WO2007129668A1 - ピラゾリル ５－チオグルコシド化合物 - Google Patents

Description

明 細 書

ピラゾリル 5 _チォダルコシド化合物

技術分野

[0001] 本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース共輸送 体 1 (SGLT1)の阻害活性を有するピラゾリル 5—チォダルコシドィ匕合物に関する。 背景技術

[0002] 糖尿病に罹患すると、空腹時の血糖値は 126mgZdL以上を示す。また、空腹時 の血糖値が正常であっても、食事の後に 140〜200mg/dLという高い血糖値を示 す場合には、耐糖能異常（以下、 IGT (impaired glucose tolerance)という。 )と診断さ れる。 IGTから糖尿病の発症を遅らせることは、心血管障害のリスクを低減させると考 えられ、それを示す幾つかの知見が得られている。例えば、 1997年に中国で行われ た Da Qing IGT and Diabetes Studyでは、ダイエットや運動を行うことで IGTから 2型 糖尿病への移行を有意に抑制したと報告されている (非特許文献 1参照)。また、薬剤 治療が有効な例として、糖の加水分解酵素を阻害し、小腸力 の糖の吸収を遅延さ せる a—ダルコシダーゼ阻害剤ァカルボースを投与すると、 IGTから 2型糖尿病への 移行を抑制し、さらに高血圧の発症も有意に抑制することが報告されている (非特許 文献 2参照)。

[0003] この様なことから、糖尿病の発症を抑えるには、食事療法、運動及び薬物療法によ つて IGTをコント口一ルすることが重要である。

[0004] 哺乳動物の小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコース共輸送体 1 (SG LT1)が発現している。この SGLT1は小腸において、ナトリウムに依存し、ダルコ—ス 又はガラクトースの能動輸送を司っていることが知られている。そこで、食事由来のグ ルコ—ス吸収を抑制し、 IGTの予防または治療を行うというコンセプトに基づき、 SGL T1活性を阻害するグリコシド化合物が報告されている (特許文献 1〜6参照)。

[0005] また、腎臓には高頻度にナトリウム依存性ダルコース共輸送体 2 (SGLT2)が発現 しており、糸球体でー且濾過されたグルコースは SGLT2を介して再吸収される（非 特許文献 3参照)。そして、 SGLT2阻害剤は、尿への糖排泄を促進し、血糖低下作 用を招来するので、新たな糖尿病治療薬の標的分子と考えられるようになった (非特 許文献 4参照)。このような背景から、 SGLT2阻害剤が研究されヘテロァリ—ル 5— チォダルコシド誘導体が提供されて ヽる (特許文献 7参照)。

[0006] し力しながら、従来 SGLT1阻害活性を有するチォダルコシド誘導体は知られてい なかった。

特許文献 1：国際公開第 WO2002Z098893号パンフレット

特許文献 2：国際公開第 WO2004Z014932号パンフレット

特許文献 3 :国際公開第 WO2004Z018491号パンフレット

特許文献 4:国際公開第 WO2004Z019958号パンフレット

特許文献 5 :国際公開第 WO2005Z121161号パンフレット

特許文献 6 :国際公開第 WO2004Z050122号パンフレット

特許文献 7：国際公開第 WO2004Z089967号パンフレット

非特許文献 1 : Pan XR, et al. Diabets Care,第 20卷， 534頁， 1997年

非特許文献 2 : J.-し Chiasson, et al. Lancent,第 359卷， 2072頁， 2002年

非特許文献 3 : E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol. ,第 280卷， F10項， 2001 年

非特許文献 4: G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta.,第 688卷， 557項， 1 982年

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] 本発明は、選択的に SGLT1活性を阻害し、消化管からのグルコース吸収を抑制 することで、 IGTをコントロールする新規なピラゾリル 5—チォー 13 D—ダルコビラ ノシドィ匕合物を提供することを課題とする。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究した結果、ある種のピラゾール 誘導体を 5 チォダルコシルイ匕した化合物が、優れた SGLT1活性阻害作用を有す ることを見出し、本発明を完成するに至った。

[0009] 以下に、本発明のピラゾリル 5 チォダルコシド誘導体 (以下、「本発明化合物」と いう）の態様を述べる。

( 1 ) 本発明の態様（1 )は、下記式 (I)で表されるピラゾリル 5 チォダルコシドィ匕合 物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。

[0010] [化 1]

( I )

[001 1] 式中、 Zは、 C アルキル基であり、

アルコキシ基

または C アルキル基であり、

1-6

Yは単結合、 C アルキレン基、 C ァルケ-レン基または— O— (CH ) n— (nは 1

1-6 2-6 2

から 4の整数を示す）であり、

Qは水酸基、 - OC アルキルフエ-ル、—N(R^A)R^Bまたは CONHRCである、

1-4

但し、 Qが水酸基、 - OC アルキルフエ-ルまたは— NHのとき、 Yは単結合で

1-4 2

はない、

R^A及び R^Bは同一または異なって、水素原子、—CONHR^D (R^Dは水素原子ま たは 、水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよ!ヽ C ァ

1 - 6 ルキル基を示す）、 C (二 NH) NHR^E (R^Eは水素原子、または— CO C アルキル

2 1-4 フエニルである）、あるいは、 C アルキル基 (該 C アルキル基は 、水酸基、 CO

1-6 1-6

NH及び OC アルキルフエニルからなる群から選択される置 換基で置換されて

2 1-4

もよい）であり、

は水酸基及び— CON (R^F) 力もなる群より選択される置換基で置換された C

1- アルキル基であり、

6

R^F及び Rは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基である力 ある いは R^F及び Rが結合している窒素原子と一緒になつて、さらに環構成原子として、 酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるへテロ原子を含んでも良い 5〜6 員のへテロシクロアルキル基 (該ヘテロシクロアルキル基は水酸基で置換されても良

V、C アルキル基で置換されてもょ 、）を形成してもよ!/、。

1-6

なお、ピラゾール環の点線は、環構成窒素原子に水素原子が結合する位置によつ て、互変異性体が存在することを示しているが、下記に示す具体的化合物では、便 宜上、どちらか一方の異性体のみを示す。

(2) 本発明の他の態様は、 Yが C アルキレン基、 C ァルケ-レン基または—O—

1-6 2-6

(CH ) n—（nは 2から 4の整数である）である、態様（1)記載のピラゾリル 5 チォグ

2

ルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。

(3) 本発明の他の態様は、 Qがー N(R^A)R^B (R^A及び R^Bは態様（1)で定義したとおり である）である、態様（1)または（2)に記載のピラゾリル 5 チォダルコシドィ匕合物若 しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。

(4) 本発明の他の態様は、 R^Aが— CONHR^D (R^Dは水酸基及びピリジル基力もなる 群から選択される置換基で置換されてもょ ヽ C アルキル基である）であり、 R^Bが水

1-6

素原子である、態様（3)に記載のピラゾリル 5—チォダルコシドィ匕合物若しくはその 製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。

(5) 本発明の他の態様は、 R^Aが— C ( = NH) NHR^E(R^Eは水素原子、または— CO

2

C アルキルフエニルである）であり、 R^Bが水素原子である、態様（3)に記載のピラゾ

1-4

リル 5—チォダルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの 水和物である。

(6) 本発明の他の態様は、 R^A及び R^Bが同一または異なって、水素原子、または C

1- アルキル基（該 C アルキル基は、水酸基、 CONH及び OC アルキルフエ二

6 1-6 2 1-4

ルカもなる群力も選択される置換基で置換されてもよ！、)である態様 (3)に記載のビラ ゾリル 5—チォダルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれら の水和物である。

(7) 本発明の他の態様は、 Qがー CONHR^e (R^eは態様（1)で定義したとおりである )である、態様（ 1)または（2)に記載のピラゾリル 5 -チォダルコシドィ匕合物若しくは その製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。

(8) 本発明の他の態様は、 R^Eが水酸基及び— CONHカゝらなる群より選択される 1

2

〜4個の置換基で置換された C アルキル基である力、または、 CO ピペラジノ（

1-6

該ピペラジノは、水酸基で置換されても良い C アルキル基で置換されてもよい）で

1-6

置換された C アルキル基である（ここで、 R^Gが— NH—に結合する各 C アルキル

1-6 1-6 基の炭素原子は 3級である）、態様 (7)記載のピラゾリル 5—チォダルコシド化合物 若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。

(9) 本発明の他の態様は、 Yは C アルキレン基又は C ァルケ-レン基である、態

1-6 2-6

様 (7)または (8)記載のピラゾリル 5—チォダルコシド化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物である。

(10) 本発明の他の態様は、

アルキル基であり、

Yは、 O— (CH ) n- (nは 1から 4の整数である）であり、

2

Qは、水酸基、 OC アルキルフエニル、又は— N(R^A)R^Bであり、

1-4

R^A及び R^Bは、同一又は異なって、水素原子、 -CONHで置換された C アルキ

2 1-6 ル基、 CONHR^D (R^Dは、水酸基で置換された C アルキル基である）、あるいは—

1-6

C (二 NH) NHR^E (R^Eは、水素原子または— CO C アルキルフエニルである）である

2 1-4

、態様（1)に記載のピラゾリル 5 チォダルコシドィ匕合物若しくはその製薬学的に許 容される塩又はそれらの水和物である。

(11) 本発明の他の態様は、態様（1)〜（10)のいずれかに記載のピラゾリル 5— チォダルコシドィ匕合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を 有効成分として含む、 SGLT1活性阻害剤である。

(12) 本発明の他の態様は、態様（1)〜（10)のいずれかに記載のピラゾリル 5— チォダルコシドィ匕合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を 有効成分として含む、糖尿病の予防又は治療剤である。

発明の効果

本発明の化合物は、 SGLT1活性を選択的に阻害するので、糖尿病患者の治療だ けでなぐ食前血糖が正常域であっても食後高血糖がみられる、境界型 (糖尿病予 備群)の患者の治療もすることができ、これにより糖尿病への移行予防をすることがで きる。

発明を実施するための最良の形態

[0014] 本発明において使用する用語を以下に定義する。

[0015] 「C アルキル基」とは、炭素原子を 1—6個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基

1-6

を意味する。例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチ ル基、イソブチル基、 tert ブチル基、 sec ブチル基、 n ペンチル基、 n—へキシ ル基が挙げられる。

[0016] 「C アルコキシ基」とは、炭素原子を 1 6個有する直鎖状又は分枝状のアルコキ

1-6

シ基を意味し、 C アルコキシ基が好ましい。 C アルコキシ基としては、例えば、メト

1-4 1-4

キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n ブトキシ基、イソブトキシ基

、 tert ブトキシ基が挙げられる。

[0017] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。

[0018] 「一 OC アルキルフエ-ル」とは、 C アルコキシ基とフエ-ルが複合した形態を有

1-4 1-4

する基である。例えば、ベンジルォキシ基、フエニルェチルォキシ基が挙げられる。

[0019] 「C アルキレン基」とは、炭素数 1〜6個からなる、直鎖または分岐状の 2価の飽和

1- 6

炭化水素である。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、 2—メチル プロピレン、 2, 2—ジメチルプロピレン等が挙げられる。

