WO2007105766A1 - グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体 - Google Patents

グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体 Download PDF

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heterocyclic
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aryl
lower alkyl
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Mamoru Matsuda
Toshiyuki Mori
Kenji Kawashima
Minoru Yamamoto
Masatomo Kato
Miwa Takai
Masato Nagatsuka
Sachiko Kobayashi
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Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative or a salt thereof useful as a medicine.
  • the derivative has binding activity to the darcocorticoid receptor and is useful as a non-steroidal darcocorticoid receptor modulator (darcocorticoid receptor antagonist and Z or darcocorticoid receptor antagonist).
  • the darcocorticoid receptor is a 94 kDa ligand-active ⁇ intracellular transcriptional regulator belonging to the nuclear receptor superfamily. This receptor affects the metabolic regulation of carbohydrates such as protein and fat, suppresses immunity, suppresses inflammatory reactions, activates the central nervous system, regulates cardiovascular function, and controls basal stress-related homeostasis. Is a mediator.
  • darcocorticoid action include diabetes, metabolic disorders such as obesity, arthritis, enteritis, inflammatory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, autoimmune diseases such as collagen disease, asthma, atopic dermatitis, Allergic rhinitis ⁇ Conjunctivitis and other allergic diseases, psychosis, Alzheimer, central nervous system diseases such as drug use disorders, hypertension, hypercalcemia, hyperinsulinemia, cardiovascular diseases such as hyperlipidemia, nerves • Homeostasis-related diseases and glaucoma that cause abnormal balance of immunity and endocrine are known (
  • Non-patent document 1
  • Patent Document 1 :).
  • Compounds having binding activity to the darcocorticoid receptor include corticol, corticosterone, and other synthetic darcos such as darcocorticoid receptor agonists, dexamethasone, prednisone, and prednisone.
  • Corticoid receptor agonist And non-selective darcocorticoid receptor antagonists such as RU486 are known (
  • Patent Document 1 :).
  • Patent Document 2 compounds having a 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline structure are disclosed in Patent Document 2, Patent Document 3, and the like.
  • the compound disclosed in Patent Document 2 relates to a protein tyrosine phosphatase inhibitor having a carboxy group as an essential component.
  • Patent Document 3 discloses a very large number of compounds having a 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline structure as antiviral agents.
  • Non-patent document 1 General clinical practice, 54 (7), 1951-2076 (2005)
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-193955
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No.04Z099192
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 5-148243
  • the present inventors have conducted synthetic studies on 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivatives having a new chemical structure and succeeded in creating many novel compounds. Furthermore, as a result of studying the pharmacological action of the derivative, the present inventor found that the derivative has a binding activity to the darcocorticoid receptor and is useful as a medicine, and completed the present invention.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof (hereinafter referred to as “the compound of the present invention”) and a pharmaceutical composition containing them.
  • a preferred invention for its pharmaceutical use relates to a darcocorticoid receptor modulator, and the target diseases include diseases involving darcocorticoid action, that is, metabolic disorders such as diabetes and obesity, arthritis, Inflammatory diseases such as enteritis, chronic obstructive pulmonary disease, collagen Autoimmune diseases such as diseases, asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis and allergic diseases such as conjunctivitis, central nervous system diseases such as psychosis, Alzheimer, drug use disorders, hypertension, hypercalcemia, high Examples include cardiovascular diseases such as insulinemia and hyperlipidemia, homeostasis-related diseases that cause abnormal balance of neuroimmunity and endocrine, and glaucoma.
  • a particularly preferred invention is an invention relating to a preventive or therapeutic agent for these diseases.
  • R 1 may have a halogen atom or a substituent! ⁇ may have a lower alkyl group or a substituent ⁇ may have a lower cycloalkyl group, an aryl group that may have a substituent, or a substituent An optionally substituted bicyclic group, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group, a lower alkoxy group that may have a substituent, a lower cycloalkyloxy group that may have a substituent, and a substituent.
  • Optionally substituted lower cycloalkylamino group substituents
  • Amido of alkylamino group may have a substituent, amide of arylamine group, may have a substituent, amide of heterocyclic amino group, formyl group, lower alkylcarbonyl which may have a substituent Group, may have a substituent, V, a lower cycloalkyl carbo group, may have a substituent !, an aryl carbonate group, an optionally substituted heterocyclic carbo group, A carboxy group, an ester of a carboxy group, an amide of a carboxy group, a lower alkylsulfonyl group that may have a substituent, a substituent, a lower cycloalkylsulfol group, or a substituent. ⁇ , Aryl Sulf A sulfonyl group, an optionally substituted heterocyclic sulfonyl group, a sulfonic acid group, an ester of a sulfonic acid group, an amide of a sul
  • p represents an integer of 0 to 5;
  • each R 1 may be the same or different;
  • R 2 represents a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group or a lower alkoxy group which may have a substituent;
  • q represents an integer from 0 to 2;
  • each R 2 may be the same or different;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkyl carbo group which may have a substituent, or a substituent. Or a lower alkenyl carbo group or a substituent, and an allyl carbo ol group;
  • R 4 and R 5 are the same or different and have a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 4 and R 5 together may have a substituent, and may form a 3- to 8-membered lower cycloalkane ring;
  • R 6 has a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • A may have a substituent, and represents a lower alkylene group
  • R 7 represents OR 8 , NR 8 R 9 , SR 8 , S (0) R 8 or S (O) R 8 ;
  • R 8 and R 9 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a substituent, a lower alkenyl group or a substituent, a lower alkynyl.
  • a lower cycloalkyl group which may have a substituent an aryl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, a formyl group, and a substituent.
  • Lower alkylcal Bonyl group optionally substituted lower alkenylcarbol group, optionally substituted V, lower alkylcarbol group, optionally substituted !, lower cycloalkylcarbohydrate -An aryl group that may have a substituent, a heterocyclic force that may have a substituent, a carbonyl group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group that may have a substituent, It may have a substituent, a lower alkyl carboxy group, a substituent, a lower alkyl carboxy group, or a substituent, and a lower cycloalkyloxy group.
  • Diaryl group, optionally substituted arylcarbonyl group, optionally substituted ⁇ heterocyclic carboxyl group, optionally substituted !, lower alkylsulfonyl May have a group, a substituent, a lower alkaryl sulfonyl group, or a substituent.
  • Alkyl-laminocarbo group may have a substituent, may have a lower cycloalkylaminocarbol group, have a substituent, have an arylaminocarbol group or a substituent. ⁇ indicates a heterocyclic aminocarbo group;
  • R 7 is NR 9
  • R 8 and R 9 may be combined to form a 3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle which may have a substituent
  • the present invention provides a 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative or a salt thereof useful as a medicament.
  • the compound of the present invention has an excellent darcocorticoid receptor binding activity and is useful as a glucocorticoid receptor modulator.
  • diseases involving darcocorticoid action namely metabolic disorders such as diabetes and obesity, inflammatory diseases such as arthritis, enteritis, chronic obstructive pulmonary disease, autoimmune diseases such as collagen disease, asthma, atopic skin Allergic diseases such as dermatitis, allergic rhinitis' conjunctivitis, etc., central nervous system diseases such as psychosis, Alzheimer's, drug use disorders, cardiovascular diseases such as hypertension, hypercalcemia, hyperinsulinemia, hyperlipidemia , Nerve 'immunity ⁇ Homeopathy causing abnormal endocrine balance It is expected to be useful as an agent for preventing or treating stasis-related diseases and glaucoma.
  • Halogen atom refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • the "lower alkyl group” refers to a straight or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, isopropyl, isobutyl, sec butyl, tert-butyl, isopentyl groups, and the like. It is done.
  • lower alkenyl group refers to a straight or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms. Specific examples include bur, probe, butenyl, pentyl, hexyl, heptenyl, octenyl, isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-butenyl and the like.
  • lower alkynyl group refers to a straight or branched alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms. Specific examples include ethul, propiel, butynyl, pentyl, hexyl, heptynyl, octyl, isobutyr, isopentyl groups and the like.
  • the "lower cycloalkyl group” refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl groups.
  • the "lower cycloalkane ring” refers to a cycloalkane ring having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane or cyclooctane ring.
  • aryl group is a hydrogen atom derived from a monocyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon. The excluded residues are indicated.
  • bicyclic or tricyclic fused polycyclic hydrocarbons having 6 to 14 carbon atoms and residues excluding one hydrogen atom are also within the scope of this aryl group. Specific examples include phenol, naphthyl, anthryl, phenanthryl group, fluorenyl group, and the like.
  • heterocyclic group is a saturated or unsaturated monocyclic heterocycle having one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in the ring, or bicyclic or A residue obtained by removing one hydrogen atom from a tricyclic fused polycyclic heterocycle.
  • saturated monocyclic heterocycles include pyrrolidine, virazolidine, imidazolidine, triazolidine, piperidine, hexahydropyridazine, hexahydropyrimidine, piperazine, homopiper having a nitrogen atom in the ring.
  • the unsaturated monocyclic heterocycle include dihydropyrrole having a nitrogen atom in the ring, pyrrolinole, dihydropyrazole, pyrazole, dihydroimidazole, imidazole, dihydrotriazole, triazole, tetrahydropyridine, dihydropyridine, Pyridine, tetrahydropyridazine, dihydropyridazine, pyridazine, tetrahydropyrimidine, dihydropyrimidine, pyrimidine, tetrahydrovirazine, dihydrovirazine, pyrazine ring, etc.
  • dihydrofurans, furans, dihydropyrans, pyran rings, etc. having an oxygen atom in the ring are dihydrofurans, furans, dihydropyrans, pyran rings, etc. having an oxygen atom in the ring.
  • dihydrothiophene, thiophene, dihydrothiopyran, thiopyran ring, etc. having a sulfur atom in the ring are dihydrooxazole, oxazole, dihydroiine having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring.
  • these unsaturated monocyclic heterocycles are condensed with a benzene ring or the like to form indole, indazole, benzimidazole, benzotriazole, dihydroquinoline, quinoline, dihydroisoquinoline, isoquinoline, phenanthridine, dihydro Cinnoline, cinnoline, dihydrophthalazine, phthalazine, dihydroquinazoline, quinazoline, dihydroquinoxaline, quinoxaline, benzofuran, isobenzofuran, chromene, isochromene, benzothiphene, isobenzothiophene, thiochromene, isothiochromene, benzoxazole, benzo Isoxazo mononole, benzoxazine, benzothiazonole, benzoisothiazonole, benzothiazine, phenoxanthine, carbazole,
  • the "lower alkoxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkyl group.
  • Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-benthoxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy, isopropoxy, isobutoxy, sec butoxy, tert butoxy, isopentoxy groups, etc. Can be mentioned.
  • lower alkoxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is replaced with a lower alkenyl group.
  • Specific examples include vinyloxy, probeloxy, butyroxy, pentenyloxy, hexenyloxy, hepturoxy, octenyloxy, isopropenyloxy, 2-methyl-1-propenyloxy, 2-methyl-2-butenyloxy and the like.
  • the "lower alkyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group has been replaced with a lower alkyl group. Specific examples include ethuroxy, propoxy, petit-loxy, pentynyloxy, hexynyloxy, heptynyloxy, octynyloxy, isobutynyloxy, isopentynyloxy groups and the like.
  • lower cycloalkyloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower cycloalkyl group.
  • Specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyl A ruoxy group is mentioned.
  • Aryloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenoxy, naphthoxy, anthryloxy, phenanthryloxy groups, and the like.
  • Heterocyclyloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a heterocyclic group.
  • the "lower alkylthio group” refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a lower alkyl group.
  • Specific examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, n-butinothio, n-pentylthio, n xylthio, n butylenothio, n-octylthio, isopropylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio group, and the like. Can be mentioned.
  • lower cycloalkylthio group refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a lower cycloalkyl group.
  • Specific examples include cyclopropylthio, cycloptylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, cycloheptylthio or cyclooctylthio groups.
  • Arylthio group refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenolthio, naphthylthio, anthrylthio, phenanthrylthio groups and the like.
  • heterocyclic thio group refers to a group in which a hydrogen atom of a mercapto group is substituted with a heterocyclic group.
  • “Lower alkylamino group” refers to a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower alkyl group. Specific examples include a methylamino-containing propylamino, a dimethylamino-containing ketylamino-containing ethyl (methyl) amino group, and the like.
  • the "lower cycloalkylamino group” is a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a lower cycloalkyl group or one hydrogen atom of an amino group is a lower cycloalkyl group and the other hydrogen A group in which an atom is substituted with a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkyl group.
  • cyclopropylamino-containing cyclobutylamino-containing cyclopentylami-containing cyclohexylami-containing cycloheptylami-containing cyclooctyl examples include amino-containing dicyclohexylamino, cyclohexyl (methyl) amino-containing cyclohexyl (bulu), amino-containing cyclohexyl (ethul) amino groups, and the like.
  • Arylamino group refers to a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are replaced by an aryl group, or one hydrogen atom of an amino group is an aryl group, and the other hydrogen atom is a lower alkyl group, A group substituted with a lower alkenyl group, a lower alkynyl group or a lower cycloalkyl group.
  • anthrylamino containing naphthylamine containing phenylamine diphenylamine containing phenanthrylamime, phenyl-amino-containing ethyl ether (phenyl), vinyl ether containing vinyl (bulle) amino-containing ether
  • a "heterocyclic amino group” is a group in which one or both hydrogen atoms of an amino group are substituted with a heterocyclic group or one hydrogen atom of an amino group is a heterocyclic group, and the other hydrogen atom is lower.
  • the "lower alkyl carbo group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is replaced with a lower alkyl group.
  • Specific examples include methyl carboyl, ethyl carbole, n-propyl canoleboninole, n-butinorecanoleboninole, n pentinorecanolevonole, n xynolecanolonyl, n ptylcarbonyl, n-octylcarbonyl, isopropylcarbonyl, isobuty Norecanoreboninore, sec butinorecanoleboninore, tert butinorecanoleboninore, isopentylcarbonyl group and the like.
  • “Lower alkenyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkenyl group.
  • Specific examples include bull carbole, probe carpole, butenino recanaci boninole, pentenino recanol boninole, hexenino recanol boninole, heptenore force noreboninole, octeno recanaci bonole, isopropenore.
  • Canoleboninole 2-methylolene 1 propyl carboyl, 2-methyl-2-butul carbo yl group and the like.
  • the "lower alkynylcarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkynyl group.
  • Specific examples include ethyl carbonate, propylene carbonate, butynino recanoreboninore, pentino recano reboninore, hexno recano reboninore, heptini nore carbonyl, otatur carbonyl, isobuturol.
  • Carbonyl, isopenturcarbo Nyl group etc. are mentioned.
  • the "lower cycloalkyl carbo group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower cycloalkyl group.
  • Specific examples include a cyclopropyl carbonate, cyclopeptinorecanolenore, cyclopentinorecanolenore, cyclohexinorecanolenore, cycloheptylcarbol or cyclooctylcarbon group.
  • Arylcarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl, anthrylcarbol, phenanthrylcarbol group and the like.
  • heterocyclic carbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a heterocyclic group.
  • the "lower alkoxycarbo group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkoxy group.
  • Specific examples include methoxycarbon, ethoxycarbon, n-propyloxycarbonylbonole, n-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl, n-xyloxycarbonyl, n-ptyloxycarbonyl, n-octyl. Examples thereof include oxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec butoxycarbonyl, tert butoxycarbonyl, isopentoxycarbonyl group and the like.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkoxy group.
  • Specific examples include buroxycarbonyl, propenenoreoxycanoleboninole, buteninoreoxycanoleboninole, penteninoreoxycanoleboninole, hexenyloxycarbonyl, heptenyloxycarbonyl, otatenoxyoxy noreboninole, Examples thereof include isopropenino reoxycanolboninole, 2-methylolene 1 propenino reoxycanol, 2-methyl-2-butoxycarboxyl group and the like.
  • lower alkyloxycarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkyloxy group.
  • Specific examples include ethoxy carbonyl, propoxy carbonyl, butyroxy carbonyl, pent oxy carbonyl, hex oxy carbonyl, hept oxy carbonyl, otaturoxy carbo yl, iso Examples include butyroxycarbol and isopentyloxycarboxyl groups.
  • “Lower cycloalkyloxycarbonyl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower cycloalkyloxy group.
  • cyclopropyloxycarbonyl examples include cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycarbonyl, and cyclooctyloxycarbonyl groups.
  • Aryloxycarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with an aryloxy group. Specific examples thereof include phenoxycarbol, naphthoxycarbol, anthryloxycarbol, phenanthryloxycarboxyl group, and the like.
  • heterocyclic oxycarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is replaced with a heterocyclic oxy group.
  • the "lower alkylaminocarbol group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkylamino group. Specific examples include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, jetylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl group and the like.
  • the "lower alkylamine carbo group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkylamine group.
  • Specific examples include buraminocarbol, proberaminocarbonyl, butenylaminocarbonyl, pentenylaminocarbonyl, hexenylaminocarbonyl, heptenylaminocarbonyl, octenylaminocarbonyl, isopro.
  • the "lower alkylaminocarbo- yl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower alkylamino group.
  • Specific examples include ethuraminocarbol, propynylaminocarbonyl, butynylaminocarbonyl, pentynylaminocarbonyl, hexynylaminocarbonyl, heptynylaminocarbonyl, octynylaminocarbonyl.
  • the "lower cycloalkylaminocarbo- yl group” refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a lower cycloalkylamino group.
  • cyclopropylaminocarbo- yl examples include cyclopropylaminocarbo- yl, cyclobutylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl, cycloheptylaminocarbonyl, cyclooctylaminocarbonyl, dicyclohexylaminocarbonyl, Examples thereof include cyclohexyl (methyl) aminocarbol, cyclohexyl (vinyl) aminocarbol, cyclohexyl (ethynyl) aminocarbol group and the like.
  • Arylaminocarbol group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is replaced with an arylamine group. Specific examples include phenolaminocarbohydrate, naphthylaminocarboxylate, anthrylaminocarbonyl, phenanthrylaminocarbonyl, diphenylaminocarborane, methylphenolaminocarbole, ethylphenolaminocarbole, phenyl. (Buyl) aminocarbol, ethur (phenyl) aminocarbol, cyclohexyl (phenyl) aminocarbol group and the like.
  • heterocyclic aminocarbonyl group refers to a group in which a hydrogen atom of a formyl group is substituted with a heterocyclic amino group.
  • the "lower alkylsulfonyl group” refers to a group in which a hydroxy group of a sulfonic acid group is substituted with a lower alkyl group.
  • Mechirusuruho - le, Echirusuruho - le, n - flop port Pinot less Honoré Honi Honoré, n- butyl Roh less Honoré Honi Honoré, n- pentyl Roh less Honoré Honi Honoré, n Kishinoresu Norehoninore, n- Hepuchinoresu Norehoninole, n-otachinolesnorehoninole, isopropinolesnorephonyl, isobutylsulfonyl, sec butylsulfonyl, tert butylsulfonyl, isopentylsulfol group and the like.
  • the "lower alkenyl sulfonyl group” refers to a group in which a hydroxy group of a sulfonic acid group is substituted with a lower alkenyl group.
  • Specific examples include buresulol, probe sulfonore, bute-nolesnorehoninole, pente-noresnorehoninole, hexe-noresnorehoninore, hepténolesnorehoninore, o
  • Examples include cteninolesnorehoninole, isopropenenolesnorehoninole, 2-methylol 1-probesulfol, 2-methyl 2-butenylsulfol group, and the like.
  • the "lower alkynylsulfol group” refers to a group in which a hydroxy group of a sulfonic acid group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include ethynylsulfol and propylenesulfol. Ninore, Butininolesnorehoninore, Pentininoresnorehoninore, Hexnoresnorehoninore, Hepti Ninoresnorehoninore, Oktininoresnorehoninore, Isobutininoresnorehoninore, Isopentinores Etc.
  • lower cycloalkyl sulfonyl group refers to a group in which the hydroxy group of the sulfonic acid group is substituted with a lower cycloalkyl group.
  • Specific examples include cyclopropylsulfol, cyclobutinolesnorehoninole, cyclopentinolesnorehoninole, cyclohexenoresnorehoninole, cycloheptylsulfol, and cyclooctylsulfol groups. .
  • Arylsulfol group refers to a group in which a hydroxy group of a sulfonic acid group is substituted with an aryl group. Specific examples include a phenylsulfol, naphthylsulfol, anthrylsulfonyl, phenanthrylsulfol group, and the like.
  • Heterocyclic sulfonyl group refers to a group in which the hydroxy group of a sulfonic acid group is substituted with a heterocyclic group.
  • the "3- to 8-membered nitrogen-containing heterocycle” refers to a saturated monocyclic heterocycle containing 1 or 2 nitrogen atoms in the ring. Specific examples include aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, imidazolidine, virazolidine, piperazine, morpholine ring and the like.
  • the "lower alkylene group” refers to a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, methylmethylene, ethylmethylene groups and the like.
  • “Ester of hydroxy group” refers to an ester formed from a hydroxy group and a carboxylic acid, and a group represented by Z or OCO—R.
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkyl group which may have a substituent, or a lower alkyl which may have a substituent.
  • a lower alkenyloxy group which may have a substituent, a lower alkyloxy group which may have a substituent, a lower cycloalkyloxy group which may have a substituent, or a substituent.
  • R is the same.
  • ester of a mercapto group refers to a ester formed from a mercapto group and a carboxylic acid and a group represented by Z or —SCO—R. Where R is the same as above.
  • amide of an amino group refers to an amide formed from an amino group and a carboxylic acid and / or a group represented by NHCO—R. Where R is the same as above.
  • Amide of lower alkylamino group refers to an amide formed with a lower alkylamino group and a carboxylic acid and a group represented by Z or —NR′CO—R.
  • R which may have a substituent, represents a lower alkyl group, and R is the same as described above.
  • amide of a lower cycloalkylamino group refers to an amide formed from a lower cycloalkylamino group and carboxylic acids and / or a group represented by —NR′′CO—R.
  • R ′ represents a lower cycloalkyl group which may have a substituent, and R is as defined above.
  • amide of an allylamino group refers to an amide formed from an allylamino group and a carboxylic acid and a group represented by Z or NR, '' CO—R.
  • R ′ represents an aryl group which may have a substituent, and R is the same as above.
  • amide of a heterocyclic amino group refers to an amide formed from a heterocyclic amino group and a carboxylic acid and a group represented by Z or NR ′, “′ CO—R.
  • R ′ ′ ′ ′ represents a heterocyclic group which may have a substituent, and R is the same as above.
  • Carboxylic acids refers to R a COOH (R a is a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, a lower alkyl group that may have a substituent, or a substituent. May be a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group which may have a substituent, or an aryl which may have a substituent.
  • R a is a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, a lower alkyl group that may have a substituent, or a substituent.
  • R a is a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, a lower alkyl group that may have a substituent, or a substituent. May be a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group which may have a substituent, or an aryl which may have a substituent.
  • Specific examples include formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, cyclopropanecarboxylic acid, cyclobutanecarboxylic acid, cyclopentanecarboxylic acid, cyclohexanecarboxylic acid and the like.
  • Saturated aliphatic carboxylic acids Saturated aliphatic carboxylic acids; unsaturated aliphatic carboxylic acids such as acrylic acid, propiolic acid, crotonic acid, cinnamic acid, cyclopentenecarboxylic acid, cyclohexenecarboxylic acid; benzoic acid, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, Examples include aryl carboxylic acids such as naphthoic acid and toluic acid; and heterocyclic carboxylic acids such as furan carboxylic acid, thiophene carboxylic acid, nicotinic acid and isonicotinic acid.
  • esters of a carboxy group refers to an ester formed from a carboxy group and an alcohol or a phenol.
  • esters of a sulfonic acid group refers to an ester formed from a sulfonic acid group and an alcohol or phenol.
  • Alcohols refers to R b OH (R b may have a substituent, a lower alkyl group, a lower alkenyl group that may have a substituent, or a substituent.
  • R b may have a substituent, a lower alkyl group, a lower alkenyl group that may have a substituent, or a substituent.
  • a saturated aliphatic hydroxy compound an unsaturated aliphatic hydroxy compound
  • Heterocyclic hydroxy compounds and the like are shown.
  • saturated aliphatic hydroxy such as methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, cyclopropanol, cyclobutanol, cyclopentanol, cyclohexanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, and the like.
  • unsaturated aliphatic hydroxy compounds such as bur alcohol, allylic alcohol, propargyl alcohol, quinol pentenol, and cyclohexenol
  • heterocyclic hydroxy compounds such as hydroxy piperidine and hydroxytetrahydropyran .
  • Phenols refers to aryl hydrocarbons represented by R e OH (R e represents a aryl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or the like). Compound, heterocyclic hydroxy compound and the like. Specific examples include aryl hydrocarbon compounds such as phenol, naphthol, anthrol and phenanthol; heterocyclic hydroxy compounds such as hydroxypyridine, hydroxyfuran and hydroxythiophene.
  • the "amide of carboxy group” refers to an acid amide formed from a carboxy group and amines.
  • Amide of sulfonic acid group refers to an acid amide formed with sulfonic acid groups and amines.
  • Ammonia means HNR d R e
  • R d is the same as or different from, a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally having substituent (s), a lower alkenyl group optionally having substituent (s)
  • ammonia saturated aliphatic amine compounds, unsaturated aliphatic amine compounds, arylamine compounds, heterocyclic amine compounds, saturated cyclic amines Compound etc.
  • ammonia saturated methylamine, ethylamine, propylamine, pentylamine, dimethylamine, jetylamine, ethylmethylamine, cyclopropylamine, cyclobutylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, benzylamine, phenethylamine, and the like.
  • Aliphatic amine compounds include unsaturated aliphatic amine compounds such as arylamine, propargylamine; phenylamine, naphthylamine, anthrylamine, phenanthramine, diphenylamine, methylphenolamine, ethylamine Heteroylamine compounds such as furylamine, cheluamine, pyrrolidylamine, pyridylamine, quinolylamine, methylpyridylamine, etc .; aziridine, azetidine, pylori Emissions, piperidine, include saturated cyclic amine compounds such as 4-methyl-bi Peri gin.
  • Lower alkylamino group “Optionally substituted lower alkylcarbonyl group”, “optionally substituted, lower alkylcarbonyl group”, “optionally substituted, lower alkylcarbonyl group” , “Lower alkoxycarbonyl group optionally having substituent (s)”, “lower alkyloxyl group optionally having substituent (s)”, “lower alkyl group optionally having substituent (s)” ”Oxycarbo group”, “lower alkylaminocarbo group optionally having substituent (s)”, “ It may have a substituent, a lower alkylamine carbo group ”,“ may have a substituent, a lower alkylamino carbo group ”,“ a lower alkyl sulfo group that may have a substituent.
  • the lower cycloalkyloxy group ",” may have a substituent, aryloxy group “,” may have a substituent !, heterocyclic oxy group ",” has a substituent "
  • arylamino group ”,“ may have a substituent, heterocyclic amino group ”,“ may have a substituent, lower cycloalkylcarbohydrate ” -Ru group ",” may have a substituent, aryl hydrocarbon group ",” may have a substituent, heterocyclic
  • heterocyclic amino group ‘ lower cycloalkyl sulphonyl group optionally having substituent ’,‘ may sulyl sulphonyl group optionally having substituent ’, “May have a substituent, heterocyclic sulfonyl group”, “an amide of a lower cycloalkylamino group optionally having a substituent”, “an amide of an arylamine group that may have a substituent”
  • an amide of a heterocyclic amino group which may have a substituent” is selected from the following group: A “lower cycloalkyl group”, “aryl group”, “heterocyclic group”, “lower cycloalkyloxy group”, “aryloxy group”, “heterocyclic oxy group”, which may have a plurality of substituents, “Lower cycloalkylthio group”, “arylthio group”, “heterocyclic thio group”, “lower cycloalkylamin
  • plural groups as used in the present invention is preferably the case where the number of each group is two, which may be the same or different. Hydrogen and halogen atoms are also included in the concept of “group”.
  • the “darcocorticoid receptor modulator” as used in the present invention refers to a substance that expresses a pharmaceutical action by binding to a darcocorticoid receptor. Examples include darcocorticoid receptor antagonists, darcocorticoid receptor antagonists, and the like. [0086]
  • the “salt” in the compound of the present invention is a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like, as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the compound of the present invention may take the form of a hydrate or a solvate.
  • Preferred examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, a compound in which each group is a group shown below, or a salt thereof.
  • R 1 is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower cycloalkyloxy group, an aryloxy group, a heterocyclicoxy group , Mercapto group, ester of mercapto group, lower alkylthio group, lower cycloalkylthio group, arylthio group, heterocyclic thio group, amino group, lower alkylamino group, lower cycloalkylamino group, arylamino group, heterocyclic amino group, amino Group amide, lower alkylamino group amide, lower cycloalkylamino group amide, arylamine amino group amide, heterocyclic amino group amide, lower alkyl strength carbonyl group, lower cycloalkyl carbonyl group, aryl carbonate group,
  • R 1 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylamino group, an amide of a lower alkylamino group, a lower alkylcarbonyl group or a lower alkylsulfonyl group, the lower alkyl group, the lower alkoxy group,
  • a lower alkylthio group, the lower alkylamino group, an amide of the lower alkylamino group, the lower alkylcarbole group or the lower alkylsulfonyl group is a halogen atom, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, Hydroxy group, ester of hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted with a halogen atom, lower cycloalkyloxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group, lower alkylthio group, lower cycloalkylthio group
  • R 1 is a lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, lower cycloalkyloxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group, lower cycloalkylthio group, arylthio group, heterocyclic thio group, lower cycloalkylamino group, arylamino Group, heterocyclic amino group, amide of lower cycloalkylamino group, amide of arylamino group, amide of heterocyclic amino group, lower cycloalkyl carbo yl group, aryl carbo yl group, heterocyclic carbo ol group, lower cyclo In the case of an alkyl sulfonyl group, an aryl sulfonyl group, or a heterocyclic sulfonyl group, the lower cycloalkyl group, the aryl group, the heterocyclic group, the lower cycloalkyl group, the aryl group, the heterocycl
  • (a2) p represents an integer of 0 to 3;
  • each R 1 may be the same or different; and Z or
  • R 2 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group or a lower alkoxy group And z or
  • (a4) q represents an integer of 0 to 2;
  • each R 2 may be the same or different; and Z or
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl carbo yl group, a lower alkyl carbo ol group or an aryl carbo ol group;
  • R 3 is a lower alkyl group or a lower alkylcarbonyl group
  • the lower alkyl group or the lower alkyl carbonyl group is selected from a halogen atom and an aryl group as a substituent. May have;
  • R 3 is an aryl group
  • the aryl group is selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group, and a lower alkoxy group substituted with a halogen atom. May have one or more groups as substituents; and Z or
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl or a heterocyclic group;
  • R 4 or R 5 is a lower alkyl group
  • the lower alkyl group is substituted with a halogen atom, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group, a lower alkoxy group, or a halogen atom.
  • Lower alkoxy group, lower cycloalkyloxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group, lower alkylthio group, lower cycloalkylthio group, arylthio group, heterocyclic thio group, amino group, lower alkylamino group, lower cycloalkyl Amino group, arylamino group, heterocyclic amino group, amide of amino group, amide of lower alkylamino group, amide of lower cycloalkylamino group, amide of allylamamino group, amide of bicyclic amino group, lower alkylcarbonyl group, lower Cycloalkyl carbo group, aryl carbo group, heterocyclic carbo - group, a carboxy group, S. carboxy groups ether, amides of carboxy groups may have one or a plurality of groups selected from a nitro group and Shiano group as a substituent;
  • R 4 or R 5 is a lower cycloalkyl group, an aryl or a heterocyclic group
  • the lower cycloalkyl group, the aryl or the heterocyclic group is a halogen atom, a lower alkyl group, a halogen Lower alkyl group substituted with an atom, hydroxy group, ester of hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted with halogen atom, lower alkylthio group, amino group, lower alkylamino group, amide of amino group, Lower alkylamino group amide, lower alkyl carbonate group, carboxy group, carboxy group ester, carboxy group amide, lower alkylsulfonyl group, sulfonic acid group, sulfonic acid group ester, sulfonic acid group amide, nitro group And may have one or more groups selected from cyan groups as substituents;
  • R 4 and R 5 together may form a 3-8 membered lower cycloalkane ring; and / or
  • R 6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group;
  • R 6 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group or a lower cycloalkyl group
  • the lower alkyl group, the lower alkenyl group, the lower alkynyl group or the lower cycloalkyl group is selected from a halogen atom and an aryl group. May have one or more groups as substituents; and Z or
  • A may be substituted with a hydroxy group or a halogen atom; represents a lower alkylene group; and Z or
  • R 7 represents OR 8 , NR 9 or SR 8 ;
  • R 8 and R 9 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a formyl group, a lower alkylcarbole group, a lower group.
  • R 8 or R 9 is a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl carbonyl group, a lower alkenyl carbonyl group, a lower alkynyl carbonyl group, a lower alkoxy carbo group, or a lower alkoxy carbo yl group.
  • R 8 or R 9 is a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a lower cycloalkyl carbonyl group, an aryl group, a heterocyclic carbonyl group, or a lower cycloalkyl group.
  • R 7 is NR 9
  • R 8 and R 9 may be taken together to form a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle
  • (alO) A compound or a salt thereof wherein X represents O or S. That is, in the compound represented by the general formula (1), the above (al), (a2), (a3), (a4), One or more compounds selected from (a5), (a6), (a7), (a8), (a9) and (alO), or a salt thereof, each having a combination force.
  • More preferred examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, a compound wherein each group is a group shown below, or a salt thereof.
  • R 1 is a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, an amino group, a lower alkylamino group, an amide of an amino group, an amide of a lower alkylamino group , A lower alkylcarbonyl group, a carboxy group, an ester of a carboxy group, an amide of a carboxy group, a lower alkylsulfonyl group, a nitro group or a cyano group;
  • R 1 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylamino group, an amide of a lower alkylamino group, a lower alkylcarbonyl group or a lower alkylsulfonyl group, the lower alkyl group, the lower alkoxy group,
  • a lower alkylthio group, the lower alkylamino group, an amide of the lower alkylamino group, the lower alkylcarbole group or the lower alkylsulfonyl group is a halogen atom, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, Hydroxy group, ester of hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted with a halogen atom, lower cycloalkyloxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group, lower alkylthio group, lower cycloalkylthio group
  • each R 1 may be the same or different; and Z or
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkylcarbonyl group, a lower alkenyl carbonyl group or an allyl carbol group;
  • R 3 is a lower alkyl group
  • the lower alkyl group may have one or more aryl groups as substituents
  • R 3 is an aryl group
  • the aryl group may have one or more groups selected as a substituent, selected from a halogen atom and a lower alkyl group; and Z or
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl or a heterocyclic group;
  • R 4 or R 5 is a lower alkyl group
  • the lower alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group substituted with a halogen atom, a lower alkylthio group, an amino group
  • One or more selected from a lower alkylamino group, an amide of an amino group, an amide of a lower alkylamino group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxy group, an ester of a carboxy group, an amide of a carboxy group, a nitro group or a cyano group May have as a substituent
  • R 4 or R 5 is a lower cycloalkyl group, an aryl or a heterocyclic group
  • the lower cycloalkyl group, the aryl or the heterocyclic group is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, Hydroxy group, ester of hydroxy group, lower alkoxy group, lower alkoxy group substituted with halogen atom, lower alkylthio group, amino group, lower alkylamino group, amide of amino group, amide of lower alkylamino group, lower amine
  • One or more groups selected from alkyl group, carboxy group, ester of carboxy group, amide of carboxy group, lower alkylsulfonyl group, nitro group or cyan group may be substituted.
  • R 4 and R 5 together may form a 3-8 membered lower cycloalkane ring; and / or (b6) R 6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group;
  • R 6 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group or a lower cycloalkyl group
  • the lower alkyl group, the lower alkenyl group, the lower alkynyl group or the lower cycloalkyl group is selected from a halogen atom and an aryl group. May have one or more groups as substituents; and Z or
  • R 7 represents OR 8 , NR 9 or SR 8 ;
  • R 8 and R 9 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a formyl group, a lower alkylcarbole group, a lower group.
  • R 8 or R 9 is a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkyl carbonyl group, a lower alkenyl carbonyl group, a lower alkynyl carbonyl group, a lower alkoxy carbo group, or a lower alkoxy carbo yl group.
  • R 8 or R 9 is a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a lower cycloalkyl carbonyl group, an aryl group, a heterocyclic carbonyl group, a lower cycloalkyloxy group, an aryloxycarbo group.
  • heterocyclic carboxyl group lower cycloalkyl sulpho group, aryl sulfol group, heterocyclic sulphonol group, lower cycloalkyl amino carbo yl group, aryl amino carbo ol group or
  • a heterocyclic aminocarbonyl group the lower cycloalkyl group, the aryl group, the heterocyclic group, the lower cycloalkyl carbo group, the aryl carbo ol group, the heterocyclic carbonyl group, the lower cycloalkyl group.
  • the bicyclic sulfo group, the lower cycloalkylamino carbo group, the arylamino carbo group or the heterocyclic amino carbo ol group is substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom.
  • Lower alkyl group lower alkyl group substituted by hydroxy group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, hydroxy group, hydroxy group ester, lower alkoxy group, halogen atom
  • R 7 is NR 9
  • R 8 and R 9 may be taken together to form a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocycle
  • Further preferred examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, and a compound or a salt thereof in which each group is a group shown below.
  • R 1 is a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, an amino group, an amide of an amino group, an amide of a lower alkylamino group, a lower alkylcarbonyl group, A carboxy group, an ester of a carboxy group, a nitro group or a cyano group;
  • R 1 is a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • the lower alkyl group or the lower alkoxy group has one or more groups selected as a substituent, selected from a halogen atom, a hydroxy group and a lower alkoxy group. And / or
  • (c2) p is 1, 2 or 3;
  • each R 1 may be the same or different; and Z or
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent a lower alkyl group; and Z or
  • R 6 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkenyl group; and Z or (c7) A represents a lower alkylene group; and Z or
  • R 7 represents OR 8 or NR 9 ;
  • R 8 and R 9 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an aryl group, an aryl group, or a heterocyclic carbonyl group;
  • R 8 or R 9 is an aryl group, an aryl carbonate group or a heterocyclic carbo group, the aryl group, the arylcarbonyl group or the heterocyclic carbonyl group is a halogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom.
  • a lower alkyl group substituted with a hydroxy group a lower alkenyl group substituted with a hydroxy group, a lower alkenyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl carbonyl group, an ester of a carboxy group, a nitro group and a cyano group.
  • Particularly preferred examples of the compound of the present invention include a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, and a compound or a salt thereof in which each group is a group shown below.
  • R 1 represents a halogen atom, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group, a lower alkoxy group, an amide of an amino group or an amide of a lower alkylamino group; and z or
  • (d2) p represents 2 or 3, wherein each R 1 may be the same or different; and Z or
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent a lower alkyl group; and Z or
  • R 6 represents a lower alkyl group
  • R 7 represents OR 8 or NR 8 R 9 ;
  • R 8 represents an aryl group, an aryl carbonate group or a heterocyclic carbo group, wherein the aryl group, the arylcarbonyl group or the heterocyclic carbonyl group is a halogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom.
  • a lower alkyl group substituted with a hydroxy group a lower alkenyl group substituted with a hydroxy group, a lower alkenyl group, an aryl group, a lower alkoxy group, a lower alkyl carbonyl group, an ester of a carboxy group, a nitro group and a cyano group.
  • 1 Or may have a plurality of groups as substituents;
  • R 9 represents a hydrogen atom
  • R 1 in the compound of the present invention include compounds that satisfy the following conditions or salts thereof.
  • R 1 is a halogen atom, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group, a lower alkoxy group, an amide of an amino group or an amide of a lower alkylamino group, and the above (a), ( A compound or a salt thereof that satisfies any of the conditions of b) or (c).
