WO2007148772A1 - マクロライド系抗生物質の糖類被覆製剤 - Google Patents

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WO2007148772A1
WO2007148772A1 PCT/JP2007/062560 JP2007062560W WO2007148772A1 WO 2007148772 A1 WO2007148772 A1 WO 2007148772A1 JP 2007062560 W JP2007062560 W JP 2007062560W WO 2007148772 A1 WO2007148772 A1 WO 2007148772A1
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substituted
macrolide antibiotic
atom
macrolide
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Tatsumori Yoshida
Takeshi Funaki
Yurie Kobayashi
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Shionogi and Co Ltd
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Shionogi and Co Ltd
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a stabilized coating preparation of a macrolide antibiotic effective for the treatment of various infectious diseases caused by bacteria, mycoplasma, fungi, protozoa, and the like, and an analogue of a macrolide antibiotic
  • the present invention relates to a method for suppressing the generation of.
  • Macrolide antibiotics are known to be useful for the treatment of a wide variety of infectious diseases caused by bacteria, mycoplasma, fungi (breasts), protozoa, etc. in mammals, fish and birds.
  • erythromycin As a representative macrolide antibiotic, erythromycin (Patent Documents 1 and 2) has many advantages such as its characteristic antibacterial activity, good tissue migration, and few side effects, and has been a clinically useful antibiotic for many years. Has been used. Since then, various macrolide antibiotics have been promoted, in clinical development, or in research and development.
  • macrolide antibiotics examples include 14 to 16-membered macrolide antibiotics, such as erythromycin (Patent Documents 1 and 2), oleandomycin (Patent Documents 3 and 4), and clarithro.
  • Mycin (patent document 5), roxithromycin (patent document 6), adisthromycin (patent document 7), dirithromycin (patent document 8), tethromycin (patent document 9), sesulomycin (patent document 10), full Rithromycin ether succinate (Patent Document 11), Compound III (Patent Documents 12 and 13), L-701677 (Patent Document 14), Mycinamicin (Non-Patent Document 1), and many other derivatives are known. ing.
  • saccharides as a main component are used as coating agents for macrolide antibiotics having a specific chemical structure, such as the present invention, or uncoated tablets, elementary granules, and the like.
  • the prior art used for the stabilized coating formulation was not known so far.
  • Patent Document 1 US2653899
  • Patent Document 2 US2823203
  • Patent Document 3 US2757123
  • Patent Document 4 US2842481
  • Patent Document 5 US4331803
  • Patent Document 6 US4349545
  • Patent Document 7 US4517359
  • Patent Document 8 EP511799
  • Patent Document 9 US5635485
  • Patent Document 10 US5866549
  • Patent Document 11 EP56291
  • Patent Document 12 WO 2003/097659 A1
  • Patent Document 13 WO 2005/081821 A2
  • Non-Patent Document 1 J. Antibiot 45 (1), 1 (1992)
  • Patent Document 14 EP508699
  • R represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • R 2a represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • a macrolide antibiotic having a group represented by the following formula, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof:
  • a coated preparation of a macrolide antibiotic characterized in that it is coated with a coating mainly composed of sugars,
  • R 2a represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • a macrolide antibiotic having the group represented by the formula, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • Macrolide antibiotics have the general formula (II):
  • ⁇ represents an aryl group, (2) a substituted aryl group, (3) a heteroaryl group or a substituted heteroaryl group.
  • a hydrogen atom include (2) a halogen atom, (3) an oxygen atom, optionally 0-3 heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, halogen A C 1 -C alkyl group, which may be substituted with one or more substituents selected from an aryl group, a substituted aryl group, a heteroaryl group, and a substituted heteroaryl group, (4) an oxygen atom
  • substituents optionally selected from a halogen, a aryleno group, a substituted aryl group, a heteroaryl group, and a substituted heteroaryl group, optionally containing 0 to 3 heteroatoms selected from a silicon atom, a sulfur atom and a nitrogen atom May be substituted with, C-C Alkeninore
  • A represents —R 1 or —R 2 , or A and B together with the bonded carbon atoms,
  • Jini. ! ⁇ 11 ⁇ 11 has the same meaning as above. ),
  • R 1 has the same meaning as described above
  • R 1 has the same meaning as described above
  • substituents selected from halogen, aryl groups, substituted aryl groups, heteroaryl groups and substituted heteroaryl groups;
  • (f) represents a substituted heterocycloalkylene group
  • _Ar 2 is (a) Allele group
  • One of X and Y represents a hydrogen atom and the other is
  • C C -alkyl which may be substituted with one or more substituents selected from halogen, aryl group, substituted aryl group, heteroaryl group and substituted heteroaryl group
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached contain 0 to 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms.
  • (d) may be substituted with one or more substituents selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl groups, C 1 -C alkyl
  • 1 12 represents a group, an aryl group or a substituted aryl group.
  • R 6 represents a C (O) -C—C alkyl group, C ( ⁇ ) One C—C cycloalkyl group or C ( ⁇ ) One R
  • Or (1) represents a hydrogen atom or (2) a C—C alkyl group.
  • d) may be substituted with one or more substituents selected from aryl groups, substituted aryl groups, heteroaryl groups and substituted heteroaryl groups, C 1 -C alkyl groups,
  • e) may be substituted with one or more substituents selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl, C 1 -C alkenyl, or Or
  • c) represents a halogen atom
  • R 2a represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.
  • Saccharose is sucrose (sucrose), fructose, glucose, lactose, lactulose, raffinose, trehalose, erythritol, mannitol, sonorebitol, xylitol, maltitol (powder reduced maltose starch syrup), reduced palatinose powder, pullulan And a coated preparation of a macrolide antibiotic as described in 1) above, which is at least one selected from the group consisting of reduced lactose and
  • the total amount of macrolide antibiotics related to macrolide antibiotics is 3% or less of the active ingredient after storage for 2 months at 40 ° C, relative humidity 75%, light-shielding conditions.
  • the macrolide antibiotic coating preparation coated with a saccharide-based coating agent of the present invention has excellent antibacterial activity and can be used for the treatment of various infectious diseases. Since it is pharmaceutically stable for a long period of time and easy to take, it is very useful as a medicine for humans, non-human mammals, fish and birds.
  • saccharides as a coating agent can be applied to the active ingredient microparticles and small solids, so tablets, granules, capsules, pills, etc. that are easy to take for patients such as the elderly and children. Solid formulations can be provided.
  • FIG. 1 shows a production flow chart of a macrolide antibiotic coated preparation of Example 1.
  • FIG. 2 shows the stability test results of the macrolide antibiotic coating preparation (Formulation 1) obtained in Example 1.
  • ⁇ indicates macrolide antibiotic uncoated tablets
  • ⁇ indicates sugar-coated tablets.
  • the vertical axis shows the analogs of macrolide antibiotics to the main drug in the coated preparations after 0.5 month, 1 month, and 2 months after 40 ° C, 75% relative humidity, shading, no packaging Indicates the percentage of the total mass.
  • FIG. 3 shows the macrolide system coated with the coating composition shown in Table 1 (coated with smoothing layer 64.85mg and coloring layer about 0, 20, 40, 70mg). Relationship between the coating amount and the ratio of the total amount of macrolide antibiotic related substances to the main drug when antibiotic preparation (Formulation 1) is stored at 40 ° C, 75% relative humidity, shading, no packaging for 2 weeks Indicate
  • FIG. 4 shows a production flow chart of a macrolide antibiotic coated preparation of Example 2.
  • FIG. 5 shows the stability test results of macrolide antibiotic uncoated tablets and sucrose-coated tablets (Product 2) and maltitol-coated tablets (Preparation 3) obtained in Example 2.
  • the vertical axis shows the ratio of the total amount of macrolide antibiotics relative to the main drug after storage for 1 month under the conditions of 40 ° C, 75% relative humidity, shading and no packaging.
  • the macrolide antibiotic used as the main agent is preferably a 14- to 16-membered macrolide antibiotic.
  • the following partial structural formula is preferred:
  • R represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group
  • R represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group
  • R represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • a macrolide antibiotic having a group hereinafter, also collectively referred to as “-Q”
  • -Q a macrolide antibiotic having a group
  • the partial structure is stabilized by a coating agent containing saccharide as a main component. Therefore, as long as it is a macrolide antibiotic having a group represented by the above general formula (I) in its structural formula, it can be used as a main drug in the preparation of the present invention.
  • the bonding site of the partial structural formula is not necessarily limited, but is preferably bonded to the macrolide ring in the manner exemplified below.
  • Ra and Rb together represent oxo or one represents a hydrogen atom and the other represents an O sugar residue.
  • the phantom dotted line represents the remaining partial structure of the macrolide ring.
  • a hydrogen atom include (2) a halogen atom, (3) an oxygen atom, optionally 0-3 heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, halogen A C 1 -C alkyl group, which may be substituted with one or more substituents selected from an aryl group, a substituted aryl group, a heteroaryl group, and a substituted heteroaryl group, (4) an oxygen atom
  • substituents optionally selected from a halogen, a aryleno group, a substituted aryl group, a heteroaryl group, and a substituted heteroaryl group, optionally containing 0 to 3 heteroatoms selected from a silicon atom, a sulfur atom and a nitrogen atom
  • substituents optionally selected from a halogen, a aryleno group, a substituted aryl group, a heteroaryl group, and a substituted heteroaryl group, optionally containing 0 to 3 heteroatoms selected from a silicon atom, a sulfur atom and a nitrogen atom
  • C-C alkeninoles optionally substituted with C-C alkeninoles
  • A represents —R 1 or —R 2 , or A and B together with the carbon atoms to which they are attached,
  • Jini! ! ! ⁇ 11 has the same meaning as above. ),
  • R 1 has the same meaning as described above
  • R 1 has the same meaning as described above
  • substituents selected from halogen, aryl groups, substituted aryl groups, heteroaryl groups and substituted heteroaryl groups;
  • (f) represents a substituted heterocycloalkylene group
  • One of X and Y represents a hydrogen atom and the other is
  • (2) may be substituted with one or more substituents selected from halogen, aryl group, substituted aryl group, heteroaryl group and substituted heteroaryl group;
  • R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are bonded contain an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen nuclear atom containing 0 to 2 heteroatoms 3 to 10 heteroalkyls Represents a ring, or X and Y, together with carbon atoms,
  • (d) may be substituted with one or more substituents selected from aryl, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl groups, C 1 -C alkyl
  • 1 12 represents a group, an aryl group or a substituted aryl group.
  • R 6 has the same meaning as described above, provided that R 6 is a C (O) —C—C alkyl group, C ( ⁇ ) C—C cycloalkyl group or C ( ⁇ )
  • Or (1) represents a hydrogen atom or (2) a C 1 -C alkyl group.
  • a C C alkyl group that may be substituted with one or more substituents selected from an aryl group, a substituted aryl group, a heteroaryl group, and a substituted heteroaryl group,
  • c) represents a halogen atom
  • R 2a represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.
  • _M_ is preferably a bond
  • _Ar 2 preferably represents (d) a substituted heteroaryl group.
  • the heteroaryl group is preferably an aromatic heterocyclic group which may contain 1 to 4 heteroatoms selected from 5 or 6-membered N, S, and O, more preferably It is pyridinole.
  • the substituent on the heteroaryl group include the same aromatic heterocyclic group (eg, pyrazole) which may be substituted with amino-substituted lower alkylami-substituted hydroxy, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or the like. Illustrated.
  • X and Y are preferably bonded together with the carbon atom
  • R 11 is preferably lower alkyl
  • L is preferably C—C lower alkyl, more preferably b) —CH 2 CH.
  • Z is preferred a) a hydrogen atom.
  • macrolide antibiotics include erythromycin (14-membered ring), 6-deoxyerythromycin (14-membered ring), oleandomycin (14-membered ring), clarith mouth mycin (14-membered ring) Ring), roxithromycin (14-membered ring), dirithromycin (14-membered ring), terisromycin (14-membered ring, compound (IV)), cesromycin (14-membered ring, compound (IX)), Thromycin (14-membered ring), Flurithromycin ethylsuccinate (14-membered ring), GW7 75346 (14-membered ring, compound (V)), TEA—0769 (14-membered ring)), TEA—0777 (14 Member ring, compound (VI)), TEA-0929 (14 member ring), JNJ—17069546 (14 member ring, compound (VIII) above
  • compound (III) which is one embodiment of compound (II), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the partial structural formula (1Q) is bonded to the 9-position, and the chemical name of the compound (III) is (1R, 2R, 3R, 6R, 8R, 9R, 10R, 16S, 18R) _ N _ [9 _ (3, 4, 6-trideoxy-1-dimethylamino-1- ⁇ -D-xy-hexoxypyranosyloxy) _ 3 _ethyl _ 2-hydroxy _2 , 6, 8, 10, 16, 18—Hexamethyl _ 5, ⁇ —Dioxo 13— [( ⁇ ) — [6— (Pyrazonol 1-yl) Pyridine 1 3-yl] methoxyimino] — 4 , 1 1, 15-trioxabicyclo [8,5,4] nonade 17E-ylidene] acetamide.
  • the present inventors have poor storage stability of crystals of compound (III) (eg, type 1 crystals described in WO2005 / 081821 (patent document 13), particularly anhydride crystals thereof), I discovered that.
  • it was found to be unstable to humidity and oxygen under long-term storage.
  • HPLC inspection, NMR analysis, etc. that the instability of compound (III) was caused by the partial structure shown in (I) above.
  • the use of the coating agent improved the stability of the partial structure and significantly suppressed the production of macrolide antibiotic related substances caused by changes in the partial structure. . Therefore, the stabilizing effect of the present invention is widely applied to various drugs having the same partial structure, particularly macrolide antibiotics.
  • the stability of preparations containing them as the main agent is also improved.
  • the related substances generated by the change in the partial structure are typically the main macrolide antibiotics in HPLC analysis. It means two kinds of degradation products that appear before the peak of and increase over time in the stability test.
  • This type 1 crystal exhibits a powder X-ray diffraction pattern that is substantially the same as the type I polymorph described in WO2005 / 081821 (Patent Document 13).
