明 細 書
キノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、殊に血小板凝集阻害剤、 P2Y12阻害剤として有用な、新規キノ口 ン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関する。
背景技術
[0002] 血小板は Donneによって 1842年に発見されて以来、長い間、止血に必要な血液中 の 1成分として扱われてきた。今日では血小板は単に止血機構の主役を演ずるだけ でなく臨床的に注目される動脈硬化の成立、血栓性疾患を含む循環器疾患、癌転 移、炎症、移植後の拒絶反応、さらに免疫反応への関与など多機能性を示すことが 明らかにされてきている。
[0003] 一般に血栓性疾患、虚血性疾患に対して、薬剤ある!、は物理的方法によって血行 の再開を図る治療が行なわれている。しかしながら、最近、血行再建が行なわれた後 に、内皮細胞を含む血管組織の破綻、あるいは薬剤そのものによる線溶'凝固バラン スの崩壊等で、血小板の活性化、粘着、凝集が亢進する現象が発見され臨床的にも 問題になっている。例えば、 t-PA等を用いた血栓溶解療法により再疎通が得られた 後、線溶能、凝固能が活性化され、全身の凝固'線溶バランスが崩壊することが明ら 力、になってきた。臨床上は再閉塞をもたらし治療上大きな問題となっている (非特許 文献 1)。
[0004] 一方、狭心症、心筋梗塞など冠動脈狭窄、大動脈狭窄を基盤とした疾患の治療に PTCA療法ゃステント留置術が急速に普及して一定の成果を挙げている。しかし、こ れらの治療法は内皮細胞を含む血管組織を傷害し、急性冠閉塞、さらに慢性期に起 こる再狭窄が問題となっている。このような血行再建療法後の種々の血栓性弊害 (再 閉塞等)に血小板が重要な役割を果たしている。従って、抗血小板剤の有効性が期 待されるところであるが、従来の抗血小板剤では充分な効果が証明されるまでには 至っていない。
[0005] これらの循環器系疾患の予防又は治療剤としては、アスピリン、シロスタゾール、プ
ロスタグランジン I、プロスタグランジン E、チクロピジン、クロピドグレル、ジピリダモー
2 1
ル等の血小板凝集阻害剤が使用されてきた。また近年、血小板凝集の最終段階を 阻害し、強い血小板凝集阻害活性を有する GPIIb/IIIa拮抗剤が開発されたが、その 使用は血栓症急性期の点滴静注に限定されて!、る (非特許文献 2)。
[0006] 近年、抗血小板剤として使用されて!、るチクロビジン、クロピドグレルに関して、その 活性代謝物が ADP受容体である P2Y12を阻害することにより、血小板凝集阻害作用 を発揮していることが明ら力となった。その後、 P2Y12阻害作用を有する化合物として 、トリァゾロ [4,5- D]ピリミジン誘導体 (特許文献 1)、ピぺラジン及び Z又はホモピペラ ジン誘導体 (特許文献 2、特許文献 3)、ビラゾリジンジオン誘導体 (特許文献 4)、イソ キノリノン誘導体 (特許文献 5)等が報告されて ヽる。
[0007] 一方、キノロン誘導体としては、特許文献 6及び 7が知られて 、る。
特許文献 6では、抗菌作用を有する式 (A)で示される化合物が知られているが、こ れらの誘導体につ ヽて血小板凝集阻害作用を有することは知られて 1ヽな ヽ。また、 本発明化合物の R5に相当する部分がカルボン酸、エステルまたは力ルバモイルであ る点で、本発明化合物とは構造が異なる。
[化 1]
(式中、 R1は- OR9、アミノ基、または低級アルキルアミノ基を、 R9は水素原子または力 ルポキシ保護基を示す。他の記号は、該公報参照)
[0008] 特許文献 7では、式 (B)で示される化合物が P2Y12阻害作用を有することが報告さ れている。し力しながら、本発明化合物の R
5に相当する部分が力ルバモイルである点 で、本発明化合物とは構造が異なる。
(式中の記号は、該公報参照)
特許文献 8では、式 (C)で示される化合物が P2Y12阻害作用を有することが報告さ れている。し力しながら、本発明化合物の R5に相当する部分が力ルバモイルである点 で、本発明化合物とは構造が異なる。
[化 3]
(式中の記号は、該公報参照)
[0010] 非特許文献 1:「ジャーナル ·ォブ ·ジ ·アメリカン 'カレッジ ·ォブ ·カルディォロジ一(Jo urnal of the American College of Cardiology)」、 1988年、第 12卷、 p.616- 623 非特許文献 2 :「綜合臨床」、 2003年、第 52卷、 p.1516-1521
特許文献 1:国際公開第 WO 00/34283号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 WO 02/098856号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 WO 03/022214号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 WO 05/000281号パンフレット
特許文献 5 :国際公開第 WO 05/035520号パンフレット
特許文献 6 :国際公開第 WO 98/23592号パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 WO 05/009971号パンフレット
特許文献 8 :国際公開第 WO 06/077851号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] このような状況下、急性期ば力りか慢性期にも出血性副作用の少な ヽ高 、安全性
と明確な薬効を兼ね備えた抗血小板剤の開発が切望されている。従って、本発明は 、薬理効果が高ぐ薬理効果と安全性とのバランスに優れた血小板凝集阻害剤、 P2Y
12阻害剤の開発を課題とするものである。
課題を解決するための手段
そこで、本発明者等は、上記課題の克服を目的として鋭意研究した結果、新規なキ ノロン誘導体が、優れた血小板凝集阻害作用、 P2Y12阻害作用を有すること、また、 体内動態が優れていることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は下記一般式 (I)で示されるキノロン誘導体又はその製薬学的に 許容される塩に関する。
[化 4]
[式中の記号は、以下の意味を表す。
R1:シクロアルキルまたは低級アルキレン-シクロアルキル。
ただし、 R1におけるシクロアルキルは置換されて!、てもよ!/、。
R2 :- H又はハロゲン。
R3 :-H、ハロゲン、 -OR。または- 0-低級アルキレン-ァリール。
R°:それぞれ同一または互いに異なって、 -Hまたは低級アルキル。
R4:低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-シクロアルキル、シクロア ルキルまたはへテロ環基。
ただし、 R4におけるシクロアルキル及びへテロ環基はそれぞれ置換されて 、てもよ!/ヽ R5 :-NO、 - CN、低級アルキル、低級アルケ-ル、ハロゲノ低級アルケ-ル、 - L- Ra、 -
2
C(0)R。、 - 0- Rb、 - N(R6)、低級アルキレン- N(R6)(RC)、 - N(R6)C(0)- Rd、低級アルキレ
2
ン- N(R6)C(0)- Rd、低級アルキレン- N(R°)C(0)0-低級アルキル、 - N(R°)C(0)N(R°)- Re 、低級アルキレン- N(R°)C(0)N(R°)- Re、 -N(R°)S(0) N(R°)C(0)- Rd、 - CH=NOH、シクロ
アルキル、ヘテロ環基、(2,4-ジォキソ -1,3-チアゾリジン- 5-イリデン)メチルまたは、(4 -ォキソ- 2-チォキソ- 1,3-チアゾリジン- 5-イリデン)メチル。
ただし、 R5におけるシクロアルキル及びへテロ環基はそれぞれ置換されて 、てもよ!/ヽ
R。:H、低級アルキル、低級アルキレン- CO R。または低級アルキレン- P(0)(ORP)。
2 2 ただし、 R6における低級アルキレンは置換されて 、てもよ!/、。
L:それぞれ置換されて 、てもよ 、低級アルキレンまたは低級ァルケ-レン。
Ra:- OR°、 - CN、 -O-低級アルキレン-ァリール、 -0-低級アルキレン- CO R°、 - C(0)R。
2
、 -CO R°、 - C(0)NHOH、 - C(0)N(R6)、 - C(0)N(R°)-ァリール、 - C(0)N(R°)- S(O) -低
2 2 2 級アルキル、 -C(0)N(R°)-S(0) -ァリール、 -C(0)N(R°)-S(0) -ヘテロ環基、 -NH OH
2 2 2
、 - OC(0)R°、 - OC(O)-ハロゲノ低級アルキル、 -P(0)(ORP)、ァリールまたはへテロ環
2
基。
ただし、 Raにおけるァリール及びへテロ環基は置換されて 、てもよ!/、。
RP:R°、低級アルキレン- OC(O)-低級アルキル、低級アルキレン- OC(O)-シクロアルキ ル、低級アルキレン- OC(0)0-低級アルキル、低級アルキレン- OC(0)0-シクロアル キル、または、低級アルキレン-ヘテロ環基。
ただし、 RPにおけるヘテロ環基は置換されて 、てもよ!/、。
Rb : H、シクロアルキル、ァリール、ヘテロ環基、低級アルキレン- Rbaまたは低級アルケ 二レン- Rba。
ただし、 Rbにおける低級アルキレン、低級ァルケ-レン、シクロアルキル、ァリール及 びへテロ環基は置換されて ヽてもよ ヽ。
Rba:- OR°、 -O- Si (低級アルキル)、 -CO R°、 - C(0)NHOH、 - C(0)N(R°)、 - C(0)N(R°)
3 2 2
- S(O) -低級アルキル、 -C(0)N(R°)-S(0) -ァリール、 - C(NH )=NOH、 - C(NH )=NO-
2 2 2 2
C(0)R°、 - C(NH )=NO- C(O)-低級アルキレン- C(0)R°、 -CO -低級アルキレン-ァリー
2 2
ル、 - P(0)(ORp)、 - C(0)R°、 -C(O)-ァリール、シクロアルキル、ァリールまたはへテロ
2
環基。
ただし、 Rbaにおけるァリール及びへテロ環基は置換されて 、てもよ!/、。
RC:H、低級アルキル、低級アルキレン- OR°、低級アルキレン- CO R°、低級アルキレン
- C (0) NHOH、低級アルキレン- C(0)N(R°)、低級アルキレン- P(0)(ORP)、低級アル
2 2
キレン-ァリール、低級アルキレン-ヘテロ環基、ァリールまたはへテロ環基。
ただし、 Reにおける低級アルキレン、ァリール及びへテロ環基は置換されていてもよ い。
Rd: C アルキル、低級アルケ-ル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン- Rda、低
1-7
級ァルケ-レン- Rda、シクロアルキル、ァリールまたはへテロ環基。
ただし、 Rdにおける低級アルキレン、低級ァルケ-レン、シクロアルキル、ァリール及 びへテロ環基は置換されて ヽてもよ ヽ。
Rda:- CN、 -OR°, - OC(0)R°、 -O-低級アルキレン- CO R°、 - O-ァリール、 -CO R°、 - C
2 2
(0)NHOH、 -C(0)N(R°)、 -CO -低級アルキレン- N(R°)、 - P(0)(ORP)、 - N(R6)、 - N(R
2 2 2 2 2
°)C(0)R°、 - C(0)N(R°)-ァリール、 -C(0)N(R°)-(-CO R°で置換されていてもよい低級
2
アルキレン)-ァリール、 - N(R°)C(〇)-ァリール、 -N(R°)C(0)-OR°, - N(R°)C(〇)- 0-低級 アルキレン-ァリール、 -N(R°)S(0) -ァリール、 -S-ヘテロ環基、 - C(〇)N(R°)-ヘテロ環
2
基、 -N(R°)C(0)-ヘテロ環基、シクロアルキル、ァリールまたはへテロ環基。
ただし、 Rdaにおけるシクロアルキル、ァリール及びへテロ環基は置換されていてもよ い。
:低級アルキレン- CO R°、低級アルキレン- C(0)NHOH、低級アルキレン- C(0)N(R°
2
)、低級アルキレン-ヘテロ環基、ァリール、ヘテロ環基、 -s(o) -ァリールまたは- s(o)
2 2
-ヘテロ環基。
2
ただし、 Reにおけるァリール及びへテロ環基は置換されて 、てもよ!/、。
X : CI"^«N。
A:C(R7)または、 N。
R7:- H及び低級アルキル。
或いは、 R4及び R7は一体となって、置換されていてもよい低級アルキレンを形成して いてもよい。
ただし、
7- (シクロへキシルァミノ)- 1-ェチル -6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-力 ルポ-トリル
を除く。以下同様。 ]
[0013] また、本願は、一般式 (I)で示されるキノロン誘導体又はその塩を有効成分とする医 薬、殊に P2Y12受容体阻害剤及び Z又は血小板凝集阻害剤に関する。
更に、本願は、 P2Y12阻害剤及び/又は血小板凝集阻害剤の製造のための、式
(1)で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、式 (I)で示 される化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することから なる、血小板凝集による血栓形成に密接に関連する循環器系疾患の治療方法にも 関する。
即ち、(1)一般式 (I)記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的 に許容される担体からなる医薬組成物。
(2)血小板凝集阻害剤である(1)の医薬組成物。
(3) P2Y12阻害剤である(1)記載の医薬組成物。
(4)血小板凝集阻害剤または P2Y12阻害剤を製造するための、一般式 (I)に記載の 化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
発明の効果
[0014] 本発明化合物は、優れた血小板凝集阻害作用、 P2Y12阻害作用を有していること から、医薬、特に血小板凝集阻害剤、 P2Y12阻害剤として有用である。従って、本発 明化合物は血小板凝集による血栓形成に密接に関連する循環器系疾患、例えば、 不安定狭心症、急性心筋梗塞及びその二次予防、肝動脈バイパス術後、 PTCA術 若しくはステント留置術後の再閉塞及び再狭窄、肝動脈血栓溶解促進及び再閉塞 予防等の虚血性疾患;一過性脳虚血発作 (TIA)脳梗塞、くも膜下出血 (血管れん縮 )等の脳血管障害;慢性動脈閉塞症等の抹消動脈性疾患;等の予防及び Z又は治 療薬、並びに心臓外科又は血管外科手術時の補助薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0015] 本発明をさらに詳細に説明すると以下の通りである。
本明細書中、「低級アルキル」、「低級アルケニル」、「低級アルキレン」及び「低級ァ ルケ-レン」は特に断らない限りそれぞれ直鎖または分枝状であってもよい炭素数 1 乃至 6個の炭化水素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル」とは、 C のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル
1-6
、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはへキシル、又はイソプロピル若しくは te rt-ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはじ アルキルであり、より好ましく
1-5
はメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tert-ブチル、 3-ペン チルである。
[0016] 「低級アルケニル」とは、 C のァルケ-ルを意味し、二重結合は複数個有していて
2-6
もよい。具体的には例えば、ェテニル、プロぺニル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ- ル、ブタジェ-ル等が挙げられ、好ましくは C ァルケ-ルであり、より好ましくはェテ
2-3
ニル、プロぺニルである。
[0017] 「低級アルキレン」は、「低級アルキル」の任意の位置の水素を 1個除去してなる 2価 基を意味し、具体的にはメチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等 であり、好ましくは C アルキレンであり、より好ましくはメチレン、メチルメチレン、ェチ
1-4
レン、プロピレンである。
「低級ァルケ-レン」は、「低級アルケニル」の任意の位置の水素を 1個除去してなる 2価基を意味しを意味し、具体的にはビ-レン、プロべ-レン、ブテ-レン等であり、 好ましくは C アルケニレンであり、より好ましくは、ビ-レン、プロべ-レンである。
2-3
[0018] 「ハロゲン」とは、ハロゲン原子の 1価基を意味し、具体的には例えばフルォロ、クロ 口、ブロモ、ョード等が挙げられ、好ましくはフルォロ、クロ口である。
「ハロゲノ低級アルキル」は、前記「低級アルキル」の 1以上の任意の水素原子が 1 以上の前記「ハロゲン」で置換された基を意味し、具体的には例えばトリフルォロメチ ル、トリフルォロェチルなどが挙げられ、好ましくはトリフルォロメチルである。
「ハロゲノ低級アルケニル」は、前記「低級アルケニル」の 1以上の任意の水素原子 力 以上の前記「ハロゲン」で置換された基を意味し、具体的には例えばフルォロビ -ル、クロ口ビュルなどが挙げられる。
[0019] 「シクロアルキル」とは、 C の非芳香族の炭化水素環を意味し、架橋環ゃスピロ環
3-10
を形成していてもよぐまた部分的に不飽和結合を有していてもよぐベンゼン環が縮 合していてもよい。但し、ベンゼン環が縮合していている場合、結合手は非芳香族環 上にある。具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
へキシル、シクロォクチル、シクロへキセニル、シクロオクタンジェニル、ァダマンチル
、ノルボルニル、 1乃至 3位に結合手を有するインダニル等が挙げられる。好ましくは シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロへキシルであり、より好ま しくはシクロペンチル、シクロへキシルである。
[0020] 「ァリール」とは、単環乃至 3環の C の芳香族の炭化水素環を意味し、具体的には
6-14
例えば、フエニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフエ-ルである。また、 C のシ
5-8 クロアルキル環が縮環していてもよい。但し、シクロアルキル環が縮合していている場 合、結合手は芳香環上にある。例えば、 4乃至 7位に結合手を有するインダニル、 5 乃至 8位に結合手を有するテトラヒドロナフチルを形成して 、てもよ 、。