[0020] 「C ァルケ-レン基」とは、二重結合を含む炭素数 2〜6個力もなる、直鎖または分

2- 6

岐状の 2価の不飽和炭化水素である。例えば、エチレン、プロべ-レン、 2—プチ-レ ン等が挙げられ、中でもプロべ-レンが好ましい。

[0021] 「水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい C ァ

1-6 ルキル基」とは、 c アルキル基上の水素原子が、水酸基及びピリジル基から選択さ

1-6

れる一つ以上の基 (好ましくは 1〜3個）によって置換されてもよい C アルキル基を

1-6

示す。例えば、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、ピリジン 3—ィルメチル基、ヒ ドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシー 1,1ージメチルェチル基、 1, 3 -ジヒドロキシ 2 ヒドロキシメチルプロパン— 2 ィル基が挙げられる。

[0022] 「水酸基、 -CONH及び OC アルキルフ -ルからなる群から選択される置換 基で置換されてもよい c アルキル基」とは、 C アルキル基上の水素原子が、水酸

1-6 1-6

基、 CONH及び OC アルキルフエニルからなる群から選択される 1つ以上（好

2 1-4

ましくは 1〜3個）の基によって置換されてもよい C アルキル基を示す。例えば、メチ

1-6

ル基、ェチル基、イソプロピル基、ベンジルォキシェチル基、ヒドロキシメチル基、ヒド ロキシェチル基、 2 ヒドロキシ 1,1ージメチルェチル基、 1, 3 ヒドロキシー2—メ チルプロパン 2—ィル基、力ルバモイルメチル基、力ルバモイルメチル基、 2—カル バモイルェチル基、 2—力ルバモイルー 2—メチルェチル基が挙げられる。

[0023] 「水酸基及び— CON (R^F)R力もなる群より選択された置換基で置換された C ァ

1-6 ルキル基」とは、 C アルキル基上の水素原子が、水酸基または CON (R^F)Rから

1-6

なる群より選択される置換基 (好ましくは 1〜4個、より好ましくは 1〜3個）によって置 換されている C アルキル基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基

1-6

、 2 ヒドロキシ 1,1ージメチルェチル基、 1, 3 ヒドロキシー2 メチルプロパン 2—ィル基、力ルバモイルメチル基が挙げられる。

[0024] 「結合している窒素原子と一緒になつて形成し、さらに環構成原子として、酸素原子 、硫黄原子及び窒素原子力 選択されるへテロ原子を含んでも良い 5〜6員のへテロ シクロアルキル基 (該ヘテロシクロアルキル基は水酸基で置換されてもょ 、C アルキ

1-6 ル基で置換されてもよい）」の例としては、 1—ピロリジ -ル基、ピペリジノ基、 1—ピぺ ラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、 ₄ーメチルー 1ーピペラジ-ル基等が挙 げられる。

[0025] 「水酸基で置換されてもよい C アルキル基」とは、少なくとも 1個（好ましくは 1〜4

1-6

個、より好ましくは 1〜3個）の水酸基によって置換されてもよい C アルキル基を意味

1-6

し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシ 1,1ージメチル ェチル基、 1,3 ジヒドロキシー2 メチルプロパンー2—ィル基、 1,3 ジヒドロキシ 2—ヒドロキシメチルプロパン 2—ィル基が挙げられる。

[0026] 「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニゥ ム、アルキルアンモ-ゥムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウ ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモ-ゥム塩、アルミニウム塩、トリェチルアンモ- ゥム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸 塩、酒石酸塩、クェン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、ェチルコハク酸塩、ラタトビ オン酸塩、ダルコン酸塩、ダルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ェ タンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラト ルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩 、アジピン酸塩、システィンとの塩、 N—ァセチルシスティンとの塩、塩酸塩、臭化水 素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シユウ酸塩、ピクリン酸塩 、チォシアン酸塩、ゥンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビュルポリ マーとの塩が挙げられる。

[0027] 「水和物」とは、本発明の化合物又はその塩の製薬学的に許容される水和物である 。本発明の化合物又はその塩は、大気にさらされ、あるいは再結晶することなどにより 、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水 和物には、そのような水和物も含まれる。

[0028] 本発明の化合物はキラル中心を有することがあるので、種々なジァステレオマー形 又はェナンチォマー形として存在する。また、本発明の化合物の一部は、例えば、ケ ト—エノール互変異性体としても存在する。また、本発明の化合物の一部は、幾何異 性体 (E体、 Z体）としても存在する。したがって、本発明の化合物は、上記全ての個 々の異性体並びにこれらの混合物を包含する。

[0029] 本発明化合物の好ましい態様を以下にあげる。

[0030] 式 (I)にお!/、て、 Zの好ま U、基は、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル 基であり、より好ましくはイソプロピル基である。

[0031] ルキル基であり、より好ま

しくは、水素原子、またはメチル基である。特に、 R¹が水素原子またはメチル基であり 、 R²及び R³が水素原子であることが好ましい。この場合、 R¹がメチル基であるときの置 換位置は一 Y— Qに対してメタ位であることが好まし!/、。

[0032] Yの好ましい態様は C アルキレン基、 C ァルケ-レン基、あるいは— O— (CH )

1-4 2-4 2 n—（n= 2または 3)である。

[0033] Qが— NR^A(R^B)である場合の好ましい態様は、 Yが C アルキレン基又は C アル

1-4 2-4 ケ-レン基であり、より好ましくは、 Yが C アルキレン基である。 [0034] Qがー NR^A(R^B)の好ましい態様は、（1) R^A及び R^Bは同一または異なって、水素原 子、または"水酸基及び— CONHの群力 選択される 1〜4個（より好ましくは 1〜3

2

個）の基で置換されてもよい C アルキル基"である場合、（2) R^Aが— C ( = NH) NH

1-6 2 であり、 が水素原子である場合、（3) R^Aが— CONHR^D (R^Dは水酸基で置換されて V、る C アルキル基である）であり、 R^Bは水素原子である場合である。

1-6

[0035] Qが— CONHR^eである場合の好ましい態様は、 1〜4個（より好ましくは 1〜3個）の 水酸基で置換された C アルキル基、または— CONH 、 -CONHC アルキル若

1-6 2 1-4

しくは CO ヘテロシクロアルキル基 (該ヘテロシクロアルキル基は、水酸基で置換 されてもよい C アルキル基で置換されてもよい）のいずれかで置換された C アルキ

1-6 1-6 ル基である。 CONH(R^C)において、 R^Cに定義される C アルキル基は、 一 NH—

1-6

に結合する炭素原子が 3級である場合が好まし 、。

[0036] 上記の化合物群において、より好ましい—Y—Qは、—Y—CO—NH— C アル

1-6 キル (該アルキルの NHに結合する炭素原子が 3級であり、該アルキルは水酸基で置 換 されている）、 Y—CO— NH— C (CH ) —CONH 、 一 Y—CO— NH— C (

3 2 2

CH ) — CONH— C アルキル (該アルキルは水酸基で置換されてもよい ）、 一 Y

3 2 1-6

-CO-NH-C (CH ) CO ピペラジノ（該ピペラジノは、水酸基 で置換されて

3 2

もよい C アルキル基で置換されてもよい）である。ここで、 Yは、プ ロピレン又はプロ

1-6

ベ-レン（一 CH = CH— CH—）である。

2

[0037] 以下に、本発明化合物 (I)の製造方法を例をあげて以下に詳細に説明するが、例 示されたものに特に限定されない。

[0038] 製造法 1

本発明の式 (I)化合物において、 Qが水酸基、 OC アルキルフ ニル（例えば、

1-4

— OBn)又はアミノ基である化合物は以下の方法で合成できる。

[0039] ただし、 ルカノィル基又

はベンゾィル基を示し、その他の記号は前記と同義である。

[0040] [化 2]

[0041] ここに、ピラゾール誘導体 1Aは国際公開 WO2004Z018491号に準拠して合成 することができる。 5—チォグルコース誘導体 2Aは、国際公開 WO2004Z014931 号に準拠して合成することができる。

(1)工程 1 (光延反応）

光延反応（国際公開 WO2004Z089966号）によって、ピラゾール誘導体 1Aと 5 -チォダルコース誘導体 2Aからピラゾリル 5—チォ— |8— D—ダルコシド誘導体 3 Aを選択的に製造することができる。この反応における試薬として必要なホスフィン類 の例としては、トリフエニルホスフィン、トリー n—ブチルホスフィン、トリー tーブチルホ スフイン、トリストリルホスフィンゃジフエ-ル一 2—ピリジルホスフィン等が挙げられる。 中でもトリフエ-ルホスフィン、ジフエ-ル一 2—ピリジルホスフィンが好ましぐトリフエ -ルホスフィンがより好まし 、。

[0042] ァゾ試薬の例としては、ジェチルァゾジカルボキシレート、ジイソプロピルァゾジカル ボキシレートゃジー tert—ブチルァゾジカルボキシレート、 1,1'ーァゾビス (N, N—ジ メチルホルムアミド)や 1, 1 ' - (ァゾジカルボ-ル)ジピペリジンを用いることができる。 中でも、ジェチルァゾジカルボキシレート（DEAD)、ジイソプロピルァゾジカルボキシ レートが好ましい。

[0043] 本反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、塩化メチレン、クロ 口ホルム、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジメチルスルホキシド、 N, N ジメチルホルム アミド等であり、好ましいのは、テトラヒドロフラン、トルエンである。

[0044] 反応温度は 20°Cから室温が好ましぐ 5°Cから + 5°Cがより好ましい。

(2)工程 2 (脱べンジル化）

上記で得られた化合物 3Aをパラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は白金ーパ ラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することによりべ ンジル基を除去することができる。中でも水酸化パラジウムが触媒として好ましい。こ の反応に使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸ェ チル、酢酸等を挙げることができる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が 好ましい。

(3)工程 3 (ァミノ基への変換）

上記で得られた化合物 4Aの水酸基をァミノ基に変換しィ匕合物 5Aを得ることができ る。まず、化合物 4Aをトリエチルァミン、 N ェチル N, N—ジイソプロピルァミン、 ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、メタンス ルホユルク口リドゃ p—トルエンスルホユルク口リドを用いて、脱離基を導入する。この 反応に使用する溶媒としては、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジメトキシェタン、酢酸ェチル等が挙げられる。反応温度は 0°Cから室 温である。