  • diffraction angle 2 ⁇ 14.3, 14.5, 15.1, 18.8, 20.5, 23.2, 24.9, 25.6, 29.0, 34.1, 37. 7, 38. 1, 38.
  • the water content can vary from 0 to 2 hydrate.
  • any salt can be used as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and it is not particularly limited.
  • hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid
  • inorganic such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid, carbonic acid, boric acid Salts with acids
  • Salts with organic carboxylic acids such as propionic acid, heptanoic acid, formic acid, malic acid, lauric acid, palmitic acid
  • salts with amino acids such as arginine, aspartic acid
  • the type of solvent in the solvate of the macrolide antibiotic is not particularly limited, and examples thereof include water; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and the like.
  • the coated preparation is very effective for the treatment of bacterial infections such as mammals including humans, fish and birds, mycoplasma infections, fungal (branch) infections, and protozoal infections.
  • Streptococcus pneumoniae Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Hemphinoles Infnorense (Haemophilus influenzae), Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Peptococcus rep Rhinitis, bronchitis, tonsillitis, and mastoiditis; Streptococcus pyogenes, Streptococcus group C and G, Clostridium diptheria e, or Actinobacillus haemolyticum, etc.
  • Pharyngitis, rheumatic fever, and glomerulonephritis Mycoplasma pneumoniae, Resi opposition 1 ⁇ Mofifu (Legionella pneumophila), Streptococcus pneumoniae, Respiratory tract infection caused by Les 'Inf Norenze (Haemophilus influenzae) or Chlamydi a pneumoniae; Staphylococci! S aureus, Stahirococcus' S. epidermidis, S.
  • Bacterial and protozoan infections that can be treated or prevented in animals and diseases associated with such infections include: Pasteurella hemolytica, Nosullella 'Moretocida' (Pasteurella mult ocida), Mycoplasma bovis or Bordetel la pulmonary respiratory disease; E. coli or protozoa (ie Coccidium, Cryptosporidia, etc.) Intestinal diseases associated with infection; Staphylococcus aureus, St reptococcus uberis, Streptococcus agalac tiae, Streptococcus dygalocci Mastitis in dairy cows associated with infection by the genus Klebsiella, Corynebacterium, or Enterococcus; A.
  • saccharide used as the main component of the coating agent in the present invention a known substance, a commercially available product, or a synthetic product can be used.
  • saccharide used as the main component of the macrolide antibiotic coating agent in the present invention a known saccharide generally used in the art can be preferably used. Examples thereof include monosaccharides, disaccharides, trisaccharides and / or sugar alcohols.
  • sucrose sucrose
  • fructose glucose
  • lactose lactose
  • lactulose raffinose
  • trehalose erythritol
  • mannitol mannitol
  • sonolebithonole xylitol
  • maltitol pellet reduced maltose starch syrup
  • reduced palatinose powder pullulan or reduced Lactose and the like
  • Punorelan can also be added as a binder. Saccharides can be used singly or in combination of two or more.
  • the coating agent used for coating the macrolide antibiotic in the present invention takes various forms, but generally contains a saccharide when applied.
  • an aqueous solution, an aqueous dispersion, an organic solvent solution or an organic solvent dispersion is applied to the macrolide antibiotics containing, for example, tablets (for example, uncoated tablets), granules (by means known per se, spraying, spraying, etc.).
  • it is preferably carried out by coating with elementary granules).
  • a method may be used in which a tablet obtained by spraying a solid coating agent or a granule containing the coating agent is prepared, and then heated and melted to coat the surface.
  • the amount of saccharide in the coating agent is preferably 5% by weight or more, more preferably about 10 to 100% by weight, further preferably about 20 to 90% by weight, for example, with respect to the macrolide antibiotic uncoated tablet. More preferably, it is about 25 to 65% by weight.
  • the core granules generally with respect to raw granule, preferably 5 wt% or more, more preferably about 1 0 to 200 wt 0/0, more preferably from about 20: a 150 weight 0/0.
  • the content of saccharide in the coating is preferably 50% by weight or more, more preferably 70 to 100% by weight.
  • the coating of macrolide antibiotic uncoated tablets, elementary granules, etc. with saccharides may be carried out in a plurality of liquids if desired.
  • the coating is preferably performed in 2 to 3 times.
  • the coating for forming the smoothing layer and the coloring layer is preferably as follows.
  • the uncoated tablets containing macrolide antibiotics are: a) Macrolide antibiotics as they are, or excipients, binders, disintegrants or other suitable additives are used as a capsule. After the mixture is mixed evenly into granules (elementary granules) by an appropriate known method, an additive such as a lubricant is added and compression molded, or b) The macrolide antibiotic granules are left as is or An excipient, binder, disintegrant, or other suitable additive and mixed evenly is manufactured by direct compression molding, or contains a pre-produced macrolide antibiotic.
  • a preferred example is a method in which a macrolide antibiotic is added to a granule as it is or with an appropriate additive and mixed uniformly and then compression-molded.
  • Elementary granules can also be produced by means known in the art.
  • the macrolide antibiotic according to the present invention exhibits an excellent stabilizing effect by being coated with a coating agent containing saccharide as a main component.
  • a coating agent containing saccharide as a main component.
  • polybranol alcohol or its co-polymer is further present.
  • a more stable preparation can be obtained by using in combination a coating agent composed mainly of coalescence.
  • Macrolide solid preparations coated with these saccharides can be produced by conventional methods.
  • the tablet may preferably contain a disintegrant in order to enhance its disintegration property.
  • a disintegrant those well known in the art can be used, for example, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose (L—HPC), Examples include croscarmellose sodium (for example, Ac-Di_Sol, Asahi Kasei Co., Ltd.), polyvinylpolypyrrolidone, and the like, and preferably carboxymethyl starch sodium.
  • the disintegrant content should be sufficient to quickly disintegrate the tablet.For example, it disintegrates within several tens of minutes, preferably within several minutes, in the first or second liquid prescribed by the Japanese Pharmacopoeia.
  • the amount is about 0.5 to 30 parts by weight, preferably about 1 to 20 parts by weight, more preferably about 2 to 10 parts by weight per 100 parts by weight of the tablet.
  • excipient those widely known in the art can be widely used. Examples thereof include lactose, sucrose, mannitol, crystalline cellulose, corn starch, potato starch, hydroxypropyl starch and the like. Preferred force is mannitol or crystalline cellulose.
  • the content of the excipient may be appropriately set in consideration of the main drug content, the size of the target tablet, etc., but is usually about 5 to 60 parts by weight, preferably about 10 to 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the tablet. 40 parts by weight.
  • binders those widely known in the art can be widely used.
  • methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, gelatin, dextrin, punoreran and the like are preferable.
  • the binder content is usually about 0.5-5 parts by weight, preferably about 1-3 parts by weight, per 100 parts by weight of the tablet.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, talc, sucrose fatty acid ester and the like, and the content thereof is usually a very small amount, for example, about 1 to 3 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the tablet.
  • the tablet containing a macrolide antibiotic as the active ingredient is subjected to various operations such as mixing, granulation, granulation drying, granulation, lubricant mixing, and tableting using the above raw materials. It can be produced by carrying out according to a method well known in the art. Regarding the granulation operation, for example, an apparatus such as a stirring granulator, a fluidized bed granulator, a Brabender, or a twin screw granulator may be used. However, it is preferable to use a stirring granulator from the viewpoint of obtaining homogeneous granules. Tableting can be performed using a commercially available tableting machine, usually with a tableting pressure of about 0.2 to 1.5 tons.
  • One embodiment of a preferred tablet composition of the present invention is as follows.
  • Disintegrant preferably sodium carboxymethyl starch: about 2 to: 10. / o;
  • Excipients preferably D-mannitol and crystalline cellulose total: about 10-40%; binder, preferably hydroxypropylcellulose: about 1-3%;
  • Lubricant preferably magnesium stearate: about :! to 3%
  • the coating preferably sucrose and / or maltitol, is about 15-75% by weight.
  • the coated preparation of the macrolide antibiotic of the present invention may be administered to humans or animals in an effective amount for treating the above-mentioned diseases.
  • the dose may vary depending on the age, weight, symptom, sex, etc. of the patient or animal to be treated, but usually the above macrolide antibiotics and their pharmacologically acceptable in 1 or several times.
  • 0.01 to 50 mg / kg can be administered orally in terms of a salt or a hydrate thereof.
  • the preparation of the present invention has, for example, a total amount of a macrobiotic related substance after storage for 2 months under a light-shielding condition at 40 ° C, a relative humidity of 75%, preferably 3% or less with respect to the active ingredient. is there
  • the preparation of the present invention may be preferably packaged in PTP (press-through single package) or bottle packaging (eg, plastic bottle, glass bottle, aluminum can) to further improve the stability. ,.
  • PTP press-through single package
  • bottle packaging eg, plastic bottle, glass bottle, aluminum can
  • R represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • a macrolide antibiotic having a group represented by the formula: a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a substance thereof Provided is a method for inhibiting the production of a related substance of the macrolide antibiotic, wherein a solid is coated with a coating agent containing saccharide as a main component.
  • Macrolide antibiotics, their pharmaceutically acceptable salts, or their hydrates, coating agents, coating methods, etc. are as described above.
  • the present invention provides a macrolide antibiotic having a group represented by the partial structural formula, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a solid containing them, a saccharide
  • a method for stabilizing a macrolide antibiotic, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, which is coated with a coating agent having a main component Macrolide antibiotics, their pharmaceutically acceptable salts, or their hydrates, coating agents, coating methods, etc. are as described above.
  • Coloring layer Sucrose 65.8 mg and Pullulan 0.15 mg Polytushing layer Carnauba wax Trace coating total 130. 8 mg
  • the above coated preparation (Preparation 1) was produced by the following steps 1 to 7.
  • Tablets with a diameter of 8 mm for sugar coating were produced with a rotary tableting machine using granules granulated by a 10-type stirring granulator (Fukae Patek).
  • Blowing temperature 60 ⁇ 65 ° C, blower damper scale 8, exhaust air damper scale fully open, pan rotation speed 25rpm, smoothing layer 2 Add and stir while adjusting coating solution in the range of 15-50g / time ,dry. Coat 37 mg by repeating this cycle 15 times.
  • Blower temperature 60 ⁇ 65 ° C
  • Blower damper scale 8 Exhaust damper scale fully open
  • Pan rotation Add, stir, and dry the coloring layer coating solution while adjusting it within the range of 15 to 50 g / time under the condition of several 25 rpm. 66mg is coated by repeating this series of cycles 32 times. Apply an inner lid if necessary.
  • Polishing is performed in a conventional manner using sucrose syrup solution and carnauba roux.
  • Fig. 2 shows the results of a test comparing the stability of a macrolide antibiotic preparation coated with the coating listed in Table 1 with an uncoated uncoated tablet.
  • ⁇ indicates an uncoated tablet
  • a mark indicates a coated preparation (formulation 1) according to the present invention.
  • the stability test was conducted under the conditions of 40 ° C, 75% relative humidity, no packaging, and shading.After the sugar-coated tablets were prepared, 0.5 months, 1 month, 2 months later The total amount of macrolide antibiotics relative to drugs is shown.
  • the coated preparation (Formulation 1) of the present invention is stable, with almost no formation of macrolide antibiotic analogues even after 2 months. In the case of uncoated tablets, the total amount of macrolide antibiotics increased rapidly, and the total amount of macrolide antibiotics exceeded 20% after 2 months. ) Was proved to be stable.
  • FIG. 3 shows the relationship between the coating amount of the coating agent (coloring layer) used in Example 1 and the total amount of analogs of the macrolide antibiotics to the main drug.
  • the stability test was conducted for 2 weeks under the conditions of 40 ° C, 75% relative humidity, light shielding and no packaging.
  • Coloring layer Omg that is, when only the smoothing layer is coated, the total amount of macrolide antibiotics is about 5%, whereas when 20 mg of the coloring layer is coated, it is about 3%.
  • a coating layer of 40-70 mg resulted in a total of approximately 1% of macrolide antibiotic related substances. This indicates that for stabilization of macrolide antibiotic preparations, coating with a saccharide-containing smoothing layer and then coating with a saccharide-containing coloring layer more than a certain amount has a good stabilizing effect. Les.
  • the stability evaluation method of the macrolide-based coated preparation of the present invention is as follows.
  • Each coating and uncoated tablet was stored for 3 months under the conditions of 25 ° C, 60% relative humidity, no packaging, and shading. 0.5. After 5 months, 1 month, 2 months, and 3 months, the residual amount of compound (III) as the main drug and the amount of related substances produced were measured by liquid chromatography. In addition, the macrolide antibiotic (I compound (III)) of the same production lot was used for the coating agent and the uncoated tablet.
  • the peak areas due to the main drug and related substances were measured by the automatic calculation method.
  • Mobile phase B Mixture of acetonitrile / pH 8.0, 0.012 mol / L potassium dihydrogen phosphate buffer (3/1)
  • coated preparations (formulations 2 and 3) having the compositions shown in Table 3 below were obtained.
  • Formulation 2 Formulation 3
  • Compound (III) (Type 1 crystal) 100.
  • Omg 5. Omg extragranular
  • FIG. 5 The results of comparing the stability of the macrolide antibiotic preparations (formulations 2 and 3) coated with the coatings listed in Table 3 with uncoated uncoated tablets are shown in FIG. At this time, the stability test was conducted for one month at 40 ° C, 75% relative humidity, no packaging, and light-shielding conditions. As shown in FIG. 5, it was proved that the macrolide antibiotic preparation coated with the coating agent containing the saccharide of the present invention as a main component is stable for a long period of time compared with the uncoated tablet.
  • sucrose-coated tablet means formulation 2 obtained in Example 2
  • maltitol-coated tablet means formulation 3 obtained in Example 2.
  • the sugar-coated macrolide antibiotic coating formulation according to the present invention includes humans It can be used for the treatment of a wide range of infectious diseases caused by bacteria, mycoplasma, fungi, protozoa, etc. in mammals, fish and birds.

