CN101528213B - 莫达非尼和h3受体拮抗体或反向激动剂的组合 - Google Patents

莫达非尼和h3受体拮抗体或反向激动剂的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及莫达非尼和至少一种组胺H3受体拮抗体或反向激动剂的组合，其可特别地被用于治疗发作性睡病-猝倒，更通常用于睡眠、觉醒和警醒的病症。

Description

莫达非尼和H3受体拮抗体或反向激动剂的组合
本发明涉及莫达非尼和组胺H3受体拮抗体或反向激动剂的组合，特别用于治疗发作性睡病-猝倒。
发作性睡病-猝倒或热利诺综合征是罕见但严重的以日间过度嗜睡为特征的病症，该病症可以对正常的职业和社交活动构成极端障碍，并且该病症伴随有或多或少的频繁发作的猝倒(由随着笑或恐惧而变化的情绪触发的肌张力突然丧失)和快速眼动睡眠的不规则性发作(在觉醒期间和睡眠期间)，有时与入睡前发生的幻觉有关。另外，罹患发作性睡病的个体具有不同程度的认识损伤并倾向于肥胖(综述参见Dauvilliers等人，Clin.Neurophysiol.，2003，114，2000；Baumann和Bassetti，Sleep Med.Rev.，2005，9，253)。
该病症由脑中一组产生两种肽(增食欲素(orexins)，又名开胃素(hypocretins))的神经元缺失所引起，其位于前丘脑下部并发射到调节觉醒和睡眠的主要一组的胺能神经元。罹患该病症的患者通常在脑脊髓液中具有极低水平的增食欲素。增食欲素剔除小鼠表现出许多在发作性睡病受试者中所表现出的症状，证实了这些肽的作用并从而提供了该疾病的优异的动物模型(Chemelli等人，Cell，1999，98，437)。
尽管已经存在可以改善发作性睡病的症状的几种类型的疗法，但是它们没有完全地减轻症状，并且进一步地，可以引起严重的副作用而限制了它们的可用性。
例如，安非他明或相似物例如哌甲酯，其释放儿茶酚胺，它们被用于治疗日间瞌睡，但是这些药物引起过度兴奋状态以及心血管紊乱，并且还存在药瘾的可能。
莫达非尼，是一种其作用机理尚不清楚的药物，也改善日间瞌睡而不像安非他明那样引起许多的副作用。尽管如此，其效力是有限的，并且其可导致头疼和恶心，特别是以高剂量使用时。
另外，安非他明和/或莫达非尼似乎不改善该疾病的大部分的行为不能(disabling)症状中的一些，特别是猝倒发作，认知缺陷和体重增加。关于猝倒，其治疗包括抗抑郁药和羟丁酸盐。前者的有效性尚未被显示(Cochrane Database Syst.Rev.，2005，20，3)，并且后者是非法滥用的药物并且其使用受限。
还已表明组胺H3受体拮抗体诱导脑中释放组胺的组胺能神经元的活化，组胺是一种在维持觉醒中起到决定性作用的神经递质(Schwartz等人，Physiol.Rev.1991，71，1)。
发明概述
以一种想不到的方式，本发明人表明了组胺H3受体拮抗体或反向激动剂具有抗猝倒的可能性。这种可能性被莫达非尼有利地增强，然而，莫达非尼自身不发挥任何的抗猝倒活性，即使在高剂量下也是如此。
基于这些发现，这些发现通过采用可靠的增食欲素剔除小鼠模型获得，本发明人建议采用H3受体拮抗体或反向激动剂与莫达非尼的组合来完全治疗发作性睡病的全体症状谱。
因此，本发明的目的涉及药物组合物，其在生理学可接受的介质中包括莫达非尼和至少一种组胺H3受体拮抗体或反向激动剂。
本发明的另一个目的涉及莫达非尼与至少一种组胺H3受体拮抗体或反向激动剂的组合在制备用于治疗睡眠、觉醒和警醒的病症的药物中的应用。所述组合可特别用于治疗发作性睡病-猝倒，和用于预防猝倒发作。
根据具体的实施方案，莫达非尼和H3受体拮抗体或反向激动剂可以组合在相同的药物组合物中。
它们还可被计划用于分开给药。在这点上，本发明另外提供了药包，其在同一包装内包括：
-药物组合物A，其包括在生理学可接受的介质中的莫达非尼；
-药物组合物B，其包括在生理学可接受的介质中的组胺H3受体拮抗体或反向激动剂。
发明详述
莫达非尼
本发明使用的莫达非尼可以为消旋形式，或者作为其光学异构体之一。
美国专利4,177,290描述了消旋形式的莫达非尼，也称2-二苯甲基亚硫酰基乙酰胺。
然而，在本发明中，优选左旋对映体，如美国专利4,927,855所描述的。
本发明还包括莫达非尼的水合物和溶剂合物。
H3受体拮抗剂或反向激动剂
本发明使用组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。术语“反向激动剂”是指H3受体配体使受体的构成活性反转的性质。通常，反向激动剂发挥相反的激动剂效果，并且这两个效果都被拮抗剂所阻断。
咪唑衍生物特别地可用作组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。然而，优选使用专利申请WO00/06254中描述的拮抗剂或反向激动剂化合物。
因此，在优选实施方案中，组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂是由式(I)表示的化合物：
其中：
-R1和R2相同或不同，各自独立地表示：烷基或环烷基，或者连同与之连接的氮原子一起形成：
-饱和的氮环
Figure G2007800327045D00042
m为2-8，或者形成
非芳族不饱和的氮环
Figure G2007800327045D00043
p和q独立地为0到3和r为0到4，条件是p和q不同时是0并且2≤p+q+r≤8，
Ra-d独立地为氢原子或烷基、环烷基或烷氧羰基，或者
-吗啉基或
-N-取代的1-哌嗪基
Figure G2007800327045D00044
R为烷基、环烷基、烷氧羰基、芳基、芳基烷基、烷酰基或芳酰基。
i)A″链选自直链或支链的、饱和或不饱和的烃链，包含1到6个碳原子，烃链任选地被可以是硫原子的杂原子所间断，
ii)X″选自氧原子和硫原子，-NH-，-NHCO-，-N(烷基)CO-，-NHCONH，-NH-CS-NH-，-NHCS-，-O-CO-，-CO-O-，-OCONH-，-OCON(烷基)-，-OCON(链烯)，-OCONH-CO-，-CONH-，-CON(烷基)-，-SO-，-CO-，-CHOH-，-N(烷基，饱和或不饱和的)，-S-C(＝NY″)-N-Y″-，其中Y″相同或不同，和-NR″C(＝NR″″)-NR′″，其中R″和R′″表示氢原子或烷基部分和R″″表示氢原子或另外的带负电的基团，该带负电的基团可以选自氰基或COY1″基团，Y1″表示烷氧基；
iii)B″链选自：芳基，芳基烷基，芳基烷酰基；直链烷基链-(CH2)n-，n为1到5，或包含2-8个碳原子的支链烷基链，任选地被一个或多个氧原子或硫原子所间断的烷基链；和-(CH2)n″-O-或-(CH2)n″-S-基团，其中n″为1或2；和
