WO2008009866A2 - Association de modafinil et d'un antagoniste ou agoniste inverse du recepteur h3 - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to an association between modafinil and an antagonist or inverse agonist of the histamine H3 receptor, in particular for the treatment of narcolepsy-cataplexy.
  • Narcolepsy-cataplexy or Gelineau's disease, is a rare but serious condition characterized by a state of daytime sleepiness extremely embarrassing for the conduct of a normal socio-professional life, accompanied by crises more or less frenzy cataplexy (a sudden loss of tone motor arising from emotions as diverse as laughter or fear) and the erratic occurrence of paradoxical sleep episodes (during waking and sleep) may be related to hypnagogic hallucinations.
  • frenzy cataplexy a sudden loss of tone motor arising from emotions as diverse as laughter or fear
  • paradoxical sleep episodes during waking and sleep
  • narcoleptic subjects suffer from varying degrees of cognitive deficits and a tendency towards obesity (reviewed by Dauv Amsterdam et al, Clin Neurophysiol, 2003, 114, 2000, Baumann and Bassetti, Sleep Med Rev, 2005, 9, 253).
  • the disease originated in a deficit of a class of brain neurons releasing two peptides, the orexins, also called hypocretins, from the anterior hypothalamus and projecting on the main groups of aminergic neurons controlling waking and sleep states.
  • the rate of orexins in the cerebrospinal fluid of these patients is generally very low.
  • a mouse in which the orexin gene has been invalidated presents many of the symptoms of subjects with narcolepsy, confirming the role of these peptides and thus realizing an excellent animal model of the disease (Chemelli et al, CeII, 1999, 98, 437).
  • narcoleptic subjects already benefit from several types of treatments which improve their symptoms, without, however, completely relieving them, and in addition these treatments have important undesirable effects which limit their usefulness.
  • amphetamines or analogs such as methylphenidate, by releasing catecholamines, improve daytime sleepiness but provoke a state of over-excitement, cardiovascular disorders and have risks of pharmaco-dependence.
  • Modafinil a drug with a poorly defined mechanism of action, also improves daytime sleepiness without the same degree of adverse effects.
  • amphetamines However, it appears to have limited efficacy and its administration is accompanied by headache and nausea, particularly at the highest doses.
  • amphetamines and / or modafinil do not appear to improve a number of the most troublesome manifestations of the disease, including cataplexy attacks, cognitive impairment or body weight gain.
  • drugs in cataplexy including antidepressants and oxybate.
  • the effectiveness of the former is not demonstrated (Cochrane Database Syst Rev, 2005, 20, 3) and the latter is an agent giving rise to illicit uses justifying a regulated job.
  • histamine H3 receptor antagonists induce activation of brain histamine neurons and the release of histamine, a neurotransmitter with a primary role in the maintenance of alertness (Schwartz et al, Physiol Rev 1991 , 71, 1).
  • the inventors have demonstrated that antagonists or inverse agonists of the histamine H3 receptor have anticataplectic potential. This one is strongly potentiated by the modafinil which, however, does not present, by itself, even in high dose, any anticatplactic activity.
  • the inventors propose a complete treatment of all the narcoleptic symptomatology, by associating an antagonist or inverse agonist of the H3 receptor. , and modafinil.
  • the invention therefore relates to a pharmaceutical composition comprising, in a physiologically acceptable medium, modafinil and at least one antagonist or inverse agonist of the histamine H3 receptor.
  • the invention also relates to the use of modafinil for the preparation of a medicament for the treatment of a sleep disorder, alertness or attention, in combination with at least one antagonist or inverse agonist of the receptor H3 of histamine.
  • This combination is particularly useful for the treatment of narcolepsy-cataplexy, and for the prevention of cataplectic seizures.
  • the modafinil and the antagonist or inverse agonist of the H3 receptor can be combined within the same pharmaceutical composition.
  • the invention furthermore provides a kit comprising, within the same package,
  • composition A comprising modafinil in a physiologically acceptable medium
  • composition B comprising an antagonist or inverse agonist of the histamine H3 receptor, in a physiologically acceptable medium.
  • the present invention uses modafinil. This may be in racemic form, or in the form of one or other of its optical isomers.
  • the levorotatory enantiomer is nevertheless preferred, as described in US Pat. No. 4,927,855.
  • the hydrates or solvates of modafinil are also included in the invention.
  • the invention uses antagonists or inverse agonists of the histamine H3 receptor.
  • inverse agonist refers to the property of H3 receptor ligands to oppose the constitutive activity of the receptor. In general, the effect of an inverse agonist is opposite to that of an agonist and these two effects are blocked by an antagonist.
  • the histamine H3 receptor antagonist or inverse agonist is a compound of formula (I)
  • R 1 and R 2 are identical or different, each represent, independently,
  • alkyl or cycloalkyl or taken together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated nitrogen cycle
  • R a "d being independently a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl or carboalkoxy group or
  • R is alkyl, cycloalkyl, carboalkoxy, aryl, arylalkyl, alkanoyl or aroyl.
  • the chain A is chosen from saturated or unsaturated hydrocarbon chains, linear or branched, containing 1 to 6 carbon atoms, the saturated hydrocarbon chain possibly being interrupted by a heteroatom which may be a sulfur atom,
  • X is selected from oxygen and sulfur atoms -NH-, -NHCO-, -N (alkyl) CO-, -NHCONH, -NH-CS-NH-, -NHCS-, -O-CO-, - CO-O-, -OCONH-, -OCON (alkyl) -, -OCON (alkene), -OCONH-CO-, -CONH-, -CON (alkyl) -, -SO-, -CO-, -CHOH- , -N (saturated or unsaturated alky
  • the A "chain is selected from a linear, branched, saturated or unsaturated alkyl group - (CH 2 ) n - wherein n" is an integer of 1 to 8; a linear or branched alkene group comprising from 1 to 8 carbon atoms; and one linear or branched alkyne group comprising from 1 to 4 carbon atoms; ii ') the group X "is selected from -OCONH-, OCON (alkyl) -, - OCON (alkene) -, -OCO-, -OCOSNH-, -CH 2 -, -O-, -OCH 2 CO-, -S-, -CO-, - CS-, an amine or a saturated or unsaturated alkyl;
  • the B "chain is chosen from alkyls containing from 1 to 8 carbon atoms, and - (CH 2 ) n " (heteroatom) - where the heteroatom is preferably an oxygen or sulfur atom ; n "being an integer from 1 to 5; and iv ') the group Y" represents an unsubstituted phenyl group or mono or polysubstituted with one or more identical or different substituents selected from halogen atoms, OCF 3 , CHO, CF 3 , SO 2 N (alkyl) 2 such that SO 2 N (CH 3 ) 2 , NO 2 , S (aryl), SCH 2 (phenyl), a linear or branched alkene, a linear or branched alkyne optionally substituted with a radical trialkyl silyl, -O (alkyl) -, -O (aryl), -CH 2 CN, a ketone, an aldehyde, a s
  • alkyl denotes a group comprising from 1 to 8 carbon atoms, preferably from 1 to 6 carbon atoms
  • alkene or “alkyne” denote groups comprising from 2 to 8 carbon atoms. carbons, preferably from 2 to 6 carbon atoms.
  • the compound may also be present in the form of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or hydrated salts or polymorphic crystalline structures or their optical isomers, racemates, diastereoisomers or enantiomers, having the function of an antagonist ligand or inverse agonist on the receptors of the histamine H3.
  • Preferred compounds are the compounds of formula (I), wherein
  • - NR 1 R 2 represents a piperidyl group which is unsubstituted or substituted by one or more alkyl groups, preferably methyl groups;
  • Y is a phenyl group which is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms, or with one or more alkyl groups.
  • NR 1 R 2 represents an unsubstituted piperidyl group, and Y "is a phenyl group substituted by a halogen atom, preferably chlorine.
  • a particularly preferred compound is:
  • WO2005113536 WO2005113551, WO2005111036, WO2005105744, WO2005096734, WO2005097751, WO2005097740, WO2005097778, WO2005089761, WO2005082893, EP1571145, WO2005080361, WO2005077953, WO2005077905, EP1556046, EP1554243, WO2005058837, WO2005040144, WO2005037810, WO2005028438, WO2005014571, WO2005014579, US6855560, WO2005009976, WO2005009471, WO2005007644, WO2005000315, WO2005000217, US2004260100, US2004248899, WO2004101559,
  • said antagonist or inverse agonist is not a compound described in US2005 / 0222151 from Johnson & Johnson or a compound described in Janssen patent application WO2006 / 138714.
  • said antagonist or inverse agonist is not a compound of formula (V):
  • A, B 1 and B 2 are CH
  • A is CH, one of B 1 and B 2 is N, and the other of B 1 and B 2 is CH; or
  • A is absent, B1 is CH, and B2 is O;
  • L is C 1-4 alkylene or a covalent bond
  • Q is - (CH 2 ) -O-, - (CH 2 ) nC ⁇ C- (where -O- and -C ⁇ C- are attached to the ring), carbonyl, or thiocarbonyl; m is 2, 3 or 4 n is 1, 2, 3 or 4
  • R q is independently selected from the group consisting of -d- ⁇ alkyl, halo, -OH, -OCi -6 alkyl, CN, -NO 2 , -CF 3 , and -COOCi -4 alkyl,
  • R 3 and R 4 may be joined together with the attachment nitrogen to form a ring, said ring is selected from the group consisting of:
  • CH 2 - and n is 1 or 2;
  • L is -C ⁇ C- and n is 0 or 1;
  • m is 0, 1, or 2;
  • R1 is -H, or -d- ⁇ alkyle, -C 3- 6alcényle, -C 3- 6alcynyle, -C 1 -6a I ky IeC 3- 7 cycloalkyl, -COOCi- ⁇ alkyle or -COObenzyle, each mono- optionnelllement
  • R a is selected from the group consisting of -OH, -OCi- ⁇ alkyl, phenyl optionally substituted with -OCi -4 alkyl or halo, -CN, -NO 2 , -N (R b ) R c (wherein R b and R c are independently -H or -Ci -6 alkyl), -C (O) N (R b) R c, -
  • R 2 and R 3 are independently selected from -H, or from the group consisting of:
  • N ; C) a 4-8 membered heterocycle, said heterocycle having a carbon atom which is the point of attachment, having 1 or 2 heteroatoms selected from>O,> S (O) o-2, and> NH, and having 0 or a double bond; and
  • each A) -D) is optionally mono-, di-, or tri-substituted with an element selected from the group consisting of -OH, -Ci -4 alkylOH, -OCi- 6 alkyl, -CN, -NO 2 , -N (R d) R e (wherein R d and R e are independently -H or Ci -6 alkyl), -C (O) N (R d) R e, -N (R d) C (O) R d, -N (R d) SO 2 Ci -6 alkyl, -C (O) Ci -6 alkyl, S (O) 0- 2-Ci -6 alkyl, SO 2 N (R d) R e, - SCF 3 , halo, -CF 3 , -OCF 3 , -COOH, -COOCI-alkyl, -OC (O) N (R d ) R e , and -OC
  • R 2 and R 3 may be joined together with the nitrogen through which they are attached to form 4 to 8 membered heterocycle, said heterocycle having 0 or 1 additional heteroatoms separated from the attachment nitrogen by at least one carbon and selected from>O,> (O) o-2,> NH, and> NR f , having O or 1 double bond, having O, 1, or 2 carbon separated from the attachment nitrogen by at least one carbon which is carbonyl, optionally fused with a benzene or a pyridine, optionally having a carbon that forms a bridge, and having 0-5 substituents R ff carbon,
  • R f is selected from the group consisting -C1-6alkyle optionally mono-, di-, or tri-substituted with halo, -C 3- 6alkényle, -C 3- 6alkynyle, -C 3-7 cycloalkyl, -C -6 alkyleC 3-7 cycloalkyl, -C 2-6 alkylOH, -C (O) N (R 9) R h (wherein R 9 and R h are independently -H or -Ci -6 alkyl), -C (O) .
