WO2007088276A2 - Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Pierre Despeyroux
Evelyne Fontaine
Pierrick Rochard
Claudine Serradeil-Le Gal
Erich Von Roedern
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Definitions

  • the present invention relates to sulfonamide derivatives, process for their preparation and their use in therapy.
  • Orexins A and B are hypothalamic neuropeptides of 33 and 28 amino acids respectively, recently identified as the endogenous ligands of two receptors with seven transmembrane domains, called orexin 1 and orexin 2 receptors (Sakurai T. , CeII, Vol 92, 573-585, 1998; De Lecea L., Proc Natl Acad ScL, Vol 95, 322-327, 1998).
  • the orexin 2 receptor has the property of recognizing both forms of orexin A and B in an equivalent manner.
  • the orexin 1 receptor which has 64% homology with the orexin 2 receptor, is more selective and binds orexin A ten times better than orexin B (Sakurai T., CeII, Vol 92, 573- 585, 1998). Via these receptors, orexins control various central and peripheral functions, including food and drink intake, certain cardiovascular endocrine functions and the wake / sleep cycle (Sakurai T., Regulatory Peptides, Vol 85, 25-30, 1999). ).
  • a (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted with one or more groups chosen from a group:
  • an aryloxy said aryl may be substituted with one or more groups selected from: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a (C 1 -C 4 ) alkoxy;
  • aryl said aryl may be substituted with one or more groups selected from: a halogen atom, a (CrC 4 ) alkyl, a (C 1 -C 4 ) alkoxy;
  • R b represents a (C 1 -C 4 ) alkyl, an aryl group, said aryl group being optionally substituted by one or more groups chosen from: a halogen atom, a C r C 4 ) alkyl, a
  • R c and R d represent, independently of each other: a hydrogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, or form with the nitrogen atom which connects them to a heterocyclyl;
  • R e may represent a hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl
  • an aryl group optionally substituted with one or more groups chosen independently of each other from the following groups: a halogen atom, a cyano, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a fluoro (C 1 -C 4 ) alkyl, a (C 1 -C 4 ) alkoxy; a heterocyclyl group optionally substituted by a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl or a (C 1 -C 4 ) alkoxy;
  • an aryl group optionally substituted with one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a (C r C 4 ) alkyl, a (C 1 -C 4 ) alkoxy, a fluoro (Ci-C 4) alkyl, fluoro (Ci-C 4) alkoxy;
  • heterocyclyl group optionally substituted with a halogen atom, a (CrC 4 ) alkyl, a (C 1 -C 4 ) alkoxy;
  • an aryl group optionally substituted with one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a hydroxyl group, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a (C 1 -C 4) alkoxy; a heterocyclyl group, optionally substituted with a hydroxyl group, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a (C 1 -C 4 ) alkoxy, a fluoro (C 1 -C 4 ) alkyl, a fluoro (C 1 -C 4 ) alkoxy; base, acid addition salt, hydrate or solvate, as enantiomers, diastereoisomers, rotamers, atropoisomers or mixtures thereof.
  • a second group of compounds of general formula (I) in which:
  • R ' represents:
  • a (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted with one or more groups chosen from a group:
  • an aryloxy said aryl may be substituted with one or more groups selected from: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, a (C 1 -C 4 ) alkoxy;
  • aryl said aryl may be substituted with one or more groups; selected from: a halogen atom, a (CrC 4 ) alkyl, a (CrC 4 ) alkoxy;
  • R b represents an aryl group, said aryl group being optionally substituted by one or more groups chosen from: a halogen atom, a (CrC 4 ) alkyl, a (CiC 4 ) alkoxy, a carboxylic acid;
  • R 0 and R d represent, independently of each other: a hydrogen atom or a (C 1 -C 4 ) alkyl, or form with the nitrogen atom which connects them to a heterocyclyl;
  • R ⁇ may represent a hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl
  • a phenyl or a naphthyl optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy; a heterocyclyl group, especially pyridinyl or pyrimidinyl, said heterocycle group being optionally substituted by a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy; "T is
  • a phenyl or a naphthyl optionally substituted with one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a (CrC 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy;
  • heterocyclyl group especially pyridinyl, optionally substituted by a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy;
  • Ar 3 represents a phenyl or a naphthyl, optionally substituted by one or more groups chosen independently of each other from the following groups: a halogen atom, a hydroxyl group, a (CrC 4 ) alkyl, (CrC 4 ) alkoxy;
  • heterocyclyl group especially pyridinyl or furanyl, optionally substituted with a hydroxyl group, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy group; base, acid addition salt, hydrate or solvate, enantiomers, diastereoisomers, rotamers, atropoisomers or mixtures thereof.