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Description

明 細 書
マクロライド系抗生物質の糖類被覆製剤
技術分野
[0001] 本発明は、細菌、マイコプラズマ、真菌（力ビ）、原虫などによる各種感染症の治療 に有効な、マクロライド系抗生物質の安定化被覆製剤、およびマクロライド系抗生物 質の類縁物質の生成を抑制する方法に関する。
背景技術
[0002] マクロライド系抗生物質は、哺乳動物、魚類および鳥類における細菌、マイコプラズ マ、真菌 (力ビ）、原虫などによる広範囲の各種感染症の治療に有用であることが知ら れている。代表的なマクロライド系抗生物質としてエリスロマイシン (特許文献 1、 2)が 、その特徴的な抗菌力および良好な組織移行性、そして少ない副作用などの長所を 有することから臨床上有用な抗生物質として長年使用されてきている。その後、種々 のマクロライド系抗生物質が、上巿されたり、臨床開発中であったり研究開発中であ る。そのようなマクロライド系抗生物質としては、 14〜： 16員環のマクロライド系抗生物 質、例えば、エリスロマイシン (特許文献 1、 2)、ォレアンドマイシン (特許文献 3、 4)、 クラリスロマイシン（特許文献 5)、ロキシスロマイシン（特許文献 6)、ァジスロマイシン（ 特許文献 7)、ジリスロマイシン (特許文献 8)、テリスロマイシン (特許文献 9)、セスロマ イシン (特許文献 10)、フルリスロマイシンェチルサクシネート（特許文献 11)、後記す る化合物 III (特許文献 12、 13)、 L— 701677 (特許文献 14)、マイシナミシン (非特 許文献 1)、その他の数多くの誘導体が知られている。
[0003] これまで、これらの公知マクロライド系抗生物質の製剤については、経口投与用あ るいは非経口投与用の種々の剤型が開発され、使用されてきている。しかしこれらの マクロライド系抗生物質製剤を長期間、保存した場合、製剤中にマクロライド系抗生 物質の類縁物質の生成が認められることがあり、必ずしも満足すべき安定性とはいえ なかった。また、安定性の向上を図るために、その製剤化に際して、安定化剤、賦形 剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、被覆剤等の添加剤を多量に使用した場合には、製造 される経口用製剤は一般に大きな剤型となるきらいがあり、老人、小児等の患者にと つて服用しがたいという欠点があった。
これらのマクロライド系抗生物質の公知製剤として、本発明のごとき特定の化学構 造を有するマクロライド系抗生物質あるいはそれを含有する素錠、素顆粒などに対す る被覆剤として糖類を主成分として用いた、安定化被覆製剤に関する先行技術はこ れまでに知られていなかった。
[0004] 特許文献 1:US2653899
特許文献 2:US2823203
特許文献 3:US2757123
特許文献 4： US2842481
特許文献 5:US4331803
特許文献 6： US4349545
特許文献 7:US4517359
特許文献 8: EP511799
特許文献 9:US5635485
特許文献 10:US5866549
特許文献 11:EP56291
特許文献 12: WO 2003/097659 A1
特許文献 13: WO 2005/081821 A2
非特許文献 1:J. Antibiot 45(1), 1 (1992)
特許文献 14:EP508699
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 前記実情に鑑み、当該分野では、長期間保存に耐え得るマクロライド系抗生物質、 特に 13〜： 16員環系マクロライド系抗生物質製剤の安定化製剤の開発が切望されて いる。特に錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤等のマクロライド系抗生物質固形製剤の 安定性の改善が要望されてレ、る。
課題を解決するための手段
[0006] そこで、マクロライド系抗生物質製剤の安定化について種々、検討した結果、次式: [化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中 R は、水素原子または水酸基の保護基を表す。）、好ましくは次式:
[化 2]
Figure imgf000005_0002
(I)
で示される部分構造式を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、 またはそれらの水和物、あるいはそれらを含有する固形物を、糖類を主成分とする被 覆剤を用いて被覆することにより、安定化されたマクロライド系抗生物質の被覆製剤 が得られることを知見し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
1)主薬として、下記部分構造式：
Figure imgf000006_0001
(式中、 R2aは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマク 口ライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有し、糖 類を主成分とする被覆剤で被覆されていることを特徴とする、マクロライド系抗生物質 の被覆製剤、
[0008] 2)主薬が、下記部分構造式 (I)：
[化 4]
Figure imgf000006_0002
(式中、 R2aは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマク 口ライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物であることを 特徴とする上記 1)に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、
[0009] 3)マクロライド系抗生物質が 14〜： 16員環系マクロライド系抗生物質であることを特徴 とする、上記 1)に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、
[0010] 4)マクロライド系抗生物質が、一般式 (II)：
Figure imgf000007_0001
{式中、 Aは、
a) - OH,
b) ORP (式中、 RPは水酸基の保護基を表す。 )、
ー尺 式中ゝ！^は ァリール基、（2)置換ァリール基、（3)ヘテロァリール基ま たは置換へテロアリール基を表す。）、
d) - OR1 (式中、 R1は前記と同意義を有する。 )、
_1 2 (式中、1 2は、 （1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)酸素原子、硫黄原子 および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意に含み、ハロゲン、ァリー ル基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C - C アルキル基、（4)酸素原
1 12
子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意に含み、ハ ロゲン、ァリーノレ基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール基 から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C - C アルケニノレ
2 12
基、または（5)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原 子を任意に含み、ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置 換ヘテロァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C - C アルキニル基を表す。）、
2 12
f) OR2 (R2は前記と同意義を有する。）、 g)— S(〇)nR"(式中、 nは 0、 1または 2を、 R11は、独立して水素原子、 R1または R2 を表し、 R1および R2は前記と同意義を有する。）、
h)— NHC (O)R11 (式中、 R11は前記と同意義を有する。 )、
i) -NHC (O)NHR11 (式中、 R11は前記と同意義を有する。 )、
j)-NHS(O) R11 (式中、 R11は前記と同意義を有する。）、
2
k)一 NR14R15 (式中、 R14および R15は、それぞれ独立して、 R11を表し、 R11は前記 と同意義を有する。）、および
1)— NHR3 (式中、 R3はァミノ基保護基を表す。）
から選ばれる基を表し；
Bは、
a)水素原子、
b)重水素、
c)ハロゲン原子、
d)— OH、
e)一 R1 (R1は前記と同意義を有する。 )、
f)一 R2(R2は前記と同意義を有する。）、または
g)— ORp ( は前記と同意義を有する。）を表し；
但し、 Bがハロゲン、— OHまたは—〇RPのとき、 Aは— R1または— R2を表し、あるい は Aおよび Bは、結合している炭素原子と一緒になつて、
a) C = 0
b) C(OR2) (R2は前記と同意義を有する。）、
2
c) C(SR2) (R2は前記と同意義を有する。）、
2
d) C[-0-(CH ) ] (mは 2または 3である。）、
2 m 2
e) C[-S-(CH ) ] (mは前記と同意義である。）、
2 m 2
じニ。!^11^11は前記と同意義を有する。）、
じ：^^—。— ^1^11は前記と同意義を有する。）、または
h) C = N-0-Ar1-M-Ar2
[式中、 1)— Ar1 は、 R31を表し、 R31は独立して、
a) R1から水素元素を除いて形成される 2価の基 (R1は前記と同意義を有する。）、 b)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意 に含み、ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロ ァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C -C ァ
1 12 ノレキレン基、
c)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意 に含み、ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロ ァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C -C ァ
2 12 ノレケニレン基、または
d)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意 に含み、ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロ ァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C C ァ
2 12 ノレキニレン基を表し；
2)— M は、結合手あるいは
(a)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子および — C = N— , — N = N—および— C (〇）—力ら選ばれる 0〜3個の基を任意に含む、 C C ァノレキレン基、
1 12
(b)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子および — C = N— , — N = N—および— C (〇）—力ら選ばれる 0〜3個の基を任意に含む、 c - c ァノレケニレン基、
2 12
(c)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子および — C = N―， — N = N—および— C (〇）—力 選ばれる 0〜3個の基を任意に含む、 c - c ァノレキニレン基、
2 12
(d)置換ァリーレン基、
(e)置換へテロアリーレン基または
(f)置換へテロシクロアルキレン基を表し；および
3) _Ar2は、 (a)ァリール基、
(b)置換ァリール基、
(c)ヘテロァリール基、または
(d)置換へテロアリール基を表し]；
C:^^!!^11 ^11は前記と同意義を有する。）、
j) C = NNHC (O) R11 (R11は前記と同意義を有する。 )、
k) C = NNHC (O) NHR11 (R11は前記と同意義を有する。 )、
1) C = NNHS (0) R^R11は前記と同意義を有する。）、
2
m) C = NNHR3 (R3は前記と同意義を有する。）、
n) C = NR" (R11は前記と同意義を有する。）、
o) C = NR11 (R11は前記と同意義を有する。）、または
ニ^^ ^^—じ！！！^ 11は前記と同意義を有する。）を表し；
Xおよび Yの一方は、水素原子を表し、他方は、
a)水素原子、
b)重水素、
c)一〇H、
d)— ORP (RPは前記と同意義を有する。）、
e)— NR4R5 (R4および R5は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロ ァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C C ァ
1 12 ルキル基、または
(3) R4および R5は、結合している窒素原子と共に一緒になつて、酸素原子、硫黄 原子および窒素原子から選ばれる 0〜2個のへテロ原子を含む 3〜： 10のへテロアル キル環を表し、あるいは Xおよび Yは結合してレ、る炭素原子と共に、
(a) C =〇または
(b) C = N-Q
(式中、 Qは (1) R11 (R11は前記と同意義を有する。 )、
(2)ァミノ保護基、
(3)— C (O) R11 (R11は前記と同意義を有する。）、
(4)—OR6 (R6は独立して、
(a)水素原子、
(b) -CH 0 (CH ) OCH
2 2 2 3、
(c) -CH 0 (CH O) CH (nは前記と同意義を有する。）、
2 2 n 3
(d)ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール 基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C -C アルキル
1 12 基、
(e) -C -C シクロアノレキノレ基、
3 12
(f) -c(o) -c -c アルキル基、
1 12
(g) -c(o) -c 3 -c シクロアルキル基、
12
(h) -C (O)ー 1は前記と同意義を有する。）または
(i)— Si (Ra) (Rb) (Rc) (Ra, Rbおよび Rcは、それぞれ独立して、 C— C アルキ
1 12 ル基、ァリール基または置換ァリール基を表す。）を表し;または
(5) 0-C (R7) (R8)—〇— R6 (R6は前記と同意義を有する。但し、 R6は、 C (O) - C— C アルキル基、 C (〇）一 C— C シクロアルキル基または C (〇）一 Rではなぐ
1 12 3 12 1
Rおよび Rは、結合している炭素原子と共に、 C C シクロアルキル基を形成する
7 8 3 12
か、あるいは（1)水素原子または（2) C— C アルキル基を表す。）を表し；
1 12
Lは、
a) -CH 、
3
b) -CH CH 、
2 3
c) -CH (OH) CH 、
3
d)ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール基から 選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C -Cアルキル基、
1 6
e)ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール基から 選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C -Cアルケニル基、ま たは
f)ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール基から 選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C Cアルキニル基を
2 6
表し；
zは、
a)水素原子、
b)メチル基 または
c)ハロゲン原子を表し；
R2aは、水素原子または水酸基の保護基を表す。 }
で表される化合物、その製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物であることを特 徴とする、上記 3)に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、
5)マクロライド系抗生物質が、
(1)下記式 (III) :
[化 6]
Figure imgf000012_0001
で表される化合物（1R, 2R, 3R, 6R, 8R, 9R, 10R, 16S, 18R)— N— [9一（3, 4, 6—トリデォキシ一 3—ジメチルァミノ一 β—D キシローへキソピラノシルォキシ) 3 ェチルー 2 ヒドロキシ 2, 6, 8, 10, 16, 18 へキサメチルー 5, 7 ジォ キソ— 13—[ (E)— [6— (ピラゾール— 1一ィル）ピリジン— 3—ィル]メトキシィミノ]— 4, 11， 15—トリオキサビシクロ [8, 5, 4]ノナデ力一 17E—イリデン]ァセタミド、 (2)下記式 (IV)：