  • R 1 (wherein R 1 is -C 1 ⁇ alkyle, -C 3- 8cycloalkyle, phenyl, or a h proveroclyclyle aromatic 5- or 6-membered ring, each optionally mono-, di-, or tri-substituted with -Ci -3 alkyl, - OH, -OC -6 alkyl, -CF 3, or halo), -S (O) 0- 2-Ci -6 alkyl, and -COOCi -6 alkyl;
  • R ff is selected from the group consisting of -d- ⁇ alkyle optionally mono, di, or tri substituted with halo, -C 3- 6alkényle, -C2-6alkynyle, C 3- 7 cycloalkyl, -C 3-7 cycloalkyl 6alkyleC , halo, -OH, -C 1 -alkylOH, -OC 1 -alkyl, OC
  • R 5 is selected from the group consisting of -H, -C 1 -C 6 alkyl, -OH, -OCI-alkyl, -SCl- 6 alkyl, and halo;
  • Ar 1 is an aryl ring or a heteroaryl selected from the group consisting of: a) phenyl, optionally mono-, di-, tri-substituted with R 'or di-substituted with fluorine, - (CH 2 ) 2 - 3 NH -, - (CH 2 ) I -2 NH (CH 2 ) -, - (CH 2 ) 2-3 N (C 1-4 alkyl) -, or - (CH 2) i -
  • R ' is selected from the group consisting of:
  • R p is a substituent independently selected from the group consisting of -OH, -Ci -6 alkyl, -OC -6 alkyl, phenyl, -CN, -NO 2, -N (R q) R r (wherein R q and R r are independently -H, -C 1 -alkyl, or -C 2 -alkenyl), -C (O) N (R q ) R r , -N (R q ) C (O) R r, -N (R q) SO 2 Cl -6 alkyl, -C (O) -C ealkyle, -S (O) 0 -2 -Ci -6 alkyl, -SO 2 N (R q) R r, -SCF 3 , halo, -CF 3, -OCF 3, - OCHF 2, -COOH, and -COOCi -6 alkyl; b) phenyl or
  • Rt is a substituent independently selected from the group consisting of -OH, -Ci -6 alkyl, -OC -6 alkyl, phenyl, -CN, -NO 2, -N (R U) V R (wherein R u and R v are independently -H or -Ci -6 alkyl), -C (O) N (R U ) R V , -N (R U ) C (O) R V , -N (R u ) SO 2 Ci -6 alkyl, -C (O) Ci -6 alkyl, S (O) 0- 2 -C -6 alkyl, -SO 2 N (R U) R G, -SCF 3, halo, -CF 3, -OCF 3, OCHF 2 , -COOH, and -COOCl -6 alkyl; c) phenyl fused by two links adjacent to a 4-membered hydrocarbon to form a 6-membered fused aromatic ring,
  • the modafinil is intended to be administered in addition to a treatment with a histamine H3 receptor antagonist or inverse agonist in order to potentiate the therapeutic effects of said treatment on narcolepsy-cataplexy, in particular in order to potentiate the anti-cataptic effect of the H3 receptor antagonist or inverse agonist.
  • Modafinil and the antagonist or inverse agonist of the H3 receptor may be present within the same pharmaceutical composition.
  • the modafinil and the H3 receptor antagonist or inverse agonist are intended to be administered separately, ie either concomitantly or independently, for example, with a time lag.
  • the drug according to the invention can be administered by any appropriate route of administration, for example orally, rectally, or parenterally, for example by intravenous, intracutaneous or intradermal injection.
  • oral administration is provided.
  • the drug may be in the form of tablets, capsules, powder or any form for solid oral preparation or in any form of oral preparation.
  • the pharmaceutical composition generally comprises a physiologically acceptable medium, for example for the preparation of tablets or capsules or for an oral preparation such as the vehicles used in a completely conventional manner.
  • modafinil and the H3 receptor antagonist or inverse agonist are administered in synergistic amounts with respect to the anti-cataptic effect.
  • modafinil is usually administered at oral doses of 200 to 800 mg.
  • the invention proposes to associate doses of 5 to 50 mg, preferably 10 to 40 mg, of a H3 receptor antagonist or inverse agonist such as 1 - ⁇ 3- [3- (4-chlorophenyl) propoxy] propyl ⁇ piperidine, and doses of 50 to 500mg, preferably 100 to 300 mg, more preferably 100 to 150 mg only modafinil, to reduce the undesirable effects of the latter.
  • An object of the invention is therefore a pharmaceutical composition comprising from 50 to 500 mg of modafinil and from 5 to 50 mg of antagonist or inverse agonist of the receptor
  • the combination of modafinil and a histamine H3 receptor antagonist or inverse agonist is useful for the treatment of narcolepsy-cataplexy, and more generally, is useful for the treatment of diseases for which the administration of modafinil is advocated.
  • diseases for which the administration of modafinil is advocated include sleep or alertness disorders such as hypersomnia, narcolepsy (including narcolepsy-cataplexy), sleep apnea or hypopnea, fatigue, and work-related disorders.
  • Disorders of sleep or alertness associated with pathologies such as Parkinson's disease (Ondo et al J Neurol Neurosurg Psych 2005,76 1636, Happe J Clin Psychol, 2001, 57,1559), Alzheimer's disease, are also contemplated.
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • H3 receptor multiple sclerosis
  • the term "treatment” means curative or prophylactic treatment of narcolepsy-cataplexy, and includes the improvement of the symptoms of the disease, in particular the prevention, or decrease in the number, of cataplexy seizures.
  • the patient is a human, but it can optionally also be a non-human mammal. Examples:
  • Example 1 Model of narcolepsy / cataplexy
  • Electroencephalogram (EEG) and electromyogram (EMG) continuous recordings were performed in groups of 6 mice whose orexin gene was invalidated (Chemilli et al, CeII, 1999, 98, 437).
  • mice received intraperitoneal injections, either modafinil at the dose of
  • mice receiving the only vehicle exhibit a decrease in wakefulness, an increase in paradoxical sleep episodes and direct transitions from sleep to paradoxical sleep, an anomaly considered as the equivalent in this case.
  • mouse narcolepsy / cataplexy seizures in humans Wang e et al, Neurosci, 2005, 130, 583;
  • the inventors have also tested the combination of 1- ⁇ 3- [3- (4-chlorophenyl) propoxy] propyl ⁇ piperidine and modafinil on the awakening of "parkinsonian" cats by prior treatment with MPTP, a neurotoxin that selectively destroys dopaminergic neurons of the midbrain.
  • MPTP a neurotoxin that selectively destroys dopaminergic neurons of the midbrain.
  • modafinil alone only modestly improved the waking disorder (as in Parkinson's patients) but that the association with the 1- ⁇ 3- [3- (4-chlorophenyl) propoxy] propyl ⁇ piperidine led to near normalization.

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Abstract

L'invention concerne l'association de modafinil et d'au moins un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine, utile notamment pour le traitement de la narcolepsie-cataplexie et plus généralement des troubles du sommeil, de la vigilance ou de l'attention.

Description

Association de modafinil et d'un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3
L'invention concerne une association entre du modafinil et un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine, notamment pour le traitement de la narcolepsie-cataplexie.
La narcolepsie-cataplexie, ou maladie de Gelineau, est une affection rare mais grave caractérisée par un état de somnolence diurne extrêmement gênant pour la conduite d'une vie socioprofessionnelle normale, accompagné de crises plus ou moins fréguentes de cataplexie (une perte brusgue du tonus moteur survenant à la suite d'émotions aussi diverses gue le rire ou la peur) et de survenue erratigue d'épisodes de sommeil paradoxal (au cours de l'éveil et du sommeil) peut-être liée à des hallucinations hypnagogues. De plus les sujets narcoleptigues souffrent à des degrés divers de déficits cognitifs et d'une tendance à l'obésité (revues de Dauvilliers et al, Clin Neurophysiol, 2003, 114, 2000 ; Baumann et Bassetti, Sleep Med Rev, 2005, 9, 253).
La maladie trouve son origine dans un déficit d'une classe de neurones cérébraux libérant deux peptides, les orexines, encore appelées hypocrétines, provenant de l'hypothalamus antérieur et projetant sur les principaux groupes de neurones aminergigues contrôlant les états de veille et de sommeil . C'est ainsi gue le taux des orexines dans le liguide céphalo-rachidien de ces malades est généralement très bas. D'ailleurs une souris chez gui le gène des orexines a été invalidé présente un grand nombre des symptômes des sujets atteints de narcolepsie, confirmant le rôle de ces peptides et réalisant, dès lors, un excellent modèle animal de la maladie (Chemelli et al, CeII, 1999, 98, 437).
Les sujets narcoleptigues bénéficient déjà de plusieurs types de traitements gui améliorent leur symptômes, sans toutefois les soulager totalement et, en outre ces traitements présentent des effets indésirables importants gui en limitent l'utilité. C'est ainsi gue les amphétamines ou analogues comme le méthylphenidate, en libérant des catécholamines, améliorent la somnolence diurne mais provoguent un état de surexcitation, des troubles cardiovasculaires et présentent des risgues de pharmaco-dépendance.
Le modafinil, un médicament au mécanisme d'action mal défini, améliore aussi la somnolence diurne sans présenter au même degré les effets indésirables des amphétamines. Toutefois il parait présenter une efficacité limitée et son administration s'accompagne de céphalées et de nausées, particulièrement aux doses les plus fortes.
De plus les amphétamines et/ou le modafinil ne paraissent pas améliorer un certain nombre des manifestations, parmi les plus gênantes de la maladie, notamment les crises de cataplexie, le déficit cognitif ou la prise de poids corporel. A cet égard on a proposé l'emploi de médicaments dans la cataplexie, notamment les antidépresseurs et l'oxybate. L'efficacité des premiers n'est pas démontrée (Cochrane Database Syst Rev, 2005,20, 3) et le second est un agent donnant lieu à des utilisations illicites justifiant un emploi réglementé.
Il a par ailleurs été montré que des antagonistes du récepteur H3 de l'histamine induisent une activation des neurones histaminergiques cérébraux et la libération d'histamine, un neurotransmetteur ayant un rôle primordial dans le maintien de la vigilance (Schwartz et al, Physiol Rev 1991 ,71 , 1 ).
Résumé de l'invention
D'une manière inattendue, les inventeurs ont mis évidence que les antagonistes ou les agonistes inverses du récepteur H3 de l'histamine présentaient un potentiel anticataplectique. Celui-ci est fortement potentialisé par le modafinil qui, pourtant, ne présente, par lui-même, même à forte dose, aucune activité anticataplectique. Sur la base de ces observations, obtenues par la mise en œuvre du modèle fiable de la souris à gène des orexines invalidé, les inventeurs proposent un traitement complet de l'ensemble de la symptomatologie narcoleptique, en associant un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3, et du modafinil. L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, du modafinil et au moins un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine.
L'invention a également pour objet l'utilisation de modafinil pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'un trouble du sommeil, de la vigilance ou de l'attention, en association avec au moins un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine. Cette association est particulièrement utile pour le traitement de la narcolepsie-cataplexie, et pour la prévention des crises cataplectiques. Selon un mode de réalisation particulier, le modafinil et l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 peuvent être combinés au sein de la même composition pharmaceutique.
Ils peuvent être également destinés à être administrés séparément. Dans cette perspective, l'invention fournit par ailleurs un kit comprenant, au sein d'un même emballage,
- une composition pharmaceutique A comprenant du modafinil dans un milieu physiologiquement acceptable;
- une composition pharmaceutique B comprenant un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine, dans un milieu physiologiquement acceptable.
Description détaillée de l'invention
Modafinil
La présente invention utilise du modafinil. Celui-ci peut être sous forme racémique, ou sous forme de l'un ou l'autre de ses isomères optiques.
Le brevet US 4, 177, 290 décrit le modafinil, encore dénommé 2- benzhydrylsulfinylethanamide, sous forme racémique.