  • - R represents: - a (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted with one or more groups chosen from a group:
  • an aryloxy said aryl may be substituted by one or more groups selected from: a halogen atom, a (CrC 4 ) alkyl, a (CrC 4 ) alkoxy;
  • aryl said aryl may be substituted by one or more groups selected from: a halogen atom, a (CrC 4 ) alkyl, a (CrC 4 ) alkoxy;
  • R b is an aryl group optionally substituted with one or more carboxylic acid groups
  • R b is an aryl group optionally substituted with one or more carboxylic acid groups
  • R c and R d represent, independently of each other: a hydrogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, or form with the nitrogen atom which connects a heterocyclyl; . a heterocyclyl group;
  • R 6 may represent a hydrogen, a (C 1 -C 4 ) alkyl
  • a phenyl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of each other from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy; a pyridinyl group, said pyridinyl group being optionally substituted with a (C 1 -C 4 ) alkyl;
  • Ar 2 represents a phenyl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of each other from the following groups: a halogen atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy ;
  • a phenyl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following groups: a halogen atom, a hydroxyl group, (C 1 -C 4 ) alkyl group or (C 1 -C 4 ) alkoxy group;
  • a pyridinyl or furanyl group said groups optionally being substituted with a hydroxyl, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy group; base, acid addition salt, hydrate or solvate, enantiomers, diastereoisomers, rotamers, atropoisomers or mixtures thereof.
  • a (C 1 -C 4 ) alkyl a saturated, linear or branched aliphatic group comprising from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl; an optionally substituted (CrC 4 ) alkyl: an alkyl group as defined above in which one or more hydrogen atoms have been substituted with a substituent; when several hydrogen atoms are replaced by fluors, a perfluoroalkyl such as -CF 3 or C 2 F 5 ;
  • (C 1 -C 4) alkoxy a radical (CrC 4) alkyl-O- where the (Ci-C 4) alkyl is as defined above, e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, l isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy;
  • halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • an aryl group a monocyclic or bicyclic aromatic group comprising between 6 and 10 carbon atoms, for example phenyl or naphthyl.
  • the aryl group may optionally be substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents;
  • a heterocyclyl group a saturated, unsaturated or aromatic monocyclic group comprising between 4 and 7 atoms and comprising from 1 to 2 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen or sulfur.
  • azetidine, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridinyl, thiazolyl, thienyl and pyrimidinyl may be mentioned; furanyl; morpholine.
  • the compounds of general formula (I) may comprise one or more asymmetric carbons. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can also exist in the form of rotamers.
  • rotamers are understood to mean compounds which have identical developed formulas but different fixed spatial conformations. These differences in the fixed spatial conformations of these compounds may give them different physicochemical properties and, even in some cases, different biological activities.
  • the compounds of general formula (I) may still exist in the form of atropoisomers.
  • the atropoisomers are compounds of identical developed formulas, but which have a particular spatial configuration, resulting from a restricted rotation around a single bond, due to a steric hindrance important on both sides of this simple link.
  • Atropioisomerism is independent of the presence of stereogenic elements, such as asymmetric carbon.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or separation of the compounds of general formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) may, in addition, be in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the present invention also relates to the process for preparing the compounds of general formula (I).