[0045] 次に、アジィ匕ナトリウムを用いて、アジド基に変換することができる。この反応に使用 する溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N—メチルビ 口リドン、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、酢酸 ェチル等が挙げられる。反応温度は室温力 還流温度である。

[0046] さらに、アジド基を上記の脱べンジルイ匕の条件と同様な接触水素添カ卩にてアミノ基 に変換しィ匕合物 5Aが得られる。

(4)工程 4

P²、 P³及び P⁴の脱保護） 5—チォグルコースの保護基を適当な塩基を用いて除去し、本発明化合物 (I)が得 られる。この反応に使用する塩基として、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナ トリウムベンジルォキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシ ゥム、トリェチルァミン等が挙げられる。反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、 ベンジルアルコール、水又はこれらの混合溶媒である。反応温度は 0°C力 室温であ り、室温が好ましい。

[0047] 製造法 2

製造法 1の化合物 5Aにおいて、 Yが単結合である化合物 5Bは、より好ましくは、以 下の方法で合成できる。ただし、記号は前記と同義である。

[0048] [化 3]

[0049] ここに、ピラゾール誘導体 1Bは国際公開 WO2004Z019958号に準拠して合成 することができる。

[0050] まず、製造法 1の工程 1に示した光延反応により、ピラゾール誘導体 1Bから化合物 3Bを合成することができる。

(5)工程 5 (ニトロ基の還元）

化合物 3Bをパラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は酸化白金等の触媒を用い て水素雰囲気下にて接触水素添加することにより-トロ基を還元することができる。中 でも酸化白金等の白金系触媒が好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノ ール、エタノール、イソプロパノール、酢酸ェチル、酢酸等を挙げることができる。反 応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ま U、。

[0051] 製造法 3

本発明の式 (I)化合物において、 Qが— N(R^A)R^Bであって、 R^Aは- R^Eであり、 R^Bは水素原子である化合物は以下の方法で合成できる。

[0052] ただし、記号は前記と同義である。

[0053] [化 4]

[0054] (6)工程 6 (グァニジノ基の導入）

化合物 5Aからグァ-ジノ化試薬 6Aを用いて化合物 7Aに誘導することができる。こ の反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、メ タノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸ェチル、トルエン等が挙げられる。反応 温度は室温から還流温度である。

(7)工程 7及び工程 8 (脱保護）

グァ -ジノ基の保護基 R^E、ベンジルォキシカルボ-ル基をナトリウムベンジルォキシ ドで処理することで、本発明化合物（I) (Q= - C ( = NH) NHCOOBn)が得られる。 さら〖こ、ベンジルォキシカルボニル基は、製造法 1の工程 2に記載した脱べンジルイ匕 と同様な方法で除去することができる。このときの好ましい触媒は水酸化パラジウムで める。

製造法 4

本発明の式 (I)化合物において、 Qが— N(R^A)R^Bであって、 R^Aは— CONHR^D、 R^B は水素原子である（式中、 R^Dは水素原子または、水酸基及びピリジル基からなる群か ら選択される置換基で置換されてもょ 、C アルキル基を示す)化合物は以下の方

1-6

法で合成できる。ただし、下記スキーム中、他の記号は前記と同義である。

[0055] [化 5]

[0056] (8)工程 9 (ウレイド基の構築）

化合物 5Aから適当な塩基の存在下、 p 二トロフエ-ルクロロホルメート、トリホスゲ ンあるいは N, N' —カルボ-ルジイミダゾール（CDI)を用いて、ァミン R^DNHと縮

2 合することにより、化合物 8Aに誘導することができる。適当な塩基としては、トリェチ ルァミン、 N ェチル N, N ジイソプロピルァミン、ピリジン、 DBU、炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、炭酸セシウム等が挙げられる。また、使用する溶媒としては、クロ口 ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 N, N ジメチルホル ムアミド、ァセトニトリル、酢酸ェチル等が挙げられる。反応温度は 0°Cから還流温度 である。

(9)工程 10 (脱保護）

P²、 P³、及び P⁴を製造法 1の工程 4に記載の方法で脱保護し、本発明化合物 (I )が得られる。

[0057] 製造法 5

本発明の式 (I)化合物において、 Qがー N(R^A)R^Bであって、 R^A及び R^Bは同一また は異なって、水素原子、または、 C アルキル基 (該 C アルキル基は、水酸基、 C ONH及び OC アルキルフ -ルカ なる群力 選択される置換基で置換されて

2 1-4

もよい)である化合物は以下の方法で合成できる。下記スキーム中、 L1はハロゲン原 子、 MeSO 0-等の脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。

[0058] [ィ匕 6]

[0059] (10)工程 11

化合物 5Aを適当な塩基の存在下、 R^AL1又は R^BL1と反応させることにより、化合 物 9Aが得られる。適当な塩基としては、トリェチルァミン、 N ェチルー N, N ジィ ソプロピルァミン、ピリジン、 DBU、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等が 挙げられる。また、使用する溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、ァセトニトリ ル、メタノール、エタノール、クロロホノレム、ジクロロメタン、ジェチノレエーテノレ、テトラヒ ドロフラン等が挙げられる。反応温度は室温力 還流温度である。

(11)工程 12

化合物 4Aから製造法 1のァミノ基への変換と同様の条件で、化合物 9Aを製造する こともできる。まず、化合物 4Aをトリエチルァミン、 N ェチル N, N ジイソプロピ ルァミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、 メタンスルホユルク口リドゃ p—トルエンスルホユルク口リドを用いて、脱離基を導入す る。この反応に使用する溶媒としては、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、酢酸ェチル等が挙げられる。反応温度は 0 °Cから室温である。

[0060] 次に、トリエチノレアミン、 N ェチノレ一 N, N ジイソプロピルァミン、ピリジン、 DBU 、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等の適当な塩基の存在下、 NHR^AR^B と反応させることによりィ匕合物 9Aが得られる。この反応に使用する溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリドン、ジクロロメタン 、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、酢酸ェチル等が挙げられ る。反応温度は室温から還流温度である。

(12)工程 13 (脱保護）

P²、 P³及び P⁴を製造法 1の工程 4に記載の方法で脱保護し、本発明化合物 (I) が得られる。

製造法 6

本発明の式 (I)化合物において、 Qが— CONHR^eであり、 Yが C アルキレン基、

2-6

又は C ァルケ-レン基である化合物は以下の方法で合成できる。

2-6

[0061] ただし、 Y¹は単結合、又は C アルキレン基を示し、その他の記号は前記と同義で

1-4

ある。

[0062] [化 7]

[0063] ここに、ピラゾール誘導体 1Cは国際公開 WO2004Z014932号に準拠して合成 することができる。

[0064] まず、製造法 1の工程 1に示した光延反応により、ピラゾール誘導体 1Cから化合物 3Cを合成することができる。

( 13)工程 14 (Heck反応）

化合物 3Cとォレフイン酢酸 10Aをパラジウム触媒とホスフィンリガンド、及び適当な 塩基の存在下、 Heck反応を行うことによりィ匕合物 11Aを合成することができる。このと き用いるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフエ-ルホスフィンパ ラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフエ-ルホスフィンパラジウムクロ リド、パラジウム活性炭等が挙げられる。ホスフィンリガンドとしてはトリフエニルホスフィ ンゃトリス (2—メチルフエ-ル)ホスフィン等が挙げられる。また、塩基にはトリエチルァ ミン、 N—ェチルー N, N—ジイソプロピルァミン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭 酸セシウム、カリウム t—ブトキシド等が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、 ァセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は 0°Cから還流 温度であるが、マイクロウエーブを用いることもある。

( 14)工程 15 (アミド化）

化合物 11八とァミン( ?《1 )にて脱水縮合し、化合物 12Aが得られる。この反応

2

に使用する溶媒としては、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド 等が好ましぐ脱水縮合剤としては、 N, N '—ジシクロへキシルカルポジイミド (DCC) 、 N—ェチル— N，— 3—ジメチルァミノプロピルカルボジイミド塩酸 (WSC)、 CDI、 WSCZl—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物等が好まし 、。ここでの反応温度は 0°C〜60°Cである。

( 15)工程 16

化合物 11Aのォレフイン部分を製造法 1の工程 2に示した接触水素添加を行った 後に、ァミン (R^eNH )と縮合することで、化合物 12Bを製造することもできる。

2

( 16)工程 17 (脱保護）

最後に、

P²、 P³及び P⁴を製造法 1の工程 4に示した方法で脱保護し、本発明化 合物 (I)が得られる。 [0065] 製造法 7

本発明の式 (I)化合物において、 Qが— CONHR^eであり、 Yが— O— (CH ) n—で

2 ある化合物は以下の方法で合成できる。

[0066] ただし、 Y¹は C アルキレン基を示し、 L2はハロゲン原子、 MeSO O-等の脱離基

1-4 2

を示し、その他の記号は前記と同義である。

[0067] [化 8]

[0068] ここに、ピラゾール誘導体 4Bは製造法 1の工程 1、工程 2に準拠して合成することが できる。

( 17)工程 18

ピラゾール誘導体 4Bを適当な塩基の存在下で、化合物 13 Aと反応させることにより 化合物 12Cを得ることができる。適当な塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、 炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、 n—ブチルリチウムが好ましぐこの反応に使用する溶 媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 N, N—ジメチルホルムアミド、ァ セトン、 DMSOが好ましい。ここでこの反応の温度は 0°C〜60°Cである。

( 18)工程 19

P²、 P³及び P⁴を製造法 1の工程 4に示した方法で脱保護し、本発明化合物 (I) が得られる。 [0069] 本発明の化合物は、 SGLT1を選択的に阻害し、小腸からの糖の吸収を抑制して、

IGTを改善することができる。

[0070] よって、本発明の化合物は、 SGLT1阻害剤、あるいは、糖尿病、糖尿病関連疾患 及び糖尿病合併症の予防又は治療剤の有効成分として用いることができる。

[0071] ここで、「糖尿病」には、 1型糖尿病、 2型糖尿病の他、特定の原因によるその他の 型の糖尿病が含まれる。

[0072] ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血 症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うつ血性心 不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。

[0073] ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。

[0074] 「急性合併症」には、高血糖 (ケトアシドーシスなど）、感染症 (皮膚、軟部組織、胆 道系、呼吸系、尿路感染など)などが挙げられる。

[0075] 「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症 (ァテローム性動脈 硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など)、神経障害 (感覚神経、運動神経、 自律神経など）、足壊疽などが挙げられる。

[0076] 主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。

[0077] 本発明の化合物は、医薬として、全身的又は局所的に、経口投与又は非経口投与 することができる。

[0078] 本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減などを 目的として、 SGLT1及び SGLT2活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病 治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗 血栓剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる 。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に 対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合 物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む 2種類の製剤として投与されてもょ ヽ し、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。併用薬剤の投与量 は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発 明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合 わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発 明化合物 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 01〜： LOO重量部用いればよい。

なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ゥシ、ブタの脾臓力ゝら抽 出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成し たヒトインスリン製剤;インスリン亜 プロタミンインスリン亜 インスリンのフラグメン トまたは誘導体 (例、 INS— 1等）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤 (例

、ピオグリタゾンまたはその塩 (好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩 (好ま しくはマレイン酸塩） 、リボグリタゾン (Rivoglitazone) (CS— Oi l) (R— 119702)、 シポグリタザール（Sipoglitazar) (TAK—654)、メタグリダセン (Metaglidasen) (M XB- 1 0 2)、ナベグリタザール (Naveglitazar) (LY— 519818)、 MX— 6054、ノ ラグリタゾン (Balaglitazone) (NN— 2344)、 T— 131 (AMG131)、 PPAR y ァゴ -スト、 PPAR yアンタゴ-スト、 PPAR y / aデュアルァゴ-スト、 a—ダルコシダー ゼ阻害剤（例、ボグリボース、ァカルボース、ミグリトール、エミダリテート）、ビグアナィ ド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩 (例、塩酸塩、フマ ル酸塩、コハク酸塩)）、インスリン分泌促進剤 (スルホ-ルゥレア剤（例、トルプタミド、 ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、ダリクロピ ラミド、グリメピリド、ダリピザイド、ダリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグ リニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物） 、 GPR40ァゴ-スト、 GPR40ァ ンタゴ-スト、 GLP— 1受容体ァゴ-スト（例、 GLP— 1、 GLP— 1MR剤、リラグルチ ド（Liraglutide) (NN— 2211)、 Exenatide(AC - 2993) (exendin— 4)、 Exenati de LAR、： BIM— 51077、 A i b (8, 35) hGLP— 1(7, 37) NH2、 CJC— 1131、 A VE0010、 GSK— 716155)、アミリンァゴニスト（例、プラムリンチド） 、フォスフォチ口 シンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム） 、ジぺプチジルぺプチダー ゼ I V阻害剤（例、 WO02/038541に記載のィ匕合物、 NVP— DPP— 278、 PT— 100、 P32/98,ビルダグジプチン (Vildagliptin) (LAF— 237)、 P93Z01、シタグ リプチン (SitagliptinXMK— 431)、サクサグリプチン（Saxagliptin) (BMS— 4771 18)、 SYR— 322、 MP— 513、 T— 6666、 GRC— 8200等）、 j8 3ァゴ-スト（例、 A J 9677、 AZ40140等） 、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、 グルコース一 6 ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、フルクトース一 1, 6 ビ スホスファターゼ阻害剤）、 SGLT (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤（ ί列、 WO04/014931, WO04/089967, WO06/073197に記載のィ匕合物、 Τ 1 095、 Sergliflozin (GSK- 869682)、 GSK— 189075、 KGT— 1251、 KGT— 1 681、 KGA— 2727、 BMS— 512148、 AVE2268、 SAR7226等）、 1 I j8—ヒドロ キシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、 WO06/51662に記載のィ匕合物、 BVT — 3498、 INCB13739)、 GPR119ァゴ-スト（例、 PSN— 632408、 APD— 668) 、アディポネクチンまたはその作動薬、 IKK阻害薬（例、 A S— 2868)、 AMPK活性 化薬、レブチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、ダルコキナーゼ活性化 薬（例、 Ro— 28— 1675)、脾リパーゼ阻害薬（例、オルリスタツト、 ATL—962)、 D GAT— 1阻害薬が挙げられる。

[0080] 糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレス タツト、ェパノレレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポノレレスタツト、ミナノレレスタツト、フィダレス タツト、 CT— 112)、神経栄養因子およびその増加薬（例、 NGF、 NT— 3、 BDNF、 ニューロトロフィン産生'分泌促進剤）、神経再生促進薬 (例、 Y—128)、 PKC阻害 剤（例、ルボキシスタウリンメシレート (ruboxistaurin mesylate； LY— 333531))、 AGE阻害剤（例、 ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥ ムブロマイド（ALT766)、 ALT— 711、 EXO— 226、ピリドリン（Pyridorin)、ピリド キサミン)、活性酸素消去薬 (例、チォタト酸)、脳血管拡張剤 (例、チアプリド、メキシ レチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、 BIM23190)、アポトーシスシグナルレギ ユレ一ティングキナーゼ 1 (ASK— 1) 阻害薬が挙げられる。

[0081] 抗高脂血症剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンパスタ チン、口パスタチン、アトノレパスタチン、フルパスタチン、イタパスタチン、ロスバスタチ ン、ピタパスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩)） 、スクアレン 合成酵素阻害剤（例、 TAK— 475)、フイブラート系化合物 (例、ベザフイブラート、 クロフイブラート、シムフイブラート、クリノフイブラート）、 AC AT阻害剤（例、アバシマ イブ（Avasimibe)、エフルシマイブ（Eflucimibe) )、陰イオン交換榭脂（例、コレス チラミン）、プロブコーノレ、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモーノレ (nicomol)、ニセリトロー ル (niceritrol))、ィコサペント酸ェチル、植物ステロール（例、ソイステロール (soyste rol)、ガンマオリザノール（γ—oryzanol))、 CETP阻害薬（例、 Torcetrapib、 JTT 705、JTT 302、 FN— VP4等）、コレステロール吸収抑制薬（例、ェゼチミブ（E zetimibe)等）が上げられる。

[0082] 降圧剤としては、例えばアンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナ ラプリル、デラプリル） 、アンジォテンシン II拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチ ル、口サルタン、ェプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、タ ソサルタン、アジルザルタン（TAK— 536) )、カルシウム拮抗剤（例、マ-ジピン、二 フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カノレジピン）、カリウムチャンネノレ開口薬（ 例、レブクロマカリム、 L 27152、 AL0671、 NIP— 121)、クロ-ジンが挙げられる

[0083] 抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬 (例、デキスフェンフルラミン、フェンフ ルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジン ドール、フエ-ルプロパノールァミン、クロべンゾレックス； MCH受容体拮抗薬（例、 W 006/035967に記載のィ匕合物、 SB— 568849 ; SNAP— 7941、 T 226296)； ニューロペプチド 拮抗薬 (例、 CP— 422935)；カンナピノイド受容体拮抗薬（例、 リモナノ ン卜（Rimonabant) (SR— 141716)、 SR— 147778) ；グレリン拮抗薬； 1 1 β—ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、 BVT— 3498、 INCB1373 9) )、脾リパーゼ阻害薬 (例、オルリスタツト、 ATL— 962)、 DGAT—1阻害薬、 /3 3 ァゴ-スト（例、 AJ— 9677、 AZ40140)、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、 CN TF (毛様体神経栄養因子)）、コレシストキュンァゴ-スト（例、リンチトリブト、 FPL— 15849)、摂食抑制薬 (例、 P— 57)が挙げられる。

[0084] 利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオプロミン 、サリチル酸カルシウムテオプロミン）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチ アジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒド 口クロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン 製剤 (例、スピロノラタトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤 (例、ァセタゾラミド） 、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、 ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタ -ド、ブメタ-ド、フロセミドが挙げられる

[0085] 抗血栓剤としては、例えば、へパリン (例、へパリンナトリウム、へパリンカルシウム、 ダルテパリンナトリウム (dalteparin sodium), AVE - 5026) 、ヮルフアリン（例、ヮ ルフアリンカリウムなど） 、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン (argatroban)、キシメラ ガトフン (Ximelagatran入ダビ'ガトフン (Dabigatran入 Odiparcil、 Lepirudin、 bival irudin、 Desirudin、 ART— 123、 Idraparinux、 SR— 123781、 AZD— 0837、 M CC— 977、 TGN— 255、 TGN— 167、 RWJ— 58436、 LB— 30870、 MPC— 09 20、 Pegmusirudinゝ Org— 426751等）、血栓溶解薬（例、ゥロキナーゼ (urokina se)、チソキナーゼ (tisokinase)、ァノレテプラーゼ (alteplase)、ナテプラーゼ (natepla se)、モンテプラーゼ (monteplase)、パミテプラーゼ (pamiteplase)等）、血小板凝集 抑制薬（例、塩酸チクロピジン (ticlepidine hydrochloride),シロスタゾール（cilost azol)、ィコサペント酸ェチノレ、ベラプロストナトリウム (beraprost sodium),塩酸サノレ ポグレフート (sarpogrelate hydrochloride)など)、 Xa阻害薬 (例、 Fondaparinu x、 BAY— 59— 7939、 DU— 176b、 YM— 150、 SR— 126517、 Apixaban, Raz axaban, LY— 517717、 MLN— 102、 Octaparine、 Otamixaban, EMD— 503 982、 TC— 10、 CS— 3030、 AVE— 3247、 GSK— 813893、 KFA— 1982等）、 血漿中カルボキシぺプチターゼ B (または活性型 thrombin—activatable fibrinol ysis inhibitor [TAFIa]としても知られている）阻害薬（例、 AZD— 9684、 EF— 62 65、 MN— 462)などが挙げられる。

[0086] 本発明の化合物を医薬として提供する場合、固形剤、液剤等の種々の態様の製剤 形態を適宜に採択することができる。その際、製薬学的に許容される担体を配合する ことも可能である。そのような担体の例としては、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、 崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、 pH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などが 挙げられる。本発明の化合物とこれらの担体から、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤 、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等を調製することができる。

[0087] また、本発明の化合物は、 a、 β若しくは γ—シクロデキストリン又はメチルイ匕シクロ デキストリン等に包接させて、その溶解性を改善することも可能である。 [0088] 本発明の化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異 なってくる力 S、成人に対し、 1曰当たり 0. 1〜： LOOOmg/kg体重であり、 0. 1〜200 mgZkg体重が好ましぐ 0. l〜10mgZkg体重がより好ましい。これを 1日 1回から 数回に分けて投与することができる。

実施例

[0089] 以下に実施例及び試験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこ れらの記載によって限定的に解釈されるものではない。

[0090] 実施例 1

4 - {4 - [2 - (ベンジルォキシ）エトキシ]—2—メチルベンジル } 5—イソプロピ ルー 1 H ピラゾール 3 ィル 5 チォ— β — Ό—ダルコビラノシドの合成

[0091] [化 9]

[0092] ( 1) 4— {4 [2 （ベンジルォキシ）エトキシ ] 2 メチルベンジル } 5 イソプロ ピル 1H ピラゾールー 3—ィル 2, 3, 4, 6—テトラー Ο ァセチルー 5 チォー β - D -ダルコビラノシドの合成