Dans la présente invention, l'énantiomère lévogyre est néanmoins préféré, comme décrit dans le brevet US 4,927,855. Les hydrates ou solvates du modafinil sont également compris dans l'invention.
Antagonistes ou agonistes inverses du récepteur H3
L'invention utilise des antagonistes ou agonistes inverses du récepteur H3 de l'histamine. Le terme « agoniste inverse » désigne la propriété de ligands du récepteur H3 à s'opposer à l'activité constitutive du récepteur. De manière générale l'effet d'un agoniste inverse est opposé à celui d'un agoniste et ces deux effets sont bloqués par un antagoniste.
Comme antagonistes ou agonistes inverses du récepteur H3 de l'histamine, on peut utiliser notamment un dérivé de l'imidazole. Cependant de préférence on utilise les composés antagonistes ou agonistes inverses décrits dans la demande WO00/06254. Ainsi, dans une forme de réalisation préférée, l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine est un composé de formule (I)
R1 \
N (chaîne A") χ« — (chaîne B") — Y"
R2 « dans laquelle :
- R1 et R2 sont identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment,
. un alkyle ou un cycloalkyle, ou pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un cycle azoté saturé
N (CRaRb)n
avec m de 2 à 8 ou un cycle azoté insaturé non-aromatique
Figure imgf000005_0001
avec p et q indépendamment de 0 à 3 et r de 0 à 4, sous la condition que p et q ne soient pas simultanément 0 et que 2 < p+q+r <8 ,
Ra"d étant indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou carboalkoxy ou
- un groupe morpholino ou un groupe piperazino N-substitué
N N — R
R étant un groupe alkyle, cycloalkyle, carboalkoxy, aryle, arylalkyle, alcanoyle ou un groupe aroyle. i) la chaîne A" est choisie parmi les chaînes hydrocarbonées saturées ou insaturées, linéaires ou ramifiées, contenant 1 à 6 atomes de carbone, la chaîne hydrocarbonée saturée pouvant éventuellement être interrompue par un hétéroatome qui peut être un atome de soufre, ii) X" est choisi parmi les atomes d'oxygène et de soufre -NH-, -NHCO-, - N(alkyle)CO-, -NHCONH, -NH-CS-NH-, -NHCS-, -O-CO-, -CO-O-, - OCONH-, -OCON(alkyle)-, -OCON(alcène), -OCONH-CO-, -CONH-, - CON(alkyle)-, -SO-, -CO-, -CHOH-, -N(alkyle saturé ou insaturé), -S- C(=NY")— N-Y"- avec Y" identique ou différent et -NR-C(=NR" )-NR'", où R" et R'" désignent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R"- désigne un atome d'hydrogène ou un autre groupe électronégatif qui peut être choisi parmi un groupe cyano ou COYi", Yi"désignant un groupe alkoxy ; iii) La chaîne B" est choisie parmi un groupe aryle, arylalkyle, arylalcanoyle ; une chaîne alkyle linéaire -(CH2)n-, n étant de 1 à 5, ou une chaîne alkyle ramifiée contenant 2 à 8 atomes de carbone, la chaîne alkyle étant éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre ; et un groupe -(CH2)H-O- ou -(CH2)H-S- dans lequel n- est égal à 1 ou 2 ; et iv) Y" est choisi dans un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone ; un cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ; un groupe bicycloalkyle ; un groupe cycloalkényle ; un groupe aryle éventuellement substitué par un groupe phényle ; un radical hétérocyclique à 5- ou 6 éléments contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'azote et le soufre, le radical hétérocyclique étant éventuellement substitué ; et un radical bicyclique résultant de la fusion d'un noyau benzénique à un hétérocycle tel que défini ci-dessus ; Ou
i') la chaîne A" est choisie dans un groupe alkyle linéaire, ramifié saturé ou insaturé -(CH2)n- dans lequel n" est un entier de 1 à 8 ; un groupe alcène linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ; et un groupe alcyne linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ; ii') le groupe X" est choisi parmi -OCONH-, OCON(alkyle)-, - OCON(alcène)-, -OCO-, -OCOSNH-, -CH2-, -O-, -OCH2CO-, -S-, -CO-, - CS-, une aminé ou un alkyle saturé ou insaturé ;
Ni') la chaîne B" est choisie parmi les alkyles comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ; et -(CH2)n"(hétéroatome)- où l'hétéroatome est, de préférence, un atome d'oxygène ou de soufre ; n" étant un entier de 1 à 5 ; et iv') le groupe Y" représente un groupe phényle non substitué ou mono ou polysubstitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, OCF3, CHO, CF3, SO2N(alkyle)2 tel que SO2N(CH3)2, NO2, S(aryle), SCH2(phényle), un alcène linéaire ou ramifié, un alcyne linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un radical trialkyle silyle, -O(alkyle)-, -O(aryle), -CH2CN, une cétone, un aldhéyde, une sulfone, un acétal, un alcool, un alkyle, -CH=CH-CHO, - C(alkyle)=N-OH, -C(alkyle)=N-O(alkyle) et d'autres dérivés cétoniques, - CH=NOH, -CH=NO(alkyle) et d'autres dérivés aldéhydes, -C(alkyle)=NH- CONH2, et O-phényle ou le groupe -OCH2(phényle), - C(cycloalkyle)=NOH, -C(cycloalkyl )=N-O(alkyle) ; un hétérocycle éventuellement substitué, un cycloalkyle ; un groupe bicyclique et de préférence un groupe norbomyle ; un noyau phényle fusionné à un hétérocycle comprenant un hétéroatome d'azote ou à un carbocycle ou à un hétérocycle présentant une fonction cétonique ; un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone ; un alcyne linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 8 atomes de carbone et notamment 1 à 5 atomes de carbone ; un alkyle linéaire ou ramifié mono ou polysubstitué par des groupes phényles qui sont non substitués ou mono ou polysubstitués ; une phénylalkyle cétone dans laquelle le groupe alkyle est linéaire ou ramifié ou cyclique ; une benzophénone substituée ou non substituée ; un phényle alcool substitué ou non substitué, linéaire, ramifié ou cyclique ; un alcène linéaire ou ramifié ; un groupe pipéridyle ; un groupe phényle cycloalkyle ; un groupe polycyclique, notamment un groupe fluorényle, un groupe naphtyle ou polyhydronaphtyle ou un groupe indanyle ; un groupe phénol ; une cétone ou un dérivé cétonique ; un groupe diphényle, un groupe phénoxyphényle ; un groupe benzyloxyphényle. De façon particulièrement préférée le groupe Y" est halogène.
Sauf indication contraire expresse, le terme « alkyle » désigne un groupe comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, et les termes « alcène » ou « alcyne » désignent des groupes comprenant de 2 à 8 atomes de carbome, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone.
Le composé peut être également présent sous forme de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou sels hydratés ou structures cristallines polymorphiques ou leurs isomères optiques, racémates, diastéréoisomères ou énantiomères, ayant la fonction d'un ligand antagoniste ou agoniste inverse sur les récepteurs de l'histamine H3.
Des composés préférés sont les composés de formule (I), dans laquelle
- -NR1R2 représente un groupe pipéridyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyles, de préférence des groupes méthyles ; la chaîne A" est une chaîne -(CHb)x- avec x étant un nombre entier de 1 à 6, de préférence de 1 à 4, de préférence encore x=3 ;
- X" est un atome d'oxygène ; la chaîne B" est un groupe -(CHbV avec y étant un nombre entier de 1 à 4, de préférence y=2 ou y=3 ;
- Y" est un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs groupes alkyles.
De préférence, NR1R2 représente un groupe pipéridyle non substitué, et Y" est un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, de préférence le chlore.
Un composé particulièrement préféré est le :
3-(4-chlorophényl)propyl-3-pipéridinopropyl éther, également dénommé 1-{3-[3-(4- chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine. D'autres agonistes inverses du récepteur H3 sont décrits dans les documents suivants EP 197 840, EP 494 010, WO93/14070, WO96/29315, WO92/15567, WO93/20061 , WO93/20062, WO95/11894, US 5,486,526, WO93/12107, WO93/12108, WO95/14007, WO95/06037, WO97/29092, EP 680960, WO96/38141 , WO96/38142, WO96/40126, Plazzi et al., Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881 , Clitherow et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6(7), 883-838 (1996), WoNn et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett ; 8, 2157 (1998), ainsi que WO 03/11856; WO03/24928 ; WO03/24929;WO 02/79168; WO02/24695; WO02/12224 WO02/32893; WO 02/12190; US 2002183309; WO02/76925; WO02/13821 ; US2002111340; WO02/06223; WO01/81317; WO01/74810; WO01/74813; WO01/68652; WO 01/68651 ; WO01/74815; WO01/74814; WO01/66534; US 6166060; US 6100279; US 6034251 ; EP978512; WO00/06254; WO 00/42023; WO 00/53596; WO 00/23438 ;WO 00/06552; WO00/64884; WO00/63208 ;US5932596; WO99/05114; US 6008240; WO99/24421 ; WO99/42458; WO 99/05141 ; US 5990317; WO99/05115; US 5869479; US 5837718; US 5639775; US 5463074;WO 93/12093 ;US 5217986; WO2006046131 , WO2006035308, WO2006024955, WO2006019833, WO2006018260, WO2006011043, WO2006011042, US2006019998, US2006014733, WO2006004937, WO2006000914, WO2005123723, WO2005123716, US2005282811 , WO2005117865, US2005245543,
WO2005113536, WO2005113551 , WO2005111036, WO2005105744, WO2005096734, WO2005097751 , WO2005097740, WO2005097778, WO2005089761 , WO2005082893, EP1571145, WO2005080361 , WO2005077953, WO2005077905, EP1556046, EP1554243, WO2005058837, WO2005040144, WO2005037810, WO2005028438, WO2005014571 , WO2005014579, US6855560, WO2005009976, WO2005009471 , WO2005007644 , WO2005000315, WO2005000217, US2004260100, US2004248899, WO2004101559,
WO2004101546, US20040224952, US2004220225, WO2004089373, WO2004089410, WO2004087938, EP1474132, US2004198743, EP1463817, WO2004076388, EP1451225, WO2004069338, US2004156845, WO2004066960, EP1444340, US2004152704, US2004147577, US2004138234, WO2004056369, US2004127718, WO2004054973, EP1428820, US2004110748, US2004110746, WO2004043458, US2004097483, WO2004037788, WO2004037257, WO2004035556, WO2004026837, WO2004024707, US2004048843,
WO2004018432, WO2003011856, US2004029943, US2004019039, US2004019099, US2004006120, US6673829, WO02072570, US2004002604, WO2004000831 , US2003236259, WO03104235, WO03103669, WO03088967, US2003191112, US2003186963, WO03070722, WO03066604, WO03064411 , US2003135056, US2003113309, WO03044059, WO03042359, WO03040106, WO03039245, WO03031432, US2003069295, EP1277477, WO03004480, WO03004637, WO0174773, US2002198237, US6489337, US2002151565, WO02072093, US2002132755, US6448282, US2002103235, US6417218, US2002086859, US2002082278, US2002082272, WO0244141 , WO0240461 , US2002058659, US2002042400, WO0224659, WO0224658, WO0224657, US2002035103, WO0215905, WO2002016340, WO2002012214, US2001049385, US2001049367, WO0168816, WO0168703, WO0168665, WO0146414, WO0130346, US6136559, WO0020011 , US5990147, WO9924406, WO9924405, WO9806394, US5708171 , US5633382, WO9640126, WO9638142, WO9638141 , WO9629315, WO9314070, US5486526, WO9511894, WO9506037, EP0618905, WO9320062, WO9320061 , WO9301812, WO9215567.