  • the compounds of general formula (I) can be prepared by the process illustrated in Scheme 1. According to this scheme, the compounds of formula (I) can be obtained by condensation in basic medium of an epoxide of formula (X ) on the compounds of formula (II).
  • the base used may be a phosphazene, for example 1- [N- (tert-butyl) -P, P-dipyrrolidin-1-ylphosphorimidoyl] pyrrolidine; This reaction is an adaptation of the method described by KARAT.L.D. and coll
  • Ar 1 , Ar 2 , Ar 3 , and T are as defined in formula (I).
  • the 2-nitro benzaldehyde derivatives of formula (VT) react with organometallic compounds of formula (VTI) in which M represents a MgBr, MgI 1 ZnI or Li group to give compounds of formula (VTII).
  • the nitro function of the compounds of formula (VIII) is then reduced by hydrogenation, for example, under the action of tin metal and concentrated hydrochloric acid in ethanol, to give the compounds of formula (IIIb).
  • the derivatives of formula (IUb) are reduced by the action of hydrides, for example by a mixture of triethylsilane and trifluoroacetic acid in dichloromethane to give derivatives of formula
  • organometallic compounds of formula (VII) are commercial, or formed according to the conventional methods described in the literature.
  • nitrobenzaldehydes of formula (VI) are commercially available or may be prepared, for example, according to an adaptation of the method described by J. Kenneth Horner et al., J. Med. Chem., 1968, 11; 5; 946.
  • the anilines of formula (IX) are condensed with benzonitriles of formula (XII), in the presence of Lewis acid, for example boron trichloride with aluminum trichloride or with gallium trichloride for give the compounds of formula (UIf) 3 according to the method described by T. Sugasawa et al JACS1978; 100; 4842.
  • the compounds of formula (IIIf) can also be obtained by condensation of aminobenzonitriles (XI) with organometallic derivatives (VII) followed by acid hydrolysis, according to the method described by R. Fryer et al., J. Heterocycl .
  • Another method for preparing the compounds of formula (HIb) consists in condensing anilines of formula (IX) on benzaldehyde derivatives of formula (XIII) in the presence of phenyl-dichloroborane and triethylamine according to the process described by T. Toyoda et al., Tel Lett, 1980, 21, 173. It should be noted that the compounds of formula (IIIf) under the action of triethylsilane and trifluoroacetic acid, for example, can lead to compounds of formula (HIa).
  • nitrophenyls of formula (XVII) are condensed on aromatic chloro methyl heterocyclyls of formula (XVIII) in the presence of a base, for example potassium tert-butoxide, to give derivatives (XIX) according to the process described by Florio. S et al., Eur.J.Org.Chem.2004, 2118, which are reduced for example by the action of metal tin in the presence of 12M hydrochloric acid, to yield derivatives of formula (HIa).
  • a base for example potassium tert-butoxide
  • the compounds of formula (HIg) are prepared according to scheme 6.
  • These derivatives are reduced for example by catalytic hydrogenation with palladium to give the compounds of formula (HIg).
  • a compound When a compound has a reactive function, for example a hydroxyl group, it may require prior protection before reaction. Those skilled in the art may determine the need for prior protection.
  • the compounds of formula (II) to (XIX) are useful as synthetic intermediates for the preparation of the compounds of general formula (I) and form an integral part of the present invention.
  • the medium is directly chromatographed on a column of silica gel eluting with a water + 0.05% trifluoroacetic acid / acetonitrile + 0.05% trifluoroacetic acid mixture to obtain 102 mg of expected product.
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have shown their interest as active substances in therapeutics.
  • the affinity of the compounds of the invention for the orexin receptors 2 was determined in an in vitro binding assay according to the technique described below. This method consists of studying the displacement of radioiodinated orexin A bound to human orexin 2 receptors expressed in CHO cells. The test is carried out on membranes in an incubation buffer HEPES 50 mM, MgCl 2 1 mM, CaCl 2 25 mM, NaN 3 0.025% bovine serum albumin (BSA) 1% and 100 pM ligand for 30 minutes at 25 0 C. The reaction was terminated by filtration and washing on filter Whatman GF / C.
