WO2008010566A1 - Polymorphisme cristallin de l'acide 5-méthyl-2-(pipérazin-1-yl)-benzènesulfonique - Google Patents

Polymorphisme cristallin de l'acide 5-méthyl-2-(pipérazin-1-yl)-benzènesulfonique Download PDF

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WO2008010566A1
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methyl
powder
piperazine
ray diffraction
diffraction pattern
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Chika Oono
Takeshi Wakasugi
Katsuhiko Masuda
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a novel crystalline polymorph of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid and a pharmaceutical comprising the same as an active ingredient.
  • crystal polymorphs Even if the same compound is used, different crystal polymorphisms may result in completely different physical properties such as storage stability and solubility.
  • the compound when used as a pharmaceutical product, it is useful to examine whether the compound used as a pharmaceutical product has a crystalline polymorphism because the difference in these physical properties may affect the action and effect. It is.
  • R is a hydrogen atom, a C C alkyl group, a C C cycloalkyl group, C C
  • 1 1 6 3 7 1 represents a halogenated alkyl group, a halogen atom, or a C C aryl group; R represents water
  • n is an integer from 1 to 4.
  • Patent Document 2 describes that Compound A can be obtained as an anhydride according to the method described in Example 1 of Patent Document 1 regarding Compound A.
  • FIGS. 2 and 4 of Patent Document 2 there are described differential thermal analysis and powder X-ray diffraction diagrams of the anhydride of Compound A, respectively. However, these descriptions do not describe the power that the anhydride of Compound A has a crystal polymorph, and what kind of crystal polymorph it has even if it has a crystal polymorph.
  • Patent Document 2 describes a monohydrate of Compound A.
  • FIGS. 1 and 3 of Patent Document 2 a diagram of differential thermal analysis and powder X-ray diffraction of the monohydrate of compound A is described, respectively.
  • the power of the monohydrate of Compound A having a crystalline polymorph, and what kind of crystalline polymorph it has, if any, are described. It has not been.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-7263, European Patent Application Publication No. 390654
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 9221479, Japanese Patent Application Publication No. 0779283 Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide a novel crystal of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic anhydride (hereinafter, one of two crystal forms is anhydrous in this specification).
  • the object is to provide an anhydrous form II crystal and the other is called a form I crystal.
  • An object of the present invention is to provide 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid monohydrate. (Hereinafter, in this specification, one of the two crystal forms is a monohydrate type II crystal, and the other is a monohydrate crystal form) There is.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • the powder X-ray diffraction pattern has a diffraction peak at at least one selected from Bragg angles (2 ⁇ ) of 6.4 °, 13.0 °, 16.7 °, 19.5 °, and 19.8 ° (each ⁇ 0.2 °).
  • the 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid anhydride according to the above (11) having diffraction peaks at ° and 19.1 ° (each ⁇ 0.2 °).
  • a pharmaceutical composition comprising the 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid anhydride according to any one of (1) to (20) as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid monohydrate according to any one of (21) to (24) as an active ingredient.
  • anhydrous Form I crystals and anhydrous Form II crystals which are novel polymorphs of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic anhydride. be able to.
  • a novel crystalline polymorph of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid monohydrate, monohydrate Form II crystals and monohydrate Form III crystals can be provided.
  • FIG. 1 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of an anhydrous form I crystal.
  • FIG. 2 is a graph showing an X-ray powder diffraction pattern of anhydrous Form II crystals.
  • FIG. 3 is a diagram showing a crystal-free powder X-ray diffraction pattern described in Example 1 of Japanese Patent Laid-Open No. 3-7263.
  • FIG. 4 is a diagram showing the results of thermal analysis measurement of anhydrous Form I crystals.
  • FIG. 5 is a diagram showing the results of thermal analysis measurement of anhydride type II crystals.
  • FIG. 6 is a diagram showing an infrared absorption spectrum of an anhydrous form I crystal.
  • FIG. 7 is an infrared absorption spectrum of anhydride type II crystal.
  • FIG. 8 is a graph showing the results of weight fluctuation measurement for each type of anhydrous I crystal.
  • the solid line in the figure shows the increase in relative humidity (5% RH ⁇ 95% RH), and the dotted line shows the decrease in relative humidity (95% RH ⁇ 5% RH).
  • FIG. 9 is a graph showing the results of measurement of weight fluctuation of each of anhydrous type II crystals at each relative humidity.
  • the solid line in the figure shows the increase in relative humidity (5% RH ⁇ 95% RH), and the dotted line shows the decrease in relative humidity (95% RH ⁇ 5% RH).
  • FIG. 10 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of a hydrate type II crystal.
  • FIG. 11 is a diagram showing an X-ray powder diffraction pattern of monohydrate type III crystal.
  • FIG. 12 is a diagram showing the results of thermal analysis measurement of a hydrate type II crystal.
  • FIG. 13 is a graph showing the results of thermal analysis measurement of a hydrate form III crystal.
  • the present invention is described in detail below.
  • the anhydrous Form I crystal and the anhydrous Form II crystal of the present invention are crystals of the anhydride of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid represented by the formula ( ⁇ ). They are polymorphic and both have different physical characteristics.
  • the anhydrous Form I crystal of the present invention has the following physical characteristics specific to the anhydrous Form I crystal that are not present in the anhydrous Form II crystal. That is, it is characterized by the following (a) and (b)
  • the anhydrous form I crystal of the present invention preferably has diffraction peaks at Bragg angles (2 ⁇ ) of 16.7 ° and 19.5 ° (each ⁇ 0.2 °) in the powder X-ray diffraction pattern.
  • the anhydrous Form II crystal of the present invention has the following physical characteristics specific to the anhydrous Form II crystal, which are not present in the anhydrous Form I crystal. That is, it is characterized by the following (c) and (d)
  • the powder X-ray diffraction pattern shall have a diffraction peak in at least one selected from Bragg angles (2 ⁇ ) 6.3 ° 9.8 ° 12.8 ° 14.0 ° 14.7 ° 19.1 ° (each ⁇ 0.2 °).
  • the anhydrous Form II crystal of the present invention has diffraction peaks at Bragg angles (2 ⁇ ) 14.0 ° 14.7 ° and 19 ⁇ (each ⁇ 0.2 °) in the powder X-ray diffraction pattern. .
  • the monohydrate form II crystal of the present invention has the following physical characteristics specific to the monohydrate form II crystal, which are not present in the monohydrate form III crystal. That is, it is characterized by the following (e) and (f).
  • the monohydrate type II crystal of the present invention has diffraction peaks at Bragg angles (2 ⁇ ) of 14.0 °, 15.5 ° and 26.2 ° (each ⁇ 0.2 °) in the powder X-ray diffraction pattern. Is preferred.
  • the monohydrate form III crystal of the present invention has the following physical characteristics specific to the monohydrate form III crystal that are not present in the monohydrate form II crystal. That is, it is characterized by the following (g) and (h).
  • the monohydrate form III crystal of the present invention has diffraction peaks at Bragg angles (2 ⁇ ) of 14.7 °, 18.9 °, and 22.3 ° (each ⁇ 0.2 °) in the powder X-ray diffraction pattern. Is preferred.
  • the powder X-ray diffraction pattern is, for example, using a RINT2500 type powder X-ray apparatus (Rigaku Denki) or a powder X-ray diffraction apparatus (manufactured by Bruker) under the following conditions: Examples include X-ray diffraction patterns to be measured. However, strictly speaking, it is not limited to this device or method.
  • the data patterns that are generally similar are as follows: It is included in the crystal of the present invention.
  • a monohydrate ⁇ -shaped crystal is mixed with a monohydrate ⁇ -shaped crystal in an amount that cannot be detected by ordinary measurement methods, it is a monohydrate II-type crystal of the present invention.
  • the monohydrate form III crystals cannot be detected by the usual measurement method! /, When a certain amount of monohydrate form II crystals are mixed! / It should also be understood that it is a monohydrate type III crystal of the present invention.
  • the anhydrous form I crystal of the present invention is characterized by having a weight fluctuation of about 6% or more at a relative humidity of 50%.
  • the anhydrous form II crystal of the present invention is characterized by a weight change of about 2% or less at a relative humidity of 50%.
  • the relative humidity ranges from 0% to 95% at each relative humidity.
  • the weight fluctuation for 5 minutes is 0.03% or less, or when 3 hours have passed at each relative humidity, increase or decrease the humidity in 5% increments and measure the weight fluctuation at each relative humidity. Create a weight variation curve.
  • the anhydride of the present invention is regarded as the anhydrous form I crystal of the present invention when the weight variation at a relative humidity of 50% is about 6% or more in the weight variation curve.
