ; 6,99 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,14-7,34 (m, 10H) ; 7,51-7,54 (m, 2H). MS (ESI) : 607 (M+H) EXEMPLE 15. Composés de formule générale (I) selon l'invention
Les composés de formule générale (I) selon l'invention peuvent être obtenus selon différentes méthodes :
Méthode 15A : Saponification des esters éthyliques ou méthyliques
L'ester éthylique ou méthylique (1eq) est dissous dans l'éthanol ou dans un mélange équimolaire éthanol/THF avant d'ajouter une solution de soude 1 N (2 à 5eq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. L'éthanol est évaporé sous vide. Le milieu réactionnel est acidifié puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Méthode 15B : Hydrolyse acide des esters tert-butyliques. L'ester tert-butylique (1eq) est dissous dans le dichlorométhane avant d'ajouter l'acide trifluoroacétique (69 eq). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est dilué au dichlorométhane, lavé à l'eau puis à l'eau saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou cristallisé.
Méthode 15C : Substitution des imidazolones. Des composés peuvent être obtenus directement par substitution de l'imidazolone par le dérivé brome choisi dans l'acétonitrile ou le N,N-diméthylformamide en présence de carbonate de potassium selon l'une des méthodes décrites précédemment (Méthode 1OA et Méthode 10B).
Méthode 15D : Réduction du carbonyle.
Le dérivé carbonyle (1eq) est dissous dans l'acide trifluoroacétique avant d'ajouter goutte à goutte le triéthylsilane (1eq) sous azote. Le mélange réactionnel est agité à 55°C pendant 8 heures. Le milieu est évaporé sous pression réduite et le résidu purifié par chromatographie sur gel de silice.
Méthode 15E : Synthèse du tétrazole. Le nitrile (1eq), le triméthylsilylazide (2eq) et l'oxide de bis(tributylétain) (1eq) sont mis en solution dans le toluène dans un tube de schlenck. Le milieu réactionnel est placé sous azote puis chauffé à 1100C pendant 48 heures. Le milieu est ensuite placé sous agitation à température ambiante pendant 12h puis acidifié avec de l'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH=1. Le précipité est repris dans le dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Méthode 15F : Déprotection du tétrazole. Le tétrazole protégé (1eq) est dissous dans le dioxane avant d'ajouter l'acide chlorhydrique 6N (45eq). Le milieu réactionnel est chauffé à 55°C La phase organique est extraite trois fois avec une solution 1 N de soude. La phase organique est ensuite acidifiée jusqu'à pH = 2. La phase aqueuse est alors extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice.
Composé 1. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000275_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.1 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1) et par HPLC préparative (gradient eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 8%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 F : 169-1710C IR : vCO : 1727 cm"1
RMN 1H (DMSO-de) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,25 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,51 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,54 (s, 6H) ; 1 ,65-1 ,95 (m, 8H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,81 (dd, 1 H, J=1 ,8Hz, J=7,3Hz) ; 7,06 (t, 1 H, J=2Hz) ; 7,22-7,26 (m, 3H) ; 7,35 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,6 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 13,1 (s, 1 H), MS (MALDI-TOF) : 463 (M+H)
Composé 2. 2-butyl-1 -F(4'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000276_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(4'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.2). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche qui est recristallisée dans l'acétonitrile. Rendement : 30%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,15 F : 1800C IR : vCO : 1735 cm"1 RMN 1H (DMSO-de) : 0,79 (t, 3H, J=7,4 Hz) ; 1,20-1,35 (m, 2H) ; 1,45-1,60 (m, 2H) ; 1,54 (s, 6H) ; 1,65-1,75 (m, 2H) ; 1,75-1,95 (m, 6H) ; 2,38 (m, 2H) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,88 (d, 2H, J=8,1Hz) ; 7,22 (d, 2H, J=8,1Hz) ; 7,57 (d, 2H, J=8,1Hz) ; 7,61 (d, 2H, J=8,1Hz), 13,11 (s, 1H). MS (APCI): 463 (M+H)
Composé 3. 2-butyl-1 -[2-(4-((1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyll-4-spirocvclopentyl-1H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000277_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[2-(4-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4- spirocyclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.3). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 12%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1) : 0,40
F : 50-530C IR :vCO: 1773 cm"1 ; 1730 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,25 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1,47 (quint,
2H, J=7,3Hz) ; 1,66 (s, 6H) ; 1,88 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 1,95-2,20 (m, 8H) ; 2,92 (t, 2H,
J=5,8Hz) ; 3,77 (t, 2H, J=5,8Hz) ; 6,88 (m, 4H).
MS (ESI): 402 (M+H)
Composé 4. 1-r(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyll-2-butyl-4-spirocvclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000278_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 1 -[(5'-bromo-2'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ) puis par HPLC préparative (gradient d'élution eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 18%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,40
IR : vCO : 1773 cm"1 ; 1730 cm"1 ; 1626 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,30-1 ,43 (m, 2H) ; 1 ,39 (s, 6H) ; 1 ,60-
1 ,72 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 1 ,95-2,25 (m, 8H) ; 2,67 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,88 (s, 2H) ;
6,95 (d, 1 H, J=8,8Hz) ; 7,2 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,38 (dd, 1 H, J=8,8Hz, J=2,6Hz) ;
7,45 (d, 1 H, J=2,6Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=7,9Hz).
MS (ESI) : 541 -542-543 (M+H)
Composé 5. 2-butyl-1 -[[4-[(3-((1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyllphényllméthyll-4- spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000278_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthylJoxyJphénylJcarbonyllphényllméthyll^-spirocyclopentyl-I H- imidazol-5(4H)-one (exemple 12.5). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 8%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,40 IR : vCO : 1726 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,31 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,50-1 ,68 (m, 8H) ; 1 ,75-2,10 (m, 8H) ; 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,78 (s, 2H) ; 7,12-7,40 (m, 6H) ; 7,75 (d, 2H, J=7,9Hz). MS (ESI) : 491 (M+H)
Composé 6. 2-butyl-1 -f(2'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthv0oxy)biphényl-4- yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000279_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(2'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.4). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ) puis par HPLC préparative (gradient d'élution eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 30%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
F : 74-800C I R : vCO : 1735 et 1627 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,32 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,41 (s, 6H) ;
1 ,55 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,85-2,10 (m, 8H) ; 2,37 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,74 (s, 2H) ;
7,03 (d, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,11 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,17-7,24 (m, 3H) ; 7,32 (d, 1 H,
J=7,3Hz) ; 7,5 (d, 2H, J=7,9Hz). MS (ESI) : 463 (M+H)
Composé 7. 2-butyl-1 -[[4-[(2-((1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyllphényllméthyll-4- spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000280_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(2-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 12.6). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 43% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,25
F : 85-900C
IR : vCO : 1727, 1662 et 1633 cm"1
RMN 1H (DMSO-de) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,12 (s, 6H) ; 1 ,23 (sext, 2H, 7,6Hz) ;
1 ,44 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 1 ,65-1 ,83 (m, 8H) ; 2,29 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,84 (d, 1 H, J=8,5Hz) ; 7,03 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,26 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,36 (d, 1 H,
J=8,5Hz) ; 7,42 (t, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,70 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 491 (M+H)
Composé 8. 2-butyl-1 -[2-(3-((1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyll-spirocvclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one
Figure imgf000281_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[2-(3-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.7). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 38%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
IR : vCO (ester) : 1732 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,20-1 ,40 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,49-1 ,66
(quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,66 (s, 6H) ; 1 ,90-2,15 (m, 6H) ; 2,16-2,30 (m, 4H) ; 2,96 (t,
2H, J=5,8Hz) ; 3,95 (t, 2H, J=5,8Hz) ; 6,47 (s, 1 H) ; 6,87 (t, 2H, J=8,8Hz) ; 7,26 (t,
1 H, J=7,9Hz)
MS (ESI) : 401 (M+H)
Composé 9. 2-butyl-1 -[[4-[(4-((1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyllphényllméthyll-4- spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000281_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one (exemple 12.8). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 43% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,25 F : 90-990C IR : vCO : 1726 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,25 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,46 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,53 (s, 6H) ; 1 ,67-1 ,84 (m, 8H) ; 2,33 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,78 (s, 2H) ; 6,89 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,29 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,66 (m, 4H). MS (ESI) : 491 (M+H)
Composé 10. 2-butyl-1 -[2-(2-((1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyll-4-spirocvclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000282_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[2-(2-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.9). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme de poudre blanche.
Rendement : 56%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,40 F : 51-57°C
IR : vCO (ester) : 1732 cm"1 ; vCO (lactone) : 1623 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,31 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,54 (m, 8H) ;
1 ,96 (m, 8H) ; 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 2,95 (t, 2H, J=5,9Hz) ; 3,95 (t, 2H, J=5,9Hz) ;
4,77 (s, 2H) ; 7,13-7,37 (m, 2H) ; 7,75 (d, 2H, J=7,9Hz). MS (ESI) : 491 (M+H)
Composé 11. 2-butyl-1 -[[4-[(3-((1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyll-phényllméthyll-4- spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000283_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]- phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.10). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 56%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,30
F : 68-75°C
IR : vCO : 1726 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,33 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,51-1 ,78 (m, 18H) ; 2,38 (t, 2H, J=7Hz) ; 4,77 (s, 2H) ; 7,08-7,52 (m, 6H) ; 7,75 (d, 2H,
J=7,9Hz).
MS (ESI) : 505 (M+H)
Composé 12. 1-r(6'-bromo-3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyll-2-butyl-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000284_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 1 -[(6'-bromo-3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.1). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ) puis par HPLC préparative (gradient eau- méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 7% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,50
F : 174-176°C
IR : vCO : 1737 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,27 (sext, 2H, J=7,9Hz) ; 1 ,54 (quint,
2H, J=7,3Hz) ; 1 ,64 (s, 6H) ; 1 ,84-2,03 (m, 8H) ; 2,42 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,82 (dd, 1 H, J=8,8Hz, J=1 ,6Hz) ; 6,88 (d, 1 H, J=2,9Hz) ; 7,17 (d, 2H,
J=8,2Hz) ; 7,36 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,52 (d, 1 H, J=8,8Hz).
MS (ESI) : 541-543 (M+H)
Composé 13. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthv0oxy)biphényl-4- yl)méthyll-4,4-diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000284_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-4,4-diméthyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.11).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Le produit est purifié par HPLC préparative
(gradient eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 27%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,3
F : 171-173°C
IR : vCO : 1730 cm"1 RMN 1H (DMSO-de) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,23 (s, 6H) ; 1 ,30 (sext, 2H,
J=7,3Hz) ; 1 ,49 (quint, 2H, J=7,9Hz) ; 1 ,54 (s, 6H) ; 2,34 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,71 (s,
2H) ; 6,81 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=1 ,8Hz) ; 7,07 (s, 1 H) ; 7,22-7,25 (m, 3H) ; 7,35 (t,
1 H, J=7,9Hz) ; 7,6 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 463 (M+H)
Composé 14. 2-butyl-1 -[[4-[(3-((1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyllphényllméthyll-4,4- diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000285_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-4,4-diméthyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.12). Le produit est purifié par HPLC préparative (gradient eau- méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 67% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,35 F : 167-169°C
IR : vCO : 1746 et 1661 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,33 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,41 (s, 6H) ;
1 ,54-1 ,63 (m, 8H) ; 2,39 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,78 (s, 2H) ; 7,16 (d, 1 H, J=7,6Hz) ;
7,25-7,43 (m, 5H) ; 7,78 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 465 (M+H) ; 487 (M+Na) ; 503 (M+K)
Composé 15. 2-butyl-1 -[[4-[(3-((1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyllphényllméthyll-4-phényl-
1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000286_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)- one (exemple 12.13). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide brun.
Rendement : 25% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,35
F : 115-1200C
IR : vCO : 1736 et 1656 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,15-1 ,29 (m, 2H) ; 1 ,46 (quint, 2H,
J=7,3Hz) ; 1 ,57 (s, 6H) ; 2,28 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,26 (s, 1 H) ; 4,72 (s, 2H) 6,82 (m, 1 H) ; 7,09 (m, 1 H) ; 7,19-7,30 (m, 5H) ; 7,31 (m, 2H) ; 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,78
(d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 513 (M+H) Composé 16. 1-r(3'-((1-carboxy-111-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyll- 2-propyl-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000287_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir de la 1 -[(3'-((1 -tert-butyloxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-
2-propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.14). Le produit est lavé à l'acétate d'éthyle, filtré et séché sous vide poussé. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 47%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,35
F : 134-1900C
IR : vCO : 1763 et 1731 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,59-1 ,72 (m, 8H) ; 1 ,90-2,12 (m, 8H) ; 2,52 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,75 (s, 2H) ; 6,94 (dd, 1 H, J=7,3Hz, J=1 ,8Hz) ; 7,15 (s, 1 H)
; 7,18 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,23 (d, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,32 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,52 (d, 2H,
J=8,2Hz).
MS (ESI) : 449 (M+H) ; 471 (M+Na) ; 487 (M+K)
Composé 17. 1-r(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyll- 2-éthyl-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000287_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir de la 1 -[(3'-((1 -tert-butyloxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]- 2-éthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.15). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement : 99%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,35 IR : vCO : 1776 et 1730 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,20-1 ,32 (m, 3H) ; 1 ,65 (s, 6H) ; 1 ,92-2,31 (m; 8H) ; 2,80 (m, 2H) ; 4,89 (s, 2H) ; 6,92 (d, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,16 (s, 1 H) ; 7,19-7,27 (m, 3H) ; 7,35 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,58 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 433 (M-H)
Composé 18. 1-r(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyll- 2-méthyl-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000288_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir de la 1 -[(3'-((1 -tert-butyloxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-
2-méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.16). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 99%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
F : 81-88°C
IR : vCO : 1776 et 1729 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,70 (s, 6H) ; 1 ,92-2,26 (m, 8H) ; 2,52 (s, 3H) ; 4,86 (s, 2H) ;
6,98 (d, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,19 (s, 1 H) ; 7,20-7,26 (m, 3H) ; 7,39 (t, 1 H, J=7,9Hz) ;
7,59 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 419 (M-H) Composé 19. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1.1 -diméthylméthvOoxy)biphényl-4- yl)méthyll-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000289_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.17). Le produit est purifié par HPLC préparative (gradient eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 30%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
F : 197-199°C
IR : vCO : 1692cm"1
RMN 1H (DMSO-de) : 0,73 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,02-1 ,12 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,31- 1 ,42 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,54 (s, 6H) ; 2,15-2,28 (m, 2H) ; 3,17-3,33 (m, 2H) ; 6,79 (dd, 1 H, J=7,6Hz, J=1 ,8Hz) ; 7,04 (t, 1 H, J=1 ,8Hz) ; 7,17-7,25 (m, 3H) ; 7,27- 7,41 (m, 4H) ; 7,42-7,50 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,60-7,67 (d, 2H, J=7,3Hz) ; 10,62 (s, 1 H) ; 13,12 (s, 1 H). MS (ESI) : 463 (M+H)
Composé 20. 2-butyl-1 -[[4-[(4-((1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyllphényllméthyll-4-phényl- 1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000290_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)phényl)- carbonyl]phényl]méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.18). Le produit est purifié par HPLC préparative (gradient eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 46%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,40 F : 215-217°C IR : vCO : 1725 et 1650 cm"1
RMN 1H (DMSO-de) : 0,76 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,02-1 ,15 (m, 2H) ; 1 ,30-1 ,41 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,60 (s, 6H) ; 2,18-2,30 (m, 2H) ; 3,21-3,48 (m, 2H) ; 6,89 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,26-7,42 (m, 5H) ; 7,54-7,59 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,60-7,69 (m, 4H) ; 10,07 (s, 1 H) ; 13,29 (s, 1 H). MS (ESI) : 513 (M+H)
Composé 21. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1.1 -diméthylméthvPoxy)biphényl-4- yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000290_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.19). Le produit est purifié par HPLC préparative (gradient eau-méthanol-acide trifluoroacétique).
Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 46%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
F : 160-1620C
IR : vCO : 1725 et 1629 cm"1
RMN 1H (DMSO-de) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,25 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,30-1 ,42
(m, 2H) ; 1 ,52 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,54 (s, 6H) ; 1 ,59-1 ,78 (m, 8H) ; 2,35 (t, 2H,
J=7,3Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,81 (dd, 1 H, J=7,9Hz, J=1 ,5Hz) ; 7,06 (t, 1 H, J=2Hz) ;
7,19-7,28 (m, 3H) ; 7,35 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,59 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 13,11 (s, 1 H).
MS (ESI) : 477 (M+H)
Composé 22. 1-r(6'-bromo-3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyll-2-butyl-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000291_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 1 -[(6'-bromo-3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.19). Le produit est purifié par HPLC préparative (gradient eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 5%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,40
F : 170-1720C
IR : vCO : 1736 et 1629 cm"1
RMN 1H (DMSO-de) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,25 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,32-1 ,41
(m, 2H) ; 1 ,49 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,52 (s, 6H) ; 1 ,59-1 ,78 (m, 8H) ; 2,37 (t, 2H, \
J=7,3Hz) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,75-6,81 (m, 2H) ; 7,21 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,37 (d, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,60 (d, 2H, J=9Hz) ; 13,19 (s, 1 H). MS (ESI) : 555-557 (M+H) ; 577-579 (M+Na)
Composé 23. 2-butyl-1-r(3'-(cvanométhoxy)biphényl-4-yl)méthyll-4- spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000292_0001
Ce composé est obtenu selon la procédure générale décrite précédemment (Méthode 15C) à partir de la 2-butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
(exemple 3.4) et du 2-((4'-bromométhylbiphényl-3-yl)oxy)acétonitrile (exemple
6.5). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme de poudre blanche. Rendement : 19%
Rf (dichlorométhane/méthanol 98/2) : 0,34
F : 128-1300C
IR : vCO : 1714 et 1638 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,30-1 ,40 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,53-1 ,65 (quint, 2H, J=8,5Hz) ; 1 ,80-2,10 (m, 8H) ; 2,35 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 4,83
(s, 2H) ; 6,94-7,01 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=2,6Hz) ; 7,17 (s, 1 H) ; 7,24 (d, 1 H,
J=8,2Hz) ; 7,29 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,38-7,46 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,54 (d, 2H,
J=8,2Hz).
MS (ESI) : 416 (M+H)
Composé 24. 1-r(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyll-2-butyl-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000293_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 1 -[(5'-bromo-2'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.20). Le produit est purifié par HPLC préparative (gradient d'élution eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une huile visqueuse jaunâtre.
Rendement : 14%
Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,30 IR : vCO : 1777 et 1627 cm"1
RMN 1H (DMSO-de) : 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,32 (sext, 2H, J=7,9Hz) ; 1 ,41 (s,
6H) ; 1 ,51 (quint, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,55-1 ,72 (m, 8H) ; 2,66 (m, 4H) ; 4,87 (s, 2H) ;
6,79 (d, 1 H, J=8,5Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,43-7,48 (m, 2H) ; 7,53 (d, 2H,
J=8,2Hz). MS (APCI) : 557-558 (M+H)
Composé 25. 2-butyl-1 -f(4'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthv0oxy)biphényl-4- yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000293_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(4'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]- 4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.21). Le produit est purifié par HPLC préparative (gradient d'élution eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 64% Rf (dichlorométhane/méthanol 9/1 ) : 0,25 F : 75-77°C
IR : vCO : 1729 et 1627 cm"1
RMN 1H (DMSO-de) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,21-1 ,35 (sext, 2H, J=7,3Hz) ; 1 ,42- 1 ,55 (m, 2H) ; 1 ,54 (s, 6H) ; 1 ,59-1 ,76 (m, 8H) ; 2,50 (m, 4H) ; 4,77 (s, 2H) ; 6,88 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,23 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,56 (d, 2H, J=8,8Hz) ; 7,61 (d, 2H, J=8,5Hz). MS (APCI) : 477 (M+H)
Composé 26. 1-r(5'-bromo-2'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyll-2-butyl-4-phénvl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000294_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 1 -[(5'-bromo-2'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-2-butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.22). Le produit est purifié par HPLC préparative (gradient d'élution eau-méthanol-acide trifluoroacétique). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 7%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 F : 199-2010C
IR : vCO : 1786 et 1666 cm"1 RMN 1H (DMSO-de) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,02-1 ,18 (sext, 2H, J=7,9Hz) ; 1 ,38 (m, 2H) ; 1 ,40 (s, 6H) ; 2,40 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,20-3,50 (m, 3H) ; 6,80 (d, 1 H, J=8,8Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,30-7,50 (m, 7H) ; 7,62 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 579-580-581 (M+H)
Composé 27. 1-r(3'-((1-carboxy-111-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyll- 2-(2-méthyl)propyl-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000295_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir de la 1 -[(3'-((1 -tert-butyloxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-
2-(2-méthyl)propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.23). Le produit est cristallisé dans un mélange dichlorométhane/éther diéthylique. Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 61 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,32
F : 213-216°C
IR : vCO : 1731 et 1630 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,95 (d, 6H, J=6,7Hz) ; 1 ,69 (s, 6H) ; 1 ,90-2,20 (m, 10H) ; 2,50 (m, 1 H) ; 4,80 (s, 2H) ; 6,95 (d, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,19 (s, 1 H) ; 7,20 (d, 2H, J=8,2Hz)
; 7,27 (m, 1 H) ; 7,36 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,55 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 461 (M-H)
Composé 28. 2-benzyl-1-r(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one is;> -
Figure imgf000296_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir de la 2-benzyl-1 -[(3'-((1 -tert-butyloxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.24). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 0/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 38%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
F : 149-153°C
IR : vCO : 1736 et 1627 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,68 (s, 6H) ; 1 ,90-2,15 (m, 8H) ; 3,75 (s, 2H) ; 4,49 (s, 2H) ;
6,92 (dd, 1 H, J=7,3Hz, J=1 ,8Hz) ; 7,08 (d, 2H, J=7,6Hz) ; 7,11-7,22 (m, 4H) ;7,24-
7,38 (m, 4H) ; 7,45 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 495 (M-H)
Composé 29. 1-r(3'-((1-carboxy-111-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyll- 2-cvclopropyl-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000296_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir de la 1 -[(3'-((1 -tert-butyloxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]- 2-cyclopropyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.25). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 0/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 12%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
F : 175-177°C
IR : vCO : 1734 et 1600 cm"1
RMN 1H (DMSO-de) : 0,80 (d, 4H, J=7,1 Hz) ; 1 ,53 (s, 6H) ; 1 ,61 (m, 1 H) ; 1 ,72-
1 ,90 (m, 8H) ; 4,84 (s, 2H) ; 6,82 (dd, 1 H, J=7,3Hz, J=1 ,8Hz) ; 7,09 (s, 1 H) ; 7,22-
7,31 (m, 3H) ; 7,35 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,6 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 445 (M-H)
Composé 30. 1-r(3'-((1-carboxy-111-diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyll-
2-(thiophèn-2-yl)méthyl-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)- one
Figure imgf000297_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir de la 1 -[(3'-((1 -tert-butyloxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-
2-(thiophèn-2-yl)méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple
12.26). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 0/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche.
Rendement : 15%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,31
F : 102-1100C
IR : vCO : 1738 et 1625 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 1 ,70 (s, 6H) ; 1 ,90-2,19 (m, 8H) ; 3,75 (s, 2H) ; 4,59 (s, 2H) ; 6,91-7,02 (m, 2H) ; 7,07 (s, 1 H) ; 7,09-7,20 (m, 3H) ; 7,21-7,40 (m, 3H) ; 7,49 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 501 (M-H)
Composé 31. 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyloxy)phényl)méthyllphényllméthyll-4- spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000298_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl)- méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.27). Rendement : 29%
Ce produit peut également être obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15D) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(4-((1-carboxy- 1 , 1 -diméthylméthyljoxyjphényljcarbonyllphényljméthyll^-spirocyclopentyl-i H- imidazol-5(4H)-one (EXEMPLE 15 - Composé 9). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement : 20%
Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5) : 0,50 F : 147-149°C
IR : vCO : 1733 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,27 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,51 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,58 (s, 6H) ; 1 ,84-2,01 (m, 8H) ; 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,89 (s, 2H) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,84 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,00-7,06 (m, 4H) ; 7,13 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 475 (M-H)
Composé 32. 2-butyl-1-r(4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl- 4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000299_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(4'-((4-méthyloxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1 -yl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.28). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5 puis cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaune.
Rendement : 28%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
IR : vCO : 1729 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,25 (s, 6H) ; 1 ,20-1 ,40 (m, 2H) ; 1 ,49
(quint, 2H, J=8,4Hz) ; 1 ,68-1 ,90 (m, 6H) ; 1 ,91-2,10 (m, 4H) ; 2,18 (t, 2H, 8Hz) ;
2,36 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,98 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,95 (d, 2H, J=9,2Hz) ;
7,21 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,30 (d, 1 H, J=8,8Hz) ; 7,42-7,55 (m, 4H).
MS (ESI) : 503 (M-H)
Composé 33. 2-butyl-1-r(3'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl- 4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000300_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1 -yl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.29). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4 puis 7/3). Le produit est obtenu sous forme d'une huile blanche.
Rendement : 20%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
IR : vCO : 1736 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=8Hz) ; 1 ,15 (s, 6H) ; 1 ,26 (sext, 2H, J=7,6Hz) ;
1 ,55-1 ,75 (m, 6H) ; 1 ,88 (m, 2H) ; 1 ,92-2,10 (m, 6H) ; 2,40 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,95 (t,
2H, J=6Hz) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,92 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,05 (t, 1 H, J=2Hz) ; 7,11 (d, 2H,
J=8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 503 (M-H)
Composé 34. 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyloxy)phényl)oxylphényllméthyll-4- spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000300_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 12.30). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de - Λ>> • -
silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaune. Rendement : 96%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO 1730 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,31 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1 ,55 (m, 2H) ; 1 ,60 (s, 6H) ; 1 ,80-2,08 (m, 8H) ; 2,40 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,85-7,00 (m, 6H) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 477 (M-H)
Composé 35. 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyloxy)phényl)oxylphényllméthyll-4- spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000301_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.31). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 97/3). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaune.
Rendement : 70%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
IR : vCO 1732 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,20-1 ,40 (m, 4H) ; 1 ,42-1 ,55 (m, 4H) ;
1 ,59 (s, 6H) ; 1 ,69-1 ,85 (m, 6H) ; 2,39 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,63 (s, 2H) ; 6,85-6,95 (m,
6H) ; 7,08 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 491 (M-H) Composé 36. 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyloxy)phényl)méthyllphényllméthyll-4- spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000302_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-éthoxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 12.32). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution dichlorméthane/méthanol 100/0 à 97/3). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 40%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1737 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,28 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1 ,52 (quint, 2H, J=7Hz) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 1 ,78-2,08 (m, 8H) ; 2,35 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,90 (s, 2H) ; 4,67 (s, 2H) ; 6,70 (s, 1 H) ; 6,72 (d, 1 H, J=8Hz) ; 6,80 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,05 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,12 (m, 3H). MS (ESI) : 475 (M-H)
Composé 37. 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyloxy)phényl)méthyllphényllméthyll-4- spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000303_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-éthoxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 12.33). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution dichlorméthane/méthanol 100/0 à 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 64% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1741 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,29 (m, 2H) ; 1 ,40-1 ,68 (m, 8H) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 1 ,69-1 ,85 (m, 4H) ; 2,37 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,90 (s, 2H) ; 4,65 (s, 2H) ; 6,70 (s, 1 H) ; 6,73 (d, 1 H, J=8Hz) ; 6,81 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,05 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,11 (m, 3H). MS (ESI) : 489 (M-H)
Composé 38. 2-butyl-1-r(4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl- 4-yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000303_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(4'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1 -yl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.34). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide amorphe. Rendement : 62%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1730 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,25 (s, 6H) ; 1 ,20-1 ,40 (m, 2H) ; 1 ,42- 11 ,65 (m, 4H) ; 1 ,66-1 ,90 (m, 8H) ; 1 ,90-2,10 (m, 2H) ; 2,18 (t, 2H, J=8Hz) ; 2,38 (t, 2H, 8Hz) ; 3,98 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,70 (s, 2H) ; 6,93 (d, 2H, J=9,2Hz) ; 7,18 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,48 (t, 4H, J=8,8Hz). MS (ESI) : 517 (M-H)
Composé 39. 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyloxy)phényl)oxylphényllméthyll-4- spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000304_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 12.35). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore très visqueuse. Rendement : 74% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 I R : vCO : 1772 et 1732 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,91 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,38 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1 ,45-1 ,69 (m, 2H) ; 1 ,59 (s, 6H) ; 1 ,70-1 ,95 (m, 10H) ; 2,87 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,85 (s, 2H) ; 6,52 (s, 1 H) ; 6,69 (d, 1 H, J=8Hz) ; 6,73 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,01 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,12 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,23 (t, 1 H, J=8Hz). MS (ESI) : 491 (M-H)
Composé 40. 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyloxy)phényl)oxylphényllméthyll-4- spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000305_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 12.36). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore très visqueuse. Rendement : 50%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1770 et 1735 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,34 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1 ,55-1 ,65 (m, 2H) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 1 ,90-2,15 (m, 8H) ; 2,58 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,53 (s, 1 H) ; 6,65 (dd, 2H, J=8Hz, J=2Hz) ; 6,97 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,10 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,19 (t, 1 H, J=8Hz). MS (ESI) : 477 (M-H)
Composé 41. 2-butyl-1 -[[4-[(2-(1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyloxy)phényl)méthyllphényllméthyll-4- spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000306_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-éthoxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.37). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 26%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
IR : vCO : 1736 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,81 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,28 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1 ,50 (s, 6H) ; 1 ,45-
1 ,60 (m, 2H) ; 1 ,80-2,08 (m, 8H) ; 2,38 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,95 (s, 2H) ; 4,67 (s, 2H) ;
6,77 (d, 1 H, J=8Hz) ; 6,90 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,03 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,10 (t, 2H,
J=8Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 475 (M-H)
Composé 42. 2-butyl-1-r(2'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl- 4-yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000306_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(2'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1 -yl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]- 4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.38). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 99,5/0,5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile blanche. Rendement : 63%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1734 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,16 (s, 6H) ; 1 ,20-1 ,45 (m, 8H) ; 1 ,49- 1 ,90 (m, 10H) 2,38 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,91 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,94 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,02 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,29 (t, 2H, J=8Hz) ; 7,49 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 517 (M-H)
Composé 43. 2-butyl-1-r(2'-((7-carboxy-7J-diméthylheptan-1-yl)oxy)biphényl- 4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000307_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(2'-((7-méthoxycarbonyl-7,7-diméthylheptan-1-yl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.39). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
99/1). Le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement : 6% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
IR : vCO : 1730 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,16 (s, 6H) ; 1 ,11-1 ,40 (m, 8H) ; 1 ,41-1 ,72
(m, 6H) ; 1 ,85-2,10 (m, 8H) ; 2,35 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,92 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,79 (s, 2H)
; 6,94 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,01 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,13 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,27 (t, 2H, J=8Hz) ; 7,47 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 545 (M-H) - Λ>
Composé 44. 2-butyl-1-r(2'-((4-carboxy-414-diméthylbutan-1-yl)oxy)biphényl- 4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000308_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(2'-((4-méthoxycarbonyl-4,4-diméthylbutan-1 -yl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.40). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
99,5/0,5). Le produit est obtenu sous forme d'une huile blanche.