iv)Y″选自直链或支链的包含1到8个碳原子的烷基；包含3到6个碳原子的环烷基；双环烷基；环烯基；任选地被苯基取代的芳基；包含1或2个选自氮和硫的杂原子的5或6元杂环部分，该杂环部分任选地被取代；和由苯核与诸如上面定义的杂环稠合所得的二环部分；
或者
i′)A″链选自直链或支链的、饱和或不饱和的-(CH2)n″-烷基，其中n″为1到8的整数；直链或支链的包含1到8个碳原子的链烯基；和直链或支链的包含1到4个碳原子的炔基；
ii′)基团X″选自-OCONH-，OCON(烷基)-，-OCON(链烯)-，-OCO-，-OCOSNH-，-CH2-，-O-，-OCH2CO-，-S-，-CO-，-CS-，胺或饱和或不饱和的烷基；
iii′)B″链选自包含1到8个碳原子的烷基；和-(CH2)n″(杂原子)-，其中杂原子优选为氧原子或硫原子；n″为1到5的整数；和
iv′)基团Y″表示未被取代的、或被一个或多个相同的或不同的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基选自卤素原子，OCF3，CHO，CF3，SO2N(烷基)2如SO2N(CH3)2，NO2，S(芳基)，SCH2(苯基)，直链或支链的链烯，直链或支链的任选地被三烷基甲硅烷基部分取代的炔，-O(烷基)-，-O(芳基)，-CH2CN，酮，醛，砜，缩醛醇，醇，烷基，-CH＝CH-CHO，-C(烷基)＝N-OH，-C(烷基)＝N-O(烷基)和其它的酮衍生物，-CH＝NOH，-CH＝NO(烷基)和其它的醛衍生物，-C(烷基)＝NH-CONH2，和O-苯基或基团-OCH2(苯基)，-C(环烷基)＝NOH，-C(环烷基)＝N-O(烷基)；任选地被取代的杂环，环烷基；二环基团，优选降冰片基；稠合到包括氮杂原子的杂环或稠合到碳环或稠合到包含酮官能团的杂环的苯基核；直链或支链的包含1到8个碳原子的烷基；直链或支链的包含1到8个碳原子、特别是包含1到5个碳原子的炔；直链或支链的被苯基一取代或多取代的烷基，所述苯基是未被取代的或被一取代或多取代；苯基烷基酮，其中烷基是直链或支链或环状的；被取代的或未被取代的二苯甲酮；直链、支链或环状的、被取代或未被取代的苯基醇；直链或支链的链烯；哌啶基；环烷基苯基；多环基团，特别是芴基、萘基或多氢萘基或2，3-二氢茚基；酚基；酮或酮衍生物；联苯基，苯氧基苯基。在特别优选的方式中，Y″基团是卤素。
除非另外清楚地指明，术语“烷基”是指包含1到8个碳原子、优选1到6个碳原子的基团，术语“链烯”和“炔”是指包含2到8个碳原子、优选2到6个碳原子的基团。
所述化合物还可以其可药用的盐或水合物或水合盐或多晶型晶体结构或光学异构体、外消旋物、非对映体或对映体的形式存在，表现出组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂配体的作用。
优选的化合物是由式(I)表示的化合物，在式中：
--NR1R2表示未被取代的或被一个或多个烷基取代的、优选被甲基取代的哌啶基；
-A″链为-(CH2)x-链，x为1到6、优选1到4的整数，更优选x＝3；
-X″为氧原子；
-B″链为-(CH2)y-基团，y为1到4的整数，优选y＝2或y＝3；
-Y″为未被取代的或被一个或多个卤素原子取代的、或被一个或多个烷基取代的苯基。
优选地，NR1R2表示未被取代的哌啶基，和Y″是被卤素原子、优选氯取代的苯基。
特别优选的化合物是：
3-(4-氯苯基)丙基-3-哌啶子基丙基醚，又称1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶。
H3受体的其它反向激动剂在以下文献中被描述：EP 197840；EP 494010；WO93/14070；WO96/29315；WO92/15567；WO93/20061；WO93/20062；WO95/11894；US 5,486,526；WO93/12107；WO93/12108；WO95/14007；WO95/06037；WO97/29092；EP 680960；WO96/38141；WO96/38142；WO96/40126；Plazzi等人，Eur.J.Med.Chem.1995，30，881；Clitherow等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.6(7)，883-838(1996)；Wolin等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett；8，2157(1998)；以及WO03/11856；WO03/24928；WO03/24929；WO 02/79168；WO02/24695；WO02/12224；WO02/32893；WO02/12190；US 2002183309；WO02/76925；WO02/13821；US 2002111340；WO02/06223；WO01/81317；WO01/74810；WO01/74813；WO01/68652；WO01/68651；WO01/74815；WO01/74814；WO01/66534；US 6166060；US 6100279；US 6034251；EP978512；WO00/06254；WO00/42023；WO00/53596；WO00/23438；WO00/06552；WO00/64884；WO00/63208；US 5932596；WO99/05114；US 6008240；WO99/24421；WO99/42458；WO 99/05141；US 5990317；WO99/05115；US 5869479；US 5837718；US 5639775；US 5463074；WO93/12093；US5217986；WO2006046131；WO2006035308；WO2006024955；WO2006019833；WO2006018260；WO2006011043；WO2006011042；US 2006019998；US 2006014733；WO2006004937；WO2006000914；WO2005123723；WO2005123716；US 2005282811；WO2005117865；US 2005245543；WO2005113536；WO2005113551；WO2005111036；WO2005105744；WO2005096734；WO2005097751；WO2005097740；WO2005097778；WO2005089761；WO2005082893；EP 