Comme composés individuels, on peut notamment citer
3-phénylpropyl 3-pipéridinopropyl éther ;
1 -[5-(4-acétamidophénoxy)-pentyl]-pyrrolidine ;
1 -(3-[4-oxobutyl)phénoxyl]propyl)pipéridine ;
1 -(3-[4-(1 -hydroxypropyl)phénoxy]propyl)-3-méthylpipéridine ;
1 -3-[4-(1 -hydroxypropyl)phénoxy]propyl)-4-méthylpipéridine ;
1 -[3-(4-cyanophénoxy)-propyl]-pipéridine ;
N-[3-(4-cyanophénoxy)-propyl]-hexaméthylèneimine ;
1 -[3-(4-acétylphénoxy-propyl]-3-méthyl-pipéridine ;
1 -(3-[4-(1 -éthoxypropyl)phénoxy]propyl)-2-méthylpipéridine oxime ;
1 -[3-(4-bromophénoxy)propyl]pipéridine ;
1 -[3-(4-isopropylphénoxy)propyl]pipéridine ;
1 -[3-(4-sec-butylphénoxy)propyl]pipéridine ;
1 -[3-(4-propylphénoxy)propyl]pipéridine ;
1 -[3-(4-éthylphénoxy)propyl]pipéridine . Ces composés sont décrits dans la demande WO00/06254. On peut également citer les composés suivants : 1 -{3-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)propoxy]propyl}pyrrolidine ; frans-1-{3-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)allyloxy]propyl}pipéridine ;
1 -{3-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)propoxy]propyl}pipéridine ;
1 -{3-[3-(4-méthylphenyl)propoxy]propyl}pipéridine ;
1 -{3-[3-(2-naphtyl)propoxy]propyl}pipéridine ;
1 -{3-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propoxy]propyl}pipéridine ;
1 -{3-[3-(4-fluorophenyl)propoxy]propyl}pyrrolidine ; frans-1-{3-[3-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)allyloxy]propyl}pyrrolidine ;
1 -{3-[3-(4-fluoro-3-methoxyphenyl)propoxy]propyl}pyrrolidine ;
1 -{3-[3-(4-fluoro-3-méthylphenyl)propoxy]propyl}pyrrolidine ;
1 -{3-[3-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)propoxy]propyl}pyrrolidine ; transi -{3-[3-(benzofuran-5-yl)allyloxy]propyl}pyrrolidine ;
1 -{3-[3-(2,3-dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-6-yl)allyl]oxy}propyl)pipéridine ; transi -{3-[3-(benzodioxol-5-yl)allyloxy]propyl}pyrrolidine ; frans-1-{3-[4-(Λ/,Λ/-diméthylcarbamoyl)phenoxy]propyl}-3,5-diméthylpipéridine ; frans-1-{3-[4-(Λ/,Λ/-tetraméthylenecarbamoyl)phenoxy]propyl}-3,5-diméthylpipéridine ;
1 -[3-(4-benzoylphenyl)propoxy]pipéridine ;
1 -[3-(4-cyanométhylphenyl)propoxy]pipéridine ; transi -{3-[4-(1 -hydroxy-1 -méthyléthyl)phenoxy]propyl}-3,5-diméthylpipéridine ;
(RS)-I -{3-[4-(1 -hydroxy-1 -méthyléthyl)phenoxy]propyl}-3-méthylpipéridine ;
1 -{3-[4-(1 -hydroxy-1 -propylbutyl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
1 -{3-[4-(1 -hydroxycyclopentyl)phenoxy]propyl}pipéridine
1 -{3-[4-(1 -hydroxy-1 -allylbut-3-enyl) phenoxy]propyl}pipéridine ; frans-1-{3-(4-isopropenylphenoxy)propyl]-3,5-diméthylpipéridine ; frans-1-{3-(4-styrylphenoxy)propyl]pipéridine;
(3S,5S)-1-{3-[4-(frans-4-diméthylaminocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}-3,5- diméthylpipéridine;
1-{3-[4-(benzyloxy)phenoxy]propyl}pipéridine; frans-3,5-diméthyl-1 -[3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]pipéridine ;
6-[4-(3-pipéridinopropoxy)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydropyridine ; frans-6-{4-[3-(3,5-diméthylpipéridino)propoxy]phenyl}-2,3,4,5-tetrahydro-pyridine ; frans-1-{3-[4-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)phenoxy]propyl}-3,5-diméthylpipéridine ;
1 -{3-[4-(c/s-4-diméthylaminocyclohex-1 -yl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
1 -{3-[4-(frans-4-diméthylaminocyclohex-1 -yl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
1 -{3-[4-(c/s-4-tetraméthylenaminocyclohex-1 -yl)phenoxy]propyl}pipéridine ; 1 -{3-[4-(frans-4-tetraméthylenaminocyclohex-1 -yl)phenoxy]-propyl}pipéridine ; frans-1-{3-[4-(c/'s-4-diméthylaminocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}-3,5- diméthylpipéridine ; frans-1-{3-[4-(frans-4-diméthylaminocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}-3,5- diméthylpipéridine ;
1 -{3-[(biphenyl-4-yl)oxy]propyl}pyrrolidine ; frans-1-{3-[(biphenyl-4-yl)oxy]propyl}-3,5-diméthylpipéridine ;
(3S,5S)-1-{3-[(biphenyl-4-yl)oxy]propyl}-3,5-diméthylpipéridine ;
1 -{3-[(4'-méthylbiphenyl-4-yl)oxy]propyl}pipéridine ;
1 -{3-[(4'-methoxybiphenyl-4-yl)oxy]propyl}pipéridine ;
(RS)-I -{3-[(biphenyl-4-yl)oxy]propyl}-3-méthylpipéridine ; frans-3,5-diméthyl-1-{3-[(4'-méthylbiphenyl-4-yl)oxy]propyl}pipéridine ;
1 -{3-[(2'-méthylbiphenyl-4-yl)oxy]propyl}pipéridine ;
1 -{3-[4-(3-thienyl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
1 -{[3-{4-(4-pyridyl)phenoxy]propyl}pipéridine ; frans-3,5-diméthyl-1-{3-[4-(4-pyridyl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
1 -{3-[4-(3-pyridyl)phenoxy]propyl}pipéridine ; frans-3,5-diméthyl-1 -{3-[4-(pyrrol-1 -yl)phenoxy]propyl}pipéridine ; frans-3,5-diméthyl-1-{3-[4-(pyrazol-3-yl)phenoxy]propyl}pipéridine ; di-1 ,1'-{(biphenyl-4,4'-diyl)bis[oxy(propan-1 ,3-diyl)]}pipéridine ;
4-(3-{[4'-(3-pipéridinopropoxy)biphenyl-4-yl]oxy}propyl)morpholine ;
1-(3-{[4'-(3-pipéridinopropoxy)biphenyl-4-yl]oxy}propyl)pyrrolidine ; di-1 , 1 '-{(biphenyl-4,4'-diyl)bis[oxy(propan-1 ,3-diyl)]}pyrrolidine ; di-1 ,1'-{méthylenebis[(phenyl-1 ,4-diyl)oxy(propan-1 ,3-diyl)]}pipéridine ;
(3S,5S)-1-{3-[4-(frans-4-diméthylaminocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}-3,5- diméthylpipéridine ;
(3S)-1-{3-[4-(frans-4-diméthylaminocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}-3- méthylpipéridine;
(3S)-3-méthyl-1 -{3-[4-(4-pyridyl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
1-(3-{[4'-(pipéridinométhyl)biphenyl-4-yl]oxy}propyl)pipéridine ;
(3S,5S)-1-{3-[4-(frans-4-morpholinocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}-3,5- diméthylpipéridine ;
(3S)-1 -{3-[4-(frans-4-morpholinocyclohex-1 -yl)phenoxy]propyl}-3-méthylpipéridine ;
1 -{3-[4-(frans-4-morpholinocyclohex-1 -yl)phenoxy]propyl}pipéridine ; 1 -{3-[4-(c/s-4-morpholinocyclohex-1 -yl)phenoxy]propyl}pipéridine, dihydrochloride ;
1 -{3-[4-(frans-4-morpholinocyclohex-1 -yl)phenoxy]propyl}pipéridine, dihydrochloride ;
(3S)-3-méthyl-1-{3-[4-(c/s-4-morpholinocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}pipéridine, dihydrochloride ;
(3S)-3-méthyl-1-{3-[4-(frans-4-morpholinocyclohex-1-yl)phenoxy]propyl}pipéridine, dihydrochloride ;
1-(3-{[4'-(pipéridinométhyl)biphenyl-4-yl]oxy}propyl)pipéridine ;
1 -{3-[4-(4-pipéridinobut-1 -yn-1 -yl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
(E)-1 -(3-{[4'-(3-pipéridinoprop-1 -en-1 -yl)biphenyl-4-yl]oxy}propyl)pipéridine ;
(Z)-1 -(3-{[4'-(3-pipéridinoprop-1 -en-1 -yl)biphenyl-4-yl]oxy}propyl)pipéridine ;
1 -méthyl-4-[4'-(3-pipéridinopropoxy)biphenyl]piperazine ;
1 -{3-[4-(c/s-4-diméthylaminocyclohex-1 -yl)méthylphenoxy]propyl}pipéridine ;
1 -{3-[4-(frans-4-diméthylaminocyclohex-1 -yl)méthylphenoxy]propyl}pipéridine ;
4-(3-{[4'-(3-pipéridinopropyl)biphenyl-4-yl]oxy}propyl)pipéridine ;
(3S,5S)-1 -{3-[4-(frans-4-aminocyclohex-1 -yl)phenoxy]propyl}-3,5-diméthylpipéridine ;
(3S)-4-{4-[3-(3-méthylpipéridin-1 -yl)propoxy]phenyl}pyridine 1 -oxide ;
(3S)-4-{4-[3-(3-méthylpipéridin-1 -yl)propoxy]phenyl}pyridine 1 -oxide ;
4-[4-(3-pipéridinopropoxy)phenyl]pyridine 1 -oxide ;
2-méthyl-4-(4-{3-[(3S)-3-méthylpipéridin-1 -yl]propoxy}phenyl)pyridine 1 -oxide ;
2-hydroxy-4-(4-{3-[(3S)-3-méthylpipéridin-1-yl]propoxy}phenyl)pyridine ;
1 -méthyl-4-(4-{3-[(3S)-3-méthylpipéridin-1 -yl]propoxy}phenyl)pyridinium ;
2-(3-pipéridinopropoxy)-4-(4-{3-[(3S)-3-méthylpipéridin-1-yl]propoxy}phenyl)pyridine ;
2-méthyl-4-(4-{3-[(3S)-3-méthylpipéridin-1-yl]propoxy}phenyl)pyridine ;
1 -{3-[4-(4-hydroxycyclohexyl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
(3S)-1-{3-[frans-4-(4-hydroxycyclohexyl)phenoxy]propyl}-3-méthylpipéridine ;
(3S)-1-{3-[4-(4-hydroxycyclohexyl)phenoxy]propyl}-3-méthylpipéridine ;
1-{3-[frans-4-(4-hydroxycyclohexyl)phenoxy]propyl}pyrrolidine ;
(3S)-1-{3-[4-(4-hydroxy-4-méthylcyclohexyl)phenoxy]propyl}-3-méthylpipéridine ;
1 -{3-[frans-4-(4-hydroxycyclohexyl)phenoxy]propyl}pipéridine ;
1-{3-[frans-4-(4-hydroxycyclohexyl)phenoxy]propyl}-2-méthylpyrrolidine ;
1 -méthyl-4-[4-(3-pipéridinopropoxy)benzyloxy]pipéridine ;
1-méthyl-4-[4-(3-pipéridinopropoxy)benzyloxyméthyl]pipéridine ;
1-méthyl-4-{2-[4-(3-pipéridinopropoxy)benzyloxy]éthyl}pipéridine ;
1-éthyl-3-[4-(3-pipéridinopropoxy)benzyloxy]pipéridine. De préférence, ledit antagoniste ou agoniste inverse n'est pas un composé décrit dans la demande de brevet US2005/0222151 de Johnson&Johnson ni un composé décrit dans la demande de brevet WO2006/138714 de Janssen.