  • R 4 , R 5 and R 6 in the compound of the present invention include compounds that satisfy the following conditions or salts thereof.
  • R 4 , R 5 and R 6 are methyl groups, and (a), (b), (c) or
  • R 8 in the compound of the present invention include compounds satisfying the following conditions or salts thereof.
  • R 8 is an aryl group, an aryl carbonate group or a heterocyclic carbo group, and the aryl group is a phenol group, and the aryl hydrocarbon group is a phenol group.
  • a compound in which the diol group and Z or the heterocyclic carbo group is a thiophene carbo col group, and satisfying any of the above conditions (a), (b), (c) or (d) Or a salt thereof.
  • Preferred examples of A in the compound of the present invention include compounds that satisfy the following conditions or salts thereof.
  • Preferred examples of the compound of the present invention when R 1 is an ester of a hydroxy group include a compound satisfying the following conditions or a salt thereof.
  • an ester of a hydroxy group - OCO- R indicates al, chromatic said R al is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, a substituent A lower alkenyl group which may have a substituent, a lower alkynyl group which may have a substituent, a lower cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a substituent.
  • a lower cycloalkyloxy group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, a heterocyclic oxy group which may have a substituent, an amino group and a substituent. May have a lower alkylamino group or a substituent, and may have a lower cycloalkylamino group or a substituent.
  • the R al is a hydrogen atom, a lower alkyl group, lower alkenyl group, a lower consequent opening alkyl group, Ariru group, a heterocyclic group, a lower alkoxy group, a lower Arukeniruokishi group, a lower cycloalkyl O alkoxy group, An aryloxy group, a heterocyclic oxy group, an amino group, a lower alkylamino group, a lower cycloalkylamino group, an arylamino group or a heterocyclic amino group;
  • R al is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, or a lower alkylamino group
  • the lower alkylamino group is a halogen atom, aryl group, heterocyclic group, hydroxy group, ester of hydroxy group, amino group, lower alkylamino group, ester power of carboxy group or carboxy group Group may be substituted
  • R al is a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a lower cycloalkyloxy group, an aryloxy group, a heterocyclic oxy group, a lower cycloalkylamino group, an arylamino group or a heterocyclic amino group
  • the chloroalkylamino group, the arylamino group or the heterocyclic amino group is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an ester of a hydroxy group, a lower alkoxy group, a mercapto group, or a lower alkylthio group.
  • a group, a formyl group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxy group, a carboxy basic ester, a nitro group, and a cyano group which may have one or more selected groups as substituents, particularly preferably , wherein R al is a lower alkyl group, lower alkenyl group, a lower cycloalkyl group, Ariru group, a heterocyclic group, a lower alkoxy group, Ariruokishi group, a lower alkylamino group, a lower cycloalkylamino group, Ariruamino group or a heterocyclic amino It represents a group, when R al is a lower alkyl group, lower alkyl group Yogu have one or more groups selected reel group and a lower Arukirua amino group power as a substituent
  • the aryl group is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, an ester of a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, or a carboxy group.
  • ester and -tro groups may be substituted.
  • R al is a heterocyclic group
  • the heterocyclic group may have one or more groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group and a lower alkoxy group as a substituent.
  • R al is a lower alkylamino group
  • the lower alkylamino group may have one or more groups selected from an ester group of an aryl group, a heterocyclic group, and a carboxy group as a substituent.
  • the arylamino group is a group optionally having one or more groups selected as a halogen atom, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group, and the above (a) , (B), (c), (d) or a compound satisfying any of the conditions (e) or a salt thereof.
  • R 1 More preferred examples of the compound of the present invention when R 1 is an amide having an amino group include compounds satisfying the following conditions or salts thereof.
  • the amide of the amino group represents —NHCO—R bl
  • R bl may have a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, or a substituent. May have a lower alkenyl group, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a substituent.
  • Good heterocyclic group may have a substituent, may be a lower alkoxy group, may have a substituent, may be a lower alkoxy group, may have a substituent, a lower alkynyloxy group, a substituent A lower cycloalkyl group, an aryloxy group which may have a substituent, a bicyclic oxy group which may have a substituent, an amino group, a lower alkyl which may have a substituent It may have an amino group or a substituent, or may have a lower cycloalkylamino group or a substituent.
  • Have a Ariruamino group or location substituent is heterocyclic Amino group
  • R bl is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower cycloalkyloxy group, an aryloxy group.
  • R bl is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, or a lower alkylamino group
  • the lower alkylamino group is a halogen atom, aryl group, heterocyclic group, hydroxy group, ester of hydroxy group, amino group, lower alkylamino group, ester power of carboxy group or carboxy group Group may be substituted
  • R bl is a lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a lower cycloalkyloxy group, an aryloxy group, a heterocyclic oxy group, a lower cycloalkylamino group, an arylamino group or a heterocyclic amino group
  • the lower cycloalkyl A group, the aryl group, the heterocyclic group, the lower cycloalkyloxy group, the aryloxy group, the heterocyclic oxy group, the lower cycloalkylamino group, the arylamino group or the heterocyclic amino group are a halogen atom, Lower alkyl group, lower alkyl group substituted with halogen atom, hydroxy group, ester of hydroxy group, lower alkoxy group, mercapto group, lower alkylthio group, formyl group, Lower alkylcarbonyl group, carboxy group, carboxy basic ester, nitro group, and cyano
  • R bl is a lower alkyl group
  • the lower alkyl group may have one or more amino groups as substituents
  • R bi is an aryl group
  • the aryl group is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted with a halogen atom, an ester of a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxy group
  • One or more groups selected from the ester and -tro groups may be substituted.
  • R bl is a heterocyclic group
  • the heterocyclic group may have one or more groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group and a lower alkoxy group as a substituent.
  • R bl is a lower alkylamino group
  • the lower alkylamino group is a group which may have one or more aryl groups as a substituent, and the above (a), (c), (d ) Or (e) a compound or a salt thereof that satisfies either of the conditions.
  • R 1 in the compound of the present invention is an amide having a lower alkylamino group
  • R 1 in the compound of the present invention is an amide having a lower alkylamino group
  • an amide of a lower alkylamino group represents NR cl CO- 2
  • the R el represents a lower alkyl group which may have a substituent
  • 2 may have a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkyl group which may have a substituent, a substituent, a lower alkyl group or a substituent.
  • R el is a lower alkyl group
  • 2 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, or a lower alkylamino group, the lower alkyl group, the lower alkyl group, the lower alkoxy group, the lower alkyloxy group, or
  • the lower alkylamino group is a halogen atom, aryl group, heterocyclic group, hydroxy group, ester of hydroxy group, amino group, lower alkylamino group, ester power of carboxy group, or carboxy group.
  • aryl group, heterocyclic group, lower cycloalkyloxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group, lower cycloalkylamino group, arylamino group or heterocyclic amino group is a halogen atom, Primary alkyl group, lower alkyl group substituted with halogen atom, hydroxy group, ester of hydroxy group, lower alkoxy group, mercapto group, lower alkylthio group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, carboxy group, carboxy basic ester, nitro Substituent and cyano group Select one or more selected groups as substituents Also a good group
  • the lower alkyl group may have one or more amino groups as substituents,
  • the aryl group is a halogen atom, a lower alkyl group, or a halogen atom. 1 or more groups selected from a lower alkyl group, a hydroxy group ester, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylcarbonyl group, a carboxy group ester, and a -tro group substituted with a thiol group as a substituent.
  • the heterocyclic group may have one or more groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group and a lower alkoxy group as a substituent.
  • the lower alkylamino group is a group optionally having one or more aryl groups as a substituent, and the above (a), (c), (d) Or (e) a compound or a salt thereof that satisfies any of the conditions.
  • Particularly preferred specific examples of the compound of the present invention include the following compounds or salts thereof.
  • ⁇ 8 [ ⁇ — (5 Fluoro-2-methylphenol) ⁇ — (9 Fluoromethoxycarbonyl) aminomethyl] — 7— (4 Hydroxy-2-methoxyphenol) 1, 3, 3 Trimethyl-1,3,4 Dihydro-1 1H Quinoxaline-2-one.
  • the compound of the present invention can be produced by the following method. Each specific manufacturing method will be described in detail in the section of manufacturing examples in the examples described later. Also, these examples are for better understanding of the present invention and are not intended to limit the scope of the present invention.
  • Hal represents a halogen atom
  • MOM represents methoxymethyl
  • Fmoc represents 9 fluorenylmethoxycarbonyl.
  • the compound (I) (a) of the present invention (a compound in which general formula (1) has an A cation group and X is O) can be synthesized according to synthesis route 1. That is, the halogenated compound ( ⁇ ) corresponding to the compound (I)-(b) of the present invention (compound of the general formula (1) in which A cation group, X is 0 and R 6 is H) is represented by N, N 0 ° C to 50 ° C in the presence of bases such as cesium carbonate and potassium carbonate in organic solvents such as dimethylformamide (hereinafter referred to as DMF), tetrahydrofuran (hereinafter referred to as THF), 1,4 dioxane, and dichloromethane.
  • DMF dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • 1,4 dioxane 1,4 dioxane
  • dichloromethane dichloromethane
  • Compound of the present invention (I)-(b) (A compound in the general formula (1) wherein X is 0, R 6 is H, R 7 is OR 8 , NR 9 or SR 8 ) Can be synthesized according to Synthesis Route 2. That is, the compound ( ⁇ ) and the corresponding alcohol, carboxylic acid, phenol, amine, thiol, thiophenol, etc. (IV) in an organic solvent such as DMF, THF, ethanol, base such as potassium carbonate, sodium hydride, etc. Compound (I)-(b) can be obtained by reacting in the presence at 0 ° C to 100 ° C for 1 hour and 48 hours.
  • the compounds of the present invention (I)-(c) (compounds in which general formula (1) has an A acetylene group, X is 0 and R 7 is OR 8 ) can be synthesized according to synthetic route 3. That is, compound (V) and the corresponding halide (VI) are mixed in an organic solvent such as DMF, THF, or dichloromethane in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate at 0 ° C to 50 ° C for 1 hour. By reacting for a period of time, compounds (I)-(c) can be obtained.
  • an organic solvent such as DMF, THF, or dichloromethane
  • a base such as triethylamine or potassium carbonate
  • Synthesis route 3 The above-mentioned compounds ( ⁇ ) and (V) can be synthesized according to synthesis route 4. That is, compound (VII) and the corresponding boronic acid or its ester (VIII) in a solvent such as DMF, 1,4-dioxane, ethanol, toluene, water, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium phosphate. In the presence of a base such as dibasic bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), from 50 ° C to 120 ° C, from 1 hour to 48 Compound (IX) is obtained by reacting for a period of time.
  • a base such as dibasic bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
  • the resulting compound (IX) is treated in an organic solvent such as jetyl ether or THF in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride at ⁇ 30 ° C. at room temperature for 1 to 24 hours. ) Can be obtained. Further, the obtained compound (V) is mixed with methanesulfuric chloride in an organic solvent such as dichloromethane and THF, and triethylamine, diisopropylethylamine (hereinafter referred to as DIE). Compound ( ⁇ ) can be obtained by treatment at 0 ° C to room temperature for 30 minutes to 12 hours in the presence of a base such as A).
  • a base such as A
  • the above compound (VII) can be synthesized according to synthetic route 5. That is, the compound (VII)
  • X is treated in an organic solvent such as methanol, ethanol, DMF, etc. in the presence of a reducing agent such as tin chloride ( ⁇ ) or salted iron ( ⁇ ) at 50 ° C to 120 ° C for 1 to 12 hours.
  • a reducing agent such as tin chloride ( ⁇ ) or salted iron ( ⁇ ) at 50 ° C to 120 ° C for 1 to 12 hours.
  • XI is obtained.
  • the obtained compound (XI) is converted into an organic solvent such as dichloromethane or THF with a acetylating agent such as salty acetyl or acetic anhydride in the presence of a base such as triethylamine or DIEA at 0 ° C to 50 ° C for 1 hour.
  • Compound (XII) is obtained by treating for 12 hours.
  • Compound (XIII) can be obtained by treating the resulting compound (XII) with nitric acid in a solvent such as water in the presence of an acid such as sulfuric acid at a temperature of ⁇ 20 ° C. at room temperature for 30 minutes to 12 hours.
  • Compound (XIV) is obtained by treating the obtained compound (XIII) in an organic solvent such as methanol in the presence of an acid such as boron trifluoride jetyl ether complex at 50 ° C under reflux for 1 to 12 hours. Is obtained.
  • the compound (XVI) is reacted with the corresponding halide (XV) in the presence of a base such as cesium carbonate or potassium carbonate at 50 ° C to 120 ° C for 1 hour to 120 hours. ) Is obtained.
  • the resulting compound (XVI) is methanol, ethanol Compound (VII) by treatment in an organic solvent such as DMF and DMF in the presence of a reducing agent such as tin chloride (11) and iron chloride (II) at 50 to 120 ° C for 1 to 12 hours. ) Can be obtained.
  • the compound (I)-(a) of the present invention (a compound in which A is a methylene group and X is O in general formula (1)) can also be synthesized according to synthetic route 6. That is, compound (XVII) and the corresponding boronic acid or its ester (VIII) are mixed in a solvent such as DMF, 1,4-dioxane, ethanol, toluene, water, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium phosphate.
  • a solvent such as DMF, 1,4-dioxane, ethanol, toluene, water, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium phosphate.
  • the compound (I) (a) of the present invention (a compound in which A is a methylene group and X is O in the general formula (1)) can also be synthesized according to synthesis route 7. That is, compound (XVIII) and the corresponding halide (XIX) are mixed with a base such as cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium phosphate in a solvent such as DMF, 1,4 dioxane, ethanol, toluene, water, and dichloride. By reacting bis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), etc. in the presence of a catalyst at 50 ° C to 120 ° C for 1 hour for 48 hours, (I)-(a) can be obtained.
  • a base such as cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium phosphate
  • a solvent such as DMF, 1,4 dioxane, ethanol, to
  • the compounds (XVII) and (XVIII) can be synthesized according to Synthesis Route 8. That is, compound (VII) is treated in an organic solvent such as jetyl ether or THF in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride at 0 ° C to 50 ° C for 1 to 24 hours. Thus, compound (XX) can be obtained.
  • the obtained compound (XX) and the corresponding halide (II) are mixed in an organic solvent such as DMF, THF, 1,4 dioxane, dichloromethane, etc. in the presence of a base such as cesium carbonate or potassium carbonate at 0 ° C to 50 ° C. By reacting for 1 to 24 hours, compound (XXI) can be obtained.
  • compound (XXI) is treated with methanesulfur chloride in an organic solvent such as dichloromethane or THF in the presence of a base such as triethylamine or DIEA at 0 ° C force at room temperature for 30 minutes to 12 hours.
  • a base such as triethylamine or DIEA
  • compound (XXII) can be obtained.
  • Synthetic route 8 Compound (I) (d) of the present invention (in general formula (1), an A acetylene group, X is 0, one of R 1 is OR 10 , and R 10 may have a substituent)
  • a compound having a lower alkoxycarbonyl group, a substituent, or an aryloxycarbonyl group may be synthesized according to the synthesis route 9.
  • the compound (I)-(e) of the present invention (a compound in which A force S methylene group, X is 0, and one of R 1 is OH in the general formula (1)) and the corresponding halide (XXV) are THF, Compound (I) —
  • an organic solvent such as dichloromethane or DMF
  • a base such as triethylamine, DIEA, or carbonated lithium at 0 ° C to 100 ° C for 1 to 24 hours.
  • a base such as triethylamine, DIEA, or carbonated lithium at 0 ° C to 100 ° C for 1 to 24 hours.
  • Synthetic Route 9 Compound of the Present Invention (I) (f) (In the general formula (1), A-alkylene group, X is 0, one of R 1 is O COR n , and R 11 may have a substituent) Group, a aryl group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, etc.) can be synthesized according to Synthesis Route 10.
  • the present compound (I)-(e) (a compound in which A force is a methylene group, X is 0, and one of R 1 is OH in the general formula (1)) and the corresponding carboxylic acid (XXVI) is DMF, N, N, monodicyclohexylcarbodiimide (DCC), O— (7-azabenzotriazole 1-yl) N, N, N, N tetramethyl in organic solvents such as dichloromethane
  • HATU mouth-to-um hexafluorophosphate
  • Synthetic pathway 1 0 Compound (I)-(g) of the present invention (—In Formula (1), A force methylene group, X is 0, one of R 1 is O CONR 12 R 13 , R 12 and R 13 are the same or Different compounds that may have a substituent, a lower alkyl group, an aryl group that may have a substituent, etc.) are synthesized according to synthesis route 11. can do.
  • the compound (I) (e) of the present invention a compound in which A force is a methylene group, X is 0, and one of R 1 is OH in the general formula (1)
  • CDI 1,1, -carbodiimidazole
  • an organic solvent such as dichloromethane and THF at room temperature to 50 ° C for 30 minutes to 12 hours, and further reacted with the corresponding amine (XXVII) to give a compound ( I)-(g) can be obtained.
  • Compound (I) (e) of the present invention (compound of general formula (1) wherein A acetylene group, X is 0, and one of R1 is OH) can be synthesized according to synthetic route 12. That is, the compound (XVII) and the corresponding boronic acid or its ester (XXVIII) are mixed in a solvent such as DMF, 1,4 dioxane, ethanol, toluene, water, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium phosphate.
  • a solvent such as DMF, 1,4 dioxane, ethanol, toluene, water, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium phosphate.
  • the compound (I)-(e) of the present invention (a compound in which A is a methylene group, X is 0, and one of R1 is OH in the general formula (1)) can also be synthesized according to Synthesis Route 13. That is, compound (VII) and the corresponding boronic acid or its ester (XXVIII) in a solvent such as DMF, 1,4 dioxane, ethanol, toluene, water, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium phosphate.
  • a solvent such as DMF, 1,4 dioxane, ethanol, toluene, water, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium phosphate.
  • the resulting compound (XXX) is treated with methanesulfonyl chloride in an organic solvent such as dichloromethane and THF in the presence of a base such as triethylamine and DIEA at 0 ° C force at room temperature for 30 minutes to 12 hours.
  • Compound (XXXI) can be obtained.
  • the compound (I) -one (i) of the present invention can be obtained by reacting at a temperature of from 100 ° C. to 100 ° C. for 1 to 48 hours.
  • the resulting compound (I) (i) and the corresponding halide ( ⁇ ) are mixed in an organic solvent such as DMF, THF, 1, 4 dioxane, or dichloromethane in the presence of a base such as cesium carbonate or potassium carbonate.
  • the compounds (I)-(h) of the present invention can be obtained by reacting at 50 ° C. for 1 to 24 hours.
  • a compound having a lower alkyl group, a substituent, or an aryl group is synthesized according to synthesis route 14. be able to. That is, it corresponds to the compound (I)-(m) of the present invention (a compound in which general formula (1) is an A cation group, X is 0, one of Rl is OH, and R 7 is NR 8 (Fmoc))
  • the reaction product is treated with organic compounds such as DMF and dichloromethane.
  • a base such as piperidine
  • Synthetic pathway 1 4 Compound of the present invention (I) One (m) (In the general formula (1), the compound is an A-butylene group, X is 0, one of Rl is OH, and R 7 is NR 8 (Fmoc)) Can be synthesized according to synthetic route 15. That is, the compound (XXII) and the corresponding amine (XXXII) are mixed in an organic solvent such as DMF, THF or ethanol in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium hydride at 0 ° C to 100 ° C. Compound (XXXIII) can be obtained by reacting for 48 to 48 hours.
  • an organic solvent such as DMF, THF or ethanol
  • a base such as potassium carbonate or sodium hydride
  • the compounds (I)-(n) of the present invention can be obtained by reacting for 1 to 24 hours.
  • the resulting compound (I) 1 (n) is treated in an organic solvent such as 1,4 dioxane or dichloromethane in the presence of an acid such as hydrogen chloride or trifluoroacetic acid at 0 ° C to 50 ° C for 1 to 24 hours.
  • compound (I) (m) can be obtained.
  • the compound (XXX) is treated in an organic solvent such as 1,4 dioxane or dichloromethane in the presence of an acid such as hydrogen chloride or trifluoroacetic acid at 0 ° C to 50 ° C for 1 to 24 hours.
  • Compound (XXXIV) can be obtained.
  • the resulting compound (XXXIV) and the corresponding halide (XXV) are mixed in an organic solvent such as THF, dichloromethane or DMF in the presence of a base such as triethylamine, DIEA or potassium carbonate at 0 ° C to 100 ° C.
  • Compound (XXXV) can be obtained by reacting for 24 hours from 24 hours.
  • the resulting compound (XXXV) and the corresponding halide (VI) are mixed in an organic solvent such as DMF, THF, or dichloromethane in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate at 0 ° C to 50 ° C for 1 hour to 48 hours.
  • Compound (I)-(q) can be obtained by reacting for a period of time.
  • Compound (I)-(p) can be obtained by reacting at 50 ° C. for 1 to 24 hours.
  • the present invention relates to a disease involving a darcocorticoide receptor comprising administering an effective amount of a compound of the present invention to a patient, that is, metabolic disorders such as diabetes, obesity, arthritis, enteritis, chronic obstructive pulmonary Inflammatory diseases such as diseases, autoimmune diseases such as collagen diseases, allergic diseases such as asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis' conjunctivitis, central nervous system diseases such as psychosis, Alzheimer, drug use disorders, high blood pressure, It also relates to methods for preventing or treating cardiovascular diseases such as hypercalcemia, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, homeostasis-related diseases that cause abnormal balance of neurological 'immunity' endocrine secretion, and diseases such as glaucoma.
  • metabolic disorders such as diabetes, obesity, arthritis, enteritis, chronic obstructive pulmonary Inflammatory diseases such as diseases, autoimmune diseases such as collagen diseases, allergic diseases such as asthma, atopic dermatitis, allergic rhin
  • a darcocorticoid receptor competition assay was performed using a polarized fluorescence method using a darcocorticoid receptor competition assay kit.
  • the compound of the present invention showed excellent darcocorticoid receptor binding activity.
  • darcocorticoid receptors are involved in the development of various diseases, and the compounds of the present invention having excellent binding activity to darcocorticoid receptors are expected to be useful as glucocorticoid receptor modulators. Is done.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops, and the like, and they can be formulated using commonly used techniques.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders and the like are excipients such as lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous carboxylic acid, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, Lubricants such as stearic acid, magnesium stearate and talc, binders such as starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and polybutylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, citrate
  • Necessary disintegrants such as calcium, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, and silicone resin, stabilizers such as ethyl oxybenzoate and benzyl alcohol, and flavoring agents such as sweeteners, acidulants and fragrances Depending on the required amount, it can be prepared.
  • excipients such as lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydr
  • parenteral preparations such as injections and eye drops include sodium chloride salt, concentrated glycerin, propylene group.
  • Isotonic agents such as recall, polyethylene glycol, potassium chloride, sorbitol, mannitol, buffer agents such as sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, citrate, glacial acetic acid, trometamol, polysorbate 80 ,
  • Surfactants such as polyoxy stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate, salt benzalcoum, paraben, salt benzobenzone, paraoxybenzoate
  • Preservatives such as acid esters, sodium benzoate and chlorobutanol, pH adjusters such as hydrochloric acid, citrate, phosphoric acid, glacial acetic acid, sodium hydroxide, sodium carbonate and sodium bicarbonate, soothing agents such as benzyl alcohol, etc. If necessary, it can be prepared using the required amount.
  • the dose of the compound of the present invention can be appropriately selected and used depending on symptoms, age, dosage form and the like.
  • the eye drops are usually administered at a concentration of 0.0001% to 10% (w / v), preferably 0.01% to 5% (w / v), once or divided into several doses. Can do.
  • Fmoc in the chemical structural formulas of the production examples represents a 9-fluorenylmethoxycarbo- yl group.
  • Acetylamino 6-promoyl 2-trobenzoate (Reference compound 1 3 (3), 13.4 g, 42.2 mmol) is dissolved in methanol (240 mL), boron trifluoride jetyl ether complex (24. OmL, 190 mmol), and heated to reflux for 2.5 hours. The reaction mixture was neutralized with sodium hydrogen carbonate (48 g), and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • reference compounds 1-2-2 to 2-5 were obtained according to the production method of reference compound 2-1, using compounds selected from reference compounds 1, 18-3, 18-5 and commercially available compounds.
  • lithium aluminum hydride 26. Omg, 0.64 mmol
  • anhydrous tetrahydrofuran 0.5 mL
  • 8-methoxycarboru 7- (2-methoxyphenol) 1,3,3 dimethyl-1,3,4 dihydro-1 1H quinoxaline 1 2-one reference compound 2-1, 108 mg, 0 32 mmol
  • anhydrous tetrahydrofuran 1.5 mL
  • reference compounds 8-2-8-4 were obtained according to the production method of reference compound 8-1, using a compound selected from reference compound 7 and commercially available compounds.
  • reference compound 10-2 was obtained according to the production method of reference compound: 0-1, using a compound selected from reference compound 9 and a commercially available compound.
  • Reference Compound 10-2 was used, and Reference Compound 11-2 was obtained according to the production method of Reference Compound 11-1.
  • lithium aluminum hydride (442 mg, 11.7 mmol) was suspended in anhydrous tetrahydrofuran (10 mL).
  • 9 tetrahydrofuran, 2, 2, 4 trimethyl 1,4-dihydro-2H— 6-oxa 1,4 diazatalicene 3,5 dione (reference compounds 11 —1, 1.99 g, 5.81 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (40 mL) was added dropwise and stirred at the same temperature for 10 minutes.
  • Reference compound 112 was used below to obtain reference compound 12-2 according to the production method of reference compound 12-1.
  • reference compound 13-2 was used and referenced according to the production method of reference compound 14 1.
  • Compound 14 2 was obtained.