[0021] 「ヘテロ環」は「芳香族へテロ環」と「非芳香族へテロ環」を包含する総称である。「芳 香族へテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄力もなる群より選択される同一又は異なる ヘテロ原子を 1乃至 4個含有する、単環 5乃至 7員の芳香族である単環芳香族へテロ 環、単環芳香族へテロ環同士、又は単環芳香族へテロ環がベンゼン環と縮環した二 環式へテロ環、及び、二環式芳香族へテロ環が単環芳香族へテロ環またはベンゼン 環と縮環した三環式芳香族へテロ環を意味する。具体的には例えば、ピロリル、フリ ル、チェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、ォキサゾリル、チアゾリル、フラザ -ル、ピリジル、ピラ -ル、チォビラ-ル、ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジル、インド リル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、ベンゾイミダゾリ ル、インダゾリル、ベンゾトリァゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ ォキサジァゾニル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、ベンゾチォビラニル、フタラジニ ル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾジォキソリル 、ベンゾジォキシュル、ベンゾジォキセピ -ル、カルバゾリル等が挙げられ、これらの 環を構成する窒素原子及び Z又は硫黄原子は酸化されていてもよい。また、これら の環は部分的に飽和されていてもよい。好ましくはピリジル、フリル、チェニル、インド リル、キノリルである。
「非芳香族へテロ環」とは、 0、 S及び N力 選択されるへテロ原子を 1〜4個含有する 単環 3〜10員、好ましくは 5乃至 7員の飽和又は部分的に不飽和である単環非芳香 族へテロ環、単環非芳香族へテロ環同士、または単環非芳香族へテロ環が単環非
芳香族へテロ環、 C シクロアルキル環、ベンゼン環若しくは芳香族へテロ環と縮環
5-8
した二環式非芳香族へテロ環、及び、二環式非芳香族へテロ環が C シクロアルキ
5-8
ル環、ベンゼン環若しくは芳香族へテロ環と縮環した三環式非芳香族へテロ環を意 味する。環原子である S又は Nが酸ィ匕されォキシドゃジォキシドを形成してもよぐまた 、架橋環ゃスピロ環を形成してもよい。ヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、ジヒドロォキサ ゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピペリジル、モルホリニル、チオモル ホリニル、ピぺラジュル、ビラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ォキサゾリジ ニル、チアゾリジニル、ァゼパニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド ロビラニル、テトラヒドロピリミジニル、クロマニル、ジォキソラニル、ホモモルホリニル等 が挙げられる。好ましくは、ピロリジ -ル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル 、ピペラジニルである。
[0022] 「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」、あるいは「同一又は異なる 1〜
5個の置換基で置換された」ことを意味する。
[0023] 本明細書にぉ 、て、「置換されて 、てもよ 、」の語の許容される置換基としては、そ れぞれの基の置換基として、当該技術分野で通常用いられる置換基であれば 、ず れでもよい。また、 -N(R°)の R°のように基が複数存在する場合、それぞれの基は同一
2
または互!ヽに異なって!/ヽてもよ!/ヽ。
[0024] R6における置換されて 、てもよ 、「低級アルキレン」にお 、て許容される置換基とし て好ましくは、ハロゲンが挙げられる。
[0025] Lにおけるそれぞれ置換されて 、てもよ ヽ「低級アルキレン」及び「低級ァルケ-レ ン」; Rbにおけるそれぞれ置換されて 、てもよ 、「低級アルキレン」及び「低級ァルケ- レン」; における置換されていてもよい「低級アルキレン」; Rdにおけるそれぞれ置換 されて!/、てもよ!/ヽ「低級アルキレン」及び「低級ァルケ-レン」;並びに R4及び R7がー 体となって形成する置換されて!、てもよ 、「低級アルキレン」にお 、て許容される置換 基として好ましくは、下記 G1群より選択される基が挙げられる。
G1群:ノヽロゲン、 - OR°、 -CO R。及び- CO -低級アルキレン-ァリール。
2 2
[0026] R1における置換されていてもよい「シクロアルキル」; R4における置換されていてもよ い「シクロアルキル」; R5における置換されていてもよい「シクロアルキル」; Rbにおける
置換されて 、てもよ ヽ「シクロアルキル」; Rdにおける置換されて 、てもよ ヽ「シクロア ルキル」;及び Rdaにおける置換されていてもよい「シクロアルキル」において許容され る置換基として好ましくは、下記 G2群より選択される基が挙げられる。
G2群:ノヽロゲン、低級アルキル、 -OR0, -CO R。及び- C(O)-ァリール。
2
[0027] Raにおける置換されていてもよい「ァリール」; Rbにおける置換されていてもよい「ァリ ール」; Rbaにおける置換されていてもよい「ァリール」; における置換されていてもよ い「ァリール」; Rdaにおける置換されていてもよい「ァリール」;及び Reにおける置換さ れていてもよい「ァリール」;において許容される置換基として好ましくは、下記 G3群よ り選択される基が挙げられる。
G3群:ノヽロゲン、 - CN、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OR0, -0-ハロゲノ低 級アルキル、 -CO R。及び- 0-低級アルキレン- CO R°。
2 2
[0028] Rdにおける置換されて 、てもよ 、「ァリール」にお 、て許容される置換基として好ま しくは、下記 G4群より選択される基が挙げられる。
G4群:ノヽロゲン、 - CN、 -NO、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 - OR°、 - 0-ハロ
2
ゲノ低級アルキル、 - C(0)R°、 -CO R°、低級アルキレン- CO R°、 -0-低級アルキレン-
2 2
CO R°、 - OC(0)R°、 - N(R°) 、 -S(O) -低級アルキル、ァリール及びへテロ環基。
2 2 2
ただし、 G4群におけるァリール及びへテロ環基は Q群より選択される基で置換されて いてもよい。
Q群:ノヽロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OR0, -0-ハロゲノ低級アル キル、ォキソ及び- CO R°0
2
[0029] R4における置換されて!、てもよ!/、「ヘテロ環基」; R5における置換されて 、てもよ!/ヽ「 ヘテロ環基」; Raにおける置換されていてもよい「ヘテロ環基」; Rbにおける置換されて いてもよい「ヘテロ環基」; RPにおける置換されていてもよい「ヘテロ環基」; Rbaにおけ る置換されて 、てもよ 、「ヘテロ環基」;及び Reにおける置換されて 、てもよ 、「ヘテロ 環基」において許容される置換基として好ましくは、下記 G5群より選択される基が挙 げられる。
G5群:ノヽロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OR0, -0-ハロゲノ低級アル キル、ォキソ、 -CO R°、低級アルキレン- C(0)R°、低級アルキレン- CO R。及び- S(O) -
低級アルキル。
[0030] Reにおける置換されていてもよい「ヘテロ環基」;及び Rdaにおける置換されていても よい「ヘテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、下記 G6群より選択さ れる基が挙げられる。
G6群:ノヽロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OR0, -0-ハロゲノ低級アル キル、ォキソ、 -CO R°、低級アルキレン- CO R°、 -S(O) -低級アルキル、ァリール、 - S
2 2 2
-低級アルキレン-ァリール及びへテロ環基。
ただし、 G6群におけるァリール及びへテロ環基は前記 Q群より選択される基で置換さ れていてもよい。
[0031] Rdにおける置換されて 、てもよ 、「ヘテロ環基」にお 、て許容される置換基として好 ましくは、下記 G7群より選択される基が挙げられる。
G7群:ノヽロゲン、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OR0, -0-ハロゲノ低 級アルキル、ォキソ、 -CO R°、低級アルキレン- CO R°、 -N(R°) 、 -S(O) -低級アルキ
2 2 2 2
ル、 -s(o)—ァリール、ァリール、低級アルキレン-ァリール、ヘテロ環基、低級アルキ
2
レン-ヘテロ環基及び- S-低級アルキレン- CO R°。
2
ただし、 G7群におけるァリール及びへテロ環基は前記 Q群より選択される基で置換さ れていてもよい。
[0032] 本発明における好ま 、態様を以下に示す。
(a) R1として好ましくは、シクロへキシルまたはシクロプロピルメチルであり、より好ましく はシクロへキシルである。
(b) R2として好ましくは、 -Fである。
(c) R3として好ましくは、 - H、 -OHまたは- Fであり、より好ましくは- Hである。
(d) R4として好ましくは、低級アルキルまたはシクロアルキルであり、より好ましくはイソ プロピル、 3-ペンチルまたはシクロペンチルであり、さらに好ましくはイソプロピル、 3- ペンチルまたはシクロペンチルである。
(e) R5として好ましくは、 -N(R°)C(0)-低級アルキレン- CO R°、 -N(R°)C(0)-低級アル
2
ケニレン- CO R°、低級アルキレン- CO R°、低級アルケニレン- CO R°、 -〇-低級アル
2 2 2
キレン- C〇 R°、 -〇- (-C〇 R°で置換されていてもよい低級アルキレン)-ァリール、 -〇-
低級ァルケ-レン- CO R°、 - O- (- CO R。で置換されていてもよい低級ァルケ-レン)-
2 2
ァリール、 -0-低級アルキレン-テトラゾリル、より好ましくは- N(R°)C(0)-低級アルキレ ン- CO R°、低級アルキレン- CO R°、低級ァルケ-レン- CO R°、 -O-低級アルキレン-
2 2 2
CO R°、 - O- (- CO R。で置換されていてもよい低級アルキレン)-ァリール、 - 0-低級ァ
2 2
ルケ-レン- CO R°であり、さらに好ましくは、低級ァルケ-レン- CO R°、 -0-低級アル
2 2 キレン- CO R。である。
2
(f) Xとして、好ましくは CHである。
(g) Aとして、好ましくは CHである。
さらに、上記の(a)から(g)の好ま 、基の組み合わせ力もなる化合物がより好ま ヽ
また、一般式 (I)で示される本発明化合物における別の好ましい態様を以下に示す
(1) Xが CHである一般式 (I)記載の化合物。
(2) R3が- H、 -OHまたは- Fである(1)記載の化合物。
(3) Aが CHである(2)記載の化合物。
(4) R1がシクロへキシルまたはシクロプロピルメチルである(3)記載の化合物。
(5) R2が- Fである (4)記載の化合物。
(6) R4が低級アルキルまたはシクロアルキルである(5)記載の化合物。
(7) R5が- N(R°)C(0)-低級アルキレン- CO R°、低級アルキレン- CO R°、低級ァルケ-
2 2
レン- CO R°、 -0-低級アルキレン- CO R°、 - O- (- CO R。で置換されていてもよい低級
2 2 2
アルキレン)-ァリール又は- 0-低級ァルケ-レン- CO R°である(6)記載の化合物。
2
(8) 4-{[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1 ,4-ジヒド 口キノリン- 3-ィル]アミノ}-4-ォキソブタン酸、
5-{[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキ ノリン- 3-ィル]アミノ}-5-ォキソペンタン酸、
(2E)- 3- [7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン -3-ィル]アクリル酸、
(2S)- 2- {[7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒ
ドロキノリン- 3-ィル]ォキシ }-3-フエ-ルプロパン酸、
(2E)- 3- [7- (シクロへキシルァミノ)- 6-フルォロ- 1-イソプロピル- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ キノリン- 3-ィル]アクリル酸、
(2S)-2-{[7- (シクロへキシルァミノ) -6-フルォ口- 1-イソプロピル- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ キノリン- 3-ィル]ォキシ }-3-フエ-ルプロパン酸、
(2S)- 2- {[7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン- 3-ィル]ォキシ }プロパン酸、及び、
(2S)-2-{[7- (シクロへキシルァミノ) -6-フルォ口- 1-イソプロピル- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ キノリン- 3-ィル]ォキシ }プロパン酸
力 なる群より選択される一般式 (I)記載の化合物またはその製薬学的に許容される 塩。
[0034] また、本発明化合物は、塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され る塩である限りにおいて本発明化合物に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素 酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シ ユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン 酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、ァスパラギン酸、グ ルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム 等の金属を含む無機塩基、メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リジン、ォ ル-チン等の有機塩基との付加塩、アンモ-ゥム塩等が挙げられる。
[0035] また、本発明化合物は、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があ り、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や 単離されたものを包含する。また、本発明化合物は互変異性体が存在する場合があ る力 本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が含まれる。また 、ラベル体、即ち、本発明化合物の 1つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放 射性同位元素で置換した化合物も本発明に包含される。
[0036] さらに、本発明化合物またはその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒 和物及び結晶多形も包含する。なお、当然のことながら、本発明は後記実施例に記 載された化合物に限定されるものではなぐ式 (I)で示される誘導体及びその製薬学
的に許容される塩のすべてを包含するものである。
[0037] なお、本発明化合物には、生体内において前記一般式 (I)で示される化合物また はその製薬学的に許容される塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすベて 包含される。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med. 5: 2157 -2161 (1985)に記載されている基や、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷分 子設計 163-198ページに記載されている基が挙げられる。
[0038] (製造法)
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換 基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することがで きる。以下に代表的な製造法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官 能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち、容易に当該官能基に転化可 能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に 応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては 例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基とし ては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic S ynthesis (third edition)」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応 じて適宜用いればよい。
[0039] 第一製法
[化 5]
(I-c) (I-d)
(式中、 L1はハロゲン、 -0-メタンスルホ -ル、または- O-p-トルエンスルホ-ル等の脱
離基を示す。以下同様。 )
(工程
本工程は、化合物(1)を還元して、本発明化合物 (I-a)を製造する工程である。 本工程の還元反応は通常当業者が用いるカルボン酸またはエステルの還元反応 を採用することができる。例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチル アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を等モル量乃至過剰量用いて、ベ ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロ フラン(THF)、ジォキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、クロ口 ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド(DMF)、 Ν,Ν-ジメチル ァセトアミド(DMA)、 Ν-メチルピロリドン(ΝΜΡ)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ァセ トニトリル、メタノール、エタノール等のアルコール類、水等の反応に不活性な溶媒中 、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。また、化合物 (1)の RQが- Hであるカルボ ン酸の場合、カルボン酸の反応性誘導体へ導いた後に還元することも出来る。カル ボン酸の反応性誘導体としては、 U ' -カルボ-ルジイミダゾール (CDI)と反応して得 られるァシルイミダゾール、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物 等が挙げられる。