2, 3, 4, 6—テトラ一 Ο ァセチルー 5 チォ一 D—ダルコビラノース（0. 582g、 1 . 60mmol)、 4 { [4一（2 べンジルォキシエトキシ） 2 メチルフエ-ル]メチル } —1 , 2 ジヒドロ一 5—イソプロピル一 3H ピラゾール一 3—オン（0. 304g、 0. 79 9mmol；国際公開 WO04Z050122号を参考に 4 -ブロモ 3 メチルフエノールよ り合成）及びトリフエ-ルホスフィン（0. 420g、 1. 60mmol)のテトラヒドロフラン（lmL )溶液に氷冷下、ジイソプロピルァゾジカルボキシレート（0. 809mL、 1. 60mmol) の 40%トルエン溶液をゆっくりと滴下した。氷冷下で 30分間攪拌し、室温に昇温後、 さらに 3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一（n—へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)にて 2回精製した後、薄層クロマトダラ α- ϋ

' 'ε 'ζ / — ε— /— ½ —

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[0095] 実施例 3

ί アミノエトキシ） 2—メチルベンジル]—5—イソプロピル

ィル 5—チォー j8— D—ダルコビラノシドの合成

[0096] [化 11]

[0097] (1) 4— [4— (2 アジドエトキシ） 2—メチルベンジル」 5—イソプロピル一 1H— ピラゾールー 3—ィル 2, 3, 4, 6—テトラー O ァセチルー 5 チォー 13—D—グ ルコビラノシドの合成

実施例 2 (1)で合成した 4— [4— (2 ヒドロキシエトキシ） 2—メチルベンジル] - 5—イソプロピル一 1H ピラゾール一 3—ィル 2, 3, 4, 6—テトラ一 O ァセチル —5 チォ一 13—D—ダルコビラノシド（8. 38g、 13. 2mmol)、トリエチルァミン（2. 8mL、 20mmol)のクロ口ホルム（82mL)溶液に氷冷下、メタンスルホユルクロリド（1 . 2mL、 13mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪拌した。反応液に 0. 5N塩酸水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和重曹水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去した。残渣を N, N— ジメチルホルムアミドに溶解させアジィ匕ナトリウムをカ卩えて 100°Cで 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した後、有機層を飽和食塩水で 3回洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ—（n—へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し、淡黄 色粉末として表題ィ匕合物（6. 98g、 80%)を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.14 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.98 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 3.35

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ジベンジル [ (E)— ( { 2— [4—( 一イソプロピル一 3— [ (2, 3, 4, 6—テトラ一 Ο —ァセチル一 5 チォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォキシ ] 1Η ピラゾールー 4 ーィル }メチル） 3—メチルフエノキシ]ェチル }ァミノ）メチルイリデン]ビス力ルバマ ート（0. 530g、0. 560mmol)のべンジルアルコール（lmL)溶液にナトリウムベンジ ルォキシドのべンジルアルコール溶液（1M、 0. 34mL、 0. 34mmol)を室温でカロえ 6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、硫酸マグネシウムで乾 燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ―（酢酸ェチル：エタノール：水 = 20： 2： 1)にて精製し、淡茶色粉末とし て表題化合物（0. 163g、 45%)を得た。得られたィ匕合物の構造、 NMRデータ及び MSデータを表 1に示す。

[0101] 実施例 5

N- { 2 - [4 - ( { 5 -イソプロピル 3— [ ( 5 チォ— β — Ό—ダルコピラノシル）ォ キシ] 1H ピラゾール— 4—ィル }メチル）—3—メチルフエノキシ]ェチル }グァ- ジンの合成

[0102] [化 13]

[0103] 実施例 4で合成したベンジル [ィミノ（{ 2—[4—( 一イソプロピルー3—[ (5 チ ォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォキシ ] 1Η ピラゾール一 4—ィル }メチル） 3— メチルフエノキシ]ェチル }ァミノ）メチル]力ルバマート（0. 154g、0. 239mmol)のメ タノール（3mL)溶液に 20%水酸化パラジウム—活性炭素（0. 03g)を加え、水素雰 囲気下、室温にて 2時間攪拌した。不溶物をセライト濾過後、ろ液を減圧下留去し、 白色粉末として表題ィ匕合物（0. 108g、 85%)を得た。得られたィ匕合物の構造、 NM Rデータ及び MSデータを表 1に示す。

[0104] 実施例 6

4 {4- [2- (N—力ルバモイルメチルァミノ）エトキシ ] 2 メチルベンジル } 5 —イソプロピル一 1H ピラゾール一 3—ィル 5 チォ一 13—D—ダルコビラノシドの 合成

[0105] [化 14]

(1) 4— {4 [2—（N—力ルバモイルメチルァミノ）エトキシ ] 2 メチルベンジル } 5 イソプロピノレー 1H ピラゾーノレー3—ィノレ 2, 3, 4, 6—テトラー O ァセチ ルー 5—チォー 13 D—ダルコビラノシドの合成

実施例 3 (2)で合成した 4— [4— (2 アミノエトキシ） 2—メチルベンジル]—5— イソプロピル一 1H ピラゾール一 3—ィル 2, 3, 4, 6—テトラ一 O ァセチル一 5 —チォ一 13—D—ダルコビラノシド（0. 507g、 0. 797mmol)の N、 N ジメチルホ ルムアミド（1. 6mL)溶液に 2 クロロアセトアミド（0. 112g、 1. 20mmol)、トリェチ ルァミン（0. 17mL、 1. 2mmol)をカ卩え、 50°Cで 3時間攪拌した。反応液をシリカゲ ルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール =60 : 1)に付し、淡黄色粉末として表 題化合物（0. 185g、 34%)を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.13 (d, J=6.99 Hz, 6 H) 1.82 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 2.01 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.71 - 2.89 (m, 1 H) 2.99 (t, J=4.66 Hz, 2 H) 3.30 - 3.59 (m, 5 H) 3.97 - 4.17 (m, 3 H) 4.30 (dd, J=11.97, 4.6 6 Hz, 1 H) 5.15 (t, J=9.64 Hz, 1 H) 5.34 (t, J=9.64 Hz, 1 H) 5.47 (t, J=8.78 Hz, 1 H ) 5.84 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.30 - 6.45 (m, 1 H) 6.58 (dd, J=8.39, 2.41 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=2.41 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 1 H).

(2) 4— {4— [2—（N—力ルバモイルメチルァミノ）エトキシ ] 2 メチルベンジル } —5—イソプロピノレ一 1H ピラゾーノレ一 3—ィノレ 5 チォ一 β—D—グノレコピラノシ ドの合成

4— [4— (2 ヒドロキシエトキシ） 2—メチルベンジル]—5—イソプロピル一 1H— ピラゾールー 3—ィル 2, 3, 4, 6—テトラー Ο ァセチルー 5 チォー 13—D—グ ルコビラノシドの代わりに 4 {4- [2- (Ν—力ルバモイルメチルァミノ）エトキシ ] 2 —メチルベンジル } 5—イソプロピル一 1H ピラゾールー 3—ィル 2, 3, 4, 6—テ トラ一 Ο ァセチノレ一 5 チォ一 /3—D—ダルコビラノシドを用いて、実施例 2 (2)に 示す方法と同様の方法で表題化合物を合成した。得られた化合物の構造、 NMRデ ータ及び MSデータを表 1に示す。

[0107] 実施例 7

N— (2—ヒドロキシ一 1, 1—ジメチノレエチノレ） N， 一

—3— [ (5—チォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォキシ]

}メチル） 3—メチルフエノキシ]ェチル }ゥレアの合成

[0108] [化 15]

[0109] 実施例 3 (2)で合成した 4— [4— (2 アミノエトキシ） 2—メチルベンジル]—5— イソプロピル一 1H ピラゾール一 3—ィル 2, 3, 4, 6—テトラ一 O ァセチル一 5 —チォ j8— D—ダルコビラノシド（0. 145g、 0. 228mmol)のクロ口ホルム（1. 5m L)溶液にトリェチルミン（0. 043mL、 0. 308mmol)、クロロギ酸 4 二トロフエ-ル (0. 053g、 0. 262mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。さらにトリェチルァミン（0 . 064mL、 0. 456mmol)と 2 アミノー 2—メチノレ一 1—プロノ ノーノレ（0. 033mL、 0. 342mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣 にメタノール（2. 3mL)とナトリウムメトキシド（25%メタノール溶液、 0. 20mL、 0. 91 2mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液にドライアイスをカ卩え、中和した後に 、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ — m— — g—[ べ > ^/^ ー ( ^ エ ^ pd、 — -v -v 一 α— ϋ / 一 ε— /— ½ 一 m— 一 g—[ / ベ:^

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実施例 9

N- [2 ヒドロキシ 1—(ヒドロキシメチル） 1ーメチルェチル]—N， {2— [4 ( 一イソプロピル一 3— [ (5—チォ一 13— D—ダルコピラノシル）ォキシ ]— 1H ピ ラゾール— 4—ィル }メチル）—3—メチルフヱノキシ]ェチル }尿素の製造

[0113] [化 17]

[0114] 2 アミノー 2—メチル 1—プロパノールの代わりに 2 アミノー 2—メチル 1,3— プロパンジオールを用い、実施例 7と同様の方法で表題ィ匕合物を得た (0. 123g、 86 %)。得られたィ匕合物の構造、 NMRデータ及び MSデータを表 1に示す。

実施例 10

4- (4- {2- [ (2-ヒドロキシ - 1,1 -ジメチルェチル）ァミノ]エトキシ } 2 メチ ルベンジル） 5—イソプロピル一 1H ピラゾールー 3—ィル 5 チォ一 13 -D- ダルコビラノシドの製造

[0115] [化 18]

[0116] 実施例 2 (1)で合成した 4 [4一（2 ヒドロキシエトキシ） 2 メチルベンジル] 5—イソプロピル一 1H ピラゾール一 3—ィル 2, 3, 4, 6—テトラ一 O ァセチル —5 チォ一 13—D—ダルコビラノシド（0. 40g、 0. 63mmol)、トリエチルァミン（0. 13mL、0. 94mmol)のクロ口ホルム（2. 5mL)溶液に氷冷下、メタンスルホ-ルクロ リド（0. 075mL、 0. 91mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液に 0. 5N塩 酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和重曹水溶液、飽和食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去した。残 渣をァセトニトリル―エタノール混合溶媒に溶解させ、 2 -ァミノ― 2—メチル— 1—プ ロパノール（0. 060mL、 0. 63mmol)、ようィ匕ナトリウム（9mg、 0. 06mmol)をカロえ て 60°Cで 4日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をメタノール（lmL)に溶解さ せ、ナトリウムメトキシド（25%メタノール溶液)を加えて室温で 2時間攪拌した。反応 液にドライアイスを加え、中和した後に、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:エタノール:水 = 3 : 2 : 1)で精製した。得られた残 渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィ （酢酸ェチル：エタノール：水 = 5： 2： 1) にて精製し、 0. 070gの残渣を得た。この残渣をメタノール（3mL)に溶解させ、ナトリ ゥムメトキシド（25%メタノール溶液）を加えた後に、この溶液をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ―（酢酸ェチル：エタノール：水 = 5： 2： 1)にて精製し、表題化合物（0. 023 g、 14%)を得た。得られた化合物の構造、 NMRデータを表 1に示す。