  • the weight fluctuation at 50% relative humidity is about 2% or less, it is understood that the present invention is the anhydrous form II crystal.
  • the weight fluctuation can be measured using, for example, an SGA-100 type moisture adsorption device (manufactured by VTI). Error in relative humidity value depends on device performance
  • Weight fluctuation in the present invention refers to a value calculated by the following calculation formula.
  • DM Sample weight (mg) when fully dried at 0% relative humidity
  • Anhydride type II crystal in the present invention is 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid anhydride (hereinafter referred to as the following), which is obtained according to the method described in Example 1 of Patent Document 1 described above. Compared with “Known product 1”), it has the advantage of being crystallographically stable with poor hygroscopicity. Therefore, it is useful for use as a drug substance.
  • the anhydride Form I crystal in the present invention is capable of providing 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid having a poor weight change at a daily relative humidity of 40 to 60%. There is a point and it is rich in operability.
  • the monohydrate type II crystal and the monohydrate type III crystal! / And the deviation, no prominent endothermic peak was observed up to around 80 ° C in the thermal analysis measurement, and the stability was stable. It was confirmed that it was a crystal.
  • the novel crystals of the present invention can be supplied stably as a drug substance for pharmaceuticals.
  • the method for producing the crystal of the present invention is not particularly limited.
  • 5-methyl-2- (piperazine obtained by the method described in Example 1 of Patent Document 2 is used.
  • -1- Yl) benzenesulfonic acid monohydrate a step of crystallizing after dissolving the substance in a solvent, and a step of concentrating and crystallizing the solution of the substance.
  • a preferable example includes a step of stirring a solid substance in a solvent in a suspended state.
  • the above-mentioned solvents include various solvents that are acceptable in the production of normal pharmaceuticals such as N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, chloroform, cyclohexane, ethanol, methanol, acetone, acetonitrile, and water. These mixed solvents are mentioned.
  • Anhydrous Form I crystals are more preferred as a method for producing 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid monohydrate! Alternatively, a method of hanging and drying the obtained crystals can be mentioned.
  • hanging refers to an operation of stirring a solid substance in a solvent in a suspended state.
  • drying refers to an operation of removing a solvent adsorbed on a solid substance by heating, (and) reducing pressure, or (and) blowing an air flow, or the like.
  • drying is performed under heating (over 80 ° C) or under reduced pressure (eg under ImmHg).
  • the method for producing the anhydrous Form II crystals is more preferably 5-methyl-2- (piperazine-1-inole) benzenesulfonic acid monohydrate / without water! / A method of crystallization or hang-up is used.
  • a solvent not containing water refers to an organic solvent having a water content of not more than 0.2%, and preferably includes N, N-dimethylformamide and the like.
  • an anhydrous form I crystal and an anhydrous form II crystal at an arbitrary ratio can be obtained.
  • an anhydrous form I crystal and an anhydrous form II crystal obtained by the above production method are mixed in a desired ratio to obtain a mixture containing the anhydrous form I crystal and the anhydrous form II crystal in an arbitrary ratio. It is possible to obtain.
  • the crystal of the present invention When the crystal of the present invention is administered as a pharmaceutical, it is applied to humans orally or parenterally by conventional methods.
  • the dosage form for oral administration include granules, fine granules, powders, tablets, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions or liquids.
  • Examples of the dosage form for parenteral administration include injections, suppositories, and transdermal agents.
  • the pharmaceutical composition comprising the crystal of the present invention as an active ingredient includes a solid or liquid pharmaceutical carrier or excipient, stabilizer, lubricant, sweetener, preservative in the above dosage form. , And other commonly used pharmaceutical additives such as suspending agents.
  • the content of the active ingredient for prevention and / or treatment in the carrier component is preferably in the range of 1% to 90% by weight.
  • the crystal of the present invention has an inhibitory action on intracellular calcium ion over-accumulation in myocardium or vascular smooth muscle, an inhibitory action on sodium / calcium exchange system, and suppression of intracellular sodium ion over-accumulation. Therefore, the medicament comprising the crystal of the present invention as an active ingredient is useful for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases caused by intracellular calcium ion overaccumulation and / or intracellular sodium ion overaccumulation.
  • the medicament comprising the crystal of the present invention as an active ingredient is effective for the treatment and / or prevention of ischemic heart disease and ischemic cardiovascular disease, and preferably, myocardial infarction, angina pectoris, heart failure Effective for the treatment and / or prevention of hypertension, arrhythmia, cardiomyopathy, diastolic dysfunction, nervous system disorder, cerebrovascular disorder, ischemic cerebrovascular disorder, heart failure or arrhythmia in diabetic ischemic heart disease, etc. is there.
  • a medicament comprising the crystal of the present invention as an active ingredient is a drug for the prevention or / and treatment of cardiovascular disorders, and as a drug for administration to a patient undergoing percutaneous coronary intervention. It is effective and effective for treating myocardial infarction of the patient.
  • the ischemic circulatory disorder in the present invention is a circulatory disorder caused by disruption of blood vessels due to thrombus formation or the like, and specifically includes myocardial infarction or angina pectoris.
  • Power S can be.
  • ST elevation myocardial infarction ST elevation myocardial infarction (STEMI).
  • the dose is appropriately determined in consideration of the purpose of prevention or treatment, the type of disease to be prevented or treated, the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc. Although it may be determined for each active ingredient, it is usually possible to administer about 0.0 Olmg to about! OOmg by oral administration per adult day, or about 0.0.Omg to about! OOOmg by oral administration. . It is desirable to administer such doses in one to several doses per day. [0047] In addition, in the prevention and / or treatment of the diseases listed above, it is also possible to use other drugs that can be used normally.
  • Example 1 and 2 and Test Examples 1 to 4 powder X-ray diffraction apparatus (manufactured by Rigaku Corporation) RINT2500, thermal analyzer (manufactured by Seiko Instruments Inc.) TG / DTA6200 Moisture adsorption device (manufactured by VTI) SGA-100 was used.
  • the powder X-ray diffraction pattern was measured at room temperature and using a Cu as the X-ray source and a 2 ⁇ angle range of 3 to 40 °.
  • the thermal analysis was carried out in a stream of dry nitrogen gas at 300 mL / min up to 30-350 ° C at a temperature increase rate of 2 ° C / min.
  • the powder X-ray diffractogram was measured at room temperature using a monochromator of CuKa with a 2 ⁇ angle range of 1.5 ⁇ 4 ⁇ 5 °.
  • the thermal analysis was carried out in a stream of 50 mL of dry nitrogen gas per minute in a temperature range from 25 to 300 ° C at a temperature increase rate of 20 ° C per minute.
  • the weight fluctuation measurement is performed when the relative humidity is within a range of 0% to 95% and / or when each relative humidity condition is! /, And the weight fluctuation for 5 minutes is 0.03% or less, or When 3 hours passed at each relative humidity, the humidity was increased or decreased in 5% increments, and the weight change at each relative humidity was measured to create a weight fluctuation curve.
  • “RH” means “phase”.
  • Example 1 Form I crystal of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic anhydride 55--Memethytilyl --22-- ((Pipipeperaziridine--11-yl)) bebenzententionfophonic acid monohydrate hydrate at 115500 ° C 22 Crystal heating was obtained by heating and heating for an hour. . The present crystal crystal absorbs and absorbs water immediately in the air, and is transferred to a monohydrate hydrate. It was dried and dried by an appropriate and appropriate method for each measurement measurement. .
  • Example 22 of the practical example were designated as sasanpupururu 22 ((anhydrous anhydrate IIII-type crystal)), and the powder powder powder XX line diffraction pattern I was measuring and measuring. .
  • the powder powder XX line diffraction pattern was measured and determined under the following conditions. .
  • Equipment Equipment :: RRIINNTT22550000 Type Powder Powder Powder XX Wire Equipment Equipment ((Rigaku Denki Denki))
  • XX ray source :: CCuu
  • Receiving light slit 00..1155mmmm
  • Range of scan scanning inspection : 33 ⁇ 4400 °° 22 ⁇
  • Step width width 00..0022 °°
  • Powdered powders of sasanpurpur 11 ((anhydrous water II form crystal)), sasanumpur 22 ((anhydrous ⁇ form II crystal)
  • XX line diffraction pattern patter pattern Are shown in Fig. 1 and Fig. 2, respectively.
  • the diffraction peak value (2 ⁇ ) of the powder X-ray diffraction pattern of sample 1 is shown in Table 1, and the diffraction peak value of the powder X-ray diffraction pattern of sample 2 (anhydride type II crystal) (2 ⁇ ) ) Is shown in Table 2.