Plus précisément de préférence ledit antagoniste ou agoniste inverse n'est pas un composé de formule (V):
Figure imgf000014_0001
formule V dans laquelle dans les cycles contenant A et B :
1 ) A, B1 et B2 sont CH
2) A est CH, un de B1 et B2 est N, et l'autre de B1 et B2 est CH ; ou
3) A est absent, B1 est CH, et B2 est O ;
L est C-1-4 alkylène ou une liaison covalente;
Q est -(CH2)-O-, -(CH2)nC≡C- ( où les parties -O- et -C≡C- sont attachées au cycle), carbonyle, ou thiocarbonyle ; m est 2, 3 ou 4 n est 1 , 2, 3 ou 4
R1' facultativement mono ou di substitué avec Rp, est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, Ci-7 alkyle, C2-7 alcynyle, Cs-7 cycloalkyle, phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle, furanyle, thienyle, pyrrolyle, et un aromatique hétérocyclique à 5, 6, ou 7 chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, and >NCi-4alkyle ayant O, 1 , ou 2 doubles liaisons ;
R2, facultativement mono ou di substitué avec Rp, est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par Ci-7 alkyle, C2-7 alcynyle, C3-7 cycloalkyle, phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle, furanyle, thienyle, pyrrolyle, et un hétérocycle non aromatique à 5, 6, ou 7chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, and >NCi-4alkyle, ayant O, 1 , ou 2 doubles liaisons ; ou, alternativement R1 et R2 peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement pour former un cycle, ledit cycle étant choisi dans le groupe constitué par :
1 ) un hétérocyclique non aromatique à 4-7 chaînons, ledit hétérocycle ayant 0 ou
1 hétératome additionnel séparé de l'azote d'attachement par au moins un carbone et sélectionné parmi O, S, -N= >NH, and >NCi-4 alkyle, ayant 0, 1 , ou
2 doubles liaisons ayant 0, 1 , ou 2 chaînons carbonés qui est un carbonyle ayant 0, 1 ou 2 substituants Rq et
2) un hétérocycle non-aromatique à 4-7 chaînons benzo- ou pyrido-fusionné, ledit cycle hétérocyclique ayant 0 ou 1 hétéroatome additionnel séparé de l'azote d'attachement par au moins un carbone et sélectionné parmi O, S, - N=, >NH et >NCi-4alkyle, ayant 0 ou 1 double liaison additionnelle, ayant 0, 1 , 2 chaînons carbonés qui est un carbonyle et ayant 0, 1 , ou 2 substituants Rq
Rp est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -Ci-εalkyle, C2- 6alkényle, C3-6cycloalkyle, phényle, pyridyle, furanyle, thiényle, benzyle, pyrrimidinyle, pyrrolyle, halo, -OH, -OCi-εalkyle, -OC3-6cycloalkyle, -Ophényle, - Obenzyle, -SH, -SCi-6alkyle, SC3-6cycloalkyle, -Sphényle, -Sbenzyle, -CN, -NO2, - N(Ry)Rz (dans lequel Ry et Rz sont indépendamment sélectionnés parmi H et Ci-4 alkyle; ou Ry et Rz peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement pour former un hétérocyle monocyclique à 5, 6, ou 7 chaînons sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, et >NCi-4alkyle, ledit cycle est optionnellement substitué par -Ci- 4alkyle, -OH, -OCi-4alkyle, halo, ou -COOCi-4alkyle), -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=O)Ci- 4alkyle, -SCF3, -OCF3, -CF3, et -COOC alkyle, et -COOH ;
Rq est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -d-εalkyle, halo, -OH, -OCi-6alkyle, CN, -NO2, -CF3, et -COOCi-4alkyle,
R3 optionnellement mono- ou di-substitué avec Rs, est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -H, -Ci-7alkyle, C2-7alcényle, -C2- 7alkynyle, -C3-7cycloalkyle, phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle, et hétérocycle monocyclique non aromatique à 5, 6, ou 7 chaînons ayant un ou deux hétéroatomes sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, et >NCi-4 alkyle, ayant O, 1 , ou 2 doubles liaisons ; et R4, optionnellement mono- ou di-substitué avec Rs, est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -Ci-7alkyle, C2-7alkényle, -C2-7alkynyle, - C3-7cycloalkyle, phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle, et un hétérocycle monocyclique non aromatique à 5, 6, ou 7 chaînons ayant un ou deux hétéroatomes sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, et >NCi-4 alkyle, ayant O, 1 , ou 2 doubles liaisons ;
Rs est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué de -d-εalkyle, -C2- 6alkényle, -C3-6cycloalkyle, phényle, pyridyle, furanyle, thiényle, benzyle, pyrimidinyle, pyrrolyl, halo, -OH, -OCi-εalkyle, -OC3-6cycloalkyle, -Ophényle, - Obenzyle, -SH, -SCi-6alkyle, -SC3-6cycloalkyle, -Sphényle, -Sbenzyle, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz dans lequel Ry et Rz sont indépendamment sélectionné parmi H et Ci-4 alkyle; ou Ry et Rz peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement pour former un hétérocycle monocyclique à 5, 6, ou 7 chaînons sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, et >NCi-4 alkyle, ledit cycle est optionnellement substitué par -Ci-4 alkyle, -OH, -OCi-4 alkyle, halo, ou -COOCi-4alkyle), -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=O)Ci-4 alkyle, -SCF3, -OCF3, -CF3, et -COOCi-4 alkyle, et -COOH ;
ou alternativement
R3 et R4 peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement pour former un cycle, ledit cycle est sélectionné parmi le groupe constitué par :
1 ) un hétérocycle non aromatique à 4-7 chaînons, ledit hétérocycle ayant O ou 1 hétéroatome additionnel séparé de l'azote d'attachement par au moins un carbone et sélectionné parmi O, S, -N= >NH, and >NCi-4 alkyle, ayant O, 1 , ou 2 doubles liaisons ayant O, 1 , ou 2 chaînons carbonés qui est un carbonyle ayant O, 1 ou 2 substituants R1 et
2) un hétérocycle non aromatique résultant de la fusion d'un benzo ou d'un pyrido à un cycle aromatique à 4-7 chaînons, ledit hétérocycle ayant O ou 1 hétéroatome additionnel séparé de l'azote d'attachement par au moins un carbone et sélectionné parmi O, S, -N=, >NH et >NC1 alkyle, ayant O ou 1 double liaison additionnelle, ayant O, 1 , 2 chaînon carbonés qui est un carbonyle et ayant O, 1 , ou 2 substituants R1, R1 est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -d-εalkyle, halo, -OH, -OCi-6alkyle, -CN, -NO2, -CF3, et -COOCi-4alkyle ;
et énantiomères, diastéréoisomères, hydrates, solvates et des sels pharmaceutiquement acceptable, esters et amides de ceux-ci,
et ledit antagoniste ou agoniste inverse n'est pas non plus un composé de formule (W) :
Figure imgf000017_0001
formule W dans laquelle un ou deux de X, Y et Z est N, et le reste de X, Y et Z sont CR5; L est -O- ou -
CH2- et n est 1 ou 2; L est -C≡C- et n est O ou 1 ; m est O, 1 , ou 2 ;
R1 est -H, ou est -d-εalkyle, -C3-6alcényle, -C3-6alcynyle, -C 1 -6a I ky IeC3- 7cycloalkyle, -COOCi-εalkyle, ou -COObenzyle, chacun optionnelllement mono-
, di-, tri- substitué avec Ra ;
Ra est sélectionné parmi le groupe constitué par -OH, -OCi-εalkyle, phényle optionnellement substitué par -OCi-4 alkyle ou halo, -CN, -NO2, -N(Rb)Rc (dans lequel Rb et Rc sont indépendamment -H ou -Ci-6alkyle), -C(O)N(Rb)Rc, -
N(Rb)C(O)Rb, -N(Rb)SO2Ci-6alkyle, -C(O)Ci-6alkyle, -S(O)0-2-Ci-6alkyle,
SO2N(Rb)Rc, -SCF3, halo,-CF3, -OCF3, -COOH, et -COOCi-6alkyle ;
R2 et R3 sont indépendamment sélectionné parmi -H, ou parmi le groupe constitué par :
A)-Ci-6alkyle, -C3-6alkényle, -C3-6alkynyle, C3-7cycloalkylyle, -C 1 ^aI ky IeC3- 7cycloalkyle, benzyle ;
B)phényle ou pyridyle, optionnellement fusionné par deux carbones adjacents à un hydrocarbure à 3 ou 4 chaînons pour former un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons qui a un atome de carbone remplacé par >O, >S, >NH, ou >N(C1-
4alkyle) et qui a au plus un atome de carbone optionnellement remplacé par -
N= ; C) un hétérocycle à 4-8 chaînons, ledit hétérocycle ayant un atome de carbone qui est le point d'attachement, ayant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi >O, >S(0)o-2, et >NH, et ayant 0 ou une double liaison ; et
D) monocycle aromatique hydrocarboné ayant 5 ou 6 atomes dans le cycle, ayant un atome de carbone qui est le point d'attachement, ayant un atome de carbone remplacé par >O, >S, >NH, ou >N(Ci-4 alkyle), ayant au plus un atome de carbone additionnel optionnellement remplacé par -N=, et optionnellement fusionné avec un benzène ou une la pyridine ;
Où chaque A)-D) est optionnellement mono-, di-, ou tri- substitué avec une élément sélectionné parmi le groupe constitué de -OH, -Ci-4 alkylOH, -OCi- 6alkyl, -CN, -NO2, -N(Rd)Re (dans lequel Rd et Re sont indépendamment -H ou Ci-6alkyle), -C(O)N(Rd)Re, -N(Rd)C(O)Rd, -N(Rd)SO2Ci-6alkyle, -C(O)Ci-6alkyle, S(O)0-2-Ci-6alkyle, SO2N(Rd)Re, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH, -COOCi- ealkyle, -OC(O)N(Rd)Re, et -OC(O)ORd ; ou, alternativement,
R2 et R3 peuvent être reliés ensemble avec l'azote par lequel ils sont attachés pour former hétérocycle de 4 à 8 chaînons, ledit hétérocycle ayant O ou 1 hétéroatomes additionnels séparés de l'azote d'attachement par au moins un carbone et sélectionné parmi >O, >(O)o-2,>NH, et >NRf, ayant O ou 1 double liaison, ayant O, 1 , ou 2 carbone séparés de l'azote d'attachement par au moins un carbone qui est un carbonyle, optionnellement fusionné avec un benzène ou une pyridine, optionnellement ayant un carbone qui forme un pont, et ayant 0-5 substituants Rff carbonés,
Rf est sélectionné parmi le groupe constitué par -C1-6alkyle optionnellement mono-, di-, ou tri-substitué avec halo, -C3-6alkényle, -C3-6alkynyle, -C3-7 cycloalkyle, -Ci-6alkyleC3-7cycloalkyle, -C2-6alkylOH, -C(O)N(R9)Rh (dans lequel R9 et Rh sont indépendamment -H ou -Ci-6alkyle), -C(O)R1 (où R1 est -C1. εalkyle, -C3-8cycloalkyle, phényle, ou un aromatique hétéroclyclyle à 5 ou 6 chaînons, chacun optionnellement mono-, di-, ou tri substitué avec -Ci-3alkyle, - OH, -OCi-6alkyle, -CF3, ou halo), -S(O)0-2-Ci-6alkyle, et -COOCi-6alkyle ; Rff est sélectionné parmi le groupe constitué par -d-εalkyle optionnellement mono, di, ou tri substitué avec halo, -C3-6alkényle, -C2-6alkynyle, -C3- 7cycloalkyle, -Ci-6alkyleC3-7cycloalkyle, halo, -OH, -Ci-εalkylOH, -OCi-εalkyle, - OC2-3alkyleO-, -CN, -NO2, -N(R9)Rh (dans lequel R9 et Rh sont indépendamment -H ou -Ci-6alkyle), -C(O)NR(9)Rh, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)SO2Ci-6alkyle, -C(O)R1 (où R1 est -Ci-εalkyle, -C3-8 cycloalkyle, phényle, ou un aromatique hétéroclyclique à 5 ou 6 chaînons, chacun optionnellement mono-, di-, ou tri substitué avec -Ci-3 alkyle, -OH, -OCi-6alkyle, -CF3, ou halo), -S(O)o-2-Ci-6alkyle, -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, -OCF3, -COOH, et -COOCi-6alkyle ; R4 est -OH, -OCi-εalkyle, -CF3, -Ci-εalkyle, ou halo, deux substituants R4 peuvent être reliés ensemble pour former un méthylène ou un éthylène, ou un des R4 est relié avec R2 pour former un méthylène, un éthylène ou un propylène; dans lequel chaque méthylène, éthylène, ou propylène est optionnellement substitué avec -OH, -OCi-εalkyle, -SCi-εalkyle, -CF3, -Ci- εalkyle, aminé ou halo ;
R5 est sélectionné parmi le groupe constitué par -H, -Ci-εalkyle, -OH, -OCi- ealkyle, -SCi-6alkyle, et halo ;
Ar1 est un cycle aryle ou un hétéroaryle sélectionné parmi le groupe constitué par : a) phényle, optionnellement mono-, di-, tri-substitué avec R' ou di-substitué avec du fluor, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)I-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(Ci-4alkyle)-, ou -(CH2)i_