1571145；WO2005080361；WO2005077953；WO2005077905；EP1556046；EP1554243；WO2005058837；WO2005040144；WO2005037810；WO2005028438；WO2005014571；WO2005014579；US 6855560；WO2005009976；WO2005009471；WO2005007644；WO2005000315；WO2005000217；US 2004260100；US 2004248899；WO2004101559；WO2004101546；US 20040224952；US 2004220225；WO2004089373；WO2004089410；WO2004087938；EP1474132；US 2004198743；EP1463817；WO2004076388；EP1451225；WO2004069338；US 2004156845；WO2004066960；EP1444340；US2004152704；US 2004147577；US 2004138234；WO2004056369；US2004127718；WO2004054973；EP1428820；US 2004110748；US2004110746；WO2004043458；US 2004097483；WO2004037788；WO2004037257；WO2004035556；WO2004026837；WO2004024707；US 2004048843；WO2004018432；WO2003011856；US 2004029943；US 2004019039；US 2004019099；US 2004006120；US 6673829；WO02072570；US 2004002604；WO2004000831；US 2003236259；WO03104235；WO03103669；WO03088967；US 2003191112；US2003186963；WO03070722；WO03066604；WO03064411；US2003135056；US 2003113309；WO03044059；WO03042359；WO03040106；WO03039245；WO03031432；US 2003069295；EP1277477；WO03004480；WO03004637；WO0174773；US 2002198237；US 6489337；US 2002151565；WO02072093；US 2002132755；US6448282；US 2002103235；US 6417218；US 2002086859；US2002082278；US 2002082272；WO0244141；WO0240461；US2002058659；US 2002042400；WO0224659；WO0224658；WO0224657；US 2002035103；WO0215905；WO2002016340；WO2002012214；US2001049385；US 2001049367；WO0168816；WO0168703；WO0168665；WO0146414；WO0130346；US 6136559；WO0020011；US 5990147；WO9924406；WO9924405；WO9806394；US 5708171；US 5633382；WO9640126；WO9638142；WO9638141；WO9629315；WO9314070；US 5486526；WO9511894；WO9506037；EP0618905；WO9320062；WO9320061；WO9301812；WO9215567。
特别地，可以提及的是以下的单独的化合物：
3-苯基丙基3-哌啶子基丙基醚；
1-[5-(4-乙酰胺基苯氧基)-戊基]-吡咯烷；
1-(3-[(4-氧代丁基)苯氧基1]丙基)哌啶；
1-(3-[4-(1-羟基丙基)苯氧基]丙基)-3-甲基哌啶；
1-(3-[4-(1-羟基丙基)苯氧基]丙基)-4-甲基哌啶；
1-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-哌啶；
N-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-六亚甲基亚胺；
1-[3-(4-乙酰基苯氧基)-丙基]-3-甲基哌啶；
1-(3-[4-(1-乙氧基丙基)苯氧基]丙基)-2-甲基哌啶肟；
1-[3-(4-溴苯氧基)丙基]哌啶；
1-[3-(4-异丙基苯氧基)丙基]哌啶；
1-[3-(4-仲丁基苯氧基)丙基]哌啶；
1-[3-(4-丙基苯氧基)丙基]哌啶；
1-[3-(4-乙基苯氧基)丙基]哌啶。
所述化合物在申请WO00/06254中被描述。
还可以提及的是以下的化合物：
1-{3-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙氧基]丙基}吡咯烷；
反式-1-{3-[3-(3，4-二甲氧基苯基)烯丙基氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[3-(3，4-二甲氧基苯基)丙氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[3-(4-甲基苯基)丙氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[3-(2-萘基)丙氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[3-(4-氟苯基)丙氧基]丙基}吡咯烷；
反式-1-{3-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)烯丙基氧基]丙基}吡咯烷；
1-{3-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙氧基]丙基}吡咯烷；
1-{3-[3-(4-氟-3-甲基苯基)丙氧基]丙基}吡咯烷；
1-{3-[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙氧基]丙基}吡咯烷；
反式-1-{3-[3-(苯并呋喃-5-基)烯丙基氧基]丙基}吡咯烷；
1-{3-[3-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂芑-6-基)烯丙基]氧基}丙基哌啶；
反式-1-{3-[3-(苯并二氧戊环-5-基)烯丙基氧基]丙基}吡咯烷；
反式-1-{3-[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶；