実施例 11

N— [4— ( 一イソプロピル一 3— [ (5—チォ一 β—D—ダルコピラノシル）ォキシ] 1 Η ピラゾール 4ーィル }メチル）フエ-ル]尿素の製造

[0117] [化 19]

[0118] (1) 4— (4 ァミノベンジル） 5—イソプロピル一 1H ピラゾール一 3—ィル 2,3,4 6—テトラー Ο ァセチルー 5—チォー β D—ダルコビラノシドの合成 2, 3, 4, 6—テトラ一 O ァセチルー 5 チォ一 D—ダルコビラノース（25. 2g、 69 . Ommol)、 4— [ (4 -トロフエ-ル)メチル ] 1,2 ジヒドロ一 5—イソプロピル一 3 H ピラゾールー 3 オン（9. 02g、 34. 5mmol;国際特許公開 WO2004/019958号 を参考に-トロベンジルブロミドより合成）及びトリフエ-ルホスフィン（18. lg、 69. 0 mmol)のテトラヒドロフラン（43mL)溶液に氷冷下、ジイソプロピルァゾジカルボキシ レートの 40%トルエン溶液（36. 3mL、 69. Ommol)をゆっくりと滴下した。氷冷下で 30分間攪拌し、室温に昇温後、さらに 3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精 製した。さらに、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタ ノール = 50 : 1)にて精製し、 11. 9gの残渣を得た。この残渣のメタノール（195mL) 溶液に 10%パラジウム 活性炭素（3. 9g)を加え、水素雰囲気下、室温にてー晚攪 拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 3)で精製した。得られた残渣を再 度シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 20 : 1)にて精製し、淡黄色 液体として表題化合物（2. 68g、 13%)を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.15 (d, J=1.24 Hz, 3 H) 1.18 (d, J =1.24 Hz, 3 H) 1.89 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.84 - 2.98 (m , 1 H) 3.29 - 3.38 (m, 1 H) 3.44 - 3.60 (m, 2 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.34 (dd, J=ll .97, 4.66 Hz, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 5.38 (dd, J=10.10, 9.33 Hz, 1 H) 5.54 (t, J= 8.70 Hz, 1 H) 5.82 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=8.55 Hz, 2 H) 6.90 (d, J=8.55 Hz, 2 H).

(2) N— [4—( 一イソプロピル一 3— [ (5 チォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォキ シ]— 1H ピラゾール— 4 ィル }メチル）フエ-ル]尿素の合成

4— [4— (2 アミノエトキシ） 2—メチルベンジル]—5—イソプロピル一 1H—ビラ ゾール—3—ィル 2, 3, 4, 6—テトラ— O ァセチル— 5 チォ— 13— D—ダルコ ビラノシドの代わりに 4— (4 ァミノベンジル） 5—イソプロピノレー 1H ピラゾーノレ 3—ィノレ 2,3,4,6—テトラー O ァセチノレー 5 チォー β D—ダルコビラノシドを 、 2 アミノー 2—メチルー 1 プロパノールの代わりにアンモニア（7Μメタノール溶 液)を用いて実施例 7と同様の方法で表題ィ匕合物（0. 125g、 73%)を得た。得られ た化合物の構造、 NMRデータ及び MSデータを表 1に示す。

実施例 12

N— [4— ( 一イソプロピル一 3— [ (5—チォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォキシ] — 1H ピラゾール— 4—ィル }メチル）フエ-ル] N， - (ピリジン— 3—ィルメチル） 尿素の製造

[0119] [化 20]

[0120] アンモニア（7Mメタノール溶液）の代わりに 3— (アミノメチル)ピリジンを用いて実施 例 11と同様の方法で表題ィ匕合物（0. 087g、 46%)を得た。得られた化合物の構造 、 NMRデータ及び MSデータを表 1に示す。

実施例 13

(3E) N— (2 ヒドロキシ— 1, 1 ジメチルェチル）—4— [4— ( —イソプロピル —3— [ (5 チォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォキシ ] 1Η ピラゾール一 4—ィル }メチル）フエ-ル]ブタ— 3—ェンアミドの製造

[0121] [化 21]

(1) 4— (4 ブロモベンジル） 5—イソプロピノレ一 1H ピラゾーノレ一 3—ィノレ 5— チォー β D—ダルコビラノシドの合成

4 [ (4 -トロフエ-ル)メチル] 1,2 ジヒドロ 5 イソプロピル 3Η ピラゾ ール 3 オンの代わりに 4— [ (4 ブロモフエ-ル）メチル] 1,2 ジヒドロ 5 ィ ソプロピル 3Η ピラゾールー 3 オン（国際特許公開 WO2004/014932号を参考 に 4 ブロモベンジルブロミドより合成）を用い、実施例 11 (1)と同様の方法で 23. 4 gの残渣を得た。

[0123] この残渣をメタノール（170mL)に溶解させ、ナトリウムメトキシド（4. 6Mメタノール 溶液、 15mL、 68mmol)を加え、 3時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 17 : 3)にて精製し、表題化合物（6. 7 4gゝ 27%)を得た。

[0124] 1H NMR (600 MHz, METHANOL— d4) δ ppm 1.14 (dd, J=7.11, 3.90 Hz, 6 H) 2.8 2 - 2.93 (m, 2 H) 3.26 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.52 - 3.68 (m, 2 H) 3.68 - 3.81 (m, 3 H ) 3.90 (dd, J=11.46, 3.67 Hz, 1 H) 5.45 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.25 Hz, 2 H ) 7.36 (d, J=8.25 Hz, 2 H).

(2) 4- (4 ブロモベンジル） 5—イソプロピノレ一 1H ピラゾーノレ一 3—ィノレ 2,3, 4,6—テトラー O ァセチルー 5—チォー 13 D ダルコビラノシドの合成

4— (4 ブロモベンジル）—5—イソプロピル— 1H ピラゾールー 3—ィル 5 チ ォ一 13—D—ダルコビラノシド（6. 25g、 13. 2mmol)のピリジン（50mL)溶液に無 水酢酸（25mL)をカ卩え、 2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽 出後、有機層を 1N塩酸、飽和重曹水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 3 : 2)にて精製し、表題化合物（6. 08g、 72%)を 得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.15 - 1.22 (m, 6 H) 1.87 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 3.32 - 3.44 (m, 1 H) 3 .50 - 3.66 (m, 2 H) 4.05 - 4.20 (m, 1 H) 4.34 (dd, J=11.97, 4.82 Hz, 1 H) 5.07 - 5. 22 (m, 9.09 Hz, 1 H) 5.32 - 5.45 (m, 1 H) 5.52 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 5.85 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.39 Hz, 2 H) 7.35 (d, J=8.39 Hz, 2 H).

(3) (3E)—4— [4— ( 一イソプロピル一 3— [ (2,3,4,6—テトラ一 O ァセチル一 5 —チォ— 13—D—ダルコピラノシル）ォキシ]— 1H ピラゾール— 4—ィル }メチル） フエ-ル]ブター 3—ェン酸の合成

4— (4 ブロモベンジル） 5—イソプロピル一 1H ピラゾールー 3—ィル 2,3,4, 6—テトラ一 O ァセチルー 5 チォ一 β—D—ダルコビラノシド（0. 66g、 1. 03mm ol)のァセトニトリル（10mL)溶液にビニル酢酸（0. 21mL、 2. 47mmol)、酢酸パラ ジゥム（II) (22mg、 0. 10mmol)、トリ一 O トリノレホスフィン（60mg、 0. 20mmol)、 トリエチノレアミン（0. 72mL、 5. 15mmol)をカ卩え、 biotage社製マイクロウエーブを用 いて 120°C、 20分間反応を行った。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 20 : 1)にて精製した。得られ た残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 :4)にて精製し 、淡黄色粉末として表題ィ匕合物（301mg、 56%)を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.13 - 1.20 (m, J=6.99, 2.95 Hz, 6 H) 1.85 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.82 - 2.96 (m, 1 H) 3.21 - 3.37 (m, 3 H) 3.54 - 3.68 (m, J=3.89 Hz, 2 H) 4.09 - 4.18 (m, J=12.59, 3.73 Hz, 1 H) 4.33 (dd, J=11.73, 4.90 Hz, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 5.31 - 5.42 (m, 1 H) 5.5 3 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 5.73 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 6.16 - 6.30 (m, 1 H) 6.41 - 6.55 (m, 1 H) 7.06 (d, J=7.77 Hz, 2 H) 7.22 - 7.28 (m, 2 H).

(4) (3E) -N- (2 ヒドロキシ一 1, 1 ジメチルェチル） 4— [4— ( 一イソプロピ ル一 3— [ (2,3,4,6—テトラ一 O ァセチル一 5—チォ一 13—D—ダルコピラノシル） ォキシ] 1H ピラゾール— 4 ィル }メチル）フエ-ル]ブタ— 3 ェンアミドの合成 (3E)—4— [4— ( 一イソプロピル一 3— [ (2,3,4,6—テトラ一 O ァセチル一 5— チォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォキシ]— 1H ピラゾール一 4—ィル }メチル）フエ -ル]ブタ— 3 ェン酸（0. 144g、0. 223mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（1 . 5mL)溶液に、 2 アミノー 2—メチノレ一 1—プロノノーノレ（31. 9 /z L、0. 334mmo 1)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物（90mg、 0. 668mmol)、 N ェチルー N' — 3 ジメチルァミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ 128mg、 0. 668mmol)を 加え、室温にて 2時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロロホ ルム:メタノール = 20 : 1)にて精製し、淡黄色粉末として表題化合物（138mg、 88% )を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.18 (d, J=7.15 Hz, 6 H) 1.28 (s, 6 H) 1.87 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H) 3.3 2 - 3.44 (m, 1 H) 3.53 - 3.70 (m, 4 H) 4.05 - 4.18 (m, 2 H) 4.33 (dd, J=11.97, 4.82 Hz, 1 H) 5.11 - 5.22 (m, 1 H) 5.32 - 5.42 (m, 1 H) 5.53 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 5.86 (d,

J=8.70 Hz, 1 H) 6.11 - 6.26 (m, 1 H) 6.48 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.24 Hz,