  • Reference compound 16-3 was used below to obtain reference compound 15-2 according to the production method of reference compound 15-1.
  • Reference compounds 15-1 to 16-3 were obtained using the compounds selected from Reference compound 15-1 and commercially available compounds according to the production method of Reference compound 16-1.
  • Reference compounds 15-2, 18-2, and 23 and compounds selected from commercially available compounds were used to obtain reference compounds 18-2 to 18-7 according to the production method of reference compound 18-1. .
  • reference compounds: 9-2 to 19-4 were obtained using commercially available compounds according to the production method of Reference Compound 19-1.
  • Reference Compound 194 was used, and Reference Compound 20-2 was obtained according to the production method of Reference Compound 20-1.
  • compounds 4 2 to 4 11 were obtained according to the production method of compound 4-1, using compounds selected from reference compounds 42, 14-1, 14 2 and commercially available compounds.
  • Compound 6-1 is produced using a compound selected from Reference Compounds 8—1 to 8—4, 17, 18—1 to 18—5, 20—1, 20—2 and commercial compounds. According to the method, compounds 6-2 to 6-34 and 6-37 to 6-43 were obtained. In addition, after using a compound selected from Reference Compound 19-2, 19-3 and a commercially available compound, and following the production method of Reference Compound 20-1, it was further converted from Reference Compound 8-1 and a commercially available compound. Using the selected compound, compounds 6-35 and 6-36 were obtained according to the production method of compound 6-1.
  • V2 ⁇ ' ⁇ 3 ⁇ 4 1 9' (HL 's) 9 to 9' (HL ' ⁇ ⁇
  • compounds 15-2 to 15-32 were obtained according to the production method of compound 15-1, using compounds 8-2, 11, 13-2 and compounds selected from commercially available compounds.

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Abstract

本発明は、式（１）で表される新規１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体を合成し同誘導体の薬理作用を見出すことを目的とする。式中、Ｒ1はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、複素環基等、pは０～５、Ｒ２はハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ基等、ｑは０～２、Ｒ３は水素、アルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル基等、Ｒ４及びＲ5は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環基等、Ｒ6は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環基等、Ａはアルキレン、Ｒ7はＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、ＳＲ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、XはＯ、Ｓを示す。 　【化１】

Description

明 細 書
ダルココルチコイド受容体結合活性を有する新規 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ キノキサリン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は医薬として有用な新規 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノキサリン誘導体又はそ の塩に関する。その誘導体はダルココルチコイド受容体に対する結合活性を有し、非 ステロイド構造のダルココルチコイド受容体モジュレーター（ダルココルチコイド受容 体ァゴ-スト及び Z又はダルココルチコイド受容体アンタゴ-スト）として有用である。 背景技術
[0002] ダルココルチコイド受容体は、核内レセプタースーパーファミリーに属する 94kDaの リガンド—活性ィ匕細胞内転写調節因子である。この受容体は炭水化物 'タンパク質 · 脂肪等の代謝調節、免疫'炎症反応の抑制、中枢神経系の活性化、心血管系機能 の調節、基礎'ストレス関連ホメォスタシス等、に影響を及ぼすダルココルチコイド作 用のメディエーターである。ダルココルチコイド作用が関与する疾患としては、糖尿病 、肥満等の代謝異常疾患、関節炎、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠 原病等の自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎 ·結膜炎等の アレルギー性疾患、精神病、アルツハイマー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、 高血圧、高カルシウム血症、高インシュリン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経 •免疫，内分泌のバランス異常をきたすホメォスタシス関連疾患、緑内障等が知られ ている（
非特許文献 1 :、
特許文献 1 : )。
[0003] よって、ダルココルチコイド受容体に対して結合活性を有する化合物は、これら疾患 の予防及び Z又は治療剤として有用であると考えられている。
[0004] ダルココルチコイド受容体に対して結合活性を有する化合物としては、コルチゾー ル、コルチコステロン等の生体内で作られるダルココルチコイド受容体ァゴ-スト、デ キサメタゾン、プレドニゾン、プレドニシロン等の合成ダルココルチコイド受容体ァゴ- スト、 RU486等の非選択的ダルココルチコイド受容体アンタゴニスト等が知られて ヽ る（
特許文献 1 : )。
[0005] 一方、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノキサリン構造を有する化合物が、特許文献 2、特 許文献 3等に開示されて ヽる。特許文献 2に開示されて ヽる化合物はカルボキシ基 を必須とするプロテインチロシンフォスファターゼ阻害剤に関するものである。一方、 特許文献 3には、非常に膨大な数の 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノキサリン構造を有す る化合物が、抗ウィルス剤として開示されている。しかし、いずれの文献にも本発明 化合物の具体的な開示はなされて 、な 、。
非特許文献 1 :総合臨床， 54 (7) , 1951 - 2076 (2005)
特許文献 1 :特開 2002— 193955号公報
特許文献 2 :国際公開第 04Z099192号パンフレット
特許文献 3：特開平 5— 148243号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 新規 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノキサリン誘導体の合成研究及びその誘導体の薬 理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者等は新たな化学構造を有する 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノキサリン誘導体 の合成研究を行い、数多くの新規ィ匕合物を創製することに成功した。さらに、その誘 導体の薬理作用について研究した結果、本発明者は、その誘導体がダルココルチコ イド受容体に対して結合活性を有し、医薬として有用であることを見出し、本発明を 完成させた。
[0008] すなわち、本発明は下記一般式（1)で表される化合物又はその塩 (以下、「本発明 化合物」とする)及びそれらを含む医薬組成物に関する。また、その医薬用途におけ る好ましい発明は、ダルココルチコイド受容体モジュレーターに関するものであり、そ の対象疾患としては、ダルココルチコイド作用が関与する疾患、すなわち、糖尿病、 肥満等の代謝異常疾患、関節炎、腸炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠原 病等の自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎 ·結膜炎等のァ レルギ一性疾患、精神病、アルツハイマー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、高 血圧、高カルシウム血症、高インシュリン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経. 免疫，内分泌のバランス異常をきたすホメォスタシス関連疾患、緑内障等が挙げられ る。特に好ましい発明は、これらの疾患の予防又は治療剤に関する発明である。
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[R1はハロゲン原子、置換基を有してもよ!ヽ低級アルキル基、置換基を有してもょ ヽ 低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいァリール基、置換基を有してもよい複 素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ 基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルォキシ基、置換基を有してもよいァリー ルォキシ基、置換基を有してもよい複素環ォキシ基、メルカプト基、メルカプト基のェ ステル、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シク ロアルキルチオ基、置換基を有してもよいァリールチオ基、置換基を有してもよい複 素環チォ基、アミノ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有して もよい低級シクロアルキルアミノ基、置換基を有してもよいァリールアミノ基、置換基を 有してもよい複素環ァミノ基、ァミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルァ ミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノ基のアミド、置換基を 有してもょ 、ァリールァミノ基のアミド、置換基を有してもょ 、複素環ァミノ基のアミド、 ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよ V、低級シクロアルキルカルボ-ル基、置換基を有してもよ!、ァリールカルボ-ル基、 置換基を有してもよい複素環カルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル 、カルボキシ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を 有してもょ 、低級シクロアルキルスルホ-ル基、置換基を有してもょ 、ァリールスルホ -ル基、置換基を有してもよい複素環スルホ-ル基、スルホン酸基、スルホン酸基の エステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基又はシァノ基を示し；
pは 0〜5の整数を示し；
pが 2〜5の場合、各 R1は同一又は異なってもよく；
R2はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ 基のエステル又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
qは 0〜2の整数を示し；
qが 2の場合、各 R2は同一又は異なってもよく；
R3は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級 ァルケ-ル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボ-ル基、置換基を有しても ょ 、低級ァルケ-ルカルボ-ル基又は置換基を有してもょ 、ァリールカルボ-ル基 を示し；
R4及び R5は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低 級アルキル基、置換基を有してもよい低級ァルケ-ル基、置換基を有してもよい低級 アルキ-ル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよい ァリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；
R4と R5は一緒になつて置換基を有してもよい 3〜8員の低級シクロアルカン環を形成 してちよく；
R6は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級 ァルケ-ル基、置換基を有してもよい低級アルキ-ル基、置換基を有してもよい低級 シクロアルキル基、置換基を有してもよ 、ァリール基又は置換基を有してもょ 、複素 環基を示し；
Aは置換基を有してもょ 、低級アルキレン基を示し；
R7は OR8、 NR8R9、 SR8、 S(0)R8又は S(O) R8を示し；
2
R8及び R9は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、 置換基を有してもょ ヽ低級アルケニル基、置換基を有してもょ ヽ低級アルキニル基、 置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいァリール基、置 換基を有してもよい複素環基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカル ボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボ-ル基、置換基を有してもよ V、低級アルキ-ルカルボ-ル基、置換基を有してもよ!、低級シクロアルキルカルボ- ル基、置換基を有してもよいァリールカルボ-ル基、置換基を有してもよい複素環力 ルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボ-ル基、置 換基を有してもょ 、低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、置換基を有してもょ 、低級 アルキ-ルォキシカルボ-ル基、置換基を有してもょ 、低級シクロアルキルォキシ力 ルポ二ル基、置換基を有してもよいァリールォキシカルボ-ル基、置換基を有しても ょ ヽ複素環ォキシカルボ-ル基、置換基を有してもよ!、低級アルキルスルホニル基、 置換基を有してもょ 、低級ァルケ-ルスルホ-ル基、置換基を有してもょ 、低級アル キニルスルホ -ル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルスルホ-ル基、置換 基を有してもょ 、ァリールスルホ-ル基、置換基を有してもょ 、複素環スルホニル基 、ァミノカルボ-ル基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボ-ル基、置換 基を有してもょ 、低級ァルケ-ルァミノカルボ-ル基、置換基を有してもょ 、低級ァ ルキ -ルァミノカルボ-ル基、置換基を有してもよ 、低級シクロアルキルアミノカルボ -ル基、置換基を有してもょ 、ァリールァミノカルボ-ル基又は置換基を有してもょ ヽ 複素環ァミノカルボ-ル基を示し；
R7が NR 9の場合、 R8と R9が一緒になつて、置換基を有してもよい 3〜8員の含窒素 複素環を形成してもよく；
また、 Xは O又は Sを示す。以下、同じ。 ] 発明の効果
本発明は医薬として有用な 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノキサリン誘導体又はその塩 を提供する。本発明化合物は優れたダルココルチコイド受容体結合活性を有し、グ ルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用である。特にダルココルチコイド作 用が関与する疾患、すなわち、糖尿病、肥満等の代謝異常疾患、関節炎、腸炎、慢 性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠原病等の自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮 膚炎、アレルギー性鼻炎'結膜炎等のアレルギー性疾患、精神病、アルツハイマー、 薬物使用障害等の中枢神経系疾患、高血圧、高カルシウム血症、高インシュリン血 症、高脂血症等の心血管系疾患、神経'免疫 ·内分泌のバランス異常をきたすホメォ スタシス関連疾患、緑内障等の疾患の予防又は治療剤として有用であることが期待 される。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本明細書中で使用される文言 (原子、基、環等)の定義について以下に詳しく説明 する。
[0012] 「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
[0013] 「低級アルキル基」とは、炭素原子数が 1〜8個の直鎖又は分枝のアルキル基を示 す。具体例として、メチル、ェチル、 n—プロピル、 n—ブチル、 n—ペンチル、 n—へ キシル、 n—へプチル、 n—ォクチル、イソプロピル、イソブチル、 sec ブチル、 tert —プチル、イソペンチル基等が挙げられる。
[0014] 「低級ァルケ-ル基」とは、炭素原子数が 2〜8個の直鎖又は分枝のァルケ-ル基 を示す。具体例として、ビュル、プロべ-ル、ブテニル、ペンテ-ル、へキセ -ル、へ プテニル、ォクテニル、イソプロぺニル、 2—メチルー 1 プロぺニル、 2—メチルー 2 ーブテニル基等が挙げられる。
[0015] 「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が 2〜8個の直鎖又は分枝のアルキニル基 を示す。具体例として、ェチュル、プロピエル、ブチニル、ペンチ-ル、へキシュル、 へプチニル、ォクチ-ル、イソブチュル、イソペンチ-ル基等が挙げられる。
[0016] 「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が 3〜8個のシクロアルキル基を示す。
具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロ ヘプチル又はシクロォクチル基が挙げられる。
[0017] 「低級シクロアルカン環」とは、炭素原子数が 3〜8個のシクロアルカン環を示す。具 体例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロへ プタン又はシクロオクタン環が挙げられる。
[0018] 「ァリール基」とは、炭素原子数が 6〜14個の単環式芳香族炭化水素又は 2環式若 しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素 1原子を除いた残基を示す。ま た、炭素原子数が 6〜14個の 2環式若しくは 3環式の縮合多環式炭化水素力も水素 1原子を除いた残基も本ァリール基の範囲内である。具体例として、フエ-ル、ナフチ ル、アントリル、フエナントリル基、フルォレニル基等が挙げられる。 [0019] 「複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される 1又は複数個 のへテロ原子を環内に有する飽和若しくは不飽和単環式複素環又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式複素環から水素 1原子を除いた残基を示す。
[0020] 飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ビラゾリ ジン、イミダゾリジン、トリァゾリジン、ピぺリジン、へキサヒドロピリダジン、へキサヒドロ ピリミジン、ピぺラジン、ホモピぺリジン、ホモピぺラジン環等が、酸素原子を環内に有 するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロ チォフェン、テトラヒドロチォピラン環等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するォキ サゾリジン、イソォキサゾリジン、モルホリン環等力 窒素原子と硫黄原子を環内に有 するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン環等が挙げられる。
[0021] また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、 ジヒドロインダゾール、ジヒドロべンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソ キノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒド 口キノキサリン、ジヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、クロマン、イソクロマン 、ジヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、チォクロマン、イソチォクロ マン、ジヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾイソォキサゾール、ジヒドロべンゾォ キサジン、ジヒドロべンゾチアゾール、ジヒドロべンゾイソチアゾール、ジヒドロべンゾチ ァジン、キサンテン、 4a—力ルバゾール、ペリミジン環等の 2環式又は 3環式の縮合 多環式複素環を形成してもよ ヽ。
[0022] 不飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール 、ピロ一ノレ、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒ ドロトリァゾール、トリァゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒ ドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン 、ピリミジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロビラジン、ピラジン環等が、酸素原子を環内 に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン環等が、硫黄原子を環内に有 するジヒドロチォフェン、チォフェン、ジヒドロチォピラン、チォピラン環等が、窒素原 子と酸素原子を環内に有するジヒドロォキサゾール、ォキサゾール、ジヒドロイソォキ サゾール、イソォキサゾール、ジヒドロォキサジン、ォキサジン環等が、窒素原子と硫 黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソ チアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン環等が挙げられる。
[0023] また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、イン ダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリァゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロ イソキノリン、イソキノリン、フエナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタ ラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、 ベンゾフラン、イソべンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチ才フェン、イソべンゾ チォフェン、チォクロメン、イソチォクロメン、ベンゾォキサゾール、ベンゾイソォキサゾ 一ノレ、ベンゾォキサジン、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイソチアゾーノレ、ベンゾチアジン 、フエノキサンチン、カルバゾール、 13 カルボリン、フエナントリジン、アタリジン、フエ ナント口リン、フエナジン、フエノチアジン、フエノキサジン環等の 2環式又は 3環式の 縮合多環式複素環を形成してもよ ヽ。
[0024] 「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された 基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、 n—プロポキシ、 n—ブトキシ、 n—ベント キシ、 n—へキシルォキシ、 n—へプチルォキシ、 n—ォクチルォキシ、イソプロポキシ 、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
[0025] 「低級ァルケ-ルォキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級ァルケ-ル基で置 換された基を示す。具体例として、ビニルォキシ、プロべ-ルォキシ、ブテュルォキシ 、ペンテニルォキシ、へキセニルォキシ、ヘプテュルォキシ、ォクテニルォキシ、イソ プロぺニルォキシ、 2—メチルー 1 プロぺニルォキシ、 2—メチルー 2—ブテニルォ キシ基等が挙げられる。
[0026] 「低級アルキ-ルォキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキ-ル基で置 換された基を示す。具体例として、ェチュルォキシ、プロピ -ルォキシ、プチ-ルォキ シ、ペンチニルォキシ、へキシニルォキシ、へプチニルォキシ、ォクチニルォキシ、ィ ソブチニルォキシ、イソペンチニルォキシ基等が挙げられる。
[0027] 「低級シクロアルキルォキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル 基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ 、シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシ、シクロォクチ ルォキシ基が挙げられる。
[0028] 「ァリールォキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がァリール基で置換された基を示 す。具体例として、フエノキシ、ナフトキシ、アントリルォキシ、フエナントリルォキシ基 等が挙げられる。
[0029] 「複素環ォキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が複素環基で置換された基を示 す。
[0030] 「低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキル基で置換さ れた基を示す。具体例として、メチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 n—ブチ ノレチォ、 n—ペンチルチオ、 n キシルチオ、 n プチノレチォ、 n—ォクチルチオ 、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、 sec—ブチルチオ、 tert—ブチルチオ、イソペン チルチオ基等が挙げられる。
[0031] 「低級シクロアルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級シクロアルキル 基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルチオ、シクロプチルチオ、シ クロペンチルチオ、シクロへキシルチオ、シクロへプチルチオ又はシクロォクチルチオ 基が挙げられる。
[0032] 「ァリールチオ基」とは、メルカプト基の水素原子がァリール基で置換された基を示 す。具体例として、フエ-ルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フエナントリルチオ 基等が挙げられる。
[0033] 「複素環チォ基」とは、メルカプト基の水素原子が複素環基で置換された基を示す
[0034] 「低級アルキルアミノ基」とは、ァミノ基の一方又は両方の水素原子が低級アルキル 基で置換された基を示す。具体例として、メチルアミ入ェチルアミ入プロピルアミノ、 ジメルアミ入ジェチルアミ入ェチル (メチル)アミノ基等が挙げられる。
[0035] 「低級シクロアルキルアミノ基」とは、ァミノ基の一方若しくは両方の水素原子が低級 シクロアルキル基で置換された基又はアミノ基の一方の水素原子が低級シクロアルキ ル基で、他方の水素原子が低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキ -ル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルアミ入シクロブチルアミ 入シクロペンチルアミ入シクロへキシルアミ入シクロへプチルアミ入シクロォクチル アミ入ジシクロへキシルァミノ、シクロへキシル (メチル）アミ入シクロへキシル（ビュル )アミ入シクロへキシル (ェチュル)アミノ基等が挙げられる。
[0036] 「ァリールアミノ基」とは、ァミノ基の一方若しくは両方の水素原子がァリール基で置 換された基又はアミノ基の一方の水素原子がァリール基で、他方の水素原子が低級 アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくは低級シクロアルキル基で 置換された基を示す。具体例として、フエ-ルアミ入ナフチルアミ入アントリルァミノ 、フエナントリルアミ入ジフエ-ルアミ入メチル（フエ-ル）アミ入ェチル（フエ-ル）ァ ミ入フエ-ル（ビュル）アミ入ェチュル（フエ-ル）アミ入シクロへキシル（フエ-ル）ァ ミノ基等が挙げられる。
[0037] 「複素環ァミノ基」とは、ァミノ基の一方若しくは両方の水素原子が複素環基で置換 された基又はアミノ基の一方の水素原子が複素環基で、他方の水素原子が低級ァ ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基若しくはァ リール基で置換された基を示す。
[0038] 「低級アルキルカルボ-ル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置 換された基を示す。具体例としてメチルカルボ-ル、ェチルカルボ-ル、 n—プロピル カノレボニノレ、 n—ブチノレカノレボニノレ、 n ペンチノレカノレボニノレ、 n キシノレカノレボ ニル、 n プチルカルボニル、 n—ォクチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、 イソブチノレカノレボニノレ、 sec ブチノレカノレボニノレ、 tert ブチノレカノレボニノレ、イソペン チルカルボニル基等が挙げられる。
[0039] 「低級ァルケ-ルカルポ-ル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級ァルケ-ル基 で置換された基を示す。具体例として、ビュルカルボ-ル、プロべ-ルカルポ-ル、 ブテニノレカノレボニノレ、ペンテ二ノレカノレボニノレ、へキセニノレカノレボニノレ、ヘプテニノレ力 ノレボニノレ、ォクテ二ノレカノレボニノレ、イソプロぺニノレカノレボニノレ、 2—メチノレー 1 プロ ぺ-ルカルボ-ル、 2—メチルー 2—ブテュルカルボ-ル基等が挙げられる。
[0040] 「低級アルキニルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキニル基 で置換された基を示す。具体例として、ェチ-ルカルボ-ル、プロピ-ルカルボ-ル 、ブチニノレカノレボニノレ、ペンチ二ノレカノレボニノレ、へキシュノレカノレボニノレ、へプチ二ノレ カルボニル、オタチュルカルボニル、イソブチュルカルボニル、イソペンチュルカルボ ニル基等が挙げられる。
[0041] 「低級シクロアルキルカルボ-ル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロアル キル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルカルボ-ル、シクロプチ ノレカノレボニノレ、シクロペンチノレカノレポ-ノレ、シクロへキシノレカノレポ-ノレ、シクロへプチ ルカルボ-ル又はシクロォクチルカルボ-ル基が挙げられる。
[0042] 「ァリールカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子がァリール基で置換された基 を示す。具体例として、フエニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボ -ル、フエナントリルカルボ-ル基等が挙げられる。
[0043] 「複素環カルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環基で置換された基を 示す。
[0044] 「低級アルコキシカルボ-ル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で 置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 n—プ 口ポキシカノレボニノレ、 n—ブトキシカルボニル、 n—ペントキシカルボニル、 n キシ ルォキシカルボニル、 n プチルォキシカルボニル、 n—ォクチルォキシカルボ二 ル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec ブトキシカルボニル、 t ert ブトキシカルボ-ル、イソペントキシカルボ-ル基等が挙げられる。
[0045] 「低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルケ -ルォキシ基で置換された基を示す。具体例として、ビュルォキシカルボ-ル、プロ ぺニノレオキシカノレボニノレ、ブテニノレオキシカノレボニノレ、ペンテニノレオキシカノレボニノレ 、へキセニルォキシカルボニル、ヘプテニルォキシカルボニル、オタテニルォキシ力 ノレボニノレ、イソプロぺニノレォキシカノレボニノレ、 2—メチノレー 1 プロぺニノレオキシカノレ ボ -ル、 2—メチルー 2—ブテュルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。
[0046] 「低級アルキ-ルォキシカルボ-ル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキ -ルォキシ基で置換された基を示す。具体例として、ェチュルォキシカルボ-ル、プ ロビニルォキシカルボニル、ブチュルォキシカルボニル、ペンチュルォキシカルボ二 ル、へキシュルォキシカルボニル、ヘプチュルォキシカルボニル、オタチュルォキシ カルボ-ル、イソブチュルォキシカルボ-ル、イソペンチ-ルォキシカルボ-ル基等 が挙げられる。 [0047] 「低級シクロアルキルォキシカルボ-ル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シク 口アルキルォキシ基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルォキシ力 ルボニル、シクロブチルォキシカルボニル、シクロペンチルォキシカルボニル、シクロ へキシルォキシカルボニル、シクロへプチルォキシカルボニル、シクロォクチルォキ シカルボニル基が挙げられる。
[0048] 「ァリールォキシカルボ-ル基」とは、ホルミル基の水素原子がァリールォキシ基で 置換された基を示す。具体例として、フエノキシカルボ-ル、ナフトキシカルボ-ル、 アントリルォキシカルボ-ル、フエナントリルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。
[0049] 「複素環ォキシカルボ-ル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環ォキシ基で置 換された基を示す。
[0050] 「低級アルキルアミノカルボ-ル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキルァ ミノ基で置換された基を示す。具体例として、メチルァミノカルボニル、ェチルァミノ力 ルボニル、プロピルアミノカルボニル、ジメチルァミノカルボニル、ジェチルァミノカル ボニル、ェチルメチルァミノカルボ-ル基等が挙げられる。
[0051] 「低級ァルケ-ルァミノカルボ-ル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級ァルケ- ルァミノ基で置換された基を示す。具体例として、ビュルァミノカルボ-ル、プロべ- ルァミノカルボニル、ブテニルァミノカルボニル、ペンテニルァミノカルボニル、へキセ ニルァミノカルボニル、ヘプテニルァミノカルボニル、ォクテニルァミノカルボニル、ィ ソプロべニルァミノカルボニル、 2—メチルー 1 プロぺニルァミノカルボニル、 2—メ チルー 2—ブテュルァミノカルボ-ル、ジビュルァミノカルボ-ル、メチル（ビュル）アミ ノカルボ-ル基等が挙げられる。
[0052] 「低級アルキ-ルァミノカルボ-ル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキ- ルァミノ基で置換された基を示す。具体例として、ェチュルァミノカルボ-ル、プロピ ニルァミノカルボニル、ブチニルァミノカルボニル、ペンチニルァミノカルボニル、へキ シニルァミノカルボニル、へプチニルァミノカルボニル、ォクチニルァミノカルボニル、 イソブチニルァミノカルボニル、イソペンチニルァミノカルボニル、ジェチニルァミノ力 ルポ-ル、ェチュル（メチル）ァミノカルボ-ル、ェチュル（ビュル）ァミノカルボ-ル基 等が挙げられる。 [0053] 「低級シクロアルキルアミノカルボ-ル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級シクロ アルキルアミノ基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルアミノカルボ- ル、シクロブチルァミノカルボニル、シクロペンチルァミノカルボニル、シクロへキシル ァミノカルボニル、シクロへプチルァミノカルボニル、シクロォクチルァミノカルボニル 、ジシクロへキシルァミノカルボニル、シクロへキシル (メチル）ァミノカルボ-ル、シク 口へキシル（ビニル）ァミノカルボ-ル、シクロへキシル（ェチニル）ァミノカルボ-ル基 等が挙げられる。
[0054] 「ァリールァミノカルボ-ル基」とは、ホルミル基の水素原子がァリールァミノ基で置 換された基を示す。具体例として、フエ-ルァミノカルボ-ル、ナフチルァミノカルボ- ル、アントリルァミノカルボニル、フエナントリルァミノカルボニル、ジフエ二ルァミノカル ボ -ル、メチルフエ-ルァミノカルボ-ル、ェチルフエ-ルァミノカルボ-ル、フエニル (ビュル）ァミノカルボ-ル、ェチュル（フエ-ル）ァミノカルボ-ル、シクロへキシル（フ ェニル)ァミノカルボ-ル基等が挙げられる。
[0055] 「複素環ァミノカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が複素環ァミノ基で置換 された基を示す。
[0056] 「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシ基が低級アルキル基 で置換された基を示す。具体例として、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、 n—プ 口ピノレスノレホニノレ、 n—ブチノレスノレホニノレ、 n—ペンチノレスノレホニノレ、 n キシノレス ノレホニノレ、 n—ヘプチノレスノレホニノレ、 n—オタチノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニ ル、イソブチルスルホニル、 sec ブチルスルホニル、 tert ブチルスルホニル、イソ ペンチルスルホ -ル基等が挙げられる。
[0057] 「低級ァルケ-ルスルホ-ル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシ基が低級ァルケ- ル基で置換された基を示す。具体例として、ビュルスルホ -ル、プロべ-ルスルホ- ノレ、ブテ-ノレスノレホニノレ、ペンテ-ノレスノレホニノレ、へキセ-ノレスノレホニノレ、ヘプテ- ノレスノレホニノレ、ォクテニノレスノレホニノレ、イソプロぺニノレスノレホニノレ、 2—メチノレ一 1— プロべ-ルスルホ -ル、 2—メチル 2—ブテニルスルホ -ル基等が挙げられる。
[0058] 「低級アルキニルスルホ -ル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシ基が低級アルキ- ル基で置換された基を示す。具体例として、ェチニルスルホ -ル、プロピ-ルスルホ 二ノレ、ブチニノレスノレホニノレ、ペンチニノレスノレホニノレ、へキシュノレスノレホニノレ、へプチ ニノレスノレホニノレ、ォクチニノレスノレホニノレ、イソブチニノレスノレホニノレ、イソペンチニノレス ルホニル基等が挙げられる。
[0059] 「低級シクロアルキルスルホ-ル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシ基が低級シクロ アルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルスルホ -ル、シクロ ブチノレスノレホニノレ、シクロペンチノレスノレホニノレ、シクロへキシノレスノレホニノレ、シクロへ プチルスルホ -ル、シクロォクチルスルホ-ル基が挙げられる。
[0060] 「ァリールスルホ-ル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシ基がァリール基で置換され た基を示す。具体例として、フエ-ルスルホ -ル、ナフチルスルホ -ル、アントリルス ルホニル、フエナントリルスルホ -ル基等が挙げられる。
[0061] 「複素環スルホニル基」とは、スルホン酸基のヒドロキシ基が複素環基で置換された 基を示す。
[0062] 「3〜8員の含窒素複素環」とは、環内に 1又は 2個の窒素原子を含む飽和単環式 複素環を示す。具体例として、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、イミダ ゾリジン、ビラゾリジン、ピぺラジン、モルホリン環等が挙げられる。
[0063] 「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が 1〜8個の直鎖又は分枝のアルキレン基を 示す。具体例として、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン 、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン、メチルメチレン、ェチルメチレン基 等が挙げられる。
[0064] 「ヒドロキシ基のエステル」とは、ヒドロキシ基とカルボン酸類とから形成されるエステ ル及び Z又は OCO— Rで表される基を示す。
[0065] ここで、 Rは、水素原子、置換基を有してもょ ヽ低級アルキル基、置換基を有しても よい低級ァルケ-ル基、置換基を有してもよい低級アルキ-ル基、置換基を有しても よい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいァリール基、置換基を有してもよい 複素環基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アル ケニルォキシ基、置換基を有してもよい低級アルキ-ルォキシ基、置換基を有しても よい低級シクロアルキルォキシ基、置換基を有してもよいァリールォキシ基、置換基 を有してもよい複素環ォキシ基、アミノ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ 基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノ基、置換基を有してもよいァリー ルァミノ基又は置換基を有してもよい複素環アミノ基を示す。以下、 Rは同じ。
[0066]
「メルカプト基のエステル」とは、メルカプト基とカルボン酸類とから形成されるチォェ ステル及び Z又は— SCO— Rで表される基を示す。ここで、 Rは前記に同じ。
[0067]
「ァミノ基のアミド」とは、ァミノ基とカルボン酸類とから形成されるアミド及び/又は NHCO—Rで表される基を示す。ここで、 Rは前記に同じ。
[0068]
「低級アルキルアミノ基のアミド」とは低級アルキルアミノ基とカルボン酸類と力 形 成されるアミド及び Z又は— NR' CO— Rで表される基を示す。ここで、 R， は置換基 を有してもょ 、低級アルキル基を示し、 Rは前記に同じ。
[0069]
「低級シクロアルキルアミノ基のアミド」とは、低級シクロアルキルアミノ基とカルボン 酸類とから形成されるアミド及び/又は— NR' ' CO— Rで表される基を示す。ここで 、 R'， は置換基を有してもよい低級シクロアルキル基を示し、 Rは前記に同じ。
[0070]
「ァリールァミノ基のアミド」とは、ァリールァミノ基とカルボン酸類とから形成されるァ ミド及び Z又は NR， ' ' CO— Rで表される基を示す。ここで、 R'，， は置換基を有し てもよぃァリール基を示し、 Rは前記に同じ。
[0071]
「複素環ァミノ基のアミド」とは、複素環ァミノ基とカルボン酸類とから形成されるアミ ド及び Z又は NR'， ' ' CO— Rで表される基をを示す。ここで、 R' ' ' ' は置換基を 有してもよい複素環基を示し、 Rは前記に同じ。
[0072]
「カルボン酸類」とは、 RaCOOH (Raは水素原子、置換基を有してもよい低級アルキ ル基、置換基を有してもよい低級ァルケ-ル基、置換基を有してもよい低級アルキ- ル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいァリール 基、置換基を有してもよい複素環基等を示す)で示される飽和脂肪族カルボン酸、不 飽和脂肪族カルボン酸、ァリールカルボン酸、複素環カルボン酸等を示す。具体例と して、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、シ クロプロパンカルボン酸、シクロブタンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロ へキサンカルボン酸等の飽和脂肪族カルボン酸；アクリル酸、プロピオル酸、クロトン 酸、ケィ皮酸、シクロペンテンカルボン酸、シクロへキセンカルボン酸等の不飽和脂 肪族カルボン酸;安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフトェ酸、トル ィル酸等のァリールカルボン酸；フランカルボン酸、チォフェンカルボン酸、ニコチン 酸、イソニコチン酸等の複素環カルボン酸等が挙げられる。
[0073] 「カルボキシ基のエステル」とは、カルボキシ基とアルコール類又はフエノール類と から形成されるエステルを示す。
[0074] 「スルホン酸基のエステル」とは、スルホン酸基とアルコール類又はフエノール類と から形成されるエステルを示す。
[0075] 「アルコール類」とは、 RbOH (Rbは置換基を有してもょ 、低級アルキル基、置換基 を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基 を有してもょ 、低級シクロアルキル基、置換基を有してもょ ヽ複素環基等を示す)で 示される飽和脂肪族ヒドロキシ化合物、不飽和脂肪族ヒドロキシ化合物、複素環ヒドロ キシ化合物等を示す。具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー ノレ、イソプロパノーノレ、シクロプロパノーノレ、シクロブタノ一ノレ、シクロペンタノ一ノレ、シ クロへキサノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール等の飽和脂肪族ヒド ロキシ化合物；ビュルアルコール、ァリルアルコール、プロパルギルアルコール、シク 口ペンテノール、シクロへキセノール等の不飽和脂肪族ヒドロキシ化合物；ヒドロキシ ピぺリジン、ヒドロキシテトラヒドロピラン等の複素環ヒドロキシィ匕合物等が挙げられる。
[0076] 「フエノール類」とは、 ReOH (Reは置換基を有してもょ ヽァリール基、置換基を有し てもよい複素環基等を示す)で示されるァリールヒドロキシィ匕合物、複素環ヒドロキシ 化合物等を示す。具体例として、フエノール、ナフトール、アントロール、フエナント口 ール等のァリールヒドロキシ化合物；ヒドロキシピリジン、ヒドロキシフラン、ヒドロキシチ オフヱン等の複素環ヒドロキシィ匕合物等が挙げられる。 [0077] 「カルボキシ基のアミド」とは、カルボキシ基とアミン類とから形成される酸アミドを示 す。
[0078] 「スルホン酸基のアミド」とは、スルホン酸基とアミン類力 形成される酸アミドを示す
[0079] 「ァミン類」とは、 HNRdRe[Rdと は同一又は異なって、水素原子、置換基を有して もよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有しても よい低級アルキ-ル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有し てもよぃァリール基、複素環基等を示し、また、 Rdと とが一緒になつて飽和環状アミ ンを形成してもよい]で示されるアンモニア、飽和脂肪族ァミン化合物、不飽和脂肪 族ァミン化合物、ァリールアミンィ匕合物、複素環ァミン化合物、飽和環状アミン化合物 等を示す。具体例として、アンモニア；メチルァミン、ェチルァミン、プロピルァミン、ぺ ンチルァミン、ジメチルァミン、ジェチルァミン、ェチルメチルァミン、シクロプロピルァ ミン、シクロブチルァミン、シクロペンチルァミン、シクロへキシルァミン、ベンジルアミ ン、フエネチルァミン等の飽和脂肪族系アミンィ匕合物；ァリルァミン、プロパルギルアミ ン等の不飽和脂肪族系アミンィ匕合物；フエニルァミン、ナフチルァミン、アントリルアミ ン、フエナントリルァミン、ジフエ-ルァミン、メチルフエ-ルァミン、ェチルフエ-ルアミ ン等のァリールァミン化合物；フリルァミン、チェ-ルァミン、ピロリジルァミン、ピリジル ァミン、キノリルァミン、メチルピリジルァミン等の複素環ァミン化合物；アジリジン、ァ ゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、 4ーメチルビペリジン等の飽和環状アミン化合物等 が挙げられる。
[0080] 「置換基を有してもよ!、低級アルキル基」、「置換基を有してもよ!、低級ァルケ-ル 基」「置換基を有してもよい低級アルキ-ル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキ シ基」、「置換基を有してもよ!、低級アルキルチオ基」、「置換基を有してもよ!、低級ァ ルキルアミノ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基」、「置換基を有 してもょ 、低級ァルケ-ルカルポ-ル基」、「置換基を有してもょ 、低級アルキ-ルカ ルポニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基」、「置換基を有し てもよ 、低級ァルケ-ルォキシルポ-ル基」、「置換基を有してもょ 、低級アルキ-ル ォキシカルボ-ル基」、「置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボ-ル基」、「 置換基を有してもょ 、低級ァルケ-ルァミノカルボ-ル基」、「置換基を有してもょ ヽ 低級アルキ-ルァミノカルボ-ル基」、「置換基を有してもよい低級アルキルスルホ二 ル基」、「置換基を有してもよい低級ァルケ-ルスルホ-ル基」、「置換基を有してもよ V、低級アルキニルスルホ -ル基」又は「置換基を有してもよ!、低級アルキルアミノ基 のアミド」とは、下記、 ひ 1群カゝら選択される 1又は複数個の置換基を有してもよい「低 級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級アルコキシ基」、 「低級アルキルチオ基」、「低級アルキルアミノ基」、「低級アルキルカルボニル基」、「 低級アルケニルカルボニル基」、「低級アルキニルカルボニル基」、「低級アルコキシ カルボニル基」、「低級ァルケニルォキシルボニル基」、「低級アルキニルォキシカル ボ-ル基」、「低級アルキルアミノカルボ-ル基」、「低級ァルケ-ルァミノカルボ-ル 基」、「低級アルキニルァミノカルボニル基」、「低級アルキルスルホニル基」、「低級ァ ルケニルスルホニル基」、「低級アルキニルスルホニル基」又は「低級アルキルアミノ 基のアミド」を示す。
[ a 1群]
ノ、ロゲン原子、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロ キシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲンで置換された低級アルコキシ基、低 級ァルケ-ルォキシ基、低級アルキ-ルォキシ基、低級シクロアルキルォキシ基、ァ リールォキシ基、複素環ォキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステル、低級アル キルチオ基、低級アルケ-ルチオ基、低級アルキ-ルチオ基、低級シクロアルキル チォ基、ァリールチオ基、複素環チォ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シク 口アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、複素環ァミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキ ルァミノ基のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、ァリールァミノ基のアミド、複 素環ァミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルケニルカル ボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボ-ル基、ァリー ルカルボ-ル基、複素環カルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、力 ルボキシ基のアミド、低級アルキルスルフィニル基、ァリールスルフィ-ル基、低級ァ ルキルスルホ -ル基、低級シクロアルキルスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、複 素環スルホ-ル基、スルフィン酸基、スルフィン酸基のエステル、スルフィン酸基のァ ミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基及びシ ァノ基。
「置換基を有してもょ ヽ低級シクロアルキル基」、「置換基を有してもょ ヽァリール基 」、「置換基を有してもょ ヽ複素環基」、「置換基を有してもょ ヽ低級シクロアルキルォ キシ基」、「置換基を有してもょ 、ァリールォキシ基」、「置換基を有してもよ!、複素環 ォキシ基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルチオ基」、「置換基を有しても よいァリールチオ基」、「置換基を有してもよい複素環チォ基」、「置換基を有してもよ V、低級シクロアルキルアミノ基」、「置換基を有してもよ!、ァリールアミノ基」、「置換基 を有してもょ ヽ複素環ァミノ基」、「置換基を有してもょ 、低級シクロアルキルカルボ- ル基」、「置換基を有してもょ ヽァリールカルボ-ル基」、「置換基を有してもょ 、複素 環カルボニル基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルォキシカルボ-ル基」 、「置換基を有してもよいァリールォキシカルボ-ル基」、「置換基を有してもよい複素 環ォキシカルボ-ル基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノカルボ- ル基」、「置換基を有してもょ 、ァリールァミノカルボ-ル基」、「置換基を有してもよ!ヽ 複素環ァミノカルボ-ル基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルスルホ-ル 基」、「置換基を有してもょ ヽァリールスルホ-ル基」、「置換基を有してもょ 、複素環 スルホ-ル基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノ基のアミド」、「置換 基を有してもょ 、ァリールァミノ基のアミド」又は「置換基を有してもょ 、複素環ァミノ 基のアミド」とは、下記、 群カゝら選択される 1又は複数個の置換基を有してもよい「 低級シクロアルキル基」、「ァリール基」、「複素環基」、「低級シクロアルキルォキシ基 」、「ァリールォキシ基」、「複素環ォキシ基」、「低級シクロアルキルチオ基」、「ァリー ルチオ基」、「複素環チォ基」、「低級シクロアルキルアミノ基」、「ァリールァミノ基」、「 複素環ァミノ基」、「低級シクロアルキルカルボ-ル基」、「ァリールカルボ-ル基」、「 複素環カルボ-ル基」、「低級シクロアルキルォキシカルボ-ル基」、「ァリールォキシ カルボ-ル基」、「複素環ォキシカルボ-ル基」、「低級シクロアルキルアミノカルボ- ル基」、「ァリールァミノカルボ-ル基」、「複素環ァミノカルボ-ル基」、「低級シクロア ルキルスルホ -ル基」、「ァリールスルホ-ル基」、「複素環スルホ-ル基」、「低級シク 口アルキルアミノ基のアミド」、「ァリールァミノ基のアミド」又は「複素環ァミノ基のアミド Jを示す。
[0083] [ β 1群]
ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、低級 ァルケ-ル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、ヒ ドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された 低級アルコキシ基、低級ァルケ-ルォキシ基、低級アルキ-ルォキシ基、低級シクロ アルキルォキシ基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、メルカプト基、メルカプト基 のエステル、低級アルキルチオ基、低級アルケ-ルチオ基、低級アルキ-ルチオ基 、低級シクロアルキルチオ基、ァリールチオ基、複素環チォ基、アミノ基、低級アルキ ルァミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基、複素環ァミノ基、アミノ基 のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、ァリー ルァミノ基のアミド、複素環ァミノ基のアミド、ホルミル基、低級アルキルカルボニル基 、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級シクロアルキル カルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、複素環カルボ-ル基、カルボキシ基、カルボ キシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、低級アルキルスルフィニル基、ァリールス ルフィ-ル基、低級アルキルスルホニル基、低級シクロアルキルスルホ-ル基、ァリー ルスルホ -ル基、複素環スルホ-ル基、スルフィン酸基、スルフィン酸基のエステル、 スルフィン酸基のアミド、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のァ ミド、ニトロ基、シァノ基、低級アルキルアミノカルボ-ルォキシ基及びァリールァミノ カルボニルォキシ基。
[0084] 本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであっても よぐその個数は、 2個の場合が好ましい。また、水素原子やハロゲン原子も「基」の 概念に含まれる。
[0085]
本発明でいう「ダルココルチコイド受容体モジュレーター」とは、ダルココルチコイド 受容体と結合することにより、医薬的作用を発現させるものをいう。例えば、ダルココ ルチコイド受容体ァゴ-スト、ダルココルチコイド受容体アンタゴ-スト等が挙げられる [0086]
本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はな ぐ塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、 フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、アジピン酸、ダルコン酸、ダルコ ヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、 1, 2—エタ ンジスルホン酸、イセチオン酸、ラタトビオン酸、ォレイン酸、パモ酸、ポリガラタツロン 酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、ス ルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモ-ゥム 塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリ ゥム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金 属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジァミン、 2—ァミノ エタノール、 2, 2—ィミノビス（エタノール）、 1ーデォキシ 1—(メチルァミノ） 2— D ソルビトール、 2 アミノー 2 （ヒドロキシメチル）—1, 3 プロパンジオール、プ ロカイン、 N, N ビス（フエ-ルメチル）一 1, 2—エタンジァミン等の有機ァミンとの塩 等が挙げられる。
[0087]
本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体 も本発明の範囲に含まれる。
[0088]
また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとつていてもよい。
[0089]
本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本 発明に含まれる。
[0090]
本発明化合物に結晶多形が存在する場合には、それらの結晶多形体も本発明に 含まれる。 [0091]
(a)本発明化合物における好ま 、例として、一般式（1)で示される化合物又はそ の塩にお 、て、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
[0092] 一般式（1)において、