反式-1-{3-[4-(N，N-四亚甲基氨基甲酰基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶；
1-[3-(4-苯甲酰基苯基)丙氧基]哌啶；
1-[3-(4-氰基甲基苯基)丙氧基]哌啶；
反式-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基thyl)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶；
(RS)-1-{3-[4-(1-羟基-1-甲基thyl)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶；
1-{3-[4-(1-羟基-1-丙基丁基)苯氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[4-(1-羟基环戊基)苯氧基]丙基}哌啶
1-{3-[4-(1-羟基-1-烯丙基丁-3-烯基)苯氧基]丙基}哌啶；
反式-1-[3-(4-异丙烯基苯氧基)丙基]-3，5-二甲基哌啶；
反式-1-[3-(4-苯乙烯基苯氧基)丙基]哌啶；
(3S，5S)-1-{3-[4-(反式-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶；
1-{3-[4-(苄基氧基)苯氧基]丙基}哌啶；
反式-3，5-二甲基-1-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙基]哌啶；
6-[4-(3-哌啶子基丙氧基)苯基]-2，3，4，5-四氢吡啶；
反式-6-{4-[3-(3，5-二甲基哌啶子基)丙氧基]苯基}-2，3，4，5-四氢-吡啶；
反式-1-{3-[4-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶；
1-{3-[4-(顺式-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[4-(反式-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[4-(顺式-4-四甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[4-(反式-4-四甲基氨基环己-1-基)苯氧基]-丙基}哌啶；
反式-1-{3-[4-(顺式-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶；
反式-1-{3-[4-(反式-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶；
1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}吡咯烷；
反式-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶；
(3S，5S)-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶；
1-{3-[(4′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[(4′-甲氧基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶；
(RS)-1-{3-[(联苯-4-基)氧基]丙基}-3-甲基哌啶；
反式-3，5-二甲基-1-{3-[(4′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[(2′-甲基联苯-4-基)氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[4-(3-噻吩基)苯氧基]丙基}哌啶；
1-{[3-{4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶；
反式-3，5-二甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[4-(3-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶；
反式-3，5-二甲基-1-{3-[4-(吡咯-1-基)苯氧基]丙基}哌啶；
反式-3，5-二甲基-1-{3-[4-(吡唑-3-基)苯氧基]丙基}哌啶；
二-1，1′-{(联苯-4，4′-二基)二[氧基(丙烷-1，3-二基)]}哌啶；
4-(3-{[4′-(3-哌啶子基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吗啉；
1-(3-{[4′-(3-哌啶子基丙氧基)联苯-4-基]氧基}丙基)吡咯烷；
二-1，1′-{(联苯-4，4’-二基)二[氧基(丙烷-1，3-二基)]}吡咯烷；
二-1，1′-{亚甲基二[(苯基-1，4-二基)氧基(丙烷-1，3-二基)]}哌啶；
(3S，5S)-1-{3-[4-(反式-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶；
(3S)-1-{3-[4-(反式-4-二甲基氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶；
(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(4-吡啶基)苯氧基]丙基}哌啶；
1-(3-{[4’-(哌啶子基甲基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶；
(3S，5S)-1-{3-[4-(反式-4-吗啉代环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶；
(3S)-1-{3-[4-(反式-4-吗啉代环己-1-基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶；
1-{3-[4-(反式-4-吗啉代环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[4-(顺式-4-吗啉代环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，二盐酸盐；
1-{3-[4-(反式-4-吗啉代环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，二盐酸盐；