  • the powder X-ray diffraction pattern of the known product is shown in FIG. 3, and the diffraction peak value (2 ⁇ ) is shown in Table 3.
  • Example 2 5 mg of sample 2 obtained in Example 2 was weighed and placed on an aluminum open pan, and thermal analysis measurement was performed. Each measurement was performed under the following conditions.
  • Atmosphere 300mL per minute under nitrogen flow
  • Figures 4 and 5 show the results of thermal analysis of sample 3 (anhydride type I crystal) and sample 2 (anhydride type II crystal), respectively.
  • Sample 3 anhydrous Form I crystal
  • Sample 2 Anhydrous Form II crystal
  • Weight loss and endotherm due to melting (decomposition) around 270 ° C were observed.
  • Test Example 3 Infrared absorption spectrum measurement
  • sample 2 anhydride type II crystal obtained in Example 2 was measured by the K C1 tablet method.
  • Sample 2 (anhydride type II crystal) obtained in Example 2 was subjected to a 60-minute heat-drying process in the sample booth under nitrogen substitution at 80 ° C, and weight fluctuation measurement was started from 5% RH. did.
  • FIGS 8 and 9 show the weight fluctuation curves of Sample 7 (anhydrous Form I crystal) and Sample 8 (Anhydride Form II crystal), respectively.
  • Sample 7 (anhydrous Form I crystal) began to absorb moisture from 10% RH during the process of increasing humidity from 5% RH to 95% RH, and a weight increase of approximately 6.0% was observed at 50% RH (Fig. 8: Solid line). This change in weight is considered to indicate the transition to the monohydrate (theoretical value (7.03%). After moisture absorption, no change in weight was observed even when the humidity was lowered from 95% RH to 5% RH. ( Figure 8: Dotted line) Therefore, it can be seen that the water of hydration did not desorb.
  • Sample 2 (anhydride type II crystal) has a weight variation of about 2.0% in the range of 0-50% RH during the process of increasing the humidity from 5% RH to 95% RH, and is almost hygroscopic. It was determined that it was not allowed. A weight increase of about 6.5% was observed near 60% RH ( Figure 9: solid line). After moisture absorption, even if the humidity is lowered from 95% RH to 5% RH, there is no change in weight, indicating that the water of hydration does not desorb ( Figure 9: dotted line).
  • the anhydrous form I crystal of the present invention has a weight fluctuation of about 6% at a relative humidity of 50%, and the weight fluctuation is poor at 40-60% RH, which is a daily humidity condition. ⁇
  • the anhydrous Form II crystal of the present invention has a weight fluctuation of about 2% or less at a relative humidity of 50% and is crystallographically stable with poor hygroscopicity.
  • Example 3 The solids obtained in Examples 3, 4 and 5 were designated as sample 8 (-hydrate type II crystal) and sample 9 (monohydrate type III crystal), respectively, and powder X-ray diffraction was performed under the following conditions. It was measured.
  • sample 8 (—hydrate II crystal) are 7.3, 14.0, 15.5, 19.1, 21.7 and 26.2 as diffraction angles represented by 2 ⁇ . ( ⁇ 0.2 ° for each).
  • This X-ray diffraction pattern is completely different from the previously known crystal X-ray diffraction pattern of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonic acid. It was confirmed that this was a crystal.
  • sample 9 (monohydrate form III crystal) were 7.4, 14.7, 18.9, 19.4, and 22.3 ° ( ⁇ 0.2 ° respectively) as diffraction angles represented by 2 ⁇ .
  • This X-ray diffraction pattern is completely different from the known crystal X-ray diffraction pattern of 5-methyl-2- (piperazine-1-yl) benzenesulfonate. It is certain that It has been certified.
  • the solids obtained in Examples 3 and 4 were sample 8 (-hydrate II crystal) and sample 9 (monohydrate III crystal), respectively, and thermal analysis measurement was performed under the following conditions.
  • Atmosphere Dry nitrogen gas 50mL / min
  • Fig. 12 and Fig. 13 show the results of thermal analysis of sample 8 (-hydrate type II crystal) and sample 9 (monohydrate type III crystal), respectively.
  • sample 8 (—hydrate type II crystal) nor sample 9 (monohydrate type III crystal) was found to be stable crystals with no noticeable endothermic peak up to around 80 ° C. Was done.
  • the heatgrams in these thermal analysis measurements were different from those shown in FIGS. 4 and 5 and were confirmed to be new crystals. Thereby, the novel crystal of the present invention can be stably supplied as a drug substance for pharmaceuticals.
  • 2- (1-piperazinyl) -5-methylbenzenesulfonic anhydride which is expected to be effective as an active ingredient of a preventive or therapeutic agent for heart disease, is novel.
  • Crystalline polymorphs I and II can be provided.

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Description

5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィノレ)ベンゼンスルホン酸の結晶多形 技術分野
[0001] 本発明は、 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベンゼンスルホン酸の新規な結晶多形 及びこれを有効成分とする医薬に関する。
背景技術
[0002] ある物質が 2種以上の結晶構造に結晶化する能力はポリモルフィズム (polymorphis 明
m)として知られ、個々の結晶形は結晶多形と呼ばれている。たとえ同一化合物であ つても、結晶多形が異なると、保存安定性や溶解性などの物性が全く異なる場合が 書
ある。その化合物が医薬品として使用される場合においては、これらの物性の違いが 作用効果に影響を与える可能性があるため、医薬品として使用する化合物が結晶多 形を有するのか否かを検討することは有用である。
[0003] 下記一般式（I)
[0004] [化 1]
Figure imgf000002_0001
[0005] (式中、 R は水素原子、 C C のアルキル基、 C C のシクロアルキル基、 C C
1 1 6 3 7 1 のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又は C C のァリール基を表し； R は水