  • HEPES 50 mM, MgCl 2 1 mM, CaCl 2 25 mM, NaN 3 0.025% bovine serum albumin (BSA) 1% and 100 pM ligand for 30 minutes at 25 0 C. The reaction was terminated by filtration and washing on filter Whatman GF / C.
  • Nonspecific binding is measured in the presence of 10 6 M human orexin B.
  • Cl 50 inhibitor concentration of 50% of the binding of radioiodinated orexin A to its receptors
  • the following table illustrates the affinity of some compounds according to the invention for the orexin receptor
  • the compounds of the present invention can be used in the prophylaxis and treatment of any diseases involving a dysfunction related to these receptors.
  • the compounds of the invention can be used for the preparation of a medicament for the prophylaxis or the treatment of any diseases involving a dysfunction related to the orexin 2 receptor, and more particularly in the prophylaxis or treatment of pathologies in which an antagonist orexin 2 receptor provides therapeutic benefit.
  • Such pathologies are, for example, obesity, disturbances of appetite or taste including cachexia, anorexia, bulimia (Smart et al., Eur J Pharmacol., 2002, 440, 2-3, 199-212), diabetes (Ouedraogo et al., Diabetes, 2002, 52, 111-117), metabolic syndromes (Sakurai, Curr, Opin Nutr.Matab.Care, 2003, 6, 353-360), vomiting and nausea (US 6, 506, 774), depression, and anxiety (Salomon et al., Biol Psychiatry, 2003, 54, 96-104, Jaszberenyi et al., J.
  • Neuroendocrinol., 2000, 12 , 1174-1178 addictions
  • addictions Georgescu et al., J. Neurosci., 2003, 23, 8, 3106-3111, Kane et al., Endocrinology, 2000, 141, 10, 3623-3629
  • mood and behavior schizophrenia (Nishino et al., Psychiatry Res., 2002, 110, 1-7), sleep disorders (Sakurai, Neuroreport, 2002, 13, 8, 987- 995), the disease restless legs (Allen et al., Neurology, 2002, 59, 4, 639- 641), memory learning disorders (van den P OI et al., 2002, J.
  • myotonic dystrophy (Martinez-Rodriguez et al., Sleep, 2003, 26, 3, 287-290), urinary incontinence (Blackstone et al., AGS Annual Meeting, poster P491,2002), hyperthyroidism (Malendowicz et al., Biomed Res., 2001, 22, 5, 229-233), disorders of pituitary function (Voisin et al., Mol Life ScL, 2003, 60, 72-78), hypertension or hypotension (Samson et al., Brain Res., 1999, 831, 1-2, 248-253).
  • the invention also relates to medicaments which comprise a compound of formula (I). These drugs find their use in therapy, especially in the prophylaxis or treatment of the aforementioned pathologies.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of a compound according to the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, Intratracheal, intraocular, intranasal, inhalation, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms and rectal or vaginal administration forms.
  • oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, Intratracheal, intraocular, intranasal, inhalation, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms and rectal or vaginal administration forms.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic. or the like.
  • a pharmaceutical excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic. or the like.
  • the tablets may be coated with sucrose, a cellulosic derivative, or other materials.
  • the tablets can be made by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melt.
  • the dose of active principle may vary between 0.1 mg and 200 mg per kg of body weight per day.
  • these assays are examples of average conditions, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such assays also belong to the invention.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 0.1 to 500 mg, of active ingredient in combination with one or more pharmaceutical excipients. This unit dose can be administered 1 to 5 times per day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 0.5 to 2500 mg.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate or a hydrate of said compound.