(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(顺式-4-吗啉代环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，二盐酸盐；
(3S)-3-甲基-1-{3-[4-(反式-4-吗啉代环己-1-基)苯氧基]丙基}哌啶，二盐酸盐；
1-(3-{[4′-(哌啶子基甲基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶；
1-{3-[4-(4-哌啶子基丁-1-炔-1-基)苯氧基]丙基}哌啶；
(E)-1-(3-{[4′-(3-哌啶子基丙-1-烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶；
(Z)-1-(3-{[4′-(3-哌啶子基丙-1-烯-1-基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶；
1-甲基-4-[4′-(3-哌啶子基丙氧基)联苯基]哌嗪；
1-{3-[4-(顺式-4-二甲基氨基环己-1-基)甲基苯氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[4-(反式-4-二甲基氨基环己-1-基)甲基苯氧基]丙基}哌啶；
4-(3-{[4′-(3-哌啶子基丙基)联苯-4-基]氧基}丙基)哌啶；
(3S，5S)-1-{3-[4-(反式-4-氨基环己-1-基)苯氧基]丙基}-3，5-二甲基哌啶；
(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物；
(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物；
4-[4-(3-哌啶子基丙氧基)苯基]吡啶1-氧化物；
2-甲基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶1-氧化物；
2-羟基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶；
1-甲基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶鎓；
2-(3-哌啶子基丙氧基)-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶；
2-甲基-4-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶；
1-{3-[4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}哌啶；
(3S)-1-{3-[反式-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶；
(3S)-1-{3-[4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶；
1-{3-[反式-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}吡咯烷；
(3S)-1-{3-[4-(4-羟基-4-甲基环己基)苯氧基]丙基}-3-甲基哌啶；
1-{3-[反式-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}哌啶；
1-{3-[反式-4-(4-羟基环己基)苯氧基]丙基}-2-甲基吡咯烷；
1-甲基-4-[4-(3-哌啶子基丙氧基)苄基氧基]哌啶；
1-甲基-4-[4-(3-哌啶子基丙氧基)苄基氧基甲基]哌啶；
1-甲基-4-{2-[4-(3-哌啶子基丙氧基)苄基氧基]乙基}哌啶；
1-乙基-3-[4-(3-哌啶子基丙氧基)苄基氧基]哌啶。
优选地，所述拮抗剂或反向激动剂不是在由Johnson&Johnson提交的美国专利申请2005/0222151中描述的化合物，也不是在由Janssen提交的专利申请WO2006/138714中描述的化合物。
更具体地说，所述拮抗剂或反向激动剂优选地不是由式(V)表示的化合物：
Figure G2007800327045D00131
式V，
其中
在包含A和B的环中：
1)A、B1和B2为CH；
2)A为CH，B1和B2之一为N，B1和B2的另一个为CH；或者
3)A为不存在，B1为CH，和B2为O；
L为C1-4亚烷基或共价键；
Q为-(CH2)-O-，-(CH2)nC≡C-(其中部分-O-和-C≡C-连接至环)，羰基，或硫代羰基；
m为2、3或4；
n为1、2、3或4；
R1，任选地被Rp一取代或二取代且独立地选自：H，C1-7烷基，C2-7炔基，C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，和具有1或2个选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基的杂原子且具有0、1或2个双键的5、6或7元芳族杂环；
R2，任选地被Rp一取代或二取代且独立地选自：C1-7烷基，C2-7炔基，C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，和具有1或2个选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基的杂原子且具有0、1或2个双键的5、6或7元非芳族杂环；
或者，作为替代，
R1和R2二者连同与之连接的氮结合形成环，所述环选自：
3)4到7元非芳族杂环，所述杂环具有0或1个另外的杂原子，具有0、1或2个双键，具有0、1或2个作为羰基的碳元素，具有0、1或2个取代基Rq，所述另外的杂原子通过至少一个碳与所连接的氮隔开并且选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基，
4)稠合到苯并或吡啶并基团的4到7元非芳族杂环，所述杂环具有0或1个另外的杂原子，具有0或1个另外的双键，具有0、1或2个作为羰基的碳元素，具有0、1或2个取代基Rq，所述另外的杂原子通过至少一个碳与所连接的氮隔开并选自O、S、-N＝、＞NHC1-4烷基。