4 6 12 2 素原子、 C—C のアルキル基、又はシァノ基、ニトロ基、 C—C のアルコキシ基、ハ
1 6 1 6 ロゲン原子、 C C のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる 1又は 2以
1 6
上の置換基を有していても良い C -C のァラルキル基を表し； nは 1から 4の整数を
7 12
表す）
で表されるァミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩又はそれらの水和物もしく は溶媒和物は、心筋又は血管平滑筋の細胞内カルシウムイオンの過蓄積を抑制す ることが知られている（特許文献 1)。これらの化合物のうち、下記式 (π)
[0006] [化 2]
Figure imgf000003_0001
[0007] で表される 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸（特許文献 1では、 2- (1-ピペラジニル )-5-メチルベンゼンスルホン酸と表現；特許文献 1の実施例に開示さ れた化合物 No.12の物質；以下、「化合物 A」と称することもある。）は、心筋細胞内へ のカルシウムイオンの過剰流入を顕著に抑制するとともに、高い安全性を有しており 、心疾患の治療剤及び/又は予防剤の有効成分として極めて有用であることが期待 されている。
[0008] 一方、化合物 Aに関し、特許文献 1の実施例 1に記載された方法に従うと、化合物 A は無水物として得られることが特許文献 2に記載されている。そして、特許文献 2の図 2及び図 4にはそれぞれ化合物 Aの無水物の示差熱分析および粉末 X線回折の図が 記載されている。しかし、これらの記載には化合物 Aの無水物が結晶多形を有するの 力、、仮に結晶多形を有していたとしてもどのような結晶多形を有するのかについては 記載されていない。
[0009] 更に、特許文献 2には化合物 Aの一水和物が記載されている。そして、特許文献 2 の図 1及び図 3にそれぞれ化合物 Aの一水和物の示差熱分析および粉末 X線回折の 図が記載されている。しかし、これらの記載には化合物 Aの一水和物が結晶多形を有 するの力、、仮に結晶多形を有していたとしてもどのような結晶多形を有するのかにつ いては記載されていない。
特許文献 1：特開平 3-7263号公報、欧州特許出願公開第 390654号明細書 特許文献 2：特開平 9 221479号公報、欧州特許出願公開 0779283号明細書 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明の課題は、 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物の 新規な結晶（以下、本明細書において、 2種の結晶形態のうち一方を無水物 I形結晶 といい、他方を無水物 II形結晶とレ、う）を提供することにある。
[0011] 本発明の課題は、 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 一水和物 の新規な結晶（以下、本明細書において、 2種の結晶形態のうち一方を一水和物 II形 結晶とレ、い、他方を一水和物 ΠΙ形結晶とレ、う）を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、 5-メチル -2- (ピペラジン-
1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物の I形結晶及び II形結晶、更に一水和物 II形結晶 及び III形結晶を見出し、本発明を完成するに到った。
[0013] 即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
(1)以下の (a)及び (b)で特徴付けられる 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベンゼンス ルホン酸 無水物。
(a)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.4° 、 13.0° 、 16.7° 、 19.5° 、 19.8° (それぞれ ±0.2° )から選ばれる少なくとも 1つに回折ピークを有する。
(b)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 14.0° 、 14.7。 及び 19.1。 (そ れぞれ ±0.2° )のいずれにも回折ピークを有さない。
(2)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 16.7° 及び 19.5° (それぞれ ±0.2° )に回折ピークを有する前記（1)に記載の 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベ ンゼンスルホン酸 無水物。
(3)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.4° 、 16.7° 及び 19.5° (そ れぞれ ±0.2° )に回折ピークを有する前記（1)に記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1- ィノレ)ベンゼンスルホン酸 無水物。
(4)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.4° 、 13.0° 、 16.7° 及び 19· 5° (それぞれ ±0.2° )に回折ピークを有する前記（1)に記載の 5-メチル -2- (ピペラ ジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
(5)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.4° 、 13.0° 、 16.7° 、 19.5
° 及び 19.8° (それぞれ ±0.2° )に回折ピークを有する前記（1)に記載の 5-メチル- 2 - (ピペラジン- 1 -ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
(6)図 1の粉末 X線回折パターンにおけるブラッグ角（2 Θ )からなる粉末 X線パターン と実質的に同一の粉末 X線回折パターンを有する 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベ ンゼンスルホン酸 無水物。 (7)図 8の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する 5-メチル -2- (ピぺ ラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
(8)図 8の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する前記（1)〜前記（ 6)のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水 物。
(9)相対湿度 50%における重量変動が約 6%以上である 5-メチル -2- (ピペラジン- 1- ィノレ)ベンゼンスルホン酸 無水物。
(10)相対湿度 50%における重量変動が約 6%以上である前記（1)〜前記（6)のい ずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
(11)以下の（c)及び（d)で特徴付けられる 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベンゼン スルホン酸 無水物。
(c)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.3° 、9.8° 、 12.8° 、 14.0° 、 14.7° 、 19.1° (それぞれ ±0.2° )から選ばれる少なくとも 1つに回折ピークを有す
(d)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 16.7° 及び 19.5° (それぞれ ±0.2° )のいずれにも回折ピークを有さない。
(12)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 14.0° 及び 14.7° (それぞれ ±0.2° )に回折ピークを有する前記（11)に記載の 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル） ベンゼンスノレホン酸 無水物。
(13)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 14.0° 、 14.7。 及び 19.1。 ( それぞれ ±0.2° )に回折ピークを有する前記（11)に記載の 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
(14)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.3° 、 14.0。 、 14.7。 及び 1 9.1° (それぞれ ±0.2° )に回折ピークを有する前記（11)に記載の 5-メチル -2- (ピ ペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
(15)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.3° 、 9.8° 、 14.0。 , 14.7
° 及び 19.1° (それぞれ ±0.2° )に回折ピークを有する前記（11)に記載の 5-メチル - 2 - (ピペラジン- 1 -ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。 (16)図 2の粉末 X線回折パターンにおけるブラッグ角（2 Θ )からなる粉末 X線パター ンと実質的に同一の粉末 X線回折パターンを有する 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル） ベンゼンスノレホン酸 無水物。
(17)図 9の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する 5-メチル -2- (ピ ペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
(18)図 9の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する前記（11)〜前 記（16)のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
(19)相対湿度 50%における重量変動が約 2%以下という特徴を有する 5-メチル -2-( ピぺラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
(20)相対湿度 50%における重量変動が約 2%以下と!/、う特徴を有する前記（11)〜 前記（20)のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
(21)以下の (e)及び (f)で特徴付けられる 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンス ルホン酸 一水和物。
(e)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 7.3° 、 14.0° 、 15.5° 、 19.1° 、 21.7° 及び 26.2° (それぞれ ±0.2° )から選ばれる少なくとも 1つに回折ピークを有 する。
(f)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 13.3° 、 25.4。 及び 27.6° (そ れぞれ ±0.2° )のいずれにも回折ピークを有さない。