2N(Ci-4alkyle)(CH2)- ; R' est sélectionné parmi le groupe constitué par :
1 ) -OH, -Ci-6alkyle, -OCi-6alkyle optionnellement mono-, di-, ou tri- substitué avec halo, -C2-6alkényle, -OC3-6alkényle, -C2-6alkynyle, -OC3- 6alkynyle, -C3-6cycloalkyle, -OC3-6cycloalkyle, -CN, -NO2, -N(Rk)R' (dans lequel Rk et R1 sont indépendamment -H ou -d-εalkyle, ou Rm et Rπ reliés ensemble avec leur azote d'attachement forment un hétérocycle à 4-8 chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi >O, >S(O)o-2, >NH, et >NCi-6alkyle, ayant O ou 1 double liaison, ayant O ou 1 chaînons carbonyles), -SO2N(Rm)Rπ, -SCF3, halo, -CF3, -COOH, - COOCi-6alkyle et -COOC3-7 cycloalkyle ; et
2) a) un hétérocycle à 4-8 chaînons saturé ou partiellement saturé, ayant un ou deux hétéroatomes sélectionnés parmi >O, >S(O)o-2, >NH, et >NCi-6alkyle, ayant O ou 1 carbonyle; ledit cycle étant optionnellement mono-, di-, ou tri-substitué avec Rp ;
Rp est un substituant indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -OH, -Ci-6alkyle, -OCi-6alkyle, phényle, -CN, -NO2, -N(Rq)Rr (dans lequel Rq et Rr sont indépendamment -H, -Ci-εalkyle, ou -C2- ealkényle), -C(O)N(Rq)Rr, -N(Rq)C(O)Rr, -N(Rq)SO2Ci-6alkyle, -C(O)Ci- ealkyle, -S(O)0-2-Ci-6alkyle, -SO2N(Rq)Rr, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, - OCHF2, -COOH, et -COOCi-6alkyle ; b) phényle ou pyridyle fusionné par deux carbones cycliques adjacents à un hydrocarbure à 3 chaînons pour former un cycle aromatique fusionné à 5 chaînons, dont un atome de carbone de l'hydrocarbure est remplacé par >O, >S, >NH, ou >N(Ci-4alkyle), et dont un atome de carbone additionnel dans cet hydrocarbure est optionnellement remplacé par -N=, les cycles fusionnés sont optionnellement mono-, di-, ou tri substitué avec R1 ;
Rt est un substituant indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -OH, -Ci-6alkyle, -OCi-6alkyle, phényle, -CN, -NO2, -N(RU)RV (dans lequel Ru et Rv sont indépendamment -H ou -Ci-6alkyle), -C(O)N(RU)RV, -N(RU)C(O)RV, - N(Ru)SO2Ci-6alkyle, -C(O)Ci-6alkyle, S(O)0-2-Ci-6alkyle, -SO2N(RU)RV, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, OCHF2, -COOH, et -COOCi-6alkyle ; c) phényle fusionné par deux chaînons adjacents à un hydrocarbure à 4 chaînons pour former un cycle aromatique fusionné à 6 chaînons, dont O, 1 , ou 2 atomes de carbone sont remplacés par -N=, les cycles fusionnés sont optionnellement mono-, di-, ou tri-substitués avec R1 ; d) un hydrocarbure monocyclique aromatique à 5 chaînons, ayant un atome de carbone qui est le point d'attachement, ayant un atome de carbone remplacé par >O, >S, >NH, ou >N(Ci-4 alkyle), ayant au plus un atome de carbone additionnel optionnellement remplacé par -N=, optionnellement mono- ou di- substitué avec R1, et optionnellement fusionné avec un benzène ou une pyridine par deux atomes de carbone adjacents, la partie fusionnée avec le benzène ou la pyridine est optionnellement mono-, di- ou tri substituée avec R1 ; et e) un hydrocarbure monocyclique aromatique à 6 chaînons, ayant un atome de carbone qui est le point d'attachement, ayant un ou deux atomes de carbone remplacés par -N=, optionnellement mono- ou di- substitué avec R1, et optionnellement fusionné à un benzène ou une pyridine par deux atomes de carbone adjacents, où la partie fusionnée avec le benzène ou la pyridine est optionnellement mono- ou di-substituée avec R1 ; et les énantiomères, les diastéréoisomères, les hydrates, les solvates de ceux-ci et les sels pharmaceutiquement acceptables, les esters et les amides de ceux-ci.
Compositions pharmaceutiques
Conformément à l'invention, le modafinil est destiné à être administré en complément d'un traitement par un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine afin de potentialiser les effets thérapeutiques dudit traitement sur la narcolepsie-cataplexie, en particulier afin de potentialiser l'effet anti-cataplectique de l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3.
Le modafinil et l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 peuvent être présents au sein d'une même composition pharmaceutique.
Alternativement, le modafinil et l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 sont destinés à être administrés séparément, à savoir soit concomitamment, soit indépendamment, par exemple, avec un décalage dans le temps. Le médicament selon l'invention peut être administré par toute voie d'administration appropriée, par exemple par voie orale, rectale, ou par voie parentérale, par exemple par injection intraveineuse, intracutanée ou intradermique. De préférence, une administration orale est prévue.
En conséquence le médicament peut se composer sous forme de comprimés, de gélules, de poudre ou de toute forme pour préparation orale solide ou sous toute forme de préparation buvable. La composition pharmaceutique comprend généralement un milieu physiologiquement acceptable, par exemple pour la préparation de comprimés ou de gélules ou pour une préparation buvable telle que les véhicules utilisés de façon tout à fait classique.
Quelle que soit la voie d'administration et la forme des composition pharmaceutiques, de préférence le modafinil et l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 sont administrés en des quantités synergiques vis à vis de l'effet anti- cataplectique.
Dans l'art antérieur, le modafinil est administré habituellement à des doses orales de 200 à 800 mg. L'invention propose d'associer des doses de 5 à 50mg, de préférence de 10 à 40 mg d'un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 tel que le 1 -{3- [3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine, et des doses de 50 à 500mg, de préférence 100 à 300 mg, de préférence encore 100 à 150 mg seulement de modafinil, permettant de réduire les effets indésirables de ce dernier.
Un objet de l'invention est donc une composition pharmaceutique comprenant de 50 à 500mg de modafinil, et 5 à 50 mg d'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur
H3.
L'association de modafinil et d'un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine est utile pour le traitement de la narcolepsie-cataplexie, et plus généralement, est utile pour le traitement des maladies pour lesquelles l'administration de modafinil est préconisée. Sont inclus dans les maladies visées, les troubles du sommeil ou de la vigilance tels que les hypersomnies, la narcolepsie (dont la narcolepsie-cataplexie), les apnées ou hypopnées du sommeil, la fatigue, les troubles liés à un travail décalé. Sont également visés les troubles du sommeil ou de la vigilance associées à des pathologies de type maladie de Parkinson (Ondo et al J Neurol Neurosurg Psych 2005,76 1636; Happe J Clin Psychol, 2001 ,57,1559), maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaque, etc. Les troubles de l'attention, tels que l'ADHD (attention déficit hyperactivity disorder) sont également compris (Biederman et al Pediatrics, 2005,116,777). Enfin le modafinil a été proposé pour le traitement des dépressions des incontinences urinaires et des ischémies, pathologies pour lesquelles une association avec un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 peut également être utile, en particulier dans le traitement des troubles du sommeil ou de la vigilance liés à un état dépressif.
Il est enfin décrit une méthode de traitement de ces troubles, en particulier de la narcolepsie-cataplexie, chez un patient nécessitant un tel traitement, ladite méthode comprenant l'administration audit patient d'une quantité thérapeutiquement efficace de modafinil et d'au moins un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3.
Selon l'invention, le terme « traitement » signifie traitement curatif ou prophylactique de la narcolepsie-cataplexie, et inclut l'amélioration des symptômes de la maladie, en particulier la prévention, ou la diminution du nombre, de crises de cataplexie. De préférence, le patient est un humain, mais il peut éventuellement aussi s'agir d'un mammifère non-humain. Exemples :
Exemple 1 : Modèle de narcolepsie/cataplexie
On a réalisé des enregistrements en continu d'électroencéphalogrammes (EEG) et électromyogrammes (EMG) chez des groupes de 6 souris dont le gène des orexines a été invalidé (Chemilli et al, CeII, 1999,98, 437).
Les souris ont reçu par injections intrapéritonéales, soit du modafinil à la dose de
64mg/kg, soit le composé 1-{3-[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine, un puissant agoniste inverse du récepteur H3, à la dose de 20 mg/kg, soit leur association, soit enfin un véhicule (un soluté de NaCI à 0.9%).
A l'analyse des données EEG et EMG on a pu constater que :
1/ par rapport aux souris non mutées, les souris recevant le seul véhicule présentent une diminution de l'éveil, une augmentation des épisodes de sommeil paradoxal et des transitions directes de la veille au sommeil paradoxal, une anomalie considérée comme l'équivalent chez cette souris des crises de narcolepsie/cataplexie chez l'homme (WiIMe et al, Neurosci ,2005 , 130, 583 );
2/ le 1-{3-[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine et le modafinil augmentent l'éveil de manière marquée chez les souris mutées;
3/ alors que le modafinil est sans effet sur les transitions éveil-sommeil paradoxal (en accord avec la publication de WiIMe et al 2005, supra, et son absence d'effet anticataplectique chez le malade narcoleptique), ce paramètre est significativement amélioré par le 1-{3-[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine;
4/ enfin l'association des deux produits amène une quasi disparition de l'ensemble de la symptomatologie de ces animaux, y compris des transitions cataplexiques et de la modification des rythmes EEG rapides associés aux processus cognitifs et qui sont perturbés chez ces animaux.
Cette remarquable synergie, non prévisible dans la mesure où le mécanisme d'action du modafinil est essentiellement inconnu, ne procède pas d'une interaction métabolique entre les deux composés car ceux-ci ont été administrés à dose maximale. L'association des deux composés permet de réaliser un traitement complet de la symptomatologie narcoleptique-cataplectique, et de diminuer les doses habituelles de modafinil. Exemple 2 : Modèle de maladie de Parkinson
Les inventeurs ont également testé l'association de 1-{3-[3-(4- chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine et modafinil sur l'éveil de chats rendus "parkinsoniens" par traitement préalable par MPTP, une neurotoxine détruisant sélectivement les neurones dopaminergiques du mésencéphale. Chez cet animal, présentant une somnolence rappelant celle d'in grand nombre de patients, il a été constaté que le modafinil seul n'améliorait que modestement le trouble de l'éveil (comme chez les patients Parkinsoniens) mais que l'association avec le 1-{3-[3-(4- chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine conduisait à une quasi normalisation.