Rp独立地选自：-C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤代，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，-O-苯基，-O-苄基，-SH，-SC1-6烷基，SC3-6环烷基，-S-苯基，-S-苄基，-CN，-NO2，-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立地选自H和C1-4烷基；或者Ry和Rz二者连同与之连接的氮形成具有选自O、S、-N＝，＞NH和＞NC1-4烷基的5、6或7元单环杂环，所述环任选地被以下基团取代：-C1-4烷基，-OH，-OC1-4烷基，卤代、或-COOC1-4烷基)，-(C＝O)N(Ry)Rz，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3，和-COOC烷基，和-COOH；
Rq独立地选自：-C1-6烷基，卤代，-OH，-OC1-6烷基，CN，-NO2，-CF3，和-COOC1-4烷基，
R3，任选地被Rs一取代或二取代且独立地选自：-H，-C1-7烷基，C2-7烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，和具有1或2个选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基的杂原子且具有0、1或2个双键的5、6或7元非芳族单环杂环；和
R4，任选地被Rs一取代或二取代且独立地选自：-C1-7烷基，C2-7烯基，-C2-7炔基，-C3-7环烷基，苯基，苄基，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，和具有1或2个选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基的杂原子且具有0、1或2个双键的5、6或7元非芳族单环杂环；
Rs独立地选自：-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C3-6环烷基，苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，苄基，嘧啶基，吡咯基，卤代，-OH，-OC1-6烷基，-OC3-6环烷基，-O-苯基，-O-苄基，-SH，-SC1-6烷基，-SC3-6环烷基，-S-苯基，-S-苄基，-CN，-NO2，-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立地选自H和C1-4烷基；或者Ry和Rz二者连同与之相连接的氮结合形成选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基的5、6或7元单环杂环，所述环任选地被以下基团取代：-C1-4烷基，-OH，-OC1-4烷基，卤代，或-COOC1-4烷基)，-(C＝O)N(Ry)Rz，-(C＝O)C1-4烷基，-SCF3，-OCF3，-CF3，和-COOC1-4烷基，和-COOH；
或者，作为替代
R3和R4二者连同与之相连接的氮结合形成环，所述环选自：
1)4-7元非芳族杂环，所述杂环具有0或1个另外的杂原子，具有0、1或2个双键，具有0、1或2个作为羰基的碳元素，具有0、1或2个取代基Rt，所述另外的杂原子通过至少一个碳与所连接的氮隔开并且选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基，和
2)由苯并或吡啶并基团稠合到4-7元芳环得到的非芳族杂环，所述杂环具有0或1个另外的杂原子，具有0或1个另外的双键，具有0、1或2个作为羰基的碳元素并且具有0、1或2个取代基Rt，所述另外的杂原子通过至少一个碳与所连接的氮隔开并且选自O、S、-N＝、＞NH和＞NC1-4烷基，
Rt独立地选自：-C1-6烷基，卤代，-OH，-OC1-6烷基，-CN，-NO2，-CF3，和-COOC1-4烷基；
及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物以及可药用的盐、酯和酰胺，
并且所述拮抗剂或反向激动剂也不是式(W)表示的化合物：
Figure G2007800327045D00161
式W
其中
X、Y和Z中的1或2个为N，并且其余的X、Y和Z为CR5；L为-O-或-CH2-且n为1或2；L为-C≡C-且n为0或1；m为0、1或2；
R1为-H，或为-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C3-6炔基，-C1-6烷基C3-7环烷基，-COOC1-6烷基或-COO苄基，各自任选地被Ra一取代、二取代或三取代；
Ra选自：-OH，-OC1-6烷基，任选地被-OC1-4烷基或卤代取代的苯基，-CN，-NO2，-N(Rb)Rc(其中Rb和Rc独立地为-H或-C1-6烷基)，-C(O)N(Rb)Rc，-N(Rb)C(O)Rb，-N(Rb)SO2C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，-S(O)0-2-C1-6烷基，SO2N(Rb)Rc，-SCF3，卤代，-CF3，-OCF3，-COOH，和-COOC1-6烷基；
R2和R3独立地选自-H或选自以下基团：
A)-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C3-6炔基，C3-7环烷基，-C1-6烷基C3-7环烷基，苄基；
B)苯基或吡啶基，任选地通过两个相邻的碳稠合到3或4元烃上以形成5元或6元芳环，该芳环的一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)替代并且其最多一个碳原子任选地被-N＝替代；
C)4-8元杂环，所述杂环具有一个作为连结点的碳原子，具有1或2个选自＞O、＞S(O)0-2和＞NH的杂原子，并且具有0或1个双键；和
D)在环中具有5或6个原子的芳族单环烃，其具有一个作为连结点的碳原子，具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)替代的碳原子，具有最多一个另外的任选地被-N＝替代的碳原子，并且任选地稠合到苯或吡啶；
其中A)到D)各自任选地被选自以下的基团一取代、二取代或三取代：-OH，-C1-4烷基OH，-OC1-6烷基，-CN，-NO2，-N(Rd)Re(其中Rd和Re独立地为-H或C1-6烷基)，-C(O)N(Rd)Re，-N(Rd)C(O)Rd，-N(Rd)SO2C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，S(O)0-2-C1-6烷基，SO2N(Rd)Re，-SCF3，卤代，-CF3，-OCF3，-COOH，-COOC1-6烷基，-OC(O)N(Rd)Re，和-OC(O)ORd；