[化 7]
Figure imgf000013_0001
で表されるテリスロマイシン、
(3)下記式 (V) :
[化 8]
Figure imgf000013_0002
で表される GW773546、 (4)下記式 (VI):
[化 9]
Figure imgf000014_0001
で示される TEA— 0777 (5)下記式 (VII):
[化 10]
Figure imgf000014_0002
で示される CP— 544372、
(6)下記式 (VIII)：
[化 11]
Figure imgf000015_0001
で示される肩— 17069546、
(7)下記式 (IX) :
[化 12]
Figure imgf000015_0002
で表されるセスロマイシン、もしくは
(8) (1R, 2R, 3R, 6R, 8R, 9R, 10R, 16S, 18R)— N— [9— (3， 4, 6—トリデォ キシ _ 3—ジメチルァミノ一 β _D—キシ口一へキソピラノシルォキシ） _ 3 _ェチル —2—ヒドロキシ一 2, 6, 8, 10, 16, 18—へキサメチル一 5, 7—ジォキソ一 13— [ ( E)— [6— (2—アミノビリジン一 6—ィル）ピリジン一 3—ィル]メトキシィミノ]— 4 , 11, 15—トリオキサビシクロ [8, 5, 4]ノナデ力一 17E—イリデン]ァセタミド、
またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物であることを特徴とする、 上記 1)に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、
[0012] 6)マクロライド系抗生物質力 下記式 (III)：
[化 13]
Figure imgf000016_0001
で表される（1R， 2R, 3R, 6R， 8R, 9R， 10R, 16S， 18R)— N— [9— (3, 4， 6— トリデォキシ _3—ジメチルァミノ一 β _D—キシ口一へキソビラノシルォキシ） _3_ ェチル _2—ヒドロキシ一2, 6， 8， 10, 16, 18—へキサメチル _5， 7—ジォキソ _1 3_[ ）_[6_(ピラゾール_1_ィル）ピリジン_3_ィル]メトキシィミノ]_4， 11, 15—トリオキサビシクロ [8, 5, 4]ノナデ力— 17E—イリデン]ァセタミド、その製薬上 許容される塩、またはそれらの水和物であることを特徴とする、上記 5)に記載のマク 口ライド系抗生物質の被覆製剤、
[0013] 7)マクロライド系抗生物質力 粉末 X線回折パターンにおいて、 2 Θ =14.3、 14.5 、 15. 1、 18.8、 20.5、 23.2、 24.9、 25.6、 29.0、 34.1、 37.7、 38.1， 38. 9および 40· 4(単位：度）から選ばれる少なくとも 1個のピークを有する、 (1R, 2R, 3 R, 6R, 8R, 9R, 10R, 16S, 18R)— N— [9— (3, 4, 6—トリデォキシ一 3—ジメチ ノレアミノー β—D キシローへキソビラノシルォキシ） 3 ェチル 2 ヒドロキシ一 2, 6, 8, 10, 16, 18 へキサメチノレ一 5, 7 ジ才キソ一 13— [ (E) [6—(ビラゾ ール— 1—ィル）ピリジン— 3—ィル]メトキシィミノ]— 4, 11, 15 トリオキサビシクロ [ 8, 5, 4]ノナデ力 17E—イリデン]ァセタミドの 1型結晶であることを特徴とする、上 記 1)に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、
[0014] 8)該 1型が無水物結晶であることを特徴とする、上記 7)に記載のマクロライド系抗生 物質の被覆製剤、
[0015] 9)被覆製剤が、固形製剤であることを特徴とする、上記 1)に記載のマクロライド系抗 生物質の被覆製剤、
[0016] 10)固形製剤が、錠剤または顆粒剤であることを特徴とする、上記 9)記載のマクロラ イド系抗生物質の被覆製剤、
11)糖類が、単糖類、二糖類、三糖類および糖アルコールからなる群より選ばれる少 なくとも一種であることを特徴とする、上記 1)に記載のマクロライド系抗生物質の被覆 製剤、
[0017] 12)糖類が、ショ糖（白糖）、果糖、ブドウ糖、乳糖、ラクチュロース、ラフイノース、トレ ハロース、エリスリトール、マンニトール、ソノレビトーノレ、キシリトール、マルチトール（粉 末還元麦芽糖水飴）、還元パラチノース粉末、プルランおよび還元乳糖からなる群よ り選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする、上記 1)に記載のマクロライド系抗 生物質の被覆製剤、
[0018] 13)被覆剤の含量が、素錠または素顆粒に対して 5重量％以上であることを特徴とす る、上記 1)に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、
[0019] 14)糖類の含量が被覆剤に対して 70重量％以上であることを特徴とする、上記 1)に 記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、
[0020] 15)マクロライド系抗生物質の被覆製剤を 40°C、相対湿度 75%、遮光条件で 2ヶ月 保存後のマクロライド系抗生物質の類縁物質の総量が主薬に対して 3%以下である ことを特徴とする、上記 1)に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、
[0021] 16)主薬力 lR, 2R, 3R, 6R， 8R, 9R， 10R, 16S， 18R)— N— [9— (3, 4， 6— トリデォキシ _ 3—ジメチルァミノ一 β _D—キシ口一へキソビラノシルォキシ） _ 3 _ ェチル 2 ヒドロキシ一 2, 6, 8, 10, 16, 18 へキサメチル一 5, 7 ジォキソ一 1 3— [ (E)— [6— (ピラゾール— 1—ィル）ピリジン— 3—ィル]メトキシィミノ]— 4, 11 , 15 トリオキサビシクロ [8, 5, 4]ノナデ力— 17E イリデン]ァセタミドの 1型結晶で あり、 40°C、相対湿度 75%、遮光条件で 2ヶ月保存後のマクロライド系抗生物質の 類縁物質の総量が主薬に対して 3%以下であることを特徴とする、マクロライド系抗生 物質の被覆製剤、
[0022] 17) PTP (プレススルーパッケイジ）包装またはボトル包装されてレ、ることを特徴とする
、上記 16)に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤、
[0023] 18)上記 1)に記載のマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれ らの水和物またはそれらを含有する固形物を、糖類を主成分とする被覆剤で被覆す ることを特徴とする、マクロライド系抗生物質の類縁物質の生成を抑制する方法、お よび、
19)上記 1)に記載のマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれ らの水和物またはそれらを含有する固形物を、糖類を主成分とする被覆剤で被覆す ることを特徴とする、該マクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそ れらの水和物の安定化方法、
に関する。
発明の効果
[0024] 本発明の、糖類を主成分とする被覆剤で被覆されたマクロライド系抗生物質の被覆 製剤は、優れた抗菌活性を有して各種感染症の治療に用レ、ることが可能であり、長 期間、製剤学的に安定であり、また服用しやすいのでヒト用の医薬、ヒトを除く哺乳動 物、魚類、鳥類等の動物薬として非常に有用である。また、被覆剤としての糖類は、 主薬の微小粒子や小型の固形物にも被覆が可能であるので、老人、小児等の患者 にも服用しやすい錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤等の固形製剤を提供することが できる。
図面の簡単な説明
[0025] [図 1]は、実施例 1のマクロライド系抗生物質の被覆製剤の製造フローチャートを示す [図 2]は、実施例 1で得られたマクロライド系抗生物質の被覆製剤 (製剤 1)の安定性 試験結果を示す。図中、〇印はマクロライド系抗生物質の素錠を、秦印は糖衣錠を 示す。縦軸は、 40°C、 75%相対湿度、遮光、無包装の条件下における、 0. 5ヶ月後 、 1ヶ月後、 2ヶ月後の被覆製剤中の主薬に対するマクロライド系抗生物質の類縁物 質総量の割合を示す。
[図 3]は、表 1に示した組成の被覆剤を用いて被覆（スム一ジング層 64. 85mg被覆し た上に、カラーリング層約 0、 20、 40、 70mg被覆）したマクロライド系抗生物質製剤（ 製剤 1)を、 40°C、 75%相対湿度、遮光、無包装の条件下、 2週間保存した場合の 被覆量と主薬に対するマクロライド系抗生物質の類縁物質総量の割合の関係を示す
[図 4]は、実施例 2のマクロライド系抗生物質の被覆製剤の製造フローチャートを示す
[図 5]は、マクロライド系抗生物質の素錠、および実施例 2で得られた白糖被覆錠 (製 剤 2)およびマルチトール被覆錠 (製剤 3)の安定性試験結果を示す。縦軸は、 40°C 、 75%相対湿度、遮光、無包装の条件下、 1ヶ月保存後の、主薬に対するマクロライ ド系抗生物質の類縁物質総量の割合を示す。
発明を実施するための最良の形態
本発明のマクロライド系抗生物質の被覆製剤において、主薬として用いられるマク 口ライド系抗生物質としては、好ましくは 14〜： 16員環のマクロライド系抗生物質が挙 げられる。これらのマクロライド系抗生物質のうち、好ましいのは、下記部分構造式： [化 14]
Figure imgf000019_0001
(式中、 R ま、水素原子または水酸基の保護基を表す。）、さらに好ましいのは、下 記部分構造式 (I) :
[化 15]
Figure imgf000020_0001
(式中、 R ま、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基 (以下、総称 しで' - Q"とも表す)を有するマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、ま たはそれらの水和物を挙げることができる。
[0027] 本発明者らの検討により、糖類を主成分とする被覆剤によって上記部分構造が安 定化されることが判明した。よってその構造式中に、上記一般式 (I)で表される基を 有するマクロライド系抗生物質である限り、本発明の製剤においては、主薬として使 用すること力 Sできる。
[0028] マクロライド環内において上記部分構造式の結合部位は必ずしも限定されないが、 好ましくは以下に例示されるような態様で、マクロライド環に結合している。
[化 16]
Figure imgf000021_0001
(式中、 Ra、 Rbは、一緒になつてォキソまたは、一方が水素原子で他方が O 糖 残基を示す。孤状の点線は、マクロライド環の残りの部分構造を示す。）
[0029] なお上記のナンバリングは典型的な場合に従ってつけたものであり、このような場合 には、即ち、前記 " _ Q"で示される部分構造がマクロライド環の 5位に結合する。しか し、マクロライド環の種類によっては、ナンバリングは変わり得る。
[0030] また、 14員環のマクロライド系抗生物質であって、 WO2003Z097659 (特許文献
12)に記載の以下に示す架橋構造を有する一般式 (II)で示される化合物、その製薬 上許容される塩もしくはそれらの水和物がより好ましい。
[化 17]
Figure imgf000021_0002
{式中、 Aは、
a) - OH,
b) ORP (式中、 RPは水酸基の保護基を表す。 )、
—^ (式中ゝ！^は ァリール基、（2)置換ァリール基、（3)ヘテロァリール基ま たは置換へテロアリール基を表す。）、
d) - OR1 (式中、 R1は前記と同意義を有する。 )、
_1 2 (式中、1 2は、 （1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)酸素原子、硫黄原子 および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意に含み、ハロゲン、ァリー ル基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C - C アルキル基、（4)酸素原
1 12
子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意に含み、ハ ロゲン、ァリーノレ基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール基 から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C - C アルケニノレ
2 12
基、または（5)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原 子を任意に含み、ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置 換ヘテロァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C - C アルキニル基を表す。）、
2 12
f) - OR2 (R2は前記と同意義を有する。）、
g)— S (〇） R11 (式中、 nは 0、 1または 2を、 R11は、独立して水素原子、 R1または R 2を表し、 R1および R2は前記と同意義を有する）、
h) -NHC (O) R11 (式中、 R11は前記と同意義を有する。 )、
—NH^C NHR11 (式中、 R11は前記と同意義を有する。）、
j) -NHS (O) R11 (式中、 R11は前記と同意義を有する。）、
2
k)— NR14R15 (式中、 R14および R15は、それぞれ独立して、 R11を表し、 R11は前記 と同意義を有する。）、および
1)—NHR3 (式中、 R3はァミノ基保護基を表す。）
から選ばれる基を表し；
Bは、 a)水素原子、
b)重水素、
c)ノヽロゲン原子、
d) _OH、
e) -R1 (R1は前記と同意義を有する。 )、
f) _R2 (R2は前記と同意義を有する。）、または
g) _ORP (RPは前記と同意義を有する。を表し；
但し、 Bがハロゲン、—〇Hまたは— ORPのとき、 Aは— R1または— R2を表し、ある いは Aおよび Bは、結合している炭素原子と一緒になつて、
a) C = 0
b) C (OR2) (R2は前記と同意義を有する。）、
2
c) C (SR2) (R2は前記と同意義を有する。）、
2
d) C[-0- (CH ) ] (mは 2または 3である。）、
2 m 2
e) C[- S - (CH ) ] (mは前記と同意義である。）、
2 m 2
じニじ！！！^ 11は前記と同意義を有する。）、
g) C = N— O— R" (R"は前記と同意義を有する。）、または
h) C = N-0-Ar1-M-Ar2
[式中、
1)— Ar1—は、 R31を表し、 R31は独立して、
a) R1から水素元素を除いて形成される 2価の基 (R1は前記と同意義を有する。）、 b)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意 に含み、ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロ ァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C -C ァ
1 12 ノレキレン基、
c)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意 に含み、ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロ ァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C -C ァ
2 12 ノレケニレン基、または d)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意 に含み、ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロ ァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C C ァ
2 12 ノレキニレン基を表し；
2) _M—は、結合手あるいは
(a)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子および — C = N―， — N = N—および— C (〇）—力 選ばれる 0〜3個の基を任意に含む、 c -c ァノレキレン基、
1 12
(b)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子および — C = N―， — N = N—および— C (〇）—力 選ばれる 0〜3個の基を任意に含む、 c -c ァノレケニレン基、