[0040] (工程 B)
本工程は本発明化合物 (I-a)を酸ィ匕して、本発明化合物 (I-b)を製造する工程で ある。本工程の酸ィ匕反応は当業者が通常用いるアルコールの酸ィ匕反応を用いること ができる。例えば、例えば、等量乃至過剰量の二酸化マンガンを酸化剤として用い、 前述の芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、室温下乃至加熱下 に行うことができる。
[0041] (工程 C)
本工程は本発明化合物 (I-b)を酸化転移反応 (バイヤー ·ピリガー酸化)、次!ヽで 加水分解して、本発明化合物 (I-c)を製造する工程である。
本工程の酸化転移反応は、 m-クロ口過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水等を酸化 剤として等量乃至過剰量用いて、前述の芳香族炭化水素類、ハロゲンィ匕炭化水素 類、酢酸、水等反応に不活性な溶媒中、室温下乃至加熱下に行うことができる。
本工程の加水分解反応は、当業者が通常用いるエステルの加水分解反応を用い ることができる。例えば、前述の芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水 素類、アルコール類、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ピリジン、水等の反応に不活性な 溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下; 又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸セシウム若しくはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱下に行うことが できる。
化合物の種類によっては、酸ィ匕転移反応の工程において、一挙に加水分解まで進 行しィ匕合物 (I-c)が得られることもある。
[0042] (工程 D)
本工程は本発明化合物 (I-c)を求核置換反応に付すことにより、本発明化合物 (I- d)を製造する工程である。
本工程の求核置換反応は、炭酸カリウム、 tert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、 トリェチルァミン等の塩基存在下、等量乃至過剰量の化合物 (2)を用いて、前述の芳 香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO 等の溶媒中、室温下乃至加熱下に行うことができる。
[0043] 第二製法
[化 6]
(式中、 R1Q及び R11は- H、ハロゲン、 -CO R°またはそれぞれ置換されていてもよい低
2
級アルキル若しくはァリールを、 R2。はホーナ^ エモンズ(Horner- Emmons)試薬 (4) の残部を、 R21はホスホ-ゥム塩 (5)の残部を、 Xa—は Cl—、 Br—等のカウンターァ-オンを 、 R22はイリドィ匕合物 (6)の残部を意味する。 )
(工程 E)
本工程は本発明化合物 (I-b)を還元的アルキルィ匕反応に付して、本発明化合物 (I -e)を製造する工程である。
本工程の還元的アルキルィヒ反応は当業者が通常用いうる還元的アルキルィヒ反応 を採用することができる。例えば日本ィ匕学会編「実験化学講座 (第 4版)」 20卷(1992年 ) (丸善)等に記載の方法が挙げられる。反応は無溶媒中または前述のハロゲンィ匕炭 化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、酢酸ェチル等のエステ ル類、酢酸等の反応に不活性な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素 ィ匕ホウ素ナトリウム等の還元剤を用い冷却下、室温下乃至加熱還流下に行うのが好 適である。化合物によっては硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有 機酸等の酸、あるいは塩ィ匕チタン(IV)、オルトチタン酸テトライソプロピル等のルイス 酸の存在下に反応を行うことが有利な場合がある。また、例えば触媒として、パラジゥ
ムー炭素、ロジウム 炭素、ラネーニッケル、白金等を用い、常圧乃至加圧の水素雰 囲気下、前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素 類、 DMF、 DMA, NMP、ァセトニトリル、酢酸等反応に不活性な溶媒中、室温下乃至 加熱下に行うこともできる。化合物によっては酸 (好ましくは、塩酸、酢酸等)の存在下 に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
[0044] (X@F)
本工程は本発明化合物 (I-b)をホーナ一-エモンズ反応またはゥイツティヒ反応に 付して、本発明化合物 (I-f)を製造する工程である。
本工程のホーナ一-エモンズ反応またはゥイツティヒ反応は、当業者が通常用いうる 方法を採用することができる。例えば、ホーナ一-エモンズ試薬 (4)またはホスホニゥム 塩 (5)を用いる場合には炭酸カリウム、 tert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、 n-ブ チルリチウム等のアルキルリチウム等を塩基として、前述の芳香族炭化水素類、エー テル類、ハロゲン化炭化水素類、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、ァセトニトリル等の溶媒 中、冷却下乃至加熱下で反応を行うことができる。また、イリド化合物 (6)を用いる場 合には、前述の芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、 DMF、 D MA、 NMP、 DMSO、ァセトニトリル等の溶媒中、冷却下乃至加熱下で反応を行うこと ができる。
[0045] (工程 G)
本工程は本発明化合物 (I-f)の二重結合を還元して、本発明化合物 (I-g)を製造 する工程である。
本工程の還元反応は、当業者が通常用いる二重結合の還元反応を用いることがで きる。例えば、触媒として、パラジウム—炭素、ラネーニッケル、白金等を用い、常圧 乃至加圧の水素雰囲気下、前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、 ハロゲンィ匕炭化水素類、 DMF、 DMA, NMP、酢酸等反応に不活性な溶媒中、室温 下乃至加熱下に行うこともできる。化合物によっては酸 (好ましくは、塩酸、酢酸等)の 存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
[0046] 第三製法
[化 7]
工程 I
(7) (I-h) (卜 i )
(式中、 L2はハロゲン、 -0-メタンスルホ -ル、または- O-p-トルエンスルホ-ル等の脱 離基を示す。以下同様。 )
(工程 H)
本工程は化合物(7)を求核置換反応に付して、本発明化合物 (I-h)を製造するェ 程である。
本工程の求核置換反応は、無溶媒下、若しくは前述の芳香族炭化水素類、エーテ ル類、ハロゲン化炭化水素類、 DMF、 DMSO、酢酸ェチルなどのエステル類、ァセト 二トリル、アルコール類等の溶媒中、化合物(7)と化合物(8)とを等モル乃至一方を 過剰量用い、室温下乃至加熱下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基( トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、ピリジン、 4-(N,N -ジメチルァミノ)ピリジン等が好適に用いられる)、又は金属塩塩基 (炭酸カリウム、炭 酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウム、 tert-ブトキシカリウ ム等が好適に用いられる)の存在下に行うのが有利な場合がある。
[0047] (工程 I)
本工程は本発明化合物 (I-h)を還元して、本発明化合物 (I-i)を製造する工程であ る。
本工程の-トロの還元反応は、当業者が通常用いる方法を用いることができる。例 えば、触媒として、ノ《ラジウム—炭素、ラネーニッケル、白金等を用い、常圧乃至加圧 の水素雰囲気下、前述の芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ハロゲン化 炭化水素類、 DMF、 DMA, NMP、酢酸等反応に不活性な溶媒中、室温下乃至加熱 下に行うこともできる。化合物によっては酸 (好ましくは、塩酸、酢酸等)の存在下に反 応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
[0048] 第四製法
[化 8]
(9) (ト j) (I-k)
(X@J)
本工程は、化合物(9)を脱水することにより、本発明化合物 (I-j)を得る製造法であ る。
本工程の脱水反応は、当業者が通常アミドの脱水反応で用いることのできる方法を 採用することができる。例えば、五酸化二リン、ォキシ塩化リン、トリフルォロ酢酸無水 物等を脱水剤として用いて、無溶媒若しくは芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水 素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、室温下乃至加熱下に行うことができ る。ただし、脱水剤としてトリフルォロ酢酸無水物を用いる場合には、化合物の種類に よってはキノロンの 7位のアミノ基がトリフルォロアセチルイ匕されることがあるため、後処 理に加水分解が必要な場合がある。加水分解は当業者が通常用いるアミドの加水分 解の方法を採用することができる。
[0049] (工程 K)
本工程は、本発明化合物 (I-j)を還元して本発明化合物 (I-k)を得る製造法である 本工程の-トリルの還元反応は、触媒として、パラジウム—炭素、ラネーニッケル、 白金等を用い、常圧乃至加圧の水素雰囲気下、前述の芳香族炭化水素類、エステ ル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、 DMF、 DMA, NMP、酢酸等反応に不活 性な溶媒中、室温下乃至加熱下に行うこともできる。化合物によっては酸 (好ましくは 、塩酸、酢酸等)の存在下に反応させることが、反応を円滑に進行させる上で有利な 場合がある。
[0050] 第五製法
(式中、 Jは単結合または低級アルキレンを、 R は Rまたは を示す。以下同様。 ) (工程 L)
本工程は、本発明化合物 (1-1)を求核置換反応または還元的アルキル化反応に付 して、化合物 (I-m)を得る製造法である。
本工程の求核置換反応及び還元的アルキルィ匕反応はそれぞれ工程 D、工程 Eと 同様にして行うことができる。
[0051] (工程 M)
本工程は、本発明化合物 (I-m)を求核置換反応または還元的アルキルィ匕反応に付 して、化合物 (I-n)を得る製造法である。
本工程の求核置換反応及び還元的アルキルィ匕反応はそれぞれ工程 D、工程 Eと 同様にして行うことができる。
[0052] 第六製法
[化 10]
(:工程 N)
本工程は、本発明化合物 (I-o)をィ匕合物(10)若しくはその反応性誘導体とのアミド 化反応により、本発明化合物 (I-P)を得る製造法である。
本工程のアミドィ匕は、当業者が通常用いうるアミドィ匕を採用することができる。特に、 カルボ-ルジイミダゾール(CDI)、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジィ ミド塩酸塩 (WSC 'HCl)、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジフエ-ルホスホリルアジ
ド、ジェチルホスホリルシア-ド等の縮合剤を使用する方法、クロロギ酸イソプチル、 クロ口ギ酸ェチル等を用いて混合酸無水物を経由する方法、塩ィ匕チォ-ル若しくは ォキシ塩化リン等を用いて酸ハロゲンィ匕物を経由する方法が好適である。反応条件 は使用する反応性誘導体や縮合剤によって適宜選択でき、通常ハロゲン化炭化水 素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、 DMF、 DMSO等の反応に不活性な溶媒中、 冷却下、冷却乃至室温下、室温下乃至加熱下に行われる。反応によっては、有機塩 基(トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、ピリジン、 4- ( Ν,Ν-ジメチルァミノ)ピリジン等が好適に用いられる)、又は金属塩塩基 (炭酸カリウム 、炭酸セシウム等が好適に用いられる)の存在下に行うのが有利な場合がある。 第七製法
[化 11]
(式中、 L3は- 0-低級アルキル、 -0-P-二トロフエ-ル等の脱離基を示す。 )
(工程。)
本工程は、本発明化合物 (I-q)をゥレア化することにより、本発明化合物 (I-r)を得 る製造法である。
本工程のウレァ化反応は、化合物 (I-q)と化合物(11)を等量乃至一方を過剰量用 いて、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、 DMF、 DMSO等の 反応に不活性な溶媒中、室温下乃至加熱下に行うことができる。反応によっては、有 機塩基(トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、ピリジン 、 4-(N,N-ジメチルァミノ)ピリジン、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7-ゥンデセン等が好適 に用いられる)、又は金属塩塩基 (炭酸カリウム、炭酸セシウム等が好適に用いられる )の存在下に行うのが有利な場合がある
[0054] さらに、式 (I)で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた化合物力 公知 のアルキル化、ァシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用 しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。特に本発明化合物 (I-a)、(I_b)、(I-c)、(I_h)、(I-i)及び (I-j)は、本発明化合物の合成中間体としても有用 である。
(原料化合物の合成)
本発明化合物 (I)の製造に使用する原料化合物は、下記の方法、公知の方法、また はその変法を用いることにより合成することができる。
[0055] (原料合成 1)
[化 12]
化合物(1 a)は特許文献 7に記載の方法またはその変法を用いることにより製造 することができる。
(工程 P)
本工程は、化合物(1— a)をアミドィ匕して化合物(9)を製造する工程である。
本工程のアミドィ匕反応は、例えば工程 Nに記載の方法により製造することができる。
(原料合成 2)
[化 13]
(工程 Q)
本工程は、化合物(12)とオルトギ酸エステルによる縮合反応に続く化合物(13)に よる付加脱離反応により、化合物(14)を製造する工程である。
本工程のオルトギ酸エステルによる縮合反応は、無水酢酸等のオルトギ酸エステル カゝら発生するアルコール類を捕捉する試薬を溶媒として、又はハロゲンィ匕炭化水素 類、エーテル類、芳香族炭化水素類、 DMF、 DMSO、エステル類、ァセトニトリル等の 反応に不活性な溶媒中、オルトギ酸エステルカゝら発生するアルコ一ル類を捕捉する 試薬を作用させ、室温下乃至加熱下に行うことができる。
上記縮合反応に続く付加脱離反応は、アルコール類、ハロゲンィ匕炭化水素類、ェ 一テル類、芳香族炭化水素類、 DMF、 DMSO等の反応に不活性な溶媒中、冷却下、 室温下乃至加熱下に行うことができる。なお、化合物(13)を過剰量用いて反応を行 うこともできる。化合物によっては、有機塩基(トリエチルァミン、ジイソプロピルェチル ァミン、 N-メチルモルホリン、ピリジン、 4-(N,N-ジメチルァミノ)ピリジン等が好適に用 いられる)、又は金属塩塩基 (炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化 カリウム、水素化ナトリウム、 tert-ブトキシカリウム等が好適に用いられる)の存在下に 行うのが有利な場合がある。
[0057] (工程 R)
本工程は、化合物(14)のァミノ基の分子内環化反応により、化合物(7)を製造する 工程である。
本工程の分子内環化反応はハロゲンィ匕炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水 素類、 DMF、 DMSO等の反応に不活性な溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行う ことができる。化合物によっては、有機塩基(トリエチルァミン、ジイソプロピルェチル ァミン、 N-メチルモルホリン、ピリジン、 4-(N,N-ジメチルァミノ)ピリジン、 1,8-ジァザビ シクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン等が好適に用いられる)、又は金属塩塩基 (炭酸カリウム
、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウム、 tert-ブトキシカ リウム等が好適に用いられる)の存在下に行うのが有利な場合がある。
[0058] このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理 を施し、その塩として単離'精製される。単離'精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、 濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる 。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジァステレオ マー塩に導き光学分割する方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異 性体に導くことができる。また、ジァステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種 クロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な 原料を用いることにより製造することもできる。
[0059] 本発明化合物またはその塩の 1種または 2種以上を有効成分として含有する製剤 は通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。 投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは 静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与 のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮し て個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人 1日当たり 0. 001 mg/kg乃至 100 mg/kg程度であり、これを 1回で、あるいは 2〜4回に分けて投与 する。また、静脈投与される場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 10 mg/ kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。また、経鼻投与の場合、通常、成人 1 回当たり 0.0001 mg/kg乃至 10 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。