或者，作为替代，
R2和R3二者连同与之连接的氮一起形成4-8元杂环，所述杂环具有0或1个另外的杂原子，该杂原子通过至少一个碳与所连接的氮隔开并选自＞O、＞(O)0-2、＞NH和＞NRf，具有0或1个双键，具有0、1或2个通过至少一个作为羰基的碳与连接氮隔开的碳，任选地与苯或吡啶稠合，任选地具有一个形成桥的碳，并且具有0到5个碳取代基Rff，
Rf选自：任选地被卤代一取代、二取代或三取代的-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C3-6炔基，-C3-7环烷基，-C1-6烷基C3-7环烷基，-C2-6烷基OH，-C(O)N(Rg)Rh(其中Rg和Rh独立地为-H或-C1-6烷基)，-C(O)Ri(其中Ri为-C1-6烷基，-C3-8环烷基，苯基，或5或6元芳族杂环，各自任选地被-C1-3烷基，-OH，-OC1-6烷基，-CF3或卤代一取代、二取代或三取代)，-S(O)0-2-C1-6烷基，和-COOC1-6烷基；
Rff选自：任选地被卤代一取代、二取代或三取代的-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-6炔基，-C3-7环烷基，-C1-6烷基C3-7环烷基，卤代，-OH，-C1-6烷基OH，-OC1-6烷基，-OC2-3烷基O-，-CN，-NO2，-N(Rg)Rh(其中Rg和Rh独立地为-H或-C1-6烷基)，-C(O)NR(g)Rh，-N(Rg)C(O)Rg，-N(Rg)SO2C1-6烷基，-C(O)Ri(其中Ri为-C1-6烷基，-C3-8环烷基，苯基，或5或6元芳族杂环，各自任选地被-C1-3烷基，-OH，-OC1-6烷基，-CF3或卤代一取代、二取代或三取代)，-S(O)0-2-C1-6烷基，-SO2N(Ry)Rz，-SCF3，-OCF3，-COOH，和-COOC1-6烷基；
R4为-OH，-OC1-6烷基，-CF3，-C1-6烷基，或卤代，两个取代基R4可结合在一起形成亚甲基或亚乙基，或者R4之一与R2结合形成亚甲基、亚乙基或亚丙基；其中每个亚甲基、亚乙基或亚丙基任选地被-OH，-OC1-6烷基，-SC1-6烷基，-CF3，-C1-6烷基，胺或卤代取代；
R5选自：-H，-C1-6烷基，-OH，-OC1-6烷基，-SC1-6烷基，和卤代；
Ar1为选自以下的芳基环或杂芳基环：
a)苯基，其任选地被Ri一取代、二取代或三取代或被氟、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二取代；
Ri选自：
1)-OH，-C1-6烷基，任选地被卤代一取代、二取代或三取代的-OC1-6烷基，-C2-6烯基，-OC3-6烯基，-C2-6炔基，-OC3-6炔基，-C3-6环烷基，-OC3-6环烷基，-CN，-NO2，-N(Rk)R1(其中Rk和R1独立地为-H或-C1-6烷基，或者Rm和Rn二者连同与之连接的氮结合形成4-8元杂环，该杂环具有1或2个选自＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NC1-6烷基的杂原子，具有0或1个双键，具有0或1个羰基)，-SO2N(Rm)Rn，-SCF3，卤代，-CF3，-COOH，-COOC1-6烷基和-COOC3-7环烷基；
2)a)饱和或部分饱和的4-8元杂环，具有1或2个选自＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NC1-6烷基的杂原子，具有0或1个羰基；所述环任选地被Rp一取代、二取代或三取代；
Rp为独立的选自以下的取代基：-OH，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，苯基，-CN，-NO2，-N(Rq)Rr(其中Rq和Rr独立地为-H，-C1-6烷基或-C2-6烯基)，-C(O)N(Rq)Rr，-N(Rq)C(O)Rr，-N(Rq)SO2C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，-S(O)0-2-C1-6烷基，-SO2N(Rq)Rr，-SCF3，卤代，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-COOH，和-COOC1-6烷基；
b)通过两个相邻的环碳原子稠合到3元烃以形成5元稠合芳环的苯基或吡啶基，其中烃的一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)替代，并且其中在所述烃中的一个另外的碳原子被N＝替代，该稠环任选地被Rt一取代、二取代或三取代；
Rt为独立地选自以下的取代基：-OH，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，苯基，-CN，-NO2，-N(Ru)Rv(其中Ru和Rv独立地为-H或-C1-6烷基)，-C(O)N(Ru)Rv，-N(Ru)C(O)Rv，-N(Ru)SO2C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，S(O)0-2-C1-6烷基，-SO2N(Ru)Rv，-SCF3，卤代，-CF3，-OCF3，OCHF2，-COOH，和-COOC1-6烷基；
c)通过两个相邻原子稠合到4元烃上以形成6元稠合芳环的苯基，其中0、1或2个碳原子被-N＝替代，该稠环任选地被Rt一取代、二取代或三取代；
d)5元芳族单环烃，其具有一个作为连结点的碳原子，具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)替代的碳原子，具有最多一个另外的被-N＝替代的碳原子，任选地被Rt一取代或二取代，并且任选地通过两个相邻的碳原子稠合到苯或吡啶上，与苯或吡啶稠合的部分任选地被Rt一取代、二取代或三取代；和
e)6元芳族单环烃，其具有一个作为连结点的碳原子，具有1或2个被-N＝替代的碳原子，任选地被Rt一取代或二取代，并且任选地通过两个相邻的碳原子稠合到苯或吡啶，其中与苯或吡啶稠合的部分任选地被Rt一取代或二取代；
及其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物，及其可药用的盐、酯和酰胺。
药物组合物
如本发明提供的，莫达非尼计划作为使用组胺H3受体拮抗体或反向激动剂进行治疗的助剂被给药，以便增强对发作性睡病-猝倒的治疗的治疗效果，特别是以便增强H3或反向激动剂的抗猝倒效果。
莫达非尼和H3受体拮抗体或反向激动剂可存在于相同的药物组合物内。
作为替代，莫达非尼和H3受体拮抗体或反向激动剂计划用于分开给药，即，例如在不同时间伴随地或独立地给药。