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Abstract

La présente invention a pour objet des dérivés de sulfonamides répondant à la formule générale (I) : Ar1 représente un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes, un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué ; T représente un -(CH2)n- ou un groupe Ar2 représente un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes, un groupe hétérocyclyle éventuellement substitué ; Ar3 représente un aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes, ou bien un hétérocyclyle éventuellement substitué ; R représentent un hydrogène ou un (C1-C4) alkyle; R' représente un (C1-C4) alkyle éventuellement substitué; un acide carboxylique, un (C1-C4) carboxylate, une carboxamide éventuellement substitué; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisomères ou de leurs mélanges. Elle concerne également le procédé de préparation ainsi que l'utilisation en thérapeutique des composés de formule (I).

Description

DERIVES DE SULFONAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés de sulfonamides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
Les orexines A et B (ou hypocrétines 1 et 2) sont des neuropeptides hypothalamiques de 33 et de 28 acides aminés respectivement, récemment identifiés comme les ligands endogènes de deux récepteurs à sept domaines transmembranaires, nommés récepteurs orexine 1 et orexine 2 (Sakurai T., CeII, Vol 92, 573-585, 1998 ; De Lecea L., Proc. Natl. Acad. ScL, Vol. 95, 322-327, 1998).
Le récepteur d'orexine 2 a la propriété de reconnaître les deux formes d'orexine A et B de façon équivalente. Par contre, le récepteur orexine 1 , qui présente 64% d'homologie avec le récepteur orexine 2, est plus sélectif et lie dix fois mieux l'orexine A que l'orexine B (Sakurai T., CeII, Vol 92, 573-585, 1998). Via ces récepteurs, les orexines contrôlent diverses fonctions centrales et périphériques, notamment la prise de nourriture et de boisson, certaines fonctions endocrines cardiovasculaires et le cycle d'éveil/sommeil (Sakurai T., Regulatory Peptides, Vol 85, 25-30, 1999).
Il a maintenant été trouvé que certains dérivés de sulfonamides présentent une grande affinité vis-à-vis des récepteurs de l'orexine 2 et sont de puissants antagonistes de ces récepteurs. Ainsi, la présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000004_0001
0) dans laquelle " R représente:
- un atome d'hydrogène ;
- un (C1-C4) alkyle; - R" représente:
- un (C1-C4) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe :
. hydroxyle,
. halogène,
. (C1-C4) alcoxy,
. un aryloxy, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un (C-ι-C4)alcoxy ;
. un aryle, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (CrC4)alkyIe, un (C-ι-C4)alcoxy ;
. un groupe -NH(COO)Ra, dans lequel R3 représente un (C1-C4) alkyle;
. un groupe NH(CO)Rb, dans lequel Rb représente un (C1-C4) alkyle , un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un
(CrC4)alcoxy, un acide carboxylique;
. un groupe -NRcRd, dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un (C1-C4) alkyle, ou forment avec l'atome d'azote qui les relie un héterocyclyle;
. un groupe ammonium -NRfR9Ri1, dans lequel Rf, R9 et Rh représentent un
(C1-C4) alkyle;
. un groupe héterocyclyle;
. un groupe COOR8, dans lequel Re peut représenter un hydrogène, un (C1- C4) alkyle;
. un groupe CONRcRd; - un COOH; un COO(CrC4)alkyle ou un CONRGRd ; • An représente
- un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un cyano, un (C1-C4) alkyle, un fluoro(CrC4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C1- C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy ;
- T représente
- un groupe -(CHa)n- avec n ≈1 ou 2 ; - un groupe :
\
C OH
/H
• Ar2 représente
- un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (CrC4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy, un fluoro(Ci-C4) alkyle, un fluoro(CrC4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un (C1-C4) alcoxy ;
" Ar3 représente
- un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un (C1-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, un (C1- C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy, un fluoro(CrC4) alkyle, un fluoro(CrC4) alcoxy ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisomères ou de leurs mélanges. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un deuxième groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle :
- R représente:
- un atome d'hydrogène ; - un (C1-C4) alkyle;
- R' représente:
- un (C1-C4) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe :
. hydroxyle, . halogène,
. (C1-C4) alcoxy,
. un aryloxy, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (Ci-C4)alkyle, un (C-i-C4)alcoxy ;
. un aryle, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes ; choisis parmi : un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un (CrC4)alcoxy ;
. un groupe -NH(COO)R9, dans lequel R3 représente un (C1-C4) alkyle