2 12
(c)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子および ― C = N— , ― N = N—および— C (〇）—力ら選ばれる 0〜3個の基を任意に含む、 c -c ァノレキニレン基、
2 12
(d)置換ァリーレン基、
(e)置換へテロアリーレン基または
(f)置換へテロシクロアルキレン基を表し；および
3) Ar2は、
(a)ァリール基、
(b)置換ァリール基、
(c)ヘテロァリール基、または
(d)置換へテロアリール基を表し]；
C:^^!!^11 ^11は前記と同意義を有する。）、
j) C = NNHC (O) R11 (R11は前記と同意義を有する。 )、
k) C = NNHC (O) NHR11 (R"は前記と同意義を有する。 )、
1) C = NNHS (0) R^R11は前記と同意義を有する。）、
2
m) C = NNHR3 (R3は前記と同意義を有する。）、
n) C = NR" (R11は前記と同意義を有する。）、 o) C = NR11 (R11は前記と同意義を有する。）、または
p) C = N— N— CHR11 (R11は前記と同意義を有する。）を表し；
Xおよび Yの一方は、水素原子を表し、他方は、
a)水素原子、
b)重水素、
c)一〇H、
d) _ORP (RPは前記と同意義を有する。）、
e) _NR4R5 (R4および R5は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロ ァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C -C ァ
1 12 ルキル基、または
(3) R4および R5は、結合している窒素原子と共に一緒になつて、酸素原子、硫黄 原子および窒素原子力 選ばれる 0〜2個のへテロ原子を含む 3〜： 10のへテロアル キル環を表し、あるいは Xおよび Yは結合してレ、る炭素原子と共に、
(a) C =〇または
(b) C = N-Q
(式中、 Qは
(1) R11 (R11は前記と同意義を有する。 )、
(2)ァミノ保護基、
(3)— C (O) R11 (R11は前記と同意義を有する。）、
(4)—OR6 (R6は独立して、
(a)水素原子、
(b) -CH 0 (CH ) OCH
2 2 2 3、
(c) -CH 0 (CH O) CH (nは前記と同意義を有する。）、
2 2 n 3
(d)ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール 基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C -C アルキル
1 12 基、 (e) -C -C シクロアルキル基、
3 12
(f) -c(o)-c -c アルキル基、
1 12
(g) -c(o)-c -c シクロアルキル基、
3 12
(h) -C(O) -R1 (R1は前記と同意義を有する。 )または
(i) -Si(Ra) (Rb) (Rc) (Ra， Rbおよび は、それぞれ独立して、 C _C アルキ
1 12 ル基、ァリール基または置換ァリール基を表す。）を表し;または
(5) O _ C (R7) (R8) -O-R6 (R6は前記と同意義を有する。但し、 R6は、 C (O) - C— C アルキル基、 C(〇）一 C— C シクロアルキル基または C(〇）一Rではなぐ
1 12 3 12 1
Rおよび Rは、結合している炭素原子と共に、 C -C シクロアルキル基を形成する
7 8 3 12
か、あるいは（1)水素原子または（2)C -C アルキル基を表す。）を表し；
1 12
Lは、
a) -CH、
3
b)— CH CH、
2 3
c) CH(〇H)CH、
3
d)ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール基から 選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C Cアルキル基、
1 6
e)ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール基から 選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C Cアルケニル基、ま
2 6
たは
f)ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール基から 選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C Cアルキニル基を
2 6
表し；
zは、
a)水素原子、
b)メチル基 または
c)ハロゲン原子を表し；
R2aは、水素原子または水酸基の保護基を表す。 }
上記化合物（II)において各基の詳細な定義は、 WO2003/097659(特許文献 1 2)に記載の通りである。化合物（II)の好ましい態様は以下の通りである。
Aおよび Bは、結合している炭素原子と一緒になつて、
h) C = N-0-Ar1-M-Ar2
[式中、
1)— Ar1 は、 R31を表し、 R31は好ましくは、
b)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意 に含み、ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロ ァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C -C ァ
1 12 ルキレン基であり、より好ましくは C— Cアルキレン基であり、
1 3
2) _M_は、好ましくは結合手であり、
3) _Ar2は、好ましくは（d)置換へテロアリール基を示す。該ヘテロァリール基は、好 ましくは 5または 6員の N， S，〇から選択されるへテロ原子を 1〜4個含有していてもよ い芳香族へテロ環基であり、より好ましくはピリジノレである。該ヘテロァリール基上の 置換基としては、アミ入低級アルキルアミ入ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低 級アルコキシ等で置換されてレ、てもよい同様の芳香族へテロ環基 (例：ピラゾール) ] が例示される。
Xおよび Yは、好ましくは結合してレ、る炭素原子と共に、
(b) C = N-Q
(式中、 Qは好ましくは
(3) C (O) R11 (R11は、好ましくは低級アルキル)）で示される基を示す。
Lは、好ましくは C— Cの低級アルキル、より好ましくは b) -CH CHである。
1 6 2 3
Zは、好ましぐ a)水素原子である。
より具体的なマクロライド系抗生物質の例示としては、エリスロマイシン（14員環）、 6 —デォキシエリスロマイシン（14員環）、ォレアンドマイシン（14員環）、クラリス口マイ シン（14員環）、ロキシスロマイシン（14員環）、ジリスロマイシン（14員環）、テリスロマ イシン（14員環、前記化合物（IV) )、セスロマイシン（14員環、前記化合物（IX) )、フ ルリスロマイシン（14員環）、フルリスロマイシンェチルサクシネート（14員環）、 GW7 75346 (14員環、前記化合物（V) )、 TEA—0769 (14員環） )、 TEA—0777 (14 員環、前記化合物 (VI) )、 TEA— 0929 (14員環）、 JNJ— 17069546 (14員環、前 記化合物（VIII) )、 CP— 279107 (14員環）、 A— 185684 (14員環）、 A— 63483 ( 14員環）、 A— 70310 (14員環）、 A— 75729 (14員環）、 CP— 544372 (14員環、 前記ィ匕合物（VII) )、 CP— 642959 (14員環）、 CP— 654743 (14員環）、 RU— 00 4 (14員環）、 PL— 1. 2. 9 (14員環）、 RWJ— 415663 (14員環）、 RWJ— 415667 ( 14員環）、 GI_448 (14員環）、 LY_ 281389 (14員環）、前記化合物（III) (14員 環架橋構造）、ァジスロマイシン（15員環）、 PL— 1. 1. 3 (15員環）、 L_ 701677 (l 5員環）、 PL— 1. 4. 18 (16員環）、 PL—1. 4. 2 (16員環）、 PL_ 1369 (16員環) 、 YM_ 17K (16員環）、 A_ 74950 (16員環）、マイシナミシン（16員環）、 (1R, 2R , 3R, 6R, 8R, 9R, 10R, 16S, 18R)— N— [9— (3， 4, 6—トリデォキシ— 3—ジ メチルアミノー β _D—キシ口一へキソピラノシルォキシ） _ 3_ェチル _ 2—ヒドロキ シ一 2, 6， 8， 10, 16, 18—へキサメチノレ一 5， 7—ジォキソ一 13— [ (E)— [6— (2 —アミノビリジン一 6—ィル）ピリジン一 3—ィル]メトキシィミノ]— 4, 11, 15—トリオキ サビシクロ [8, 5, 4]ノナデ力— 17E—イリデン]ァセタミドなどが挙げられる。
このうち、特に好ましいのは、下記式（III) ：
[化 18]
Figure imgf000028_0001
で表される化合物（111)、または前記のテリスロマイシン、 GW773546、 TEA- 077 7、 CP— 544372、 JNJ— 17069546およびセスロマイシン、またはそれらの製薬上 許容される塩もしくはそれらの水和物などである。
[0033] 特に好ましくは、化合物 (II)の一態様である化合物 (III)、その製薬上許容される塩 もしくはそれらの水和物である。
[0034] 化合物（III)においては、前記の部分構造式（一 Q)は 9位に結合しており、また化 合物（III)のィ匕学名は、 （1R, 2R, 3R, 6R, 8R, 9R, 10R, 16S , 18R) _ N _ [9 _ (3, 4, 6—トリデォキシ一 3—ジメチルァミノ一 β—D—キシ口一へキソピラノシルォ キシ） _ 3 _ェチル _ 2—ヒドロキシ _ 2， 6， 8, 10, 16， 18—へキサメチル _ 5， Ί— ジォキソ一 13— [ (Ε)— [6— (ピラゾーノレ一 1—ィル）ピリジン一 3—ィル]メトキシイミ ノ]— 4, 1 1 , 15—トリオキサビシクロ [8， 5, 4]ノナデ力一17E—イリデン]ァセタミド である。
[0035] また、マクロライド系抗生物質の好ましい例として、（1R, 2R, 3R, 6R, 8R, 9R, 1 OR, 16S , 18R)— N— [9— (3, 4, 6 トリデォキシ一 3 ジメチルァミノ一 D— キシローへキソビラノシルォキシ）ー3 ェチルー 2 ヒドロキシ 2, 6, 8, 10, 16, 18 へキサメチル一 5, 7 ジォキソ一 13— [ (E)— [6— (2 アミノビリジン一 6—ィ ノレ）ピリジン一 3—ィル]メトキシィミノ]— 4, 1 1 , 15 トリオキサビシクロ [8, 5, 4]ノナ デカ— 17E—イリデン]ァセタミドも例示される。
[0036] 本発明者らは特に、化合物（III)の結晶（例: W〇2005/081821 (特許文献 13) に記載の 1型結晶、特にその無水物結晶）の保存安定性が悪レ、ことを発見した。特に 長期保存下で湿度や酸素に対して不安定であることを発見した。また HPLC検査、 NMR解析等から、化合物 (III)の不安定性が前記 (I)で示される部分構造に起因し ていることも発見した。そして前記の被覆剤を使用することにより、該部分構造の安定 性が改善されて、該部分構造の変化等によって生じるマクロライド系抗生物質の類縁 物質の生成が顕著に抑制されることも確認した。よって、本発明の安定化効果は、同 様の部分構造を有する種々の薬物、特にマクロライド系抗生物質に幅広く適用され る。またそれらを主薬として含有する製剤、特に種々の固形製剤、好ましくは錠剤、 顆粒剤、カプセル剤等の安定性も改善される。前記の部分構造の変化によって生じ る類縁物質とは、典型的には、 HPLC分析において主薬のマクロライド系抗生物質 のピークよりも前に出現し、安定性試験で経時的に増加する 2種類の分解物を意味 する。
[0037] なお、この 1型結晶は、 WO2005/081821 (特許文献 13)に記載の I型多形と実 質的に同じ粉末 X線回折パターンを示す。好ましくは、回折角度 2 Θ = 14. 3、 14. 5 、 15. 1、 18. 8、 20. 5、 23. 2、 24. 9、 25. 6、 29. 0、 34. 1、 37. 7、 38. 1， 38.
9および 40. 4度から選ばれる少なくとも 1個の強いピークを示す。また保存条件に応 じて 0〜2水和物の範囲で水分含量が変化し得る。
[0038] これらのマクロライド系抗生物質は、公知化合物であり、背景技術の項で記載した 先行文献に基づいてあるいはそれに準じた方法により製造することができる。また、 E Xpert Opin. Ther. Patents (2003) 13 (6) , p. 787— 805あるレヽ fま「明日の 新薬」 (テクノミック) https : Z asushin. com/ shinyaku6/ ssearch等に記載の 方法あるいはそれに準じた方法によっても製造することができる。
[0039] マクロライド系抗生物質の塩としては、薬学的に許容できる塩であればいかなる塩 も使用することができ、特に限定されることはない。具体的には、塩酸、臭化水素酸、 フッ化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸との塩;硫酸、硝酸、リン酸、過塩 素酸、炭酸、ホウ酸等の無機酸との塩；酢酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸、ヒドロ キシ酢酸、乳酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、蓚酸、マロン酸、シユウ酸、安息香酸、 マンデル酸、酪酸、吉草酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヘプタン酸、蟻酸、リンゴ酸、 ラウリン酸、パルミチン酸等の有機カルボン酸との塩；アルギニン、ァスパラギン酸、グ ルタミン酸等のアミノ酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンス ルホン酸、 2—ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩；リチウム、ナトリウム、 カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩； またはアンモニゥム塩等の 4級アンモニゥム塩等が挙げられる。
[0040] マクロライド系抗生物質の溶媒和物における、溶媒の種類は特に限定されないが、 例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、などのアルコール類；テトラヒ ドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。
[0041] これらの公知のマクロライド系抗生物質は、各種の細菌、マイコプラズマ、真菌（カビ )、原虫およびそれらの耐性菌などに有効であるので、これらを主薬とする本発明の 被覆製剤は、ヒトを含む哺乳動物、魚類および鳥類等の細菌感染症、マイコプラズマ 感染症、真菌 (力ビ)感染症、原虫感染症の治療に非常に有効である。
ここで、そのような疾患の起因菌と疾患名としては以下のものを例示することができ る。