(al)R1がハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素 環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、低級シクロアルキル ォキシ基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、メルカプト基、メルカプト基のエステ ル、低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、ァリールチオ基、複素環チォ 基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基、 複素環ァミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級シクロアルキル ァミノ基のアミド、ァリールァミノ基のアミド、複素環ァミノ基のアミド、低級アルキル力 ルボニル基、低級シクロアルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、複素環カル ボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、低級アル キルスルホ-ル基、低級シクロアルキルスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、複素 環スルホニル基、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、二 トロ基又はシァノ基を示し；
R1が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ 基、低級アルキルアミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基又は低級アルキルス ルホニル基の場合、該低級アルキル基、該低級アルコキシ基、該低級アルキルチオ 基、該低級アルキルアミノ基、該低級アルキルアミノ基のアミド、該低級アルキルカル ボ-ル基又は該低級アルキルスルホ -ル基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基 、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルォキシ基、ァリー ルォキシ基、複素環ォキシ基、低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、ァ リールチオ基、複素環チォ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキル アミノ基、ァリールアミノ基、複素環ァミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基 のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、ァリールァミノ基のアミド、複素環ァミノ 基のアミド、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボ-ル基、ァリール カルボ-ル基、複素環カルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カル ボキシ基のアミド、低級アルキルスルホニル基、低級シクロアルキルスルホ-ル基、ァ リールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル
、スルホン酸基のアミド、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1又は複数個の基を置 換基として有してちょく；
R1が低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、低級シクロアルキルチオ基、ァリールチオ基、 複素環チォ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基、複素環ァミノ基、低級 シクロアルキルアミノ基のアミド、ァリールァミノ基のアミド、複素環ァミノ基のアミド、低 級シクロアルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、複素環カルボ-ル基、低級 シクロアルキルスルホ-ル基、ァリールスルホ -ル基又は複素環スルホ-ル基の場合 、該低級シクロアルキル基、該ァリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルォキ シ基、該ァリールォキシ基、該複素環ォキシ基、該低級シクロアルキルチオ基、該ァ リールチオ基、該複素環チォ基、該低級シクロアルキルアミノ基、該ァリールアミノ基 、該複素環ァミノ基、該低級シクロアルキルアミノ基のアミド、該ァリールァミノ基のアミ ド、該複素環ァミノ基のアミド、該低級シクロアルキルカルボニル基、該ァリールカル ボニル基、該複素環カルボ-ル基、該低級シクロアルキルスルホニル基、該ァリール スルホ -ル基又は該複素環スルホ -ル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ ン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級ァ ルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ァ ミノ基、低級アルキルアミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級 アルキルカルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のァ ミド、低級アルキルスルホ-ル基、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン 酸基のアミド、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1又は複数個の基を置換基として 有してもよく；及び Z又は、
(a2) pが 0〜3の整数を示し；
pが 2又は 3の場合、各 R1は同一又は異なってもよく；及び Z又は、
(a3)R2がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し 及び z又は、
(a4) qが 0〜2の整数を示し；
qが 2の場合、各 R2は同一又は異なってもよく；及び Z又は、
(a5)R3が水素原子、低級アルキル基、低級ァルケ-ル基、低級アルキルカルボ-ル 基、低級ァルケ-ルカルボ-ル基又はァリールカルボ-ル基を示し；
R3が低級アルキル基又は低級アルキルカルボニル基の場合、該低級アルキル基又 は該低級アルキルカルボ二ル基はハロゲン原子及びァリール基カゝら選択される 1又 は複数個の基を置換基として有してもよく；
R3がァリールカルボ-ル基の場合、該ァリールカルボ-ル基はハロゲン原子、低級ァ ルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ ゲン原子で置換された低級アルコキシ基から選択される 1又は複数個の基を置換基 として有してもよく；及び Z又は、
(a6)R4及び R5が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低 級シクロアルキル基、ァリール又は複素環基を示し；
R4又は R5が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級シクロ アルキル基、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アル コキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルォキシ 基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、低級アルキルチオ基、低級シクロアルキル チォ基、ァリールチオ基、複素環チォ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シク 口アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、複素環ァミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキ ルァミノ基のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、ァリールァミノ基のアミド、複 素環ァミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボ-ル基 、ァリールカルボ-ル基、複素環カルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエス テル、カルボキシ基のアミド、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1又は複数個の基 を置換基として有してもよく；
R4又は R5が低級シクロアルキル基、ァリール又は複素環基の場合、該低級シクロア ルキル基、該ァリール又は該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン 原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アル コキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミ ノ基、低級アルキルアミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級ァ ルキルカルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド 、低級アルキルスルホニル基、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸 基のアミド、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1又は複数個の基を置換基として有 してちよく；
R4と R5が一緒になつて、 3〜8員の低級シクロアルカン環を形成してもよく；及び/又 は、
(a7)R6が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ-ル基又は 低級シクロアルキル基を示し；
R6が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は低級シクロアルキ ル基の場合、該低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基又は該 低級シクロアルキル基はハロゲン原子及びァリール基力 選択される 1又は複数個の 基を置換基として有してもよく；及び Z又は、
(a8) Aがヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよ!、低級アルキレン基を示し ；及び Z又は、
(a9)R7が OR8、 NR 9又は SR8を示し；
R8及び R9が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低 級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、ホルミル基、低級ァ ルキルカルボ-ル基、低級アルケ-ルカルボ-ル基、低級アルキ-ルカルボ-ル基 、低級シクロアルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、複素環カルボニル基、 カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、 低級アルキ-ルォキシカルボ-ル基、低級シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリ ールォキシカルボニル基、複素環ォキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基 、低級アルケニルスルホニル基、低級アルキニルスルホニル基、低級シクロアルキル スルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、ァミノカルボ-ル基、低 級アルキルアミノカルボ-ル基、低級ァルケ-ルァミノカルボ-ル基、低級アルキ- ルァミノカルボ-ル基、低級シクロアルキルアミノカルボ-ル基、ァリールァミノカルボ -ル基又は複素環ァミノカルボ-ル基を示し；
R8又は R9が低級アルキル基、低級ァルケ-ル基、低級アルキ-ル基、低級アルキル カルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級 アルコキシカルボ-ル基、低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、低級アルキ-ルォキ シカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルケニルスルホニル基、低級 アルキニルスルホ -ル基、低級アルキルアミノカルボ-ル基、低級ァルケ-ルァミノ力 ルボニル基又は低級アルキニルァミノカルボニル基の場合、該低級アルキル基、該 低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該低級アルキルカルボニル基、該低級ァ ルケ二ルカルボニル基、該低級アルキニルカルボニル基、該低級アルコキシカルボ
-ル基、該低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、該低級アルキ-ルォキシカルボ- ル基、該低級アルキルスルホニル基、該低級アルケニルスルホニル基、該低級アル キニルスルホ -ル基、該低級アルキルアミノカルボニル基、該低級アルケニルァミノ カルボ-ル基又は該低級アルキ-ルァミノカルボ-ル基はハロゲン原子、低級シクロ アルキル基、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アル コキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルォキシ 基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、低級アルキルチオ基、低級シクロアルキル チォ基、ァリールチオ基、複素環チォ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シク 口アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、複素環ァミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキ ルァミノ基のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、ァリールァミノ基のアミド、複 素環ァミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボ-ル基 、ァリールカルボ-ル基、複素環カルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエス テル、カルボキシ基のアミド、低級アルキルスルホニル基、低級シクロアルキルスルホ -ル基、ァリールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、スルホン酸基、スルホン酸基 のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基及びシァノ基力 選択される 1又は複数 個の基を置換基として有してもよく；
R8又は R9が低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキルカル ボニル基、ァリールカルボニル基、複素環カルボニル基、低級シクロアルキルォキシ カルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、複素環ォキシカルボ-ル基、低級シク 口アルキルスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、低級シクロ アルキルアミノカルボ-ル基、ァリールァミノカルボ-ル基又は複素環ァミノカルボ- ル基の場合、該低級シクロアルキル基、該ァリール基、該複素環基、該低級シクロア ルキルカルボ-ル基、該ァリールカルボ-ル基、該複素環カルボニル基、該低級シ クロアルキルォキシカルボ-ル基、該ァリールォキシカルボ-ル基、該複素環ォキシ カルボ-ル基、該低級シクロアルキルスルホニル基、該ァリールスルホ-ル基、該複 素環スルホ-ル基、該低級シクロアルキルアミノカルボ-ル基、該ァリールァミノカル ボ-ル基又は該複素環ァミノカルボ-ル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ ン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低 級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基 、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換され た低級アルコキシ基、低級ァルケ-ルォキシ基、低級アルキ-ルォキシ基、低級シク 口アルキルォキシ基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、低級アルキルチオ基、低 級シクロアルキルチオ基、ァリールチオ基、複素環チォ基、アミノ基、低級アルキルァ ミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基、複素環ァミノ基、ァミノ基のアミ ド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、ァリールアミ ノ基のアミド、複素環ァミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキ ルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、複素環カルボ-ル基、カルボキシ基、カル ボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、低級アルキルスルホニル基、低級シクロ アルキルスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、スルホン酸基 、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基及びシァノ基から選択さ れる 1又は複数個の基を置換基として有してもよく；
R7が NR 9の場合、 R8と R9が一緒になつて、 5又は 6員の含窒素複素環を形成しても よく；及び Z又は、
(alO) Xが O又は Sを示すィ匕合物又はその塩。 すなわち、一般式（1)で示される化合物において、上記 (al)、 （a2)、 （a3)、（a4)、 (a5)、（a6)、（a7)、（a8)、（a9)及び (alO)から選択される 1又は 2以上の各組み合 わせ力 なる化合物又はその塩。
[0094]
(b)本発明化合物におけるより好ま 、例として、一般式（1)で示される化合物又 はその塩にぉ 、て、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
[0095] 一般式（1)において、
(bl) R1がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低 級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ァミノ基のァ ミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カル ボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基又 はシァノ基を示し；
R1が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ 基、低級アルキルアミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基又は低級アルキルス ルホニル基の場合、該低級アルキル基、該低級アルコキシ基、該低級アルキルチオ 基、該低級アルキルアミノ基、該低級アルキルアミノ基のアミド、該低級アルキルカル ボ-ル基又は該低級アルキルスルホ -ル基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基 、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルォキシ基、ァリー ルォキシ基、複素環ォキシ基、低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、ァ リールチオ基、複素環チォ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキル アミノ基、ァリールアミノ基、複素環ァミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基 のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、ァリールァミノ基のアミド、複素環ァミノ 基のアミド、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボ-ル基、ァリール カルボ-ル基、複素環カルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カル ボキシ基のアミド、低級アルキルスルホニル基、低級シクロアルキルスルホ-ル基、ァ リールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル 、スルホン酸基のアミド、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1又は複数個の基を置 換基として有してもよく；及び Z又は、 (b2) pが 0〜3の整数を示し；
pが 2又は 3の場合、各 R1は同一又は異なってもよく；及び Z又は、
(b3) qが 0を示し;及び Z又は、
(b4)R3が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルカルボニル 基、低級ァルケ-ルカルボ-ル基又はァリールカルボ-ル基を示し；
R3が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は 1又は複数個のァリール基を置換 基として有してちょく；
R3がァリールカルボ-ル基の場合、該ァリールカルボ-ル基はハロゲン原子及び低 級アルキル基力 選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよく；及び Z 又は、
(b5)R4及び R5が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低 級シクロアルキル基、ァリール又は複素環基を示し；
R4又は R5が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ 基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級ァ ルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ァミノ基のアミド 、低級アルキルアミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボ キシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、ニトロ基又はシァノ基から選択される 1又 は複数個の基を置換基として有してもよく；
R4又は R5が低級シクロアルキル基、ァリール又は複素環基の場合、該低級シクロア ルキル基、該ァリール又は該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン 原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アル コキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミ ノ基、低級アルキルアミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級ァ ルキルカルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド 、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基又はシァノ基から選択される 1又は複数個の 基を置換基として有してもよく；
R4と R5が一緒になつて 3〜8員の低級シクロアルカン環を形成してもよく；及び/又は (b6)R6が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ-ル基又は 低級シクロアルキル基を示し；
R6が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は低級シクロアルキ ル基の場合、該低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基又は該 低級シクロアルキル基はハロゲン原子及びァリール基力 選択される 1又は複数個の 基を置換基として有してもよく；及び Z又は、
(b7) Aが低級アルキレン基を示し；及び Z又は、
(b8)R7が OR8、 NR 9又は SR8を示し；
R8及び R9が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低 級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、ホルミル基、低級ァ ルキルカルボ-ル基、低級アルケ-ルカルボ-ル基、低級アルキ-ルカルボ-ル基 、低級シクロアルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、複素環カルボニル基、 カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、 低級アルキ-ルォキシカルボ-ル基、低級シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリ ールォキシカルボニル基、複素環ォキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基 、低級アルケニルスルホニル基、低級アルキニルスルホニル基、低級シクロアルキル スルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、ァミノカルボ-ル基、低 級アルキルアミノカルボ-ル基、低級ァルケ-ルァミノカルボ-ル基、低級アルキ- ルァミノカルボ-ル基、低級シクロアルキルアミノカルボ-ル基、ァリールァミノカルボ -ル基又は複素環ァミノカルボ-ル基を示し；
R8又は R9が低級アルキル基、低級ァルケ-ル基、低級アルキ-ル基、低級アルキル カルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級 アルコキシカルボ-ル基、低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、低級アルキ-ルォキ シカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルケニルスルホニル基、低級 アルキニルスルホ -ル基、低級アルキルアミノカルボ-ル基、低級ァルケ-ルァミノ力 ルボニル基又は低級アルキニルァミノカルボニル基の場合、該低級アルキル基、該 低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該低級アルキルカルボニル基、該低級ァ ルケ二ルカルボニル基、該低級アルキニルカルボニル基、該低級アルコキシカルボ -ル基、該低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、該低級アルキ-ルォキシカルボ- ル基、該低級アルキルスルホニル基、該低級アルケニルスルホニル基、該低級アル キニルスルホ -ル基、該低級アルキルアミノカルボニル基、該低級アルケニルァミノ カルボ-ル基又は該低級アルキ-ルァミノカルボ-ル基はハロゲン原子、低級シクロ アルキル基、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アル コキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミ ノ基、低級アルキルアミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級ァ ルキルカルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド
、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基又はシァノ基から選択される 1又は複数個の 基を置換基として有してもよく；
R8又は R9が低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキルカル ボニル基、ァリールカルボニル基、複素環カルボニル基、低級シクロアルキルォキシ カルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、複素環ォキシカルボ-ル基、低級シク 口アルキルスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、低級シクロ アルキルアミノカルボ-ル基、ァリールァミノカルボ-ル基又は複素環ァミノカルボ- ル基の場合、該低級シクロアルキル基、該ァリール基、該複素環基、該低級シクロア ルキルカルボ-ル基、該ァリールカルボ-ル基、該複素環カルボニル基、該低級シ クロアルキルォキシカルボ-ル基、該ァリールォキシカルボ-ル基、該複素環ォキシ カルボ-ル基、該低級シクロアルキルスルホニル基、該ァリールスルホ-ル基、該複 素環スルホ-ル基、該低級シクロアルキルアミノカルボ-ル基、該ァリールァミノカル ボ-ル基又は該複素環ァミノカルボ-ル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ ン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低 級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基 、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換され た低級アルコキシ基、低級ァルケ-ルォキシ基、低級アルキ-ルォキシ基、低級ァ ルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ 基のアミド、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、力 ルボキシ基のアミド、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基又はシァノ基力 選択され る 1又は複数個の基を置換基として有してもよく；
R7が NR 9の場合、 R8と R9が一緒になつて、 5又は 6員の含窒素複素環を形成しても よく；及び Z又は、
(b9) Xが Oを示すィ匕合物又はその塩。
[0096] すなわち、一般式（1)で示される化合物において、上記 (bl)、（b2)、（b3)、 (b4) 、（b5)、（b6)、（b7)、（b8)及び (b9)力 選択される 1又は 2以上の各組み合わせか らなる化合物又はその塩。
[0097]
(c)本発明化合物におけるさらに好ましい例として、一般式（1)で示される化合物 又はその塩にぉ 、て、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
[0098] 一般式（1)において、
(cl)R1がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低 級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミ ノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、 ニトロ基又はシァノ基を示し；
R1が低級アルキル基又は低級アルコキシ基の場合、該低級アルキル基又は該低級 アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基力 選択される 1又 は複数個の基を置換基として有してもよく；及び/又は、
(c2) pが 1、 2又は 3を示し；
pが 2又は 3の場合、各 R1は同一又は異なってもよく；及び Z又は、
(c3) qが 0を示し;及び Z又は、
(c4) R3が水素原子を示し；及び Z又は、
(c5)R4及び R5が同一又は異なって、低級アルキル基を示し;及び Z又は、
(c6)R6が水素原子、低級アルキル基又は低級アルケニル基を示し;及び Z又は、 (c7) Aが低級アルキレン基を示し；及び Z又は、
(c8)R7が OR8又は NR 9を示し；
R8及び R9が同一又は異なって、水素原子、ァリール基、ァリールカルボニル基又は 複素環カルボ二ル基を示し； R8又は R9がァリール基、ァリールカルボ-ル基又は複素環カルボ-ル基の場合、該 ァリール基、該ァリールカルボニル基又は該複素環カルボ二ル基はハロゲン原子、 低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換さ れた低級アルキル基、低級アルケニル基、ァリール基、低級アルコキシ基、低級アル キルカルボ-ル基、カルボキシ基のエステル、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1 又は複数個の基を置換基として有してもよく；及び Z又は、
(c9) Xが Oを示すィ匕合物又はその塩。
[0099] すなわち、一般式（1)で示される化合物において、上記 (cl)、（c2)、（c3)、（c4)、
(c5)、（c6)、（c7)、（c8)及び (c9)力 選択される 1又は 2以上の各組み合わせから なる化合物又はその塩。
[0100]
(d)本発明化合物における特に好ま 、例として、一般式（1)で示される化合物又 はその塩にぉ 、て、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
[0101] 一般式（1)において、
(dl)R1がハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、 ァミノ基のアミド又は低級アルキルアミノ基のアミドを示し;及び z又は、
(d2) pが 2又は 3を示し、この時、各 R1は同一又は異なってもよく；及び Z又は、
(d3) qが 0を示し;及び Z又は、
(d4) R3が水素原子を示し；及び Z又は、
(d5)R4及び R5が同一又は異なって、低級アルキル基を示し;及び Z又は、
(d6) R6が低級アルキル基を示し；及び Z又は、
(d7) Aが低級アルキレン基を示し；及び Z又は、
(d8) R7が OR8又は NR8R9を示し；
R8がァリール基、ァリールカルボ-ル基又は複素環カルボ-ル基を示し、この時、該 ァリール基、該ァリールカルボニル基又は該複素環カルボ二ル基はハロゲン原子、 低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換さ れた低級アルキル基、低級アルケニル基、ァリール基、低級アルコキシ基、低級アル キルカルボ-ル基、カルボキシ基のエステル、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1 又は複数個の基を置換基として有してもよく；
R9が水素原子を示し;及び/又は、
(d9) Xが Oを示すィ匕合物又はその塩。
[0102] すなわち、一般式（1)で示される化合物において、上記 (dl)、（d2)、（d3)、 (d4) 、（d5)、（d6)、（d7)、（d8)及び (d9)力 選択される 1又は 2以上の各組み合わせか らなる化合物又はその塩。
[0103]
(e)本発明化合物における R1の好ましい例として、下記の条件を充足する化合物 又はその塩が挙げられる。
[0104] 一般式（1)において、 R1がハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低 級アルコキシ基、ァミノ基のアミド又は低級アルキルアミノ基のアミドであり、及び上記 (a)、（b)又は（c)の ヽずれかの条件を充足する化合物又はその塩。
[0105]
(f)本発明化合物における R4、 R5及び R6の好ましい例として、下記の条件を充足す る化合物又はその塩が挙げられる。
[0106] 一般式（1)において、 R4、 R5及び R6力メチル基であり、及び上記 (a)、（b)、（c)又は
(d)の 、ずれかの条件を充足する化合物又はその塩。
[0107]
(g)本発明化合物における R8の好ましい例として、下記の条件を充足する化合物又 はその塩が挙げられる。
[0108] 一般式（1)において、 R8がァリール基、ァリールカルボ-ル基又は複素環カルボ- ル基であり、かつ、該ァリール基がフエ-ル基、該ァリールカルボ-ル基がフエ-ルカ ルポ-ル基及び Z又は該複素環カルボ-ル基がチォフェンカルボ-ル基であり、及 び上記 (a)、（b)、 (c)又は（d)の ヽずれかの条件を充足する化合物又はその塩。
[0109]
(h)本発明化合物における Aの好ましい例として、下記の条件を充足する化合物又 はその塩が挙げられる。
[0110] 一般式（1)において、 Aカ チレン基であり、及び上記（a)、（b)、（c)又は（d)のいず れかの条件を充足する化合物又はその塩。
[0111] (i)本発明化合物における R1がヒドロキシ基のエステルの場合の好ましい例として、 下記の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。
[0112] 一般式（1)の R1において、ヒドロキシ基のエステルが— OCO— Ralを示し、該 Ralが 、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アル ケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シク 口アルキル基、置換基を有してもよいァリール基、置換基を有してもよい複素環基、 置換基を有してもょ ヽ低級アルコキシ基、置換基を有してもょ ヽ低級ァルケ-ルォキ シ基、置換基を有してもよい低級アルキ-ルォキシ基、置換基を有してもよい低級シ クロアルキルォキシ基、置換基を有してもよいァリールォキシ基、置換基を有してもよ い複素環ォキシ基、アミノ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を 有してもょ 、低級シクロアルキルアミノ基、置換基を有してもょ 、ァリールアミノ基又は 置換基を有してもよい複素環ァミノ基であり、
より好ましくは、該 Ralが、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シク 口アルキル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキシ基、低級アルケニルォキシ基 、低級シクロアルキルォキシ基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、アミノ基、低級 アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基又は複素環ァミノ基 を示し、
Ralが低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルォキ シ基又は低級アルキルアミノ基の場合、該低級アルキル基、該低級ァルケ-ル基、 該低級アルコキシ基、該低級ァルケ-ルォキシ基又は該低級アルキルアミノ基はハ ロゲン原子、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、アミノ基、 低級アルキルアミノ基、カルボキシ基及びカルボキシ基のエステル力 選択される 1 又は複数個の基を置換基として有してもよぐ
Ralが低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基 又は複素環ァミノ基の場合、該低級シクロアルキル基、該ァリール基、該複素環基、 該低級シクロアルキルォキシ基、該ァリールォキシ基、該複素環ォキシ基、該低級シ クロアルキルアミノ基、該ァリールアミノ基又は該複素環アミノ基はハロゲン原子、低 級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ 基のエステル、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基本のエステル、ニトロ基及 びシァノ基力 選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよい基であり、 特に好ましくは、該 Ralが、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキ ル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、低級アルキル アミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基又は複素環アミノ基を示し、 Ralが低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はァリール基及び低級アルキルァ ミノ基力 選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよぐ
1がァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原 子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、低級 アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基のエステル及び-トロ基 から選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよぐ
Ralが複素環基の場合、該複素環基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ 基及び低級アルコキシ基から選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよ
<；
Ralが低級アルキルアミノ基の場合、該低級アルキルアミノ基は、ァリール基、複素環 基及びカルボキシ基のエステルカゝら選択される 1又は複数個の基を置換基として有し てもよく、
1がァリールァミノ基の場合、該ァリールアミノ基はハロゲン原子、低級アルキル基、 及び低級アルコキシ基力 選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよい 基であり、及び上記 (a)、（b)、（c)、（d)又は (e)のいずれかの条件を充足する化合物 又はその塩。
(j)本発明化合物における R1がァミノ基のアミドの場合のより好ましい例として、下記 の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。 一般式（1)の R1において、ァミノ基のアミドが— NHCO— Rblを示し、該 Rblが、水素 原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル 基、置換基を有してもよい低級アルキ-ル基、置換基を有してもよい低級シクロアル キル基、置換基を有してもよいァリール基、置換基を有してもよい複素環基、置換基 を有してもょ ヽ低級アルコキシ基、置換基を有してもょ 、低級ァルケ-ルォキシ基、 置換基を有してもょ 、低級アルキニルォキシ基、置換基を有してもょ 、低級シクロア ルキルォキシ基、置換基を有してもよいァリールォキシ基、置換基を有してもよい複 素環ォキシ基、アミノ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有し てもよ 、低級シクロアルキルアミノ基、置換基を有してもょ 、ァリールアミノ基又は置 換基を有してもよい複素環ァミノ基であり、
より好ましくは、該 Rblが水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シク 口アルキル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキシ基、低級アルケニルォキシ基 、低級シクロアルキルォキシ基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、アミノ基、低級 アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基又は複素環ァミノ基 を示し、
Rblが低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルォキ シ基又は低級アルキルアミノ基の場合、該低級アルキル基、該低級ァルケ-ル基、 該低級アルコキシ基、該低級ァルケ-ルォキシ基又は該低級アルキルアミノ基はハ ロゲン原子、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、アミノ基、 低級アルキルアミノ基、カルボキシ基及びカルボキシ基のエステル力 選択される 1 又は複数個の基を置換基として有してもよぐ
Rblが低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基 又は複素環ァミノ基の場合、該低級シクロアルキル基、該ァリール基、該複素環基、 該低級シクロアルキルォキシ基、該ァリールォキシ基、該複素環ォキシ基、該低級シ クロアルキルアミノ基、該ァリールアミノ基又は該複素環アミノ基はハロゲン原子、低 級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ 基のエステル、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基本のエステル、ニトロ基及 びシァノ基力 選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよい基であり、 特に好ましくは、該 Rblが、低級アルキル基、ァリール基、複素環基、ァリールォキシ 基、低級アルキルアミノ基又はァリールアミノ基を示し、
Rblが低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は 1又は複数個のアミノ基を置換基 として有してちょく、
Rbiがァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン 原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、低 級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基のエステル及び-トロ 基から選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよぐ
Rblが複素環基の場合、該複素環基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ 基及び低級アルコキシ基から選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよ ぐ
Rblが低級アルキルアミノ基の場合、該低級アルキルアミノ基は 1又は複数個のァリー ル基を置換基として有してもよい基であり、及び上記 (a)、 、（c)、（d)又は (e)のい ずれかの条件を充足する化合物又はその塩。
[0115]
(k)本発明化合物における R1が低級アルキルアミノ基のアミドの場合の好ま 、例 として、下記の条件を充足する化合物又はその塩が挙げられる。
[0116]
一般式（ 1)の R1にお 、て、低級アルキルアミノ基のアミドが NRclCO— 2を示し 、該 Relが、置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、また、該 2が、水素原子、 置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級ァルケ-ル基、置 換基を有してもょ 、低級アルキ-ル基、置換基を有してもょ 、低級シクロアルキル基 、置換基を有してもよいァリール基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有し てもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級ァルケ-ルォキシ基、置換基 を有してもょ 、低級アルキ-ルォキシ基、置換基を有してもょ 、低級シクロアルキル ォキシ基、置換基を有してもよいァリールォキシ基、置換基を有してもよい複素環ォ キシ基、アミノ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有してもよ V、低級シクロアルキルアミノ基、置換基を有してもよ!、ァリールアミノ基又は置換基を 有してもよい複素環ァミノ基であり、
より好ましくは該 Relが低級アルキル基を示し、また、該 2が水素原子、低級アルキ ル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級アル コキシ基、低級ァルケ-ルォキシ基、低級シクロアルキルォキシ基、ァリールォキシ 基、複素環ォキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、 ァリールアミノ基又は複素環アミノ基を示し、
2が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルォキ シ基又は低級アルキルアミノ基の場合、該低級アルキル基、該低級ァルケ-ル基、 該低級アルコキシ基、該低級ァルケ-ルォキシ基又は該低級アルキルアミノ基はハ ロゲン原子、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、アミノ基、 低級アルキルアミノ基、カルボキシ基及びカルボキシ基のエステル力 選択される 1 又は複数個の基を置換基として有してもよぐ
2が低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基 又は複素環ァミノ基の場合、該低級シクロアルキル基、該ァリール基、該複素環基、 該低級シクロアルキルォキシ基、該ァリールォキシ基、該複素環ォキシ基、該低級シ クロアルキルアミノ基、該ァリールアミノ基又は該複素環アミノ基はハロゲン原子、低 級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ 基のエステル、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基本のエステル、ニトロ基及 びシァノ基力 選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよい基であり、 特に好ましくは、該 Relが低級アルキル基を示し、また、該 Re2が低級アルキル基、ァ リール基又は複素環基を示し、
2が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は 1又は複数個のアミノ基を置換基 として有してちょく、
2がァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原 子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、低級 アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基のエステル及び-トロ基 から選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよぐ
2が複素環基の場合、該複素環基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ 基及び低級アルコキシ基から選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよ ぐ
2が低級アルキルアミノ基の場合、該低級アルキルアミノ基は 1又は複数個のァリー ル基を置換基として有してもよい基であり、及び上記 (a)、 、（c)、（d)又は (e)のい ずれかの条件を充足する化合物又はその塩。
[0117]
(1)本発明化合物における特に好ましい具体例として下記の化合物又はその塩が 挙げられる。
[0118] · 7— [2—メトキシ一 4— (2—メチルベンゾィルォキシ）フエ-ル]— 8— (4—メトキシ ベンゾィルォキシメチル）一3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2 オン。
[0119] · 7— (5 フルォロ 2 メトキシフエ-ル） 8— (4 メチルベンゾィルォキシメチル)
3, 3 ジメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H キノキサリン 2 オン。
[0120] Ί- (4 フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8— (5—メチルチオフェン 2—ィルカ ルボニルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリン 2—オン。
[0121] · 8—（5 ブロモロチォフェン 2—ィルカルボ-ルォキシメチル）ー7—（4 フルォ ロー 2—メトキシフエ二ノレ） 1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリン 2—オン。
[0122] Ί- (4 フルォロ一 2—メトキシフエ-ル） 8— (2—メチル 5 -トロフエノキシメ チル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン。
[0123] Ί- (5 クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 8— [2— (2 ヒドロキシェチル）フエノキシ メチル ]ー1 , 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン。
[0124] · 8— (5 クロ口一 2—メチルフエノキシメチル） 7— (4 フルォロ一 2—メトキシフエ ニル）ー1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン。
[0125] - 7- (4 フルォロ一 2—メトキシフエ-ル） 8— (2—メトキシ一 5 -トロフエノキシ メチル）ー1 , 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン。
[0126] · 8— (2 ァリルフエノキシメチル） 7— (4 フルォロ一 2—メトキシフエ-ル）一 1, 3
, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H キノキサリン 2 オン。
[0127] Ί- (4 フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8— (2—メトキシ一 5—メチルフエ-ル アミノメチル）一 1 , 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン。
[0128] Ί- (5 クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 8— (5 フルォロ一 2—メチルフエ-ルアミ ノメチル）一 1 , 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン。
[0129] Ί- (5 クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 8— (2—イソプロピルフエ-ルアミノメチル）
—1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン。
[0130] Ί- (4 フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8— (2—メトキシフエ-ルアミノメチル）
—1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン。
[0131] · 8 ベンゾィルォキシメチル—7— (5 フルオロー 2—メトキシフエ-ル）— 1, 3, 3 ートリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H キノキサリン 2 オン。
[0132] · 7— (5 フルォロ一 2—メトキシフエ-ル）一 8 フエノキシメチル 1, 3, 3 トリメチ ノレ 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン。
[0133] · 7— (5 フルォロ一 2—メトキシフエ-ル）一 8 フエ-ルァミノメチル 1, 3, 3 トリ メチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン。
[0134] · 1—ェチル 7— (5 フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8— (4—メチルベンゾィル ォキシメチル） 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン。
[0135] · 1— (プロペン一 3—ィル） 7— (5 フルォロ一 2—メトキシフエ-ル） 8— (4—メ チルベンゾィルォキシメチル）ー 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリ ン— 2—オン。
[0136] Ί- [2—メトキシー4一（2 メチルベンゾィルォキシ）フエ-ル ] 8— (4ーメトキシ ベンゾィルォキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン 2—オン。
[0137] Ί- [2—メトキシー4一（2 メチルベンゾィルォキシ）フエ-ル ]一 8— (2—メトキシ —5 ニトロフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキ サリン 2—オン。
[0138] · 8—（3 フルォ口べンゾィルォキシメチル）ー7— [2—メトキシー4一（2 メチルベン ゾィルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン 2—オン。
[0139] Ί- (2 クロ口フエ-ル） 8— (5 フルォロ一 2—メチルフエノキシメチル） 1, 3,
3 トリメチノレ 3, 4 ジヒドロ 1H キノキサリン 2 オン。
[0140] · 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシフエ-ル）一 1,
3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H キノキサリン 2 オン。
[0141] · 8—（5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7—（2—メチルチオフエ-ル）
1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン。
[0142] Ί- (4—フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキ シメチル）一 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン。
[0143] Ί- (5 クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 8— (5 フルォロ一 2—メチルフエノキシメ チル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン。
[0144] · 8— (5 フルォロ一 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシ一 5 トリフルォ ロメチルフエ二ル）一 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2— オン。
[0145] Ί- (6 フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキ シメチル）一 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン。
[0146] · 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシ一 5 -トロフエ ニル）ー1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン。
[0147] Ί- (5 ベンゾィルォキシ 2—メトキシフエ-ル） 8— (5 フルオロー 2—メチル フエノキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2— オン。
[0148] · 8— (2—メトキシフエ-ルアミノメチル） 7— (2—メトキシ一 5 トリフルォロメチルフ ェニル）ー1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン。
[0149] Ί- (4—ァミノ一 2—メトキシフエ-ル） 8— (5 フルォロ一 2—メチルフエノキシメ チル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン。
[0150] -8- (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (5 ヒドロキシメチル一 2—メ トキシフエニル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2—ォ ン。
[0151] -8- (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシ フエニル）ー1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン。
[0152] -7- (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル） 8— (5—メチルチオフェン一 2—ィルカ ルボニルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリン 2—オン。
[0153] ·8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (2—メチ ルベンゾィルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H キノキ サリン 2—オン。
[0154] ·7— [4— (2 クロ口べンゾィルォキシ） 2—メトキシフエ-ル]— 8— (5 フルォロ —2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキ サリン 2—オン。
[0155] ·8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [4— (フラン一 3—ィルカル ボニルォキシ）一2—メトキシフエ二ル]— 1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン 2—オン。
[0156] ·8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (ピリジン
—4—ィルカルボ-ルァミノ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H キノキサリン 2—オン。
[0157] ·7— [4— (2 クロ口べンゾィルァミノ） 2—メトキシフエ-ル]— 8— (5 フルオロー
2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサ リンー2—オン。
[0158] ·8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (4—メト キシベンゾィルォキシ）フエ二ル]— 1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ一 1H キノ キサリン 2—オン。
[0159] Ί- (4—アタリロイルォキシ一 2—メトキシフエ-ル） 8— (5 フルオロー 2—メチ ルフエノキシメチル） 1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2 オン。
[0160] - 8- (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシ一 4—メトキシカ ルボニルォキシフエニル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリン 2—オン。
[0161] - 8- (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシ一 4 フエノキシ カルボニルォキシフエニル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリ ン— 2—オン。