[0060] 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、 1種以上の活性物質が、少なくとも 1種 の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル口 ース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネ シゥム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩 壊剤、安定化剤、溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により ショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよ 、。
[0061] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、 シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精 製水、エタノール (EtOH)を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、 乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理 食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、ォリーブ油等の植物油、 EtOH等のアルコール類、ポリソル ペート 80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安 定剤、溶解補助剤等の補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フ ィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無 菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用 することちでさる。
本発明化合物の薬理活性は以下の試験により確認した。
試験方法 ( 1) ヒト血小板凝集阻害活性測定試験
健常人 (成人男子)より 1/10容の 3.8%クェン酸ナトリウム溶液を入れたシリンジを用い て採血を行 、、 160 X gで 10分間の遠心処理を行うことで上清の多血小板血漿(PRP) を分離した。 PRPを採取した残りの血液を 1 ,800 X gで 10分間遠心処理を行 ヽ乏血小 板血漿 (PPP)を分離した。 PRP中の血小板数を自動血球計数器 (MEK-6258、日本 光電)で測定したのち、 PRPに PPPを加えて血小板数を 3 X 108 /mlに調整し、以下の 試験に使用した。血小板凝集惹起剤である ADPはェム ·シー ·メディカル社の製品を 使用した。血小板凝集は血小板凝集計 (MCMへマトレーサー 212;ェム ·シ一'メディ カル社)を用いて測定した。即ち、血小板数 3 X 108 /mlの PRP 80 μ 1と被験化合物溶 液又は溶媒(10%DMSO又は 10%DMSO- 9%ヒドロキシプロピル- β -シクロデキストリン- 4.5%d-マン-トール) 10 μ 1を 37 °Cで 1分間インキュベート後、 ADP (50 μ Μ)を 10 μ 1 添加することで血小板凝集を惹起し、透過光の変化を 5分間記録した。その血小板 凝集曲線下面積を指標に阻害率を算出した。本発明化合物 10 Μ (最終濃度)に おける結果を表 1に示す。
尚、 RExは参考例番号を、 Exは実施例化合物番号を示す。また、参考例 1及び 2は、 前記特許文献 7に記載の実施例化合物であり、当該特許文献記載の方法に従!、製 し 7こ。
参考例 1 (特許文献 7の実施例 467)
4-({[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ キノリン- 3-ィル]カルボ-ル}ァミノ)ブタン酸
参考例 2 (特許文献 7の実施例 6)
({[7- (シクロへキシノレアミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォ口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノ リン -3-ィル]カルボ二ル}ァミノ)酢酸
[表 1]
試験方法(2) ヒト P2Y12と 2-methylthio-ADP(2-MeS-ADP)との結合に対する置換 ρί'験
10 cmシャーレに C6-15細胞を、 1 X 106細胞となるように DMEM培地を用いて播種し 1日培養した後、プラスミド 8 μ gの pEF— BOS— dhfr—ヒト P2Y12と 0.8 μ gの pEF— BOS— ne o (Nucleic Acid Res.,18,5322,1990)をトランスフエクシヨン試薬(LipofectAMINE 2000 ; GIBCO BRL社製)を用いて遺伝子導入した。
前記の遺伝子導入操作から 24時間経過した後、遺伝子導入した細胞を回収し、 0.6 mg/mlの G418 (GIBCO BRL社製)を含有する DMEM培地に懸濁した後、段階希釈し て 10 cmシャーレに播き直した。 2週間後に出現したコロニーを個別に取得し、 P2Y12 タンパク質発現 C6-15細胞として、以下の実験に使用した (WO 02/36631、 Mol.Phar macol.,60,432,2001) o
P2Y12タンパク質発現 C6-15細胞を培養後、細胞を回収した。細胞を PBSで洗浄後 、 5 mmol/1の EDTAとプロテアーゼインヒビターカクテルセット Complete™ (ベーリンガ 一マンハイム社製)を含有する 20 mM Tris- HCl (pH 7.4)に懸濁してポリトロンにてホ モジナイズした。超遠心を行った後、沈殿を 1 mM EDTA、 100 mM NaClおよび Compl ete™を含有する 50 mM Tris_HCl (pH7.4)に懸濁し、これを膜画分とした。
上記作製の P2Y12タンパク質発現 C6- 15細胞膜画分(100 μ g/ml) 100 μ 1に被験 ィ匕合物溶液を 1.5 と 0.75 ηΜ [3Η]- 2- MeS- ADP (80 Ci/mmol, Amersham Pharmaci a Biotech社製)または 0.75 nM [33P]- 2- MeS- ADP (2100 Ci/mmol, PerkinElmer社製) を 50 μ 1添加し、 100 mM NaClと 50 mM MgClを含有する 50 mM Tris-HCl (pH7.4)中
2
で室温で 1時間インキュベーションした後、セルハーべスターにてグラスフィルターに 回収した。グラスフィルターにマイクロシンチレーターをカ卩え、液体シンチレーシヨン力 ゥンターで放射活性を測定した。また、同時に前述の試験において溶媒のみ添加し たもの、 250 M ADPを 1.5 μ 1カ卩えたものをそれぞれ総結合量、非特異的結合量とし て放射活性を測定した。総結合量、非特異的結合量をそれぞれ阻害率 0%、 100%とし て被験化合物の阻害率 (%)を算出した。本発明化合物 30 nM (最終濃度)における 結果を表 2に示す。
[表 2]
試験方法 (3)ラット血小板凝集阻害試験及び血漿中被験化合物濃度の測定
本発明化合物に水酸ィ匕ナトリウム水溶液を添カ卩し、 0.5%メチルセルロース水溶液ま たは懸濁液を調製した。調製液を 12時間以上絶食した雄性 SDラット (5〜7週令)に、 ゾンデを用いて経口投与した。化合物投与 2時間後に、 1/10容の 3.8%タエン酸ナトリ ゥム溶液を入れたシリンジを用いて採血を行った。試験方法(1)と同様にして、 PPP 及び血小板数が 3 X 108 /mlの PRPを調製した。血小板数 3 X 108 /mlの PRP 90 μ 1を 3 7 °Cで 1分間インキュベート後、 ADP (50 /z M)を 10 1添加することで血小板凝集を 惹起し、透過光の変化を 5分間記録した。その血小板凝集曲線下面積を指標に阻害 率を算出した。
上記で調製した PPPを用い、血漿中濃度を測定した。標準曲線を描くために、化合 物を投与して ヽな 、SDラットの PPPも分離しておき、この PPPで本発明化合物を順次 希釈 (最終濃度 30 μ Μ〜0.0003 μ Μ:化合物により適宜選択する)したものも用意して おく。本発明化合物を投与したラットの ΡΡΡおよび希釈した本発明化合物を含有する
PPPの 100 /z lに蒸留水を等量カ卩え、さらに、 5%トリクロ口酢酸を添加して混合した。氷 中に 10分間静置した後、遠心操作し、上清を回収した。その上清に 2M Tris baseを 3 μ 1添カ卩して混合することで中和した。 P2Y12タンパク質発現 C6-15細胞膜画分 (200 μ g/ml) 50 μ 1と、このトリクロ口酢酸処理済の PPP 50 μ 1(ィ匕合物によっては 100 mM Na CIと 50 mM MgClを含有する 50 mM Tris-HCl (pH7.4)で希釈した PPPを使用)を混合
2
した。さらに、 0.75 nM [3H]-2-MeS-ADP (80 Ci/mmol, Amersham Pharmacia Biotech 社製)または 0.75 nM [33P]-2-MeS-ADP(2100 Ci/mmol, PerkinElmer社製)を 50 μ \ 添加し、 100 mM NaClと 50 mM体 MgClを含有する 50 mM Tris-HCl (pH7.4)中で室温
2
で 1時間インキュベーションした後、セルハーべスターにてグラスフィルターに回収し た。グラスフィルターにマイクロシンチレーターをカ卩え、液体シンチレーシヨンカウンタ 一で放射活性を測定した。順次希釈した本発明化合物を含有する PPP由来の測定 結果より算出した結合阻害曲線を標準曲線として、本発明化合物を投与したラットの
PPP由来の測定結果から、 PPP中の本発明化合物の濃度を換算した。
結果を表 3に示す。上記の方法で評価した結果、本発明化合物は経口投与におい て良好な血小板凝集阻害活性を示し、かつ良好な体内動態を示すことが明らかとな つ 7こ。
[表 3] 投与量
被験化合物
mg/kg
RExl 30 11
REx 2 30 -7
Ex82 10 75
Ex87 10 72
Exl l4 66
Ex 125 30 89
Ex 146 30 72
Ex271 30 89
Ex297 30 48
Ex380 30 74
Ex407 30 54
実施例
[0066] 以下、実施例により本発明を具体的に説明する力 本発明はこれらの実施例により 何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料ィ匕合物には新 規な物質も含まれており、そのような原料化合物からの製造法を製造例として説明す る。
なお、製造例、実施例中の記号は以下の意味を示す (以下同様)。
Rf:製造例番号、 Ex:実施例番号、 No :化合物番号、 Data:物理学的データ (Sal:塩( 無記載はフリー体であることを示し、酸成分の前の数字は組成比を示す。例えば 2H C1が記載されている場合、その化合物が二塩酸塩であることを示す。 Oxa:シユウ酸 塩、 TFA:トリフルォロ酢酸塩。))、 NMR:1!"!- NMRにおける δ (ppm)、 EI : EI- MS (特に 断らな 、限り M+)、 FAB: FAB- MS(Pos)(特に断らない限り M++l)、 ESI: ESI- MS(Pos)(特 に断らない限り M++l)、 ACPI: ACPI- MS(Pos)(特に断らない限り M++l)、 ESI(Neg): ESI- MS(Neg)(特に断らな!/、限り - 1)、 FAB(Neg): FAB- MS(Neg)(特に断らな!/、限り - 1) 、 Me:メチル、 Et :ェチル、 nPr:ノルマルプロピル、 iPr:イソプロピル、 cPr:シクロプロピ ル、 nBu:ノルマルブチル、 iBu:イソブチル、 tBu:tert-ブチル、 cBu:シクロブチル、 cP en:シクロペンチル、 cHex:シクロへキシル、 Ph:フエ-ル、 Bn:ベンジル、 Bo tert-ブ トキシカルボ-ル、 Ac :ァセチル、 Bz :ベンゾィル、 TBDMS :tert-ブチルジメチルシリ ル。 Syn:製造方法 (数字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同 様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。数字の前に R1¾S付いている場合 は、その番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様に、対応する原料を用 いて製造したことを示す。 2つ以上数字が書いてある場合は、前に書いてある数字か ら順番に対応する製造方法を行うことにより製造したことを示す。 ) o RSyn:製造方法( 数字は、その番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様に、対応する原料 を用いて製造したことを示す。数字の前に Eが付いている場合は、その番号を実施例 例番号として有する実施例例化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したこと を示す。)
[0067] 製造例 1
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノ
リン- 3-カルボン酸 4.0gの DMF 30 ml懸濁液に 1,1,-カルボ-ルジイミダゾール 2.6 g を加え、 100°Cで 13.5時間攪拌した。氷冷下 28%アンモニア水 10 mlを加え、氷冷下 7 5分間、室温で 5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、エタノールを加え、加熱 還流させた。室温まで冷却したのち、不溶物を濾取、乾燥し、 7_ (シクロへキシルァミノ )-1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルボキサミド 3.7 gを得た。
[0068] 製造例 2
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノ リン- 3-カルボン酸 1.0 gのジクロロメタン 20 ml溶液に、トリエチルァミン 0.87 ml及びク ロロギ酸イソブチル 0.4 mlを 0°Cにて加え、 0°Cで 30分攪拌した。次いで、 Ν,Ο-ジメチ ルヒドロキシルァミン塩酸塩 315 mgをカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。反応液にクロ 口ホルム及び飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、分液し、有機層を飽和食塩水で 洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 7- (シクロへキシルァミノ) -1- シクロペンチル- 6-フルォロ- N-メトキシ- N-メチル -4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3- カノレボキサミド 950 mgを得た。
[0069] 製造例 3
2-ニトロ- 1-(2,4,5-トリフルオロフェ -ル)エタノン 5 gを無水酢酸 100 mlに溶解させ 、室温にてオルトギ酸トリェチル 4.0 mlをカ卩えた後、 130°Cで 3時間撹拌し、減圧下濃 縮した。得られた残留物をジクロロメタン 100 mlに溶解させ、氷冷下にてシクロペンチ ルァミン 2.5 mlのジクロロメタン 50 ml溶液を加えた後、室温で 3時間撹拌し、水を加え 、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。 得られた残留物を 1,4-ジォキサン 80 mlに溶解させ、室温にて 1,8-ジァザビシクロ [5. 4.0]-7-ゥンデセン 3.6 mlのジォキサン 20 ml溶液を加えた後、室温で 3時間撹拌した 。得られた反応液を氷冷水に注ぎ、不溶物を濾取することによって、 1-シクロペンチ ル- 6,7-ジフルォロ- 3-二トロキノリン- 4(1H)-オン 1.8 gを得た。
[0070] 製造例 4
3,4,5-トリフルォロア二リン 4.0 gおよびシクロペンタノン 3.6 mlのジクロロェタン 150
ml及び酢酸 3.1 ml溶液に氷冷下、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 11.5 gを少し ずつ加え、室温まで昇温し、 3.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ え、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧下溶媒を留 去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 N-シクロペン チル -3,4,5-トリフルォロア二リン 5.4 gを得た。
[0071] 製造例 5
N-シクロペンチル- 3,4,5-トリフルォロア二リン 3.3 gにジェチル(エトキシメチレン)マ ロナート 3.2 mlを加え、 130°Cで 4時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに より精製し、ジェチル { [シクロペンチル (3,4,5-トリフルオロフェ -ル)ァミノ]メチレン)マ ロナート 2.2 gを得た。
[0072] 製造例 6
ジェチル { [シクロペンチル (3,4,5-トリフルオロフェ -ル)ァミノ]メチレン }マロナート 2. 2 gにポリリン酸 5.7 gを加え、 140°Cで 40分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、不溶 物を濾取した。これをクロ口ホルムに溶解させ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、ェチル 1-シクロペンチル -5,6,7-トリ フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルボキシラート 1.4 gを得た。
[0073] 製造例 7
ェチル 1-シクロペンチル -5, 6,7-トリフルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-カル ボキシラート 1.1 gに 42%ホウフッ化水素酸をカ卩え、 90°Cで 20時間加熱した。反応液 に水をカ卩ぇ生じた不溶物をろ取、乾燥し、ホウ素化合物 1.4 gを得た。このホウ素ィ匕 合物 1.4 gに DMSO 15 ml及びシクロへキシルァミン 0.97 mlをカ卩え、室温で 30分攪 拌した。反応液に水を力卩ぇ不溶物を濾取した。乾燥したのち、エタノール 30 ml及び 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 15 mlを加え、 80°Cで 1.5時間攪拌した。反応終了後、不 溶物を濾去し、ろ液に水及びジェチルエーテルを加え、分液操作を行い、水層に 1 M塩酸をカ卩えた。生じた沈殿を濾取、乾燥し、 7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペン チル- 5,6-ジフルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルボン酸 1.0 gを得た。