Claims

Revendications
1. Composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, du modafinil et au moins un antagoniste ou un agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine, étant entendu que ledit antagoniste ou agoniste inverse n'est pas un composé de formule (V):
Figure imgf000025_0001
formule V dans laquelle
Dans les cycles contenant A et B :
1 ) A, B1 et B2 sont CH
2) A est CH, un de B1 et B2 est N, et l'autre de B1 et B2 est CH ; ou
3) A est absent, B1 est CH, et B2 est O ;
L est C-1-4 alkylène ou une liaison covalente;
Q est -(CH2)-O-, -(CH2)nC≡C- ( où les parties -O- et -C≡C- sont attachées au cycle), carbonyle, ou thiocarbonyle ; m est 2, 3 ou 4 n est 1 , 2, 3 ou 4
R1' facultativement mono ou di substitué avec Rp, est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, Ci-7 alkyle, C2-7 alcynyle, Cs-7 cycloalkyle, phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle, furanyle, thienyle, pyrrolyle, et un aromatique hétérocyclique à 5, 6, ou 7 chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, and >NCi-4alkyle ayant O, 1 , ou 2 doubles liaisons ;
R2, facultativement mono ou di substitué avec Rp, est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par Ci-7 alkyle, C2-7 alcynyle, C3-7 cycloalkyle, phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle, furanyle, thienyle, pyrrolyle, et un hétérocycle non aromatique à 5, 6, ou 7chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, and >NCi-4alkyle, ayant O, 1 , ou 2 doubles liaisons ; ou, alternativement R1 et R2 peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement pour former un cycle, ledit cycle étant choisi dans le groupe constitué par :
3) un hétérocyclique non aromatique à 4-7 chaînons, ledit hétérocycle ayant 0 ou
1 hétératome additionnel séparé de l'azote d'attachement par au moins un carbone et sélectionné parmi O, S, -N= >NH, and >NCi-4 alkyle, ayant 0, 1 , ou
2 doubles liaisons ayant 0, 1 , ou 2 chaînons carbonés qui est un carbonyle ayant 0, 1 ou 2 substituants Rq et
4) un hétérocycle non-aromatique à 4-7 chaînons benzo- ou pyrido-fusionné, ledit cycle hétérocyclique ayant 0 ou 1 hétéroatome additionnel séparé de l'azote d'attachement par au moins un carbone et sélectionné parmi O, S, - N=, >NH et >NCi-4alkyle, ayant 0 ou 1 double liaison additionnelle, ayant 0, 1 , 2 chaînons carbonés qui est un carbonyle et ayant 0, 1 , ou 2 substituants Rq
Rp est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -Ci-εalkyle, C2- 6alkényle, C3-6cycloalkyle, phényle, pyridyle, furanyle, thiényle, benzyle, pyrrimidinyle, pyrrolyle, halo, -OH, -OCi-εalkyle, -OC3-6cycloalkyle, -Ophényle, - Obenzyle, -SH, -SCi-6alkyle, SC3-6cycloalkyle, -Sphényle, -Sbenzyle, -CN, -NO2, - N(Ry)Rz (dans lequel Ry et Rz sont indépendamment sélectionnés parmi H et Ci-4 alkyle; ou Ry et Rz peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement pour former un hétérocyle monocyclique à 5, 6, ou 7 chaînons sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, et >NCi-4alkyle, ledit cycle est optionnellement substitué par -Ci- 4alkyle, -OH, -OCi-4alkyle, halo, ou -COOCi-4alkyle), -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=O)Ci- 4alkyle, -SCF3, -OCF3, -CF3, et -COOC alkyle, et -COOH ;
Rq est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -d-εalkyle, halo, -OH, -OCi-6alkyle, CN, -NO2, -CF3, et -COOCi-4alkyle,
R3 optionnellement mono- ou di-substitué avec Rs, est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -H, -Ci-7alkyle, C2-7alcényle, -C2- 7alkynyle, -C3-7cycloalkyle, phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle, et hétérocycle monocyclique non aromatique à 5, 6, ou 7 chaînons ayant un ou deux hétéroatomes sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, et >NCi-4 alkyle, ayant O, 1 , ou 2 doubles liaisons ; et R4, optionnellement mono- ou di-substitué avec Rs, est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -Ci-7alkyle, C2-7alkényle, -C2-7alkynyle, - C3-7cycloalkyle, phényle, benzyle, pyridinyle, pyrimidinyle, furanyle, thiényle, pyrrolyle, et un hétérocycle monocyclique non aromatique à 5, 6, ou 7 chaînons ayant un ou deux hétéroatomes sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, et >NCi-4 alkyle, ayant O, 1 , ou 2 doubles liaisons ;
Rs est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué de -d-εalkyle, -C2- 6alkényle, -C3-6cycloalkyle, phényle, pyridyle, furanyle, thiényle, benzyle, pyrimidinyle, pyrrolyl, halo, -OH, -OCi-εalkyle, -OC3-6cycloalkyle, -Ophényle, - Obenzyle, -SH, -SCi-6alkyle, -SC3-6cycloalkyle, -Sphényle, -Sbenzyle, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz dans lequel Ry et Rz sont indépendamment sélectionné parmi H et Ci-4 alkyle; ou Ry et Rz peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement pour former un hétérocycle monocyclique à 5, 6, ou 7 chaînons sélectionnés parmi O, S, -N=, >NH, et >NCi-4 alkyle, ledit cycle est optionnellement substitué par -Ci-4 alkyle, -OH, -OCi-4 alkyle, halo, ou -COOCi-4alkyle), -(C=O)N(Ry)Rz, -(C=O)Ci-4 alkyle, -SCF3, -OCF3, -CF3, et -COOCi-4 alkyle, et -COOH ;
ou alternativement
R3 et R4 peuvent être reliés ensemble avec l'azote d'attachement pour former un cycle, ledit cycle est sélectionné parmi le groupe constitué par :
3) un hétérocycle non aromatique à 4-7 chaînons, ledit hétérocycle ayant O ou 1 hétéroatome additionnel séparé de l'azote d'attachement par au moins un carbone et sélectionné parmi O, S, -N= >NH, and >NCi-4 alkyle, ayant O, 1 , ou 2 doubles liaisons ayant O, 1 , ou 2 chaînons carbonés qui est un carbonyle ayant O, 1 ou 2 substituants R1 et
4) un hétérocycle non aromatique résultant de la fusion d'un benzo ou d'un pyrido à un cycle aromatique à 4-7 chaînons, ledit hétérocycle ayant O ou 1 hétéroatome additionnel séparé de l'azote d'attachement par au moins un carbone et sélectionné parmi O, S, -N=, >NH et >NC1 alkyle, ayant O ou 1 double liaison additionnelle, ayant O, 1 , 2 chaînon carbonés qui est un carbonyle et ayant O, 1 , ou 2 substituants R1, R1 est indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -d-εalkyle, halo, -OH, -OCi-6alkyle, -CN, -NO2, -CF3, et -COOCi-4alkyle ;
et énantiomères, diastéréoisomères, hydrates, solvates et des sels pharmaceutiquement acceptable, esters et amides de ceux-ci,
ledit antagoniste ou agoniste inverse n'étant pas non plus un composé de formule (W) :
Figure imgf000028_0001
formule W dans laquelle un ou deux de X, Y et Z est N, et le reste de X, Y et Z sont CR5; L est -O- ou -
CH2- et n est 1 ou 2; L est -C≡C- et n est O ou 1 ; m est O, 1 , ou 2 ;
R1 est -H, ou est -d-εalkyle, -C3-6alcényle, -C3-6alcynyle, -C 1 -6a I ky IeC3- 7cycloalkyle, -COOCi-εalkyle, ou -COObenzyle, chacun optionnelllement mono-
, di-, tri- substitué avec Ra ;
Ra est sélectionné parmi le groupe constitué par -OH, -OCi-εalkyle, phényle optionnellement substitué par -OCi-4 alkyle ou halo, -CN, -NO2, -N(Rb)Rc (dans lequel Rb et Rc sont indépendamment -H ou -Ci-6alkyle), -C(O)N(Rb)Rc, -
N(Rb)C(O)Rb, -N(Rb)SO2Ci-6alkyle, -C(O)Ci-6alkyle, -S(O)0-2-Ci-6alkyle,
SO2N(Rb)Rc, -SCF3, halo,-CF3, -OCF3, -COOH, et -COOCi-6alkyle ;
R2 et R3 sont indépendamment sélectionné parmi -H, ou parmi le groupe constitué par :
A)-Ci-6alkyle, -C3-6alkényle, -C3-6alkynyle, C3-7cycloalkylyle, -C 1 ^aI ky IeC3- 7cycloalkyle, benzyle ;
B)phényle ou pyridyle, optionnellement fusionné par deux carbones adjacents à un hydrocarbure à 3 ou 4 chaînons pour former un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons qui a un atome de carbone remplacé par >O, >S, >NH, ou >N(C1-
4alkyle) et qui a au plus un atome de carbone optionnellement remplacé par -
N= ; C) un hétérocycle à 4-8 chaînons, ledit hétérocycle ayant un atome de carbone qui est le point d'attachement, ayant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi >O, >S(0)o-2, et >NH, et ayant 0 ou une double liaison ; et
D) monocycle aromatique hydrocarboné ayant 5 ou 6 atomes dans le cycle, ayant un atome de carbone qui est le point d'attachement, ayant un atome de carbone remplacé par >O, >S, >NH, ou >N(Ci-4 alkyle), ayant au plus un atome de carbone additionnel optionnellement remplacé par -N=, et optionnellement fusionné avec un benzène ou une la pyridine ;
Où chaque A)-D) est optionnellement mono-, di-, ou tri- substitué avec une élément sélectionné parmi le groupe constitué de -OH, -Ci-4 alkylOH, -OCi- 6alkyl, -CN, -NO2, -N(Rd)Re (dans lequel Rd et Re sont indépendamment -H ou Ci-6alkyle), -C(O)N(Rd)Re, -N(Rd)C(O)Rd, -N(Rd)SO2Ci-6alkyle, -C(O)Ci-6alkyle, S(O)0-2-Ci-6alkyle, SO2N(Rd)Re, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH, -COOCi- ealkyle, -OC(O)N(Rd)Re, et -OC(O)ORd ; ou, alternativement,
R2 et R3 peuvent être reliés ensemble avec l'azote par lequel ils sont attachés pour former hétérocycle de 4 à 8 chaînons, ledit hétérocycle ayant O ou 1 hétéroatomes additionnels séparés de l'azote d'attachement par au moins un carbone et sélectionné parmi >O, >(O)o-2,>NH, et >NRf, ayant O ou 1 double liaison, ayant O, 1 , ou 2 carbone séparés de l'azote d'attachement par au moins un carbone qui est un carbonyle, optionnellement fusionné avec un benzène ou une pyridine, optionnellement ayant un carbone qui forme un pont, et ayant 0-5 substituants Rff carbonés,
Rf est sélectionné parmi le groupe constitué par -C1-6alkyle optionnellement mono-, di-, ou tri-substitué avec halo, -C3-6alkényle, -C3-6alkynyle, -C3-7 cycloalkyle, -Ci-6alkyleC3-7cycloalkyle, -C2-6alkylOH, -C(O)N(R9)Rh (dans lequel R9 et Rh sont indépendamment -H ou -Ci-6alkyle), -C(O)R1 (où R1 est -C1. εalkyle, -C3-8cycloalkyle, phényle, ou un aromatique hétéroclyclyle à 5 ou 6 chaînons, chacun optionnellement mono-, di-, ou tri substitué avec -Ci-3alkyle, - OH, -OCi-6alkyle, -CF3, ou halo), -S(O)0-2-Ci-6alkyle, et -COOCi-6alkyle ; Rff est sélectionné parmi le groupe constitué par -d-εalkyle optionnellement mono, di, ou tri substitué avec halo, -C3-6alkényle, -C2-6alkynyle, -C3- 7cycloalkyle, -Ci-6alkyleC3-7cycloalkyle, halo, -OH, -Ci-εalkylOH, -OCi-εalkyle, - OC2-3alkyleO-, -CN, -NO2, -N(R9)Rh (dans lequel R9 et Rh sont indépendamment -H ou -Ci-6alkyle), -C(O)NR(9)Rh, -N(R9)C(O)R9, -N(R9)SO2Ci-6alkyle, -C(O)R1 (où R1 est -Ci-εalkyle, -C3-8 cycloalkyle, phényle, ou un aromatique hétéroclyclique à 5 ou 6 chaînons, chacun optionnellement mono-, di-, ou tri substitué avec -Ci-3 alkyle, -OH, -OCi-6alkyle, -CF3, ou halo), -S(O)o-2-Ci-6alkyle, -SO2N(Ry)Rz, -SCF3, -OCF3, -COOH, et -COOCi-6alkyle ; R4 est -OH, -OCi-εalkyle, -CF3, -Ci-εalkyle, ou halo, deux substituants R4 peuvent être reliés ensemble pour former un méthylène ou un éthylène, ou un des R4 est relié avec R2 pour former un méthylène, un éthylène ou un propylène; dans lequel chaque méthylène, éthylène, ou propylène est optionnellement substitué avec -OH, -OCi-εalkyle, -SCi-εalkyle, -CF3, -Ci- εalkyle, aminé ou halo ;