ストレフトコッカス'ニューモニエ (Streptococcus pneumoniae)、へモフイノレス' インフノレェンゼ (Haemophilus influenzae)、モラクセラ ·カタラーリス (Moraxella catarrhalis 、スタヒロコッカス'ァウレウス (Staphylococcus aureus)、ぺプトスト レプトコッカス（Peptostreptococcus)等による肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎 、扁桃炎、および乳様突起炎；ストレプトコッカス'ピオゲネス（Streptococcus pyog enes)、連鎖球菌 Cおよび G群、クロストリジゥム'ジフセリエ（Clostridiumdiptheria e)、またはァクチノバシラス ·へモリチカム（Actinobacillus haemolyticum)等によ る咽頭炎、リウマチ熱、および糸球体腎炎；マイコプラズマ 'ニューモニエ（Mycoplas ma pneumoniae)、レシ才不フ ·ニュ1 ~~モフィフ (Legionella pneumophila)、スト レプトコッカス.ニューモニエ (Streptococcus pneumoniae) ,へモフイノレス'インフ ノレェンゼ (Haemophilus influenzae)、またはクラミジァ ·ニューモニエ (Chlamydi a pneumoniae)等による気道感染症；スタヒロコッカス ·ァゥレウス（Staphylococci! s aureus)、スタヒロコッカス 'ェピデルミディス（S. epidermidis)、 S.へモリチカス（ S. hemo yticus)、ストレフ。トコッカス 'ピオケ不ス (streptococcus pyogenesノ、ス トレプトコッカス.ァガラクテイエ（Streptococcus agalactiae)、連鎖球菌 C—？群（ Groups C〜F Streptococcus)、ストレフ。トコッカス 'ビリダンス (Streptococcus viridans)、コ ヽクァリウム ' ニュチシマム (Corynebacterium minutissimum )、クロストリジゥム (Clostridium)またはバルトネラ ·ヘンセレ（Bartonella hensela e)による未併発の皮膚および軟部組織感染症、膿瘍および骨髄炎、ならびに産褥 熱スタヒロコッカス ·サプロフイチカス (Staphylococcus saprophyticus)またはェ ンテロコッカス（Enterococcus)による急性尿路感染症;尿道炎および子宮類管炎； クラミジァ ·トラコマチス（Chlamydia trachomatis)、へモフィルス ·デュクレイ（Hae mophilus ducreyi)、トレホ不1 ~^ 7 · ヽリタム (Treponema pallidum)、ゥレアフフ ズマ 'ウレァリチカム（Ureaplasma urealvticum)、またはナイセリア 'ゴノロェェ（N eiserria gonorrheae)による性感染症； S.ァゥレウス（S. aureus)、または連鎖球 菌八、 B、および C群による食中毒、トキシックショック症候群、毒素疾患；ヘリコバクタ ~ ·ピロリ（Helicobacter pylori)による潰瘍；ボレリア'リカレンチス（Borrelia rec urrentis)による全身性熱性症候群；ボレリア.ブルダドルフヱリ（Borrelia burgdorf eri)によるライム病；クラミジァ ·トラコマチス（Chlamydia trachomatis)、ナイセリア .ゴノロェェ (Neisseria gonorrhoeae)、スタフイロコッカス ·ァゥレウス (Staphyloc occus aureus)、ストレフトコッ /ス·ニュ1 ~モニエ (Streptococcus pneumoniae )、スタフイロコッカス'ピオゲネス (Staphylococcus pyogenes)、へモフイノレス'イン フルェンゼ（Haemophilus influenzae)、またはリステリア（Listeria)属菌による結 膜炎、角膜炎、および涙嚢炎；マイコバクテリゥム 'アビゥム（Mycobacterium aviu m)、またはマイコノ クテリゥム 'イントラセノレラーレ (Mycobacterium intracellular e)による播種性マイコバクテリゥム ·アビゥム複合 (MAC)疾患；カンピロバクタ一 ·ジ ェジュ二 (Campylobacter jejuni)による胃月昜炎；クリプトスポリジゥム (Cryptospori dium)属菌による腸内原虫類；ビリダンス連鎖球菌による歯原性感染症;ボルデテラ 'ペルッツシス（Bordetella pertussis)による持続性咳；クロストリジゥム 'パーフリン シェンス (Clostridium perfringens)またはハクテロイテス (Bacteroides) 菌に よるガス壊疽；ならびにへリコパクター ·ピロリ（Helicobacter pylori)またはクラミジ ァ 'ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae)によるァテローム動脈硬化症等が挙 げられる。
動物における治療または予防することのできる細菌感染症および原虫類感染症並 びにこのような感染症に関係した疾患としては以下のものが挙げられる：パスッレラ · へモリチカ (Pasteurella hemolytica)、ノ スッレラ 'ムノレトシダ (Pasteurella mult ocida)、マイコプラズマ ·ボビス (Mycoplasma bovis)またはボノレデテラ (Bordetel la)属菌によるゥシ呼吸疾患；大腸菌または原虫類 (即ち、コクシジゥム（Coccidium) 類、クリプトスポリジァ（Cryptosporidia)等）による感染に関係したゥシ腸疾患;スタフ イロコッカス'ァウレウス（Staphylococcus aureus)、ストレプトコッカス'ュベリス（St reptococcus uberis)、ストレフトコッカス-ァカフグァイエ (Streptococcus agalac tiae)、ストレプトコッカス'ディスガラクテイエ (Streptococcusdysgalactiae)、クレブ シエラ（Klebsiella)属菌、コリネバタテリゥム（Corynebacterium)属菌、またはェン テロコッカス（Enterococcus)属菌による感染に関係した乳牛の乳腺炎; A.プレゥ口 (pleuro)、 P.マルトシダ、またはマイコプラズマ属菌による感染に関係したブタ呼吸 疾患；大月昜菌、ローソニア 'イントラセノレラーリス (Lawsonia intracellularis) ,サノレ モネラ（Salmonella)、またはセルブリナ 'ヒォジスインテリエ（Serpulina hyodyisin teriae)による感染に関係したブタ腸疾患；フソバタテリゥム（Fusobacterium)属菌 による感染に関係したゥシ腐蹄症;大腸菌による感染に関係したゥシ子宮炎;フソバ クテリゥム ·ネクロフォーノレム (Fusobacterium necrophorum)またはノ クテロイテ ス 'ノドサース（Bacteroides nodosus)による感染に関係したゥシ毛様ゆうぜレ、；モ ラタセラ'ボビス（Moraxella bovis)による感染に関係したゥシのピンクアイ；原虫類 (即ち、ネオスポリウム (neosporium) )による感染に関係したゥシの早期流産；大腸 菌による感染に関係したィヌおよびネコにおける尿路感染症;スタフイロコッカス'ェピ デノレミディス (Staphylococcus epidermidis)、スタフイロコッカス'インターメジウス ( S. intermedius)、またはパスツーラ 'マルトシダ (Pasteurella multocida)による ィヌおよびネコにおける皮膚および軟部組織感染症；アルカリゲネス (Alcaligenes) 属菌、バタテロイデス（Bacteroides)属菌、クロストリジゥム（Clostridiumn)属菌、ェ ンテロバクタ一 (Enterobacter)属菌、ユウバタテリゥム (Eubacterium)属菌、ぺプ トストレプトコッカス (Peptostreptococcus)属菌、ポノレフイロモナス (Porphyromon as)属菌、またはプレボテラ（Prevotella)属菌によるィヌおよびネコにおける歯また は口腔感染症。マクロライド系抗生物質により治療または予防することのできる他の 細菌感染症および原虫類感染症並びにこのような感染症に関係した疾患は、 J. P. サンフォード (J. P. Sanford)等、「抗微生物治療に対するサンフォード指針」、 "The
Sanford Guide To Antimicrobial Therapy"、第 26版、アンティマイクロバ ィァルセラピー社 (Antimicrobial Therapy In ）、 1996に記載されてレ、る。
[0044] 本発明で被覆剤の主成分として使用される糖類は、公知物質、市販品あるいは合 成品を使用することができる。
[0045] 本発明においてマクロライド系抗生物質の被覆剤の主成分として使用される糖類と しては、好ましくは当該分野で一般に使用されている公知の糖類が使用可能であり、 単糖類、二糖類、三糖類および/または糖アルコールなどが挙げられる。より具体的 には、ショ糖（白糖）、果糖、ブドウ糖、乳糖、ラクチュロース、ラフイノース、トレハロー ス、エリスリトール、マンニトール、ソノレビトーノレ、キシリトール、マルチトール（粉末還 元麦芽糖水飴）、還元パラチノース粉末、プルランまたは還元乳糖などが例示される が、好ましくは白糖、マルチトールである。またプノレランは結合剤としても添加され得 る。糖類は 1種を単独でまたは 2種以上を組み合わせて使用できる。
[0046] 本発明でマクロライド系抗生物質の被覆に使用する被覆剤は、種々の形態を取りう るが、一般にその適用に際しては、糖類を含有する。例えば、水性溶液、水性分散 液、有機溶媒溶液あるいは有機溶媒分散液を、それ自体公知の散布、噴霧等の手 段により、マクロライド系抗生物質を含有する例えば錠剤（例えば素錠）、顆粒 (例え ば素顆粒)などに被覆することにより実施するのが好ましい。また固形の被覆剤を噴 霧した錠剤や、被覆剤を含有する顆粒を調製した後、加熱溶融させて、表面を被覆 させる方法でもよい。被覆剤の糖類の量としては、例えばマクロライド系抗生物質の 素錠に対して、好ましくは 5重量％以上、より好ましくは約 10〜100重量％、さらに好 ましくは約 20〜90重量％、さらに好ましくは約 25〜65重量％である。また素顆粒を 被覆する場合、一般に素顆粒に対して、好ましくは 5重量％以上、より好ましくは約 1 0〜200重量0 /0、さらに好ましくは約 20〜： 150重量0 /0である。
[0047] また被覆剤中の糖類の含量は、好ましくは 50重量％以上、より好ましくは 70〜： 100 重量％である。
[0048] 糖類によるマクロライド系抗生物質の素錠、素顆粒等の被覆は、所望により複数の 液に分けて行ってもよレ、。好ましくは 2〜3回に分けて被覆される。スムージング層お よびカラーリング層を形成するための被覆は好ましくは以下の通りである。
(スム一ジング層ー 1)
'コーティング機：ノヽイコーター HCT_48 (フロイント産業）
•スプレーガン口径： 1. 2mm
'錠剤仕込量： lk500g
'パン回転数：20rpm
•噴霧空気量： 50L/分 •送風温度： 70°C
•送風量： 2. 5m3/分
*排風量： 4. 5m3/分
(スム一ジング層一 2，カラーリング層）
'コーティング機：直径 47cmの糖衣パン (ピア型，菊水製作所）
'錠剤仕込量： lk500g
'パン回転数：25rpm
•送風温度： 60〜65°C
•送風ダンパー： 8
-排風ダンパー：全開
[0049] 本発明において、マクロライド系抗生物質を含有する素錠としては、 a)マクロライド 系抗生物質をそのまま、または賦形剤，結合剤，崩壊剤もしくはその他の適当な添加 剤をカ卩えて均等に混和したものを、適当な公知の方法で顆粒 (素顆粒）とした後、滑 沢剤などの添加剤を加え圧縮成型する、または b)マクロライド系抗生物質の素顆粒 をそのまま又は賦形剤，結合剤，崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均 等に混和したものを、直接圧縮成型することにより製造するか、または予め製造した マクロライド系抗生物質を含まなレ、顆粒に、マクロライド系抗生物質をそのままもしく は適当な添加剤と共に加えて均等に混合した後、圧縮成型して製造する方法が好ま しい例として挙げられる。また、素顆粒も当該分野で公知の手段により製造することが できる。
[0050] なお、本発明に係るマクロライド系抗生物質は、糖類を主成分とする被覆剤で被覆 されることにより優れた安定化効果を示すが、場合によっては、さらにポリビュルァノレ コールまたはその共重合体を主成分とする被覆剤を組み合わせて使用することによ り、より安定化された製剤とすることができる。ここに該ポリビュルアルコールまたはそ の共重合体は、 WO2002/17848, WO2005Z019286に記載されたものを使用 すること力 Sできる。
[0051] これらの糖類で被覆されるマクロライドの固形製剤、例えば錠剤、顆粒剤のみなら ず、カプセル剤、丸剤は、常法により製造することができる。 [0052] 錠剤としては、その崩壊性を高めるために好ましくは崩壊剤を含有し得る。崩壊剤と しては、当該分野で周知のものが使用可能であり、例えば部分 α化デンプン、カル ボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース（L— HPC)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、 Ac— Di_ Sol、旭化成 (株））、ポリビニルポリピロリドン等が例示され、好ましくはカルボキ シメチルスターチナトリウムである。崩壊剤の含量は、錠剤をすばやく崩壊させるのに 十分な量であればよぐ例えば、 日本薬局方に規定の第 1液または第 2液中で数十 分以内、好ましくは数分以内で崩壊せしめる量であればよぐ通常、錠剤 100重量部 に対して約 0. 5〜30重量部、好ましくは約 1〜20重量部、より好ましくは約 2〜： 10重 量部である。
[0053] 賦形剤としては、当該分野で周知のものを幅広く使用することが可能であり、例え ば乳糖、白糖、マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデン プン、ヒドロキシプロピルスターチ等が例示される力 好ましくはマンニトール、結晶セ ルロースである。賦形剤の含量は、主薬含量、 目的とする錠剤の大きさ等を考慮して 適宜設定すればよいが、通常、錠剤 100重量部に対して約 5〜60重量部、好ましく は約 10〜40重量部である。
[0054] 結合剤としては、当該分野で周知のものを幅広く使用することが可能であり、例え ばメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル アルコール、ゼラチン、デキストリン、プノレラン等が例示される力 好ましくはヒドロキシ プロピルセルロース (HPC)である。結合剤の含量は、通常、錠剤 100重量部に対し て約 0. 5〜5重量部、好ましくは約 1〜3重量部である。
[0055] 滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどが例 示され、その含量は通常、極微量、例えば錠剤 100重量部に対して約 1〜3重量部 である。
[0056] 本発明における、主薬としてマクロライド系抗生物質を含有する錠剤は、上記原料 を用いて、混合、造粒、造粒乾燥、整粒、滑沢剤混合、製錠等の各操作を当該分野 で周知の方法に準じて行うことにより製造できる。尚、造粒操作に関しては、例えば 攪拌造粒機、流動層造粒機、ブラベンダー、双軸造粒機等の装置を使用すればよ いが、均質な顆粒を得る点から攪拌型造粒機を用いるのが好ましい。また製錠は巿 販の打錠機を使用して、通常、約 0. 2〜： 1. 5tの打錠圧で行えばよい。
[0057] 本発明の好ましい錠剤組成の一態様は以下の通りである。
錠剤全重量中、
主薬である、化合物（III)、その製薬上許容される塩、またはその水和物:約 20〜50 %；
崩壊剤、好ましくはカルボキシメチルスターチナトリウム：約 2〜： 10。/o ;
賦形剤、好ましくは D—マンニトールと結晶セルロースの総量：約 10〜40%； 結合剤、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース:約 1〜3%；
滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム：約:!〜 3 %
であり、また素錠重量に対して
被覆剤、好ましくは白糖および/またはマルチトールは約 15〜75重量％である。
[0058] 本発明のマクロライド系抗生物質の被覆製剤は、ヒトまたは動物に、上記した疾患 の治療の有効量を投与すればよい。患者あるいは治療対象の動物の年令、体重、症 状、性別などにより投与量は変わりうるが、通常 1回または数回に分けて、上記マクロ ライド系抗生物質、その薬理学的に許容される塩またはその水和物に換算して、例 えば 0. 01〜50mg/kgを経口的に投与することができる。
[0059] また本発明製剤は、例えば、 40°C、相対湿度 75%、遮光条件で 2ヶ月保存後のマ クロライド系抗生物質の類縁物質の総量が、好ましくは主薬に対して 3%以下である
[0060] また本発明製剤は、好ましくは、安定性をより向上させるために、 PTP (プレススル 一パッケイジ)包装またはボトル包装 (例：ポリ瓶、ガラス瓶、アルミ缶）されてレ、てもよ レ、。
[0061] また、本発明は、下記部分構造式：
[化 19]
Figure imgf000038_0001
(式中、 R ま、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマク 口ライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれら を含有する固形物を、糖類を主成分とする被覆剤で被覆する、当該マクロライド系抗 生物質の類縁物質の生成抑制方法を提供する。マクロライド系抗生物質、その製薬 上許容される塩、またはそれらの水和物、被覆剤、被覆方法などは前述した通りであ る。
[0062] また、本発明は、上記部分構造式で示される基を有するマクロライド系抗生物質、 その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物またはそれらを含有する固形物を、 糖類を主成分とする被覆剤で被覆する、当該マクロライド系抗生物質、その製薬上 許容される塩、またはそれらの水和物の安定化方法を提供する。マクロライド系抗生 物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物、被覆剤、被覆方法などは 前述した通りである。