[0074] 製造例 8
ベンジルアルコール 0.58 mlの THF 2.4 ml溶液に氷冷下 n-ブチルリチウム(1.60M
へキサン溶液) 3.2 mlを加え、 1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエン 8.0 ml を加え懸濁させた。調製した懸濁液を、別の容器に用意した 7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 5,6-ジフルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルボン酸 400 mgのトルエン懸濁液にカ卩え、室温で 6時間攪拌した。反応液に 1M塩酸をカ卩え、クロ 口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、濾 過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチルを用いて再結晶し、 5- (ベ ンジルォキシ )-7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4 -ジヒドロキノリン- 3-カルボン酸 400 mgを得た。
[0075] 製造例 9
ェチル 1-シクロペンチル- 7-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルボキシ ラート 900 mgを酢酸 6.4 mlに溶解させ、 6M塩酸 0.8 mlをカ卩え、 120°Cでー晚攪拌し た。得られた反応液を室温に冷却し、不溶物を濾取、水洗浄し、 1-シクロペンチル -7 -フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルボン酸 710 mgを得た。
[0076] 製造例 10
ェチル 2- (2-クロ口- 4,5-ジフルォロベンゾィル )-3-エトキシアタリラート 2.0 gの THF 15 ml溶液に氷冷下、 1-シクロブチルェチルァミン塩酸塩 1.02 g、トリェチルァミン 1 .05 mlをカ卩え、室温にて終夜攪拌した。得られた反応液に水をカ卩え、エーテルで抽出 し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し た。得られた残渣のジォキサン 30 ml溶液に、氷冷下 55%水素化ナトリウム 315 mgを 加え、 80°Cで終夜攪拌した。反応液を 1M塩酸に注ぎ、クロ口ホルムで抽出し、水及 び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ェチル 1-(1-シクロプチルェチ ル)- 6,7-ジフルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルボキシラート 1.13 gを得た
[0077] 製造例 1〜10と同様にして表 4〜9に示す製造例化合物 11〜27を、それぞれ対応 する原料を使用して製造した。表 4〜9に製造例化合物の構造及び物理化学データ を示す。
[0078] 実施例 1
3-ァミノ- 7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロキノリン- 4(1H)-ォ ン 250 mg及び 4-エトキシ- 4-ォキソブタン酸 127 mgを DMF 20 mlに溶解させ、 N- [3- ( ジメチルァミノ)プロピル]- Ν'-ェチルカルボジイミド塩酸塩 170 mg、 1-ヒドロキシベン ゾトリアゾール 160 mgを加え、室温にてー晚攪拌した。反応液に水を加え、不溶物を 濾取することによって、ェチル 4-{[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フル ォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]アミノ}-4-ォキソブタノアート 220 mgを得 た。
[0079] 実施例 2
ェチル 4-{[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4- ジヒドロキノリン- 3-ィル]アミノ}- 4-ォキソブタノアート 200 mgを THF 2.0 ml、エタノー ル 2.0 mlに溶解させ、 1M水酸化ナトリウム水溶液 1.3 mlを加え、室温にて 4時間攪 拌した。 1M塩酸および水をカ卩えたのち、不溶物を濾取し、 4-{[7- (シクロへキシルアミ ノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]アミノ}-4-ォ キソブタン酸 180 mgを得た。
[0080] 実施例 3
ジェチル {(E)- 2- [7- (シクロへキシルァミノ)- 1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4- ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ビニル }ホスホナート 200 mgをクロロホノレム 2.0 ml に溶解させ、臭化トリメチルシラン 0.4 mlを加えた後、室温にて一晩攪拌した。反応液 にエタノールを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え、不溶物を 濾取し、 {(E)- 2-[7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキ ソ- 1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ビュル }ホスホン酸 臭化水素酸塩 120 mgを得た。
[0081] 実施例 4
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノ リン- 3-カルバルデヒド 142mg及び 4-ァミノフエノール 66mgの 1,2-ジクロロェタン 10ml 及び酢酸 0.05mlの混合溶液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 169mgを加え、 24 時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。無水 硫酸ナトリウムで乾燥したのち、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製したのち、酢酸ェチルにより結晶化し、 7- (シクロへ
キシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ -3-{[(4-ヒドロキシフエ-ル)ァミノ]メチル } キノリン- 4(1 H)-オン 46mgを得た。
[0082] 実施例 5
3- (アミノメチル) -7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロキノリ ン- 4(1 H)-オン塩酸塩 250 mgを THF 25 mlに溶解させ、ジェチル(2-ォキソプロピル) ホスホナート 0.11 ml及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 123 mg、トリェチルアミ ン 0.16 ml、酢酸 1.25 mlを順に加え、室温にてー晚攪拌した。水を加え、不溶物を 濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、ジェチル [2- ({[7- (シクロへキシルァミノ)- 1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン- 3-ィル]メチル }ァミノ)プロピル]ホスホナート 135 mgを得た。
[0083] 実施例 6
ェチル 4- ({[7- (シクロへキシルァミノ)- 1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ- 1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]メチル }ァミノ)ブタノアート 170 mgをピリジン 2.0 mlに溶解 させ、無水酢酸 0.040 mlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得ら れた残渣に水をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、濾過し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製することによって、ェチル 4- (ァセチル {[7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプ 口ピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]メチル }ァミノ)ブタノアート 165 mgを得た。
[0084] 実施例 7
クロロギ酸 4-ニトロフエ-ル 180 mgを、ジクロロメタン 3.0 mlに溶解させ、ェチル 3- ァミノプロパノアート塩酸塩 140 mg及びピリジン 0.15 mlをカ卩え、室温にてー晚攪拌 した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製することによって、ェチル 3-{[(4--トロフエノキシ)カルボ- ル]アミノ}プロパノアート 180 mgを得た。ェチル 3- {[(4- -トロフエノキシ)カルボ-ル] アミノ}プロパノアート 180 mgをジクロロメタン 2.0 mlに溶解させ、 3-ァミノ- 7- (シクロへ キシルァミノ)- 1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロキノリン- 4(1H)-オン 220 mg及びピリ
ジン 0.15 mlを加え、室温にてー晚攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって 、ェチル 3-[({[7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]アミノ}カルボ-ル)ァミノ]プロパノアート 120 mgを得た。
[0085] 実施例 8
ェチル [(5-クロ口- 2-チェ-ル)スルホ -ル]力ルバマート 287 mgをトルエン 5.0 ml に溶解させ、 3-ァミノ- 7- (シクロへキシルァミノ) -6-フルオロ- 1-イソプロピルキノリン- 4 (1H)-オン 250 mgをカ卩え、 110°Cにて一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃 縮後、酢酸ェチルをカ卩え、不溶物を濾取することによって、 5-クロ口- N-({[7- (シクロへ キシルァミノ) -6-フルオロ- 1-イソプロピル- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]アミ ノ}カルボ-ル)チォフェン- 2-スルホンアミド 280 mgを得た。
[0086] 実施例 9
2-ァミノ- N- [7- (シクロへキシルァミノ)- 1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ァセトアミド塩酸塩 224 mgを DMF 5.0 mlに溶解させ、 炭酸カリウム 228 mg、ブロモ酢酸ェチル 0.18 mlを加え、 60°Cにてー晚攪拌した。反 応液を室温に冷却し、水を加え、不溶物を濾取することによって、ジェチル 2,2'-[(2- {[7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ キノリン- 3-ィル]アミノ}-2-ォキソェチル)ィミノ]ジァセタート 35 mgを得た。
[0087] 実施例 10
ェチル {[7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1 ,4 -ジヒドロキノリン- 3-ィル]アミノ}ァセタート 150 mgを THF 3.0 mlに溶解させ、トリェチ ルァミン 0.060 ml、ェチル 5-クロ口- 5-ォキソペンタノアート 0.060 mlをカ卩え、室温に て一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。得られた有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、ェチル 5-[[7- (シクロへキ シルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル ](2-エトキシ- 2-ォキソェチル)ァミノ]- 5-ォキソペンタノアート 199 mgを得た。
[0088] 実施例 11
ェチル(2E)- 3-[7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ- 1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]アタリラート 200 mgをエタノール 4.0 mlに溶解させ、パラ ジゥム-炭素 50 mgを加え、水素雰囲気下室温にて一晩攪拌した。反応液をセライト を用いて濾過後、減圧濃縮することによって、ェチル 3-[7- (シクロへキシルァミノ )-ト シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]プロパノアート 20 0 mgを得た。
[0089] 実施例 12
ベンジル(2R)- 2-ヒドロキシ- 3-フエ-ルプロパノアート 263 mg、トリフエ-ルホスフィ ン 270 mgのジクロロメタン溶液 5.0 mlに、 0°Cでジイソプロピルァゾジカノレボキシラー ト 213 1をカ卩ぇ 15分攪拌後、 7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォ 口- 3- (ヒドロキシメチル)キノリン- 4(1H)-オン 177 mgをカロえ室温で 4時間攪拌した。反 応液に水をカ卩え、 EtOAcで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル (2S)- 2- {[7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒ ドロキノリン- 3-ィル]ォキシ }- 3-フエニルプロパノアート 160 mgを得た。
[0090] 実施例 13
7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 3-ヒドロキシキノリン- 4(1H) -オン 344 mgの DMF 10 ml溶液に、炭酸カリウム 690 mgおよび 4-フルォロベンゾ-ト リル 363 mgをカ卩ぇ 80°Cで一晩攪拌した。反応終了後、室温に冷却し、反応液に飽和 塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 4-{[7- (シク 口へキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィ ル]ォキシ }ベンゾ-トリル 100 mgを得た。
[0091] 実施例 14
4- {[7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ キノリン- 3-ィル]ォキシ }ベンゾ-トリル 93 mgにエタノール 5.0 mlおよび 6M水酸化ナ トリウム水溶液 1.5 mlを加え、二日間加熱還流した。冷却後、 1M塩酸にて反応系を
中和し、さらに水をカ卩ぇ析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸ェチル-へキ サンより結晶化し、 4-{[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォ キソ- 1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ォキシ }安息香酸 65 mgを得た。
[0092] 実施例 15
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノ リン- 3-カルバルデヒド 840 mgをクロ口ホルム 40 mlに溶解させ、氷冷下にてトリメチル シリルシア-ド 0.47 mlとトリエチルァミン 0.05 mlを加え、室温で 5.5時間攪拌した。さら にトリメチルシリルシア-ド 0.06 mlをカ卩ぇ室温で 1.5時間攪拌後、再度トリメチルシリル シアニド 0.06 mlを加え室温で 2日間攪拌した。得られた沈殿を濾過しクロ口ホルムで 洗浄し、固体を得た。得られた固体を濃塩酸 13 mlに溶解させ、 100°Cで 2.5時間攪拌 した。室温まで放冷した後、水をカ卩ぇクロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 [7-( シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル] (ヒドロキシ)酢酸の粗精製物を得た。得られた粗精製物を水:メタノール(1: 2) および酢酸ェチルで洗浄した。得られた固体に酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、分液操作を行った。水層に 1M塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで抽出 し、減圧濃縮した。得られた残渣に THFと水の混合溶媒を加え、不溶物を濾取し、 [7 -(シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィル] (ヒドロキシ)酢酸 149 mgを得た。
[0093] 実施例 16
[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノ リン- 3-ィル] (ヒドロキシ)酢酸 52 mgをメタノール 10 mlに溶解させ、濃硫酸 0.4 mlをカロ え室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮した。得られた残渣を含水メタノー ルから再結晶する事によってメチル [7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル -6- フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル] (ヒドロキシ)ァセタート 53 mgを得た。
[0094] 実施例 17
メチル [7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1 ,4-ジヒ
ドロキノリン- 3-ィル] (ヒドロキシ)ァセタート 146 mgを THF 10mlに溶解させ、氷冷下、 60 %水素化ナトリウム 46 mgをカ卩ぇ室温で 30分間攪拌した。反応液にェチルブロモアセ タート 58 1をカ卩ぇ室温で 5時間攪拌した。さらに氷冷下、 60%水素化ナトリウム 46 mg と THF 10 mlを加え、室温で 2時間攪拌した後、ェチルブロモアセタート 58 μ 1を加え 室温で 17時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え酢酸ェチル で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減 圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、メチル [7- (シ クロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3- ィル] (2-エトキシ -2-ォキソエトキシ)ァセタート 66 mgを得た。