Rendement : 54%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
IR : vCO : 1736 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,16 (s, 6H) ; 1 ,35 (sext, 2H, J=7,2Hz) ;
1 ,52- 1 ,70 (m, 8H) ; 1 ,78-2,10 (m, 6H) ; 2,35 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,91 (t, 2H, J=6Hz) ;
4,74 (s, 2H) ; 6,93 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,02 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,15 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,29
(t, 2H, J=8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 503 (M-H)
Composé 45. 2-butyl-1 -[[4-[(2-(1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyloxy)phényl)méthyllphényllméthyll-4- spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000308_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(2-(1-éthoxycarbonyl-1 ,1- - Λ>^
diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 12.41). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 97/3). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune. Rendement : 18%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1742 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,85 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,31-1 ,45 (m, 2H) ; 1 ,50-1 ,70 (m, 4H) ; 1 ,52 (s, 6H) ; 1 ,71-2,00 (m, 8H) ; 2,05 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,95 (s, 2H) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,72 (d, 1 H, J=9Hz) ; 6,92 (t, 1 H, J=8Hz) ; 7,02 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,11 (t, 2H, J=8Hz) ; 7,19 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 489 (M-H)
Composé 46. 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyloxy)phényl)thiolphényllméthyll-4- spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000309_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.42). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'un solide amorphe jaune. Rendement : 26%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30
IR : vCO : 1738 cm"1 - ΛV -
RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,20-1 ,45 (m, 2H) ; 1 ,45-1 ,70 (m, 2H) ; 1 ,55 (s, 6H) ; 1 ,75-2,10 (m, 8H) ; 2,39 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,69 (s, 2H) ; 6,62 (d, 1 H, J=2Hz) ; 6,75 (dd, 1 H, J=8Hz, J=2Hz) ; 6,95 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,02-7,20 (m, 3H) ; 7,35 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 493 (M-H)
Composé 47. 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyloxy)phényl)thiolphényllméthyll-4- spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000310_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(3-(1-tert-butyloxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 12.43). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 99/1 ). Le produit est obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement : 80% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1738 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,90 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,20-1 ,45 (m, 4H) ; 1 ,53 (s, 6H) ; 1 ,55- 2,00 (m, 10H) ; 2,86 (t, 2H, J=6Hz) ; 4,82 (s, 2H) ; 6,72 (d, 1 H, J=2Hz) ; 6,82 (dd, 1 H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7,08 (d, 1 H, J=8Hz) ; 7,15-7,25 (m, 3H) ; 7,32 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 507 (M-H) Composé 48. 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyloxy)phényl)thiolphényllméthyll-4- spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000311_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 12.44). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution dichlorométhane/méthanol 100/0 à 99/1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 16%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO 1730 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,10-1 ,40 (m, 4H) ; 1 ,41-1 ,85 (m, 10H) ; 1 ,62 (s, 6H) ; 2,39 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,62 (s, 2H) ; 6, 90 (d, 2H, J=8Hz) ; 6,99 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,11 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,31 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 507 (M-H)
Composé 49. 2-butyl-1-r(3'-((2-carboxy-2,2-diméthyléthyl-1-v0oxy)biphényl-4- yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000311_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((2-méthoxycarbonyl-2,2-diméthyléthyl-1 -yl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 12.45). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 99/1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 40%
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,30 IR : vCO : 1730 cm"1
RMN 1H (CDCI3 + 2 gouttes CD3OD) : 0,87 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,19 (s, 6H) ; 1 ,20-1 ,47 (m, 4H) ; 1 ,48-1 ,65 (m, 2H) ; 1 ,80-2,12 (m, 6H) ; 2,44 (t, 2H, J=8Hz) ; 3,97 (s, 2H) ; 4,77 (s, 2H) ; 7,00 (m, 2H) ; 7,02 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,28 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,50 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI) : 475 (M-H)
Composé 50. 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyloxy)phényl)méthyllphényllméthyll-4- spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000312_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-éthoxycarbonyl-1 ,1- diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol- 5(4H)-one (exemple 12.46). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution dichlorométhane/méthanol 100/0 à 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre jaunâtre. Rendement : 10% Rf (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5) : 0,50 IR : vCO : 1733 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,83 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,28 (sext, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,52 (quint, 2H, J=7,6Hz) ; 1 ,60 (s, 6H) ; 1 ,55-1 ,86 (m, 10H) ; 2,38 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 3,91 (s, 2H) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,86 (d, 2H, J=8,5Hz) ; 7,03-7,11 (m, 4H) ; 7,13 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 489 (M-H)
Composé 51. 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1.1 - diméthylméthyloxy)phényl)thiolphényllméthyll-4- spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000313_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15B) à partir de la 2-butyl-1-[[4-[(4-(1-tert-butyloxybarbonyl-1 ,1- diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one (exemple 12.47). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution dichlorométhane/méthanol 100/0 à 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement : 70% Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,32 IR : vCO 1732 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,29 (sext, 2H, J=7Hz) ; 1 ,52 (quint, 2H, J=7Hz) ; 1 ,62 (s, 6H) ; 1 ,82-2,08 (m, 8H) ; 2,45 (t, 2H, J=8Hz) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,88 (dd, 2H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7,01 (d, 2H, J=8Hz) ; 7,13 (dd, 2H, J=8Hz, J=2Hz) ; 7;32 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI) : 493 (M-H)
Composé 52. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxyméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyll-4- spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000314_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.1). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 94,4 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,35
F : 82-85°C IR : vCO 1731 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz9) ; 1 ,28 (m, 2H) ; 1 ,56 (m, 12H) ; 2,43 (t,
2H, J=7,9Hz) ; 4,71 (m, 4H) ; 6,95 (dd, 1 , J=8,2Hz, J=1 ,8Hz) ; 7,09 (m, 1 H) ; 7,18
(m, 3H) ; 7,37 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 7,53 (d, 2H, J= 8,2Hz).
MS (ESI) : 447 (M-H)
Composé 53. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 -méthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000314_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-méthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.2). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 87 % Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,35 F : 85°C
IR : vCO 1729 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,74 (t, 3H, J=7,23Hz) ; 1 ,21 (m 2H) ; 1 ,57 (m, 15H) ; 2,43 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,69 (q, 2H) ; 4,82 (q, 1 H, J=6,7Hz) ; 6,94 (dd, 1 H) ; 7,09 (m, 1 H) ; 7,15 (m, 3H) ; 7,34 (t, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=7,9Hz). MS (ESI) : 461 (M-H)
Composé 54. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 -éthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000315_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -éthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.3). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 64 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,35
F : 1700C
IR : vCO 1728 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,72 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,15 (m, 5H) ; 1 ,55 (m, 12H) ; 2,07 (m,
2H) ; 2,39 (m, 2H) ; 4,67 (m, 3H) ; 6,96 (dd, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,1 (m, 1 H) ; 7,15 (m,
3H) ; 7,34 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 475 (M-H)
Composé 55. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1 -(1 ,1 -diméthylméthvPméthvPoxy)- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000316_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -(1 , 1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.4). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 89,4 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 1050C
IR : vCO 1733, 1772 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,13 (d, 6H, J=6,7Hz) ; 1 ,29 (m, 2H) ;
1 ,52 (m, 3H) ; 1 ,84 (m, 9H) ; 2,34 (m, 1 H) ; 2,75 (m, 2H) ; 4,47 (d, 1 H, J=5,3Hz) ;
4,79 (s, 2H) ; 6,91 (dd, 1 H, J=8,2Hz) ; 7,15 (m, 4H) ; 7,34 (t, 1 H, J=7,3Hz9) ; 7,54
(d, 2H, J=7,9Hz).
MS (ESI) : 489 (M-H)
Composé 56. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxyméthvPoxy)-6'-fluoro-biphényl-4- yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000316_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonylméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 68,5 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,35 F : 102-1050C IR : vCO 1729 cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,39 (m, 14H) ; 2,73 (m, 2H) ; 4,67 (s, 2H) ; 4,82 (s, 2H) ; 6,92 (m, 2H) ; 7,09 (t, 1 H, J=9,4Hz) ; 7,21 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,52 (d, 2H, J=7,3Hz). MS (ESI) : 467 (M+H)
Composé 57. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1 -méthylméthv0oxy)-6'-fluoro- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000317_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -méthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.6). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 60,5 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,25
F : 96°C IR : vCO 1733 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,78 (t, 3, J=7,32) ;1 ,27-1 ,79 (m, 18) ; 2,53 (m, 2) ; 4,77 (m,
2) ; 6,92 (m, 2) ; 7,08 (t, 1 , J=9,63) ; 7,18 (d, 2, J=8,19) ; 7,5 (d, 2, J=7,29).
MS (ESI) : 481 (M+H)
Composé 58. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1 -éthylméthvPoxy)-6'-fluoro-biphényl-
4-yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one - Λ T
Figure imgf000318_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -éthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.7). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 75,6 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,35
F : 93°C
IR : vCO 1731 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,8 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,13 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,27 (m, 2H) ; 1 ,65
(m, 12H) ; 2,05 (t, 2H, J=7Hz) ; 2,57 (m, 2H) ; 4,58 (t, 1 H, J=5,9Hz) ; 4,76 (s, 2H) ;
6,92 (m, 2H) ; 7,07 (t, 1 H, J=9,7Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=7,9Hz) ; 7,5 (d, 2H,
J=7,3Hz9).
MS (ESI) : 495 (M+H)
Composé 59. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -(1 ,1 -diméthylméthvnméthvnoxy)-6' fluoro-biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Figure imgf000318_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -(1 , 1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)-6'-fluoro- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.8). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. .M ^ -
Rendement : 80,5 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,35
F : 95°C
IR : vCO 1732 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,76 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,14 (m, 6H) ; 1 ,24 (m, 2H) ; 1 ,6 (m, 12H)
; 2,32 (m, 1 H) ; 2,49 (m, 2H) ; 4,37 (d, 1 H, J=7,6Hz) ; 4,73 (m, 2H) ; 6,92 (m, 2H) ;
7,07 (t, 1 H, J=9,1 Hz) ; 7,18 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,49 (d, 2H, J=7,3Hz).
MS (ESI) : 509 (M+H)
Composé 60. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1.1 -diméthylméthv0oxy)-6'-fluoro- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000319_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.9). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 45,5 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,25
F : 72°C
IR : vCO 1730 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,44 (m, 20H) ; 2,35 (t, 2H, J=7,6Hz) ;
4,72 (s, 2H) ; 6,87 (m, 1 H) ; 6,94 (m, 1 H) ; 7,22 (m, 3H) ; 7,49 (d, 2H, J=7,6Hz) ;
13,13 (s, 1 H).
MS (ESI) : 495 (M+H)
Composé 61. 2-butyl-4-spirocvclohexyl-1-r(3'-((1-(tétrazol-5-yl)méthyl)oxy)- biphényl-4-yl)méthyll-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000320_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15E) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1 -cyanométhyl)oxy)-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl- 1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.10). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution dichlorométhane/méthanol 95/5 à 90/10). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 36,4 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,2 F : 76°C IR : vCO 1721 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,87 (m, 2H) ; 1 ,51 (m, 12H) ; 2,38 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 5,49 (s, 2H) ; 6,94 (dd, 1 H, J=8,2Hz, J=1 ,9Hz) ; 7,11 (m, 1 H) ; 7,16 (m, 3H) ; 7,34 (t, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,44 (d, 2H, J=7, 9Hz). MS (ESI) : 471 (M+H)
Composé 62. 2-butyl-1-rf6'-fluoro-3'-f(1-ftétrazol-5-yl)méthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000320_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15E) à partir de la 2-butyl-1-[(6'-fluoro-3'-((1-cyanométhyl)oxy)-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.11). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d'élution dichlorométhane/méthanol 95/5 à 90/10). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune. Rendement : 63,9 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,2 F : 96°C
IR:vCO1720cm"1 RMN 1H (CDCI3) : 0,8 (m, 3H) ; 1,48 (m, 14H) ; 2,36 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 5,42 (s, 2H) ; 7,06 (m, 1H) ; 7,23 (m, 4H) ; 7,76 (d, 2H, J=7,6Hz). MS (ESI) : 491 (M+H)
Composé 63. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1 -(1,1 -diméthylméthvOméthvOoxy)- biphényl-4-yl)méthyll-4,4-diéthyl-1H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000321_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -(1,1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)-biphényl- 4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.12). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 78,2 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,3 F : 65°C
IR:vCO1736cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,63 (t, 6H, J=7Hz) ; 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,03 (d, 6H,
J=6,7Hz) ; 1,32 (m, 2H) ; 1,53 (m, 2H) ; 1,66 (m, 4H) ; 2,21 (m, 1H) ; 2,42 (t, 2H,
J=7,3Hz) ; 4,59 (d, 1H, J=4,4Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,86 (dd, 1H, J=7.2Hz, J=1,8Hz) ; 7,13 (m, 1H) ; 7,23 (d, 1H, J=7, 9Hz) ; 7,32 (m, 3H) ; 7,62 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 13,07
(s, 1H).
MS (ESI) : 479 (M+H) ' 1 -
Composé 64. 2-butyl-1 -F(3'-((1 -carboxy-1 -éthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyll-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000322_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1-éthylméthyl)oxy)-biphényl-4-yl)méthyl]-
4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.13). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 38,3 % Rf (dichlorométhane/méthanol 95/5) : 0,3
F : 184°C
IR : vCO 1739 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,63 (t, 6H, J=7,3Hz) ; 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,03 (t, 3H,
J=7,3Hz) ; 1 ,32 (m, 2H) ; 1 ,53 (m, 2H) ; 1 ,64 (m, 4H) ; 1 ,88 (m, 2H) ; 2,42 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 4,75 (t, 1 H, J=5,6Hz) ; 6,85 (dd, 1 H, J=7,6Hz, J=1 ,7Hz) ;
7,13 (m, 1 H) ; 7,23 (d, 1 H, J=7,9Hz) ; 7,32 (m, 3H) ; 7,65 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 13,08
(s, 1 H).