[0162] - 8- (5 フルォロ一 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシ一 4 フエノキシ カルボニルァミノフエ二ル）一 1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリ ン— 2—オン。
[0163] · 7- [4- (2 フルォ口べンゾィルォキシ） 2—メトキシフエ-ル]— 8— (5—メチル チォフェン 2—ィルカルボニルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒド ロー 1H—キノキサリン 2—オン。
[0164] · 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (3—メト キシカルボ-ルペンゾィルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H—キノキサリン 2—オン。
[0165] · 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (2—メチ ルビリジンー3—ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル ]ー1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジ ヒドロー 1H—キノキサリン 2—オン。
[0166] · 7— [4— (2 ァセトキシベンゾィルォキシ） 2—メトキシフエ-ル]— 8— (5 フル オロー 2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キ ノキサリン 2—オン。
[0167] · 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (2—メチ ルチオべンゾィルォキシ）フエ-ル ] 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H キ ノキサリン 2—オン。
[0168] · 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (6—メチ ルビリジンー3—ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル ]ー1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジ ヒドロー 1H—キノキサリン 2—オン。
[0169] - 8 - (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (ォキサゾ 一ルー 4—ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1 , 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H—キノキサリン 2—オン。
[0170] Ί- [4— (3 ァセチルベンゾィルォキシ）—2—メトキシフエ-ル]— 8— (5 フル オロー 2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キ ノキサリン 2—オン。
[0171] · 7— [4— (3 クロロチォフェン一 2—ィルカルボ-ルォキシ） 2—メトキシフエ-ル
]—8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチル 3, 4— ジヒドロ 1H—キノキサリンー 2—オン。
[0172] · 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (2—メト キシピリジン— 3—ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4— ジヒドロ 1H—キノキサリンー 2—オン。
[0173] · 7— [2—メトキシ一 4— (2—メチルチオべンゾィルォキシ）フエ-ル]— 8— (5—メチ ルチオフェン 2—ィルカルボニルォキシメチル） 1 , 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒ ドロー 1H—キノキサリン 2—オン。
[0174] · 7— [4— (Ν—ァセチル— Ν—メチルァミノ）—2—メトキシフエ-ル]— 8— (5 フル オロー 2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キ ノキサリン 2—オン。
[0175] · 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (ピリジン
—3—ィルァミノカルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ 1H—キノキサリン 2—オン。
[0176] Ί- (2—メトキシ一 4 フエ-ルァミノカルボ-ルォキシフエ-ル） 8— (5—メチル チォフェン 2—ィルカルボニルォキシメチル） 1 , 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒド ロー 1H—キノキサリン 2—オン。
[0177] · 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (モルホリ ン— 4—ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1
Η キノキサリン 2—オン。 [0178] · 7- (4 ジメチルァミノカルボ-ルォキシ— 2—メトキシフエ-ル）—8— (5 フルォ 口一 2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノ キサリン 2—オン。
[0179] Ί- (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル） 8— (2—メトキシフエ-ルアミノメチル）
—1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン。
[0180] Ί- (4ーブチリルォキシー2—メトキシフエ-ル）ー8—（2—メトキシフエ-ルアミノメ チル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン。
[0181] Ί- [2—メトキシ— 4— (2—メチルピリジン— 3—ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル]
—8— (2—メトキシフエニルァミノメチル）一1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ一 1
Η キノキサリン 2—オン。
[0182] · 8— (2—メトキシフエ-ルアミノメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (チアゾール 4— ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノ キサリン 2—オン。
[0183] · 8— [Ν— (5 フルオロー 2—メチルフエ-ル） Ν— (9 フルォレ -ルメトキシカル ボ -ル）アミノメチル]— 7— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル）一 1, 3, 3 トリメ チル一 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン。
[0184] Ί- [2—メトキシー4一（2 メチルベンゾィルォキシ）フエ-ル ] 8— (2—メトキシ
5 二トロフエノキシメチル） 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリン 2—オン。
[0185] · 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メチルフエ-ル）一 1, 3 , 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H キノキサリン 2 オン。
[0186] Ί- (4 ベンゾィルォキシ 2—メトキシフエ-ル） 8— (5 フルオロー 2—メチル フエノキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2— オン。
[0187] Ί- (4 ベンゾィルォキシ 2—メトキシフエ-ル） 8— (5—メチルチオフェン一 2 —ィルカルボ二ルォキシメチル）— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H キノ キサリン 2—オン。
[0188] · 7— [4— (フラン一 2—ィルカルボ-ルォキシ） 2—メトキシフエ-ル]— 8— (5—メ チルチオフェン 2—ィルカルボニルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4— ジヒドロ 1H—キノキサリンー 2—オン。
[0189] - 7- [2—メトキシー4一（2—メトキシベンゾィルォキシ）フエ-ル ] 8—（5—メチルチ ォフェン 2—ィルカルボニルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H—キノキサリン 2—オン。
[0190] Ί- [2—メトキシー4一（3—メトキシカルボ-ルペンゾィルォキシ）フエ-ル ] 8—（
5—メチルチオフェン 2—ィルカルボニルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3,
4 ジヒドロ 1H キノキサリン 2 オン。
[0191] · 7— [2—メトキシ一 4— (3—メチルフラン一 2—ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル]—
8—（5—メチルチオフェンー2—ィルカルボ-ルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロー 1H キノキサリン 2 オン。
[0192] · 7— [4— (3 ベンジルウレイド） 2—メトキシフエ-ノレ]— 8— (5 フルォロ一 2— メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン 2—オン。
[0193] · 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (3 フエ -ルウレイド）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン。
[0194] · 8— (2—メトキシフエ-ルアミノメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (ピリジン一 3—ィル カルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H キノキサ リンー2—オン。
[0195] Ί- [2—メトキシ一 4— (2—メトキシベンゾィルォキシ）フエ-ル]— 8— (2—メトキシ フエニノレアミノメチノレ） 1, 3, 3 トリメチノレ一 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2 オン。
[0196] · 8— (2—メトキシフエ-ルアミノメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (チォフェン一 3—ィ ルカルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H キノキ サリン 2—オン。
[0197] Ί- [2—メトキシー4一（2 メチルベンゾィルォキシ）フエ-ル ]ー8—（2—メトキシ フエニノレアミノメチノレ） 1, 3, 3 トリメチノレ一 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2 オン。
[0198] 本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製 造方法については、後述の実施例中の製造例の項で詳細に説明する。また、これら の例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するもの ではない。尚、下記の合成経路中で示されている Halはハロゲン原子、 MOMはメト キシメチル、 Fmocは 9 フルォレニルメトキシカルボニルを示す。
[0199] 本発明化合物 (I) (a) (一般式（1)において Aカ^チレン基、 Xが Oである化合物） は合成経路 1に従い合成することができる。すなわち、本発明化合物 (I) - (b) (一般 式（1)において Aカ^チレン基、 Xが 0、 R6が Hである化合物）と対応するハロゲンィ匕 物（Π)を N, N ジメチルホルムアミド（以下、 DMFとする）、テトラヒドロフラン（以下、 THFとする）、 1, 4 ジォキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒中、炭酸セシウム、炭 酸カリウム等の塩基存在下、 0°Cから 50°Cで、 1時間から 24時間反応させることにより 、化合物 (I) (a)を得ることができる。
[化 2]
Figure imgf000050_0001
( I )- (b) ( I )- (a
合成経路 1
[0200] 本発明化合物 (I) - (b) (一般式（1)において Aカ^チレン基、 Xが 0、 R6が H、 R7 が OR8、 NR 9又は SR8である化合物）は合成経路 2に従い合成することができる。 すなわち、化合物（ΠΙ)と対応するアルコール、カルボン酸、フエノール、ァミン、チォ ール、チオフヱノール等 (IV)を DMF、 THF、エタノール等の有機溶媒中、炭酸カリ ゥム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、 0°Cから 100°Cで、 1時間力 48時間反応さ せることにより、化合物 (I) - (b)を得ることができる。
[化 3]
Figure imgf000051_0001
( I )- (b)
合成経路 2 本発明化合物 (I) - (c) (一般式（1)において Aカ チレン基、 Xが 0、 R7が OR8で ある化合物）は合成経路 3に従い合成することができる。すなわち、化合物 (V)と対応 するハロゲン化物（VI)を DMF、 THF、ジクロロメタン等の有機溶媒中、トリェチルァ ミン、炭酸カリウム等の塩基存在下、 0°Cから 50°Cで、 1時間力 48時間反応させるこ とにより、化合物 (I) - (c)を得ることができる。
[化 4]
Figure imgf000051_0002
; i )- (c)
合成経路 3 前記の化合物 (ΠΙ)及び (V)は合成経路 4に従い合成することができる。すなわち、 化合物（VII)と対応するボロン酸又はそのエステル (VIII)を DMF、 1, 4—ジォキサ ン、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ トリウム、燐酸カリウム等の塩基と二塩ィ匕ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (Π)や テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)等の触媒存在下、 50°Cから 120°Cで、 1時間から 48時間反応させることにより、化合物（IX)が得られる。得られる化合物（IX )をジェチルエーテル、 THF等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミニウム等の還元 剤存在下、— 30°C力も室温で、 1時間から 24時間処理することにより、化合物 (V)を 得ることができる。さらに、得られる化合物 (V)を塩化メタンスルホ-ルでジクロ口メタ ン、 THF等の有機溶媒中、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン（以下、 DIE Aとする）等の塩基存在下、 0°Cから室温で、 30分間から 12時間処理することにより、 化合物 (ΠΙ)を得ることができる。
[化 5]
Figure imgf000052_0001
(V) ( )
合成経路 4
前記の化合物 (VII)は合成経路 5に従い合成することができる。すなわち、化合物 (
X)をメタノール、エタノール、 DMF等の有機溶媒中、塩化スズ (Π)、塩ィ匕鉄 (Π)等の 還元剤存在下、 50°Cから 120°Cで、 1時間から 12時間処理することにより、化合物（
XI)が得られる。得られる化合物 (XI)を塩ィ匕ァセチル、無水酢酸等のァセチル化剤 でジクロロメタン、 THF等の有機溶媒中、トリェチルァミン、 DIEA等の塩基存在下、 0°Cから 50°Cで、 1時間から 12時間処理することにより、化合物（XII)が得られる。得 られる化合物 (XII)を硝酸で水等の溶媒中、硫酸等の酸存在下、— 20°C力も室温で 、 30分間から 12時間処理することにより、化合物 (XIII)を得ることができる。得られる 化合物 (XIII)をメタノール等の有機溶媒中、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 等の酸存在下、 50°Cから還流下で、 1時間から 12時間処理することにより、化合物（ XIV)が得られる。得られる化合物 (XIV)と対応するハロゲン化物 (XV)を炭酸セシゥ ム、炭酸カリウム等の塩基存在下、 50°Cから 120°Cで、 1時間から 120時間反応させ ることにより、化合物 (XVI)が得られる。得られる化合物 (XVI)をメタノール、エタノー ル、 DMF等の有機溶媒中、塩化スズ (11)、塩化鉄 (II)等の還元剤存在下、 50°Cか ら 120°Cで、 1時間から 12時間処理することにより、化合物 (VII)を得ることができる。
[化 6]
Figure imgf000053_0001
合成経路 5 また、本発明化合物 (I) - (a) (一般式（1)において Aがメチレン基、 Xが Oである化 合物）は合成経路 6に従い合成することもできる。すなわち、化合物 (XVII)と対応す るボロン酸又はそのエステル（VIII)を DMF、 1, 4—ジォキサン、エタノール、トルェ ン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カリウム 等の塩基と二塩化ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (Π)ゃテトラキス (トリフエ- ルホスフィン)パラジウム (0)等の触媒存在下、 50°Cから 120°Cで、 1時間力も 48時間 反応させることにより、化合物 (I) - (a)を得ることができる。
[化 7]
Figure imgf000053_0002
(XVII) C I )- (a)
合成経路 6 [0205] さらに、本発明化合物 (I) (a) (一般式（1)において Aがメチレン基、 Xが Oである 化合物）は合成経路 7に従い合成することもできる。すなわち、化合物 (XVIII)と対応 するハロゲン化物（XIX)を DMF、 1, 4 ジォキサン、エタノール、トルエン、水等の 溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カリウム等の塩基と 二塩化ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（Π)ゃテトラキス (トリフエ-ルホスフィン) パラジウム (0)等の触媒存在下、 50°Cから 120°Cで、 1時間力も 48時間反応させるこ とにより、化合物 (I) - (a)を得ることができる。
[化 8]
Figure imgf000054_0001
(XVIII) ( I )- (a)
合成経路 7
[0206] 前記の化合物 (XVII)及び (XVIII)は合成経路 8に従 ヽ合成することができる。すな わち、化合物 (VII)をジェチルエーテル、 THF等の有機溶媒中、水素化リチウムァ ルミ-ゥム等の還元剤存在下、 0°Cから 50°Cで、 1時間から 24時間処理することによ り、化合物 (XX)を得ることができる。得られる化合物 (XX)と対応するハロゲン化物 (I I)を DMF、 THF、 1, 4 ジォキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒中、炭酸セシウム 、炭酸カリウム等の塩基存在下、 0°Cから 50°Cで、 1時間から 24時間反応させること により、化合物 (XXI)を得ることができる。さらに、得られる化合物 (XXI)を塩化メタン スルホ-ルでジクロロメタン、 THF等の有機溶媒中、トリエチルァミン、 DIEA等の塩 基存在下、 0°C力も室温で、 30分間から 12時間処理することにより、化合物 (XXII)を 得ることができる。得られる化合物（XXII)と対応するアルコール、カルボン酸、フエノ ール、ァミン、チオール、チォフエノール等（IV)を DMF、 THF、エタノール等の有機 溶媒中、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、 0°Cから 100°Cで、 1時間 から 48時間反応させることにより、化合物 (XVII)を得ることができる。得られる化合物 (XVII)と対応するジボロン (XXIII)やボラン（XXIV)などをジメチルスルホキシド、 DM F、 1, 4 ジォキサン等の溶媒中、酢酸カリウム、トリェチルァミン等の塩基と二塩ィ匕 [ 1, 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（II)や二塩化ビス（トリフエ ニルホスフィン)パラジウム（II)等の触媒存在下、 50°Cから 120°Cで、 10分間力も 48 時間反応させることにより、化合物 (XVIII)を得ることができる。
[化 9]
Figure imgf000055_0001
合成経路 8 本発明化合物（I) (d) (一般式（1)において Aカ チレン基、 Xが 0、 R1の 1つが O R10、 R10が置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルキ ルカルボニル基、置換基を有してもよいァリールカルボニル基、置換基を有してもよ い複素環カルボ-ル基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボ-ル基、置換 基を有してもょ 、ァリールォキシカルボニル基などである化合物）は合成経路 9に従 い合成することができる。すなわち、本発明化合物 (I) - (e) (一般式（1)において A 力 Sメチレン基、 Xが 0、 R1の 1つが OHである化合物）と対応するハロゲン化物（XXV) を THF、ジクロロメタン、 DMF等の有機溶媒中、トリエチルァミン、 DIEA、炭酸力リウ ム等の塩基存在下、 0°Cから 100°Cで、 1時間から 24時間反応させることにより、化合 物 (I)— (d)を得ることができる。 [化 10]
Figure imgf000056_0001
合成経路 9 本発明化合物 (I) (f) (一般式（1)において Aカ チレン基、 Xが 0、 R1の 1つが O CORn、 R11が置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいァリー ル基、置換基を有してもよい複素環基などである化合物）は合成経路 10に従い合成 することができる。すなわち、本発明化合物 (I) - (e) (一般式（1)において A力メチレ ン基、 Xが 0、 R1の 1つが OHである化合物）と対応するカルボン酸 (XXVI)を DMF、 ジクロロメタン等の有機溶媒中、 N, N，一ジシクロへキシルカルボジイミド（以下、 DC Cとする）、 O— (7—ァザべンゾトリアゾール 1—ィル） N, N, N, N テトラメチル ゥ口-ゥムへキサフルォロホスフェート（以下、 HATUとする）等の縮合剤および DIE A等の塩基存在下、室温から 50°Cで、 1時間から 3日間反応させることにより、化合 物 (I)一（f)を得ることができる。
[化 11]
Figure imgf000056_0002
合成経路 1 0 本発明化合物 (I) - (g) (—般式（1)において A力メチレン基、 Xが 0、 R1の 1つが O CONR12R13、 R12及び R13が同一又は異なって置換基を有してもょ 、低級アルキル 基、置換基を有してもよいァリール基などである化合物）は合成経路 11に従い合成 することができる。すなわち、本発明化合物 (I) (e) (一般式（1)において A力メチレ ン基、 Xが 0、 R1の 1つが OHである化合物）と 1, 1，—カルボ-ルジイミダゾール（以 下、 CDIとする）をジクロロメタン、 THF等の有機溶媒中、室温から 50°Cで、 30分間 から 12時間反応させた後、さらに対応するァミン (XXVII)と反応させることにより、化 合物 (I) - (g)を得ることができる。
[化 12]
Figure imgf000057_0001
(XXVII)
( Ι )- (β) ( I )- (g)
合成経路 1 1 本発明化合物 (I) (e) (一般式（1)において Aカ チレン基、 Xが 0、 R1の 1つが OHである化合物）は合成経路 12に従い合成することができる。すなわち、化合物 (X VII)と対応するボロン酸又はそのエステル（XXVIII)を DMF、 1, 4 ジォキサン、ェ タノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ ム、燐酸カリウム等の塩基と二塩ィ匕ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (Π)ゃテト ラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)等の触媒存在下、 50°Cから 120°Cで、 1 時間から 48時間反応させることにより、本発明化合物 (I) - (h)を得ることができる。 得られる化合物 (I)一（h)を 1, 4 ジォキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒中、塩ィ匕 水素、トリフルォロ酢酸等の酸存在下、 0°Cから 50°Cで、 1時間から 24時間処理する ことにより、化合物 (I) - (e)を得ることができる。
[化 13]
Figure imgf000058_0001
( I )- (e)
また、本発明化合物 (I) - (e) (一般式（1)において Aがメチレン基、 Xが 0、 R1の 1 つが OHである化合物）は合成経路 13に従い合成することもできる。すなわち、化合 物（VII)と対応するボロン酸又はそのエステル（XXVIII)を DMF、 1, 4 ジォキサン、 エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ ゥム、燐酸カリウム等の塩基と二塩ィ匕ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (Π)ゃテ トラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)等の触媒存在下、 50°Cから 120°Cで、 1 時間から 48時間反応させることにより、化合物 (XXIX)を得ることができる。得られる 化合物 (XXIX)をジェチルエーテル、 THF等の有機溶媒中、水素化リチウムアルミ二 ゥム等の還元剤存在下、 30°Cから室温で、 1時間から 24時間処理することにより、 化合物 (XXX)を得ることができる。さらに、得られる化合物 (XXX)を塩化メタンスルホ 二ルでジクロロメタン、 THF等の有機溶媒中、トリェチルァミン、 DIEA等の塩基存在 下、 0°C力も室温で、 30分間から 12時間処理するることにより、化合物 (XXXI)を得る ことができる。得られる化合物（XXXI)と対応するアルコール、カルボン酸、フエノール 、ァミン、チオール、チォフエノール等（IV)を DMF、 THF、エタノール等の有機溶媒 中、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、 0°Cから 100°Cで、 1時間から 4 8時間反応させることにより、本発明化合物 (I)一（i)を得ることができる。得られる化 合物（I) (i)と対応するハロゲン化物（Π)を DMF、 THF、 1, 4 ジォキサン、ジクロ ロメタン等の有機溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、 0°Cカゝら 50 °Cで、 1時間から 24時間反応させることにより、本発明化合物 (I) - (h)を得ることが できる。得られる化合物 (I)一（h)を 1, 4一ジォキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒 中、塩化水素、トリフルォロ酢酸等の酸存在下、 0°Cから 50°Cで、 1時間から 24時間 処理することにより、化合物 (I) (e)を得ることができる。
[化 14]
Figure imgf000059_0001
本発明化合物 (I) (j) (一般式（1)において A力メチレン基、 Xが 0、 R1の 1つが O R10, R7が NHR8、 R10が置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよ い低級アルキルカルボ-ル基、置換基を有してもよいァリールカルボ-ル基、置換基 を有してもょ 、複素環カルボ-ル基、置換基を有してもょ 、低級アルコキシカルボ- ル基、置換基を有してもよいァリールォキシカルボニル基などである化合物）、本発 明化合物（I) - (k) (一般式（1)において A力メチレン基、 Xが 0、 R1の 1つが OCOR1 \ R7が NHR8、 R11が置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい ァリール基、置換基を有してもょ 、複素環基などである化合物)及び本発明化合物 (I ) - (1) (一般式（1)において Aカ^チレン基、 Xが 0、 R1の 1つが OCONR12R13、 R7 が NHR8、 R12及び R13が同一又は異なって置換基を有してもよ!ヽ低級アルキル基、 置換基を有してもょ 、ァリール基などである化合物）は合成経路 14に従 、合成する ことができる。すなわち、本発明化合物 (I) - (m) (—般式（1)において Aカ^チレン 基、 Xが 0、 Rlの 1つが OH、 R7が NR8 (Fmoc)である化合物）と対応するハロゲン化 物 (XXV)、対応するカルボン酸 (XXVI)、対応するァミン (XXVII)をそれぞれ合成経 路 9、 10、 11の方法に従い反応させた後、反応生成物を DMF、ジクロロメタン等の 有機溶媒中、ピぺリジン等の塩基存在下、 0°Cから 50°Cで、 5分間から 24時間処理 することにより、化合物 (I) (j)、化合物 (I)一（k)及びィ匕合物 (I)一（1)を得ることが できる。
[化 15]
Figure imgf000060_0001
合成経路 1 4 本発明化合物 (I)一（m) (—般式（1)において Aカ^チレン基、 Xが 0、 Rlの 1つが OH、 R7が NR8 (Fmoc)である化合物）は合成経路 15に従い合成することができる。 すなわち、化合物（XXII)と対応するァミン（XXXII)を DMF、 THF、エタノール等の 有機溶媒中、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、 0°Cから 100°Cで、 1 時間から 48時間反応させることにより、化合物 (XXXIII)を得ることができる。得られる 化合物（XXXIII)と対応するボロン酸又はそのエステル（XXVIII)を DMF、 1, 4ージ ォキサン、エタノール、トルエン、水等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸 水素ナトリウム、燐酸カリウム等の塩基と二塩ィ匕ビス（トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム（Π)ゃテトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)等の触媒存在下、 50°Cから 1 20°Cで、 1時間から 48時間反応させることにより、本発明化合物 (I)一（o)を得ること ができる。得られる化合物（I)一（o)と塩化 9 フルォレニルメトキシカルボ-ルを 1, 4 ジォキサン、水等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、 0°Cから 50°Cで 、 1時間から 24時間反応させることにより、本発明化合物 (I) - (n)を得ることができる 。得られる化合物 (I)一（n)を 1, 4 ジォキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒中、塩 化水素、トリフルォロ酢酸等の酸存在下、 0°Cから 50°Cで、 1時間から 24時間処理す ることにより化合物 (I) (m)を得ることができる。
[化 16]
Figure imgf000061_0001
( I )- (n) C I )- (m) 合成経路 1 5 本発明化合物 (I) - (P) (—般式（1)において Aがメチレン基、 Xが 0、 R1の 1つが O R10, R7が OR8、 R10が置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい 低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよいァリールカルボニル基、置換基を 有してもょ 、複素環カルボ-ル基、置換基を有してもょ 、低級アルコキシカルボ-ル 基、置換基を有してもよいァリールォキシカルボニル基などである化合物）は合成経 路 16に従い合成することができる。すなわち、化合物 (XXX)を 1, 4 ジォキサン、ジ クロロメタン等の有機溶媒中、塩化水素、トリフルォロ酢酸等の酸存在下、 0°Cから 50 °Cで、 1時間から 24時間処理することにより化合物 (XXXIV)を得ることができる。得ら れる化合物 (XXXIV)と対応するハロゲン化物 (XXV)を THF、ジクロロメタン、 DMF 等の有機溶媒中、トリェチルァミン、 DIEA、炭酸カリウム等の塩基存在下、 0°Cから 1 00°Cで、 1時間から 24時間反応させることにより、化合物（XXXV)を得ることができる 。得られる化合物（XXXV)と対応するハロゲン化物（VI)を DMF、 THF、ジクロロメタ ン等の有機溶媒中、トリェチルァミン、炭酸カリウム等の塩基存在下、 0°Cから 50°Cで 、 1時間から 48時間反応させることにより、化合物 (I) - (q)を得ることができる。得ら れる化合物（I) (q)と対応するハロゲン化物（II)を DMF、 THF、 1, 4 ジォキサン 、ジクロロメタン等の有機溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、 0°C から 50°Cで、 1時間から 24時間反応させることにより、化合物 (I) - (p)を得ることが できる。
[化 17]
Figure imgf000062_0001
(XXX) (XXXIV) (XXXV)
Figure imgf000062_0002
C I )- (p)
合成経路 1 6 [0215] 本発明は、本発明化合物を患者に有効な量投与することからなるダルココルチコィ ド受容体が関与する疾患、すなわち、糖尿病、肥満等の代謝異常疾患、関節炎、腸 炎、慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、膠原病等の自己免疫疾患、喘息、アトピー 性皮膚炎、アレルギー性鼻炎'結膜炎等のアレルギー性疾患、精神病、ァルツハイ マー、薬物使用障害等の中枢神経系疾患、高血圧、高カルシウム血症、高インシユリ ン血症、高脂血症等の心血管系疾患、神経 '免疫'内分泌のバランス異常をきたすホ メォスタシス関連疾患、緑内障等の疾患の予防又は治療方法のも関する。
[0216] 本発明化合物の医薬としての有用性を見出すために、ダルココルチコイド受容体競 合アツセィキットを使用し、偏光蛍光法によるダルココルチコイド受容体競合アツセィ を実施した。その結果、本発明化合物は優れたダルココルチコイド受容体結合活性 を示した。尚、前述したようにダルココルチコイド受容体は種々の疾患の発現に関係 しており、ダルココルチコイド受容体に優れた結合活性を有する本発明化合物はグ ルココルチコイド受容体モジュレーターとして有用であることが期待される。
[0217] また、この詳細については、後述の実施例「薬理試験の項」で詳細に説明する。
[0218]
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠 剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される 技術を使用して製剤化することができる。
[0219] 例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マン-トール、デ ンプン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等 の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒ ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリド ン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、クェン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロ ゴール、シリコーン榭脂等のコーティング剤、パラォキシ安息香酸ェチル、ベンジル アルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じ て、必要量を使用し、調製することができる。
[0220] また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン、プロピレング リコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マン-トール等の等張 ィ匕剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クェン酸，氷酢酸、トロ メタモール等の緩衝ィ匕剤、ポリソルベート 80、ステアリン酸ポリオキシ 40、ポリオキシ エチレン硬化ヒマシ油 60等の界面活性剤、クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等 の安定化剤、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン、塩ィ匕べンゾトニゥム、パラォキシ安息 香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等の防腐剤、塩酸、クェン酸、リ ン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の pH調整剤 、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製する ことができる。
[0221] 本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することが できる。例えば、経口剤では通常 1日当たり 0. 01〜： LOOOmg、好ましくは l〜100m gを 1回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常 0. 0001%〜1 0% (w/v)、好ましくは 0. 01%〜5% (w/v)の濃度のものを 1回又は数回に分け て投与することができる。
[0222] 以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの 例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するもので はない。
[0223] また、製造例における化学構造式中の Fmocは 9 フルォレニルメトキシカルボ-ル 基を示す。
[0224] [製造例]
参考例 1
7 ブロモー 8—メトキシカルボ二ルー 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノ キサリン 2—オン (参考化合物 1)
5 ァミノ 2 ブロモ安息香酸メチル (参考化合物 1一（ 1) )
2 ブロモー 5 -トロ安息香酸メチル（25. 3g、 97. 3mmol)を無水メタノール（5 OOmL)に溶解し、塩ィ匕スズ (II) (93. 3g、 487mmol)をカロえ、 2時間カロ熱還流した。 反応液を放冷し、酢酸ェチル（500mL)及び水（lOOmL)を加え、 4規定水酸化ナト リウム水溶液で中和し、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、酢酸ェチル（200mL )を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200mL、 2回）、水（200mL)及び飽和食 塩水（200mL)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留 去することにより標記参考化合物（21. Og)を黄色油状物として得た。（収率 94%) [表 1]
Figure imgf000065_0002
5 ァセチルァミノ 2 ブロモ安息香酸メチル (参考化合物 1一（2) )
5 アミノー 2 ブロモ安息香酸メチル（参考化合物 1一（1)、 21. 0g、 91. 2mmol )を無水ジクロロメタン（450mUに溶解し、氷冷下、卜リエチルァミン（19. Omレ 137 mmol)及び塩化ァセチル（13. OmL、 182mmol)を 30分かけて、その順で滴下後、 0°Cで 2時間撹拌した。反応液を水（200mL、 2回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200mL、 2回）及び飽和食塩水（200mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をへキサン 酢酸ェチル (20 : 1) で濾取することにより標記参考化合物（24. 2g)を淡黄色固体として得た。（収率 98 %)
[表 2]
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- d6)
δ 2.06 (s, 3Η)' 3.86 (s， 3Η), 7.63—7.66 (m, 2H)，
8.07 (s, 1 H)， 10.25 (s, 1 H)
Figure imgf000065_0001
3 ァセチルァミノ 6 ブロモ 2 -トロ安息香酸メチル (参考化合物 1一（3) )
0°Cで濃硫酸（ 150mL)に、 5 ァセチルァミノ 2 ブロモ安息香酸メチル (参考 化合物 1一（2)、 18. 5g、 68. lmmol)を少しずつ加えた後、濃硝酸（150mL)を 1 時間かけて滴下した。 30分間撹拌した後、反応液を氷水（1L)に加えて、酢酸ェチ ル（500mL、 2回）で抽出した。有機層を水（1L、 2回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液（IL)及び飽和食塩水（IL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル）にて精製することにより標記参考化合物（13. 4g)を黄色固体として得 た。（収率 62%)
[表 3]
Figure imgf000066_0001
3 ァミノ 6 ブロモ 2 -トロ安息香酸メチル (参考化合物 1一（4) )
3 ァセチルァミノ 6—プロモー 2 -トロ安息香酸メチル (参考化合物 1一（3)、 13. 4g、 42. 2mmol)をメタノール（240mL)に溶解し、三フッ化ホウ素ジェチルェ 一テル錯体（24. OmL、 190mmol)をカ卩え、 2. 5時間加熱還流した。炭酸水素ナトリ ゥム (48g)で反応液を中和した後、反応液を減圧下濃縮した。反応液に酢酸ェチル (500mL)及び水（700mL)を加えて分配した後、酢酸ェチル層を水（700mL)及び 飽和食塩水（700mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去することにより標記参考化合物（11. 6g)を橙色固体として得た。（収率 100% )
[表 4]
Figure imgf000066_0002
6 -ブロモ 3— [ (2 エトキシカルボ-ル）プロパン— 2 ィル]ァミノ 2 -トロ安 息香酸メチル (参考化合物 1一（5) )
3 アミノー 6 ブロモー 2 -トロ安息香酸メチル (参考化合物 1一（4)、 11. 6g、 42. Ommol)、 2 ブロモイソ酪酸ェチル（60. 4mし、 412mmol)、ようィ匕カリウム（7 . 76g、46. 2mmol)及び炭酸セシウム（56. lg、 172mmol)の混合物を、 85。Cで 4 日間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸ェチル（500mL)及び水（500mL)をカ卩えて 分配し、水層を酢酸ヱチル（300mL)で抽出した。有機層を合わせて、水（1L、 2回） 及び飽和食塩水（1L)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェ チル)で精製することにより標記参考化合物（5. 08g)を橙色油状物として得た。（収 率 31%)
[表 5]
Figure imgf000067_0001
7 ブロモー 8—メトキシカルボ二ルー 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノ キサリン 2—オン (参考化合物 1)
6 -ブロモ 3— [ (2 エトキシカルボ-ル）プロパン— 2 ィル]ァミノ 2 -トロ安 息香酸メチル (参考化合物 1一（5)、 105mg、0. 26mmol)を無水エタノール（4. 5m L)に溶解し、塩化スズ (Π) (247mg、 1. 30mmol)をカ卩え、 5時間加熱還流した。放 冷後、反応液に酢酸ェチル（25mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和 し、セライトろ過した。ろ液を分配した後、水層を酢酸ェチル（10mL、 2回）で抽出し、 合わせた有機層を水（50mL、 2回）、飽和食塩水（50mL)で順次洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記参考化合物（5 6. 3mg)を淡黄色固体として得た。（収率 70%)
[表 6] ' H-N R (400 MHz, CDCI3)
θγθ Η δ 1.39 (s， 6H), 3.86 (s, 1 H), 3.98 (s, 3H), 6.62 (d,
J二 8.5 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H)
H 参考例 2
8—メトキシカルボ二ルー 7— (2—メトキシフエ二ル）一 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒド ロー 1H—キノキサリン 2—オン (参考化合物 2—1)
7 ブロモ 8—メトキシカルボニル一 3, 3 ジメチル一 3, 4 ジヒドロ一 1H キノ キサリン— 2—オン（参考化合物 1、 203mg、 0. 64mmol)、 2—メトキシフエ-ルポ口 ン酸（196mg、 1. 28mmol)、炭酸セシウム（629mg、 1. 92mmol)及び二塩ィ匕ビス (トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π) (45. 8mg、 0. 06mmol)の混合物を無水 N, N ジメチルホルムアミド（3mL)に懸濁し、 80°Cで 2時間攪拌した。放冷後、酢酸ェ チル（30mL)及び水（30mL)を加えて分配した。有機層を水（30mL)及び飽和食塩 水（30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した 。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精 製することにより標記参考化合物（116mg)を淡黄色アモルファスとして得た。（収率 53%)
[表 7]
Figure imgf000068_0001
以下、参考化合物 1、 18- 3, 18— 5及び市販化合物から選択される化合物を使用 し、参考化合物 2— 1の製造方法に準じて、参考化合物 2— 2〜2— 5を得た。
[表 8-1]
Figure imgf000069_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d Z9 99.S0T/.00Z OAV
Figure imgf000070_0001
参考例 3
8 ヒドロキシメチル一 7— (2—メトキシフエ-ル）一 3, 3 ジメチル一 3, 4 ジヒドロ 1H キノキサリン 2 オン (参考化合物 3— 1)
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（26. Omg、 0. 64mmol)を無水テトラ ヒドロフラン（0. 5mL)に懸濁した。 0°Cで、 8—メトキシカルボ-ルー 7— (2—メトキシ フエ-ル）一 3, 3 ジメチル一 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（参考化 合物 2—1、 108mg、 0. 32mmol)の無水テトラヒドロフラン（1. 5mL)溶液を滴下し、 同温で 3時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（3mL)及び水（3mL)を順次滴下した 後、酢酸ェチル（30mL)、水（30mL)及び 1規定塩酸（5mL)を加えて分配した。水 層を酢酸ェチル（20mL)で抽出した後、有機層を合わせた。有機層を水（50mL、 2 回)及び飽和食塩水（50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧 下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記参考化合物（61. Omg)を淡黄色ァモルファ スとして得た。（収率 61%)
[表 9] Ή-NMR (400 MHz, DMSO - d6)
δ 1.39 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H)， 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.04 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.34 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.8 Hz, 1 H), 8.57 (br s, 1 H) 以下、参考化合物 2— 2〜2— 5から選択される化合物を使用し、参考化合物 3 製造方法に準じて、参考化合物 3— 2〜3— 5を得た。
[表 10- 1]
Figure imgf000071_0001
[表 10- 2]
Figure imgf000072_0001
参考例 4
8 クロロメチル一 7— (4 フルオロー 2—メトキシフエ-ル）一 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H キノキサリン 2 オン（参考化合物 4 1 )
7 - (4—フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8—ヒドロキシメチル一 3, 3—ジメチル —3, 4 ジヒドロ 1H キノキサリン— 2—オン（参考化合物 3— 2、 70. Omg、 0. 2 ImmoL)を無水ジクロロメタン（ ImL)及び無水テトラヒドロフラン（ 1. 5mL)の混合溶 媒に溶解し、トリェチルァミン（35 μ L、 0. 25mmoL)及び塩化メタンスルホ-ル（18 μ L、 0, 23mmoL)を順次カ卩えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸ェ チル（30mL)及び水（30mL)加えて分配した。有機層を水（30mL)及び飽和食塩 水（30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した 。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精 製することにより標記参考化合物 (49. 5mg)を淡黄色固体として得た。（収率 68%) [表 11] Ή-NMR (400 MHz, DMSO - d6)
δ 1.19 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.29 (d, J = 1 1.7 Hz, 1 H), 4.91 (d, J = 1 1.7 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 6.82 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J = 1 1.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1 H), 9.77 (s, 1 H) 以下、参考化合物 3— 3及び 3— 4から選択される化合物を使用し、参考化合物 4 の製造方法に準じて、参考化合物 4 2及び 4 3を得た。
[表 12]
Figure imgf000073_0001
参考例 5
7 ブロモー 8 ヒドロキシメチルー 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサ リン 2 オン (参考化合物 5)
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（38. 5mg、 1. Olmmol)を無水テトラ ヒドロフラン（0. 5mL)に懸濁した。 0°Cで、 7 ブロモ 8—メトキシカルボ-ルー 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（参考化合物 1、 101m g、 0. 323mmol)の無水テトラヒドロフラン（1. 5mL)溶液を滴下し、同温で 1時間攪 拌した。反応液に酢酸ェチル（lOmL)、水（lOmL)及び 1規定塩酸（2mL)を順次加 えて分配した。有機層を飽和食塩水（lOmL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記参考化合物（67. 4mg)を橙色ァ モルファスとして得た。（収率 74%)
[表 13]
Figure imgf000074_0001
参考例 6
7 ブロモー 8 ヒドロキシメチルー 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノ キサリン 2 オン (参考化合物 6)
7 ブロモー 8 ヒドロキシメチルー 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキ サリン 2—才ン（参考ィ匕合物 5、 62. 7mg、 0. 220mmol)、ようィ匕メチノレ（68. 6 μ L 、 1. lOmmol)及び炭酸セシウム（180mg、 0. 552mmol)の混合物を無水 N, N— ジメチルホルムアミド（lmL)に懸濁し、室温で 2. 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェ チル（lOmL)及び水（lOmL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（lOmL)で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記 参考化合物 (45. 5mg)を橙色アモルファスとして得た。（収率 69%)
[表 14] .OH 'H-NMR (400 MHz, CDCI3)
δ 1.31 (s, 6H), 3.56 (s, 3H), 3.77 (br s, 1 H), 4.73
(d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.17
(d, J = 8.4 Hz, 1 H)
H 参考例 7
7 ブロモー 8 クロロメチルー 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサ リン 2 オン (参考化合物 7)
7 ブロモー 8 ヒドロキシメチルー 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H キ ノキサリン 2 オン（参考化合物 6、 37. 5mg、0. 125mmol)を無水ジクロロメタン (lmL)に溶解し、卜リエチノレアミン（20. 9 L、0. 150mmol)及び塩ィ匕メタンスノレホ -ル（10. 7 μ 0. 138mmol)を順次カ卩えた。反応液を室温でー晚攪拌した。反応 液に酢酸ェチル（lOmL)及び水（lOmL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（ lOmL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製するこ とにより標記参考化合物（28. 7mg)を橙色アモルファスとして得た。（収率 72%) [表 15]
Figure imgf000075_0001
参考例 8
7 ブロモー 8—（5 フルオロー 2 メチルフエノキシメチル） 1, 3, 3 トリメチル - 3, 4ージヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン（参考化合物 8— 1)
7 ブロモー 8 クロロメチルー 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキ サリンー2 オン（参考化合物 7、 801mg、 2. 52mmol)、 5 フルオロー 2 メチル フエノール（330 /z L、 3. 02mmol)及び炭酸カリウム（524mg、 3. 79mmol)の混合 物を無水 N, N ジメチルホルムアミド（lOmL)に懸濁し、 80°Cでー晚攪拌した。放 冷後、酢酸ェチル (80mL)及び水（50mL)をカ卩えて分配した。有機層を飽和食塩水 (50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製するこ とにより標記参考化合物（945mg)を無色固体として得た。（収率 92%)
[表 16]
Figure imgf000076_0001
以下、参考化合物 7及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物 8 —1の製造方法に準じて、参考化合物 8— 2〜8— 4を得た。
[表 17]
(6呦^: ^^拳)ベ S—べ fi ^/^
'ε— (H ε 'ε ' χ - ^4^- 8 - ¾^ ： - L
6p} [6S20]
Figure imgf000077_0001
ZZlS^0/L00Zdt/L3d 91 99Z.S01/.001 OAV 7 ブロモ 8—メトキシカルボニル一 3, 3 ジメチル一 3, 4 ジヒドロ一 1H キノ キサリン— 2—オン（参考化合物 1、 102mg、 0. 326mmol)、ようィ匕メチル（100 /z L 、 1. 60mmol)及び炭酸セシウム（272mg、 0. 835mmol)の混合物を無水 N, N— ジメチルホルムアミド（5mL)に懸濁し、室温で 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル (25mL)及び水（25mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（20mL)で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記参考 化合物（86. Omg)を淡黄色固体として得た。（収率 83%)
[表 18]
Figure imgf000078_0001
参考例 10
7— (5—クロ口一 2—メトキシフエ二ル）一 8—メトキシカルボニル一 1, 3, 3 トリメチ ルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（参考化合物 10— 1)
アルゴン雰囲気下、 7 ブロモ—8—メトキシカルボ-ルー 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H キノキサリン— 2—オン（参考化合物 9、 3. 75g、 11. 5mmol)、 5 —クロ口一 2—メトキシフエ-ルボロン酸（2. 57g、 13. 8mmol)、炭酸セシウム（7. 4 9g、 23. Ommol)及びテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (1. 33g、 1. 16mmol)の混合物を無水 N, N—ジメチルホルムアミド（70mL)に懸濁し、 80°Cで ー晚攪拌した。放冷後、酢酸ェチル（300mL)、ジェチルエーテル（150mL)及び水 (400mL)を加えて分配した。有機層を水（250mL)及び飽和食塩水（150mL)で順 次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することによ り標記参考化合物（3. 84g)を無色アモルファスとして得た。 （収率 86%)
[表 19] 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3)
δ 1.39 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 3.21 (s, 3H)， 3.61 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.91 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H)， 6.82 (d, J二 8.6 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H) 以下、参考化合物 9及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物: 0—1の製造方法に準じて、参考化合物 10— 2を得た。
[表 20]
7—（4一フルオロー 2—メトキシフエ二ル）一 8 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6)
—メトキシカルボ二ルー 1 , 3, 3—トリメチル一 δ 1.21 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.54 (s, 3， 4—ジヒドロー 1〃一キノキサリンー2—オン 3H), 3.67 (s, 3H), 6.45 (s, 1 H), 6.76 (td, J = 8.3, (参考化合物 1 0— 2) 2.5 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J =
1 1.4, 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1 H)
I
N
,0
H 参考例 11
9 クロロー 2, 2, 4ートリメチノレー 1, 4ージヒドロー 2H— 6 ォキサ 1, 4 ジァザ タリセン 3, 5 ジオン（参考化合物 11— 1)
7— (5 クロ口一 2—メトキシフエ二ル）一 8—メトキシカルボニル一 1, 3, 3 トリメチ ルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（参考化合物 10— 1、 3. 81g、 9. 80mmol)を無水ジクロロメタン（30mL)に溶解し、—78°Cで三臭化ホウ素（7. 62g、 30. 4mmol)をカ卩えた後、室温で 1時間攪拌した。反応液を氷水（500mL)に注ぎ、 酢酸ェチル (500mL)をカ卩えて分配した。有機層を飽和食塩水（200mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を無水 N , N—ジメチノレホノレムアミド（50mL)に溶解し、 60%水素ィ匕ナ HJゥム（23. lmg、 0. 578mmol)を加え、 70。Cでー晚攪拌した。 60%水素ィ匕ナトリウム（31. 2mg、 0. 78 Ommol)を追カ卩し、 80°Cでー晚攪拌した。放冷後、酢酸ェチル（200mL)、ジェチル エーテル (200mL)及び水（300mL)を加えて分配した。有機層を水（200mL)及び 飽和食塩水（200mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒 を留去した。得られた残留物を酢酸ェチル Zへキサン（1Z4、 30mL)でろ取するこ とにより標記参考化合物（2. 04g)を淡黄色固体として得た。（収率 61%)