[0095] 実施例 18
ジェチル {(E)- 2- [7- (シクロへキシルァミノ)- 1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4- ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ビニル }ホスホナート 13 gをクロ口ホルム 150 mlに 溶解させ、臭化トリメチルシラン 27.2 mlを加えた後、室温にて一晩攪拌した。反応液 にエタノールを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に 1M水酸化ナトリウム水溶液、 エーテルを加え、分液操作を行った。水層に濃塩酸を加え、室温にて 2時間攪拌後、 不溶物を濾取し、水で洗浄することによって、 {(E)-2-[7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1- ェチルプロピル) -6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ビニル }ホスホン 酸 10.32 gを得た。
[0096] 実施例 19
(メトキシメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド 428 mgを THF 5 mlに溶解させ、ァ ルゴン雰囲気氷冷下 1.6M n-ブチルリチウムへキサン溶液 1.2 mlを加え、同温度で 3 0分攪拌した。 7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1 ,4 -ジヒドロキノリン- 3-カルバルデヒド 178 mgの THF 5 ml溶液を氷冷下加え、同温度で 15分攪拌した後、室温で 3時間攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸ェチルで抽出 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジォキサン 10 mlに 溶解し 4M塩化水素ジォキサン溶液を 5 ml加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を 氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナト リウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し [7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒド 口キノリン- 3-ィル]ァセトアルデヒドの粗精製物 239 mgを得た。得られた粗精製物をェ タノール 10 mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 75 mgをカ卩ぇ室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下 濃縮した。得られた残鎖をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸ェチル 力 結晶化させ、 7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 3- (2-ヒドロ キシェチル)キノリン- 4(1H)-オン 18 mgを得た。
[0097] 実施例 20
(メトキシメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド 856 mgを THF 10 mlに溶解させ、ァ ルゴン雰囲気氷冷下 1.6M n-ブチルリチウムへキサン溶液 1.8 mlを加え、同温度で 3 0分攪拌した。 7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1 ,4 -ジヒドロキノリン- 3-カルバルデヒド 356 mgの THF 10 ml溶液を氷冷下加えた後、室 温で 3時間攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し 7- (シク 口へキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 3- [2-メトキシビュル]キノリン- 4(1H) -オンの粗精製物 552 mgを得た。得られた粗精製物 159 mgをジォキサン 14 mlに溶解 し 4M塩化水素ジォキサン溶液を 7 ml加え、室温で 0.5時間攪拌した。反応液を減 圧濃縮し、得られた残渣を 2-メチル -2-プロパノール 6 ml、ァセトニトリル 1 ml、水 2 ml に溶解し、氷冷下 2-メチル -2-ブテン 0.26 ml、リン酸二水素ナトリウム '二水和物 78 m g、 79%亜塩素酸ナトリウム水溶液 228 mgをカ卩え、室温で 14時間攪拌した。反応液に 水を加えクロ口ホルムで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた 残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸ェチルカも結晶化させ、 [7- (シクロへキ シルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]酢 酸 5 mgを得た。
[0098] 実施例 21
7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルオロ- 3-(4-ヒドロキシブチル )キノリン- 4(1H)-オン 199 mgを 1,2-ジクロロエタン 11 mlに溶解させ、室温でトリフエ- ルホスフィン 257 mg、四臭化炭素 405 mgを加え 15分間攪拌した。反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液をカ卩ぇクロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し 3- (4-ブロモブチル )-7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロキノリ ン- 4(1 H)-才ン 78 mgを得た。
[0099] 実施例 22
3-(4-ブロモブチル )-7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)一 6-フルォロ キノリン- 4(1H)-オン 557 mgにトリェチルホスファイト 5mlをカ卩ぇ 160°Cで 4時間攪拌した 。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジェチ ル {4- [7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1 ,4-ジ ヒドロキノリン- 3-ィル]ブチル }ホスホナート 240 mgを得た。
[0100] 実施例 23
2Mイソプロピルマグネシウムクロリド THF溶液 2 mlに THF 2 mlをカ卩え、 - 78°Cでジ ェチル [ブロモ (ジフルォロ)メチル]ホスホナート 0.71 mlを加え、同温度で 5分間攪拌 した。反応液に 7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキ ソ- 1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルバルデヒド 358 mgの THF10 ml溶液を滴下し、その後 徐々に室温まで昇温し 2.5時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルム と酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し た。残渣にメタノールを加え不溶物をろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた 残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ジェチル {2- [7- (シクロへキシルァミノ)-ト (1 -ェチルプロピル) -6-フルォロ- 4-ォキソ -1 ,4-ジヒドロキノリン -3-ィル] - 1 , 1-ジフルォ 口- 2-ヒドロキシェチル }ホスホナート 257mgを得た。
[0101] 実施例 24
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノ リン- 3-カルバルデヒド 1.0 gを DMF 20 mlに溶解させ、炭酸カリウム 2.0 g、ェチル( ジエトキシホスホリル)ァセタート 2.8 mlをカ卩え、 60°Cにてー晚攪拌した。得られた反 応液を室温に冷却し、水を加えた後、不溶物を濾取することによって、ェチル (2E)-3 -[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノ リン— 3—ィル]アタリラート 1.2 gを得た。
[0102] 実施例 25及び実施例 26
{(E)- 2- [7- (シクロへキシルァミノ)- 1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4- ジヒドロキノリン- 3-ィル]ビュル }ホスホン酸 500 mgをァセトニトリル 10 mlに溶解させ、 ヨウ化ナトリウム 86 mg、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン 0.51 ml、テトラプチ ルアンモ -ゥム硫酸水素塩 194 mg、クロロメチルビバラート 0.53 ml、を順次加え、 8 0度にてー晚攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、クロ口ホルム にて抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留 去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ビス {[(2,2-ジ メチルプロパノィル)ォキシ]メチル } {(E)- 2-[7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプ 口ピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1 ,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ビュル }ホスホナート(実施 例 25) 400 mg、および {[{(E)- 2- [7- (シクロへキシルァミノ)- 1-(1-ェチルプロピル)- 6- フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ- 3-キノリニル]ビニル } (ヒドロキシ)ホスホリル]ォキシ }メ チルビバラート(実施例 26) 190 mgを得た。
[0103] 実施例 27
7- (シクロへキシルァミノ) -6-フルォロ- 3-ヒドロキシ -1-イソプロピルキノリン- 4(1H)- オン 144 mgの DMF 5.0 ml溶液に、炭酸カリウム 313 mg、ブロモ酢酸ェチル 100 μ 1 を順次加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え 、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ェチル {[7- (シクロへキシルァミノ) -6-フルォロ -1-イソプロピル- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ォキシ }ァセタート 159 mgを 得た。
[0104] 実施例 28
tert-ブチル(2- {[7- (シクロへキシルァミノ)- 1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォ キソ- 1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]アミノ}-2-ォキソェチル)力ルバマート 590 mgのジォ キサン 2.9 ml溶液に 4M塩化水素ジォキサン溶液 3.0 mlを加え、室温にてー晚攪 拌後、不溶物を濾取し、 2-ァミノ- N-[7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル) -6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ァセトアミド塩酸塩 550 mgを得
[0105] 実施例 29
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノ リン- 3-カルボン酸 15.0 gの DMF 90 ml溶液に、 1,1,-カルボ-ルジイミダゾール 9.9 gを加え、 80°Cで 24時間撹拌した。冷冷後、反応液を氷水に注ぎ、析出した固体をろ 取した。次いで、得られた固体の THF 200 mlおよび水 100 mlの混合溶液に、 0°Cに て水素化ホウ素ナトリウム 1.9 gを加え、同温で 2時間攪拌した。水を加えた後、減圧 下溶媒留去し、不溶物をろ取することにより、 7_ (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペン チル- 6-フルォロ- 3- (ヒドロキシメチル)キノリン- 4(1 H)-オン 13.8 gを得た。
[0106] 実施例 30
二塩化ォキサリル 0.20 mlのジクロロメタン 7.0 ml溶液に、 DMSO 0.32 mlを- 78°Cに てカロえ、 30分攪拌後、 N- [7- (シクロへキシルァミノ)- 1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォ 口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル] -2- (ヒドロキシメチル)ブタンアミド 330 mgの ジクロロメタン溶液を- 78°Cにてカ卩え、 30分攪拌した。次いで、トリェチルァミン 1.2 ml を加え、 2時間かけて、 -78°Cから室温まで昇温した。得られた反応液に飽和食塩水 を加え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去することにより 、 N- [7- (シクロへキシルァミノ)- 1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1 ,4-ジヒ ドロキノリン- 3-ィル] -2-ホルミルブタンアミドの粗精製物 320 mgを得た。得られた粗 精製物 320 mgのジクロロメタン 6.4 ml溶液にメチル(トリフエ-ルホスホラ-リデン)ァ セタート 290 mgを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、メチル (2E)-4-({[7 -(シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキ ノリン- 3-ィル]アミノ}カルボ-ル)へキサ- 2-エノアート 220 mgを得た。
[0107] 実施例 31
ェチル 3-[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1 ,4- ジヒドロキノリン- 3-ィル]プロパノアート 400 mgの THF 8 ml溶液にリチウムアルミ-ゥ ムヒドリド 40 mgを 0°Cにて加え、 2時間攪拌した。反応液に水を加え、セライト濾過し た。減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すること によって、 7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 3- (3-ヒドロキシプ
口ピル)キノリン- 4(1H)-オン 288 mgを得た。
[0108] 実施例 32
{[7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキ ノリン- 3-ィル]ォキシ }ァセトニトリル 300mgの 1,4-ジォキサン 5mL溶液にアジ化トリブチ ルすず 0.8mL加え、 2日間加熱還流させた。室温まで冷却後、 1M水酸化ナトリウム水 溶液およびエーテルを力卩ぇ分液操作を行った。水層に 1M塩酸をカ卩え、クロ口ホルム で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧 留去した。得られた残渣にエーテルをカ卩え、不溶物をろ取し、 7- (シクロへキシルアミ ノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 3-(1Η-テトラゾール -5-ィルメトキシ)キノリン- 4(1H ) -オン 70mgを得た。
[0109] 実施例 33
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノ リン- 3-カルボキサミド 3.69gのジクロロメタン 30ml懸濁液に 78°Cでトリエチルァミン 7. 0 ml、トリフルォロ酢酸無水物 4.0mlのジクロロメタン 10ml溶液をカ卩えた。徐々に昇温さ せたのち、室温で 2日間攪拌した。水を加え、クロ口ホルムで抽出したのち、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。濾過したのち、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体に THF 30ml、メタノール 30ml 、水 10mlの混合溶媒を加えた後、氷冷下炭酸カリウム 2.3gを加えた。室温で 15時間 攪拌したのち、炭酸カリウム l.Ogを加え室温で 4日間攪拌した。減圧下溶媒を留去し たのち、水を加え、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、濾 過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 7- (シクロへキシ ルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルボニト リル 2.62gを得た。
[0110] 実施例 34
ラネーニッケル 10mlをエタノールで 3回洗浄した。エタノール 30ml、アンモニア水 3ml 、 7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1 ,4-ジヒドロキノ リン- 3-カルボ-トリル 2.5gをカ卩え、水素雰囲気下 1晚攪拌した。クロ口ホルムをカ卩えた 後、セライトを用いて濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に THF 20mlを加