MS (ESI) : 465 (M+H)
Composé 65. 2-butyl-1 -F(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyll-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000322_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-biphényl-4- yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.14). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 86,8 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,3 F : 144°C
IR : vCO 1715 cm"1 RMN 1H (DMSO) : 0,63 (t, 6H, J= 7Hz) ; 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,29 (m, 2H) ; 1 ,53 (m, 8H) ; 1 ,64 (m, 4H) ; 2,42 (t, 2H, J=7,3Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,81 (dd, 1 H, J= 7,6Hz) ; 7,07 (m, 1 H) ; 7,31 (m, 4H) ; 7,59 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 13,11 (s, 1 H). MS (ESI) : 465 (M+H)
Composé 66. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1 -méthylméthvPoxy)biphényl-4- yl)méthyll-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000323_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -méthylméthyl)oxy)-biphényl-4-yl)méthyl]- 4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.15). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 56,3 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,3 F : 186°C
IR : vCO 1723 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,64 (t, 6H, J= 7,3Hz) ; 0,81 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1 ,31 (m, 2H) ;
1 ,53 (m, 5H) ; 1 ,67 (m, 4H) ; 2,45 (m, 2H) ; 4,72 (s, 2H) ; 4,96 (q, 1 H, J= 6,7Hz) ; 6,85 (dd, 1 H, J=7,9Hz, J=1 ,7Hz) ; 7,13 (m, 1 H) ; 7,23 (d, 1 H, J= 7,9Hz) ; 7,32 (m, 3H) ; 7,64 (d, 2H, J= 7,9Hz) ; 13,02 (s, 1 H). MS (ESI) : 451 (M+H)
Composé 67. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 -spirocvclobutylméthyl)oxy)biphényl-
4-yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000324_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -spirocyclobutylméthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.16). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 45,3 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4 F : 184°C
IR : vCO 1728 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,79 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1 ,38 (m, 14H) ; 1 ,93 (m, 2H) ; 2,35 (m,
4H) ; 2,69 (m, 2H) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,61 (dd, 1 H, J=7,6Hz, J=1 ,7Hz) ; 6,9 (m, 1 H) ;
7,2 (m, 3H) ; 7,33 (t, 1 H, J= 7,9Hz) ; 7,58 (d, 2H, J= 8,2Hz). MS (ESI) : 487 (M-H)
Composé 68. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1 -(1 ,1 -diméthylméthv0méthv0oxy)-6'- fluoro-biphényl-4-yl)méthyll-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000325_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -(1 , 1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)-6'-fluoro- biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.17). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 49,3 % Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4 F : 65°C
IR : vCO 1734 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,64 (t, 6H, J=7Hz) ; 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,01 (d, 6H, J= 6,7Hz) ; 1 ,29 (m, 2H) ; 1 ,53 (m, 2H) ; 1 ,65 (m, 4H) ; 2,21 (m, 1 H) ; 2,43 (t, 2H, J=7,6Hz) ; 4,54 (d, 1 H, J=4,7Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,89 (m, 1 H) ; 6,95 (m, 1 H) ; 7,21 (m, 1 H) ; 7,31 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,53 (d, 2H, J= 7Hz). MS (ESI) : 495 (M-H)
Composé 69. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthv0oxy)-6'-fluoro- biphényl-4-yl)méthyll-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000325_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl- 4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.18). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 63,5 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4 F : 62°C
IR : vCO 1736 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,63 (t, 6H, J= 7,6Hz) ; 0,81 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1 ,3 (m, 2H) ; 1 ,52 (m, 8H) ; 1 ,65 (m, 4H) ; 2,43 (t, 2H, J= 7,6Hz) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,87 (m, 1 H) ; 6,94 (m, 1 H) ; 7,22 (t, 1 H, J= 9,4Hz) ; 7,3 (d, 2H, J= 8,5Hz) ; 7,5 (d, 2H, J= 7,3Hz). MS (ESI) : 481 (M-H)
Composé 70. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1 -méthylméthvPoxy)-3-méthyl- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000326_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -méthylméthyl)oxy)-3-méthyl-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.19). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 43,2 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4 F : 81 °C IR : vCO 1730 cm"1 RMN 1H (DMSO) : 0,8 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1 ,49 (m, 17H) ; 2,18 (s, 3H) ; 2,36 (t, 2H, J= 7,6Hz) ; 4,67 (s, 2H) ; 4,83 (q, 1 H, J= 6,7Hz) ; 6,75 (m, 1 H) ; 6,85 (m, 2H) ; 6,97 (m, 1 H) ; 7,05 (s, 1 H) ; 7,16 (d, 1 H, J= 7,9Hz) ; 7,32 (t, 1 H, J= 7,9Hz) ; 13,03 (s,
1 H).
MS (ESI) : 475 (M-H)
Composé 71. 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1-éthylméthyl)oxy)-3-méthyl-biphényl-
4-yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000327_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -éthylméthyl)oxy)-3-méthyl-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.20). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 73,2 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4 F : 77°C
IR : vCO 1731 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,8 (t, 3H, J=7Hz) ; 0,99 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1 ,41 (m, 14H) ; 1 ,88
(m, 2H) ; 2,19 (s, 3H) ; 2,36 (t, 2H, J= 7,6Hz) ; 4,67 (m, 3H) ; 6,76 (m, 1 H) ; 6,86
(m, 2H) ; 6,97 (m, 1 H) ; 7,05 (m, 1 H) ; 7,16 (d, 1 H, J= 7,6Hz) ; 7,32 (t, 1 H, J= 7,9Hz) ; 13,01 (s, 1 H).
MS (ESI) : 489 (M-H)
Composé 72. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1.1 -diméthylméthvPoxy)-3-méthyl- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclohexvl-1 H-imidazol-5(4H)one
Figure imgf000328_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-3-méthyl-biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.21). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 63,6 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 1400C IR:vCO1737cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,8 (t, 3H, J= 7,3Hz) ; 1,29 (m, 6H) ; 1,51 (m, 8H) ; 1,63 (m, 6H)
; 2,18 (s, 3H) ; 2,36 (t, 2H, J= 7,6Hz) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,71 (m, 1H) ; 6,82 (m, 1H) ;
6,9 (m, 1H) ; 6,97 (m, 1H) ; 7,05 (m, 1H) ; 7,15 (d, 1H, J= 7,9Hz) ; 7,32 (t, 1H, J=
7,9Hz); 13,06(s, 1H). MS (ESI) : 489 (M-H)
Composé 73. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1 -(1,1 -diméthylméthvPméthvPoxy)-3- méthyl-biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclohexyl-1H-imidazol- 5(4H)one
Figure imgf000328_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)-3- méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one (exemple 14.22). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 84,4 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4 F : 92°C IR : vCO 1731 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,8 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,01 (d, 6H, J=6,7Hz) ; 1 ,27 (m, 6H) ; 1 ,49 (m, 2H) ; 1 ,67 (m, 6H) ; 2,19 (m, 4H) ; 2,36 (t, 2H, J= 7,62) ; 4,48 (d, 1 H, J= 5Hz) ; 4,67 (s, 2H) ; 6,76 (m, 1 H) ; 6,86 (m, 2H) ; 6,97 (m, 1 H, J= 7,6Hz) ; 7,05 (s, 1 H) ; 7,16 (d, 1 H, J= 7,9Hz) ; 7,32 (t, 1 H, J= 7, 9Hz) ; 12,99 (s, 1 H). MS (ESI) : 503 (M-H)
Composé 74. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-3- yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000329_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-3- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.23). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 25 % Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4 F : 700C
IR:vCO1731 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,77 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,24 (m, 3H) ; 1,48 (m, 2H) ; 1,54 (s, 6H) ; 1,75 (m, 1H) ; 1,86 (s, 6H) ; 2,43 (m, 2H) ; 4,80 (s, 2H) ; 6,82 (dd, 1H, J=2Hz J=7,9Hz) ; 7,05 (d, 1H, J=2Hz) ; 7,14 (m, 1H) ; 7,20 (m, 1H) ; 7,37 (t, 1H, J=7,9Hz) ; 7,45 (m, 2H) ; 7,51 (m, 1H). MS (ESI) : 463 (M+H)
Composé 75. 2-butyl-1-r(2'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-3- yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000330_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(2'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-3- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.24). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 25 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4 F : 167°C
IR:vCO1742cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,77 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,23 (m, 3H) ; 1,37 (s, 6H) ; 1,47 (m, 2H)
; 1,69 (m, 1H) ; 1,84 (s, 6H) ; 2,38 (m, 2H) ; 4,75 (s, 2H) ; 6,82 (d, 1H, J=8,5Hz) ;
7,05 (t, 1H, J=7,3Hz) ; 7,13 (m, 1H) ; 7,27 (m, 3H) ; 7,40 (d, 2H, J=4,7Hz). MS (ESI) : 463 (M+H) Composé 76. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-propyl- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000331_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.25). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
92/8). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 89 % Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F < 600C
IR : vCO 1721 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,80 (m, 6H) ; 1 ,27 (m, 2H) ; 1 ,42 (m, 2H) ; 1 ,52 (m, 2H) ; 1 ,59
(s, 6H) ; 1 ,88 (m, 8H) ; 2,41 (m, 4H) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,75 (d, 1 H, J=2,6Hz) ; 6,87 (dd, 1 H, J=8,4Hz, J=2,6Hz) ; 7,15 (m, 3H) ; 7,23 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 505 (M+H)
Composé 77. 2-butyl-1 -f(4'-((1 -carboxy-1.1 -diméthylméthvPoxy)biphényl-3- yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000331_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(4'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-3- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.26). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 92/8). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 84 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,3 F : 1700C
IR : vCO 1727 cm"1 RMN 1H (DMSO) : 0,74 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,20 (m, 2H) ; 1 ,47 (m, 2H) ; 1 ,64 (s, 6H) ; 1 ,94 (m, 8H) ; 2,37 (m, 2H) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,95 (d, 2H, J=8,6Hz) ; 7,07 (d, 1 H, J=7,4Hz) ; 7,09 (d, 1 H, J=7,6Hz) ; 7,37 (m, 4H) ; 10,26 (s, 1 H). MS (ESI) : 463 (M+H)
Composé 78. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthv0oxy)-2'-fluoro- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000332_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)-2'-fluoro-biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.27). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
92/8). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 77 % Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 162°C
IR : vCO 1732 cm"1 RMN 1H (DMSO) : 0,79 (t, 3H, J=6,3Hz) ; 1 ,27 (m, 2H) ; 1 ,43-1 ,52 (m, 8H) ; 1 ,67 (m, 2H) ; 1 ,83 (m, 6H) ; 2,35 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,97 (m, 1 H) ; 7,08- 7,19 (m, 2H) ; 7,24 (d, 2H, J=7,1 Hz) ; 7,51 (d, 2H, J=7,1 Hz) ; 13,16 (s, 1 H). MS (ESI) : 481 (M+H)
Composé 79. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-4'-méthoxy- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000333_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-4'-méthoxy- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.28).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 92/8). Le produit est obtenu sous forme d'huile visqueuse.
Rendement : 78,9 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,6
IR : vCO 1729 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 1 ,22-1 ,37 (m, 2H) ; 1 ,50-1 ,60 (m, 2H) ; 1 ,61 (s, 6H) ; 1 ,83-2,03 (m, 8H) ; 2,35-2,41 (m, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,99 (d, 1 H, J=8,4Hz) ;
7,19 (d, 2H, J=8,1 Hz) ; 7,25-7,30 (m, 2H) ; 7,49 (d, 2H, J=8,1 Hz).
MS (ESI) : 493 (M+H)
Composé 80. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthv0oxy)-6'-éthyl- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000334_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-éthyl-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.29). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 82 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,3
F : 143°C
IR : vCO 1626 et 1724 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,00 (t, 3H, J=7,1 Hz) ; 1 ,23-1 ,32 (m, 2H)
; 1 ,43-1 ,57 (m, 8H) ; 1 ,84-2,01 (m, 8H) ; 2,36-2,40 (m, 2H) ; 2,44 (q, 2H, J=7,1 Hz)
; 4,71 (s, 2H) ; 6,74 (d, 1 H) ; 6,84 (dd, 1 H) ; 7,06 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,13 (d, 2H,
J=7,7Hz) ; 7,21 (d, 2H, J=7,4Hz).
MS (ESI) : 491 (M+H)
Composé 81. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1.1 -diméthylméthvPoxy)-4'-isobutyl- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000334_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-4'-isobutyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.30).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 79 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,45
F : 78°C IR : vCO 1624 et 1736 cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,71 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 0,92 (d, 6H, J=6,5Hz) ; 1 ,28-1 ,31 (m, 2H)
; 1 ,53-1 ,60 (m, 3H) ; 1 ,65 (s, 6H) ; 1 ,84-2,00 (m, 8H) ; 2,35-2,41 (m, 2H) ; 2,51 (d,
2H, J=6,9Hz) ; 4,67 (s, 2H) ; 7,00-7,14 (m, 5H) ; 7,46 (d, 2H, J=7,8Hz).
MS (ESI) : 519 (M+H)
Composé 82. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-2-méthoxy- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)-2-méthoxy- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.31 ).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 75 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F : 154°C IR:vCO1727cm"1
RMN 1H (CDCI3) : 0,82 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,20-1,30 (m, 2H) ; 1,45-1,55 (m, 2H) ; 1,60 (s, 6H) ; 1,82-1,98 (m, 8H) ; 1,36-1,40 (m, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,90 (d, 1H, J=6,2Hz) ; 6,99-7,10 (m, 3H) ; 7,16-7,20 (m, 2H) ; 7,28 (s, 1H) ; 8,82 (s, 1H).
MS (ESI) : 493 (M+H)
Composé 83. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 -méthylméthyl)oxy)-6'-propyl- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000336_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -méthylméthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.32). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 90/10). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 23,8 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,2
F : 76°C
IR:vCO1730cm"1 RMN 1H (DMSO) : 0,69 (t, 3H, J=7Hz) ; 0,76 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1,17-1,50 (m, 9H) ;
1,68 (m, 2H) ; 1,84 (m, 6H) ; 2,35 (m, 4H) ; 4,75 (m, 3H) ; 6,56 (d, 1H, J=2,7Hz) ;
6,78 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=2,7Hz) ; 7,17 (m, 3H) ; 7,25 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI) : 489 (M-H)
Composé 84. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxyméthvnoxy)-6'-propyl-biphényl-4- yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000337_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-méthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.33). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 90/10). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 42,4 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,2 F : 76°C IR : vCO 1729 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,69 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,76 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,18-1 ,50 (m, 6H) ; 1 ,67 (m, 2H) ; 1 ,84 (m, 6H) ; 2,36 (m, 4H) ; 4,54 (s, 2H) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,60 (d, 1 H, J=2,9Hz) ; 6,81 (dd, 1 H, J=8,5Hz, J=2,9Hz) ; 7,17 (m, 3H) ; 7,26 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 475 (M-H)
Composé 85. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 -éthylméthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl- 4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000337_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -éthylméthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.34). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 90/10). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 52,9 % Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,2 F : 74°C
IR : vCO 1738 et 1775 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,70 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,98 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,27 (m, 4H) ; 1 ,46 (m, 2H) ; 1 ,87 (m, 10H) ; 2,41 (t, 2H, J=7,9Hz) ; 2,54 (m, 2H) ; 4,60 (t, 1 H, J=5,3Hz) ; 4,84 (s, 2H) ; 6,60 (d, 1 H, J=2,6Hz) ; 6,81 (dd, 1 H, J=8,5Hz, J=2,6Hz) ; 7,18 (d, 1 H, J=8,5Hz) ; 7,28 (m, 4H). MS (ESI) : 503 (M-H)
Composé 86. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1 -(1 ,1 -diméthylméthv0méthv0oxy)-6'- propyl-biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-
5(4H)-one
Figure imgf000338_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)-6'- propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple
14.35). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 90/10). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 69,3 % Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,2
F : 81 °C
IR : vCO 1736 et 1775 cm"1 RMN 1H (DMSO) : 0,70 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,99 (d, 6H, J=6,8Hz) ; 1,33 (m, 4H) ; 1,48 (m, 2H) ; 1,87 (m, 8H) ; 2,16 (m, 1H) ; 2,40 (t, 2H, J=8,2Hz) ; 2,51 (m, 2H) ; 4,41 (d, 1H, J=5,3Hz) ; 4,83 (s, 2H) ; 6,60 (d, 1H, J=2,6Hz) ; 6,80 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=2,6Hz) ; 7,19 (d, 1H, J=8,5Hz) ; 7,28 (m, 4H) ; 12,93(s, 1H). MS (ESI): 519 (M+H)
Composé 87. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-isobutyl- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000339_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-isobutyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.36). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 90 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,3 F < 500C IR:vCO1731 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,68 (d, 6H, J=6,6Hz) ; 0,81 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1,20-1,35 (m, 2H) ; 1,48-1,60 (m, 3H) ; 1,60 (s, 6H) ; 1,85-2,03 (m, 8H) ; 2,36-2,44 (m, 4H) ; 4,74 (s, 2H) ; 6,76 (d, 1H, J=2,5Hz) ; 6,84 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=2,5Hz) ; 7,07 (d, 1H, J=8,4Hz) ; 7,13 (d, 2H, J=8,1Hz) ; 7,23 (d, 2H, J=8,1Hz) ; 12,30 (s, 1H). MS (ESI): 519 (M+H) Composé 88. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthv0oxy)-3-éthyl- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000340_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)-3-éthyl-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.37). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 83 % Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,45
F : 1600C
IR : vCO 1732 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,80 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,01 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1 ,23-1 ,32 (m, 2H)
; 1 ,44-1 ,55 (m, 8H) ; 1 ,67-1 ,86 (m, 8H) ; 2,34-2,40 (m, 2H) ; 2,52 (q, 2H, J=7,5Hz) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,71 (s, 1 H) ; 6,84-6,87 (m, 2H) ; 7,01 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,10-7,15
(m, 2H) ; 7,29 (m, 1 H) ; 13,34 (s, 1 H).