[0063] 以下に実施例を記載して本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施 例によって何ら制限されるものではない。
実施例
[0064] 実施例 1
(1)被 ¾製吝 IIの製造
図 1に示した製造フローチャートに従い、以下の表 1に示す組成の被覆製剤（製剤 1)を得た。
[0065] [表 1] 製剤 1
化合物 （I I I) (1型結晶） 100. 0 mg 顆粒内 D—マンニトール 38. 4 mg ヒドロキシプロピルセルロース 4. 6 mg カルボキシメチルスターチナトリゥム 15. 0 mg 顆粒外
ステアリン酸マグネシウム 4. 0 mg 素錠 計 162. 0 mg スムージング層 白糖 34. 0 mg タルク 12. 8 mg 沈降炭酸カルシウム 15. 1 m g プルラン 1. 19 mg コポリビドン 1. 5 mg 被覆剤
ポリオキシエチレン （105) ポリオキシプ
0. 26 mg ロピレン （5) グリコール
カラーリング層 白糖 65. 8 mg 及び プルラン 0. 15 mg ポリツシング層 カルナゥバロウ 微量 被覆剤 計 130. 8 mg
292. 8 mg 被覆割合 （重量％)
80. 8 % (対素錠）
[0066] (詳細条件）
上記被覆製剤 (製剤 1)は、以下の工程 1.〜7.により製造した。
0. 10型攪拌造粒機 (深江パゥテック）により湿式造粒させた顆粒を用いて、糖衣用 の φ 8mmの錠剤をロータリー打錠機により製造した。
[0067] スムージング層一 1
1. 精製水 1306gを秤量する。
2. コポリビドン 80g、ポリオキシエチレン（105)ポリオキシプロピレン（5)グリコール 1 4gを上記 1.で秤量した精製水の一部に溶解させ、結合剤水溶液とする。
3. 白糖 800gを先に秤量した精製水の一部に 90°Cで加熱溶解させ、シロップ液を 調製する。
4. 沈降炭酸カルシウム 300g及びタルク 300gを、先に秤量した精製水の残りに TK ロボミクス (特殊機化工業）にて攪拌分散させる。結合剤水溶液及びシロップ液と混 合させ、スムージング層 1コーティング液とする。
5. 2流体ノズルを有する通気式コーティング機ハイコーター HCT— 48 (フロイント 産業）に錠剤を 1. 5kg仕込む。
6. 送風温度 70°C、送風量 2. 5m3/分、排風量 4. 5m3/分で一定時間加温し、 品温 50°C以上を保持させる。
7. スプレーガン口径 1. 2mm、噴霧空気量 50LZ分、パン回転数 20rpmの条件 で、錠剤品温を 50°C以上に保つように、スムージング層 _ 1コーティング液を 10〜1 5g/分の範囲で調整しながら噴霧し、 28mg被覆させる。
[0068] スムージング層ー 2
1. 精製水 700gを秤量する。
2. プルラン 50gを先に秤量した精製水の一部に溶解させ、結合剤水溶液とする。
3. 白糖 800gを先に秤量した精製水の一部に溶解させ、シロップ液とする。
4. 沈降炭酸カルシウム 400g及びタルク 300gを先に秤量した精製水の残りに攪拌 分散させる。結合剤水溶液及びシロップ液と混合させ、スムージング層ー 2コーティン グ液とする。
5. 糖衣パン（ピア型，菊水製作所）に錠剤を 1. 5kg仕込む。
6. 送風温度 60〜65°C、送風ダンパー目盛 8、排風ダンパー目盛全開、パン回転 数 25rpmの条件下、スムージング層 2コーティング液を 15〜50g/回の範囲で調 整しながら添加、攪拌、乾燥させる。この一連のサイクルを 15回繰り返すことにより 37 mg被覆する。
[0069] カラーリング層
1. 精製水 900gを秤量する。
2. プルラン 6gを先に秤量した精製水の一部に溶解させ、結合剤水溶液とする。
3. 白糖 1700gを先に秤量した精製水の残りに溶解させ、シロップ液とする。
4. 結合剤水溶液及びシロップ液と混合させ、カラーリング層コーティング液とする。
5. 糖衣パン (ピア型，菊水製作所）に錠剤を 1. 5kg仕込む。
6. 送風温度 60〜65°C、送風ダンパー目盛 8、排風ダンパー目盛全開、パン回転 数 25rpmの条件下、カラーリング層コーティング液を 15〜50g/回の範囲で調整し ながら添加、攪拌、乾燥させる。この一連のサイクルを 32回繰り返すことにより 66mg 被覆する。必要に応じて内蓋を施す。
[0070] ポリツシング層
白糖シロップ液及びカルナウバロゥを用いて常法によりポリッシングを施す。
[0071] なお、上記素錠の糖類による被覆は、以下の条件下で実施された。
被覆条件：
(スム一ジング層ー 1)
'コーティング機：ノヽイコーター HCT—48
•スプレーガン口径： 1. 2mm
'錠剤仕込量： lk500g
'パン回転数：20rpm
•噴霧空気量： 50L/分
•送風温度： 70°C
•送風量： 2. 5m3/分
*排風量： 4. 5m3/分
(スム一ジング層ー 2、カラーリング層）
'コーティング機：直径 47cmの糖衣パン (ピア型、菊水製作所）
'錠剤仕込量： lk500g
'パン回転数：25rpm
•送風温度： 60〜65°C
•送風ダンパー： 8
-排風ダンパー：全開
[0072] ί2) ¾
表 1に記載の被覆剤を用いて被覆したマクロライド系抗生物質製剤の安定性を、被 覆していない素錠と比較した試験結果を図 2に示した。なお、図中、〇印は素錠を、 き印は本発明による被覆製剤（製剤 1)を示す。安定性試験は、 40°C、 75%相対湿 度、無包装、遮光の条件下で行い、糖衣錠調製後、 0. 5ヶ月、 1ヶ月、 2ヶ月後の主 薬に対するマクロライド系抗生物質の類縁物質総量を示した。図 2から明らかなように 、本発明の被覆製剤 (製剤 1)は、 2ヶ月後でも、殆どマクロライド系抗生物質の類縁 物質の生成は見られず、安定であるのに対して、被覆されていない素錠では急激に マクロライド系抗生物質の類縁物質総量が増加し、 2ヶ月後にはマクロライド系抗生 物質の類縁物質総量は約 20%を超えており、本発明の被覆製剤 (製剤 1)の安定性 が証明された。
図 3に、実施例 1で使用した被覆剤（カラーリング層）の被覆量と、主薬に対するマク 口ライド系抗生物質の類縁物質総量の関係を示した。この時安定性試験は、 40°C、 75%相対湿度、遮光、無包装条件下で 2週間行った。カラーリング層 Omg、すなわ ちスムージング層のみ被覆した場合はマクロライド系抗生物質の類縁物質総量が約 5%であるのに対し、カラーリング層を 20mg被覆した場合は約 3%、さらにカラーリン グ層を 40〜70mg被覆すると約 1%のマクロライド系抗生物質の類縁物質総量となつ た。このことは、マクロライド系抗生物質製剤の安定化には、糖類含有スムージング層 で被覆した後に、さらに糖類含有カラーリング層で一定量以上被覆することが良好な 安定化効果をもたらすことを示してレ、る。
(3)マクロライド系被覆製剤の安定性の評価
本発明のマクロライド系被覆製剤の安定性の評価方法は以下の通りである。
被覆剤及び素錠を各 1錠づつ、 25°C、 60%相対湿度、無包装、遮光の条件下で、 3ヶ月間保存した。 0. 5力月後、 1ヶ月後、 2ヶ月後、及び 3ヶ月後に、主薬である化 合物（III)の残存量及び類縁物質の生成量を、液体クロマトグラフィーにより測定した 。なお、被覆剤と素錠とでは、同じ製造ロットのマクロライド系抗生物質 (ィ匕合物 (III) ) を用いた。
<液体クロマトグラフィー用の試料溶液の作製 >
(1) 被覆剤及び素錠の各 1錠を、それぞれ薬包紙に包んで手早く粉砕した後、全量 を lOOmLメスフラスコに入れた。
(2) 液体クロマトグラフ用ァセトニトリル/水混液（7： 3) 70mLをカ卩えた。ァセトニトリ ルは高速液体クロマトグラフ用のものを用いた (以下、同様。）。
(3) 10分間振とうした。 (4) 液体クロマトグラフ用ァセトニトリル/水混液（7： 3)を加え、正確に lOOmLとした
(5) (4)の液を孔径 0· 45 μ ΐηのメンブランフィルター（クラボウ社製、クロマトディスク 非水系 13N)でろ過し、初めのろ液 2mLを除き、残りのろ液を試料溶液とした。
<ネ尊 ^夜のィ乍 >
標準物質として使用するため、被覆剤及び素錠に用いたのと同じ製造ロットの化合 物（III)の原薬を約 lOmg精密に秤量した。これを 70%ァセトニトリルに溶かし、正確 に 10mLとした。
く液体クロマトグラフィー条件〉
主薬及び類縁物質によるピーク面積を自動算出法により測定した。
検出器:紫外吸光光度計
(測定波長範囲： 195〜400nm、抽出波長： 210nm)
カラム： L-column ODS,5 /i m, 4. 6 X 250mm (ィ匕学物質評価研究機構） カラム温度： 40°C付近の一定温度
移動相 A: pH8. 0の 0. 005mol/Lリン酸二水素カリウム緩衝液/ァセトニトリル（3 /2)混液
移動相 B :ァセトニトリル/ pH8. 0の 0. 012mol/Lリン酸二水素カリウム緩衝液（3 /1)混液
グラジェントプログラム：
[表 2]
Figure imgf000043_0001
流量： 1. OmLZ分 (設定時の主成分の保持時間は約 30分)
注入量： 10 L
サンプルクーラー温度： 25°C ニードル洗浄液：ァセトニトリル
面積測定範囲:試料注入後 65分間
<システム谪合†牛.の確言忍 >
システム適合性は、標準溶液 10 μ Lについて上記と同様にして液体クロマトグラフ ィーを行い、主成分の保持時間が約 30分であることにより確認した。
<¾1 ) の比, の香+ ¾>
個々の類縁物質量(％)及び総類縁物質量(％)は、以下の式より計算した。 個々の類縁物質量（％)=(八17∑八） 100
総類縁物質量（％) = (∑ Ai/∑A) XI 00
Ai:個々の類縁物質のピーク面積
∑ Ai:個々の類縁物質のピーク面積の総和
ΣΑ:システムピーク以外のピーク面積の総和
実施例 2
(1)被覆製吝 IIの製造
図 4に示した製造フローチャートに従い、以下の表 3に示す組成の被覆製剤（製剤 2、 3)を得た。
[表 3]
製剤 2 製剤 3 化合物 （ I I I ) ( 1型結晶） 100. Omg 100. Omg 顆粒内 D—マンニ! ^一ル 38. 4mg 38. 4mg ヒドロキシプロピルセルロース 4. 6mg 4. 6 m g カルポキシメチルス夕一チナトリゥム 12. Omg 12. Omg 結晶セルロース 5. Omg 5. Omg 顆粒外
含水二酸化ケイ素 0. 3mg 0. 3mg ステァリン酸マグネシウム 4. Omg 4. Omg 素錠 計 164. 3mg 164. 3mg 被覆剤 ポリマー層 ポリピニルアルコール 13. Omg 13. Omg スムージング層 白糖 15. Omg 15. Omg タルク 5. 6mg 5. 6mg 沈降炭酸カルシウム 5. 6mg 5. 6 m g コポリビドン 1. 5 m g 1. 5mg ポリオキシエチレン （105)ポリオキ 0. 26mg 0. 26mg シプロピレン （5) グリコール
カラーリング層 白糖 52. 9mg - 及び マルチトール - 52. 9mg ポリッシング層 プルラン 0. 12mg 0. 12mg カルナウパロウ 微量 - 被覆剤計 94. Omg 94. Omg
A
αき口 + Τ 258. 3mg 258. 3mg 被覆割合 （重量％) (対素錠） 57. 2 % 57. 2 %
(2)結果
表 3に記載の被覆剤を用いて被覆したマクロライド系抗生物質製剤 (製剤 2、 3)の 安定性を、被覆していない素錠と比較した結果を図 5に示した。この時安定性試験は 、 40°C、 75%相対湿度、無包装、遮光条件下で 1ヶ月間行った。図 5に示すとおり、 本発明の糖類を主成分とする被覆剤で被覆したマクロライド系抗生物質製剤は、素 錠に比べて長期間、安定であることが証明された。図 5中、白糖被覆錠とは実施例 2 で得られた製剤 2を、マルチトール被覆錠とは実施例 2で得られた製剤 3を意味する
産業上の利用可能性
本発明による、糖類で被覆されたマクロライド系抗生物質の被覆製剤は、ヒトを含む 哺乳動物、魚類、鳥類における細菌、マイコプラズマ、真菌 (力ビ）、原虫などに起因 する広範囲の感染症の治療に用いることができる。

Claims

請求の範囲 主薬として、下記部分構造式: (式中、 R ま、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマク 口ライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物を含有し、糖 類を主成分とする被覆剤で被覆されてレ、ることを特徴とする、マクロライド系抗生物質 の被覆製剤。 主薬が、下記部分構造式 (I) : [化 2] (式中、 R2aは、水素原子または水酸基の保護基を表す。）で示される基を有するマク 口ライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、またはそれらの水和物であることを 特徴とする請求の範囲 1に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。 [3] マクロライド系抗生物質が 14〜： 16員環系マクロライド系抗生物質であることを特徴 とする、請求の範囲 1に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。 [4] マクロライド系抗生物質が、一般式 (II)： [化 3] {式中、 Aは、 a) -OH, b)一 ORP (式中、 RPは水酸基の保護基を表す。 )、 —^ (式中ゝ！^は ァリール基、（2)置換ァリール基、（3)ヘテロァリール基ま たは置換へテロアリール基を表す。）、 d) -OR1 (式中、 R1は前記と同意義を有する。 )、 _1 2 (式中、1 2は、 （1)水素原子、（2)ハロゲン原子、（3)酸素原子、硫黄原子 および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意に含み、ハロゲン、ァリー ル基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C C アルキル基、（4)酸素原 1 12 子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意に含み、ハ ロゲン、ァリーノレ基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール基 から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C -C アルケニノレ 2 12 基、または（5)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原 子を任意に含み、ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置 換ヘテロァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C C アルキニル基を表す。）、 2 12 f) -OR2 (R2は前記と同意義を有する。）、 g) - S (O) R11 (式中、 nは 0、 1または 2を、 R11は、独立して水素原子、 R1または R 2を表し、 R1および R2は前記と同意義を有する。）、 h) -NHC (O) R11 (式中、 R11は前記と同意義を有する。 )、 —NHC C NHR11 (式中、 R11は前記と同意義を有する。）、 j) -NHS (〇） R11 (式中、 R11は前記と同意義を有する。 )、 2 k)— NR14R15 (式中、 R14および R15は、それぞれ独立して、 R11を表し、 R11は前記 と同意義を有する。）、および 1)—NHR3 (式中、 R3はァミノ基保護基を表す。） から選ばれる基を表し； Bは、 a)水素原子、 b)重水素、 c)ハロゲン原子、 d)— OH、 e) R1 (R1は前記と同意義を有する。 )、 f)— R2 (R2は前記と同意義を有する。 )、または g)— ORP ( は前記と同意義を有する。）を表し； 但し、 Bがハロゲン、 OHまたは ORPのとき、 Aは—R1または—R2を表し、あるい は Aおよび Bは、結合している炭素原子と一緒になつて、 a) C = 0 b) C (OR2) (R2は前記と同意義を有する。）、 2 c) C (SR2) (R2は前記と同意義を有する。）、 2 d) C[-0- (CH ) ] (mは 2または 3である。）、 2 m 2 e) C[- S - (CH ) ] (mは前記と同意義である。）、 2 m 2 じニじ！！！^ 11は前記と同意義を有する。）、 g) C = N O R" (R"は前記と同意義を有する。）、または h) C = N-0-Ar1-M-Ar2 [式中、 1)—Ar1—は、 R31を表し、 R31は独立して、 a) R1から水素元素を除いて形成される 2価の基 (R1は前記と同意義を有する。）