え溶解し、氷冷下ジ -tert-ブチルジカルボナート 1.8gの THF 10ml溶液をカ卩え、室温 で 1晚攪拌した。氷冷下ジ -tert-ブチルジカルボナート l.Ogの THF 10ml溶液を加え 、室温で 3日間攪拌した。氷冷下ジ -tert-ブチルジカルボナート l.Ogの THF 10ml溶 液を加え、室温で 1晚攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一により精製し、得られた固体をへキサン-酢酸ェチルにより再結晶し、 tert -ブチル {[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1 ,4-ジ ヒドロキノリン- 3-ィル]メチル }力ルバマート 1.22gを得た。
[0111] 実施例 35
7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ キノリン- 3-カルボ-トリル 5.50gにエタノール 50ml、濃塩酸 3.0ml、酸化白金 0.60gを加 え、水素雰囲気下 1晚攪拌した。水を加え、セライト濾過し、減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣に水 30ml、 THF20mlを加え溶解し、氷冷下炭酸水素ナトリウム 4.0g、ジ -tert-ブチルジカルボナート 4.5gをカ卩え、氷冷下 1時間、室温で 1晚攪拌した。減圧 下溶媒を留去したのち、水を加え、クロ口ホルムで抽出したのち、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。濾過したのち、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一により精製し、 tert-ブチル {[7- (シクロへキシルァミノ)- 1-(1-ェチルプ 口ピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]メチル }力ルバマート 5.72g を得た。
[0112] 実施例 36
7- (シクロへキシルァミノ) -6-フルォロ- 4-ォキソ -1-ピロリジン- 3-ィル- 1,4-ジヒドロキ ノリン- 3-カルボ-トリル塩酸塩 0.31gにエタノール 5ml、濃塩酸 0.2ml、酸化白金 0.10g を加え、水素雰囲気下 1晚攪拌した。水を加え、セライト濾過し、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣を ODSカラムクロマトグラフィーにより精製し、 3- (アミノメチル)- 7- (シ クロへキシルァミノ) -6-フルォロ- 1-ピロリジン- 3-ィルキノリン- 4(1H)_オン塩酸塩 256 mgを得た。
[0113] 実施例 37
1-シクロペンチル- 6,7-ジフルォロ- 3-二トロキノリン- 4(1H)-オン 2.0 gの DMSO 40 ml溶液に、シクロへキシルァミン 2.3 mlを加えた後、 90°Cでー晚攪拌した。反応液を
室温まで冷却し、氷冷水に注いだ後、不溶物を濾取した。得られた固体をエタノール 力も再結晶することによって、 7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ - 3-二トロキノリン- 4(1H)-オン 2.5 gを得た。
[0114] 実施例 38
3-ァミノ- 7- (シクロへキシルァミノ)- 1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロキノリン- 4(1H) -オン 220 mgのエタノール 4 ml溶液に 1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール -1-ィルメタノー ル 105 mgを加え、室温にて一晩攪拌した。次いで、反応液に水素化ホウ素ナトリウム 48 mgを加え、室温にて 3時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、不溶物を濾取 することによって、 7- (シクロへキシルァミノ)- 1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 3- (メ チルァミノ)キノリン- 4(1 H)-オン 100 mgを得た。
[0115] 実施例 39
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 3- (ヒドロキシメチル)キノリ ン -4(1H)-オン 13.8 gのジクロロメタン 100 ml溶液に、室温で二酸化マンガン 67.0 g を加え一晩攪拌した。反応終了後、セライトを用いてろ過し、ろ液を減圧留去した。得 られた固体を酢酸ェチルにて結晶化し、 7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルバルデヒド 13.0 gを得た。
[0116] 実施例 40
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノ リン- 3-カルバルデヒド 8.0 gのジクロロメタン 100 ml溶液に、室温でメタクロ口過安息 香酸 6.1 gを徐々に加え 2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 チォ硫酸水素ナトリウム水溶液を加え 30分間攪拌した後、クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製し、 7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 3-ヒドロキシキ ノリン— 4(1H)—オン 7.7 gを得た。
[0117] 実施例 41
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノ リン- 3-カルバルデヒド 150 mgの酢酸 2.0 ml溶液に 2-チォキソ- 1,3-チアゾリジン- 4- オン 60 mg、酢酸ナトリウム 40 mgを順次カ卩え、 100°Cで一晩攪拌した。反応液を室温
に冷却し、減圧留去後、酢酸ェチルを加え、不溶物を濾取することによって、 7- (シク 口へキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォ口- 3-[(Z)- (4-ォキソ -2-チォキソ -1,3- チアゾリジン- 5-イリデン)メチル]キノリン- 4(1H)-オンを 173 mg得た。
[0118] 実施例 42
3-(3-{[tert-ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ }プロポキシ )-7- (シクロへキシルァミノ) -1 -シクロペンチル- 6-フルォロキノリン- 4(1 H)-オン 762 mgの THF 15 ml溶液に、室温 で 1Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオリドの THF溶液 1.5 mlを加え、 2時間攪拌した 。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォ口- 3-(3-ヒドロキシプロボキシ) キノリン— 4(1H)—オン 273 mgを得た。
[0119] 実施例 43
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- N-メトキシ- N-メチル -4-ォ キソ- 1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルボキサミド 500 mgの THF 10 ml溶液に 1Mメチルリチ ゥム THF溶液 1.2 mlを加え、室温で 3日間攪拌した。反応液に水を加え、セライト濾 過した。減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製す ることによって、 3-ァセチル -7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ キノリン- 4(1H)-オン 150 mgを得た。
[0120] 実施例 44
7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ キノリン- 3-カルバルデヒド 500 mgのジクロロメタン 5.0 ml溶液に、亜リン酸ジェチル 0.23 ml、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7-ゥンデセン 0.22 mlを- 40°Cにて加え、室温で 一晩攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで抽出 後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、ジェチル [[7- (シク 口へキシルァミノ)- 1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル] (ヒドロキシ)メチル]ホスホナート 400 mgを得た。
[0121] 実施例 45
ェチル {[7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1 ,4- ジヒドロキノリン- 3-ィル]アミノ}ァセタート 160 mgの DMF 3.2 ml溶液に、臭化べンジル 0.05 ml、炭酸カリウム 75 mgをカ卩え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、不 溶物を濾取することによって、ェチル {ベンジル [7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチ ルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]アミノ}ァセタート 200 mgを得た。
[0122] 実施例 46
(2E)-3-{7- [(シクロプロピルメチル)ァミノ] -6-フルォ口- 1-イソプロピル- 4-ォキソ -1,4 -ジヒドロキノリン- 3-ィル }アクリル酸 210 mgの THF 4.2 ml溶液に 1,1,-カルボ-ルジ イミダゾール 120 mgをカ卩え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、不溶物を濾 取した。得られた固体を、 DMF 4.2 mlに溶解させ、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7-ゥン デセン 0.11 ml、 5-クロロチォフェン- 2-スルホンアミド 150 mgをカ卩え、 80°Cでー晚攪 拌した。得られた反応液に水を加え、不溶物を濾取することによって、(2E)-N- [(5-ク ロロ- 2-チェ-ル)スルホ -ル] -3-{7- [(シクロプロピルメチル)ァミノ] -6-フルォ口- 1-ィ ソプロピル- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル }アクリルアミド 145 mgを得た。
[0123] 実施例 47
tert-ブチル {[7- (シクロへキシルァミノ) -6-フルォロ- 4-ォキソ -1- (テトラヒドロフラン- 3-ィル) -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]メチル }力ルバマート 0.20gのジクロロメタン 5ml溶 液に氷冷下トリフルォロ酢酸 2.0mlをカ卩えた。氷冷下 1.5時間、室温で 1晚攪拌した後 、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を ODSカラムクロマトグラフィーにより精製し、 3- (アミノメチル) -7- (シクロへキシルァミノ) -6-フルォロ- 1-テトラヒドロフラン- 3-ィル)キ ノリン- 4(1H)-オントリフルォロ酢酸塩 184mgを得た。
[0124] 実施例 48
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォ口- 3-(3-ヒドロキシプロピル)キ ノリン- 4(1H)-オン 240 mgの DMSO 4.8 ml溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体 300 mg、ト リエチルァミン 0.8 mlをカ卩え、室温でー晚攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルム にて抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、アルデヒ
ド体 140 mgを得た。アルデヒド体 140 mgの DMF 2.8 ml溶液に炭酸カリウム 141 mg、 ェチル(ジエトキシホスホリル)ァセタート 414 mgをカ卩え、 60°Cにてー晚攪拌した。反 応液を室温に冷却し、水を加え、不溶物を濾取した。得られた不溶物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製することによって、ェチル(2E)-5-[7- (シクロへキシル ァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ペンタ- 2-エノアート 57 mgを得た。
[0125] 実施例 49
実施例 9と同様の方法で得られたェチル({[7- (シクロへキシルァミノ)- 1-ェチル -6- フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]メチル }ァミノ)ァセタート 0.13gに酢酸 ェチル 3ml、 1M塩化水素酢酸ェチル溶液 0.35mlを加えた。減圧下溶媒を留去した のち、エーテルをカ卩え、不溶物を濾取し、ェチル({[7- (シクロへキシルァミノ) -1-ェチ ル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]メチル }ァミノ)ァセタート塩酸 塩 97mgを得た。
[0126] 実施例 50
実施例 4と同様の方法で得られたェチル({[7- (シクロへキシルァミノ)- 6-フルオロ- 4 -ォキソ- 1- (テトラヒドロフラン- 3-ィル) -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]メチル }ァミノ)ァセ タート 440mgに酢酸ェチル 10ml、シユウ酸 45mg、エタノール 10mlを加えた。減圧下溶 媒を留去したのち、酢酸ェチルを加え、不溶物を濾取し、ェチル({[7- (シクロへキシ ルァミノ) -6-フルォロ- 4-ォキソ -1- (テトラヒドロフラン- 3-ィル) -1,4-ジヒドロキノリン- 3- ィル]メチル }ァミノ)ァセタートシユウ酸塩 349mgを得た。
[0127] 実施例 51
ェチル({[7- (シクロへキシルァミノ)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1- (テトラヒドロフラン- 3-ィ ル)- 1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]メチル }ァミノ)ァセタートシユウ酸塩 0.25gに水、炭酸 カリウムを加え、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過したのち 、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣のエタノール 10ml溶液に、氷冷下 1M水酸化 ナトリウム水溶液 0.60mlを加え、氷冷下 1時間、室温で 1晚攪拌した。減圧下溶媒を留 去したのち、水、トリフルォロ酢酸をカ卩えた。 ODSカラムクロマトグラフィーにより精製し 、({[7- (シクロへキシルァミノ)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1- (テトラヒドロフラン- 3-ィル) -1 ,4
-ジヒドロキノリン- 3-ィル]メチル }ァミノ)酢酸トリフルォロ酢酸塩 251mgを得た。
[0128] 実施例 52
ジェチル [2- (ァセチル {[7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォ 口- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]メチル }ァミノ) -1,1-ジフルォェォェチル]ホ スホナート 155 mgの、クロ口ホルム 2.0 ml溶液に、臭化トリメチルシラン 0.27 mlを加え 、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣を 1M水酸化ナトリウ ム水溶液を加えた後、 ODSカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸ェチルで洗浄する ことによって、 [2- (ァセチル {[7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フル ォロ- 4-ォキソ -1 ,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]メチル }ァミノ) -1 , 1-ジフルォェォェチル] ホスホン酸ニナトリウム 100 mgを得た。
[0129] 実施例 53
ェチル(2E)-4-{[7- (シクロへキシルァミノ) -6-フルォ口- 1-イソプロピル- 4-ォキソ - 1 , 4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ォキシ }ブタ- 2-エノアート 280 mgのエタノール 8.0 ml溶液 に、室温でロジウム-カーボン(10%) 28 mgをカ卩え、水素雰囲気下で 2時間攪拌した 。セライトを用いてろ過後、ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、ェチル 4-{[7- (シクロへキシルァミノ) -6-フルオロ- 1-イソプロピル- 4- ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ォキシ }ブタノアート 202 mgを得た。
[0130] 実施例 54
N- [7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ キノリン- 3-ィル] -2-K4R)- 2,2-ジメチル- 5-ォキソ -1,3-ジォキソラン- 4-ィル]ァセトァ ミド 130 mgの、 THF 1.0 ml、メタノール 1.0 ml混合溶液に、 1M塩酸. 0.3 mlを加え、 室温でー晚攪拌した。次いで、 1M水酸化ナトリウム水溶液. 0.8 mlをカ卩え、室温で一 晚攪拌した。得られた反応液を 1M塩酸で中和後、不溶物を濾取し、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製することによって、(2R)-4-{[7— (シクロへキシルァミノ)— -シ クロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]アミノ}-2-ヒドロキシ- 4-ォキソブタン酸 llmgを得た。
[0131] 実施例 55
(2E)- 3- [7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒ
ドロキノリン- 3-ィル]アクリル酸 100 mgの THF 2.0 ml溶液に 1,1,-カルボ-ルジイミダ ゾール 60 mgを加え、室温で一晩攪拌した。得られた反応液に水を加え、不溶物を濾 取することによって、ァシルイミダゾール体を得た。得られたァシルイミダゾール体の D MF 2.0 ml溶液にアンモニア水 0.5 mlをカ卩え、 60°Cでー晚攪拌した。得られた反応液 を室温に冷却し、水を加え、不溶物を濾取することによって、(2E)-3_[7- (シクロへキ シルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ァク リルアミド 58 mgを得た。
[0132] 実施例 56
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノ リン- 3-カルバルデヒド 500 mgのエタノール 5.0 ml溶液にェチルアミノアセタート塩 酸塩 215 mgを加え、室温にて 2時間攪拌した。次いで、ノ《ラジウム-炭素 50 mgをカロ え、水素雰囲気下で 4時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、減圧留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた化合物のジォ キサン 3.6 ml溶液に、 4M塩化水素ジォキサン溶液 4.0 mlをカ卩え、室温にてー晚攪 拌後、不溶物を濾取することによって、ェチル({[7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロべ ンチル -6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]メチル }ァミノ)ァセタート塩 酸塩 320 mgを得た。
[0133] 実施例 57
亜鉛 73 mgに THF 2.0 ml、塩化トリメチルシラン 0.071 mlをカ卩え、室温にて 15分攪 拌後、ェチル(2E)-4-ブロモブタ— 2-エノアート 200 mgを加え、室温にて 30分攪拌し た。反応液に 7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ- 1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルバルデヒドをカ卩え、室温にてー晚攪拌した。反応液に水 を加え、クロ口ホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し、ェチル(2E)- 5- [7- (シクロへキシルァミノ)- 1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4 -ォキソ- 1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル] -5-ヒドロキシペンタ- 2-エノアート 30 mgを得た
[0134] 実施例 58
60%水素化ナトリウム 119 mgの THF 5 ml溶液に、 0°Cでェチル(ジエトキシホスホリル )ァセタート 598 μ 1をカ卩ぇ 30分間攪拌した。同温で 7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロ ペンチル- 6-フルォロ- 3- (2-ォキソプロポキシ)キノリン- 4(1 Η)-オン 400 mgの THF 5 m 1溶液を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え 酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 したのち、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精 製し、ェチル(2E)-4-{[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォ キソ- 1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ォキシ }-3-メチルブタ- 2-エノアート 200 mgを得た。
[0135] 実施例 59
(3-ベンジロキシプロピル)トリフエ-ルホスホ -ゥムブロミド 1081 mgの THF 20 ml懸 濁液に tert-ブトキシカリウム 258 mgをカ卩え、 1.5時間攪拌した。 7- (シクロへキシルアミ ノ) -1-(1-ェチルプロピル)- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルバルデ ヒド 358 mgの THF 10 ml溶液をカ卩え、 1時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥ ム水溶液を加えたのち、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し 、 3-[4- (ベンジロキシ)ブタ- 1-ェン -1-ィル] -7- (シクロへキシルァミノ) -1-(1-ェチルプ 口ピル)- 6-フルォロキノリン- 4(1H)-オン 488 mgを得た。
[0136] 実施例 60
5-クロロチォフェン- 2-カルボン酸 100 mgのジクロロメタン 2 ml溶液にイソシアン酸ク ロロスルホ-ル 0.55 mlを加え 40°Cでー晚攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた 残渣をジクロロメタン 1.5 mlに溶解させ、 3-ァミノ- 7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロべ ンチル -6-フルォロキノリン- 4(1H)_オン 150 mg及びトリェチルァミン 0.91 mlを加え、 室温にて一晩攪拌した。反応液に水をカ卩えたのち、クロ口ホルムで抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 5-クロ口- N-({[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]アミノ}スルホニル)チォフェン- 2-カルボキサミド 64 mgを得た。
[0137] 実施例 61
60%水素化ナトリウム 200 mgの DMSO 6 ml懸濁液に、トリメチルスルホキソ -ゥム ョージド 1.1 gを加え、 30分間攪拌した。反応液にェチル(2E)-3-[7- (シクロへキシル ァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ァクリラ ート 242 mg加え、室温で 1時間、 60°Cで 1時間攪拌した。反応液に水を加え、ジェチ ルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ェ チル 2-[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1 ,4-ジヒ ドロキノリン- 3-ィル]シクロプロパンカルボキシラート 55 mgを得た。
[0138] 実施例 62
{[7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキ ノリン- 3-ィル]ォキシ }ァセトニトリル 1.5 gのメタノール 30 ml溶液に、トリェチルァミン 1.1 ml及びヒドロキシルァミン塩酸塩 540 mgをカ卩え、 27時間加熱還流させた。溶媒 を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 2-{[7- (シク 口へキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィ ル]ォキシ }-Ν'-ヒドロキシエタ-ミダミド 850 mgを得た。
[0139] 実施例 63
2- {[7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ キノリン- 3-ィル]ォキシ }-Ν'-ヒドロキシエタ-ミダミド 800 mgのクロ口ホルム 8 ml溶液 に、氷冷下ジケテン 40 μ 1を滴下し、氷冷下で 6時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し 、 Ν'- (ァセトァセチルォキシ) -2-{[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フル ォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ォキシ }エタ-ダミド 180 mgを得た。
[0140] 実施例 64及び実施例 65
Ν'- (ァセトァセチルォキシ) -2-{[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フル ォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィル]ォキシ }エタ-ダミド 180 mgにトルエン 5 ml及び 60%水素化ナトリウム 41 mgをカ卩え、 24時間加熱還流させた。減圧下溶媒を留 去し、得られた残渣に希塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗 浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィーにより精製し 7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォ
口- 3- [(5-ォキソ -4,5-ジヒドロ- 1,2,4-ォキサジァゾール- 3-ィル)メトキシ]キノリン- 4(1H ) -オン(実施例 64) 10 mgおよび 7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フル オロ- 3-{[5-(2-ォキソプロピル) -1,2,4-ォキサジァゾール -3-ィル]メトキシ}キノリン- 4(1 H)-オン(実施例 65) 30 mgを得た。
[0141] 実施例 66
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルオロ- 3- [(ヒドロキシァミノ)メチル ]キノリン- 4(1H)-オン 110 mgの THF 4 ml溶液に、 - 50°Cにて N- (クロ口カルボ-ル)ィ ソシアナート 0.14 mlを滴下し、室温にて 1時間攪拌した。反応液に 1M塩酸を加え、 クロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒 を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 2-{[7 -(シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン -3-ィル]メチル }-1, 2,4-ォキサジァゾリジン- 3,5-ジオン 45 mgを得た。
[0142] 実施例 67
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 3-(4-ヒドロキシブチル)キ ノリン- 4(1H)-オン 310 mgの DMSO 4 ml溶液に、トリェチルァミン 0.7 ml、三酸化硫黄 ピリジン錯体 620 mgを加え、室温で 24時間攪拌した。 1M塩酸、水を加え不溶物を 濾取し、 4-[7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1 ,4-ジ ヒドロキノリン- 3-ィル]ブタナール 290 mgを得た。
[0143] 実施例 68
4-[7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ キノリン- 3-ィル]ブタナール 285 mgにトルエン 9 mlおよびメチル(トリフエニルホスホ ラ-リデン)ァセタート 250 mgを加え、 80°Cで 14時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し,メチル(2E)-6-[7- (シク 口へキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-ィ ル]へキサ- 2-エノアート 260 mgを得た。
[0144] 実施例 69
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノ リン- 3-カルバルデヒド 500 mgにエタノール 5 ml、酢酸ナトリウム 460 mg及びヒドロキ
シルァミン塩酸塩 290 mgをカ卩ぇ室温で 15時間、 70°Cで 12時間攪拌した。溶媒を減 圧留去し、得られた残渣に水をカ卩え、クロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した 。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し 7- (シクロへキシルァミノ)- 1-シクロ ペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノリン- 3-カルバルデヒドォキシム 300 mg た。
[0145] 実施例 70
7- (シクロへキシルァミノ) -1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロキノ リン- 3-カルバルデヒドォキシム 300 mgにメタノール 15 ml、 THF 15 ml、シァノ水素 化ホウ素ナトリウム 250 mgをカ卩えた。氷冷下にて 4M塩化水素ジォキサン溶液 2 ml を加え、室温で 3時間攪拌した。氷冷下にて 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ 口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 7- (シクロへキシ ルァミノ)- 1-シクロペンチル- 6-フルォロ- 3- [(ヒドロキシァミノ)メチル]キノリン- 4(1H)- オン 130 mgを得た。
[0146] 実施例 71
9- (シクロへキシルァミノ)- 8-フルォロ- 6-ォキソ -2,3,4,6-テトラヒドロ- 1H-ピリド [1,2- a]キノリン- 5-カルボン酸 1.02 gの THF 50 ml懸濁液に氷冷下でトリェチルァミン 0.5 m 1、クロロギ酸イソブチル 0.4 mlをカ卩え、氷冷下で 1時間攪拌した。 - 78°Cで水素化ホウ 素ナトリウム 431 mgの水溶液 (4 ml)を滴下し、 - 15°Cで 15分間、氷冷下で 30分間攪拌 した。飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウ ムでで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに より精製し、 9- (シクロへキシルァミノ) -8-フルォロ- 5- (ヒドロキシメチル) -1,2,3,4-テトラ ヒドロ- 6H-ピリド [1,2- a]キノリン- 6-オン 495 mgを得た。
[0147] 上記実施例 1〜71と同様にして後記表 10〜73に示す実施例化合物をそれぞれ 対応する原料を使用して製造した。後記表 10〜73に実施例化合物の MSデータを、 表 74〜75にいくつかの実施例化合物の NMRデータを示す。
[0148] 以下、表 76〜83に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法 や実施例記載の方法若しくは当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を
用いることにより容易に製造することができる [表 4]
[0150] [表 5]
Rf Syn R4 Data
18 3 iPr FAB: 269
19 -CH(Et)2 ESI: 297
3 cPen FAB: 295
20 3 -<D FAB: 321
(1RS,2RS,4SR)
Me
21 3 -< X FAB: 341
Me
[0152] [表 7]
[0153] [表 8]
3d 09 TS.S0l/.00i OAV
[0165] [表 20]
§0
O
Ex」 Syn」 R1 R4 Data
194 8 iPr FAB 513 cPr-CII2-
195 8 cPen ESI : 539
8 8 iPr ESI : 541
196 8 cHex -CH(Et), FAB : 569
197 8 cPen FAB : 567
[0168] [表 23]
[0171] [表 26]
[εε挲] [8Ζΐθ]
O OSSO/Z.OOidf/X3d 8Z TS.S01/Z.00J OAV
[6 ΐο]
t70SS0/.00Zdf/X3d 6Ζ ISZ.S01/Z.00Z OAV
/ OAVLSS 00 IS:8/vl>dsso 00fc o
•42]
408 24 FAB. 380
409 32 上、 H FAB: 423
[0188] [表 43]
[0190] [表 45]
[0191] [表 46]
[0192] [表 47]
〕〔0193
[0196] [表 51]
/ OAV/-ss/-ooi lsu 96/vldさ ssoz-ooifc 0
¾66ΐοs
[ 9¾ [0020]
l70SS0/.00idf/X3d 96 TS .S0l/Z,00Z OISX
]
[ZS挲] [2020]
l70SS0/.00Zdf/X3d 86 TS.S01/.00Z OAV
[8S挲] [SOSO]
OfOSSO/ OOZdf/ェ:) d 66 TS.SOI/.OOZ OAV
[6S挲] [ 0]
tOS£0/.00Zdf/X3d 001· TS.S0T/.00Z OAV
[09挲] [S020]
OtOS£0/.OOZdf/X3d !•01· TS.S0T/.00Z OAV
[19挲] [9020]
0^0/L00Zdr/L3d ISZ.S01/Z.00Z OAV
[S9挲] [Ζ020]
O O^O/LOOZdr/LDd £01 ISZ.S01/Z.00J OAV
OtOSSO/Z,OOZdf/X3d TS.SOT/.OOZ ΟΛ\
09挲] [6020]
OtOSSO/LOOZdt/ LDd 90V ISZ.S0T/.00Z ΟΛ\
OtOS進 OOZdf/IDd 901· IS.SOT/.OOZ OAV
[99挲] [ΠΖΟ
0^0SS0/.00Zdr/X3d ιον TS .S0l/.00Z OAV
[Z9挲] [2 ISO]
l70SS0/.00Zdf/X3d 801· TS.S01/.00Z OAV
[89挲] [STSO]
l70SS0/.00Zdf/X3d 601· TS.S01/.00Z OAV
[69挲] mz
l70SS0/.00Zdf/X3d 0 TS.S01/.00Z OAV
[si so]
[0219] [表 74]
OzAV ls/-ss.ooY3寸o-oozfcd 20ss.
/ O ls/-ss/-ooiAV/v30 sso/-ooifcld
u s§9卜
〔〕0222
本発明のキノロン誘導体又はその塩は、優れた血小板凝集阻害作用、 P2Y12阻害 作用を有していることから、医薬、特に血小板凝集阻害剤、 P2Y12阻害剤として有用 である。従って、本発明化合物は血小板凝集による血栓形成に密接に関連する循環
器系疾患、例えば、不安定狭心症、急性心筋梗塞及びその二次予防、肝動脈バイ パス術後、 PTCA術若しくはステント留置術後の再閉塞及び再狭窄、肝動脈血栓溶 解促進及び再閉塞予防等の虚血性疾患;一過性脳虚血発作 (TIA)脳梗塞、くも膜 下出血 (血管れん縮)等の脳血管障害;慢性動脈閉塞症等の抹消動脈性疾患;等の 予防及び Z又は治療薬、並びに心臓外科又は血管外科手術時の補助薬として有用 である。