MS (ESI) : 491 (M+H)
Composé 89. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-cvano- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000340_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-cyano-biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.38). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 83 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,15
F < 500C
IR : vCO 1735 cm"1 RMN 1H (DMSO) : 0,79 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,17-1 ,32 (m, 2H) ; 1 ,47-1 ,57 (m, 2H) ;
1 ,73 (s, 6H) ; 1 ,87-2,04 (m, 8H) ; 2,39-2,46 (m, 2H) ; 4,76 (s, 2H) ; 6,93 (d, 1 H,
J=2,4Hz) ; 7,00 (dd, 1 H, J=8,6Hz, J=2,4Hz) ; 7,25 (d, 2H, J=8,2Hz) ; 7,51 (d, 2H,
J=8,2Hz) ; 7,66 (d, 1 H, J=8,6Hz).
MS (ESI) : 488 (M+H)
Composé 90. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-3-méthoxy- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000341_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)-3-méthoxy- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.39).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 85 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,42
F : 157°C IR:vCO1728cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,73 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,10-1,19 (m, 2H) ; 1,28-1,37 (m, 2H) ; 1,53 (s, 6H) ; 1,62-1,82 (m, 8H) ; 1,99-2,05 (m, 2H) ; 3,72 (s, 3H) ; 4,59 (s, 2H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,78 (s, 1H) ; 6,86-6,96 (m, 3H) ; 7,21 (d, 1H, J=7,5Hz) ; 7,33 (m, 1H); 13,18(s, 1H). MS (ESI) : 493 (M+H)
Composé 91. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-2-méthyl- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000342_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1,1-diméthylméthyl)oxy)-2-méthyl-biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.40). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 83 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,54
F : 1600C
IR:vCO1732cm"1 RMN 1H (DMSO) : 0,78 (t, 3H, J=7,5Hz) ; 1,19-1,33 (m, 2H) ; 1,43-1,55 (m, 8H) ;
1,72-1,88 (m, 8H) ; 2,28-2,36 (m, 5H) ; 4,71 (s, 2H) ; 6,85 (m, 2H) ; 7,09 (s, 1H) ;
7,23-7,48 (m, 4H) ; 13,21 (s, 1H).
MS (ESI) : 477 (M+H)
Composé 92. 2-butyl-1 -[[2-[(4-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényll-6- méthyl-thiazolo[3,2-bïï1,2,4ltriazol-5-yllméthyll-4- spirocvclopentyl-1H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000343_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[[2-[(4-(1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl]-6-méthyl- thiazolo[3,2-b][1 ,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.41 ). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 49,9 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4 F : 1100C
IR : vCO 1728 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,38 (m, 2H) ; 1 ,52-1 ,67 (m, 10H) ; 1 ,83
(m, 6H) ; 2,52 (m, 2H) ; 2,58 (s, 3H) ; 4,93 (s, 2H) ; 6,91 (d, 2H, J=9Hz) ; 7,95 (d,
2H, J=9Hz) ; 13,13 (s, 1 H).
Composé 93. 2-butyl-1 -[[2-[(3-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényll-6- méthyl-thiazolo[3,2-bïï1 ,2,4ltriazol-5-yllméthyll-4- spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000344_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[[2-[(3-(1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl]-6-méthyl- thiazolo[3,2-b][1 ,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.42). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice
(éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 61 ,7 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,3 F : 145°C
IR : vCO 1725 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,32 (m, 2H) ; 1 ,56 (m, 10H) ; 1 ,81 (m,
6H) ; 2,50 (m, 2H) ; 2,58 (s, 3H) ; 4,92 (s, 2H) ; 6,94 (m, 1 H) ; 7,33 (m, 1 H) ; 7,55
(m, 1 H) ; 7,63 (d, 1 H, J=7,6Hz).
Composé 94. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-3-propyl- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000344_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)-3-propyl-biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.43). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement : 71 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,5 F : 59°C
IR : vCO 1731 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,76-0,86 (m, 6H) ; 1 ,22-1 ,63 (m, 12H) ; 1 ,92-2,04 (m, 8H) ; 2,42-2,56 (m, 4H) ; 4,72 (s, 2H) ; 6,87-7,04 (m, 4H) ; 7,04 (s, 1 H) ; 7,14 (d, 1 H, J=7,5Hz) ; 7,27 (m, 1 H) ; 8,68 (s, 1 H). MS (ESI) : 503 (M+H)
Composé 95. 2-butyl-1-r(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-4'-nitro- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000345_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)-4'-nitro-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.44). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
98/2). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune.
Rendement : 77 % Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,4
F < 500C
IR : vCO 1734 cm"1
RMN 1H (DMSO) : 0,74 (t, 3H, J=7,2Hz) ; 1 ,15-1 ,29 (m, 2H) ; 1 ,45-1 ,57 (m, 2H) ;
1 ,71 (s, 6H) ; 1 ,84-1 ,99 (m, 8H) ; 2,40-2,46 (m, 2H) ; 4,73 (s, 2H) ; 7,19-7,22 (m, 3H) ; 7,29 (s, 1 H) ; 7,49 (d, 2H, J=8,1 Hz) ; 7,85 (d, 1 H, J=8,4Hz) ; 10,11 (s, 1 H).
MS (ESI) : 508 (M+H) Composé 96. 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthv0oxy)-3- trifluorométhyl-biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000346_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-3-trifluorométhyl- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.45). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 98/2). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 80 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,54
F : 900C
IR : vCO 1735 cm"1 RMN 1H (DMSO) : 0,77 (t, 3H, J=8Hz) ; 1 ,21-1 ,30 (m, 2H) ; 1 ,42-1 ,49 (m, 8H) ; 1 ,66-1 ,84 (m, 8H) ; 2,36-2,39 (m, 2H) ; 4,83 (s, 2H) ; 6,73 (s, 1 H) ; 6,87-6,89 (m, 2H) ; 7,31 (m, 1 H) ; 7,37-7,45 (m, 2H) ; 7,59 (s, 1 H) ; 13,15 (s, 1 H). MS (ESI) : 531 (M+H)
Composé 97. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1.1 -diméthylméthvPoxy)-3-nitro- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000346_0002
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -éthoxycarbonyl-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-3-nitro-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.46). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 90/10). Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune. Rendement : 82 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,54 F : 1010C
IR : vCO 1731 cm"1 RMN 1H (DMSO) : 0,82 (t, 3H, J=6,8Hz) ; 1 ,26-1 ,33 (m, 2H) ; 1 ,52 (m, 8H) ; 1 ,69- 1 ,86 (m, 8H) ; 2,39-2,44 (m, 2H) ; 4,85 (s, 2H) ; 6,75 (s, 1 H) ; 7,88-7,98 (m, 2H) ; 7,35 (m, 1 H) ; 7,52-7,58 (m, 2H) ; 7,80 (s, 1 H) ; 13,25 (s, 1 H). MS (ESI) : 508 (M+H)
Composé 98. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthv0oxy)-4'-propyl- biphényl-4-yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000347_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15A) à partir de la 2-butyl-1-[(3'-((1-éthoxycarbonyl-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)-4'-propyl-biphényl- 4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.47). Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol
95/5). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 78 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,8 F : 74°C
IR : vCO 1731 cm"1 RMN 1H (DMSO) : 0,72 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 0,98 (t, 3H, J=7,3Hz) ; 1 ,11-1 ,26 (m, 2H) ; 1 ,42-1 ,54 (m, 2H) ; 1 ,54-1 ,70 (m, 2H) ; 1 ,66 (s, 6H) ; 1 ,84-2,98 (m, 8H) ; 2,36-
2.42 (m, 2H) ; 2,60-2,65 (m, 2H) ; 4,68 (s, 2H) ; 7,02 (d, 1 H) ; 7,07-7,20 (m, 4H) ;
7.43 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI) : 505 (M+H)
Composé 99. 2-butyl-1 -f(3'-((1 -(tétrazol-5-yl)-1 -éthylméthvPoxy)-biphényl-4- yl)méthyll-4-spirocvclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one
Figure imgf000348_0001
Obtenu selon la procédure générale précédemment décrite (Méthode 15F) à partir de la 2-butyl-1 -[(3'-((1 -(1 -benzyloxyméthyltétrazol-5-yl)-1 -éthylméthyl)oxy)- biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one (exemple 14.48).
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 90/10). Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement : 93 %
Rf (dichlorométhane/méthanol 90/10) : 0,2
F : 76°C
IR : vCO 1633 cm"1 RMN 1H (DMSO) : 0,74 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,08 (t, 3H, J=7Hz) ; 1 ,18-1 ,27 (m, 2H) ;
1 ,42-1 ,51 (m, 2H) ; 1 ,90-2,04 (m, 8H) ; 2,10-2,25 (m, 2H) ; 2,30-2,36 (m, 2H) ;
4,70 (s, 2H) ; 5,69 (t, 1 H, J=7Hz) ; 6,85 (d, 1 H, J=7,3Hz) ; 7,09 (m, 5H) ; 7,43 (d,
2H, J=7,8Hz) ; 10,40 (s, 1 H).
MS (ESI) : 485 (M-H) EXEMPLE 16. Evaluation in vitro des propriétés activatrices des PPARs des composés selon l'invention
Les propriétés activatrices des PPARs des composés selon l'invention sont évaluées in vitro.
Principe
L'activation des PPARs a été évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7) par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPAR. Les composés ont été testés à des doses comprises entre 0,01 et 100 μM sur les chimères Gal4- PPARα, γ, ou δ.
Protocole
Culture des cellules
Les cellules COS-7 proviennent de l'ATCC et ont été cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% (vol/vol) de sérum de veau fœtal, 100 U/ml de pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 mM de L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). Les cellules ont été incubées à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2.
Description des plasmides utilisés en transfection
Les plasmides Gal4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ, pGal4- hPPARδ et pGal4-φ ont été décrits dans la littérature (Raspe E et al., 1999). Les constructions pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ et pGal4-hPPARδ ont été obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-φ de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARα, PPARγ et PPARδ humains.
Transfection
Les cellules COS-7 en suspension ont été transfectées avec 150 ng d'ADN par puits, avec un ratio pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10, en présence de 10% de sérum de veau fœtal. Les cellules ont ensuite été ensemencées dans des plaques de 96 puits (4x104 cellules/puits) puis incubées pendant 24 heures à 37°C. L'activation avec les composés à tester a été effectuée pendant 24h à 37°C dans du milieu sans sérum. A l'issue de l'expérience, les cellules ont été lysées et l'activité luciférase a été déterminée à l'aide du kit Steady-Lite™ HTS (Perkin Elmer) ou du kit Steady Glow Luciférase (Promega) selon les recommandations du fournisseur.
Résultats
Exemple 16.1. Transactivation de pGal4-hPPAR (α/γ/δ) en fonction de la dose
Les composés selon l'invention ont été testés à des doses comprises entre 0,01 et 100 μM sur les 3 isoformes de PPAR. Les résultats obtenus sont détaillés sur la figure 1a.
Les inventeurs ont mis en évidence une augmentation significative et dose- dépendante de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec les plasmides pGal4-hPPAR et traitées avec les composés selon l'invention. La figure 1a montre le caractère dose dépendant de cette affinité spécifique. Par exemple, on peut mesurer, pour le composé 1 , une EC50 de 3μM pour hPPARα et de 8μM pour hPPARγ et pour le composé 21 une EC50 de 0,6μM pour hPPARα et de 1 μM pour hPPARγ.
La figure 1 b indique les EC50 des composés selon l'invention pour hPPARa et hPPARg. Plus IΕC50 est faible plus l'affinité du composé selon l'invention pour le récepteur est élevée. De façon surprenante, les composés selon l'invention se lient et activent les PPARs avec une forte affinité. Certains composés (par exemple le composé 1 ) activent les deux isoformes de PPAR alors que d'autres n'activent qu'une des deux isoformes (par exemple le composé 25 qui n'active que hPPARa).
Conclusion Ces résultats montrent que les composés selon l'invention lient et activent les récepteurs hPPARα, et/ou hPPARγ de manière significative. Les niveaux de transactivation obtenus grâce aux composés selon l'invention sont variables selon la structure du composé testé et selon le sous-type de PPAR étudié.
EXEMPLE 17. Evaluation in vitro de la liaison des composés selon l'invention au récepteur AT1 de l'angiotensine II
Principe Les résultats présentés reflètent la liaison (« binding ») spécifique des composés selon l'invention sur le récepteur AT1 de l'angiotensine II, cible connue des médicaments anti-hypertenseurs actuellement commercialisés. L'IC50 correspond à la concentration de composé selon l'invention nécessaire pour obtenir 50% d'inhibition de la liaison de la molécule de référence (saralasine). Plus l'IC50 est faible, plus l'affinité du composé selon l'invention pour le récepteur AT1 est forte.
Protocole
Le test de liaison a été réalisé à la CEREP (Celle L'Evescault, France (86)) suivant un protocole inspiré de Bergsma et al. (Bergsma DJ et al., 1992) : la liaison a été réalisée sur des cellules CHO recombinantes humaines exprimant le récepteur AT1 humain. Le composé de référence était la [125I][SaRI , Ne8J-ATI I à 0,05 nM. Le protocole a consisté en une incubation à 37°C pendant 60 minutes. La détection a été réalisée par un comptage par scintillation.
Résultats
Exemple 17.1. Liaison des composés selon l'invention au récepteur AT1 humain de l'angiotensine II en fonction de la dose Les composés selon l'invention ont été testés à des doses comprises entre 0,001 et 10 μM sur le récepteur AT1 humain de l'angiotensine II. Les inventeurs ont mis en évidence une augmentation significative et dose- dépendante de la liaison au récepteur AT1 de l'angiotensine II des composés selon l'invention. La figure 2 relate les IC50 (concentration inhibitrice à 50%) des composés selon l'invention pour le récepteur AT1 humain de l'angiotensine II. Plus l'IC50 est faible, plus l'affinité du composé selon l'invention pour le récepteur AT1 est forte.
Conclusion
Les résultats présentés montrent que les composés selon l'invention lient le récepteur AT1 humain de l'angiotensine II de manière significative et dose- dépendante. Les niveaux de liaison obtenus grâce aux composés selon l'invention sont variables selon la nature des groupements des composés (par exemple selon la nature des groupes L1 , L2, R1 , R2, E, etc.).
EXEMPLE 18. Evaluation ex vivo de l'effet antagoniste des composés selon l'invention sur le récepteur AT1 de l'angiotensine II
Principe
Les résultats présentés reflètent l'activité des composés selon l'invention sur le récepteur AT1 de l'angiotensine II. Cette activité peut être soit agoniste, soit antagoniste et est évaluée ex vivo sur organe isolé. L'activité agoniste correspond à une contraction des tissus. Une activité antagoniste correspond à une dilatation des tissus.