2 H) 7.25 (d, J=8.24 Hz, 2 H).

(5) (3E) -N- (2 ヒドロキシ一 1, 1 ジメチルェチル） 4— [4— ( 一イソプロピ ル一 3— [ (5—チォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォキシ ] 1Η ピラゾール一 4—ィ ル}メチル）フ -ル]ブター 3—ェンアミドの合成

(3E)— N— (2—ヒドロキシ— 1, 1 ジメチルェチル）—4— [4— ( —イソプロピル —3— [ (2,3,4,6—テトラ一 O ァセチル一 5—チォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォ キシ] 1H ピラゾール— 4 ィル }メチル）フエ-ル]ブタ— 3 ェンアミド（0. 124g 、 0. 176mmol)のメタノール（2mL)溶液に、ナトリウムメトキシド（25%メタノール溶 液; 0. 38mL、 0. 18mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （酢酸ェチル：エタノール：水 = 20： 2： 1)で 精製し、表題ィ匕合物（63mg、 65%)を合成した。得られた化合物の構造、 NMRデ ータ及び MSデータを表 1に示す。

実施例 14

(3E)— N— (2 アミノー 1, 1 ジメチルー 2—ォキソェチル） 4— [4— ( 一イソ プロピル一 3— [ (5—チォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォキシ] 1H ピラゾール —4—ィル }メチル）フエ-ル]ブタ— 3—ェンアミドの製造

[0126] [化 22]

[0127] (1) (3E)— N— (2 アミノー 1, 1 ジメチルー 2—ォキソェチル） 4— [4 5—ィ ソプロピル一 3— [ (2,3,4,6—テトラ一 O ァセチルー 5—チォ一 13—D—ダルコビラ ノシル）ォキシ]― 1H ピラゾール— 4—ィル }メチル)フエ-ル]ブタ— 3 ェンアミド の合成

2—アミノー 2—メチル 1—プロパノールの代わりに 2—メチルァラニンアミドを用い て、実施例 13 (4)と同様の方法で表題ィ匕合物（0. 120g、 70%)を得た。

1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.15 (d, J=6.68 Hz, 6 H) 1.58 (d, J=2.80 Hz, 6 H) 1.85 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 2.03 (s, 1 H) 2.05 (s, 3 H) 2.79 - 3.03 ( m, 2 H) 3.12 (d, J=7.15 Hz, 2 H) 3.36 - 3.71 (m, 3 H) 4.05 - 4.19 (m, 2 H) 4.33 (dd , J=11.97, 4.66 Hz, 1 H) 5.13 - 5.27 (m, 1 H) 5.32 - 5.44 (m, 1 H) 5.49 - 5.60 (m, 1 H) 5.86 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 6.13 - 6.29 (m, 1 H) 6.46 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 7.06 ( d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=7.93 Hz, 2 H).

(2) (3E) N— (2 アミノー 1, 1 ジメチルー 2—ォキソェチル）ー4 [4 （ ーィ ソプロピル一 3— [ (5 チォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォキシ] 1H ピラゾール 4ーィル }メチル）フ -ル]ブター 3—ェンアミドの合成

(3E) N— (2 ヒドロキシ一 1, 1 ジメチルェチル） 4— [4— ( 一イソプロピル —3— [ (2,3,4,6—テトラ一 O ァセチル一 5—チォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォ キシ] 1H ピラゾール 4 ィル }メチル）フエ-ル]ブタ一 3 ェンアミドの代わり に（3E)— N— (2 アミノー 1,1 ジメチルー 2—ォキソェチル） 4— [4 ( 一イソ プロピル一 3— [ (2,3,4,6—テトラ一 O ァセチルー 5—チォ一 13—D—ダルコピラノ シル）ォキシ] - 1H ピラゾール— 4—ィル }メチル)フエ-ル]ブタ— 3 ェンアミドを 用いて、実施例 13 (5)と同様の方法で表題ィ匕合物（0. 067g、 73%)を得た。得られ た化合物の構造、 NMRデータ及び MSデータを表 1に示す。

実施例 15

N— (2—ヒドロキシ一 1, 1 ジメチルェチル） 4— [4— ( 一イソプロピル一 3— [( 5 チォ— 13—D—ダルコピラノシル)ォキシ]— 1H ピラゾールー 4—ィル }メチル） フエ-ル]ブタンアミドの製造

[0129] [化 23]

[0130] (1) 4— [4— (15—イソプロピル一 3— [ (2,3,4,6—テトラ一 O ァセチル一 5 チォ - β—D—ダルコピラノシル）ォキシ ] 1Η ピラゾール— 4—ィル }メチル）フエ-ル ]ブタン酸の合成

実施例 13 (3)で合成した（3Ε)— 4— [4— ( 一イソプロピル一 3— [ (2,3,4,6—テ トラ一 Ο ァセチノレ一 5 チォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォキシ ] 1Η ピラゾー ルー 4—ィル }メチル）フエ-ル]ブタ一 3 ェン酸（0. 728g、 1. 13mmol)のメタノー ル（5mL)溶液に 10%パラジウム—活性炭（70mg)を加え、水素雰囲気下でー晚攪 拌した。反応液をセライト濾過後、ろ液を濃縮し、表題化合物（0. 670g、 91%)を得 た。

[0131] 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 1.15 (d, J=2.33 Hz, 3 H) 1.18 (d,

J=2.33 Hz, 3 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 1.86 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 2.01 - 2.02 (m, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.27 - 2.37 (m, 2 H) 2.54 - 2.67 (m, 2 H) 2.84 - 2.99 (m, 1 H) 3.2 7 - 3.38 (m, 1 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 4.13 (dd, J=11.97, 3.96 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J =11.97, 4.82 Hz, 1 H) 5.09 - 5.19 (m, 1 H) 5.30 - 5.44 (m, 1 H) 5.53 (t, J=8.55 Hz, 1 H) 5.75 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.03 (s, 4 H).

(2) N- (2 ヒドロキシ一 1, 1 ジメチルェチル） 4— [4— ( 一イソプロピル一 3 — [(5 チォ一 13—D—ダルコピラノシル)ォキシ ] 1Η ピラゾール一 4—ィル }メチ ル）フ ニル]ブタンアミドの合成

(3E)—4— [4— ( 一イソプロピル一 3— [ (2,3,4,6—テトラ一 O ァセチル一 5— チォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォキシ]— 1H ピラゾール一 4—ィル }メチル）フエ -ル]ブタ一 3—ェン酸の代わりに 4— [4—( 一イソプロピル一 3— [ (2,3,4,6—テ トラ一 O ァセチノレ一 5 チォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォキシ ] 1Η ピラゾー ル— 4 ィル }メチル)フエニル]ブタン酸を用いて、実施例 13 (4)と同様の方法で 0. 154gの残渣を得た。

[0132] この残渣のメタノール（2mL)溶液に、ナトリウムメトキシド（25%メタノール溶液； 52

μレ 0. 24mmol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ （酢酸ェチル：エタノール：水 = 15： 2： 1)で精製し、 表題ィ匕合物（90mg、 68%)を合成した。得られた化合物の構造、 NMRデータ及び MSデータを表 1に示す。 実施例 16

N— (2 アミノー 1,1 ジメチノレ - 2-ォキソェチノレ） -4- [4- ({5-イソプロピル —3— [ (5 チォ一 13—D—ダルコピラノシル）ォキシ ] 1Η ピラゾール一 4—ィル }メチル)フエ-ル]ブタンアミドの製造

[0133] [化 24]

[0134] 2 アミノー 2—メチルー 1 プロパノールの代わりに 2—メチルァラニンアミドを用い 、実施例 15 (2)と同様の方法で表題ィ匕合物（69mg、 54%)を得た。得られた化合物 の構造、 NMRデータ及び MSデータを表 1に示す。

実施例 17

N- [2 ヒドロキシ 1, 1 ビス（ヒドロキシメチル）ェチル]ー4 [4 （ —イソプ 口ピル一 3— [(5—チォ一 13—D—ダルコピラノシル)ォキシ ] 1Η ピラゾールー 4 ーィル }メチル)フエ-ル]ブタンアミドの製造

[0135] [化 25]

2 -ァミノ 2—メチル 1—プロパノールの代わりにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ タンを用い、実施例 15 (2)と同様の方法で表題ィ匕合物（9mg、 6%)を得た。得られ た化合物の構造、 NMRデータ及び MSデータを表 1に示す。

実施例 18

N— [1, 1 ジメチルー 2— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） 2—ォキソェチル] —4— {4— ( 一イソプロピル一 3— [(5—チォ一 13—D—ダルコピラノシル)ォキシ] — 1 H ピラゾール 4 ィル }メチル)フエ-ル }ブタンアミドの製造 [0137] [化 26]

[0138] 2 アミノー 2—メチルー 1 プロパノールの代わりに 2—メチルー 1ー(4ーメチルビ ペラジン一 1—ィル )一 1 ォキソプロパン一 2 アミンを用い、実施例 15 (2)と同様の 方法で表題ィ匕合物（69mg、 54%)を得た。得られた化合物の構造、 NMRデータ及 び MSデータを表 1に示す。

[0139] [表 1-1]

98£6S0.00v:zfcl>d S 8996Π O.00ΖAV

Κ uΐ00- / 98£6so/-osa/:Tl£ 9899/ O62/-00ZAV

l-4] [s-朗 [ε刚

98f6£0/.00Zdf/X3d 817 8996ΖΪ/.00Ζ OAV

[0144] 製剤実施例 [0145] [表 2] 薬物含量 lOOmg錠剤の処方:

1錠中含量:

薬物 108.35 mg

乳糖一水和物 38.65 mg

結晶セル口一ス 22.00 mg

カルボキシメチルセル口一スカル 20.00 mg

ヒド□キシプロピルセルロース 10.00 mg

ステアリン酸マグネシウム

[0146] 製造方法

薬物 (本発明化合物）を乳糖一水和物、結晶セルロース、カルボキシメチルセル口 —スカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロースと混合し、この混合物を粉砕機で粉 砕する。粉砕された混合物を撹拌造粒機で 1分間混合し、その後、水で 4〜8分間造 粒する。得られた造粒物を 70°C、 40分間乾燥する。造粒乾燥末を 500 mの篩で 篩過する。篩過後の造粒乾燥末とステアリン酸マグネシウムを、 V型混合機を用いて 30rpmで 3分間混合する。口—タリ—式打錠機を用いて得られた打錠用顆粒を圧縮 成形し製錠する。