[表 21]
Figure imgf000080_0001
以下、参考化合物 10— 2を使用し、参考化合物 11— 1の製造方法に準じて、参考化 合物 11— 2を得た。
[表 22]
Figure imgf000080_0002
参考例 12
7— (5 クロ口一 2 ヒドロキシフエ二ル）一 8 ヒドロキシメチル一 1, 3, 3 トリメチル - 3, 4ージヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン（参考化合物 12—1)
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（442mg、 11. 7mmol)を無水テトラヒ ドロフラン（lOmL)に懸濁した。 10°Cで、 9 クロ口一 2, 2, 4 トリメチル 1, 4— ジヒドロー 2H— 6 ォキサ 1, 4 ジァザタリセン 3, 5 ジオン（参考化合物 11 —1、 1. 99g、 5. 81mmol)の無水テトラヒドロフラン（40mL)溶液を滴下し、同温で 10分間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（ImL)及び水（ImL)を順次加えた後、酢酸 ェチル (300mL)及び食塩水（300mL)をカ卩えて分配した。有機層を飽和食塩水（1 50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られ た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製するこ とにより標記参考化合物（1. 38g)を淡黄色固体として得た。（収率 69%)
[表 23]
Figure imgf000081_0001
[0245] 以下、参考化合物 11 2を使用し、参考化合物 12— 1の製造方法に準じて、参考化 合物 12— 2を得た。
[表 24]
7—（4 フルオロー 2 —ヒドロキシフエ二ル）一 1 H-NMR (400 MHz, DMSO— d6)
8 ヒドロキシメチ1 /レー ■1 , 3 , 3 トリメチ レー δ 1.17 (s, 6H), 3.32 (s, 3H), 4.12—4.69 (m 3H),
3 , 4ージヒドロー — -キノキサリン— 2—オン 6.02 (s, 1 H), 6.60-6.70 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.1
(参考化合物 1 2— 2) Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 7.8
Hz, 1 H), 9.76 (s, 1 H)
Figure imgf000081_0002
[0246] 参考例 13
7— (5 クロ口一 2—メトキシフエ-ル）一 8 ヒドロキシメチル一 1, 3, 3 トリメチル一 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（参考化合物 13— 1)
7— (5 クロ口一 2 ヒドロキシフエ二ル）一 8 ヒドロキシメチル一 1, 3, 3 トリメチ ルー 3, 4 ジヒドロ 1H キノキサリン— 2—オン（参考化合物 12— 1、 1. 36g、 3. 9211111101)、ょぅィ匕メチノレ（244 し、 3. 92mmol)及び炭酸カリウム（1. 08g、 7. 81 mmol)の混合物を無水 N, N—ジメチルホルムアミド（20mL)に懸濁し、 50°Cで 1時 間攪拌した。放冷後、酢酸ェチル（70mL)、ジェチルエーテル（70mL)及び水（15 OmL)を加えて分配した。有機層を水（lOOmL)及び飽和食塩水（50mL)で順次洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記 参考化合物（1.36g)を淡黄色アモルファスとして得た。（収率 96%)
[表 25]
Ή-NMR (400 MHz, CDCI3)
δ 1.21 (s, 3Η), 1.47 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H)， 3.77 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.35 (dd, J = 12.5, 3.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 12.5, 9.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J - 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d,
Figure imgf000082_0001
J = 7.9 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.17 (d,
I J = 2.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H) 以下、参考化合物 12— 2を使用し、参考化合物 13— 1の製造方法に準じて、参考化 合物 13— 2を得た。
[表 26]
7— (4—フルオロ- -2 メトキシフエ二ル）ー8 Ή-NMR (500 MHz, DMSO— d6)
ーヒドロキシメチル一 1 , 3, 3 トリメチノレー 3, δ 1.12 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 3.36 (s, 3H)， 3.72 (s,
4—ジヒドロー 1 W— -キノキサリン一 2 オン (参 3H), 4.17 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 4.47 (dd, J = 11.9, 考化合物 13— 2) 5.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H)，
6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H)
Figure imgf000082_0002
参考例 14
7— (5—クロ口一 2—メトキシフエ-ル）一 8 クロロメチル一 1, 3, 3 トリメチル 3 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（参考化合物 14— 1) 7— (5—クロ口一 2—メトキシフエ二ル）一 8 ヒドロキシメチル一 1, 3, 3 トリメチル - 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（参考化合物 13— 1、 1. 34g、 3. 7 lmmol)を無水ジクロロメタン（19mL)に溶解し、トリェチルァミン（621 μ L、 4. 46m mol)及び塩化メタンスルホ-ル（316 /z L、 4. 08mmol)を順次加えた。反応液を室 温でー晚攪拌した。反応液に酢酸ェチル（200mL)をカ卩え、水（200mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記参考化 合物（1. 14g)を無色アモルファスとして得た。（収率 81%)
[表 27]
「 'H-NMR (500 MHz, CDCI3) 1
δ 1.27 (s, 3Η), 1.41 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (s, 1 H), 4.45 (d, J - 12.5 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.24
Figure imgf000083_0001
(d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1 H) 以下、参考化合物 13— 2を使用し、参考化合物 14 1の製造方法に準じて、参考化 合物 14 2を得た。
[表 28]
Figure imgf000083_0002
参考例 15
4 ベンゾィルォキシァ-ソール（参考化合物 15— 1)
4ーヒドロキシァ二ソール（1. 25g、 10. lmmol)を無水ジクロロメタン（10mL)に溶 解し、トリェチルァミン（4. 25mL、 30. 5mmol)及び塩ィ匕ベンゾィル（1. 40mL、 12 . Immol)を順次加えた。反応液を室温で 4時間攪拌した。反応液にクロ口ホルム（5 OmL)及び水（50mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（50mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をへキサ ン（50mL)でろ取することにより標記参考化合物（2. 24g)を無色固体として得た。 ( 収率 98%)
[表 29]
Figure imgf000084_0001
[0251] 以下、参考化合物 16— 3を使用し、参考化合物 15— 1の製造方法に準じて、参考化 合物 15— 2を得た。
[表 30]
Figure imgf000084_0002
[0252] 参考例 16
2 ブロモー4 クロロー 5 フルォロア-ノール（参考化合物 16— 1)
4 クロ口一 3 フルォロア-ノール（124 ;z L、 1. OOmmol)及び N ブロモスクシ ンイミド（183mg、 1. O3mmol)の混合物を無水 N, N ジメチルホルムアミド（0. 5m L)及び無水ジクロロメタン（lmL)の混合溶媒に溶解し、 40°Cで 3日間攪拌した。放 冷後、クロ口ホルム（30mL)及び水（30mL)をカ卩えて分配した。水層をクロ口ホルム（ 30mL、 2回）で抽出した後、有機層を合わせた。有機層を飽和食塩水（30mL)で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記 参考化合物（195mg)を無色固体として得た。（収率 82%)
[表 31]
Figure imgf000085_0001
以下、参考化合物 15— 1及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化 合物 16— 1の製造方法に準じて、参考化合物 16— 2〜16— 3を得た。
[表 32]
Figure imgf000085_0002
参考例 17
5 クロロー 4 フルォロ 2—メトキシフエ-ルボロン酸（参考化合物 17)
2 ブロモ—4 クロ口 5 フルォロア-ノール（参考化合物 16— 1、 239mg、 1. OOmmol)を無水トルエン（2mL)及び無水テトラヒドロフラン（0. 5mL)の混合溶媒に 溶解し、 40°Cで n—ブチルリチウムの 1. 6Mへキサン溶液（750 L、 1. 20mmol )を滴下した後、同温で 30分間攪拌した。反応液にボロン酸トリイソプロピル（277 L、 1. 20mmol)を滴下し、 10分間かけて— 20°Cまで昇温させた後、 2規定塩酸（1 mL)を加えた。反応液を室温で 20分間攪拌した後、酢酸ェチル（20mL)及び水（2 OmL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標記参考化合物（181mg)を無色 固体として得た。（収率 89%)
[表 33]
Figure imgf000086_0001
参考例 18
2- (5, 5 ジメチル [1, 3, 2]ジォキサボリナンー2—ィル）ー4 -トロア-ソール（ 参考化合物 18— 1)
2 ブロモ 4 -トロア-ソール（100mg、 0. 431mmol)、ビス（ネオペンチルグ リコレート）ジボロン（151mg、 0. 668mmol)、酢酸カリウム（129mg、 1. 31mmol) 及び二塩化 [ 1 , 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（Π)ジクロロメ タンコンプレックス（1 : 1) (35. 5mg、 0. 0435mmol)の混合物をジメチルスルホキシ ド（3mL)に懸濁し、マイクロ波を照射して 80°Cで 10分間攪拌した。放冷後、反応液 に酢酸ェチル（30mL)及び水（30mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（30 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより標 記参考化合物（72. 5mg)を黄色固体として得た。（収率 85%)
[表 34] 1H-N R (500 MHz, DMSO - d6)
δ 3.89 (s, 3H), 7.35 (d, J二 9.4 Hz, 1H), 8.12 (d,
J = 2.7 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H)
Figure imgf000087_0001
以下、参考化合物 15— 2、 16-2, 23及び市販化合物から選択される化合物を使 用し、参考化合物 18— 1の製造方法に準じて、参考化合物18— 2〜18— 7を得た。
[表 35-1]
Figure imgf000088_0001
[表 35- 2]
Figure imgf000089_0001
参考例 19
5 -シァノ 2 トリフルォロメチルスルホ-ルォキシァ-ソール（参考化合物 19 1) アルゴン雰囲気下、 5 シァノ 2 ヒドロキシァ-ソール（600mg、 4. 02mmol) 及びトリェチルァミン（1. 40mL、 10. Ommol)の混合物を無水テトラヒドロフラン（20 mL)に溶解した。 10°Cで、塩ィ匕トリフノレオロメタンスノレホニノレ（642 L、 6. 03mm ol)を滴下し、同温で 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（lOOmL)及び水（100m L)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記参考化合物（979mg)を無 色固体として得た。（収率 87%)
[表 36]
Figure imgf000089_0002
以下、市販化合物を使用し、参考化合物 19 1の製造方法に準じて、参考化合物: 9— 2〜 19— 4を得た。
[表 37]
Figure imgf000090_0001
参考例 20
5 シァノー 2—（4, 4, 5, 5—テトラメチル [1, 3, 2]ジォキサボロラン 2 ィル）ァ 二ソール (参考化合物 20— 1)
アルゴン雰囲気下、 5 -シァノ 2 トリフルォロメチルスルホ-ルォキシァ-ソール (参考化合物 19— 1、 200mg、 0. 711mmol)、ビス（ピナコレート）ジボロン（200mg 、 0. 788mmol)、酢酸カリウム（213mg、 2. 17mmol)、 1, 1， 一ビス（ジフエニノレホ スフイノ）フエ口セン（20. Omg、 0. 0361mmol)及び二塩化 [1, 1，—ビス（ジフエ- ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（Π)ジクロロメタンコンプレックス（1 : 1) (29. 4mg 、 0. 0360mmol)の混合物を 1, 4 ジォキサン（4mL)に懸濁し、 80°Cでー晚攪拌 した。放冷後、酢酸ェチル（lOOmL)及び水（lOOmL)をカ卩えて分配した。有機層を 飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去 した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル） で精製することにより標記参考化合物（123mg)を無色固体として得た。（収率 67%) [表 38]
Figure imgf000091_0001
以下、参考化合物 19 4を使用し、参考化合物 20— 1の製造方法に準じて、参考化 合物 20— 2を得た。
[表 39]
Figure imgf000091_0002
参考例 21
7- (5, 5 ジメチル [1, 3, 2]ジォキサボリナンー2—ィル）ー8—（5 フルオロー 2 —メチルフエノキシメチル） 1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリ ンー 2—オン（参考化合物 21)
アルゴン雰囲気下、 7 ブロモー 8—（5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） - 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン（参考化合物 8 — 1、 98. 7mg、 0. 242mmol)、ビス（ネオペンチルグリコレー卜）ジボロン（170mg、 0. 753mmol)、酢酸カリウム（112mg、 1. 14mmol)及び二塩化 [1, 1，—ビス（ジ フエ-ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（Π)ジクロロメタンコンプレックス（1： 1) (20 . 7mg、 0. 0253mmol)の混合物をジメチルスルホキシド（2mL)に懸濁し、マイクロ 波を照射して 80°Cで 15分間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸ェチル（15mL)及び 水（15mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（15mL)で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（1回目へキサン 酢酸ェチル、 2回目クロ口ホルム）で精製した。得 られた残留物をへキサン（5mL)でろ取することにより標記参考化合物（70. 2mg)を 無色固体として得た。（収率 65%)
[表 40]
Figure imgf000092_0001
参考例 22
8—（5 フルオロー 2 メチルフエノキシメチル） 7—（4, 4, 5, 5—テトラメチル [1 , 3, 2]ジォキサボロラン一 2—ィル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H— キノキサリン 2—オン (参考化合物 22)
7 ブロモ—8— (5—フルォロ 2—メチルフエノキシメチル）—1, 3, 3 トリメチル - 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（参考化合物 8— 1、 101mg、 0. 24 8mmol)、ビス（ピナコレート）ジボロン（156mg、 0. 614mmol)、酢酸カリウム（75. 5mg、 0. 769mmol)、 1, 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン（7. 2mg、 0. 0 13mmol)及び二塩化 [ 1 , 1， ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（II )ジクロロメタンコンプレックス（1 : 1) (10. 7mg、 0. O131mmol)の混合物を 1, 4— ジォキサン（2mL)に懸濁し、 80°Cで一晩攪拌した。放冷後、酢酸ェチル（15mL)及 び水（15mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（15mL)で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（1回目へキサン一酢酸ェチル、 2回目クロ口ホルム一メタノール）で 精製することにより標記参考化合物（87. 9mg)を無色アモルファスとして得た。（収 率 78%)
[表 41]
Figure imgf000093_0001
参考例 23
2 ブロモ 5—メトキシメトキシァ-ソール（参考化合物 23)
4 ブロモ 3—メトキシフエノール（500mg、 2. 46mmol)、クロロジメチルエーテ ル（281 レ 3. 70mmol)及び炭酸カリウム（850mg、 6. 15mmol)の混合物を無 水 N, N ジメチルホルムアミド (8mL)に懸濁し、 50°Cで 1時間攪拌した。放冷後、 酢酸ェチル（150mL)を加えて希釈した。水（150mL)及び飽和食塩水（50mL)で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することに より標記参考化合物 (421mg)を無色油状物して得た。（収率 69%)
[表 42]
Figure imgf000093_0002
参考例 24
8 ヒドロキシメチル— 7— [2—メトキシ— 4— (2—メチルベンゾィルォキシ）フエ-ル ] 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン（参考化合物 24) 7 - (4—ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル） 8 ヒドロキシメチル一 3, 3 ジメチル —3, 4 ジヒドロ 1H キノキサリン— 2—オン（参考化合物 3— 5、 430mg、 1. 31 mmol)をテトラヒドロフラン（lOmL)【こ溶解し、 0°C【こてトリエチノレアミン（365 μ 2. 62mmol)及び塩ィ匕 2—メチノレべンゾィノレ（222 /z L、 1. 70mmol)を川頁次カロえた。反 応液を同温で 80分間攪拌した後、酢酸ェチル（200mL)で希釈した。水（lOOmL) 及び飽和食塩水（lOOmL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢 酸ェチル)で精製することにより標記参考化合物（362mg)を無色固体として得た。 ( 収率 62%)
[表 43]
Figure imgf000094_0001
参考例 25
塩化 5 ブロモチォフェン 2 カルボ-ル（参考化合物 25)
5 ブロモチォフェンー2—力ルボン酸（300mg、 1. 45mmol)、塩化チォ-ル（42 3 ;z L、 5. 80mmol)及び N, N ジメチルホルムアミド（1滴）の混合物をクロ口ホルム (3mL)に溶解し、 1時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮することにより 標記参考化合物（324mg)を淡黄色固体して得た。 （収率 99%)
[表 44]
Figure imgf000094_0002
[実施例]
実施例 1
8 ベンゾィルォキシメチル—7— (2—メトキシフエ-ル）—3, 3 ジメチル ジヒドロ 1H—キノキサリン一 2—オン（化合物 1— 1 )
8 ヒドロキシメチル一 7— (2—メトキシフエ-ル）一 3, 3 ジメチル一 3, 4 ジヒド 口 1H キノキサリン— 2—オン（参考化合物 3— 1、 54. 2mg、0. 17mmol)を無 水テトラヒドロフラン（1. 5mL)【こ溶解し、トリエチノレアミン（73. O μ 0. 52mmol) 及び塩化ベンゾィル（30. 0 /z L、0. 26mmol)を順次加えた。反応液を室温で 24時 間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（30mL)及び水（30mL)を加え分配した。有機層 を水（30mL)及び飽和食塩水（30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸ェチルで濾取することにより標記 化合物（54. lmg)を無色固体として得た。（収率 76%)
[表 45]
Ή-N R (500 MHz, DMSO— d6)
δ 1.25 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 3.60 (sT 3H), 4.97 (d,
J = 12.5 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 12.5 Hz, 1 H), 6.20
(s, 1 H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 7.9
Hz, 1 H), 6.94 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J =
8.2 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.31
Figure imgf000095_0001
(ddd, J = 8.2, 7.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz,
2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 9.90 (s, 1 H) 以下、参考化合物 3— 2、 3— 3、 24及び 25から選択される化合物を使用し、化合物 1—1の製造方法に準じて、化合物 1— 2〜1— 7を得た。
[表 46-1]
Figure imgf000096_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d ャ6 99.S0T/.00Z OAV / / — べェ ^ ^ — S)— 8—
Figure imgf000097_0001
S)— 8
— WL_C3、
'ε— [ =ェ乙（く、 ψ
— 8
4 く、+
（く、 +
Figure imgf000097_0002
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 96 99.S0T/.00Z OAV ボニルォキシメチル） 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2— オン (化合物 2— 1)
8—クロロメチル一 7— (5—フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 3, 3—ジメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（参考化合物 4— 2、 50. 9mg、 0. 14mm ol)、 5—メチルー 2 チォフェンカルボン酸（62. 5mg、 0. 44mmol)及び炭酸カリ ゥム（79. 9mg、0. 58mmol)を無水 N, N ジメチルホルムアミド（1. 5mL)に懸濁 し、 80°Cで 4. 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（30mL)及び水（30mL)をカロえ 分配した。有機層を水（30mL)及び飽和食塩水（30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記化合物（55. Om g)を無色固体として得た。（収率 85%)
[表 47]
Figure imgf000098_0001
以下、参考化合物 4 1〜4 3、 14- 1, 14 2及び巿販化合物から選択される化 合物を使用し、化合物 2—1の製造方法に準じて、化合物 2— 2〜2— 19を得た。
[表 48-1]
iz-s ']
Figure imgf000099_0001
iiIS£0/.00Zdf/13d Z6 99"0動 OZ OAV
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 86 99.S0T/.00Z OAV
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 66 99.S0T/.00Z OAV
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 001- 99.S0T/.00Z OAV
Figure imgf000103_0001
[表 48-6] [ -晦]
Figure imgf000104_0001
ZZlSS0/ -00Zdf/I3d 99LS01/L00I ΟΛΛ 1 1.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1 H),
7.47 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 9.84 (s, 1 H)
Figure imgf000105_0001
実施例 3
7- (4—フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8—フエノキシメチル 3, 3—ジメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン (ィ匕合物 3— 1)
8 クロロメチル一 7— (4—フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（参考化合物 4—1、 47. lmg、 0. 14mm ol)、フエノール（37. 5mg、 0. 40mmol)及び炭酸カリウム（73. Omg、 0. 53mmol )の混合物を無水 N, N—ジメチルホルムアミド（1. 5mL)に懸濁し、 80°Cで 19時間 攪拌した。放冷後、酢酸ェチル（30mL)及び水（30mL)を加えて分配した。有機層 を水（30mL)及び飽和食塩水（30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記化合物（35. 7mg)を淡黄色固体とし て得た。（収率 67%)
[表 49]
Figure imgf000105_0002
以下、参考化合物 4 2、 14- 1, 14 2及び市販化合物から選択される化合物を 使用し、化合物 3—1の製造方法に準じて、化合物 3— 2〜3— 19を得た。 [表 50-1]
7—（5—フルオロー 2-メトキシフエ二ル）一 8 1H-NMR (400 MHz, D SO-d6)
—フエノキシメチル一3， 3—ジメチルー 3, 4- δ 1.19 (s, 3Η), 1.28 (s, 3H)， 3.65 (s, 3H)， 4.62 (d, ジヒドロー —キノキサリン一 2—オン（化合 J = 11.5 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.18 物 3— 2) (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8
Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 2H), 9.56 (s, 1H)
Figure imgf000107_0001
7 _ (5—フルオロー 2—メトキシフエ二ル）一 8 Ή-N R (500 MHz, DMSO- d6)
一（3—フルオロフエノキシメチル）一3, 3—ジメ d 1.19 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.63 (d, チルー 3, 4—ジヒドロー —キノキサリン一 2 J = 11.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.19 一オン (化合物 3— 3) (s, 1H), 6.56-6.59 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz,
1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 9.66 (s, 1H)
Figure imgf000107_0002
7— (5—フルオロー 2—メトキシフエ二ル）一 8 1H-NMR (400 MHz, DMSO— ）
一（4ーメチルフエノキシメチル）一 3, 3—ジメチ δ 1.18 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.64 (s, ルー 3, 4—ジヒドロ一1〃_キノキサリン一 2— 3H), 4.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.7 オン（化合物 3— 4) Hz, 1H), 6.17 (s, 1H)， 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.3, 3.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.11 (td, J： 9.0, 3.2 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H)
Figure imgf000107_0003
7— (5—フルオロー 2—メトキシフエ二ル）一 8 Ή-N R (400 MHz, D SO-d6)
_ (3—メチルフエノキシメチル）一3, 3—ジメチ δ 1.18(s, 3H), 1.28 (s, 3H)， 2.19 (s, 3H), 3.66 (s, ルー 3, 4—ジヒドロー 1〃一キノキサリン一 2— 3H), 4.61 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.9 オン (化合物 3— 5) Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.50-6.60 (m, 1H), 6.52 (s,
1H)， 6.65-6.78 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), ( ·ή·^
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ZZTSS0/.00idf/X3d 901· 99/.S01/.00Z OAV -OS挲]
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ZZTSS0/.00idf/X3<I 99Z.S01/Z.00Z OAV [S- OS挲]
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ZZTSS0/.00Zdf/X3d 801- 99.S0T/.00Z OAV [9-OS挲]
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ZZTSS0/.00Zdf/X3d 601· 99.S0T/.00Z OAV Ό §^9 ·09)マ fi 邈 ¾ 1¾ ΐουιυι8ΐ Ό §^S ·6ΐ)ベ fi- ^ — 、 0ο raragi Ό
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ZZTSS0/.00Zdf/X3d 0 99.S0T/.00Z OAV 4mmol)の混合物を無水 N, N ジメチルホルムアミド（lmL)に懸濁し、 80°Cでー晚 攪拌した。放冷後、酢酸ェチル（30mL)及び水（30mL)を加え分配した。有機層を 水（30mL)及び飽和食塩水（30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記化合物 (48. 2mg)を淡黄色固体とし て得た。（収率 80%)
[表 51]
Figure imgf000113_0001
以下、参考化合物 4 2、 14- 1, 14 2及び市販化合物から選択される化合物を 使用し、化合物 4—1の製造方法に準じて、化合物 4 2〜4 11を得た。
[表 52-1]
こつ (^jf一 ε)—
ェ乙ー ロ っ"こ一 S)—ん
Figure imgf000114_0001
iilSS0/.00Zdf/X3d ZYY 99.S0l/.00i OAV
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ZZTSS0/.00Zdf/X3d ε 99.S0T/.00Z OAV 一 ε
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ZZlS^0/L00Zdr/13d 99.S0T/Z.00Z OAV
Figure imgf000117_0001
実施例 5
8 べンゾィルォキシメチルー 7—（5 フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 1 , 3, 3— トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（ィ匕合物 5— 1)
8 ベンゾィルォキシメチル 7— (5—フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 3, 3 ジ メチル 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（ィ匕合物 1— 3、 42. 9mg、 0. 099mmol)、ようィ匕メチノレ（30. 7 μし、 0. 49mmol)及び炭酸セシウム（89. Omg、 0 . 27mmol)の混合物を無水 N, N ジメチルホルムアミド（ImL)に懸濁し、室温で 1 . 5時間攪拌した。酢酸ェチル（lOOmL)を加え希釈した。水（lOOmL)及び飽和食 塩水（50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で 精製することにより標記化合物（35. Omg)を無色アモルファスとして得た。（収率 79 %)
[表 53]
Figure imgf000118_0001
以下、化合物 1— 4〜1— 7、 2— 1〜2— 6、 2— 13、 3— 1〜3— 6、 4— 1〜4— 4、 2 2及び市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物 5— 1の製造方法に準じ て、化合物 5— 2〜5— 25を得た。
[表 54- 1]
こ一 s)—乙
^ 一S)—ん
Figure imgf000119_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d III 99.S0T/.00Z OAV
Figure imgf000120_0001
lSS0/L00ZdT/L3d 8 99/,£0l/.00Z OAV
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Figure imgf000121_0001
ZZl^0/L00Zdr/13d 6 99.S01/.00Z OAV
Figure imgf000122_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 031- 99.S0T/.00Z OAV [9- 挲]
Figure imgf000123_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 1-31. 99.S0T/.00Z OAV
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0002
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 331- 99.S0T/.00Z OAV [8- 挲]
Figure imgf000125_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 99.S0T/.00Z OAV [6- 挲]
Figure imgf000126_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 1731- 99.S0T/.00Z OAV 合物 5— 24) Hz, 1 Η), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1 Η), 6.83 (dd, J =
8.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.19-7.23 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.64 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 7.6 Hz, 1 H)
Figure imgf000127_0001
8—（5—ブロモチォフェン一 2—ィルカルボ二 Ή-NMR (500MHz, CDCI3)
ルォキシメチル）一 7 _ [2—メトキシー 4— ( 2 δ 1.23 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.45 (s, 一メチルベンゾィルォキシ）フエ二ル]— 1 , 3 , 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 1 H), 5.17 (d, J = 13.3 3—トリメチゾレー 3 , 4—ジヒドロー 1 W—キノキ Hz, 1 H), 5.34 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 7.9 サリン一 2—オン（化合物 5— 25) Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J =
7.9, 2.1 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.33-7.36 (m, 2H)， 7.38 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 7.7 Hz, 1 H)
Figure imgf000127_0002
実施例 6
8- (5 フルォロ一 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシ一 4 トリフルォロ メトキシフエ二ル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2— オン (化合物 6— 1)
アルゴン雰囲気下、 7 ブロモー 8—（5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） - 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン（参考化合物 8 — 1、 49. 7mg、 0. 122mmol)、 2—メトキシ— 4 トリフルォロメトキシフエ-ルポ口 ン酸（58. lmg、 0. 246mmol)、炭酸セシウム（119mg、 0. 36mmol)及び二塩ィ匕 ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π) (12. Omg、 0. 0171mmol)の混合物を 無水 N, N ジメチルホルムアミド（0. 5mL)に懸濁し、 80°Cで 2時間攪拌した。放冷 後、酢酸ェチル（lOOmL)及び水（lOOmL)をカ卩えて分配した。有機層を飽和食塩 水（50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得ら れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製す ることにより標記化合物（52. 7mg)を無色アモルファスとして得た。（収率 85%) [表 55]
Figure imgf000128_0001
以下、参考化合物 8— 1〜8— 4、 17、 18— 1〜18— 5、 20— 1、 20— 2及び巿販化 合物から選択される化合物を使用し、化合物 6— 1の製造方法に準じて、化合物 6— 2〜6— 34及び 6— 37〜6— 43を得た。また、参考ィ匕合物 19— 2、 19— 3及び巿販 化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物 20— 1の製造方法に準じた後、 さらに参考化合物 8— 1及び市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物 6— 1の製造方法に準じて、化合物 6— 35及び 6— 36を得た。
[表 56- 1]
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Figure imgf000129_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d LZY 99.S0T/.00Z OAV [ε- 9S挲]
Figure imgf000130_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 831- 99.S0T/.00Z OAV [ト 9S挲]
Figure imgf000131_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 631- 99.S0T/.00Z OAV [S- 9S挲]
Figure imgf000132_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d οεΐ· 99.S0T/.00Z OAV [9- 9S挲]
Figure imgf000133_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 99.S0T/.00Z OAV [Z-9S¾
Figure imgf000134_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 3ε i- 99.S0T/.00Z Ο [8-9S挲]
Figure imgf000135_0001
ZZTSS0//.00Zdf/X3d εει> 99 .S01/Z.00Z OAV [6- 9S挲]
Figure imgf000136_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 99.S0T/.00Z OAV [Οΐ- 9S挲]
Figure imgf000137_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 9ε I. 99.S0T/.00Z OAV [π— 9S挲]
Figure imgf000138_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 9ε ΐ· 99.S0T/.00Z OAV βΐ- 9S挲]
Figure imgf000139_0001
ZZlSS0/ .00Zdf/X3d 99Z.S0T/ .00J OAV [ει- 9S挲]
Figure imgf000140_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 8ε ΐ· 99.S0T/.00Z OAV [W- 9S挲]
Figure imgf000141_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 6ε ΐ· 99.S0T/.00Z OAV [SI- 9S挲]
Figure imgf000142_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d OH 99.S0T/.00Z OAV 1 H), 6.64 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 8.0
Hz, 1 H), 6.71 (td, J二 7.7, 1.5 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H)
H
7— (2—メトキシー 5—二トロフエ二ル）一 8— 1 H-NMR (500 MHz, CDCI3)
(2—メトキシフエ二ルァミノメチル）一1 , 3 , 3— δ 1.25 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.70 (s, トリメチル一3 , 4—ジヒドロ一 1 W—キノキサリ 3H), 3.82 (s, 1 H), 3.89 (s, 3H), 4.06 (d, J = 14.1 ン一 2—オン（化合物 6— 43) Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 4.30 (br s, 1 H),
6.28 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H)， 6.57 (td, J = 7.8' 1.4 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 6.70 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1 H)
H 実施例 7
8- (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）—7— (2 二トロフエ-ル）— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（ィ匕合物 7—1)
7- (5, 5 ジメチル [1, 3, 2]ジォキサボリナンー2—ィル）ー8—（5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサ リン— 2—オン（参考ィ匕合物 21、 68. 2mg、 0. 155mmol)、 2 二トロ 1—ョードベ ンゼン（79. Omg、 0. 317mmol)、炭酸水素ナトリウム（41. 5mg、 0. 494mmol)及 びテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (19. Omg、 0. 0164mmol)の混 合物を N, N ジメチルホルムアミド (0. 5mL)及び水（0. 5mL)の混合溶媒に懸濁 し、マイクロ波を照射して 120°Cで 30分間攪拌した。放冷後、酢酸ェチル（15mL)及 び水（15mL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（15mL)で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記化合物 (42. 6 mg)を黄色固体として得た。 （収率 61%) [表 57]
Figure imgf000144_0001
以下、参考化合物 22及び市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物 7 の製造方法に準じて、化合物 7— 2を得た。
[表 58]
7— (2 シァノフエ二ル）一 8 _ (5 フルォロ Ή-NMR (400 MHz, CDCI3)
—2—メチルフエノキシメチル）一1 , 3 , 3 トリ δ 1.15 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)， 3.45 (s, メチル一3， 4 ジヒドロ一 1〃一キノキサリン一 3H), 3.88 (s, 1 H), 4.72 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 5.21 2 オン（化合物 7— 2) (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 6.13 (dd, J = 1 1.0, 2.4 Hz,
1 H)， 6.46 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1 H), 7.61 (td, J二 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1 H)
Figure imgf000144_0002
実施例 8
7- (5—ァミノ一 2—メトキシフエ-ル） 8— (5—フルォロ一 2—メチルフエノキシメチ ル）一 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（ィ匕合物 8 1)
8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシ一 5 -トロフエ -ル） 1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（ィ匕合物 6— 27、 18. 8mg、 0. O392mmol)及び塩ィ匕すず（Π) (23. Omg、 0. 121mmol) の混合物を無水 N, N—ジメチルホルムアミド（0. 25mL)及び無水エタノール（0. 5 mL)の混合溶媒に懸濁し、 80°Cで一晩攪拌した。放冷後、酢酸ェチル（lOmL)で 希釈した後、 pHが 9になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出する固 体をろ去した後、母液を水（50mL)及び飽和食塩水（50mL)で順次洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記化合物（8. 2 mg)を茶色固体として得た。 （収率 47%)
[表 59]
Figure imgf000145_0001
以下、化合物 6— 28を使用し、化合物 8—1の製造方法に準じて、化合物 8— 2を得 た。
[表 60]
Figure imgf000145_0002
実施例 9
8- (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (5—ヒドロキシメチル- トキシフエニル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリン ン (化合物 9 1) 8- (5 フルォロ一 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシ一 5—メトキシカ ルボニルフエニル）ー1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2— オン（化合物 6— 37、 50. 2mg、0. 102mmol)を無水テトラヒドロフラン（0. 5mL)に 溶解し、 0°Cで水素化リチウムアルミニウム（6. 8mg、0. 18mmol)をカ卩えた。同温で 30分間攪拌した後、反応液に酢酸ェチル（lmL)及び水（lmL)を順次加えた。さら に酢酸ェチル（lOmL)及び水（lOmL)を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（10 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製すること により標記化合物（29. 8mg)を淡黄色固体して得た。 （収率 63%)
[表 61]
Figure imgf000146_0001
以下、化合物 6— 42を使用し、化合物 9—1の製造方法に準じて、化合物 9— 2を得 た。
[表 62]
Figure imgf000147_0001
実施例 10
7- (5—カルボキシ一 2—メトキシフエ-ル） 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキ シメチル）一 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（ィ匕 合物 10— 1)
8— (5 フルォロ一 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシ一 5—メトキシカ ルボニルフエニル）ー1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2— オン（化合物 6— 37、 50. 5mg、 0. 103mmol)をテトラヒドロフラン（lmL)及びメタノ ール（lmL)の混合溶媒に溶解し、 4規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 5mL)をカロえ、 室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸ェチル（15mL)及び 0. 25規定塩酸（20mL)を 加えて分配した。有機層を飽和食塩水（15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン 酢酸ェチル)で精製した。得られた残留物をクロ口ホルム（3mL)でろ 取することにより標記化合物（20. 3mg)を淡黄色固体して得た。（収率 42%)
[表 63]
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- d6)
δ 0.83 (s, 3H), 1.1 1 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.32 (s， 3H), 3.86 (s, 3H), 4.75 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 5.20 (d, J = 13.7 Hz, 1 H), 6.15-6.17 (m, 2H), 6.49 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.83 (s, 2H), 6.99 (t, J二 7.7 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 12.6 (br s, 1 H) [0278] 以下、化合物 6— 42を使用し、化合物 10— 1の製造方法に準じて、化合物 10 得た。
[表 64]
Figure imgf000148_0001
[0279] 実施例 11
8- (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (4—ヒドロキシ一 2—メトキシ フエ-ル）ー1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン（ィ匕 合物 11)
7- (4—ベンゾィルォキシ—2—メトキシフエ-ル）—8— (5—フルオロー 2—メチル フエノキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2— オン（化合物 6— 31、 422mg、 0. 761mmol)をメタノール（2mL)及びテトラヒドロフ ラン（2mL)の混合溶液に溶解し、 4規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 761mL、 3. 04 mmol)を加えた。反応液を室温で 40分間攪拌した後、水（lOOmL)及び 1N塩酸 (4 mL)を加えた。酢酸ェチル（lOOmL)で抽出した後、有機層を水（lOOmL)及び飽和 食塩水（50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去 した。得られた残留物をへキサン（ 10mL)及び酢酸ェチル (lOmL)の混合溶液で濾 取することにより標記化合物（292mg)を無色固体として得た。（収率 85%)
[表 65] Ή-N R (400 MHz, CDCI3)
δ 0.91 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.68 (br s, 1 H), 3.80 (s, 3H), 4.85 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 5.21 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 6.05 (dd, J = 1 1.4, 2.5 Hz, 1 H), 6.38 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 6.50-6.53 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.87-6.91 (m, 1 H)， 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)
[0280] 実施例 12
7- (2—メトキシ一 4—メトキシメトキシフエ-ル） 8— [N— (2—メトキシフエ-ル） N— (9 フルォレニルメトキシカルボ-ル）アミノメチル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 -ジヒドロ 1H—キノキサリン一 2—オン（化合物 12—1)
7- (2—メトキシ一 4—メトキシメトキシフエ-ル） 8— (2—メトキシフエ-ルアミノメ チル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（ィ匕合物 6— 39、 104mg、 0. 212mmol)及び炭酸水素ナトリウム（22. Omg、 0. 262mmol )を 1, 4 ジォキサン（1. 5mL)及び水（lmL)の混合溶液に溶解し、塩化 9 フル ォレニルメトキシカルボ-ル（60. 3mg、0. 233mmol)を加えた。反応液を室温で 3 0分間攪拌した後、酢酸ェチル（50mL)を加え希釈した。水（50mL)及び飽和食塩 水（50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した 。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精 製することにより標記化合物（149mg)を無色アモルファスとして得た。（収率 99%) [表 66]
Figure imgf000149_0001
[0281] 以下、化合物 6— 41及び巿販化合物から選択される化合物を使用し、化合物 12— 1 の製造方法に準じて、化合物 12— 2を得た。
[表 67]
Figure imgf000150_0001
実施例 13
7- (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ノレ） 8— [N— (2—メトキシフエ-ノレ） N— ( 9 フルォレニルメトキシカルボニル）アミノメチル]— 1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジ ヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（ィ匕合物 13— 1)
7- (2—メトキシ一 4—メトキシメトキシフエ-ル） 8— [N— (2—メトキシフエ-ル） —N— (9 フルォレニルメトキシカルボ-ル）アミノメチル]— 1, 3, 3 トリメチル 3 , 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（ィ匕合物 12— 1、 137mg、0. 192mmol )を 1, 4 ジォキサン（lmL)に溶解し、 4規定塩化水素 Z1, 4 ジォキサン溶液（1 44 μ 0. 576mmol)をカ卩えた。反応液を室温で 2時間攪拌した後、酢酸ェチル（1 OOmL)を加え希釈した。水（lOOmL)及び飽和食塩水（50mL)で順次洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記化合物（71 . 6mg)を無色固体として得た。（収率 56%)
[表 68] Ή-NMR (400 MHz, CDCI3)
δ 1.27 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.49-4.15 (m, 10H), 4.39-4.59 (m, 1 H)， 5.23-5.90 (m, 2H), 6.29-7.33 (m, 15H), 7.62—7.66 (m, 2H)
以下、化合物 5— 20及び 12— 2を使用し、化合物 13— 1の製造方法に準じて、化合 物 13— 2及び 13 - 3を得た。
[表 69]
Figure imgf000151_0001
[0284] 実施例 14
7- (4ーブチリルォキシー2—メトキシフエ-ル）ー8—（5 フルオロー 2 メチルフエ ノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（ 化合物 14 1)
8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (4—ヒドロキシ一 2—メトキシ フエ-ル）ー1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン（ィ匕 合物 11、 25mg、 0. O55mmol)をテトラヒドロフラン（lmL)に溶解し、トリェチルアミ ン（20 し、 0. 14mmol)及び塩ィ匕ブチリノレ（7. 6 μ 0. O73mmol)を川頁次カロえた 。反応液を室温で 1時間攪拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記化合物（27mg)を無色アモルファスとして得 た。（収率 92%)
[表 70]
Figure imgf000152_0001
[0285] 以下、化合物 8— 2、 11、 13— 2及び巿販化合物から選択される化合物を使用し、化 合物 14— 1の製造方法に準じて、化合物 14— 2〜 14— 62を得た。
[表 71- 1]
Figure imgf000153_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d I-9I- 99.S01/.00Z OAV 'ΖΗ 9 'ε·8 = Γ 'Ρ¾ LS"9 '(HI 's) 9 9 '(HL 'ΖΗ
92 'l- U = Γ 'ΡΡ) Sに 9 '(Η !■ '^Η LZi = Γ 'Ρ)
'(HI 'ZH LZI = Γ 'Ρ) .8 '(HC ' L8E '(HE 's)
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'ε ' L—（つ/ 1 ? <■く、^ ェ ·Κ εε'ε '(Ηε ' ε6·ι '(HC 'S) LO I 'απε 98Ό 9 ) <— 2—ロ 一 S)—8— [つ f=i乙
(9ρ— oswa 'ΖΗΙΛΙ oot aWN-HT 一 S—（く、^ ：つ 0 ベ /□□ 一 1 ) _ W—乙
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'ZH 08 r 'ρ) 9ετ. ' n 'ζΗ ττ = r 'ρ) LVL '(HI.