Protocole
Le test ex vivo a été réalisé à la CEREP (Celle L'Evescault, France (86)) suivant un protocole inspiré de Pendleton et al. (Pendleton RG et al., 1989). Des anneaux d'aorte thoracique de lapin avec endothélium intact ont été mis en suspension dans des bains d'organe remplis de solution saline physiologique oxygénée (95 % d'U2 et 5 % de CO2) et pré-chauffée (37°C) de composition suivante (en mM) : NaCI 118,0, KCI 4,7, MgSO4 1 ,2, CaCI2 2,5, KH2PO4 1 ,2, NaHCO3 25,0 et glucose 11 ,0 (pH 7,4). La benextramine (1 μM), le propranolol (1 μM), la pyrilamine (1 μM), l'atropine (1 μM), la methysergide (1 μM) et le captopril (0,1 μM) ont également été utilisés dans toutes les expériences pour respectivement bloquer les récepteurs α- adrénergique, β-adrénergique, histaminique H1 muscarinique et les récepteurs 5- HT2 ainsi que pour empêcher la dégradation des peptides. Les tissus ont été reliés aux capteurs de force pour les enregistrements isométriques de tension. Ils ont été étirés à une tension de repos de 4 g puis stabilisés pendant 60 minutes. Pendant la stabilisation, ils ont été lavés à plusieurs reprises et la tension a été réajustée. Les expériences ont été réalisées en utilisant les systèmes semi- automatisés d'organe isolé possédant huit bains d'organe, avec acquisition de données par multicanal.
Activité aqoniste
Les tissus ont été exposés à une concentration submaximale de l'agoniste de référence (angiotensine II à 0,003 μM) pour vérifier la réponse et obtenir une réponse contractile de contrôle.
Après plusieurs lavages et la récupération de la tension basale, les tissus ont été exposés à des concentrations croissantes des composés selon l'invention ou du même agoniste. Les différentes concentrations ont été ajoutées de manière cumulative et chacune a été laissée en contact avec les tissus jusqu'à ce qu'une réponse stable soit obtenue et pour un maximum de 30 minutes. Si une réponse type agoniste (contraction) a été obtenue, l'antagoniste de référence (Saralasine à 0,01 μM) a été testée par rapport à la concentration la plus élevée des composés selon l'invention pour confirmer l'implication des récepteurs AT1 dans la réponse.
Activité antagoniste
Les tissus ont été exposés à une concentration submaximale de l'agoniste de référence (angiotensine II à 0,003 μM) pour vérifier la réponse et obtenir une réponse contractile de contrôle. Après stabilisation de la contraction induite par l'angiotensine II, des concentrations croissantes de composés selon l'invention ou de l'antagoniste de référence (Saralasine) ont été ajoutées de manière cumulative. Chaque concentration a été laissée en contact avec les tissus jusqu'à ce qu'une réponse stable soit observée et pour un maximum de 30 minutes.
Une inhibition par les composés selon l'invention de la contraction induite par l'angiotensine II indique une activité d'antagoniste aux récepteurs AT1.
Résultats
Les résultats présentés, exprimés en pourcentage, montrent les effets des composés 1 , 21 , 53 et 80 selon l'invention testés comme agonistes et antagonistes du récepteur AT1 humain de l'angiotensine II sur l'aorte thoracique de lapin. Le paramètre mesuré est le changement maximal de la tension induite par chaque concentration de composé. Les résultats sont exprimés en pourcentage de la réponse contrôle à l'angiotensine II. Sur tissu non traité, les composés 1 , 21 , 53 et 80 ne montrent aucune contraction. Sur tissu préalablement exposé à l'angiotensine II, les composés 1 ,21 , 53 et 80 selon l'invention montrent une inhibition de la réponse contractile de l'agoniste de référence.
Les résultats présentés montrent ainsi que les composés selon l'invention ne présentent pas d'activité agoniste sur le récepteur AT1 humain de l'angiotensine II (figure 3a) et que les composés selon l'invention sont des antagonistes du récepteur AT1 humain de l'angiotensine II d'une manière dose dépendante (figure 3b).
Conclusion
De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence une activité antagoniste du récepteur AT1 humain de l'angiotensine II des composés selon l'invention.
EXEMPLE 19. Evaluation in vivo, chez la souris ApoE2/E2, des propriétés hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse de HDL- cholestérol des composés selon l'invention Principe
Les propriétés hypolipémiantes des composés selon l'invention ont été évaluées in vivo par dosage des lipides plasmatiques et par analyse de l'expression génique de gènes cibles des PPAR dans le foie après traitement par les composés selon l'invention de la souris E2/E2 dyslipidémique.
Le modèle murin utilisé est la souris de type ApoE2/E2, souris transgénique pour l'isoforme E2 de l'apolipoprotéine E humaine (Sullivan PM et al., 1998). Chez l'homme, cette apolipoprotéine, constituant des lipoprotéines de faible et très faible densité (LDL-VLDL), est présente sous trois isoformes E2, E3 et E4. La forme E2 présente une mutation sur un acide aminé en position 158, ce qui affaiblit considérablement l'affinité de cette protéine pour le récepteur aux LDL. La clairance des VLDL est de ce fait quasi nulle. Il se produit alors une accumulation des lipoprotéines de faible densité et une hyperlipidémie mixte dite de type III (cholestérol et triglycérides élevés). PPARα régule l'expression de gènes impliqués dans le transport des lipides (apolipoprotéines telles que Apo Al, Apo AII et Apo CIII, transporteurs membranaires tels que FAT) ou le catabolisme des lipides (ACO, CPT-I ou CPT-II, enzymes de la β-oxydation des acides gras). Un traitement par les activateurs de PPARα se traduit donc, chez l'homme comme chez le rongeur, par une diminution des taux circulants de triglycérides. La mesure des lipides plasmatiques après traitement par les composés selon l'invention est donc un indicateur du caractère agoniste des PPAR et donc hypolipémiant des composés selon l'invention. Les propriétés agonistes de PPARα préalablement mesurées in vitro doivent se traduire au niveau hépatique par une sur-expression des gènes cibles directement sous le contrôle du récepteur PPARα : les gènes qui ont été étudiés dans ces expériences sont ceux codant pour l'ACO (Acyl Co-enzymeA Oxydase, une enzyme clé dans le mécanisme de la β-oxydation des acides gras), l'Apo CIII (apolipoprotéine impliquée dans le métabolisme lipidique) et PDK-4 (Pyruvate Deshydrogénase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique). En parallèle, le traitement des animaux par un agoniste de PPARγ doit se traduire dans le tissu adipeux blanc par une surexpression de gènes cibles directement sous le contrôle du récepteur PPAR : le gène qui a été étudié dans cette expérience est celui codant pour PEPCK (PhosphoEnoIPyruvate CarboxyKinase, enzyme de la néoglucogénèse).
La mesure de l'activité transcriptionnelle des gènes cibles des PPARs après traitement par les composés selon l'invention est donc aussi un indicateur du caractère hypolipémiant des composés selon l'invention.
Protocole
Traitement des animaux
Des souris transgéniques Apo E2/E2 ont été maintenues sous un cycle lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 ± 3°C. Après une acclimatation d'une semaine, les souris ont été pesées et rassemblées par groupes de 5 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel et de leur taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soit uniforme. Les composés testés ont été suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage intra- gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 7 jours à la dose choisie. Les animaux ont eu un accès libre à l'eau et à la nourriture. A l'issue de l'expérience les animaux ont été anesthésiés après un jeûne de 4 heures, un prélèvement sanguin a été effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les souris ont été pesées et euthanasiées. Le plasma a été séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons ont été conservés à + 4°C. Des échantillons de foie et de tissu adipeux épididymal ont été prélevés et congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à -800C pour les analyses ultérieures.
Mesure des lipides plasmatiques
Les concentrations plasmatiques de lipides (cholestérol total et triglycérides) ont été mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.
Analyse de la répartition du cholestérol dans les fractions lipoprotéiques plasmatiques. Les différentes fractions lipidiques (VLDL, LDL, HDL) du plasma ont été séparées par une chromatographie Gel - Filtration. Les concentrations de cholestérol ont ensuite été mesurées dans chaque fraction par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.
Analyse d'expression qénique par RT-PCR quantitative
Tissu hépatique
L'ARN total a été extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabriquant.
1 μg d'ARN total (quantifié en utilisant le Ribogreen RNA quantification kit (Molecular Probes)) a ensuite été reverse transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37°C dans un volume total de 20 μl contenant du tampon 1X (Sigma), 1 ,5 mM de DTT, 0,18 mM de dNTPs (Promega), 200 ng de pdN6 (Amersham), 30 U d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 μl de MMLV-RT (Sigma).
Tissu adipeux
L'ARN total de tissu adipeux a été extrait à partir de fragments de tissus par une méthode d'extraction au thiocyanate de guanidine. Brièvement les tissus ont été homogénéisés dans 5mL de tampon de lyse (Thiocyanate de Guanidine 4M, EDTA pH8 10 mM, Tris HCI pH 7,5 50 mM et b-mercaptoéthanol 1 ,4%) à l'aide d'un polytron. Pour la séparation de phases, 500 μL d'Acétate de Sodium 2M pH4, 5 mL de Phénol et 2 mL de mélange Chloroforme/Alcool Isoamylique (49:1 ) ont été ajoutés. Après centrifugation, la phase aqueuse a été récupérée et les ARN ont été mis à précipiter en présence d'isopropanol. Après une seconde précipitation, les ARN ont été lavés à l'éthanol 70° puis séchés avant d'être resuspendus dans un volume d'eau exempte d'ARNase. Une étape de purification / traitement DNase I des ARN est ensuite réalisée en utilisant le kit Nucleospin 96 (Macherey-Nagel) selon les recommandations du fournisseur.
1 μg d'ARN total (quantifié en utilisant le Ribogreen RNA quantification kit (Molecular Probes)) a ensuite été reverse transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37°C dans un volume total de 20 μl contenant du tampon 1X (Sigma), 1 ,5 mM de DTT, 0,18 mM de dNTPs (Promega), 200 ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 μl de MMLV-RT (Sigma).
Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyIQ Single-Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Marnes-la-Coquette,
France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 μl de réactions de reverse transcription diluées, avec une température d'hybridation de 55°C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes étudiés ont été utilisées : • PDK4 : amorce sens : 5'- TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEQ ID NO :
I ) et amorce antisens 5'- GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEQ ID NO : 2)
• ACO : amorce sens : 5'- GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3' (SEQ ID NO : 3) et amorce antisens 5'- TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3' (SEQ ID NO : 4)
• ApoCIII : amorce sens : 5'- CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-3' (SEQ ID NO : 5) et amorce antisens 5'- GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3' (SEQ ID NO : 6)
• PEPCK : amorce sens : 5'- AAGGAAAACGCCTTGAACCT-3' (SEQ ID NO :
I I ) et amorce antisens 5'- GTAAGGGAGGTCGGTGTTGA-3' (SEQ ID NO : 12).
Dans les deux cas (tissu hépatique et tissu adipeux), la quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifiée au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques μl de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme.
Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés par rapport au niveau d'expression du gène de référence
- 36B4 dans le tissu hépatique (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : δ'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-S' (SEQ ID NO : 15) et amorce antisens : 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG -3' (SEQ ID NO : 16)). - 18S dans le tissu adipeux (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : δ'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-S' (SEQ ID NO : 17) et amorce antisens : 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID NO : 18)). Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, a ensuite été calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
Résultats
Mesure des lipides plasmatiques
Les résultats présentés sur les figures 4a et 4b, 5a et 5c montrent que les taux de cholestérol total et de triglycérides ont été nettement diminués de manière dose dépendante, suite à 7 jours de traitement avec le composé 1 , administré à 25, 50, 100 et 200 mpk ou le composé 21 administré à 10, 30 ou 100 mpk. La figure 5b montre que le traitement pendant 7 jours des animaux avec le composé 21 entraînait une modification de la répartition du cholestérol dans les fractions lipoprotéiques avec une diminution significative des fractions de VLDL et LDL et une augmentation significative de la fraction HDL cholestérol.
Analyse de l'expression qénique par RT-PCR quantitative
Les résultats présentés sur les figures 4c, 4d, 5d et 5e montrent que les composés selon l'invention induisent une augmentation significative de l'expression hépatique du gène codant pour la PDK-4 et une augmentation significative de l'expression hépatiquedu gène codant pour l'ACO. Les résultats présentés sur la figure 4e montrent que les composés selon l'invention induisent une baisse significative de l'expression hépatique de l'Apo CIII. Les résultats présentés sur la figure 4f montrent que les composés selon l'invention induisent une augmentation significative et dose-dépendante de l'expression dans le tissu adipeux du gène codant pour PEPCK.
Conclusion Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont des propriétés hypolipémiantes en baissant les taux de cholestérol et de triglycérides plasmatiques. Les composés selon l'invention ont aussi la propriété d'augmenter la fraction bénéfique de HDL-cholestérol. De plus, les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont des régulateurs de l'expression de gènes codant pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides et des glucides. Ces résultats, obtenus in vivo, témoignent du potentiel thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de pathologies majeures telles que les dyslipidémies.
EXEMPLE 20. Evaluation in vivo, chez la souris db/db, des propriétés des propriétés antidiabétique et hypolipémiantes des composés selon l'invention.
Principe
Les propriétés sur l'insulino-resistance et les propriétés hypolipémiantes des composés selon l'invention sont évaluées in vivo par dosage des lipides plasmatiques, par mesure des taux plasmatiques de glucose et d'insuline et par analyse de l'expression génique de gènes cibles des PPAR après traitement par voie orale, par les composés selon l'invention, de la souris db/db.
Protocole
Traitement des animaux
Des souris db/db femelles ont été maintenues sous un cycle lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 ± 3°C. Après une acclimatation d'une semaine, les souris ont été pesées et rassemblées par groupes de 8 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leurs poids corporel et de leurs taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soient uniformes. Les composés testés ont été suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage intra-gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 28 jours à la dose choisie. Les animaux ont eu un accès libre à l'eau et à la nourriture (régime standard). La prise de nourriture et - A^ -
la prise de poids sont enregistrées tout au long de l'expérience. A l'issue de l'expérience, les animaux ont été anesthésiés après un jeûne de 4 heures, un prélèvement sanguin a été effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les souris ont été pesées et euthanasiées. Le plasma a été séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons ont été conservés à + 4°C. Des échantillons de tissu hépatique et de tissu adipeux épididymal ont été prélevés et congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à - 800C pour les analyses ultérieures.
Mesure des lipides plasmatiques
Les concentrations plasmatiques de lipides (cholestérol total et triglycérides) sont mesurées par dosages enzymatiques (BioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.
Mesure de la glycémie et de l'insulinémie plasmatique
Le glucose plasmatique murin est dosé selon une méthode enzymo-colorimétrique utilisant le kit Glucose RTU (Biomérieux). Le glucose est transformé en acide gluconique par action de la glucose oxydase et cette réaction libère du peroxyde d'hydrogène. Le peroxyde d'hydrogène est dosé selon la réaction de Trinder qui, par action d'une peroxydase en présence de phénol et de amino-4-antipyrine, produit de l'eau et un produit coloré, la quinonéimine. L'intensité de la coloration due à la quinonéimine est proportionnelle à la quantité de glucose présente dans l'échantillon.
Le dosage de l'insuline murine est effectué par la méthode Elisa (en utilisant le kit INSKR020 du fournisseur Crystal chem). Un anticorps anti-insuline de souris est coaté sur une microplaque. Le sérum à doser pour l'insuline est ensuite déposé sur cette plaque. Un anticorps anti-insuline de cobaye va reconnaître le complexe insuline/anticorps monoclonal anti-insuline de souris et s'y fixer. Enfin un anticorps anti-cobaye marqué à la peroxydase est ajouté se fixant à l'anticorps anti-insuline de cobaye. La réaction colorimétrique est réalisée par addition du substrat de l'enzyme OPD (Ortho Phényl Diamine). L'intensité de la coloration est proportionnelle à la quantité d'insuline présente dans l'échantillon. Analyse d'expression génique par RT-PCR quantitative Tissu hépatique
L'ARN total a été extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant.