(22)図 10の粉末 X線回折パターンにおけるブラッグ角（2 Θ )からなる粉末 X線バタ ーンと実質的に同一の粉末 X線回折パターンを有する 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィ ノレ)ベンゼンスルホン酸 一水和物。
(23)以下の (g)及び (h)で特徴付けられる 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベンゼン スノレホン酸 一水和物。
(g)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 7.4° 、 14.7° 、 18.9° 、 19.4° 及び 22.3° (それぞれ ±0.2° )から選ばれる少なくとも 1つに回折ピークを有する。
(h)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 13.3° 、 13.7° 、 15.6° , 25.4 ° 及び 27.6° (それぞれ ±0.2° )のいずれにも回折ピークを有さない。
(24)図 11の粉末 X線回折パターンにおけるブラッグ角（2 Θ )からなる粉末 X線バタ ーンと実質的に同一の粉末 X線回折パターンを有する 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィ ノレ)ベンゼンスルホン酸 一水和物。
(25)前記（1)〜前記（20)のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベ ンゼンスルホン酸 無水物から成る医薬原体。
(26)前記（21)〜前記（24)のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベ ンゼンスルホン酸 一水和物から成る医薬原体。
(27)前記（1)〜前記（20)のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベ ンゼンスルホン酸 無水物を有効成分とする医薬組成物。
(28)前記（21)〜前記（24)のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベ ンゼンスルホン酸 一水和物を有効成分とする医薬組成物。
(29)虚血性心疾患又は虚血性循環器障害の予防又は/及び治療に用いる前記（2 7)又は前記（28)に記載の医薬組成物。
(30)筋梗塞、狭心症、心不全、高血圧、不整脈、心筋症、心拡張障害、神経系障害 、脳血管障害、虚血性脳血管障害又は糖尿病由来の虚血性心疾患における心不全 若しくは不整脈の予防又は/及び治療に用いる前記（27)又は前記（28)に記載の 医薬組成物。
(31)循環器障害の予防又は/及び治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈イン ターべーシヨンを受ける患者に投与する前記（27)又は前記（28)に記載の医薬組成 物。
(32) 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸の溶媒和物を、水を含む 溶媒を用いて晶析または懸洗を行レ \得られた結晶につレ、て、乾燥を行うことを特徴 とする前記（1)〜前記（10)のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベ ンゼンスルホン酸 無水物 I形結晶の製造方法。
(33) 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸の溶媒和物を、水を含まな Vヽ溶媒を用いて晶析または懸洗を行うことを特徴とする前記（11)〜前記（20)の!/ヽ ずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物の II形 結晶の製造方法。
発明の効果
[0014] 本発明によれば、 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物の 新規な結晶多形である無水物 I形結晶及び無水物 II形結晶を提供することができる。
[0015] 本発明によれば、 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 一水和物 の新規な結晶多形である一水和物 II形結晶及び一水和物 III形結晶を提供すること ができる。
図面の簡単な説明
[0016] [図 1]無水物 I形結晶の粉末 X線回折パターンを示す図である。
[図 2]無水物 II形結晶の粉末 X線回折パターンを示す図である。
[図 3]特開平 3-7263号公報の実施例 1に記載された無水晶の粉末 X線回折パターン を示す図である。
[図 4]無水物 I形結晶の熱分析測定結果を示す図である。
[図 5]無水物 II形結晶の熱分析測定結果を示す図である。
[図 6]無水物 I形結晶の赤外吸収スペクトルを示す図である。
[図 7]無水物 II形結晶の赤外吸収スペクトルを示す図である。
[図 8]無水物 I形結晶の各相対湿度における重量変動測定結果を示す図である。図 中の実線は相対湿度の上昇（5%RH→95%RH)を示し、点線は相対湿度の下降（95%R H→5%RH)を示す。
[図 9]無水物 II形結晶の各相対湿度における重量変動測定結果を示す図である。図 中の実線は相対湿度の上昇（5%RH→95%RH)を示し、点線は相対湿度の下降（95%R H→5%RH)を示す。
[図 10]—水和物 II形結晶の粉末 X線回折パターンを示す図である。
[図 11]一水和物 III形結晶の粉末 X線回折パターンを示す図である。
[図 12]—水和物 II形結晶の熱分析測定結果を示す図である。
[図 13]—水和物 III形結晶の熱分析測定結果を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0017] 以下に本発明を詳細に説明する。 [0018] 本発明の無水物 I形結晶及び無水物 II形結晶は、前記式 (Π)で表される 5-メチル -2 -(ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸の無水物の結晶多形であり、両者は異なる 物理学的特徴を有する。
[0019] 本発明の無水物 I形結晶は、無水物 II形結晶には存在しない、無水物 I形結晶に特 有の以下の物理学的特徴を有する。すなわち、以下の（a)及び (b)で特徴付けられる
(a)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.4° 13.0° 16.7° 19.5° 19.8° (それぞれ ±0.2° )から選ばれる少なくとも 1つに回折ピークを有すること。
(b)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 14.0° 14.7。 及び 19.1。 (そ れぞれ ±0.2° )のいずれにも回折ピークを有さないこと。
[0020] さらに、本発明の無水物 I形結晶は、粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 θ ) 16.7° 及び 19.5° (それぞれ ±0.2° )に回折ピークを有することが好ましい。
[0021] 本発明の無水物 II形結晶は、無水物 I形結晶には存在しない、無水物 II形結晶に特 有の以下の物理学的特徴を有する。すなわち、以下の（c)及び (d)で特徴付けられる
(c)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.3° 9.8° 12.8° 14.0° 14.7° 19.1° (それぞれ ±0.2° )から選ばれる少なくとも 1つに回折ピークを有す ること。
(d)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 16.7° 及び 19.5° (それぞれ ±0.2° )のいずれにも回折ピークを有さないこと。
[0022] さらに本発明の無水物 II形結晶は、粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 θ ) 14.0° 14.7° 及び 19· (それぞれ ±0.2° )に回折ピークを有することが望まし い。
[0023] 本発明の一水和物 II形結晶は、一水和物 III形結晶には存在しない、一水和物 II形 結晶に特有の以下の物理学的特徴を有する。すなわち、以下の（e)及び (f)で特徴 付けられる。
(e)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 7.3° 14.0° 15.5° 19.1° 21.7° 及び 26.2° (それぞれ ±0.2° )から選ばれる少なくとも 1つに回折ピークを有 すること。
(f)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 θ ) 13.3° 、 25.4。 及び 27.6° (そ れぞれ ±0.2° )のいずれにも回折ピークを有さないこと。
[0024] さらに、本発明の一水和物 II形結晶は、粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ 角（2 Θ ) 14.0° 、 15.5° 及び 26.2° (それぞれ ±0.2° )に回折ピークを有することが 好ましい。
[0025] 本発明の一水和物 III形結晶は、一水和物 II形結晶には存在しない、一水和物 III形 結晶に特有の以下の物理学的特徴を有する。すなわち、以下の（g)及び (h)で特徴 付けられる。
(g)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 7.4° 、 14.7。 、 18.9。 、 19.4。 及び 22.3° (それぞれ ±0.2° )から選ばれる少なくとも 1つに回折ピークを有すること
〇
(h)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 13.3° 、 13.7° 、 15.6° , 25.4 ° 及び 27.6° (それぞれ ±0.2° )のいずれにも回折ピークを有さないこと。
[0026] さらに、本発明の一水和物 III形結晶は、粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ 角（2 Θ ) 14.7° 、 18.9° 及び 22.3° (それぞれ ±0.2° )に回折ピークを有することが 好ましい。
[0027] 本発明にお!/、て、粉末 X線回折パターンとは、例えば RINT2500型粉末 X線装置（ 理学電機)や粉末 X線回折装置 (Bruker社製）を用いて、以下の条件で測定される X 線回折パタ ンが挙げられる。しかし、厳密にはこの装置や方法に限定されなレ 纖原 ： Cu
フィルター ： Ni
管電圧 ： 40kV
管電流 ： 300mA
発散スリット: 1/2°
散乱スリット: 1/2°
受光スリット: 0.15mm
走查範囲 ： 3〜40° 2 Θ ステップ幅 ： 0.02°
サンプリング時間： 1.00秒
サンプル回転速度： 60rpm
スキャンスピード： 0.02° /sec
これらの装置を用いて 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸の無水 物の結晶を解析した場合において、それぞれのデータのパターンが全体的に類似 するものは、本発明の結晶に含まれるものである。例えば、無水物 I形結晶に、通常 の測定方法では検出できな!/、程度の量の無水物 Π形結晶が混合して!/、た場合にお いても、本発明の無水物 I形結晶であると解されるべきであり、また、無水物 Π形結晶 に、通常の測定方法では検出できな!/、程度の量の無水物 I形結晶が混合して!/、た場 合においても、本発明の無水物 II形結晶であると解されるべきである。