R5 est sélectionné parmi le groupe constitué par -H, -Ci-εalkyle, -OH, -OCi- ealkyle, -SCi-6alkyle, et halo ;
Ar1 est un cycle aryle ou un hétéroaryle sélectionné parmi le groupe constitué par : f) phényle, optionnellement mono-, di-, tri-substitué avec R' ou di-substitué avec du fluor, -(CH2)2-3NH-, -(CH2)I-2NH(CH2)-, -(CH2)2-3N(Ci-4alkyle)-, ou -(CH2)i_
2N(Ci-4alkyle)(CH2)- ; R' est sélectionné parmi le groupe constitué par :
1 ) -OH, -Ci-6alkyle, -OCi-6alkyle optionnellement mono-, di-, ou tri- substitué avec halo, -C2-6alkényle, -OC3-6alkényle, -C2-6alkynyle, -OC3- 6alkynyle, -C3-6cycloalkyle, -OC3-6cycloalkyle, -CN, -NO2, -N(Rk)R' (dans lequel Rk et R1 sont indépendamment -H ou -d-εalkyle, ou Rm et Rπ reliés ensemble avec leur azote d'attachement forment un hétérocycle à 4-8 chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes sélectionnés parmi >O, >S(O)o-2, >NH, et >NCi-6alkyle, ayant O ou 1 double liaison, ayant O ou 1 chaînons carbonyles), -SO2N(Rm)Rπ, -SCF3, halo, -CF3, -COOH, - COOCi-6alkyle et -COOC3-7 cycloalkyle ; et
2) a) un hétérocycle à 4-8 chaînons saturé ou partiellement saturé, ayant un ou deux hétéroatomes sélectionnés parmi >O, >S(O)o-2, >NH, et >NCi-6alkyle, ayant O ou 1 carbonyle; ledit cycle étant optionnellement mono-, di-, ou tri-substitué avec Rp ;
Rp est un substituant indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -OH, -Ci-6alkyle, -OCi-6alkyle, phényle, -CN, -NO2, -N(Rq)Rr (dans lequel Rq et Rr sont indépendamment -H, -Ci-εalkyle, ou -C2- ealkényle), -C(O)N(Rq)Rr, -N(Rq)C(O)Rr, -N(Rq)SO2Ci-6alkyle, -C(O)Ci- ealkyle, -S(O)0-2-Ci-6alkyle, -SO2N(Rq)Rr, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, - OCHF2, -COOH, et -COOCi-6alkyle ; g) phényle ou pyridyle fusionné par deux carbones cycliques adjacents à un hydrocarbure à 3 chaînons pour former un cycle aromatique fusionné à 5 chaînons, dont un atome de carbone de l'hydrocarbure est remplacé par >O, >S, >NH, ou >N(Ci-4alkyle), et dont un atome de carbone additionnel dans cet hydrocarbure est optionnellement remplacé par -N=, les cycles fusionnés sont optionnellement mono-, di-, ou tri substitué avec R1 ;
Rt est un substituant indépendamment sélectionné parmi le groupe constitué par -OH, -Ci-6alkyle, -OCi-6alkyle, phényle, -CN, -NO2, -N(RU)RV (dans lequel Ru et Rv sont indépendamment -H ou -Ci-6alkyle), -C(O)N(RU)RV, -N(RU)C(O)RV, - N(Ru)SO2Ci-6alkyle, -C(O)Ci-6alkyle, S(O)0-2-Ci-6alkyle, -SO2N(RU)RV, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, OCHF2, -COOH, et -COOCi-6alkyle ; h) phényle fusionné par deux chaînons adjacents à un hydrocarbure à 4 chaînons pour former un cycle aromatique fusionné à 6 chaînons, dont O, 1 , ou 2 atomes de carbone sont remplacés par -N=, les cycles fusionnés sont optionnellement mono-, di-, ou tri-substitués avec R1 ; i) un hydrocarbure monocyclique aromatique à 5 chaînons, ayant un atome de carbone qui est le point d'attachement, ayant un atome de carbone remplacé par >O, >S, >NH, ou >N(Ci-4 alkyle), ayant au plus un atome de carbone additionnel optionnellement remplacé par -N=, optionnellement mono- ou di- substitué avec R1, et optionnellement fusionné avec un benzène ou une pyridine par deux atomes de carbone adjacents, la partie fusionnée avec le benzène ou la pyridine est optionnellement mono-, di- ou tri substituée avec R1 ; et j) un hydrocarbure monocyclique aromatique à 6 chaînons, ayant un atome de carbone qui est le point d'attachement, ayant un ou deux atomes de carbone remplacés par -N=, optionnellement mono- ou di- substitué avec R1, et optionnellement fusionné à un benzène ou une pyridine par deux atomes de carbone adjacents, où la partie fusionnée avec le benzène ou la pyridine est optionnellement mono- ou di-substituée avec R1 ; et les énantiomères, les diastéréoisomères, les hydrates, les solvates de ceux-ci et les sels pharmaceutiquement acceptables, les esters et les amides de ceux-ci.
2. Composition selon la revendication 1 , dans laquelle l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 est un composé de formule (I) :
R1 \
N (chaîne A") χ« — (chaîne B") — Y"
R2 (D dans laquelle :
- -NR1R2 représente un groupe pipéridyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyles, de préférence des groupes méthyles ;
- la chaîne A" est une chaîne -(CH2)X- avec x étant un nombre entier de 1 à 6, de préférence de 1 à 4, de préférence encore x=3 ;
- X" est un atome d'oxygène ;
- la chaîne B" est un groupe -(CH2)y- avec y étant un nombre entier de 1 à 4, de préférence y=2 ou y=3 ;
- Y" est un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs groupes alkyles.
3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 est un composé de formule (I) dans laquelle -NR1 R2 représente un groupe pipéridyle non substitué, et Y" est un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, de préférence le chlore.
4. Composition selon la revendication 3, dans laquelle l'antagoniste ou agoniste inverse est le 1-{3-[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, sous une forme appropriée à une administration par voie orale.
6. Composition selon la revendication 5, comprenant de 50 à 500mg de modafinil, et 5 à 50 mg d'agoniste inverse du récepteur H3.
7. Utilisation de modafinil pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'un trouble du sommeil, de la vigilance ou de l'attention, en association avec au moins un antagoniste ou un agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine, qui n'est pas un composé de formule V ou de formule W telle que définie à la revendication 1 .
8. Utilisation selon la revendication 7, dans laquelle le médicament est un composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, du modafinil et au moins un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine.
9. Utilisation selon la revendication 8, dans laquelle le modafinil et l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 sont destinés à être administrés séparément.
10. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 9, dans laquelle l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 est un composé de formule (I) :
R1 \
N (chaîne A") χ« — (chaîne B") — Y"
R2 « dans laquelle :
- -NR1R2 représente un groupe pipéridyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyles, de préférence des groupes méthyles ; la chaîne A" est une chaîne -(CHb)x- avec x étant un nombre entier de 1 à 6, de préférence de 1 à 4, de préférence encore x=3 ;
- X" est un atome d'oxygène ;
- la chaîne B" est un groupe -(CH2)y- avec y étant un nombre entier de 1 à 4, de préférence y=2 ou y=3 ;
- Y" est un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou par un ou plusieurs groupes alkyles.
11. Utilisation selon la revendication 10, dans laquelle l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 est un composé de formule (I) dans laquelle -NR1 R2 représente un groupe pipéridyle non substitué, et Y" est un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, de préférence le chlore.
12. Utilisation selon la revendication 11 , dans laquelle l'antagoniste ou agoniste inverse est le 1-{3-[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine.
13. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 12, dans laquelle le modafinil et l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 sont destinés à une administration par voie orale.
14. Utilisation selon la revendication 13, dans laquelle le modafinil est destiné à être administré à un patient une dose de 50 à 500mg, et l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 est destiné à être administré à un patient à une dose de 5 à 50 mg d'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3.
15. Utilisation selon l'une des revendications 7 à 14, dans laquelle le trouble du sommeil ou de la vigilance est choisi parmi les hypersomnies, la narcolepsie, les apnées ou hypopnées du sommeil, la fatigue, les troubles liés à un travail décalé, les troubles du sommeil ou de la vigilance associées à la maladie de Parkinson, à la maladie d'Alzheimer ou à la sclérose en plaque, ou encore l'ADHD (attention déficit hyperactivity disorder).
16. Utilisation selon la revendication 15, dans laquelle la narcolepsie est une narcolepsie-cataplexie.
17. Utilisation selon la revendication 16, pour la prévention des crises cataplectiques.
18. Kit comprenant, au sein d'un même emballage,
- une composition pharmaceutique A comprenant du modafinil dans un milieu physiologiquement acceptable; - une composition pharmaceutique B comprenant un antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 de l'histamine, dans un milieu physiologiquement acceptable, étant entendu que ledit antagoniste ou ledite agoniste inverse n'est pas un composé de formule V ou de formule W telle que définie dans la revendication 1.
19. Kit selon la revendication 18, dans lequel l'antagoniste ou agoniste inverse du récepteur H3 est le 1-{3-[3-(4-chlorophényl)propoxy]propyl}pipéridine.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6346548B1 (en) * 1999-08-16 2002-02-12 Cephalon, Inc. Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue
EP1474132A1 (fr) * 2002-01-11 2004-11-10 Abbott Laboratories Ligands de recepteur d'histamine-3 pour traiter des etats diabetiques
FR2856596B1 (fr) * 2003-06-27 2007-04-27 Bioprojet Soc Civ Nouvelle association medicamenteuse psychiatrique et utilisation d'une antagoniste ou agoniste inverse du recepteur h3 de l'histamine pour preparer un medicament prevenant des effets indesirables de psychotropes.
CA2561791A1 (fr) * 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Composes heterocycliques non-imidazole
EP1707203A1 (fr) * 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Utilization des allkylamines sans imidazoles comme ligandes du recepteur histamine H3 pour le traitement de la maladie de Parkinson, de l'apnee obstructive du sommeil, de la demence vasculaire et de la demence avec corps de Lewy
DE602006002894D1 (de) * 2005-06-17 2008-11-06 Janssen Pharmaceutica Nv Naphthyridinverbindungen
US7754882B2 (en) * 2005-06-17 2010-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-pyrrolo-isoquinoline compounds

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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