、 b)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意 に含み、ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロ ァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C -C ァ 1 12 ノレキレン基、 c)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意 に含み、ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロ ァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C -C ァ 2 12 ノレケニレン基、または d)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子を任意 に含み、ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロ ァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C C ァ 2 12 ノレキニレン基を表し； 2)— M は、結合手あるいは (a)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子および — C = N— , — N = N—および— C (〇）—力ら選ばれる 0〜3個の基を任意に含む、 C C ァノレキレン基、 1 12 (b)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子および — C = N―， — N = N—および— C (〇）—力 選ばれる 0〜3個の基を任意に含む、 c - c ァノレケニレン基、 2 12 (c)酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる 0〜3個のへテロ原子および — C = N―， — N = N—および— C (〇）—力 選ばれる 0〜3個の基を任意に含む、 c - c ァノレキニレン基、 2 12 (d)置換ァリーレン基、 (e)置換へテロアリーレン基または (f)置換へテロシクロアルキレン基を表し；および 3) Ar2は、 (a)ァリール基、 (b)置換ァリール基、 (c)ヘテロァリール基、または (d)置換へテロアリール基を表し]； じニ^^！！！！^ 11は前記と同意義を有する。）、 j)C = NNHC (O)R11 (R11は前記と同意義を有する。 )、 k)C = NNHC (O) NHR11 (R11は前記と同意義を有する。 )、 1)C = NNHS(0) RU(RUは前記と同意義を有する。）、 2 m)C = NNHR3(R3は前記と同意義を有する。）、 n)C = NR"(R11は前記と同意義を有する。）、 o)C = NR11(R11は前記と同意義を有する。）、または p)C = N— N— CHR11(R11は前記と同意義を有する。）を表し； Xおよび Yの一方は、水素原子を表し、他方は、 a)水素原子、 b)重水素、 c)一〇H、 d)— ORP(RPは前記と同意義を有する。）、 e)— NR4R5(R4および R5は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン、ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロ ァリール基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C 一 C ァ
1 12 ルキル基、または
(3) R4および R5は、結合している窒素原子と共に一緒になつて、酸素原子、硫黄 原子および窒素原子力、ら選ばれる 0〜2個のへテロ原子を含む 3〜： 10のへテロアル キル環を表し、あるレ、は Xおよび Yは結合してレ、る炭素原子と共に、 (a) C =〇または
(b) C = N— Q
(式中、 Qは
(1) -R11 (R11は前記と同意義を有する。 )、
(2)ァミノ保護基、
(3) _C (O) R11 (R11は前記と同意義を有する。）、
(4)—OR6 (R6は独立して、
(a)水素原子、
(b) -CH 0 (CH ) OCH
2 2 2 3、
(c) -CH 0 (CH O) CH (nは前記と同意義を有する。）、
2 2 n 3
(d)ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール 基から選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C -C アルキル
1 12 基、
(e) -C -C シクロアルキル基、
3 12
(f) -c(o) -c -c アルキル基、
1 12
(g) -c(o) -c -c シクロアルキル基、
3 12
(h) -C (O)ー 1は前記と同意義を有する。）または
(i)— Si (Ra) (Rb) (Rc) (Ra, Rbおよび Rcは、それぞれ独立して、 C— C アルキ
1 12 ル基、ァリール基または置換ァリール基を表す。）を表し;または
(5) 0-C (R7) (R8)—〇— R6 (R6は前記と同意義を有する。但し、 R6は、 C (O) - C— C アルキル基、 C (〇）一 C— C シクロアルキル基または C (〇）一 Rではなぐ
1 12 3 12 1
Rおよび Rは、結合している炭素原子と共に、 C -C シクロアルキル基を形成する
7 8 3 12
か、あるいは（1)水素原子または（2) C -C アルキル基を表す。）を表し；
1 12
Lは、
a) -CH、
3
b) -CH CH、
2 3
c) -CH (OH) CH、
3
d)ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール基から 選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C Cアルキル基、
1 6
e)ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール基から 選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよい、 C Cアルケニル基、ま
2 6
たは
f)ァリール基、置換ァリール基、ヘテロァリール基および置換へテロアリール基から 選ばれる 1または 2以上の置換基で置換されていてもよレ、、 C -Cアルキニル基を
2 6
表し；
zは、
a)水素原子、
b)メチル基、または
c)ハロゲン原子を表し；
R2aは、水素原子または水酸基の保護基を表す。 }
で表される化合物、その製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物であることを特 徴とする、請求の範囲 3に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
マクロライド系抗生物質が、
(1)下記式 (III) :
[化 4]
Figure imgf000053_0001
で表される化合物（1R, 2R, 3R, 6R, 8R, 9R, 10R, 16S, 18R)— N— [9一（3, 4, 6—トリデォキシ一 3—ジメチルァミノ一 β—D キシ口一へキソピラノシルォキシ） 3 ェチルー 2 ヒドロキシ 2, 6, 8, 10, 16, 18 へキサメチルー 5, 7 ジォ キソ _ 13 _ [ (Ε) _ [6—(ピラゾール _ 1 _ィル）ピリジン— 3 _ィル]メトキシィミノ]— 4, 11 , 15 トリオキサビシクロ [8， 5, 4]ノナデ力一 17E イリデン]ァセタミド、 (2)下記式 (IV) :
[化 5]
Figure imgf000054_0001
で表されるテリスロマイシン、
(3)下記式 (V) :
[化 6]
Figure imgf000055_0001
で表される GW773546、 (4)下記式 (VI):
[化 7]
Figure imgf000055_0002
で示される TEA— 0777 (5)下記式 (VII):
Figure imgf000056_0001
で示される CP— 544372
(6)下記式 (VIII)：
[化 9]
Figure imgf000056_0002
(VUI) で示される JNJ— 17069546、 (7)下記式 (IX) :
[化 10]
Figure imgf000057_0001
で表されるセスロマイシン、もしくは
(8) (1R, 2R, 3R, 6R, 8R, 9R, 10R, 16S, 18R)— N— [9— (3, 4, 6 トリデォ キシ一 3—ジメチルァミノ一 β—D キシローへキソピラノシルォキシ） 3—ェチル _ 2—ヒドロキシ一2, 6, 8， 10， 16, 18—へキサメチル一5, 7—ジォキソ一 13 _ [ ( Ε)— [6— (2—アミノピリジン一 6—ィル）ピリジン一 3—ィル]メトキシィミノ] -4, 11， 15—トリオキサビシクロ [8, 5, 4]ノナデ力一17E—イリデン]ァセタミド、
またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの水和物であることを特徴とする、 請求の範囲 1に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
[6] マクロライド系抗生物質が、下記式 (III)：
[化 11]
Figure imgf000058_0001
で表される（1R, 2R, 3R, 6R, 8R, 9R, 10R, 16S, 18R)— N— [9— (3, 4, 6— トリデォキシ一 3—ジメチルァミノ一 β—D キシローへキソビラノシルォキシ） 3— ェチル 2 ヒドロキシ一 2, 6, 8, 10, 16, 18 へキサメチル一 5, 7 ジォキソ一 1 3_[ ）_[6_(ピラゾール_1_ィル）ピリジン_3_ィル]メトキシィミノ]_4， 11, 15 トリオキサビシクロ [8, 5, 4]ノナデ力— 17E イリデン]ァセタミド、その製薬上 許容される塩、またはそれらの水和物であることを特徴とする、請求の範囲 5に記載 のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
[7] マクロライド系抗生物質力 粉末 X線回折パターンにおいて、 2 Θ =14.3、 14.5、 15.1、 18.8、 20.5、 23.2、 24.9、 25.6、 29.0、 34.1、 37.7、 38.1, 38.9 および 40.4(単位：度）から選ばれる少なくとも 1個のピークを有する、（1R, 2R, 3R , 6R, 8R, 9R, 10R, 16S, 18R) Ν— [9— (3, 4， 6 トリデォキシ— 3 ジメチ ノレアミノー β _D—キシ口一へキソピラノシルォキシ） _3_ェチル _2—ヒドロキシ一 2, 6, 8, 10, 16, 18 へキサメチノレ一 5, 7 ジ才キソ一 13— [ (E) [6—(ビラゾ ール— 1—ィル）ピリジン— 3—ィル]メトキシィミノ]— 4, 11, 15 トリオキサビシクロ [ 8, 5, 4]ノナデ力— 17E—イリデン]ァセタミドの 1型結晶であることを特徴とする、請 求の範囲 1に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
[8] 該 1型が無水物結晶であることを特徴とする、請求の範囲 7に記載のマクロライド系 抗生物質の被覆製剤。
[9] 被覆製剤が、固形製剤であることを特徴とする、請求の範囲 1に記載のマクロライド 系抗生物質の被覆製剤。
[10] 固形製剤が、錠剤または顆粒剤であることを特徴とする、請求の範囲 9に記載のマ クロライド系抗生物質の被覆製剤。
[11] 糖類が、単糖類、二糖類、三糖類および糖アルコールからなる群より選ばれる少な くとも一種であることを特徴とする、請求の範囲 1に記載のマクロライド系抗生物質の 被覆製剤。
[12] 糖類が、ショ糖（白糖）、果糖、ブドウ糖、乳糖、ラクチュロース、ラフイノース、トレノヽ ロース、エリスリトーノレ、マンニトール、ソルビトール、キシリトーノレ、マルチトール（粉末 還元麦芽糖水飴）、還元パラチノース粉末、プルランおよび還元乳糖からなる群より 選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする、請求の範囲 1に記載のマクロライド 系抗生物質の被覆製剤。
[13] 被覆剤の含量が、素錠または素顆粒に対して 5重量％以上であることを特徴とする 、請求の範囲 1に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
[14] 糖類の含量が被覆剤に対して 70重量％以上であることを特徴とする、請求の範囲 1に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
[15] マクロライド系抗生物質の被覆製剤を 40°C、相対湿度 75%、遮光条件で 2ヶ月保 存後のマクロライド系抗生物質の類縁物質の総量が主薬に対して 3%以下であること を特徴とする、請求の範囲 1に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
[16] 主薬力 S (1R, 2R, 3R, 6R, 8R, 9R, 10R, 16S, 18R)— N— [9— (3, 4, 6—トリ デォキシ _ 3—ジメチルァミノ一 β _D—キシ口一へキソピラノシルォキシ） _ 3—ェ チノレ一 2—ヒドロキシ一 2, 6, 8， 10, 16, 18—へキサメチノレ一 5， 7—ジォキソ一 13 _ [ (E)— [6—(ピラゾール _ 1 _ィル）ピリジン— 3 _ィル]メトキシィミノ ] _4， 11， 1 5_トリオキサビシクロ [8, 5, 4]ノナデ力一17E—イリデン]ァセタミドの 1型結晶であ り、 40°C、相対湿度 75%、遮光条件で 2ヶ月保存後のマクロライド系抗生物質の類 縁物質の総量が主薬に対して 3%以下であることを特徴とする、マクロライド系抗生物 質の被覆製剤。
[17] PTP (プレススルーパッケイジ）包装またはボトル包装されてレ、ることを特徴とする、 請求の範囲 16に記載のマクロライド系抗生物質の被覆製剤。
[18] 請求の範囲 1に記載のマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、または それらの水和物またはそれらを含有する固形物を、糖類を主成分とする被覆剤で被 覆することを特徴とする、マクロライド系抗生物質の類縁物質の生成を抑制する方法
[19] 請求の範囲 1に記載のマクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、または それらの水和物またはそれらを含有する固形物を、糖類を主成分とする被覆剤で被 覆することを特徴とする、該マクロライド系抗生物質、その製薬上許容される塩、また はそれらの水和物の安定化方法。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001139495A (ja) * 1999-11-19 2001-05-22 Shin Etsu Chem Co Ltd フィルムコーティング剤及び経口固形製剤
WO2001037816A2 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Coating of tablet cores
WO2004078771A1 (ja) * 2003-03-07 2004-09-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ２－フルオロ－６－ｏ－置換ケトライド誘導体
WO2005081821A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives
JP2006045117A (ja) * 2004-08-04 2006-02-16 Pfizer Japan Inc アジスロマイシン類を有効成分とする苦味が抑制された安定な組成物
JP2006083162A (ja) * 2004-08-18 2006-03-30 Nippon Shinyaku Co Ltd 二重被覆錠剤

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001139495A (ja) * 1999-11-19 2001-05-22 Shin Etsu Chem Co Ltd フィルムコーティング剤及び経口固形製剤
WO2001037816A2 (en) * 1999-11-23 2001-05-31 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Coating of tablet cores
WO2004078771A1 (ja) * 2003-03-07 2004-09-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ２－フルオロ－６－ｏ－置換ケトライド誘導体
WO2005081821A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives
JP2006045117A (ja) * 2004-08-04 2006-02-16 Pfizer Japan Inc アジスロマイシン類を有効成分とする苦味が抑制された安定な組成物
JP2006083162A (ja) * 2004-08-18 2006-03-30 Nippon Shinyaku Co Ltd 二重被覆錠剤

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