[0028] また、 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸の一水和物の結晶を解 析した場合において、それぞれのデータのパターンが全体的に類似するものは、本 発明の結晶に含まれるものである。例えば、一水和物 Π形結晶に、通常の測定方法 では検出できない程度の量の一水和物 ΠΙ形結晶が混合していた場合においても、 本発明の一水和物 II形結晶であると解されるべきであり、また、一水和物 III形結晶に 、通常の測定方法では検出できな!/、程度の量の一水和物 II形結晶が混合して!/、た 場合においても、本発明の一水和物 III形結晶であると解されるべきである。
[0029] 粉末 X線回折パターンにて結晶の同一性を認定する場合には、ブラッグ角（2 Θ )に おける個々の回折ピークの有無や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶 成長の方向、粒子の大きさ、測定条件において多少変りうる。従って、本発明の結晶 の粉末 X線回折パターンと全体的に類似するものは、本発明の結晶に含まれると解 されるべきであり、特に同一の面間隔に回折ピークが認められるものは、本発明に含 まれるものである。
[0030] 本発明の無水物 I形結晶は、相対湿度 50%における重量変動が約 6%以上である ことを特徴とする。また、本発明の無水物 II形結晶は、相対湿度 50%における重量変 動が約 2%以下であることを特徴とする。
[0031] 本発明において、相対湿度 0%から 95%までに範囲について、各相対湿度におい て 5分間の重量変動が 0.03%以下となった場合に、又は、各相対湿度において 3時間 経過した場合に、 5%刻みで湿度を上昇または下降させ、各相対湿度における重量 変動を測定して重量変動曲線を作成する。
[0032] 例えば、本発明の無水物においては、その重量変動曲線において、相対湿度 50% における重量変動が約 6%以上である場合には、本発明の無水物 I形結晶であると解 され、相対湿度 50%における重量変動が約 2%以下である場合には、本発明の無水 物 II形結晶であると解される。
[0033] 上記の重量変動は、実施例で示したように、例えば SGA-100型水分吸着装置 (VTI 社製)を用いて測定することができる。相対湿度の値の誤差は装置性能に依存する
1S 本装置においては ± 1%程度である。
[0034] 本発明における「重量変動」とは、以下の計算式で算出される値をいう。
[0035] 重量変動 (％)= ( (RM-DM) /DM) )*100
ただし、
DM：相対湿度 0%にて十分に乾燥させたときの試料重量 (mg)
RM:各種相対湿度における平衡状態での試料重量 (mg)
本発明における無水物 II形結晶は、前述の特許文献 1の実施例 1に記載されている 方法に従って得られる 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物 (以下、「公知物 1」と称することもある。）と比較して、吸湿性が乏しぐ結晶学的に安 定であるという利点がある。従って、医薬品の原体として使用するのに有用である。
[0036] 本発明における無水物 I形結晶は、 日常の相対湿度である 40〜60%において重 量変化に乏しい 5-メチル - 2 - (ピペラジン -1-ィル)ベンゼンスルホン酸を提供できる利 点があり、より操作性に富む。
[0037] 本発明における一水和物 II形結晶、および一水和物 III形結晶の!/、ずれも、熱分析 測定において 80°C付近まで目立った吸発熱のピークは観測されず、安定な結晶で あることが確認された。これにより本発明の新規の結晶は医薬品の原薬として安定的 に供給すること力 Sできる。
[0038] 本発明の結晶の製造方法としては、特に限定されないが、例えば、以下の実施例 に示すように、特許文献 2の例 1に記載の方法で得られる 5-メチル -2- (ピペラジン -1- ィル)ベンゼンスルホン酸 一水和物を乾燥する工程や、当該物質を溶媒に溶解後、 晶析させる工程、当該物質の溶液を濃縮し晶析させる工程を含むものが挙げられる 。好ましくは、固体物質を懸濁状態のまま溶媒中で攪拌する工程を含むものが挙げ られる。
[0039] 上記の溶媒とは、 N，N-ジメチルホルムアミド、酢酸ェチル、クロ口ホルム、シクロへキ サン、エタノール、メタノール、アセトン、ァセトニトリル、水等通常の医薬品の製造上 許容される各種溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。
無水物 I形結晶を製造する方法としてより好ましくは、 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル )ベンゼンスルホン酸 一水和物につ!/、て水を含む溶媒を用いて晶析または懸洗を 行い、得られた結晶について乾燥を行う方法が挙げられる。
本発明において、「懸洗」とは、懸濁状態のまま固体物質を溶媒中にて攪拌する操作 を言う。
本発明において、「乾燥」とは、固体物質に対して、加熱又は（及び)減圧又は (及び )気流の吹き付け等により固体物質に吸着した溶媒を除去する操作を言う。好ましく は加熱 (80°C以上）または減圧状態（例えば ImmHg以下）にて、乾燥を行うことが好ま しい。
無水物 II形結晶を製造する方法としてより好ましくは、 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィ ノレ)ベンゼンスルホン酸 一水和物につ!/、て水を含まな!/、溶媒を用いて晶析または懸 洗を行う方法が挙げられる。
本発明において、「水を含まない溶媒」とは、水分含量力 .2%以下の有機溶媒をい い、好ましくは、 N，N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
[0040] 本発明の結晶を利用することで、無水物 I形結晶及び無水物 II形結晶を任意の割 合で含む混合物を得ることができる。例えば、上記製造方法により得られた、無水物 I 形結晶と無水物 II形結晶を所望の割合で混合することで、無水物 I形結晶及び無水 物 II形結晶を任意の割合で含む混合物を得ることが可能である。
本発明の結晶を医薬品として投与する場合は、常法によりヒトに経口又は非経口で 適用される。経口投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カブ セル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等が挙げられる。また、 非経口投与のための剤形としては、注射剤、坐剤、経皮剤等が挙げられる。
[0041] 本発明の結晶を有効成分とする医薬組成物には、上記剤形中において、固体、も しくは液体の医薬用担体又は賦形剤、安定剤、潤滑剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤 等の通常用いられる医薬用添加剤とともに含まれており、予防上及び/又は治療上 の有効成分の担体成分に対する含有割合は 1重量％— 90重量％の範囲が好ましい
[0042] 本発明の結晶は、心筋又は血管平滑筋の細胞内カルシウムイオン過蓄積の抑制 作用、ナトリウム/カルシウム交換系の阻害作用、細胞内ナトリウムイオン過蓄積の抑 制作用を有する。従って、本発明の結晶を有効成分とする医薬は、細胞内カルシゥ ムイオン過蓄積及び/又は細胞内ナトリウムイオン過蓄積に起因する循環器系疾患 等の治療及び/又は予防に有用である。
[0043] また、本発明の結晶を有効成分とする医薬は、虚血性心疾患や虚血性循環器障 害の治療及び/又は予防に有効であり、好ましくは、心筋梗塞、狭心症、心不全、高 血圧、不整脈、心筋症、心拡張障害、神経系障害、脳血管障害、虚血性脳血管障 害、糖尿病由来の虚血性心疾患における心不全若しくは不整脈等の治療及び/又 は予防に有効である。
[0044] 本発明の結晶を有効成分とする医薬は、循環器障害の予防又は/及び治療のた めの薬剤であって、経皮的冠動脈インターベーシヨンを受ける患者に投与するため の薬剤として有効であり、当該患者の心筋梗塞等の治療に有効である。
[0045] 本発明における虚血性循環器障害とは、血栓形成等による何らかの原因により血 管が途絶されることにより生じる循環器の障害であり、具体的には心筋梗塞又は狭心 症を挙げること力 Sできる。本発明にお!/、て心筋梗塞の好まし!/、態様としては ST上昇 型心筋梗塞（STEMI)を挙げること力 Sできる。
[0046] 本発明の結晶を有効成分として用いる場合の投与量は、予防や治療の目的、予防 や治療すべき疾患の種類、患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜各有 効成分毎に決定すればよいが、通常の場合、成人一日あたり非経口投与により 0. 0 Olmg〜； !OOmg程度、経口投与により 0. Olmg〜； !OOOmg程度を投与することがで きる。このような投与量を 1日あたり 1〜数回に分けて投与するのが望ましい。 [0047] また、上記で挙げた疾患の予防及び/又は治療の際に、通常使用され得る他の薬 剤を併用することも可能である。
実施例
[0048] 以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明する力 本発明は以下の実 施例に限定されるものではない。
[0049] (測定機器、方法の略称等の説明）
実施例 1、 2や試験例 1〜4においては、各結晶形態の確認には、粉末 X線回折装 置（理学電機製） RINT2500,熱分析装置（セイコーインスツルメンッ製） TG/DTA6200 や水分吸着装置 (VTI社製） SGA-100を用いた。粉末 X線回折図の測定は、室温にて 、 X線源に Cuを用いて、 3〜40° の 2 Θ角度範囲を測定した。熱分析の測定は、乾 燥窒素ガスを毎分 300mLの気流中において、 30〜350°Cまでを毎分 2°Cの昇温速度 条件にて測定をした。
[0050] 実施例 3、 4や試験例 5、 6にお!/、て、結晶形態の確認として、粉末 X線回折装置 (B ruker社製） GADDS検出器システム及び熱分析装置（Mettler-Toledo社製） DSC822e システムを用いた。
[0051] 粉末 X線回折図の測定は、室温にてモノクロメータに CuK aを用いて、 1·5〜41·5° の 2 Θ角度範囲を測定した。
[0052] 熱分析の測定は、毎分 50mLの乾燥窒素ガスの気流中、 25〜300°Cまでの温度範 囲で毎分 20°Cの昇温速度条件にて測定した。
[0053] 重量変動測定は、相対湿度 0%〜95%の範囲につ!/、て各相対湿度条件にお!/、て 5 分間の重量変動が 0.03%以下となった場合に、又は、各相対湿度において 3時間経 過した場合に、 5%刻みで湿度を上昇又は下降させて、その時の各相対湿度における 重量変化を測定して、重量変動曲線を作成した。なお、本実施例中の「RH」とは「相
[0054] なお、以下の実施例で示した 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 一水和物（以下、「カルダレット」と称することもある。）は、特許文献 2の例 1に記載 の方法に従って製造したものを使用した。
[0055] (実施例 1) 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物の I形結晶 55--メメチチルル --22-- ((ピピペペララジジンン-- 11--ィィルル))ベベンンゼゼンンススルルホホンン酸酸 一一水水和和物物をを 115500°°CCでで 22時時間間加加 熱熱しし結結晶晶をを得得たた。。本本結結晶晶はは、、空空気気中中でですすぐぐにに水水をを吸吸収収ししてて、、一一水水和和物物にに転転移移ししててししまま ううたためめ、、各各測測定定ににおおレレ、、てて適適切切なな方方法法でで乾乾燥燥ししたた。。
((実実施施例例 22)) 55--メメチチルル --22-- ((ピピペペララジジンン-- 11--ィィルル))ベベンンゼゼンンススルルホホンン酸酸 無無水水物物のの IIII形形結結晶晶 55--メメチチルル --22-- ((ピピペペララジジンン-- 11--ィィルル))ベベンンゼゼンンススルルホホンン酸酸 一一水水和和物物 33..55ggにに NN，，NN--ジジメメチチルル ホホルルムムアアミミドド llOOOOmmLLをを加加ええ、、懸懸濁濁液液ののまままま室室温温ににてて 11時時間間攪攪拌拌しし、、得得らられれたたももののををろろ過過 ししたた。。そそのの後後 110055°°CCでで 22時時間間減減圧圧乾乾燥燥しし結結晶晶をを得得たた。。