[0147] [表 3] 錠剤重量： 200mg

錠径 —： 8 mm, 円彤

[0148] 試験例 1

(1)ヒト SGLT1とヒト SGLT2のクローユングと発現ベクターへの導入

ヒト小腸由来 mRNAからヒト SGLT1配列（NM— 000343)を逆転写の後増幅し、 pCMV— tag5A (ストラタジーン社）に導入した。また、ヒト SGLT2配列（NM— 003 041)はヒト腎由来 mRNAから同様な方法で調製し、 pcDNA3. 1 +hygro (インビト ロジェン社）に導入した。それぞれのクローンの配列力 報告されている配列と一致 することを確認した。

(2)ヒト SGLT1及びヒト SGLT2を安定に発現する CHO— kl細胞の作成 ヒト SGLT1およびヒト SGLT2発現ベクターを、リポフエクトァミン 2000 (インビトロジ ェン社）を用いて CHO—K1細胞へトランスフエクシヨンした。 SGLT発現細胞は、 50 0 μ gZmLの濃度のジエネティシン（SGLT1)またはハイグロマイシン B (SGLT2)の 存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み比活性を指標に取 得した。

(3)細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験

ヒト SGLT1又はヒト SGLT2を安定に発現する細胞をナトリウム依存的グルコース取 り込み活性阻害試験に用いた。

[0149] 前処理用緩衝液（140mM 塩化コリン、 2mM KC1、 ImM CaCl、 ImM Mg

2

Cl、 10mM HEPES/5mM Tris、 pH7. 4) 200 Lをヒト SGLT1発現細胞に

2

又は 2mLをヒト SGLT2発現細胞にカ卩え、 20分間インキュベーションした。前処理用 緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液 ( ["C]メチル a— D—ダル コピラノシドを含むメチル α— D—ダルコビラノシド（lmM)、 145mM NaCl、 2m M KC1、 ImM CaCl、 ImM MgCl、 lOmM HEPES/5mM Tris、 pH7. 4

2 2

)を 75 L (SGLT1の場合）又は 200 μ L (SGLT2の場合)加え、 37°Cにて 30分 (S GLT1の場合)又は 1時間（SGLT2の場合)取り込み反応を行った。反応後細胞を 洗浄用緩衝液（lOmM メチル α— D—ダルコビラノシド、 140mM 塩化コリン 2m M KC1、 ImM CaCl、 ImM MgCl、 lOmM HEPES/5mM Tris、 pH7. 4

2 2

) 200 し（301/11の場合）又は2111し（301^2の場合）で2回洗浄し、0. 2M NaO H溶液 75 μ L (SGLT1の場合）又は 400 μ L (SGLT2の場合）に溶かした。液体シ ンチレーター（パーキンエルマ一社）を加えよく混和した後、 microBETA (SGLTlの 場合）又は液体シンチレーシヨンカウンター（SGLT2の場合）（ベックマンコールター 社)で放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まな!/ヽ取り込み用緩衝液 を調製した。また基礎取り込み用として NaClに代えて塩ィ匕コリンを含む取り込み用緩 衝液を調製した。

[0150] IC 値を求めるにあたり、適当な 6濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み

50

量（100%)に対し、糖取り込み量が 50%阻害される試験化合物濃度 (IC 値)を算

50 出した。試験結果を表 4に示す。

[0151] [表 4] IC50 for に 50 for

化合物番号

hSGLTI (nM) hSGLT2 (nM)

1 205 ―

2 79 > 100,000

3 57 > 100,000

4 96 > 10,000

5 15 >100,000

6 66 > 100,000

7 21 > 100,000

8 382 ―

9 42 > 100,000

10 332 ―

1 1 164 一

12 159 一

13 14 1991

14 22 761 3

15 15 597

16 28 2314

17 34 4393

18 18 567 試験例 2

ストレブトゾトシン糖尿病モデルラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験 (1)糖尿病モデルラットの作製

7週齢の SDZIGSラット（日本チヤ一ルスリバ一株式会社，雄性）について約 16時 間の絶食後、エーテル麻酔下でストレブトゾトシン (STZ) 50mgZkgを尾静脈内投 与し、糖尿病モデルラットを作製した.同様にエーテル麻酔下， 1. 25mmolZLタエ ン酸生理食塩液 lmLZkgを尾静脈内投与し、正常対照ラットを作製した。 STZまた は 1. 25mmolZLクェン酸生理食塩液投与 1週後（8週齢）、経口グルコース負荷試 験に供した。

(2)経口グルコース負荷試験

ラットを約 16時間の絶食後、薬物投与群には、 0. 5%カルボキシメチルセルロース (CMC)水溶液に懸濁した薬物（lmgZkg)を，対照群には 0. 5%CMC水溶液の み経口投与した。薬物投与 5分後に、グルコース溶液 (2gZkg)を経口投与し、薬物 投与前 (Otime)、及び、経口投与 0. 25、 0. 5、 1, 2時間後の計 5点で採血した。

[0153] 採血は、エーテル麻酔下でラット眼窩静脈洞よりへノ^ンコート採血管を用いて行 い、遠心分離後、血漿を分取した。血漿中グルコース濃度の定量は、グルコース CII テストヮコー (和光純薬株式会社)を用いて測定した。血糖値上昇抑制作用強度は、 各薬物投与群の 0から 1時間までの血糖値より台形法を用いて血糖値-時間曲線下 面積 (AUC)を算出し、 basalを差し引いた血糖増加面積 ( AAUC)として表記し、対照 群のそれに対する降下の割合で表記した。結果を表 5に示す。

[0154] [表 5]

産業上の利用可能性

本発明により、小腸上皮に発現する SGLT1 (ナトリウム依存性グルコース共輸送体 1)を選択的に阻害し、小腸力もの糖吸収を阻害することによって、 IGT (耐糖能異常 )を制御するピラゾリル 5—チォダルコシドィヒ合物を有効成分として含有する糖尿病 の予防又は治療剤を提供することが期待される。

Claims

請求の範囲 下記式 (I)で表されるピラゾリル 5—チォダルコシド化合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物：

[化 1]

式中、 Zは、 C アルキル基であり、

1-6

アルコキシ基

または C アルキル基であり、

1-6

Yは単結合、 C アルキレン基、 C ァルケ-レン基または— O— (CH ) n— (nは 1

1-6 2-6 2

から 4の整数を示す）であり、

Qは水酸基、 - OC アルキルフエ-ル、—N(R^A)R^Bまたは CONHRCである、

1-4

但し、 Qが水酸基、 - OC アルキルフエ-ルまたは— NHのとき、 Yは単結合で

1-4 2

はない。

R^A及び R^Bは同一または異なって、水素原子、—CONHR^D (R^Dは水素原子ま たは 、水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で置換されてもよ!ヽ C ァ

1 - 6 ルキル基を示す）、 C (二 NH) NHR^E (R^Eは水素原子、または— CO C アルキル

2 1-4 フエニルである）、あるいは、 C アルキル基 (該 C アルキル基は 、水酸基、 CO

1-6 1-6

NH及び OC アルキルフエニルからなる群から選択される置 換基で置換されて

2 1-4

もよい）であり、

は水酸基及び— CON (R^F) 力もなる群より選択される置換基で置換された C

1- アルキル基であり、

6

R^F及び Rは、同一または異なって、水素原子または C アルキル基である力 ある いは R^F及び Rが結合している窒素原子と一緒になつて、さらに環構成原子として、 酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるへテロ原子を含んでも良い 5〜6 員のへテロシクロアルキル基 (該ヘテロシクロアルキル基は水酸基で置換されても良

V、C アルキル基で置換されてもょ 、）を形成してもよ!/、。

1-6

[2] Yが C アルキレン基、 C アルケニレン基または一 O— (CH ) n— (nは 2

1-6 2-6 2

力も 4の整数である）である、請求項 1記載のピラゾリル 5 チォダルコシド化合物若 しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

[3] Qが— N(R^A)R^B (R^A及び R^Bは請求項 1で定義したとおりである）である、請求項 1ま たは 2に記載のピラゾリル 5 チォダルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容さ れる塩又はそれらの水和物。

[4] R^Aが― CONHR^D (R^Dは水酸基及びピリジル基からなる群から選択される置換基で 置換されてもょ 、C アルキル基である）であり、 R^Bが水素原子である、請求項 3に記

1-6

載のピラゾリル 5—チォダルコシドィ匕合物若しくはその製薬学的に許容される塩又 はそれらの水和物。

[5] R^Aが— C ( = NH) NHR^E(R^Eは水素原子、または— CO C アルキルフエ-ルであ

2 1-4

る）であり、 R^Bが水素原子である、請求項 3に記載のピラゾリル 5—チォダルコシドィ匕 合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

[6] R^A及び R^Bが同一または異なって、水素原子、または C アルキル基 (該 C アルキ

1-6 1-6 ル基は、水酸基、 CONH及び OC アルキルフヱニルからなる群から選択され

2 1-4

る置換基で置換されてもょ 、）である請求項 3記載のピラゾリル 5—チォダルコシド 化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

[7] Qが— CONHR^e ( は請求項 1で定義したとおりである）である、請求項 1または 2 に記載のピラゾリル 5—チォダルコシドィ匕合物若しくはその製薬学的に許容される 塩又はそれらの水和物。

[8] が水酸基及び— CONH力もなる群より選択される 1〜4個の置換基で置換され

2

たじ アルキル基である力 または、 CO ピペラジノ (該ピペラジノは、水酸基で置

1-6

換されても良い C アルキル基で置換されてもよい）で置換された C アルキル基で

1-6 1-6

ある（ここで、 R^Gがー NH—に結合する各 C アルキル基の炭素原子は 3級である）、 請求項 7記載のピラゾリル 5—チォダルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容 される塩又はそれらの水和物。

[9] Yは C アルキレン基又は C ァルケ-レン基である、請求項 7または 8記載のビラ

1-6 2-6

ゾリル 5—チォダルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれら の水和物。

[10] アルキル基であり、

Yは、— O— (CH ) n- (nは 1から 4の整数である）であり、

2

Qは、水酸基、— OC アルキルフエニル、又は— N(R^A)R^Bであり、

1-4

R^A及び R^Bは、同一又は異なって、水素原子、 -CONHで置換された C アルキ

2 1-6 ル基、— CONHR^D (R^Dは、水酸基で置換された C アルキル基である）、あるいは—

1-6

C (二 NH) NHR^E (R^Eは、水素原子または— CO C アルキルフエニルである）である

2 1-4

、請求項 1記載のピラゾリル 5—チォダルコシド化合物若しくはその製薬学的に許容 される塩又はそれらの水和物。

[11] 請求項 1〜： L0のいずれか 1項に記載のピラゾリル 5—チォダルコシドィ匕合物若しく はその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む、 SGLT 1活性阻害剤。

[12] 請求項 1〜： L0のいずれか 1項に記載のピラゾリル 5—チォダルコシドィ匕合物若しく はその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含む、糖尿病 の予防又は治療剤。