本发明的药物可通过任何适当的给药途径给药，例如经口、直肠途径，或非肠道途径，例如通过静脉内、皮内或皮下注射途径。优选地考虑使用经口给药。
因此，药物可被配制成片剂、胶囊、粉剂或任何固体口服形式或任何的液体口服制剂。该药物组合物通常包括生理学可接受的介质，例如用于制备片剂或胶囊的介质或用于液体制剂的介质，例如以完全经典的方式被使用的媒介物。
无论药物组合物的给药途径和形式是哪一种，莫达非尼和H3受体拮抗体或反向激动剂相对于抗猝倒效果优选以协同量被给药。
在现有技术中，莫达非尼通常以200到800毫克的口服剂量被给药。本发明提供了联合的剂量为5到50毫克、优选10到40毫克的H3受体拮抗体或反向激动剂如1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶，和剂量为50到500毫克、优选100到300毫克、更优选仅为100到150毫克的莫达非尼，使得减少后者的副作用。
因此，本发明的目的是包括50到500毫克的莫达非尼和5到50毫克的H3受体拮抗体或反向激动剂的药物组合物。
莫达非尼和组胺H3受体拮抗体或反向激动剂的联合可用于治疗发作性睡病-猝倒，并且更一般地用于治疗莫达非尼的适应症。目标疾病包括睡眠和觉醒的病症，如睡眠过度，发作性睡病(包括发作性睡病-猝倒)，睡眠呼吸暂停或呼吸浅慢，疲劳，和倒班工作睡眠障碍。其他的目标包括与诸如帕金森病(Ondo等人，J.Neurol.Neurosurg.Psych.2005，76，1636；Happe，J.Clin.Psychol.，2001，57，1559)，阿尔茨海默病，多发性硬化的病理学等有关的睡眠和觉醒的病症。也考虑了注意力障碍例如ADHD(注意缺陷多动症)(Biederman等人，Pediatrics，2005，116，777)。最后，已经建议莫达非尼用于治疗抑郁症、尿失禁和缺血，与H3受体拮抗体或反向激动剂的联合也将有用的病理学，特别是在与抑郁症有关的睡眠或觉醒病症的治疗中。
本发明还提供了在需要治疗的患者中治疗所述病症，特别是发作性睡病-猝倒的方法，所述方法包括对所述患者给用治疗有效量的莫达非尼和治疗有效量的至少一种H3受体拮抗体或反向激动剂。
在本发明的精神内，术语“治疗”应理解为是指发作性睡病-猝倒的治病性或预防性治疗，并且包括疾病症状的改善，特别是猝倒发作次数的预防或减少。
优选地，患者是人，但也可是非人哺乳动物。
实施例
实施例1：发作性睡病/猝倒模型
在6只增食欲素剃除小鼠中获得连续的脑电图(EEG)和肌电图EMG)记录(Chemilli等人，Cell，1999，98，437)。
对小鼠腹膜内注射给予单独的剂量为64克/千克的莫达非尼，或者剂量为20克/千克的化合物1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶(一种有效的H3受体反向激动剂)，或者给予这两个化合物的组合，否则给予媒介物(0.9％NaCl)。
EEG和EMG数据的分析显示：
1.与非突变小鼠相比，接受单独的媒介物的缺失小鼠显示觉醒降低，REM睡眠事件更多，和直接从觉醒向REM睡眠的转变，在该小鼠模型中考虑的异常与在人中的发作性睡病-猝倒发作是等价的(Willie等人，Neurosci.2005，130，583)；
2.1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶和莫达非尼在突变小鼠中产生显著增加的觉醒；
3.尽管莫达非尼对觉醒-REM睡眠转变无作用(与Willie等人，2005，同上，是一致的，并且其在人发作性睡病中缺少抗猝倒作用)，该参数被1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶加以改善；
4.两种化合物的组合导致这些小鼠中所有症状的几乎全部消失，包括猝倒转变和与认识过程有关的快速EEG节律的变更，并且其在这些动物中是反常的。
这一显著的协同作用，这就莫达非尼的作用机理基本上是未知的而言是不可预见的，其不是两种化合物之间的新陈代谢交互作用的结果，因为它们以最大剂量给药。两种化合物的联合提供了对发作性睡病-猝倒症状学的完全治疗，并允许降低莫达非尼的常用剂量。
实施例2：帕金森病模型
本发明人还研究了1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶和莫达非尼的组合对MPTP-诱导的震颤麻痹的猫的觉醒作用。MPTP是选择性破坏中脑中的多巴胺能神经元的神经毒素。用MPTP治疗的动物显示的瞌睡类似于在许多患者中发现的瞌睡。单独的莫达非尼在这些动物的觉醒中显示轻度改善(如在帕金森病患者中所见的)，但是当其与1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶联合给用时，导致这一参数几乎完全正常化。

Claims (10)

1.药物组合物，其包括在可药用介质内的莫达非尼和组胺H3受体拮抗体或反向激动剂，所述拮抗剂或反向激动剂是1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶。
2.权利要求1的组合物，其为适于口服给药的形式。
3.权利要求2的组合物，其包括50到500毫克的莫达非尼和5到50毫克的所述H3受体反向激动剂。
4.莫达非尼与组胺H3受体拮抗体或反向激动剂的组合在制备用于治疗发作性睡病-猝倒的药物中的应用，所述组胺H3受体拮抗体或反向激动剂是1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶。
5.权利要求4的应用，其中药物是药物组合物，其包括在生理学可接受的介质中的莫达非尼和所述组胺H3受体拮抗体或反向激动剂。
6.权利要求5的应用，其中莫达非尼和H3受体拮抗体或反向激动剂计划用于分开给药。
7.权利要求4到6中任一项的应用，其中莫达非尼和H3受体拮抗体或反向激动剂计划用于口服给药。
8.权利要求7的应用，其中莫达非尼计划以50到500毫克的剂量被给药至患者，并且所述H3受体拮抗体或反向激动剂计划以5到50毫克剂量的H3受体拮抗体或反向激动剂被给药至患者。
9.权利要求4的应用，用于预防猝倒发作。
10.药包，其在同一包装内包括：
-药物组合物A，包括在生理学可接受的介质中的莫达非尼；
-药物组合物B，包括在生理学可接受的介质中的组胺H3受体拮抗体或反向激动剂，所述拮抗剂或反向激动剂是1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶。
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