((試試験験例例 11))粉粉末末 XX線線回回折折測測定定
55--メメチチルル --22-- ((ピピペペララジジンン-- 11--ィィルル))ベベンンゼゼンンススルルホホンン酸酸 一一水水和和物物をを測測定定前前にに 22時時間間減減 圧圧乾乾燥燥ししたた試試料料ををササンンププルル 11 ((無無水水物物 II形形結結晶晶））ととしし、、速速ややかか ((減減圧圧乾乾燥燥後後、、 1100分分程程度度 内内））にに粉粉末末 XX線線回回折折測測定定をを行行っったた。。
実実施施例例 22でで得得らられれたた結結晶晶ををササンンププルル 22 ((無無水水物物 IIII形形結結晶晶））ととしし、、粉粉末末 XX線線回回折折測測定定をを行行 つつたた。。
粉粉末末 XX線線回回折折はは以以下下のの条条件件でで測測定定ししたた。。
装装置置 ：： RRIINNTT22550000型型粉粉末末 XX線線装装置置 ((理理学学電電機機））
XX線線源源 ：： CCuu
フフィィルルタターー ：： MM
管管電電圧圧 ：： 4400kkVV
管管電電流流 ：： 330000mmAA
発発散散ススリリッットト：： 11//22°°
散散乱乱ススリリッットト：： 11//22°°
受受光光ススリリッットト：： 00..1155mmmm
走走査査範範囲囲 ：： 33〜〜4400°° 22 ΘΘ
スステテッッププ幅幅 ：： 00..0022°°
ササンンププリリンンググ時時間間：： 00..5500秒秒
ササンンププルル回回転転速速度度：： 6600rrppmm
Figure imgf000016_0001
ササンンププルル 11 ((無無水水物物 II形形結結晶晶））、、ササンンププルル 22 ((無無水水物物 Π II形形結結晶晶））のの粉粉末末 XX線線回回折折パパタターーンン をそれぞれ図 1、図 2に示す。サンプル 1(無水物 I形結晶）の粉末 X線回折パターンの 回折ピーク値 (2 Θ )を表 1に、サンプル 2 (無水物 II形結晶）の粉末 X線回折パターン の回折ピーク値 (2 Θ )を表 2に示す。
なお、公知物の粉末 X線回折図を図 3に、回折ピーク値 (2 Θ )を表 3に示す。
[0056] [表 1]
く I形結晶の粉末 X線回折パターンの回折ピーク値（2S)>
6.4 16.0 21.6
6.5 16.7 22.3
9.6 19.5 23.3
13.0 19.8 25.2
13.2 21.0 26.0
[0057] 上記のうち、 6.4° 、 13.0° 、 13.2° 、 16.7° 、 19.5° 、 19.8° が特徴的なピークである
[0058] [表 2]
く II形結晶の粉末 X線回折パターンの回折ピーク値（2S) >
6.3 15.0 19.8 23.6 28.3
9.8 16.0 19.8 24.0 28.7
11.1 16.3 21.0 24.5 28.9
11.8 17.1 21.6 24.8 29.4
12.8 17.6 22.3 25.0 33.0
14.0 18.4 22.7 27.0
14.7 19.1 23.4 27.9
[0059] 上記のうち、 6.3° 、 9.8° 、 12.8° 、 14.0° 、 14.7° 、 19.1° 、 20.5° 、、 221.0° が特徴 的なピークである。
[0060] [表 3]
く公知物の粉末 X線回折パターンの回折ピーク値（20) >
6.5 14.8 20.0
6.9 16.1 20.7
13.0 16.7 22.3
13.4 18.4 25.3
13.8 19.5
[0061] 測定の結果、サンプル 1 (無水物 I形結晶）の結晶、サンプル 2 (無水物 II形結晶）の結 晶は、公知物と異なる粉末 X線回折パターンを示すことが明ら力、となった。
(試験例 2)熱分析測定
一水和物 5mgをアルミオープンパンに乗せた後、一度 150°Cまで温度を上げ 30分間 保持し、室温に温度を戻した試料をサンプル 3 (1形結晶）とし、熱分析測定を開始し た。
実施例 2で得られたサンプル 2を 5mg量り、アルミオープンパンにのせ、熱分析測定を 行った。各測定は以下の条件で行った。
装置 ：セイコーインスツルメンッ TG/DTA6200
昇温速度 ： 2°C/分
雰囲気 ：窒素気流下 毎分 300mL
測定温度 ： 30°C〜150°C
サンプル 3 (無水物 I形結晶）、サンプル 2 (無水物 II形結晶）の熱分析測定結果をそ れぞれ図 4、図 5に示す。サンプル 3 (無水物 I形結晶）、サンプル 2 (無水物 II形結晶） ともに、約 270°C付近での融解（分解）による重量減少および吸熱が観測された。 (試験例 3)赤外吸収スペクトル測定
5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 一水和物を測定前に 150°Cで 2時間減圧乾燥した試料をサンプル 5 (無水物 I形結晶）とし、窒素置換したグローブ ボックス内で KC1錠剤成型を行った。その後、予め窒素にて置換したサンプルブース に調整した KC1錠剤を速やかにセットし、赤外吸収スペクトル測定を行った。
実施例 2で得られたサンプル 2 (無水物 II形結晶）について、赤外吸収スペクトルを K C1錠剤法にて測定した。
装 lit ： spectrum One (Perkin Elmer)
測定範囲 ：4000〜400cm-l
分解能 ：2.00cm- 1
サンプル 5 (無水物 I形結晶）、サンプル 2 (無水物 II形結晶）の赤外吸収スペクトルを それぞれ図 6、図 7に示す。
(試験例 4)各相対湿度における重量変動測定
5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 一水和物をサンプルブース内 で、 80°Cの窒素置換下、 60分乾燥加熱を行った試料をサンプル 7 (無水物 I形結晶） とし、 5%RHから重量変動測定を行った。
実施例 2で得られたサンプル 2 (無水物 II形結晶）について、サンプルブース内で、 80 °Cの窒素置換下、 60分の加熱乾燥工程を経た後、 5%RHから重量変動測定を開始し た。
サンプル 7 (無水物 I形結晶）、サンプル 8 (無水物 II形結晶）の重量変動曲線をそれぞ れ図 8、図 9に示す。
サンプル 7 (無水物 I形結晶）は、 5%RHから 95%RHに湿度が上昇する過程において、 10%RHから吸湿が始まり、 50%RHで約 6.0%の重量増加が認められた（図 8：実線）。こ の重量変化は、一水和物への転移を示していると考えられる（理論値（7.03%)。吸湿 後は 95%RHから 5%RHまで湿度を下げても重量変動が認められなかった（図 8：点線） 。従って、水和水は脱離しなかったことがわかる。
サンプル 2 (無水物 II形結晶）は、 5%RHから 95%RHに湿度を上げる過程中、 0〜50%RH の範囲においては、重量変動は約 2. 0%であり、殆ど吸湿性が認められないことが判 明した。 60%RH付近で約 6.5%の重量増加が認められた（図 9：実線）。吸湿後は 95%R Hから 5%RHまで湿度を下げても重量変動が認められないことから水和水は脱離しな 力、つたことがわかる（図 9：点線)。
[0062] 上記の結果より、本発明の無水物 I形結晶は、相対湿度 50%における重量変動が 約 6%であり、 日常の湿度条件である 40〜60%RHにおいて重量変動に乏しいことが ゎカゝる。
[0063] また、本発明の無水物 II形結晶は、相対湿度 50%における重量変動が約 2%以下 であり、吸湿性に乏しぐ結晶学的に安定であることがわかる。
[0064]
(実施例 3) 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 一水和物の II形結 曰
曰曰
25mgの 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 一水和物にメタノー ノレ約 lmLを徐々に加えながら 80°Cに加温し攪拌し、系内が懸濁状態であることを確 認した後、熱時ろ過を行い、 80°Cにおける飽和溶液を調製した。この飽和溶液を徐 々に冷却（2°C/hr)をして 4°Cにて 72時間結晶を熟成させ、白色の固体を得た。
(実施例 4) 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 一水和物の III形結 曰
曰曰
25mgの 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 一水和物にホルムァ ミド約 0.4mLを徐々に加えながら 80°Cに加温し攪拌し、系内が懸濁状態であることを 確認した後、熱時ろ過を行い、 80°Cにおける飽和溶液を調製する。この飽和溶液に 、ホルムアミドの体積の 4倍量の水を加えて黄褐色の固体を得た。
(試験例 5)粉末 X線回折測定
実施例 3、 4及び 5で得られた固体を、それぞれサンプル 8 (—水和物 II形結晶）、サン プル 9 (一水和物 III形結晶）とし、以下の条件で粉末 X線回折を測定した。
油 I 条ィ牛
装置 ： Bruker社製 D8
X線源 ： CuK a
検出器 ： GADDS(Hi-STAR)
測定範囲 ：1·5〜41·5° (2 Θ )
測定温度 ：室温
サンプル 8 (—水和物 II形結晶）及びサンプル 9 (一水和物 III形結晶）の粉末 X線回折 パターンをそれぞれ図 10及び図 11に示す。
サンプル 8 (—水和物 II形結晶）の特徴的なピークは 2 Θで表わされる回折角度として 7.3、 14.0, 15.5, 19.1 , 21.7及び 26.2。 (それぞれ ± 0.2° )であった。この X線回折図 のパターンは、これまでに知られている 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスル ホン酸の結晶 X線回折図のパターンと全く異なるものであり、新規の結晶であることが 確認された。
サンプル 9 (一水和物 III形結晶）の特徴的なピークは 2 Θで表わされる回折角度とし て 7.4、 14.7, 18.9, 19.4及び 22.3° (それぞれ ± 0.2° )であった。この X線回折図の パターンは、これまでに知られている 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホ ン酸の結晶 X線回折図のパターンと全く異なるものであり、新規の結晶であることが確 認された。
[0066]
(試験例 6)熱分析測定
実施例 3及び 4で得られた固体を、それぞれサンプル 8 (—水和物 II形結晶）、サンプ ノレ 9 (一水和物 III形結晶）とし、以下の条件で熱分析測定を実施した。
彻 I ィ牛
装置 ： Metter-Toledo社製 DSC822e
昇温速度 ：20°C/min
雰囲気 ：乾燥窒素ガス 50mL/min
測定温度 ：25〜300°C
サンプル 8 (—水和物 II形結晶）、サンプル 9 (一水和物 III形結晶）の熱分析測定結果 をそれぞれ図 12及び図 13に示す。
サンプル 8 (—水和物 II形結晶）、サンプル 9 (一水和物 III形結晶）のいずれも、 80°C 付近まで目立った吸発熱のピークは観測されず安定な結晶であることが確認された 。また、これらの熱分析測定におけるヒートグラムは、図 4及び図 5に示したヒートダラ ムと異なっており、新規の結晶であることが確認された。これにより本発明の新規の結 晶は医薬品の原薬として安定的に供給することができる。
産業上の利用可能性
[0067] 本発明によれば、心疾患の予防又は治療剤の有効成分として有効であることが期 待されてレ、る 2-(1-ピペラジニル )-5-メチルベンゼンスルホン酸 無水物の新規な結 晶多形である I形結晶及び II形結晶を提供することができる。
[0068] また、本発明によれば、心疾患の予防又は治療剤の有効成分として有効であること が期待されてレ、る 2-(1-ピペラジニル )-5-メチルベンゼンスルホン酸 一水和物の新 規な結晶多形である II形結晶及び ΙΠ形結晶を提供することができる。
[0069] 本出願は、 日本で出願された特願 2006— 200072を基礎としており、その内容は