. un groupe NH(CO)Rb, dans lequel Rb représente un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un (C-i-C4)alcoxy, un acide carboxylique;
. un groupe -NR0Rd, dans lequel R0 et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un (C1-C4) alkyle, ou forment avec l'atome d'azote qui les relie un héterocyclyle;
. un groupe ammonium -NRfRgRh, dans lequel Rf, R9 et Rh représentent un (C1-C4) alkyle;
. un groupe héterocyclyle;
. un groupe COORedans lequel Rθ peut représenter un hydrogène, un (C1-C4) alkyle;
. un groupe CONRcRd," - un COO(CrC4)alkyle; un CONRcRd;
- Ari représente
- un phényle ou un naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe héterocyclyle notamment le pyridinyle ou le pyrimidinyle, ledit groupe hétérocylycle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; » T représente
- un groupe -CH2- ;
« Ar2 représente
- un phényle ou un naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (CrC4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (Ci-C4) alkyle, (CrC4) alcoxy ;
• Ar3 représente - un phényle ou un naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un (CrC4) alkyle, (CrC4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle notamment Ie pyridinyle ou le furanyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, (CrC4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un troisième groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle
• R représente:
- un atome d'hydrogène ;
- un (C1-C4) alkyle;
- R" représente: - un (C1-C4) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe :
. hydroxyle,
. (C1-C4) alcoxy,
. un aryloxy, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un (CrC4)alcoxy ;
. un aryle, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un (CrC4)alcoxy ;
. un groupe NH(CO)Rb, dans lequel Rb représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe acide carboxylique; . un groupe -NR0Rd, dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un (C1-C4) alkyle, ou forment avec l'atome d'azote qui les relie un hétérocyclyle; . un groupe héterocyclyle;
. un groupe C0ORe, dans lequel R6 peut représenter un hydrogène, un (C1- C4) alkyle;
. un groupe CONR0Rd; ; - un COO(CI -C4)alkyle; un CONRcRd;
• An représente
- un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (CrC4) alcoxy; - un groupe pyridinyle, ledit groupe pyridinyle étant éventuellement substitué par un (C1-C4) alkyle ;
• T représente
- un groupe -CH2-
• Ar2 représente - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (CrC4) alcoxy ; • Ar3 représente
- un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe pyridinyle ou furanyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges.
Lorsque Ar2 est un groupe phényle éventuellement substitué, les liaisons T-Ar2 d'une part et Ar2-N d'autre part sont en position ortho. Autrement dit, l'atome d'azote et le substituant T sont sur deux atomes de carbone adjacents. Dans le cadre de l'invention, on entend par :
- un (C1-C4) alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthyle, l'éthyle, le propyle, .l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le sec-butyle, le terf-butyle ; - un (CrC4) alkyle éventuellement substitué : un groupe alkyle tel que défini ci- dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un substituant ; lorsque plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par des fluors, un perfluoroalkyle tel que -CF3 ou C2F5 ;
- un (C1-C4) alcoxy : un radical (CrC4)alkyl-O- où le groupe (Ci-C4) alkyle est tel que défini précédemment, par exemple le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, l'isopropoxy, le butoxy, l'isobutoxy, le sec-butoxy, le ferf-butoxy ;
- un atome d'halogène : un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode ;
- un groupe aryle : un groupe aromatique monocyclique ou bicyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbone, par exemple le phényle, le naphtyle. Le groupe aryle peut éventuellement être substitué par 1 , 2, 3 ou 4 substituants ;
- un groupe hétérocyclyle : un groupe monocyclique saturé, insaturé ou aromatique comprenant entre 4 et 7 atomes et comprenant de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemple on peut citer Pazétidine, le pipéridinyle, le pyrrolidinyle, l'imidazolyle, le pyridinyle, le thiazolyle, le thiényle, le pyrimidinyle ; le furanyle ; la morpholine.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréolsomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. De par leur structure, les composés de formule générale (I) peuvent également exister sous forme de rotamères. Dans le cadre de l'invention, on entend par rotamères des composés qui ont des formules développées identiques mais des conformations spatiales figées différentes. Ces différences dans les conformations spatiales figées de ces composés peuvent leur conférer des propriétés physicochimiques différentes et, même dans certains cas, des activités biologiques différentes.