Tissu adipeux épididymal
L'ARN total de tissu adipeux a été extrait à partir de fragments de tissus par une méthode d'extraction au thiocyanate de guanidine. Brièvement les tissus ont été homogénéisés dans 5ml_ de tampon de lyse (Thiocyanate de Guanidine 4M, EDTA pH8 10 mM, Tris HCI pH 7,5 50 mM et b-mercaptoethanol 1 ,4%) à l'aide d'un polytron. Pour la séparation de phases, 500 μl_ d'Acétate de Sodium 2M pH4, 5 ml_ de Phénol et 2 ml_ de mélange Chloroforme/Alcool Isoamylique (49:1 ) ont été ajoutés. Après centrifugation, la phase aqueuse a été récupérée et les ARN ont été mis à précipiter en présence d'isopropanol. Après une seconde précipitation, les ARN ont été lavés à l'éthanol 70° puis séchés avant d'être resuspendus dans un volume d'eau exempte d'ARNase. Une étape de purification / traitement DNase I des ARN est ensuite réalisée en utilisant le kit Nucleospin 96 (Macherey-Nagel) selon les recommandations du fournisseur.
1 μg d'ARN total (quantifié par spectrophotométrie) a ensuite été reverse transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37°C dans un volume total de 20 μl contenant du tampon 1X (Sigma), 1 ,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 μl de MMLV-RT (Sigma).
Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ Single-Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 μl de réaction de reverse transcription diluée avec une température d'hybridation de 55°C. Des paires d'amorces spécifiques des étudiés ont été utilisées. • PDK4 : amorce sens : δ'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-S' (SEQ ID NO : 1 ) et amorce antisens δ'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-S' (SEQ ID NO : 2))
• CPTI b: amorce sens: δ'-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-S' (SEQ ID NO : 7) et amorce antisens 5'-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-3'
(SEQ ID NO : 8)
• ApoCIII: amorce sens: δ'-CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-S' (SEQ ID NO : 5) et amorce antisens δ'-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-S' (SEQ ID NO : 6) • FGb: amorce sens: δ'-AAGAAGATGGTGGTGGCTGGTG-S' (SEQ
ID NO : 9) et amorce antisens δ'-GGGACTATTGCTGTGGGAAG-S' (SEQ ID NO : 10)
• PEPCK: amorce sens: 5'-AAGGAAAACGCCTTGAACCT-3' (SEQ ID NO : 11 ) et amorce antisens 5'-GTAAGGGAGGTCGGTGTTGA-3' (SEQ ID NO : 12)
La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme. Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, dans le tissu hépatique par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : 5'- CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID NO : 15) et amorce antisens : δ'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-S' (SEQ ID NO : 16)) et, dans le tissu adipeux par rapport au niveau d'expression du gène de référence 18S (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG- 3' (SEQ ID NO : 17) et l'amorce antisens : 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID NO : 18)). Le facteur d'induction, a ensuite été calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
Résultats Mesure des lipides plasmatiques
Les figures 6a, 6b, 7a et 7b comparent les taux plasmatiques de triglycérides et d'acides gras libres après 28 jours de traitement avec le composé 1 administré à 10, 30 ou 100mpk et le composé 21 administré à 100 mpk aux taux obtenus avec les animaux contrôle. De manière inattendue les taux de triglycérides et d'acides gras libres ont été significativement diminués (et de façons dose-dépendante) par le traitement avec les composés selon l'invention.
Mesure de la glycémie et de l'insulinémie
Les figures 6c, 6d, 7c et 7d comparent les taux plasmatiques de glucose et d'insuline après 28 jours de traitement avec le composé 1 administré à 10, 30 ou 100mpk et le composé 21 administré à 100 mpk aux taux obtenus avec les animaux contrôle. De manière inattendue, la glycémie et l'insulinémie sont significativement diminuées (et de façons dose-dépendante) par le traitement des animaux avec les composés selon l'invention.
Analyse de l'expression qénique par RT-PCR quantitative
Les inventeurs ont aussi mis en évidence que les composés selon l'invention sont, in vivo, des régulateurs de l'expression de gènes cibles des PPARs. Les résultats présentés sur les figures 6e à 6h et 7e à 7i montrent que les composés 1 et 21 administrés à 50 mpk pendant 28 jours à des souris db/db, induisent dans le foie une augmentation significative de l'expression des gènes codant pour PDK4 (figures 6e et 7e) et CPTIb (figures 6f et 7f) ainsi qu'une diminution significative de l'expression des gènes codant pour ApoCIII (figures 6g et 7g) et FBb (figures 6h et 7h). Les données expérimentales montrent aussi que les composés selon l'invention induisaient une augmentation significative de l'expression du gène codant pour la PEPCK dans le tissu adipeux.
L'ensemble de ces gènes codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides, des glucides et la réponse anti-inflammatoire et le fait que leur expression soit modulée par les composés selon l'invention renforce l'idée que ces composés présentent un intérêt potentiel majeur dans le cadre des pathologies métaboliques.
Conclusion
De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention induisent in vivo une amélioration de la sensibilité à l'insuline en parallèle d'un effet hypolipémiant (diminution des taux plasmatiques de triglycérides et acides gras libres). De plus, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention modulent l'expression de gènes régulés par l'activation des PPARs qui codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides, des glucides et la réponse antiinflammatoire.
EXEMPLE 21. Evaluation in vivo des propriétés antagonistes de l'angiotensine II des composés selon l'invention chez le rat (administration intraveineuse)
Les propriétés antagonistes de l'angiotensine II des composés selon l'invention ont été évaluées in vivo par une administration en intraveineuse sur des rats normotendus de type Wistar.
Principe
Ce protocole expérimental est destiné à mettre en évidence les effets anti- hypertenseurs des composés selon l'invention chez le rat Wistar sur lequel une hypertension est induite soit par une administration intraveineuse continue d'angiotensine II (exemple 21.1.) soit par administrations intraveineuses répétées d'angiotensine II (exemple 21.2.). Les animaux ont été traités avec les composés selon l'invention par voie intraveineuse à des doses croissantes. Pour valider l'étude, des animaux contrôles ont reçu dans les mêmes conditions soit le véhicule seul, soit une référence. Exemple 21.1. Evaluation in vivo des propriétés antagonistes de l'angiotensine II des composés selon l'invention chez le rat (administration intraveineuse) : traitement des animaux sous perfusion d'angiotensine II
Protocole
Des rats Wistar (sexe mâle - 200-250 g - âgés de 5-6 semaines - CERJ) ont été instrumentés chirurgicalement sous anesthésie au pentobarbital (50 mg/kg). Un cathéter en veine jugulaire droite a permis la perfusion d'angiotensine II. Un cathéter en veine jugulaire gauche a permis l'administration des composés selon l'invention. La perfusion d'angiotensine II à 100 ng/kg/min a été réalisée à l'aide d'une seringue auto-poussée à 5 ml/heure (véhicule NaCI 0,15M). Les composés selon l'invention ont été véhiculés grâce à une solution de Na2C0s/NaHC03 (50 mM pH 9,6). Les mesures de pression artérielle ont été réalisées à l'aide d'un capteur posé via un cathéter en artère carotidienne.
Résultats
La mesure de la pression artérielle de l'animal a été effectuée pendant quelques minutes dans les conditions basales, puis la perfusion d'angiotensine II a été placée. La pression artérielle moyenne (P), exprimée en mm de Hg, s'est élevée et a atteint une valeur plateau. Lorsqu'elle s'est stabilisée, des injections successives de composés selon l'invention ont été réalisées. Les paramètres ont été suivis en temps réel et une injection a été effectuée lorsque les effets de l'injection précédente ont atteint leur maximum. Sous perfusion d'angiotensine II, les composés selon l'invention à des doses croissantes ont montré un effet antagoniste de l'angiotensine II de manière significative et dose dépendante comme le montrent les résultats obtenus avec le composé 1 (figure 8a) et le composé 21 (figure 8b). Exemple 21.2. Evaluation in vivo des propriétés antagonistes de l'angiotensine II des composés selon l'invention chez le rat (administration intraveineuse) : traitement des animaux sous administrations répétées d'angiotensine II
Protocole
Des rats Wistar (sexe mâle - 200-250 g - âgés de 5-6 semaines - CERJ) ont été instrumentés chirurgicalement sous anesthésie au pentobarbital (50 mg/kg). Un cathéter en veine jugulaire droite a permis l'administration d'angiotensine II. Un cathéter en veine jugulaire gauche a permis l'administration des composés selon l'invention. Les bolus d'angiotensine II ont été réalisés à des temps définis par l'expérimentateur à l'aide d'une seringue manuelle.
Résultats La mesure de la pression artérielle de l'animal a été effectuée pendant quelques minutes dans les conditions basales, puis 3 administrations intra-veineuses successives d'angiotensine II (50, 100 et 200 ng/kg) ont été effectuées. A chaque bolus d'angiotensine II la pression artérielle moyenne (P), exprimée en mm de Hg, s'est élevée de façon très transitoire. Les composés selon l'invention ont ensuite été injectés par voie intra-veineuse (20 mpk) et le cycle de 3 bolus d'angiotensine II a été répété. Les propriétés antihypertensives des composés selon l'invention ont été évaluées en comparant l'amplitude de la réponse à l'angiotensine II avant et après administration des composés selon l'invention. Sous administrations répétées d'angiotensine II, les composés selon l'invention à dose unique ont montré un effet antagoniste de l'angiotensine II comme le montre le composé 1 sur la figure 8c.
EXEMPLE 22. Evaluation in vivo des propriétés cardio-protectrices des composés selon l'invention
Principe Les deux exemples précédents (exemple 20 et exemple 21 ) ont montré que les composés selon l'invention ont au moins deux propriétés pharmacologiques in vivo : antagoniste de l'angiotensine II et agoniste de PPAR. L'objet de cette étude est de mesurer l'effet thérapeutique des molécules selon l'invention sur une pathologie majeure : l'hypertension artérielle associée ou non à une dyslipidémie.
Protocole
Traitement des animaux Des rats SHR (Spontaneous Hypertensive Rats) (sexe mâle - 300-32Og - âgés de 16 semaines - Charles River France) ont été maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 ± 3°C. Les composés selon l'invention testés ont été suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage intra-gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 14 jours à la dose choisie. Les animaux ont eu un accès libre à l'eau et à la nourriture.
Mesure de pression artérielle
A l'issue de l'expérience, après 5 heures de jeûne, les animaux ont été instrumentés chirurgicalement sous anesthésie au pentobarbital (50mg/kg). Un cathéter héparine a été placé dans l'artère carotide, et a permis la mesure de pression, un second cathéter a été placé à la veine jugulaire pour l'administration d'angiotensine II. La mesure de la pression artérielle dans les conditions basales a été enregistrée durant 15 minutes. A ce stade la valeur moyenne de la pression artérielle des animaux contrôle a été comparée à celle des animaux ayant reçu les composés selon l'invention. Après 15 minutes, 3 administrations intra-veineuses successives d'angiotensine II (50 ng/kg) ont été réalisées pour évaluer la réponse à l'angiotensine II des animaux traités avec les composés selon l'invention. A l'issue des mesures de pression artérielle, un prélèvement sanguin a été effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les animaux ont été euthanasiés. Le plasma a été séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons ont été conservés à + 4°C. Des échantillons de foie et tissu adipeux épididymal ont été prélevés, pesés et congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à -800C pour les analyses ultérieures.
Mesure des paramètres lipidiques
Les concentrations plasmatiques de cholestérol total, triglycérides, acides gras libres et glucose ont été mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon- France et Wako-Japon) selon les recommandations du fournisseur. Les insulinémies ont été déterminées par une méthode ELISA (Crystal Chem Inc- USA) selon les recommandations du fournisseur.
Analyse d'expression qénique par RT-PCR quantitative
Les analyses d'expression génique par RT-PCR quantitative ont été réalisées selon la procédure décrite précédemment (exemple 20).
Résultats
Mesure des paramètres lipidiques
La figure 9 montre le taux de triglycérides après 14 jours de traitement avec le composé 1 à 150 mpk. De manière inattendue, le taux de triglycérides plasmatiques a été diminué par le traitement.
Mesure de pression artérielle
Avant administrations intra-veineuses répétées d'anpiotensine II Après traitement chronique, les composés selon l'invention montrent un effet antihypertenseur comme le montre le composé 1 à 150 mpk sur la figure 10a. Après administrations intra-veineuses répétées d'anpiotensine II Après traitement chronique et administrations répétées d'angiotensine II, les composés selon l'invention montrent un effet antagoniste de l'angiotensine II significatif comme le montre le composé 1 à 150 mpk sur la figure 10b et le composé 21 à 100 mpk sur la figure 10c: la diminution de l'hypertension induite par l'angiotensine II reflète l'effet antagoniste des composés selon l'invention. ΛV-
Analyse de l'expression génique par RT-PCR quantitative
Les résultats présentés sur les figures 11a et 11 b montrent que les composés selon l'invention induisent une augmentation significative de l'expression hépatique des gènes codant respectivement pour l'ACO et la PDK-4.
Conclusion
La baisse du taux de triglycérides plasmatiques a permis de mettre en évidence les propriétés hypolipémiantes des composés selon l'invention. En outre, les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont des propriétés antihypertensives.
Ces résultats, obtenus in vivo sur un modèle de rats hypertendus, témoignent du potentiel thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de pathologies majeures telles que l'hypertension associée ou non aux dyslipidémies.
EXEMPLE 23. Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'invention dans les monocytes
Principe Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la sécrétion de MCP1 (Monocyte chemotactic protein-1 ) par des monocytes THP1 traités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention et simultanément stimulés avec du PMA (Phorbol 12-myristate 13-acetate, provoque une réponse inflammatoire des cellules et leur différentiation en macrophages). Plus la quantité de MCP1 sécrétée est diminuée, plus le composé selon l'invention inhibe la réaction inflammatoire.
Protocole
Culture et traitement des cellules THP- 1. La lignée de monocytes humains THP1 (provenance ATCC) est cultivée dans du milieu RPMI1640 additionné de 25mM Hepes (Gibco ; 42401-018), 1 % glutamine (Gibco ; 25030-24) 1 % pénicilline/streptomycine (Biochrom AG ; A 2213) et 10% sérum de veau fœtal décomplémenté (SVF. Gibco ; 26050-088). Les cellules ensemencées sur des plaques de 24 puits (Primaria BD Falcon) à la densité de 870000 cellules/puits puis sont incubées à 37°C et 5% de CO2 pendant 24h dans du milieu de culture contenant 0,2% de sérum de veau fœtal en présence de 5 ng/ml de phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) et 1 μM du composé 8 selon l'invention. Le composé selon l'invention est dissout dans du diméthyl sulfoxide (DMSO, Fluka ; 41640). L'effet des composés selon l'invention est comparé à l'effet du DMSO seul.
Extraction des ARN1 transcription inverse et PCR quantitative.
Après traitement, l'ARN total est extrait des cellules en utilisant le kit NucleoSpin®
96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant.
1 μg d'ARN total (quantifié par lecture au spectrophotomètre) a ensuite été reverse transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37°C dans un volume total de 20 microlitres contenant du tampon 1X (Sigma), 1 ,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 μl de MMLV-RT (Sigma).
Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ Single-Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 μl de réactions de reverse transcription diluées avec une température d'hybridation de 55°C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes étudiés ont été utilisées :
• MCP1 : amorce sens : δ'-AGTCTTCGGAGTTTGGGTTTG-S' (SEQ ID NO : 13) amorce antisens : δ'-AGGAAGATCTCAGTGCAGAGG-S' (SEQ ID NO : 14)
La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques μl de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme.
Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : δ'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-S' (SEQ ID NO : 15) et amorce antisens : 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG - 3' (SEQ ID NO : 16)).
Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
Résultats Les inventeurs ont mis en évidence, sur des monocytes in vitro, que les composés selon l'invention ont des effets anti-inflammatoires. Les résultats présentés sur la figure 12 montrent que les composés selon l'invention induisent à 10μM une diminution significative de l'expression de MCP1 par les monocytes.
Conclusion
De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention ont une action anti-inflammatoire dans des monocytes stimulés au PMA. EXEMPLE 24. Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'invention dans les cellules endothéliales.