、本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
[1] 以下の (a)及び (b)で特徴付けられる 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホ ン酸 無水物。
(a)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.4° 、 13.0° 、 16.7° 、 19.5° 、 19.8° (それぞれ ± 0.2° )から選ばれる少なくとも 1つに回折ピークを有する。
(b)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 14.0° 、 14.7。 及び 19.1。 (そ れぞれ ± 0.2° )のいずれにも回折ピークを有さない。
[2] 粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 16.7° 及び 19.5° (それぞれ ± 0.2 ° )に回折ピークを有する請求項 1に記載の 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベンゼ ンスルホン酸 無水物。
[3] 粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.4° 、 16.7° 及び 19.5° (それぞ れ ± 0.2° )に回折ピークを有する請求項 1に記載の 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル) ベンゼンスノレホン酸 無水物。
[4] 粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.4° 、 13.0° 、 16.7° 及び 19.5°
(それぞれ ± 0.2° )に回折ピークを有する請求項 1に記載の 5-メチル -2- (ピペラジン
-1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
[5] 粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.4° 、 13.0° 、 16.7° 、 19.5° 及 び 19.8° (それぞれ ± 0.2° )に回折ピークを有する請求項 1に記載の 5-メチル -2- (ピ ペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
[6] 図 1の粉末 X線回折パターンにおけるブラッグ角（2 Θ )からなる粉末 X線パターンと実 質的に同一の粉末 X線回折パターンを有する 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベン ゼンスルホン酸 無水物。
[7] 図 8の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する 5-メチル -2- (ピペラジ ン -1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
[8] 図 8の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する請求項;!〜 6のいずれ かに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
[9] 相対湿度 50%における重量変動が約 6%以上である 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィ ノレ)ベンゼンスルホン酸 無水物。
[10] 相対湿度 50%における重量変動が約 6%以上である請求項 1〜6のいずれかに記 載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
[11] 以下の（c)及び（d)で特徴付けられる 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスル ホン酸 無水物。
(c)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.3° 、9.8° 、 12.8° 、 14.0° 、 14.7° 、 19.1° (それぞれ ±0.2° )から選ばれる少なくとも 1つに回折ピークを有す
(d)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 16.7° 及び 19.5° (それぞれ ±0.2° )のいずれにも回折ピークを有さない。
[12] 粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 14.0° 及び 14.7° (それぞれ ±0.2
° )に回折ピークを有する請求項 11に記載の 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベン ゼンスルホン酸 無水物。
[13] 粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 14.0° 、 14.7° 及び 19.1° (それ ぞれ ±0.2° )に回折ピークを有する請求項 11に記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1_ ィノレ)ベンゼンスルホン酸 無水物。
[14] 粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.3° 、 14.0° 、 14.7° 及び 19.1°
(それぞれ ±0.2° )に回折ピークを有する請求項 11に記載の 5-メチル -2- (ピペラジ ン -1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
[15] 粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 6.3° 、 9.8° 、 14.0° 、 14.7° 及び
19· (それぞれ ±0.2° )に回折ピークを有する請求項 11に記載の 5-メチル -2- (ピ ペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
[16] 図 2の粉末 X線回折パターンにおけるブラッグ角（2 Θ )からなる粉末 X線パターンと実 質的に同一の粉末 X線回折パターンを有する 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベン ゼンスルホン酸 無水物。
[17] 図 9の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する 5-メチル -2- (ピペラジ ン -1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
[18] 図 9の重量変動曲線と実質的に同一の重量変動曲線を有する請求項 11〜； 16のい ずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
[19] 相対湿度 50%における重量変動が約 2%以下という特徴を有する 5-メチル -2- (ピぺ ラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
[20] 相対湿度 50%における重量変動が約 2%以下という特徴を有する請求項 11〜； 16の いずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物。
[21] 以下の (e)及び (f)で特徴付けられる 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホ ン酸 一水和物。
(e)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 7.3° 、 14.0° 、 15.5° 、 19.1° 、21.7° 及び 26.2° (それぞれ ± 0.2° )から選ばれる少なくとも 1つに回折ピークを有 する。
(f)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 13.3° 、25.4。 及び 27.6° (そ れぞれ ± 0.2° )のいずれにも回折ピークを有さない。
[22] 図 10の粉末 X線回折パターンにおけるブラッグ角（2 Θ )からなる粉末 X線パターンと 実質的に同一の粉末 X線回折パターンを有する 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベ ンゼンスノレホン酸 一水和物。
[23] 以下の (g)及び (h)で特徴付けられる 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホ ン酸 一水和物。
(g)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 7.4° 、 14.7° 、 18.9° 、 19.4° 及び 22.3° (それぞれ ± 0.2° )から選ばれる少なくとも 1つに回折ピークを有する。
(h)粉末 X線回折パターンにおいて、ブラッグ角（2 Θ ) 13.3° 、 13.7° 、 15.6° , 25.4 ° 及び 27.6° (それぞれ ± 0.2° )のいずれにも回折ピークを有さない。
[24] 図 11の粉末 X線回折パターンにおけるブラッグ角（2 Θ )からなる粉末 X線パターンと 実質的に同一の粉末 X線回折パターンを有する 5-メチル -2- (ピペラジン -1-ィル)ベ ンゼンスノレホン酸 一水和物。
[25] 請求項 1〜20のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホ ン酸 無水物から成る医薬原体。
[26] 請求項 2；!〜 24のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホ ン酸 一水和物から成る医薬原体。
[27] 請求項 1〜20のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホ ン酸 無水物を有効成分とする医薬組成物。
[28] 請求項 2；!〜 24のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホ ン酸 一水和物を有効成分とする医薬組成物。
[29] 虚血性心疾患又は虚血性循環器障害の予防又は/及び治療に用いる請求項 27又 は請求項 28に記載の医薬組成物。
[30] 筋梗塞、狭心症、心不全、高血圧、不整脈、心筋症、心拡張障害、神経系障害、脳 血管障害、虚血性脳血管障害又は糖尿病由来の虚血性心疾患における心不全若 しくは不整脈の予防又は/及び治療に用いる請求項 27又は請求項 28に記載の医 薬組成物。
[31] 循環器障害の予防又は/及び治療のための薬剤であって、経皮的冠動脈インター ベーシヨンを受ける患者に投与する請求項 27又は請求項 28に記載の医薬組成物。
[32] 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸の溶媒和物を、水を含む溶媒を 用いて晶析または懸洗を行い、得られた結晶について、乾燥を行うことを特徴とする 請求項 1〜10のいずれかに記載の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホ ン酸 無水物 I形結晶の製造方法。
[33] 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸の溶媒和物を、水を含まない溶 媒を用いて晶析または懸洗を行うことを特徴とする請求項 11〜20の!/、ずれかに記載 の 5-メチル -2- (ピペラジン- 1-ィル)ベンゼンスルホン酸 無水物 II形結晶の製造方法
〇
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