Les composés de formule générale (I) peuvent encore exister sous forme d'atropoisomères. Les atropoisomères sont des composés de formules développées identiques, mais qui présentent une configuration spatiale particulière, résultant d'une rotation restreinte autour d'une liaison simple, due à un encombrement stérique important de part et d'autre de cette liaison simple. L'atropioisomérie est indépendante de la présence d'éléments stéréogènes, tel qu'un carbone asymétrique.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou la séparation des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent, en outre, se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule générale (I).
Ainsi, les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par le procédé illustré dans le schéma 1. Selon ce shéma, les composés de formule (I), peuvent être obtenus par condensation en milieu basique d'un époxyde de formule(X) sur les composés de formule(ll).
Schéma 1
Figure imgf000010_0001
La base utilisée peut être un phosphazene, on peut citer à titre d'exemple la 1-[N- (tert-butyl)-P,P-dipyrrolidin-1-ylphosphorimidoyl]pyrrolidine; Cette réaction est une adaptation du procédé décrit par KARAT.L.D. et coll
J.Appl.Chem.USSR;EN;65;6.2;1992;1130-1133. Les composés de formule (II) sont obtenus au préalable selon le schéma 2, par la sulfonylation du composé de formule (III) avec des chlorures de sulfonyle de formule (V) en présence d'une base choisie parmi les aminés tertiaires telle que la pyridine selon le procédé décrit par Stauffer et al., Bioorg. Med. Chem., 2000, EN 8, 6, 1293- 1316. Comme aminés tertiaires on peut également utiliser la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine ou dans certains cas, un mélange d'aminés tertiaires. Lorsque les composés de formule (II) sont obtenus par réaction des composés de formule (HIf) avec les chlorures de sulfonyle de formule (V), la fonction cétone du composé obtenu est ensuite réduite, selon des méthodes connues de l'homme du métier, pour conduire aux composés de formule (II).
Les composés de formule (V) sont commerciaux ou peuvent être obtenus par adaptation des procédés décrits, par exemple, par A. J. Prinsen et al, Red. Trav. Chim. Pays-Bas 1965, EN 84, 24.
Dans les composés de formule (111) et (V), Ar1, Ar2, Ar3, et T sont tels que définis dans la formule (I).
Schéma 2 T ' = T ou CO o base 11
Ar1-T -^r2 N H 2 '- Ar1 -T ^r2 -N H -S -Ar3
Cl -SO 2→\r, O
(II, ^ (II)
(HIa) = T 1 = -CH 2
QlJb) : T ' = ^jC -O H
(IIIf) : T ' = ^>=O QlIg) : T ' = -(CH2)2-
Les composés de formule (HIa), (HIb) et (HIf) sont préparés selon les schémas 3 à 5.
Selon le schéma 3, les dérivés 2-nitro benzaldéhydes de formule (VT) réagissent avec des composés organométalliques de formule (VTI) dans laquelle M représente un groupe MgBr, MgI1 ZnI ou Li pour conduire aux composés de formule (VTII). La fonction nitro des composés de formule (VIII) est ensuite réduite par hydrogénation, par exemple, sous l'action d'étain métallique et d'acide chlorhydrique concentré dans l'éthanol, pour donner les composés de formule (Illb). Les dérivés de formule (UIb) sont réduits par l'action d'hydrures, par exemple, par un mélange de triéthylsilane et d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane pour aboutir aux dérivés de formule
Les composés organométalliques de formule (VII) sont commerciaux, ou formés selon les procédés classiques décrits dans la littérature.