Principe
Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la sécrétion de MCP1 (Monocyte Chemotactic Protein-1 ), IL-8
(Interleukine 8), VCAM (Vascular CeII Adhésion Molécule) et ICAM (Intercellular
Adhésion Molecule-1) sur des Cellules Endothéliales de Veine Ombilicale
Humaine (HUVEC) traitées pendant 24 heures avec les composés selon l'invention et puis stimulées durant 24 heures par le LPS (Lipopolysaccharide, provoque une réponse inflammatoire des cellules). Plus la quantité de marqueur sécrétée est diminuée, plus le composé selon l'invention inhibe la réaction inflammatoire.
Protocole Culture et traitement des cellules HUVEC.
Les Cellules Endothéliales de Veine Ombilicale Humaine (HUVEC, provenance
ATCC) sont cultivées dans du milieu EBM (Endothelial Basai Media, CAMBREX ;
CC-3121 ) additionné de EGM SingleQuots (CAMBREX ; CC-4133 ne pas ajouter la gentamycine et le Bovine Brain extract [BBE]) et de complément HE (Héparine 0,1 g/L final, [SIGMA ; H3149] , hECGS [human Endothelial CeIIs Growth Factors,
Becton Dickinson ; 356006] 0,03g/L final).
Les cellules sont ensemencées sur des plaques de 24 puits (BD Biosciences ;
Biocoat 356408) à la densité de 50 000 cellules/puits puis incubées à 37°C et 5% de CO2 pendant 24h dans du milieu de culture sans complément HE et contenant 10 ou 50μM du composé selon l'invention. Le composé selon l'invention est dissout dans du diméthyl sulfoxide (DMSO, Fluka ; 41640). L'effet des composés selon l'invention est comparé à l'effet du DMSO seul.
Mesure de la sécrétion des marqueurs d'inflammation : Le milieu de traitement est récupéré et la concentration des marqueurs est mesurée en utilisant les trousses suivantes :
-Elisa «Human MCP-1 ELISA Set » (BD OptEIA ; 555179) selon les recommandations du fabricant.
-Elisa « Human IL-8 ELISA Set » (BD OptEIA ; 555244) selon les recommandations du fabriquant. -Elisa « Human VCAM-1 » (R&D Biosciences ; DY809) selon les recommandations du fabriquant.
-Elisa « Human ICAM-1 » (R&D Biosciences ; DY720) selon les recommandations du fabriquant.
Le marqueur est fixé sur une plaque et reconnu par un anticorps spécifique antimarqueur. L'anticorps est, à son tour, spécifiquement reconnu par un deuxième type d'anticorps couplé à une enzyme peroxydase. La coloration résultant de l'activité enzymatique est proportionnelle à la quantité de marqueur fixée et peut être mesurée par spectrophotométrie. Une gamme est réalisée à partir d'un point de concentration connue et permet de calculer la concentration en marqueur de chaque échantillon. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction de chaque groupe expérimental. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal induit par le composé selon l'invention et le signal du groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est faible, plus le composé a un caractère inhibiteur de la sécrétion du marqueur dosé.
Résultats
Les inventeurs ont mis en évidence, in vitro, sur des HUVEC que les composés selon l'invention ont des effets anti-inflammatoires. Les résultats présentés sur les figures 13a, 13b, 13c, 13d montrent que les composés selon l'invention induisent à 10 et 50 μM une diminution significative de la sécrétion par les cellules endothéliales de marqueurs d'inflammation (MCP1 , IL8, VCAM, ICAM).
Conclusion De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention ont une action anti-inflammatoire dans des cellules endothéliales (HUVEC) stimulées au LPS.
Conclusion générale Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention, ont des propriétés hypolipémiantes (en baissant les taux de cholestérol et de triglycérides plasmatiques) ainsi que des propriétés antidiabétiques (en baissant les taux de glucose et d'insuline plasmatiques). Il a aussi été montré in vivo que les composés selon l'invention ont la propriété de diminuer la pression artérielle. Les inventeurs ont également mis en évidence que les composés selon l'invention présentaient des propriétés anti-inflammatoires.
De plus, les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont des régulateurs de l'expression de gènes codant pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides, des glucides et la réponse anti-inflammatoire.
L'ensemble de ces résultats, obtenus in vivo et in vitro témoignent du potentiel thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de pathologies majeures telles que les dyslipidémies, le diabète de type 2 et l'obésité.
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Claims

REVENDICATIONS
1- Composés dérivés d'imidazolones poly-substitués de formule générale (I) :
Figure imgf000379_0001
(I) dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle,alkyloxy, alkylthio, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle ou un hétérocycle ;
R2 et R3, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle ou un hétérocycle, ou R2 et R3 peuvent ensemble former avec le carbone auquel ils sont liés un cycle ou un hétérocycle ;
Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ;
X représente un groupe alkyle dont la chaîne principale comporte 1 à 6 atomes de carbone ou X représente un groupe alkényle ou alkynyle dont la chaîne principale comporte 2 à 6 atomes de carbone ;
L1 représente :
(i) une liaison covalente, ou (ii) un hétérocycle, ou (iii) un groupe de formule (II) telle que définie ci-après :
Figure imgf000380_0001
X'1 , X'2, X'3, X'4 et X'5, identiques ou différents, représentant indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe NO2, nitrile, alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -SO2R6, un hétérocycle, l'un des X'1 , X'2, X'3, X'4 et X'5 étant L2 ;
L2 représente : (i) une liaison covalente, ou
(ii) un groupement carbonyle (CO), ou (iii) un atome d'oxygène ou de soufre, ou (iv) un groupement méthylène (CH2) ;
L1 et L2 ne pouvant pas représenter simultanément une liaison covalente si X comporte 1 seul atome de carbone ;
X1 , X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe NO2, nitrile, alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -SO2R6, un hétérocycle ou un groupe de type -Y-E, l'un au moins des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 étant un groupe de type -Y-E ;
R4 et R5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, un hétérocycle, ou
R4 et R5 peuvent ensemble former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle ;
R6, substitué ou non, représente indépendamment un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle ou un hétérocycle ; Y représente un groupement méthylène substitué ou non, un atome d'oxygène, de soufre ou de sélénium, un groupe SO, SO2, SeO, Seθ2 ou NR dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle ou un hétérocycle ;
E représente une chaîne alkyle, cycloalkyle, alkényle ou alkynyle, comprenant ou non un ou plusieurs groupements Y1 et substituée par un ou plusieurs groupements W,
Y1 représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe de type NR, R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou arylalkyle;
W représente:
(i) un acide carboxylique -COOH ou un dérivé de type ester -COOR4, thioester -COSR4, amide -CONR4R5, thioamide -CSNR4R5, nitrile -CN, ou
(ii) un groupement acylsulfonamide -CONHSO2R6, ou (iii) un tétrazole, ou
(iv) un isoxazole, ou
(v) un acide sulfonique -SO3H, ou
(vi) un dérivé de type -SO3R4 ou -SO2NR4R5, ou
(vii) une hydrazide -CONHNR4R5, R4, R5 et R6 étant tels que définis précédemment ;
leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, mélanges racémiques, isomères géométriques, tautomères, sels, hydrates, solvates, formes solides ainsi que leurs mélanges.
2- Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que L1 représente un groupe de formule (II) telle que définie ci-après :
Figure imgf000382_0001
dans laquelle X'1 , X'2, X'3, X'4 et X'5 sont tels que définis dans la revendication 1.
3- Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que X'3 représente le groupement L2, L2 étant tel que défini dans la revendication 1.
4- Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que X'1 , X'2, X'4 et X'5 représentent un atome d'hydrogène et X'3 représente le groupement L2.
5- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que L2 représente une liaison covalente.
6- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que L2 représente un groupement carbonyle (CO).
7- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que L2 représente un atome d'oxygène.
8- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que L2 représente un atome de soufre.
9- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que L2 représente un groupement méthylène
10- Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que L1 représente un groupe de formule (X) telle que définie ci-après :
Figure imgf000383_0001
(X) dans laquelle X'1 , X'2 sont tels que définis dans la revendication 1.
11- Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que X'2 représente le groupement L2, L2 étant tel que défini dans la revendication 1.
12- Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que L1 et L2 représentent simultanément une liaison covalente et X comporte plus d'un atome de carbone.
13- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R1 représente un groupe alkyle.
14- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R2 et R3, identiques ou différents, représentent indépendamment un groupe alkyle, un groupe arylalkyle ou R2 et R3 forment avec le carbone auquel ils sont liés un cycle.
15- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que Z représente un atome d'oxygène.
16- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que X représente un groupe alkyle dont la chaîne principale comporte 1 ou 2 atomes de carbone.
17- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que X1 , X2, X3, X4 et X5, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle, un groupe alkyloxy, un groupement nitrile, un groupe nitro ou un groupe de type -Y-E, l'un au moins des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 étant un groupe de type -Y-E et le groupe Y-E étant tel que défini dans la revendication 1.
18- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'un seul des groupes X1 , X2, X3, X4 et X5 représente un groupe de type -Y-E, le groupe Y-E étant tel que défini dans la revendication 1.
19- Composés selon la revendication 18, caractérisés en ce que le groupement Y-E est en position meta du cycle aromatique auquel il est attaché.
20- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que Y représente un atome d'oxygène.
21- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que E représente une chaîne principale alkyle, ramifiée ou non, substituée par un ou plusieurs groupements W tel que défini dans la revendication 1.
22- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que W représente un acide carboxylique -COOH ou un dérivé de type ester -COOR4, thioester -COSR4, amide -CONR4R5, thioamide -CSNR4R5, nitrile -CN, acylsulfonamide -CONHSO2R6, hydrazide -CONHNR4R5, ou tétrazole, R4, R5 et R6 étant tels que définis dans la revendication 1.
23- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupement Y-E représente -O-C(CH3)2-COOH, -O- (CH2)S-C(CHs)2-COOH, -0-CH2-CN, -0-CH2-C(CHs)2-COOH, -O-(CH2)6-C(CH3)2- COOH, -0-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-CH(CH2CH3)-COOH, -O- CH(CH(CH3)2)-COOH, -O- CH2-tétrazole, -O-CH(CH2CH3)-tétrazole, -O- C(spirocyclobutyle)-COOH.
24- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(4'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[2-(4-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 1 -[(5'-bromo-2'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2- butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(3-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]- phényl]méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(2'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(2-((1 -carboxy-1 , 1 - diméthylméthylJoxyJphénylJcarbonyllphényllméthyll^-spirocyclopentyl-I H- imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[2-(3-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(4-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]- phényl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[2-(2-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)éthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(3-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]- phényl]méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 1 -[(6'-bromo-3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2- butyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4,4- diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(3-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]- méthyl]-4,4-diméthyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[[4-[(3-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]- méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-propyl-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-éthyl-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-méthyl-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(4-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)phényl)carbonyl]phényl]- méthyl]-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]- 4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 1 -[(6'-bromo-3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2- butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-(cyanométhoxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H- imidazol-5(4H)-one ; La 1 -[(5'-bromo-2'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2- butyl-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(4'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 1 -[(5'-bromo-2'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2- butyl-4-phényl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-(2- méthyl)propyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-benzyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-cyclopropyl-
4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-2-(thiophèn-2- yl)méthyl-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]- méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1 -yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[(3'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1 -yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-
4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-
4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]- méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]- méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(4'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1 -yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-
4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl)oxy]phényl]méthyl]-
4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(2-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]- méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(2'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1 -yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]- A- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(2'-((7-carboxy-7,7-diméthylheptan-1 -yl)oxy)biphényl-4-yl)-méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(2'-((4-carboxy-4,4-diméthylbutan-1 -yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[[4-[(2-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]- méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-
4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(3-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]- 4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-
4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[(3'-((2-carboxy-2,2-diméthyléthyl-1 -yl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl)méthyl]phényl]- méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[[4-[(4-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl)thio]phényl]méthyl]-
4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxyméthylJoxyJbiphényM-ylJméthylH-spirocyclohexyl-
1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -méthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -éthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -(1 , 1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)biphényl-4- yl)méthyl]- 4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxyméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -méthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 -éthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-4-spirocyclohexyl-1 -[(3'-((1 -(tétrazol-5-yl)méthyl)oxy)-biphényl-4- yl)méthyl]-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(6'-fluoro-3'-((1 -(tétrazol-5-yl)méthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)-biphényl-4- yl)méthyl]- 4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one ;
La 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 -éthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-
1 H-imidazol-5(4H)one ; La 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4,4- diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -méthylméthyl)oxy)biphényl-4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-
1 H-imidazol-5(4H)one ; La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -spirocyclobutylméthyl)oxy)-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-
4-yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-fluoro-biphényl-4- yl)méthyl]-4,4-diéthyl-1 H-imidazol-5(4H)one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -méthylméthyl)oxy)-2-méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-
4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -éthylméthyl)oxy)-2-méthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one ; La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-2-méthyl-biphényl-4- yl)méthyl]- 4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)-2-méthyl-biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclohexyl-1 H-imidazol-5(4H)one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-3-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(2'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-3-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[(4'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)biphényl-3-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-2'-fluoro-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-4'-méthoxy-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1-[(3'-((1-carboxy-1 ,1-diméthylméthyl)oxy)-6'-éthyl-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-4'-isobutyl-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-3-méthoxy-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -méthylméthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-
4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxyméthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 -éthylméthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 -(1 ,1 -diméthylméthyl)méthyl)oxy)-6'-propyl-biphényl-
4-yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-isobutyl-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-2-éthyl-biphényl-4-yl)méthyl]-
4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-6'-cyano-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-2-méthoxy-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-3-méthyl-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[[2-[(4-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl]-6-méthyl- thiazolo[3,2-b][1 ,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[[2-[(3-(1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyloxy)phényl]-6-méthyl- thiazolo[3,2-b][1 ,2,4]triazol-5-yl]méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-2-propyl-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-4'-nitro-biphényl-4-yl)méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1-[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-2-trifluorométhyl-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-2-nitro-biphényl-4-yl)méthyl]- 4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ;
La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -carboxy-1 , 1 -diméthylméthyl)oxy)-4'-propyl-biphényl-4- yl)méthyl]-4-spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one ; La 2-butyl-1 -[(3'-((1 -(tétrazol-5-yl)-1 -éthylméthyl)oxy)-biphényl-4-yl)méthyl]-4- spirocyclopentyl-1 H-imidazol-5(4H)-one.
25- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 24 à titre de médicaments.
26- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans les revendications 1 à 24, éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs thérapeutiques et/ou cosmétiques.
27- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 24 en association avec un ou plusieurs composés sélectionnés dans la liste ci-dessous : - un anti-diabétique l'insuline une molécule hypolipémiante et/ou hypocholestérolémiante
- un agent anti-hypertenseur ou hypotenseur
- un agent anti-plaquettaire - un agent anti-obésité
- un agent anti-inflammatoire un agent anti-oxydant un agent utilisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque un agent utilisé pour le traitement de l'insuffisance coronaire - un agent anticancéreux
- un anti-asthmatique un corticoïde utilisé dans le traitement des pathologies de la peau
- un vasodilatateur et/ou un agent anti-ischémique. 28- Composition pharmaceutique selon la revendication 26 ou 27, pour le traitement des complications associées au syndrome métabolique, du diabète, des dyslipidémies, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension, des maladies inflammatoires, de l'insulino- résistance, des pathologies neurodégénératives, des cancers, et/ou pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global.
29- Composition pharmaceutique selon la revendication 26 ou 27 pour le traitement des dyslipidémies et/ou de l'hypertension.
30- Utilisation d'au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 24, pour la préparation d'une composition destinée au traitement des complications associées au syndrome métabolique, du diabète, des dyslipidémies, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension, des maladies inflammatoires, de l'insulino-résistance, des pathologies neurodégénératives, des cancers et/ou pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global.
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