'2Η Z Z Ό"8 = Γ 'ΡΡ) ZQ'L '(ΗΙ· '^) 807.-669 '(Ηί ιζ一 。
'ΖΗに 8 = Γ 'Ρ) 989 '(HL '2Ηに 8 = Γ 'Ρ) 289 '(ΗΙ
'ΖΗ 97 'V2 = Γ 'Ρ¾ 1 9 '(HL 's) 9に 9 '(HL 'ΖΗ
S3 '021 = Γ 'ΡΡ) Sに 9 '(HL Η 8GI = Γ 'Ρ) ベ 一 3—ベ ( 4÷Ζ+— WL— CI —セ 'ε
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'(HI 'ΖΗ 8ΈΙ = Γ 'Ρ) 98 '(Ηε L8 '(HC 's)
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'ΖΗ 6 L = Γ 'Ρ) 98'9 '(ΗΙ 'ΖΗ 6 = Γ 'Ρ) 389 '(HL
'ΖΗ VZ 'Z = Γ 'Ρ¾ 0S 9 '(hU ,s) 9に 9 '(HL ΖΗ (ヤー 呦
'9 H = Γ 'ΡΡ) 9に 9 '(HL '2Η 6ΤΙ = Γ 'Ρ) S 一 3—べ WL— ad ^— 'ε
'(HI. 'ζΗ 6·ει = r 'Ρ)乙8卞 '(Η ,s) ε8.ε '(Ηε 一つ c ) ^C — ε 'ε ' 1_—（っ(^ く、 ェ dつ r ^ε ε '(Ηε 's) ε6·ι '(HC ' βο ι '(HC ' ο8,ο g — S—ロ ー S)_8_[ =i く、^ H
(9Ρ - OSWa 'ΖΗΙΛΙ 009) aiAI -Hi
(HL 'ZH L I 'VL = Γ 'PP) S6. '(HI 'ZH L 'VL
ZZlS^0/L00Zdt/L3d Z9V 99Z.S01/.001 OAV
Figure imgf000155_0001
[表 71- 4]
Figure imgf000156_0001
[表 7ト 5]
Figure imgf000157_0001
[表 71 - 6]
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0002
ZZTSS0/Z.00Zdf/X3d 991- 99.S0T/.00Z OAV
Figure imgf000159_0001
[表 71- 8]
Figure imgf000160_0001
[表 71-9]
Figure imgf000161_0001
[表 71-10]
Figure imgf000162_0001
[表 71-11]
Figure imgf000163_0001
[表 71-12]
Figure imgf000164_0001
[表 71-13]
Figure imgf000165_0001
[表 71-14]
Figure imgf000166_0001
[表 71-15]
Figure imgf000167_0001
[表 71 - 16]
Figure imgf000168_0001
[表 71-17]
Figure imgf000169_0001
[表 71-18] 1H), 6.71 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 5H)
H
フ一（4—シクロへキシルカルポニルォキシ _ 2 'H-NMR (500 MHz, CDCI3)
ーメトキシフエ二ル）一 8— (5—メチルチオフェン δ 1.20 (s, 3H), 1.29-1.39 (m, 3H), 1.42 (s, 3H), —2—ィルカルボ二ルォキシメチル）一 1 , 3, 3 1.57-1.72 (m, 3H), 1.82—1.85 (m, 2H), 2.05—2.09 一トリメチル一3, 4—ジヒドロー 1W—キノキサ (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.55—2.60 (m, 1H), 3.41 (s, リン一 2—オン（化合物 14— 52) 3H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 5.10 (d, J = 13.3
Hz, 1H), 5.28 (d, J = 13.3 Hz, 1H)， 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J二 8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.25-7.26 (m, 1H), 7.43 (d, J = 3.8 Hz, 1H)
H
7— [2—メトキシー 4_ (4—メトキシベンゾィル 'H-NMR (400 MHz, CDCI3)
ォキシ）フエニル]一 8— (5—メチルチオフェン一 δ 1.22 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)， 2.47 (s, 3H), 3.46 2—ィルカルポ二ルォキシメチル）一 1, 3, 3- (s, 3H)， 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), トリメチルー 3, 4—ジヒドロ一 1W—キノキサリ 5.13 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 13.3 Hz, ンー 2—オン（化合物 14一 53) 1H), 6.70 (d, J二 3.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 6.81 (d, J二 2.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.1,
°y 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.00 (d, J - ^s 一
8.9 Hz, 2H)， 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H) ノ0
H
7— [2—メトキシー 4— (チォフェン一 2—ィル 'H-NMR (500 MHz, CDCI3)
カルボニルォキシ）フヱニル]一 8—（5—メチル δ 1.22 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.47 チォフェン一 2—ィルカルボニルォキシメチル） (s, 3H), 3.77 (s, 3H).3.80 (s, 1H), 5.13 (d, J = -1 , 3, 3—トリメチル一3, 4—ジヒドロ一 13.1 Hz, 1 H), 5.30 (d， J = 13.1 Hz, 1 H), 6.70 (d, J 一キノキサリン一 2—オン（化合物 14— 54) = 3.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J
[表 71-19]
Figure imgf000171_0001
[表 71- 20]
Figure imgf000172_0001
[表 71- 21]
Figure imgf000173_0001
実施例 15
8- (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4 シカルボ-ルペンゾィルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 H キノキサリン一 2—オン (ィ匕合物 15— 1)
8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (4—ヒドロキシ フエ-ル）一 1, 3, 3—トリメチルー 3, 4—ジヒドロー 1H—キノキサリンー2—オン（ィ匕 合物 11、 25. 3mg、 0. 0562mmol)、イソフタル酸モノメチル（20. 5mg、 0. 114m mol)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（38. 8 L、 0. 223mmo)及び O— (7— ァザべンゾトリアゾール—1—ィル）—N, N, N, N—テトラメチルゥロニゥムへキサフ ルォロホスフェート（43. 4mg、0. 114mmol)の混合物を無水 N, N—ジメチルホル ムアミド (0. 5ml)に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸ェチル（15mL)を 加え希釈した。水（ 15mL)及び飽和食塩水（ 15mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精製することにより標記化合物（22. Omg)を 無色固体として得た。（収率 64%)
[表 72]
Figure imgf000174_0001
以下、化合物 8— 2、 11、 13— 2及び市販化合物から選択される化合物を使用し、化 合物 15— 1の製造方法に準じて、化合物 15— 2〜 15— 32を得た。
[表 73-1] 8— (5—フルォロ一 2—メチルフエノキシメチ Ή-NMR (400 MHz, CDCI3)
ル）一 7— [2—メトキシ一 4— (2—メチルピリジ <50.96 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)， 2.03 (s, 3H), 2.96 (s, ン一 3—ィルカルポニルォキシ）フエニル]一 1. 3H)， 3.47 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.88 3, 3—卜 Uメチ; Iレー 3, 4—ジヒド '□— 1 W—キノ (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 13.7 Hz, 1H), キサリン— 2—オン（化合物 15-2) 6.09 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (td, J = 8.3,
2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 6.87 (d, J = r 2.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.93 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.2
Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.0， 2.0 Hz, 1 H), 8.72 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz. 1H)
Η
8—（5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチ 1H-NMR (500 MHz, CDCI3)
ル）一 7 _ [2—メトキシ一 4一（3—メチルフラン δ 0.95 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.47 一 2—ィルカルポニルォキシ）フ Iニル]一 1 , (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.72 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3, 3—トリメチルー 3, 4—ジヒドロー 1〃一キノ 4.87 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 13.6 Hz, キサリン一2—オン（ィ匕合物 15— 3) 1 H), 6.08 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1 H), 6.39 (td, J =
8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 - 6.92 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H〉， 6.94 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H)
H
7— [4—（2—ァセトキシベンゾィルォキシ）一 Ή-N R (500 MHz, CDCI3)
2—メトキシフエ二ル]— 8— (5—フルォロ一 2 δ 0.96 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)， 2.02 (s, 3H), 2.34 ーメチルフエノキシメチル）一 1 , 3, 3—トリメチ (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.73 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), ルー 3, 4—ジヒドロ一 1〃一キノキサリン一 2— 4.87 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 13.4 Hz, オン (化合物 15— 4) 1H), 6.08 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.40 (td, J =
8.3.2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J二 7.5 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H),
[表 73- 2] 2.02 (s, 3H), 3.47
(s, 3H), 4.87 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.09 (dd,
2.4 Hz, (m.1H), Hz, 1H), J = 8.1 Hz, J = 2.0 Hz,
2.02 (s, 3H), 2.50 (br s, 1H), 3.84 (s， 3H), (d, J = 13.4 Hz, (td, J = 1H), 6.91 2.4 Hz, 1H), 1H), 7.36 1H), 8.28
2.02 (s, 3H)， 2.46 s, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.21 (d, J = 13.7 Hz,
(d, J =
Figure imgf000176_0001
[表 73-3]
Figure imgf000177_0001
[表 73-4]
Figure imgf000178_0001
[表 73-5]
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000179_0002
ZZTSS0/.00Zdf/X3d III 99.S0T/.00Z OAV
Figure imgf000180_0001
[表 73-7]
Figure imgf000181_0001
[表 73-8]
Figure imgf000182_0001
[表 73-9]
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000183_0002
ZZlSS0/.00idf/X3d !•81· 99"0動 OAV 一キノキサリン一 2—オン（化合物 15— 28) = 3.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 。 _ (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 9.06 く sVn r°, (d, J = 0.6 Hz, 1H)
/° N
H
7— [2—メトキシー 4— (2—メチルピリジン一 3 1H-NMR (500 MHz, CDCI3)
ーィルカルボニルォキシ）フエニル]一 8— (5— δ 1.22 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.94 メチルチオフェン一 2—ィルカルボニルォキシメ (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 1H), チル）ー1, 3, 3—トリメチル一3, 4—ジヒドロ 5.14 (d， J = 13.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 13.4 Hz, —1〃一キノキサリン一 2—オン（化合物 15— 2 1H), 6.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J二 8.1 Hz, 9) 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J二 8.3,
2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.33 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H)
Η
7— [4一（3_ァセチルペンゾィルォキシ）ー2 'H-NMR (500 MHz, CDCI3)
ーメトキシフエ二ル]— 8—（5—メチルチオフェン 6 1.22 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.71 一 2—ィルカルボ二ルォキシメチル）一 1, 3, 3 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.14 (d, J = 一トリメチルー 3, 4—ジヒドロ一 1W—キノキサ 13.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J リン一 2—オン（化合物 15— 30) = 3.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J
= 2.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J =8.1, 2.1 Hz, 1H)， 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz,
Figure imgf000184_0001
uN 1H), 8.77 (t, J = 1.6 Hz, 1H)
H
7一（4— tert—ブトキシカルボニルアミノアセチ Ή-NMR (400 MHz, CDCI3)
ルァミノ一 2—メトキシフエ二ル）一 8—（5—フル δ 0.91 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)， 2.01 オロー 2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3— (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.84 (s, 3H)，
[表 73- 11]
Figure imgf000185_0001
実施例 16
8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）一7— [2—メトキシ一 4— [N—メチ ルー N— (ピリジン— 4—ィルカルボ-ル）ァミノ]フエ二ル]— 1， 3, 3—トリメチル—3 , 4—ジヒドロー 1H—キノキサリン一 2—オン（ィ匕合物 16— 1)
8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）一7— [2—メトキシ一 4— (ピリジン —4—ィルカルボ-ルァミノ）フエ-ル]— 1 , 3, 3—トリメチルー 3, 4—ジヒドロ— 1H —キノキサリン一 2—オン（ィ匕合物 14一 21、 13. 9mg、0. O251mmol)、炭酸セシゥ ム（41. 7mg、0. 128mmol)及びようィ匕メチノレ（4. 7 μ 、 0. 075mmol)の混合物 を無水 N， N—ジメチルホルムアミド (0. 5ml)に懸濁し、室温で 3時間攪拌した。反 応液に酢酸ェチル（lOmL)を加え希釈した。水（10mL)及び飽和食塩水（10mL) で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精製すること により標記化合物 (4. 6mg)を黄色アモルファスとして得た。（収率 32%)
[表 74]
Figure imgf000186_0001
以下、化合物 14 17〜 14 20及び市販化合物から選択される化合物を使用し、 化合物 16— 1の製造方法に準じて、化合物 16— 2〜 16— 5を得た。
[表 75-1]
Figure imgf000186_0002
Figure imgf000187_0001
)—8— [ / -ェ 、^ Η ー ( ^ / / ^ -ェ crn^— ε)
Figure imgf000187_0002
[2-SZ¾
ZilSS0/.00Zdf/XJd 981- 99.S0T/.00Z OAV 8- (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）一 7— (4—ヒドロキシ一 2—メトキシ フエニル）ー1, 3, 3—トリメチノレー 3, 4—ジヒドロー 1H—キノキサリンー2—オン（ィ匕 合物 11、 20. 3mg、 0. 0451mmol)を無水ジクロロメタン（0. 5mL)に溶解し、トリエ チノレアミン（13. 6 し、0. 0977mmol)及びイソシアン酸 3—クロ口フエ-ノレ（6 /x L、 0. 05mmol)を順次加えた。反応液を室温で 1時間攪拌した後、シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精製することにより標記化合物（22. 4m g)を無色固体として得た。（収率 82%)
[表 76]
Figure imgf000188_0001
以下、化合物 8— 2、 11、 13— 2及び巿販化合物から選択される化合物を使用し、化 合物 17— 1の製造方法に準じて、化合物 17— 2〜17— 17を得た。
[表 77-1]
8_ (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）一 Ή-N R (400 MHz, CDCI3)
7— (2—メトキシ一 4—フエニルァミノカルポニル 6 0.93 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), ォキシフエニル）一 1, 3, 3—トリメチルー 3, 4— 3.47 (s, 3H), 3.72 (s, 1H)， 3.83 (s, 3H), 4.87 (d, ジヒドロー 1 W—キノキサリン一 2—オン（化合物 1 J = 13.7 Hz, 1H)， 5.22 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7-2) 6.07 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (td, J =
8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.91 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.31-7.56 (m, 6H)
Figure imgf000189_0001
8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）一 Ή-NMR (500 MHz, CDCI3)
7— (2—メトキシ一4—プロピルアミノカルボニル δ 0.92 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26
[表 77- 2]
Figure imgf000190_0001
[表 77-3]
Figure imgf000191_0001
[表 77-4] カルボニルォキジ）フエニル]一 1 , 3, 3_トリメチ 2.34 (s.3Η), 3.47 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.83 (s, ルー 3, 4—ジヒドロ一 1 W—キノキサリン一 2—ォ 3H), 4.87 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.22 (d, J = ン (化合物 17— 9) 13.7 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H)，
6.39 (td， J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
UN
H
7—（4一エトキシカルポニルメチルァミノカルボ二 1H-N R(400 MHz, CDCI3)
ルォキシ一 2—メトキシフエ二ル）一 8—（5—フル (5 0.93 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.32 (t. J = 7.2 オロー 2—メチルフエノキシメチル）一 1 , 3, 3—ト Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.71 (s, リメチルー 3, 4—ジヒドロー 1W—キノキサリン一 2 1 H), 3.81 (s, 3H), 4.08 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.27 —オン（化合物 17— 10) (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 13.4 Hz, 1H)，
5.21 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.05 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1 H), 6.38 (td, J
0 H
- 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J 8.0 Hz, 1H), ハ。 N丫。 0 ι
6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H)， 6.88 (d. J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
H
8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）一 1H-NMR (400 MHz, CDCI3)
7— [2—メトキシー 4— [2— (2—メチルァクリロイ δ 0.93 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), ルォキシ）ェチルァミノカルボニルォキシ]フエ二 2.01 (s, 3H)， 3.46 (s, 3H), 3.63 (q, J = 5.6 Hz, レ]一 1, 3, 3—トリメチノレ一 3, 4—ジヒドロー 1 Λ 2H), 3.71 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.34 (t, J = 5.6 一キノキサリン一 2—オン（化合物 17— 11) Hz, 2H), 4.86 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.21 (d, J =
13.7 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.05 (dd, J = 11.4, 2.5 Hz, 1H), 6.18 (s,
0 H 1H), 6.38 (td, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 〜 γ r0' 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd,
J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H), 6.88 ζθ (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H)
Η
7—（4_ベンジルァミノ力ルポニルォキシ一 2—メ 1H-N R (400 MHz, CDCI3)
トキシフエ二ル）ー8—（5—フルオロー 2—メチルフ δ 0.92 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.01 (s, 3H),
[表 77-5] エノキシメチル）一 1, 3, 3—トリメチルー 3, 4—ジ 3.46 (s, 3Η), 3.70 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.49 (d, ヒドロー 1W—キノキサリン一 2—オン（化合物 17 J = 5.9 Hz, 2H), 4.86 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.21 一 12) (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H),
6.05 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 3H)， 6.88 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H)， 7.31-7.39 (m, 5H)
Figure imgf000193_0001
7— [4—（3—べンジルウレイド）一 2—メトキシフエ 1H-N R (400 MHz, CDCI3)
ニル]一 8—（5—フルオロー 2—メチルフエノキシメ δ 0.90 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)， 2.00 (s, 3H), チル）一 1, 3, 3—トリメチル一3, 4—ジヒドロー 1 3.45 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.80 (s, 3H)， 4.49 (d, 〃一キノキサリン一 2—オン（化合物 17— 13) J = 5.8 Hz, 2H)， 4.83 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.12
(t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H)， 6.37 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.1 丁 I I Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 5H)， 7.33 (d, J =
H 2.2 Hz, 1H)
8—（5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）一 Ή-N R (400 MHz, CDCI3)
7— [2—メトキシー 4一（3—フエニルウレイド）フエ δ 0.91 (s， 3H), 1.29 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 二ル]— 1, 3, 3_トリメチル一3, 4—ジヒドロ一 1 3.47 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.85 (d, 〃一キノキサリン一 2—オン（化合物 17— 14) J = 14.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H),
6.05 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H)， 6.38 (td, J二 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.0
H H T Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz,
1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87— 6.91 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 4H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz,
Η 1H)
7—（4一イソプロピルアミノカルボニルォキシ一 2 'H-N R (500 MHz, CDCI3)
ーメトキシフエ二ル）一 8— (5—メチルチオフェン一 (5 1.21 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.41 2—ィルカルポ二ルォキシメチル）一 1, 3, 3—トリ (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.44 (s, 3H)， 3.74 (s, 3H), メチル一3, 4—ジヒドロー 1〃一キノキサリン一 2 3.78 (s, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 4.87 (d, J =
[表 77-6]
Figure imgf000194_0001
実施例 18
8- (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ- ン— 4—ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1， 3， 3 トリメチルー 3, H キノキサリン一 2—オン (ィ匕合物 18— 1) 8- (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (4—ヒドロキシ一 2—メトキシ フエ-ル）ー1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン（ィ匕 合物 11、 153mg、 0. 340mmol)、 1, 1 ' カルボ-ルジイミダゾール（95. 6mg、 0 . 590mmol)及び 4 ジメチルァミノピリジン（5. 2mg、 0. 043mmol)の混合物を無 水テトラヒドロフラン（3ml)に溶解し、室温で 1時間攪拌した。反応液にモルホリン（58 . 3 /z L、 0. 666mmol)を加え、さらに 2時間攪拌した後、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製することにより標記化合物（61. 2mg)を無 色固体として得た。（収率 32%)
[表 78]
Figure imgf000195_0001
以下、化合物 11及び市販化合物から選択される化合物を使用し、化合物 18 製造方法に準じて、化合物 18— 2及び 18— 3を得た。
[表 79]
Figure imgf000196_0001
実施例 19
8- (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）一7— [2—メトキシ一 4— (N—メチ ルー N—フエ-ルァミノカルボニルォキシ）フエ二ル]— 1, 3, 3—トリメチルー 3, 4— ジヒドロ一 1 H—キノキサリンー 2—オン (化合物 19)
8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）一7— (4—ヒドロキシ一 2—メトキシ フエ-ル）ー1, 3, 3—トリメチルー 3, 4—ジヒドロー 1H—キノキサリンー2—オン（ィ匕 合物 11、 25. 4mg、 0. 0564mmol)及び塩化 N—メチルー N—フエ-ルカルバモイ ル（20. 4mg、0. 120mmol)の混合物をピリジン（lml)に溶解し、 100°Cで 2時間 攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へ キサン一齚酸ェチル)で精製することにより標記化合物（28. 7mg)を淡黄色ァモル ファスとして得た。（収率 87%)
[表 80]
Figure imgf000197_0001
実施例 20
7 - (4—アミノアセチルアミノー 2—メトキシフエ-ル）一 8— (5—フルオロー 2—メチ ルフエノキシメチル）一 1 , 3, 3—トリメチルー 3, 4—ジヒドロ一 1H—キノキサリン一 2 一オン 一塩酸塩 (化合物 20)
7—（4— tert—ブトキシカルボ-ルアミノアセチルアミノー 2—メトキシフエ-ル）一8 — (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）一1 , 3， 3—トリメチルー 3, 4—ジヒド 口一 1H—キノキサリン一 2—オン（ィ匕合物 15— 31、 10. 5mg、 0. O173mmol)を 1 , 4—ジォキサン (0. 2mL)に溶解し、 4規定塩化水素 Zl, 4—ジォキサン溶液 (41. 3 μ O. 165mmol)を加えた。反応液を室温で 4時間攪拌した後、へキサン（10m L)を加え希釈した。析出した固体を濾取することにより標記化合物（7. 8mg)を淡黄 色固体として得た。（収率 83%)
[表 81]
Ή-NMR (500 MHz, CDCI3)
δ 0.78 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)， 3.33 (s, 3H)， 3.78 (s, 3H), 3.80-3.81 (m, 2H)， 4.82 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 5.22 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 6.10 (dd, J = 1 1.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.49 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)， 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.98-7.01 (m, 1 H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.16 (br s, 2H), 8.20 (br s, 1 H), 10.66 (s, 1 H) 実施例 21
8 - (2—メトキシフエ-ルアミノメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (ピリジン一 3—ィル カルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1 , 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H キノキサ リン一 2—オン（ィ匕合物 21— 1)
7 - (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ノレ） 8— [N— (2—メトキシフエ-ノレ） N— (9 フルォレニルメトキシカルボ-ル）アミノメチル]— 1 , 3, 3 トリメチル 3, 4— ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン（ィ匕合物 13— 1、 30. Omg、 0. 0448mmol) をテトラヒドロフラン（ImL)及びジクロロメタン ( ImL)の混合溶液に溶解し、トリェチル ァミン（25 /z L、0. 18mmol)及び塩ィ匕ニコチン酸一塩酸塩（12. Omg、 0. 0674m mol)を順次加えた。反応液を室温で 40分間攪拌した後、シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製した。得られた無色アモルファスを N, N— ジメチルホルムアミド（ImL)に溶解し、ピぺリジン（50 L)をカ卩えた。反応液を室温 で 20分間攪拌した後、酢酸ェチル（50mL)で希釈した。水（50mL)及び飽和食塩 水（50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した 。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精 製することにより標記化合物（13. Omg)を無色固体として得た。（収率 52%)
[表 82]
Figure imgf000198_0001
以下、化合物 13— 1、 13— 3及び市販化合物から選択される化合物を使用し、化合 物 14— 1、 15— 1、 17— 1又は 18— 1の製造方法に準じて使用した後、さらに化合
[z-£s
Figure imgf000199_0002
。 ！^〜
Figure imgf000199_0001
lZTSS0/.00Zdf/13d 16V 99.S0T/.00Z ΟΛ [ε-ε8挲]
Figure imgf000200_0001
ΖΖΙζξΟ/LOOldt/Ud 861 99Z.S01/ .00Z OAV 'ε- ミ ニェ乙く、
っ(ニ 一く、 ÷ 一 z] 一 3)— 8
く、 ·ΐΗ — S—
Figure imgf000201_0001
ZZlSS0IL00Zdt/L3d 66V 99Z.S01/.00Z OAV
Figure imgf000202_0001
ZZTSS0/.00Zdf/X3d 003 99.S0T/.00Z OAV [9-晦]
Figure imgf000203_0001
ZZl<i<iO/LOOZdr/lDd 99.S0T/.00J OAV
Figure imgf000204_0001
JZl≤≤0/Z.00idf/X3d SOS 99Z.S01/.00J OAV [8-S8挲]
Figure imgf000205_0001
iiIS£0/.00Zdf/13d εο3 99"0動 ΟΖ OAV
Figure imgf000206_0001
ZZlSS0/L00Zd£/L3d 99/.S0T/.00Z OAV J = 7.9 Hz, 1 H), 6.73 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H),
6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.1 , 4.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 4.7, 2.1 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)
実施例 22
7 - [2—メトキシ一 4— (2—メチルベンゾィルォキシ）フエ-ル]— 8— (2—メトキシ一 5 二トロフエノキシメチル）ー 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリン 2—オン (化合物 22)
8 ヒドロキシメチル一 7— [2—メトキシ一 4— (2—メチルベンゾィルォキシ）フエ- ル] 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン（参考化合物 2 3、 40. lmg、 0. 0898mmol)、 2—メ卜キシ— 5 -卜口フエノール（22. 8mg、 0. 1 35mmol)及びトリ— n—ブチルホスフィン（33. 7 レ0. 135mmol)の混合物を無 水テトラヒドロフラン（lmL)に溶解し、 1 , 1， 一（ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン（34. Omg、 0. 135mmol)を加え室温で攪拌した。 20分後に 2—メトキシ一 5 -トロフエ ノーノレ（23. lmg、 0. 137mmol)、トリ一 n—ブチノレホスフィン（33. 7 0. 135m mol)及び 1 , 1，—（ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン（33. 9mg、 0. 134mmol)を追 カロし、 80分後に 2—メトキシ一 5 ニトロフエノーノレ（22. 9mg、 0. 135mmol)、トリ一 n—ブチルホスフィン（33. 7 レ0. 135mmol)及び 1 , 1 '― (ァゾジカルボ-ル）ジ ピぺリジン（34. Omg、 0. 135mmol)を追加した。 3時間後に攪拌を終了し、反応液 を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェ チル)で精製することにより標記化合物（22. lmg)を淡黄色アモルファスとして得た 。 （収率 41 %)
[表 84]
Figure imgf000208_0001
[0294] [製剤例]
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
[0295] 1)錠剤 (150mg中）
本発明化合物 lmg
乳糖 lOOmg
トウモロコシデンプン 40mg
カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム 4.5mg
ヒドロキシプロピノレセルロース 4mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
上記処方の錠剤にコーティング剤 (例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マ クロゴール、シリコーン榭脂等の通常のコーティング剤) 3mgを用いてコーティングを施 し、 目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物並びに添加物の種類及 ぴ 又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
[0296] 2)カプセル剤 (150mg中）
本発明化合物 5mg
乳糖 135mg
カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム 4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 本発明化合物並びに添加剤の種類及び又は量を適宜変更することで、所望のカブ セル剤を得ることができる。
[0297] 3)点眼剤 (100ml中）
本発明化合物 lOOmg
塩化ナトリウム 900mg
ポリソルベート 80 500mg
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
本発明化合物及び添加物の種類及び Z又は量を適宜変更することで、所望の点眼 剤を得ることができる。
[0298] [薬理試験]
1.ダルココルチコイド受容体 (以下、「GR」とする）結合活性評価試験
GRに対する結合活性を評価するために、偏光蛍光法による受容体競合アツセィを 実施した。アツセィには GR競合アツセィキット (インビトロジェン社製、 Cat NO.P2816) を使用し、本キットに添付のプロットコールに準じて行った。以下にその具体的な方 法を記載する。
[0299] (試薬の調製）
GR ^クリーニング緩衝液： 10 mMリン酸カリウム（pH 7.4)、 20 mMモリブデン酸ナトリ ゥム（Na MoO ) , 0.1 mMエチレンジァミン四酢酸（EDTA)、 5 mMジチオスレイト
2 4 一 ル（DTT)、 0.1 mM安定化ペプチド、及び 2%ジメチルスルホキシドの緩衝液となるよう 調製した。
[0300] 4 X GS1溶液：蛍光ダルココルチコイドリガンドである Fluormone™ GS1を GR ^タリー ユング緩衝液で希釈して、 4 nMの溶液を調製した。
[0301] 4 X GR溶液：リコンビナントヒト GRを GR ^クリーニング緩衝液で希釈して、 16 nMの溶 液を調製した。
[0302] (被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後、 GR ^クリーニング緩衝液で希釈し、 2 0 μ Mの被験化合物溶液を調製した。
[0303] (試験方法及び測定方法）
1)96穴プレートに被験化合物溶液を 1ゥエルあたり 25 Lずつ注入し、次いで、 4 X GS 1溶液及び 4 X GR溶液を 1ゥエルあたり各々 12.5 μ Lずつ添カ卩した。
[0304] 2)暗所かつ室温で 2-4時間インキュベートした。
[0305] 3)マルチモードプレートリーダー Analyst™ ΗΤ (エル'ジエイ'エル バイオシステムズ 社製)を使用し、ブランクとして、被験化合物溶液及び 4 X GS1溶液に代えて GRスクリ 一ユング緩衝液を含むゥエルを用いて各ゥエルの蛍光偏光を測定した。
[0306] 4)被験化合物溶液に代えて GR ^クリーニング緩衝液を用いて、他は前記 1〜3)と同じ 操作を実施し、その結果を陰性対照とした。
[0307] 5)被験化合物溶液に代えて 2 mMデキサメタゾンを用いて、他は前記 1〜3)と同じ操 作を実施し、その結果を陽性対照とした。
[0308] (GR結合率の計算式）
GR結合率 (%)は以下の式により算出した。
[0309] GR結合率 (%) = 100 X { 1 （被験化合物溶液の蛍光偏光 陽性対照溶液の蛍光偏 光) / (陰性対照溶液の蛍光偏光一陽性対照溶液の蛍光偏光） }
(試験結果及び考察）
試験結果の例として、被験化合物 (化合物 1 4、化合物 2— 2、化合物 2— 9、化合 物 2— 16、化合物 3— 7、化合物 3— 10、化合物 3— 15、化合物 3— 16、化合物 3— 17、化合物 4 5、化合物 4 7、化合物 4 10、化合物 4 11、化合物 5— 1、化合 物 5— 9、化合物 5— 14、化合物 5— 18、化合物 5— 19、化合物 5— 21、化合物 5— 22、化合物 5— 24、化合物 6— 4、化合物 6— 8、化合物 6— 10、化合物 6— 12、化 合物 6— 15、化合物 6— 19、化合物 6— 23、化合物 6— 27、化合物 6— 32、化合物 6— 38、化合物 8— 2、化合物 9 1、化合物 11、化合物 13— 2、化合物 14 2、化 合物 14 4、化合物 14 11、化合物 14 21、化合物 14 22、化合物 14 30、 ィ匕合物 14 33、化合物 14 35、化合物 14 36、化合物 14 37、化合物 14 4 4、化合物 15— 1、化合物 15— 2、化合物 15— 4、化合物 15— 6、化合物 15— 9、化 合物 15— 11、化合物 15— 13、化合物 15— 17、ィ匕合物 15— 22、化合物 15— 24、 化合物 16— 3、化合物 17— 5、化合物 17— 16、化合物 18— 1、化合物 18— 2、化 合物 21— 3、化合物 21— 5、化合物 21— 12、化合物 21— 13、ィ匕合物 21— 22、化 合物 22)の GR結合率 (%)を表 Iに示す。
[表 I]
Figure imgf000211_0001
表 I〖こ示したとおり本発明化合物は優れた GR結合活性を示した。よって、本発明化 合物は GRモジュレーターとして使用でき、特に GRが関与する疾患、すなわち、代謝 異常疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、中枢神経系疾患、心血 管系疾患、ホメォスタシス関連疾患、緑内障等の予防又は治療剤として有用である。
[0310]
産業上の利用可能性
[0311] 本発明による 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノキサリン誘導体又はその塩はダルココル チコイド受容体に対する結合活性を有し、非ステロイド構造のダルココルチコイド受容 体モジュレーターとして有用である。
[0312]

Claims

請求の範囲
下記一般式（1)で表される化合物又はその塩。
[化 1]
Figure imgf000213_0001
[R1はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい 低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいァリール基、置換基を有してもよい複 素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、置換基を有してもよい低級アルコキシ 基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルォキシ基、置換基を有してもよいァリー ルォキシ基、置換基を有してもよい複素環ォキシ基、メルカプト基、メルカプト基のェ ステル、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級シク ロアルキルチオ基、置換基を有してもよいァリールチオ基、置換基を有してもよい複 素環チォ基、アミノ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有して もよい低級シクロアルキルアミノ基、置換基を有してもよいァリールアミノ基、置換基を 有してもよい複素環ァミノ基、ァミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルァ ミノ基のアミド、置換基を有してもよい低級シクロアルキルアミノ基のアミド、置換基を 有してもょ 、ァリールァミノ基のアミド、置換基を有してもょ 、複素環ァミノ基のアミド、 ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有してもよ V、低級シクロアルキルカルボ-ル基、置換基を有してもよ!、ァリールカルボ-ル基、 置換基を有してもよい複素環カルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル 、カルボキシ基のアミド、置換基を有してもよい低級アルキルスルホニル基、置換基を 有してもょ 、低級シクロアルキルスルホ-ル基、置換基を有してもょ 、ァリールスルホ -ル基、置換基を有してもよい複素環スルホ-ル基、スルホン酸基、スルホン酸基の エステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基又はシァノ基を示し； pは 0〜5の整数を示し；
pが 2〜5の場合、各 R1は同一又は異なってもよく；
R2はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ 基のエステル又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
qは 0〜2の整数を示し；
qが 2の場合、各 R2は同一又は異なってもよく；
R3は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級 ァルケ-ル基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボ-ル基、置換基を有しても ょ 、低級ァルケ-ルカルボ-ル基又は置換基を有してもょ 、ァリールカルボ-ル基 を示し；
R4及び R5は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよい低 級アルキル基、置換基を有してもよい低級ァルケ-ル基、置換基を有してもよい低級 アルキ-ル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよい ァリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し；
R4と R5は一緒になつて、置換基を有してもょ 、3〜8員の低級シクロアルカン環を形 成してちょく；
R6は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級 ァルケ-ル基、置換基を有してもよい低級アルキ-ル基、置換基を有してもよい低級 シクロアルキル基、置換基を有してもよ 、ァリール基又は置換基を有してもょ 、複素 環基を示し；
Aは置換基を有してもょ 、低級アルキレン基を示し；
R7は OR8、 NR8R9、 SR8、 S(0)R8又は S(O) R8を示し；
2
R8及び R9は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、 置換基を有してもょ ヽ低級アルケニル基、置換基を有してもょ ヽ低級アルキニル基、 置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいァリール基、置 換基を有してもよい複素環基、ホルミル基、置換基を有してもよい低級アルキルカル ボニル基、置換基を有してもよい低級アルケニルカルボ-ル基、置換基を有してもよ V、低級アルキ-ルカルボ-ル基、置換基を有してもよ!、低級シクロアルキルカルボ- ル基、置換基を有してもよいァリールカルボ-ル基、置換基を有してもよい複素環力 ルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボ-ル基、置 換基を有してもょ 、低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、置換基を有してもょ 、低級 アルキ-ルォキシカルボ-ル基、置換基を有してもょ 、低級シクロアルキルォキシ力 ルポ二ル基、置換基を有してもよいァリールォキシカルボ-ル基、置換基を有しても ょ ヽ複素環ォキシカルボ-ル基、置換基を有してもよ!、低級アルキルスルホニル基、 置換基を有してもょ 、低級ァルケ-ルスルホ-ル基、置換基を有してもょ 、低級アル キニルスルホ -ル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルスルホ-ル基、置換 基を有してもょ 、ァリールスルホ-ル基、置換基を有してもょ 、複素環スルホニル基 、ァミノカルボ-ル基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノカルボ-ル基、置換 基を有してもょ 、低級ァルケ-ルァミノカルボ-ル基、置換基を有してもょ 、低級ァ ルキ -ルァミノカルボ-ル基、置換基を有してもよ 、低級シクロアルキルアミノカルボ -ル基、置換基を有してもょ 、ァリールァミノカルボ-ル基又は置換基を有してもょ ヽ 複素環ァミノカルボ-ル基を示し；
R7が NR 9の場合、 R8と R9は一緒になつて、置換基を有してもよい 3〜8員の含窒素 複素環を形成してもよく；
Χίま O又〖ま Sを示す。 ]
一般式（1)において、 R1がハロゲン原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、 ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、低 級シクロアルキルォキシ基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、メルカプト基、メル カプト基のエステル、低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、ァリールチ ォ基、複素環チォ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、複素環ァミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、 低級シクロアルキルアミノ基のアミド、ァリールァミノ基のアミド、複素環ァミノ基のアミ ド、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ -ル基、複素環カルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ 基のアミド、低級アルキルスルホニル基、低級シクロアルキルスルホ-ル基、ァリール スルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スル ホン酸基のアミド、ニトロ基又はシァノ基を示し；
R1が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ 基、低級アルキルアミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基又は低級アルキルス ルホニル基の場合、該低級アルキル基、該低級アルコキシ基、該低級アルキルチオ 基、該低級アルキルアミノ基、該低級アルキルアミノ基のアミド、該低級アルキルカル ボ-ル基又は該低級アルキルスルホ -ル基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基 、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルォキシ基、ァリー ルォキシ基、複素環ォキシ基、低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、ァ リールチオ基、複素環チォ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキル アミノ基、ァリールアミノ基、複素環ァミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基 のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、ァリールァミノ基のアミド、複素環ァミノ 基のアミド、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボ-ル基、ァリール カルボ-ル基、複素環カルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カル ボキシ基のアミド、低級アルキルスルホニル基、低級シクロアルキルスルホ-ル基、ァ リールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル 、スルホン酸基のアミド、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1又は複数個の基を置 換基として有してちょく；
R1が低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、低級シクロアルキルチオ基、ァリールチオ基、 複素環チォ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基、複素環ァミノ基、低級 シクロアルキルアミノ基のアミド、ァリールァミノ基のアミド、複素環ァミノ基のアミド、低 級シクロアルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、複素環カルボ-ル基、低級 シクロアルキルスルホ-ル基、ァリールスルホ -ル基又は複素環スルホ-ル基の場合 、該低級シクロアルキル基、該ァリール基、該複素環基、該低級シクロアルキルォキ シ基、該ァリールォキシ基、該複素環ォキシ基、該低級シクロアルキルチオ基、該ァ リールチオ基、該複素環チォ基、該低級シクロアルキルアミノ基、該ァリールアミノ基 、該複素環ァミノ基、該低級シクロアルキルアミノ基のアミド、該ァリールァミノ基のアミ ド、該複素環ァミノ基のアミド、該低級シクロアルキルカルボニル基、該ァリールカル ボニル基、該複素環カルボ-ル基、該低級シクロアルキルスルホニル基、該ァリール スルホ -ル基又は該複素環スルホ -ル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ ン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級ァ ルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ァ ミノ基、低級アルキルアミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級 アルキルカルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のァ ミド、低級アルキルスルホ-ル基、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン 酸基のアミド、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1又は複数個の基を置換基として 有してちょく；
pが 0〜3の整数を示し；
pが 2又は 3の場合、各 R1は同一又は異なってもよく；
R2がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し； qが 0〜2の整数を示し；
qが 2の場合、各 R2は同一又は異なってもよく；
R3が水素原子、低級アルキル基、低級ァルケ-ル基、低級アルキルカルボ-ル基、 低級ァルケ-ルカルボ-ル基又はァリールカルボ-ル基を示し；
R3が低級アルキル基又は低級アルキルカルボニル基の場合、該低級アルキル基又 は該低級アルキルカルボ二ル基はハロゲン原子及びァリール基カゝら選択される 1又 は複数個の基を置換基として有してもよく；
R3がァリールカルボ-ル基の場合、該ァリールカルボ-ル基はハロゲン原子、低級ァ ルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ ゲン原子で置換された低級アルコキシ基から選択される 1又は複数個の基を置換基 として有してちょく；
R4及び R5が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シ クロアルキル基、ァリール又は複素環基を示し；
R4又は R5が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、低級シクロ アルキル基、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アル コキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルォキシ 基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、低級アルキルチオ基、低級シクロアルキル チォ基、ァリールチオ基、複素環チォ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シク 口アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、複素環ァミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキ ルァミノ基のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、ァリールァミノ基のアミド、複 素環ァミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボ-ル基 、ァリールカルボ-ル基、複素環カルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエス テル、カルボキシ基のアミド、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1又は複数個の基 を置換基として有してもよく；
R4又は R5が低級シクロアルキル基、ァリール又は複素環基の場合、該低級シクロア ルキル基、該ァリール又は該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン 原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アル コキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミ ノ基、低級アルキルアミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級ァ ルキルカルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド 、低級アルキルスルホニル基、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル、スルホン酸 基のアミド、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1又は複数個の基を置換基として有 してちよく；
R4と R5が一緒になつて、 3〜8員の低級シクロアルカン環を形成してもよく；
R6が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ-ル基又は低級シ クロアルキル基を示し；
R6が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は低級シクロアルキ ル基の場合、該低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基又は該 低級シクロアルキル基はハロゲン原子及びァリール基力 選択される 1又は複数個の 基を置換基として有してもよく；
Aがヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されてもよ!、低級アルキレン基を示し； R7が OR8、 NR8R9又は SR8を示し；
R8及び R9が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低 級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、ホルミル基、低級ァ ルキルカルボ-ル基、低級アルケ-ルカルボ-ル基、低級アルキ-ルカルボ-ル基 、低級シクロアルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、複素環カルボニル基、 カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、 低級アルキ-ルォキシカルボ-ル基、低級シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリ ールォキシカルボニル基、複素環ォキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基 、低級アルケニルスルホニル基、低級アルキニルスルホニル基、低級シクロアルキル スルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、ァミノカルボ-ル基、低 級アルキルアミノカルボ-ル基、低級ァルケ-ルァミノカルボ-ル基、低級アルキ- ルァミノカルボ-ル基、低級シクロアルキルアミノカルボ-ル基、ァリールァミノカルボ -ル基又は複素環ァミノカルボ-ル基を示し；
R8又は R9が低級アルキル基、低級ァルケ-ル基、低級アルキ-ル基、低級アルキル カルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級 アルコキシカルボ-ル基、低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、低級アルキ-ルォキ シカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルケニルスルホニル基、低級 アルキニルスルホ -ル基、低級アルキルアミノカルボ-ル基、低級ァルケ-ルァミノ力 ルボニル基又は低級アルキニルァミノカルボニル基の場合、該低級アルキル基、該 低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該低級アルキルカルボニル基、該低級ァ ルケ二ルカルボニル基、該低級アルキニルカルボニル基、該低級アルコキシカルボ -ル基、該低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、該低級アルキ-ルォキシカルボ- ル基、該低級アルキルスルホニル基、該低級アルケニルスルホニル基、該低級アル キニルスルホ -ル基、該低級アルキルアミノカルボニル基、該低級アルケニルァミノ カルボ-ル基又は該低級アルキ-ルァミノカルボ-ル基はハロゲン原子、低級シクロ アルキル基、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アル コキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルォキシ 基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、低級アルキルチオ基、低級シクロアルキル チォ基、ァリールチオ基、複素環チォ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シク 口アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、複素環ァミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキ ルァミノ基のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、ァリールァミノ基のアミド、複 素環ァミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボ-ル基 、ァリールカルボ-ル基、複素環カルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエス テル、カルボキシ基のアミド、低級アルキルスルホニル基、低級シクロアルキルスルホ -ル基、ァリールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、スルホン酸基、スルホン酸基 のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基及びシァノ基力 選択される 1又は複数 個の基を置換基として有してもよく；
R8又は R9が低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキルカル ボニル基、ァリールカルボニル基、複素環カルボニル基、低級シクロアルキルォキシ カルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、複素環ォキシカルボ-ル基、低級シク 口アルキルスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、低級シクロ アルキルアミノカルボ-ル基、ァリールァミノカルボ-ル基又は複素環ァミノカルボ- ル基の場合、該低級シクロアルキル基、該ァリール基、該複素環基、該低級シクロア ルキルカルボ-ル基、該ァリールカルボ-ル基、該複素環カルボニル基、該低級シ クロアルキルォキシカルボ-ル基、該ァリールォキシカルボ-ル基、該複素環ォキシ カルボ-ル基、該低級シクロアルキルスルホニル基、該ァリールスルホ-ル基、該複 素環スルホ-ル基、該低級シクロアルキルアミノカルボ-ル基、該ァリールァミノカル ボ-ル基又は該複素環ァミノカルボ-ル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ ン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低 級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基 、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換され た低級アルコキシ基、低級ァルケ-ルォキシ基、低級アルキ-ルォキシ基、低級シク 口アルキルォキシ基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、低級アルキルチオ基、低 級シクロアルキルチオ基、ァリールチオ基、複素環チォ基、アミノ基、低級アルキルァ ミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基、複素環ァミノ基、ァミノ基のアミ ド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、ァリールアミ ノ基のアミド、複素環ァミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキ ルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、複素環カルボ-ル基、カルボキシ基、カル ボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、低級アルキルスルホニル基、低級シクロ アルキルスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、スルホン酸基 、スルホン酸基のエステル、スルホン酸基のアミド、ニトロ基及びシァノ基から選択さ れる 1又は複数個の基を置換基として有してもよく；
R7が NR 9の場合、 R8と R9が一緒になつて、 5又は 6員の含窒素複素環を形成しても よく；
Xが O又は Sを示す請求項 1記載の化合物又はその塩。
一般式（1)において、 R1がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ 基のエステル、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミ ノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、 カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、低級アルキルスルホ -ル基、ニトロ基又はシァノ基を示し；
R1が低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ 基、低級アルキルアミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基又は低級アルキルス ルホニル基の場合、該低級アルキル基、該低級アルコキシ基、該低級アルキルチオ 基、該低級アルキルアミノ基、該低級アルキルアミノ基のアミド、該低級アルキルカル ボ-ル基又は該低級アルキルスルホ -ル基はハロゲン原子、低級シクロアルキル基 、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級シクロアルキルォキシ基、ァリー ルォキシ基、複素環ォキシ基、低級アルキルチオ基、低級シクロアルキルチオ基、ァ リールチオ基、複素環チォ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキル アミノ基、ァリールアミノ基、複素環ァミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基 のアミド、低級シクロアルキルアミノ基のアミド、ァリールァミノ基のアミド、複素環ァミノ 基のアミド、低級アルキルカルボニル基、低級シクロアルキルカルボ-ル基、ァリール カルボ-ル基、複素環カルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カル ボキシ基のアミド、低級アルキルスルホニル基、低級シクロアルキルスルホ-ル基、ァ リールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、スルホン酸基、スルホン酸基のエステル 、スルホン酸基のアミド、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1又は複数個の基を置 換基として有してちょく；
pが 0〜3の整数を示し；
pが 2又は 3の場合、各 R1は同一又は異なってもよく；
qが 0を示し；
R3が水素原子、低級アルキル基、低級ァルケ-ル基、低級アルキルカルボ-ル基、 低級ァルケ-ルカルボ-ル基又はァリールカルボ-ル基を示し；
R3が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は 1又は複数個のァリール基を置換 基として有してちょく；
R3がァリールカルボ-ル基の場合、該ァリールカルボ-ル基はハロゲン原子及び低 級アルキル基カゝら選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよく； R4及び R5が同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級シ クロアルキル基、ァリール又は複素環基を示し；
R4又は R5が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ 基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された低級ァ ルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ァミノ基のアミド 、低級アルキルアミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボ キシ基のエステル、カルボキシ基のアミド、ニトロ基又はシァノ基から選択される 1又 は複数個の基を置換基として有してもよく；
R4又は R5が低級シクロアルキル基、ァリール又は複素環基の場合、該低級シクロア ルキル基、該ァリール又は該複素環基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン 原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アル コキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミ ノ基、低級アルキルアミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級ァ ルキルカルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド 、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基又はシァノ基から選択される 1又は複数個の 基を置換基として有してもよく；
R4と R5が一緒になつて 3〜8員の低級シクロアルカン環を形成してもよく；
R6が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ-ル基又は低級シ クロアルキル基を示し；
R6が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は低級シクロアルキ ル基の場合、該低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基又は該 低級シクロアルキル基はハロゲン原子及びァリール基力 選択される 1又は複数個の 基を置換基として有してもよく；
Aが低級ァノレキレン基を示し；
R7が OR8、 NR8R9又は SR8を示し；
R8及び R9が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低 級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、ホルミル基、低級ァ ルキルカルボ-ル基、低級アルケ-ルカルボ-ル基、低級アルキ-ルカルボ-ル基 、低級シクロアルキルカルボ-ル基、ァリールカルボ-ル基、複素環カルボニル基、 カルボキシ基、低級アルコキシカルボ-ル基、低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、 低級アルキ-ルォキシカルボ-ル基、低級シクロアルキルォキシカルボ-ル基、ァリ ールォキシカルボニル基、複素環ォキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基 、低級アルケニルスルホニル基、低級アルキニルスルホニル基、低級シクロアルキル スルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、ァミノカルボ-ル基、低 級アルキルアミノカルボ-ル基、低級ァルケ-ルァミノカルボ-ル基、低級アルキ- ルァミノカルボ-ル基、低級シクロアルキルアミノカルボ-ル基、ァリールァミノカルボ -ル基又は複素環ァミノカルボ-ル基を示し；
R8又は R9が低級アルキル基、低級ァルケ-ル基、低級アルキ-ル基、低級アルキル カルボニル基、低級アルケニルカルボニル基、低級アルキニルカルボニル基、低級 アルコキシカルボ-ル基、低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、低級アルキ-ルォキ シカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルケニルスルホニル基、低級 アルキニルスルホ -ル基、低級アルキルアミノカルボ-ル基、低級ァルケ-ルァミノ力 ルボニル基又は低級アルキニルァミノカルボニル基の場合、該低級アルキル基、該 低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該低級アルキルカルボニル基、該低級ァ ルケ二ルカルボニル基、該低級アルキニルカルボニル基、該低級アルコキシカルボ
-ル基、該低級ァルケ-ルォキシカルボ-ル基、該低級アルキ-ルォキシカルボ- ル基、該低級アルキルスルホニル基、該低級アルケニルスルホニル基、該低級アル キニルスルホ -ル基、該低級アルキルアミノカルボニル基、該低級アルケニルァミノ カルボ-ル基又は該低級アルキ-ルァミノカルボ-ル基はハロゲン原子、低級シクロ アルキル基、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アル コキシ基、ハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミ ノ基、低級アルキルアミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ基のアミド、低級ァ ルキルカルボ-ル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、カルボキシ基のアミド
、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基又はシァノ基から選択される 1又は複数個の 基を置換基として有してもよく；
R8又は R9が低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキルカル ボニル基、ァリールカルボニル基、複素環カルボニル基、低級シクロアルキルォキシ カルボ-ル基、ァリールォキシカルボ-ル基、複素環ォキシカルボ-ル基、低級シク 口アルキルスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基、複素環スルホ-ル基、低級シクロ アルキルアミノカルボ-ル基、ァリールァミノカルボ-ル基又は複素環ァミノカルボ- ル基の場合、該低級シクロアルキル基、該ァリール基、該複素環基、該低級シクロア ルキルカルボ-ル基、該ァリールカルボ-ル基、該複素環カルボニル基、該低級シ クロアルキルォキシカルボ-ル基、該ァリールォキシカルボ-ル基、該複素環ォキシ カルボ-ル基、該低級シクロアルキルスルホニル基、該ァリールスルホ-ル基、該複 素環スルホ-ル基、該低級シクロアルキルアミノカルボ-ル基、該ァリールァミノカル ボ-ル基又は該複素環ァミノカルボ-ル基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲ ン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、低 級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基 、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換され た低級アルコキシ基、低級ァルケ-ルォキシ基、低級アルキ-ルォキシ基、低級ァ ルキルチオ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ァミノ基のアミド、低級アルキルアミノ 基のアミド、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基のエステル、力 ルボキシ基のアミド、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基又はシァノ基力 選択され る 1又は複数個の基を置換基として有してもよく； R7が NR 9の場合、 R8と R9が一緒になつて、 5又は 6員の含窒素複素環を形成しても よく；
Xが Oを示す請求項 1記載の化合物又はその塩。
[4] 一般式（1)にお 、て、 R1がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ 基のエステル、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、ァミノ基のアミド、 低級アルキルアミノ基のアミド、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキ シ基のエステル、ニトロ基又はシァノ基を示し；
R1が低級アルキル基又は低級アルコキシ基の場合、該低級アルキル基又は該低級 アルコキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基力 選択される 1又 は複数個の基を置換基として有してもよく；
pが 1、 2又は 3を示し；
pが 2又は 3の場合、各 R1は同一又は異なってもよく；
qが 0を示し；
R3が水素原子を示し；
R4及び R5が同一又は異なって、低級アルキル基を示し；
R6が水素原子、低級アルキル基又は低級ァルケ-ル基を示し；
Aが低級ァノレキレン基を示し；
R7が OR8又は NR8R9を示し；
R8及び R9が同一又は異なって、水素原子、ァリール基、ァリールカルボニル基又は 複素環カルボ二ル基を示し；
R8又は R9がァリール基、ァリールカルボ-ル基又は複素環カルボ-ル基の場合、該 ァリール基、該ァリールカルボニル基又は該複素環カルボ二ル基はハロゲン原子、 低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換さ れた低級アルキル基、低級アルケニル基、ァリール基、低級アルコキシ基、低級アル キルカルボ-ル基、カルボキシ基のエステル、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1 又は複数個の基を置換基として有してもよく；
Xが Oを示す請求項 1記載の化合物又はその塩。
[5] 一般式（1)において、 R1がハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低 級アルコキシ基、ァミノ基のアミド又は低級アルキルアミノ基のアミドを示し； pが 2又は 3を示し、この時、各 R1は同一又は異なってもよく；
qが 0を示し；
R3が水素原子を示し；
R4及び R5が同一又は異なって、低級アルキル基を示し；
R6が低級アルキル基を示し；
Aが低級ァノレキレン基を示し；
R7が OR8又は NR8R9を示し；
R8がァリール基、ァリールカルボ-ル基又は複素環カルボ-ル基を示し、この時、該 ァリール基、該ァリールカルボニル基又は該複素環カルボ二ル基はハロゲン原子、 低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換さ れた低級アルキル基、低級アルケニル基、ァリール基、低級アルコキシ基、低級アル キルカルボ-ル基、カルボキシ基のエステル、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1 又は複数個の基を置換基として有してもよく；
R9が水素原子を示し；
Xが Oを示す請求項 1記載の化合物又はその塩。
[6] 一般式（1)において、 R1がハロゲン原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、低 級アルコキシ基、ァミノ基のアミド又は低級アルキルアミノ基のアミドを示す請求項 1
〜4の 、ずれか 1記載の化合物又はその塩。
[7] 一般式（1)において、 R4、 R5及び R6カ^チル基を示す請求項 1〜5のいずれか 1記載 の化合物又はその塩。
[8] 一般式（1)において、 R8がァリール基、ァリールカルボニル基又は複素環カルボ- ル基を示し、かつ、該ァリール基がフ -ル基、該ァリールカルボ-ル基がフ -ル カルボ-ル基及び該複素環カルボ-ル基がチォフェンカルボ-ル基を示す請求項 1
〜5の 、ずれか 1記載の化合物又はその塩。
[9] 一般式（1)において、 Aがメチレン基を示す請求項 1〜5のいずれ力 1記載の化合物 又はその塩。
[10] 一般式（1)の R1において、ヒドロキシ基のエステルが— OCO— Ralを示し、該 Ralが、 水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケ -ル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロ アルキル基、置換基を有してもよいァリール基、置換基を有してもよい複素環基、置 換基を有してもょ ヽ低級アルコキシ基、置換基を有してもょ 、低級ァルケ-ルォキシ 基、置換基を有してもよい低級アルキ-ルォキシ基、置換基を有してもよい低級シク 口アルキルォキシ基、置換基を有してもよいァリールォキシ基、置換基を有してもよい 複素環ォキシ基、アミノ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有 してもょ 、低級シクロアルキルアミノ基、置換基を有してもょ 、ァリールアミノ基又は置 換基を有してもょ ヽ複素環アミノ基を示す請求項 1〜6の ヽずれか 1記載の化合物又 はその塩。
一般式（1)の R1において、ヒドロキシ基のエステルが— OCO— Ralを示し、該 Ralが、 水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基 、複素環基、低級アルコキシ基、低級ァルケ-ルォキシ基、低級シクロアルキルォキ シ基、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シク 口アルキルアミノ基、ァリールアミノ基又は複素環アミノ基を示し；
Ralが低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルォキ シ基又は低級アルキルアミノ基の場合、該低級アルキル基、該低級ァルケ-ル基、 該低級アルコキシ基、該低級ァルケ-ルォキシ基又は該低級アルキルアミノ基はハ ロゲン原子、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、アミノ基、 低級アルキルアミノ基、カルボキシ基及びカルボキシ基のエステル力 選択される 1 又は複数個の基を置換基として有してもよく；
Ralが低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基 又は複素環ァミノ基の場合、該低級シクロアルキル基、該ァリール基、該複素環基、 該低級シクロアルキルォキシ基、該ァリールォキシ基、該複素環ォキシ基、該低級シ クロアルキルアミノ基、該ァリールアミノ基又は該複素環アミノ基はハロゲン原子、低 級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ 基のエステル、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基本のエステル、ニトロ基及 びシァノ基から選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよい請求項 10記 載の化合物又はその塩。
[12] 一般式（1)の R1において、ヒドロキシ基のエステルが— OCO— Ralを示し、該 Ralが、 低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基 、低級アルコキシ基、ァリールォキシ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキル アミノ基、ァリールアミノ基又は複素環アミノ基を示し；
Ralが低級アルキル基の場合、該低級アルキル基はァリール基及び低級アルキルァ ミノ基力 選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよく；
1がァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原 子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、低級 アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基のエステル及び-トロ基 から選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよく；
Ralが複素環基の場合、該複素環基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ 基及び低級アルコキシ基から選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよ
<；
Ralが低級アルキルアミノ基の場合、該低級アルキルアミノ基は、ァリール基、複素環 基及びカルボキシ基のエステルカゝら選択される 1又は複数個の基を置換基として有し てちよく；
1がァリールァミノ基の場合、該ァリールアミノ基はハロゲン原子、低級アルキル基、 及び低級アルコキシ基力 選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよい 請求項 10記載の化合物又はその塩。
[13] 一般式（1)の R1において、ァミノ基のアミドが— NHCO— Rblを示し、該 Rblが、水素 原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル 基、置換基を有してもよい低級アルキ-ル基、置換基を有してもよい低級シクロアル キル基、置換基を有してもよいァリール基、置換基を有してもよい複素環基、置換基 を有してもょ ヽ低級アルコキシ基、置換基を有してもょ 、低級ァルケ-ルォキシ基、 置換基を有してもょ 、低級アルキニルォキシ基、置換基を有してもょ 、低級シクロア ルキルォキシ基、置換基を有してもよいァリールォキシ基、置換基を有してもよい複 素環ォキシ基、アミノ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有し てもよ 、低級シクロアルキルアミノ基、置換基を有してもょ 、ァリールアミノ基又は置 換基を有してもょ ヽ複素環アミノ基を示す請求項 1〜6の ヽずれか 1記載の化合物又 はその塩。
[14] 一般式（1)の R1において、ァミノ基のアミドが— NHCO— Rblを示し、該 Rblが、水素 原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複 素環基、低級アルコキシ基、低級ァルケ-ルォキシ基、低級シクロアルキルォキシ基 、ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロア ルキルアミノ基、ァリールアミノ基又は複素環アミノ基を示し；
Rblが低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルォキ シ基又は低級アルキルアミノ基の場合、該低級アルキル基、該低級ァルケ-ル基、 該低級アルコキシ基、該低級ァルケ-ルォキシ基又は該低級アルキルアミノ基はハ ロゲン原子、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、アミノ基、 低級アルキルアミノ基、カルボキシ基及びカルボキシ基のエステル力 選択される 1 又は複数個の基を置換基として有してもよく；
Rblが低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基 又は複素環ァミノ基の場合、該低級シクロアルキル基、該ァリール基、該複素環基、 該低級シクロアルキルォキシ基、該ァリールォキシ基、該複素環ォキシ基、該低級シ クロアルキルアミノ基、該ァリールアミノ基又は該複素環アミノ基はハロゲン原子、低 級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ 基のエステル、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基本のエステル、ニトロ基及 びシァノ基から選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよい請求項 13記 載の化合物又はその塩。
[15] 一般式（1)の R1において、ァミノ基のアミドが— NHCO— Rblを示し、該 Rblが、低級 アルキル基、ァリール基、複素環基、ァリールォキシ基、低級アルキルアミノ基又はァ リールアミノ基を示し；
Rblが低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は 1又は複数個のアミノ基を置換基 として有してちょく；
Rbiがァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン 原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、低 級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基のエステル及び-トロ 基から選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよく；
Rblが複素環基の場合、該複素環基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ 基及び低級アルコキシ基から選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよ
<；
Rblが低級アルキルアミノ基の場合、該低級アルキルアミノ基は 1又は複数個のァリー ル基を置換基として有してもよい請求項 13記載の化合物又はその塩。
[16] 一般式（1)の R1において、低級アルキルアミノ基のアミドが—NRclCO— 2を示し、 該 1が、置換基を有してもよい低級アルキル基を示し、また、該 2が、水素原子、置 換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級ァルケ-ル基、置換 基を有してもょ 、低級アルキ-ル基、置換基を有してもょ 、低級シクロアルキル基、 置換基を有してもよいァリール基、置換基を有してもよい複素環基、置換基を有して もよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級ァルケ-ルォキシ基、置換基を 有してもょ 、低級アルキ-ルォキシ基、置換基を有してもょ 、低級シクロアルキルォ キシ基、置換基を有してもよいァリールォキシ基、置換基を有してもよい複素環ォキ シ基、アミノ基、置換基を有してもよい低級アルキルアミノ基、置換基を有してもよい 低級シクロアルキルアミノ基、置換基を有してもよ 、ァリールアミノ基又は置換基を有 してもょ 、複素環アミノ基を示す請求項 1〜6の 、ずれか 1記載の化合物又はその塩
[17] 一般式（1)の R1において、低級アルキルアミノ基のアミドが— NRclCO— 2を示し、 該 Relが低級アルキル基を示し、また、該 2が水素原子、低級アルキル基、低級アル ケニル基、低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級アルコキシ基、低級 ァルケ-ルォキシ基、低級シクロアルキルォキシ基、ァリールォキシ基、複素環ォキ シ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基 又は複素環アミノ基を示し；
2が低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルォキ シ基又は低級アルキルアミノ基の場合、該低級アルキル基、該低級ァルケ-ル基、 該低級アルコキシ基、該低級ァルケ-ルォキシ基又は該低級アルキルアミノ基はハ ロゲン原子、ァリール基、複素環基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基のエステル、アミノ基、 低級アルキルアミノ基、カルボキシ基及びカルボキシ基のエステル力 選択される 1 又は複数個の基を置換基として有してもよく；
2が低級シクロアルキル基、ァリール基、複素環基、低級シクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、複素環ォキシ基、低級シクロアルキルアミノ基、ァリールアミノ基 又は複素環ァミノ基の場合、該低級シクロアルキル基、該ァリール基、該複素環基、 該低級シクロアルキルォキシ基、該ァリールォキシ基、該複素環ォキシ基、該低級シ クロアルキルアミノ基、該ァリールアミノ基又は該複素環アミノ基はハロゲン原子、低 級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ 基のエステル、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基、カルボキシ基本のエステル、ニトロ基及 びシァノ基から選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよい請求項 16の 化合物又はその塩。
一般式（1)の R1において、低級アルキルアミノ基のアミドが—NRclCO— 2を示し、 該 Relが低級アルキル基を示し、また、該 2が低級アルキル基、ァリール基又は複素 環基を示し；
2が低級アルキル基の場合、該低級アルキル基は 1又は複数個のアミノ基を置換基 として有してちょく；
2がァリール基の場合、該ァリール基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲン原 子で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基のエステル、低級アルコキシ基、低級 アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシ基のエステル及び-トロ基 から選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよく；
2が複素環基の場合、該複素環基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ 基及び低級アルコキシ基から選択される 1又は複数個の基を置換基として有してもよ
< ;
2が低級アルキルアミノ基の場合、該低級アルキルアミノ基は 1又は複数個のァリー ル基を置換基として有してもよい請求項 16記載の化合物又はその塩。
•7- [2—メトキシー4一（2 メチルベンゾィルォキシ）フエ-ル ] 8— (4ーメトキシ ベンゾィルォキシメチル）一3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2 オン、
• 7— (5 フルォロ 2 メトキシフエ-ル） 8— (4 メチルベンゾィルォキシメチル) 3, 3 ジメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H キノキサリン 2 オン、
• 7—（4 フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8—（5—メチルチオフェン 2—ィルカ ルボニルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリン 2—オン、
• 8—（5 ブロモロチォフェン 2—ィルカルボ-ルォキシメチル） 7—（4 フルォ ロー 2—メトキシフエ二ノレ） 1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリン 2—オン、
•7— (4 フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8— (2—メチル 5 -トロフエノキシメ チル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン、
•7— (5 クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 8— [2— (2 ヒドロキシェチル）フエノキシ メチル ]ー1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、
•8— (5—クロ口一 2—メチルフエノキシメチル） 7— (4—フルォロ一 2—メトキシフエ ニル）ー1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、
•7— (4 フルォロ一 2—メトキシフエ-ル） 8— (2—メトキシ一 5 -トロフエノキシ メチル）ー1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、
•8— (2 ァリルフエノキシメチル）—7— (4 フルオロー 2—メトキシフエ-ル）— 1, 3
, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、
• 7— (4 フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8— (2—メトキシ一 5—メチルフエ-ル アミノメチル）一 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン、 •7— (5—クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 8— (5—フルオロー 2—メチルフエ-ルアミ ノメチル）一 1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン、
•7- (5 クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 8— (2—イソプロピルフエ-ルアミノメチル）
—1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、
•7— (4 フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8— (2—メトキシフエ-ルアミノメチル）
—1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、
•8 ベンゾィルォキシメチル—7— (5—フルオロー 2—メトキシフエ-ル）— 1, 3, 3 ートリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H キノキサリン 2 オン、
•7— (5 フルオロー 2—メトキシフエ-ル）一 8 フエノキシメチル 1, 3, 3 トリメチ ノレ 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、
•7— (5—フルォロ一 2—メトキシフエ-ル）一 8 フエ-ルァミノメチル 1, 3, 3 トリ メチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、
•1—ェチル 7— (5 フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8— (4—メチルベンゾィル ォキシメチル） 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、 •1— (プロペン一 3—ィル） 7— (5 フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8— (4—メ チルベンゾィルォキシメチル）ー 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリ ン一 2—オン、
•7— [2—メトキシー4一（2 メチルベンゾィルォキシ）フエ-ル ] 8— (4ーメトキシ ベンゾィルォキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン 2—オン、
•7— [2—メトキシー4一（2 メチルベンゾィルォキシ）フエ-ル ] 8— (2—メトキシ —5 ニトロフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキ サリン 2—オン、
• 8—（3 フルォ口べンゾィルォキシメチル）ー7— [2—メトキシー4一（2 メチルベン ゾィルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン 2—オン、
•7— (2 クロ口フエ-ル） 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 1, 3,
3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、
•8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシフエ-ル）一 1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H キノキサリン 2 オン、
•8—（5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7—（2—メチルチオフエ-ル）
1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、
• 7— (4—フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキ シメチル）一 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン、
•7— (5—クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 8— (5—フルォロ一 2—メチルフエノキシメ チル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン、
•8— (5 フルォロ一 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシ一 5 トリフルォ ロメチルフエ二ル）一 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2— オン、
•7— (6—フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキ シメチル）一 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン、 •8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシ一 5 -トロフエ ニル）ー1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、 •7— (5—ベンゾィルォキシ—2—メトキシフエ-ル）—8— (5—フルオロー 2—メチル フエノキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2— オン、
•8— (2—メトキシフエ-ルアミノメチル） 7— (2—メトキシ一 5 トリフルォロメチルフ ェニル）ー1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、
•7— (4—アミノー 2—メトキシフエ-ル） 8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメ チル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン、
•8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (5—ヒドロキシメチル一 2—メ トキシフエニル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2—ォ ン、
•8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (4—ヒドロキシ一 2—メトキシ フエニル）ー1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、 •7— (4—ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル） 8— (5—メチルチオフェン一 2—ィルカ ルボニルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリン 2—オン、
•8—（5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）ー7— [2—メトキシー4一（2—メチ ルベンゾィルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H キノキ サリン 2—オン、
• 7— [4— (2 クロ口べンゾィルォキシ） 2—メトキシフエ-ル]— 8— (5 フルォロ —2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキ サリン 2—オン、
•8—（5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）ー7—[4 （フランー3—ィルカル ボニルォキシ）一2—メトキシフエ二ル]— 1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン 2—オン、
•8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (ピリジン —4—ィルカルボ-ルァミノ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H キノキサリン 2—オン、
• 7— [4— (2 クロ口べンゾィルァミノ） 2—メトキシフエ-ル]— 8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサ リンー2—オン、
•8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (4—メト キシベンゾィルォキシ）フエ二ル]— 1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ一 1H キノ キサリン 2—オン、
•7— (4—アタリロイルォキシ一 2—メトキシフエ-ル） 8— (5—フルオロー 2—メチ ルフエノキシメチル） 1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2 オン、
•8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシ一 4—メトキシカ ルボニルォキシフエニル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリン 2—オン、
•8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシ一 4 フエノキシ カルボニルォキシフエニル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリ ン一 2—オン、 •8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— (2—メトキシ一 4 フエノキシ カルボニルァミノフエ二ル）一 1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリ ン一 2—オン、
• 7— [4— (2 フルォ口べンゾィルォキシ）—2—メトキシフエ-ル]— 8— (5—メチル チォフェン 2—ィルカルボニルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒド ロー 1H—キノキサリン 2—オン、
•8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (3—メト キシカルボ-ルペンゾィルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ —1H—キノキサリンー2—オン、
•8—（5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）ー7— [2—メトキシー4一（2—メチ ルビリジンー3—ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル ]ー1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジ ヒドロー 1H—キノキサリン 2—オン、
• 7— [4— (2 ァセトキシベンゾィルォキシ） 2—メトキシフエ-ル]— 8— (5 フル オロー 2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キ ノキサリンー2—オン、
•8—（5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）ー7— [2—メトキシー4一（2—メチ ルチオべンゾィルォキシ）フエ-ル ] 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H キ ノキサリンー2—オン、
•8—（5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）ー7— [2—メトキシー4一（6—メチ ルビリジンー3—ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル ]ー1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジ ヒドロー 1H—キノキサリン 2—オン、
•8—（5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）ー7—[2—メトキシー4ー（ォキサゾ 一ルー 4—ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ —1H—キノキサリンー2—オン、
• 7— [4—（3 ァセチルベンゾィルォキシ） 2—メトキシフエ-ル ]ー8—（5 フル オロー 2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キ ノキサリンー2—オン、
• 7— [4— (3—クロロチォフェン一 2—ィルカルボ-ルォキシ） 2—メトキシフエニル ]—8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチル 3, 4— ジヒドロ 1H—キノキサリンー 2—オン、
•8— (5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (2—メト キシピリジン— 3—ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4— ジヒドロ 1H—キノキサリンー 2—オン、
•7— [2—メトキシー4 （2—メチルチオべンゾィルォキシ）フエ-ル ] 8— (5—メチ ルチオフェン 2—ィルカルボニルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒ ドロー 1H—キノキサリン 2—オン、
• 7— [4— (N—ァセチルー N—メチルァミノ）—2—メトキシフエ-ル]— 8— (5—フル オロー 2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キ ノキサリンー2—オン、
•8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (ピリジン —3—ィルァミノカルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ —1H—キノキサリンー2—オン、
•7— (2—メトキシ一 4 フエ-ルァミノカルボ-ルォキシフエ-ル） 8— (5—メチル チォフェン 2—ィルカルボニルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒド ロー 1H—キノキサリン 2—オン、
•8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (モルホリ ン— 4—ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1 H キノキサリン 2—オン、
• 7— (4—ジメチルァミノカルボ-ルォキシ— 2—メトキシフエ-ル）—8— (5—フルォ 口一 2—メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノ キサリン 2—オン、
•7— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル） 8— (2—メトキシフエ-ルアミノメチル）
—1, 3, 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、
•7—（4ーブチリルォキシー2—メトキシフエ-ル）ー8—（2—メトキシフエ-ルアミノメ チル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン、
•7— [2—メトキシー4一（2 メチルピリジンー3—ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル] —8— (2—メトキシフエニルァミノメチル）一1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ一 1 H キノキサリン 2—オン、
•8— (2—メトキシフエ-ルアミノメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (チアゾール 4— ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノ キサリン 2—オン、
•8— [N— (5—フルオロー 2—メチルフエ-ル） N— (9—フルォレ -ルメトキシカル ボ -ル）アミノメチル]— 7— (4 ヒドロキシ一 2—メトキシフエ-ル）一 1, 3, 3 トリメ チル— 3, 4 ジヒドロ 1H キノキサリン— 2—オン、
•7— [2—メトキシー4一（2 メチルベンゾィルォキシ）フエ-ル ] 8— (2—メトキシ 5 二トロフエノキシメチル） 3, 3 ジメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリン 2—オン、
•8—（5 フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7—（2 メチルフエ-ル）—1, 3 , 3 トリメチノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2 オン、
• 7— (4—ベンゾィルォキシ—2—メトキシフエ-ル）—8— (5—フルオロー 2—メチル フエノキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロー 1H—キノキサリンー2— オン、
• 7— (4—ベンゾィルォキシ 2—メトキシフエ-ル） 8— (5—メチルチオフェン一 2 —ィルカルボ二ルォキシメチル）— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H キノ キサリン 2—オン、
• 7— [4— (フラン一 2—ィルカルボ-ルォキシ） 2—メトキシフエ-ル]— 8— (5—メ チルチオフェン 2—ィルカルボニルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4— ジヒドロ 1H—キノキサリンー 2—オン、
•7— [2—メトキシー4一（2—メトキシベンゾィルォキシ）フエ-ル ] 8—（5—メチルチ ォフェン 2—ィルカルボニルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ —1H—キノキサリンー2—オン、
•7— [2—メトキシー4一（3—メトキシカルボ-ルペンゾィルォキシ）フエ-ル ] 8—（ 5—メチルチオフェン 2—ィルカルボニルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H キノキサリン 2 オン、 •7- [2—メトキシ— 4— (3—メチルフラン— 2—ィルカルボ-ルォキシ）フエ-ル] 8—（5—メチルチオフェンー2—ィルカルボ-ルォキシメチル） 1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロー 1H キノキサリン 2 オン、
• 7— [4— (3—ベンジルウレイド） 2—メトキシフエ-ノレ]— 8— (5—フルォロ一 2— メチルフエノキシメチル）一1, 3, 3 トリメチル 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン 2—オン、
•8— (5—フルオロー 2—メチルフエノキシメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (3—フエ -ルウレイド）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2—オン、
•8— (2—メトキシフエ-ルアミノメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (ピリジン一 3—ィル カルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H キノキサ リンー2—オン、
•7— [2—メトキシ一 4— (2—メトキシベンゾィルォキシ）フエ-ル]— 8— (2—メトキシ フエニノレアミノメチノレ） 1, 3, 3 トリメチノレ一 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2 オン、
•8— (2—メトキシフエ-ルアミノメチル） 7— [2—メトキシ一 4— (チォフェン一 3—ィ ルカルボ-ルォキシ）フエ-ル]— 1, 3, 3 トリメチルー 3, 4 ジヒドロ 1H キノキ サリン 2—オン及び
•7— [2—メトキシー4一（2 メチルベンゾィルォキシ）フエ-ル ]ー8—（2—メトキシ フエニノレアミノメチノレ） 1, 3, 3 トリメチノレ一 3, 4 ジヒドロ一 1H キノキサリン一 2 オン力 選択される化合物又はその塩。
[20] 請求項 1〜19のいずれか 1記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
[21] 請求項 1〜19のいずれか 1記載の化合物又はその塩を有効成分とするダルココルチ コイド受容体のモジュレーター。
[22] 請求項 1〜19のいずれか 1記載の化合物又はその塩を患者に有効な量投与するこ と力 なるダルココルチコイド受容体が関与する疾患の予防又は治療方法。
[23] ダルココルチコイド受容体が関与する疾患が、代謝異常疾患、炎症性疾患、自己免 疫疾患、アレルギー性疾患、中枢神経系疾患、心血管系疾患、ホメォスタシス関連 疾患又は緑内障である請求項 22記載の予防又は治療方法。
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CN2007800089719A CN101400659B (zh) 2006-03-14 2007-03-14 具有糖皮质激素受体结合活性的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物
DK07738592.0T DK1995242T3 (da) 2006-03-14 2007-03-14 Hidtil ukendt 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinderivat med glucocorticoidreceptorbindingsaktivitet.
CA2643070A CA2643070C (en) 2006-03-14 2007-03-14 Novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative having glucocorticoid receptor binding activity
SI200731097T SI1995242T1 (sl) 2006-03-14 2007-03-14 Nov derivat 1,2,3,4-tetrahidrokinoksalina z aktivnostjo vezanja glukokortikoidnega receptorja
AU2007225693A AU2007225693A1 (en) 2006-03-14 2007-03-14 Novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative having glucocorticoid receptor binding activity
PL07738592T PL1995242T3 (pl) 2006-03-14 2007-03-14 Nowa pochodna 1,2,3,4-tetrahydrochinoksaliny, mająca aktywność wiążącą receptor glukokortykoidowy
KR1020147012315A KR20140063907A (ko) 2006-03-14 2007-03-14 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체
BRPI0708767-5A BRPI0708767A2 (pt) 2006-03-14 2007-03-14 composto, composto ou sal do mesmo, composiÇço farmacÊutica, modulador de receptor de glicocorticàide, e mÉtodo de prevenÇço ou tratamento de uma doenÇa associada a receptor de glicocorticàide
MX2008011779A MX2008011779A (es) 2006-03-14 2007-03-14 Derivado novedoso de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina con actividad de union de receptor glucocorticoide.
NO20084262A NO20084262L (no) 2006-03-14 2008-10-10 Nye 1,2,3,4-tetrahydrokinoksalinderivater som har glukokortikoidreseptorbindende aktivitet
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Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008146871A1 (ja) * 2007-05-29 2008-12-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. グルココルチコイド受容体結合活性を有する、スルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体
WO2009035068A1 (ja) * 2007-09-13 2009-03-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 新規１，３，３－トリメチル－７－フェニル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－２－オン誘導体
WO2009035067A1 (ja) * 2007-09-13 2009-03-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. １，３，３－トリメチル－７－フェニル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－２－オン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
WO2010029986A1 (ja) * 2008-09-12 2010-03-18 参天製薬株式会社 スルホン酸エステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2567959A1 (en) 2011-09-12 2013-03-13 Sanofi 6-(4-Hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US8551991B2 (en) 2006-03-14 2013-10-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative having glucocorticoid receptor binding activity
WO2015020204A1 (ja) 2013-08-09 2015-02-12 参天製薬株式会社 ３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－２－オン誘導体の製造方法およびその製造方法の中間体
WO2018230713A1 (ja) 2017-06-16 2018-12-20 学校法人同志社 カスパーゼ阻害活性を有する化合物、これらの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用
CN112771046A (zh) * 2018-07-20 2021-05-07 格吕伦塔尔有限公司 其他被取代的三唑并喹喔啉衍生物
US11433090B2 (en) 2017-06-16 2022-09-06 The Doshisha mTOR-inhibitor-containing medicine for treating or preventing ophthalmic symptoms, disorders, or diseases, and application thereof

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015112801A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Purdue Pharma L.P. Pyridines and pyrimidines and use thereof
CN104628661A (zh) * 2015-02-05 2015-05-20 北京理工大学 一类喹喔啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的结构、制备方法及用途
CN105037425B (zh) * 2015-07-28 2017-06-20 华侨大学 一种喹喔啉‑2(1h)‑酮c‑3位膦酸化合物的合成方法
WO2017034006A1 (ja) * 2015-08-25 2017-03-02 参天製薬株式会社 ［４－（１，３，３－トリメチル－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－７－イル）フェノキシ］エチルオキシ化合物またはその塩
US11093563B2 (en) * 2018-02-05 2021-08-17 Microsoft Technology Licensing, Llc Sharing measured values of physical space parameters
CN109574811B (zh) * 2018-11-22 2021-12-24 中山大学 一种阿尼芬净侧链中间体对戊氧基三联苯甲酸的制备方法
CN111138398A (zh) * 2019-12-31 2020-05-12 陕西国际商贸学院 一种2-(2-氨基-3-甲氧苯基)色酮的合成工艺
EP4090661A1 (en) * 2020-01-17 2022-11-23 Grünenthal GmbH Quinoxaline derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2021144439A1 (en) * 2020-01-17 2021-07-22 Grünenthal GmbH Quinoxaline derivatives
CN115160348B (zh) * 2022-07-06 2024-06-21 中山大学 一种光照下无金属催化的芳香c-h键直接硼化反应的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05148243A (ja) 1991-04-15 1993-06-15 Hoechst Ag キノキサリン類およびその製法
JP2002193955A (ja) 2000-10-30 2002-07-10 Pfizer Prod Inc グルココルチコイド受容体モジュレーター
WO2004099192A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
WO2004110385A2 (en) * 2003-06-11 2004-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
WO2006015259A2 (en) * 2004-07-28 2006-02-09 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of steroid hormone nuclear receptors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6369057B1 (en) 1991-04-15 2002-04-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Quinoxalines, processes for their preparation and their use
WO1997020578A1 (en) * 1995-12-04 1997-06-12 University Of Miami Non-preserved topical corticosteroid for treatment of dry eye, filamentary keratitis, and delayed tear clearance
US6340758B1 (en) * 1997-05-16 2002-01-22 Warner-Lambert Company Conformationally semi-constrained quinoxaline 2,3-diones as neuroprotective agents
KR101390094B1 (ko) 2005-09-14 2014-04-28 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는 신규1,2-디히드로퀴놀린 유도체
JP5054996B2 (ja) 2006-03-14 2012-10-24 参天製薬株式会社 グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体
PT1995242E (pt) * 2006-03-14 2012-11-22 Santen Pharmaceutical Co Ltd Novos derivados de 1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina tendo actividade de ligação ao receptor de glucocorticóides
WO2007112347A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008059866A1 (fr) 2006-11-14 2008-05-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau dérivé 1,2-dihydroquinoline comprenant un groupe alkyle inférieur à substitution phénylamino et un groupe phényle dans lequel est introduit un ester en tant que substituants
JP2008255112A (ja) 2007-03-13 2008-10-23 Santen Pharmaceut Co Ltd ２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
US8193187B2 (en) 2007-05-29 2012-06-05 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline compound with a phenyl group substituent having a sulfonic acid ester structure or a sulfonic acid amide structure introduced therein and having glucocorticoid receptor-binding activity
WO2009035068A1 (ja) 2007-09-13 2009-03-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 新規１，３，３－トリメチル－７－フェニル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－２－オン誘導体
JP2009084273A (ja) 2007-09-13 2009-04-23 Santen Pharmaceut Co Ltd １，３，３−トリメチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05148243A (ja) 1991-04-15 1993-06-15 Hoechst Ag キノキサリン類およびその製法
JP2002193955A (ja) 2000-10-30 2002-07-10 Pfizer Prod Inc グルココルチコイド受容体モジュレーター
WO2004099192A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
WO2004110385A2 (en) * 2003-06-11 2004-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
WO2006015259A2 (en) * 2004-07-28 2006-02-09 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of steroid hormone nuclear receptors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SOUGOU RINSYOU, vol. 54, no. 7, 2005, pages 1951 - 2076

Cited By (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8551991B2 (en) 2006-03-14 2013-10-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative having glucocorticoid receptor binding activity
US8975256B2 (en) 2006-03-14 2015-03-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline compounds having glucocorticoid receptor binding activity
US8193187B2 (en) 2007-05-29 2012-06-05 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline compound with a phenyl group substituent having a sulfonic acid ester structure or a sulfonic acid amide structure introduced therein and having glucocorticoid receptor-binding activity
AU2008255733A8 (en) * 2007-05-29 2013-06-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative which has, as substituent, phenyl group having sulfonic acid ester structure or sulfonic acid amide structure introduced therein and has glucocorticoid receptor-binding activity
AU2008255733B8 (en) * 2007-05-29 2013-06-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative which has, as substituent, phenyl group having sulfonic acid ester structure or sulfonic acid amide structure introduced therein and has glucocorticoid receptor-binding activity
WO2008146871A1 (ja) * 2007-05-29 2008-12-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. グルココルチコイド受容体結合活性を有する、スルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体
US8569493B2 (en) 2007-05-29 2013-10-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating a homeostasis-related disease or glaucoma by administering a 1,2,3,4-tetrahyroquinoxaline compound
WO2009035067A1 (ja) * 2007-09-13 2009-03-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. １，３，３－トリメチル－７－フェニル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－２－オン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
WO2009035068A1 (ja) * 2007-09-13 2009-03-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 新規１，３，３－トリメチル－７－フェニル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－２－オン誘導体
JP2010090117A (ja) * 2008-09-12 2010-04-22 Santen Pharmaceut Co Ltd スルホン酸エステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
EP2327699A4 (en) * 2008-09-12 2011-12-28 Santen Pharmaceutical Co Ltd GLUCOCORTICOIDREZEPTORAGONIST WITH A NOVEL 1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOXALINE DERIVATIVE WITH A PHENYL GROUP WITH A SULFURIC ACID ESTER STRUCTURE INTRODUCED THEREIN AS A SUBSTITUENT
EA018420B1 (ru) * 2008-09-12 2013-07-30 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Агонист глюкокортикоидного рецептора, содержащий новые производные 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина с фенильной группой, имеющей структуру эфира сульфоновой кислоты, введенной в нее в качестве заместителя
WO2010029986A1 (ja) * 2008-09-12 2010-03-18 参天製薬株式会社 スルホン酸エステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
EP2327699A1 (en) * 2008-09-12 2011-06-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Glucocorticoid receptor agonist comprising novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative containing phenyl group having sulfonic acid ester structure introduced therein as substituent
US8664221B2 (en) 2008-09-12 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating an inflammatory disease by administering a 1,2,3,4- tetrahydroquinoxaline compound containing a phenyl group having a sulfonic acid ester structure introduced therein as a substituent
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
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EP2567959A1 (en) 2011-09-12 2013-03-13 Sanofi 6-(4-Hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP2015057381A (ja) * 2013-08-09 2015-03-26 参天製薬株式会社 ３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体の製造方法およびその製造方法の中間体
WO2015020204A1 (ja) 2013-08-09 2015-02-12 参天製薬株式会社 ３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１ｈ－キノキサリン－２－オン誘導体の製造方法およびその製造方法の中間体
US9676703B2 (en) 2013-08-09 2017-06-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Production method for 3,3-dimethyl-3,4-dihydro-1H-quinoxalin-2-one derivative and intermediate for said production method
WO2018230713A1 (ja) 2017-06-16 2018-12-20 学校法人同志社 カスパーゼ阻害活性を有する化合物、これらの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用
US11433090B2 (en) 2017-06-16 2022-09-06 The Doshisha mTOR-inhibitor-containing medicine for treating or preventing ophthalmic symptoms, disorders, or diseases, and application thereof
CN112771046A (zh) * 2018-07-20 2021-05-07 格吕伦塔尔有限公司 其他被取代的三唑并喹喔啉衍生物
CN112771046B (zh) * 2018-07-20 2023-09-19 格吕伦塔尔有限公司 其他被取代的三唑并喹喔啉衍生物

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