Les nitrobenzaldéhydes de formule (VI) sont commerciaux ou peuvent être préparés, par exemple, selon une adaptation du procédé décrit par J. Kenneth Horner et al., J. Med. Chem., 1968, 11 ; 5; 946.
Schéma 3
Figure imgf000012_0001
H5
Figure imgf000012_0002
(HIa) (jπb)
D'autres possibilités pour synthétiser les composés de formules générales (HIb) et (HIf) sont présentées dans le schéma 4. Schéma 4
PhBCI2 , NEt3 / Ar1- CHO (XHI)
A NH9
Figure imgf000013_0001
1) Ar1- M
(Vu)
2) H+
Figure imgf000013_0002
Selon le schéma 4, les anilines de formule (IX) sont condensées avec des benzonitriles de formule (XII), en présence d'acide de Lewis comme par exemple le trichlorure de bore avec le trichlorure d'aluminium ou avec le trichlorure de gallium pour donner les composés de formule (UIf)3 selon le procédé décrit par T. Sugasawa et al J.A.C.S.1978; 100; 4842. Les composés de formule (Illf) peuvent être également obtenus par condensation d'aminobenzonitriles (XI) avec les dérivés organométalliques (VII) suivie d'une hydrolyse acide, selon le procédé décrit par R. Fryer et al., J. Heterocycl. Chem, 1991 , EN 28; 7, 1661 ou à partir de l'intermédiaire (XIV) selon une adaptation du procédé décrit par D. Lednicer, J. Heterocyclic. Chem, 1971 ; 903. La fonction carbonyle des composés (ÏÏIf) peut être réduite par l'action d'un hydrure, par exemple le borohydrure de sodium dans l'éthanol, pour conduire aux composés de formule (HIb).
Une autre méthode de préparation des composés de formule (HIb) consiste à condenser des anilines de formule (IX) sur des dérivés benzaldéhydes de formule (XIII) en présence de phényl-dichloro-borane et de triéthylamine selon le procédé décrit par T. Toyoda et al., Tel Lett, 1980, 21, 173. Ii est à noter que les composés de formule (HIf) sous l'action de triéthylsilane et d'acide trifluoroacétique par exemple, peuvent conduire aux composés de formule (HIa).
Une autre possibilité pour synthétiser les composés de formules générales (HIa), dans lequel Ar1 représente un héteroaryle, est présentée dans le schéma 5.
Schéma 5
Ar1 CH2CI
(XVm) /^
Ar2-NO2 Ari Ar2-NO2
(XVH) Base (χκ)
Figure imgf000014_0001
(HIa)
Les nitrophényles de formule (XVII) sont condensés sur des chloro méthyl hétérocyclyles aromatiques de formule (XVIII) en présence d'une base, par exemple le terf-butylate de potassium, pour conduire aux dérivés (XIX) selon le procédé décrit par Florio.S et al., Eur.J.Org.Chem.2004, 2118, qui sont réduit par exemple par l'action de l'étain métallique en présence d'acide chlorhydrique 12M, pour conduire aux dérivés de formule (HIa) .
Les composés de formule (HIg) sont préparés selon le schéma 6. Les nitrobenzaldéhydes (VI), par condensation avec les dérivés (XV) selon une réaction de wittig conduisent aux composés (XVI). Ces dérivés sont réduits par exemple par hydrogénation catalytique au palladium pour donner les composés de formule (HIg). Schéma 6
Ar1CH2(Ph)3 Cl (XV)
OHC-Ar-NO2 -Ar2 — NO2 (XVI)
(VI)
H,
Ar1CH2CH2Ar2-NH2
(HIg)
Dans tous les schémas et pour tous les composés de formules (II) à (XIX), les significations de Ar-i, T, Ar2, Ar3, Ri sont telles que définies pour les composés de formule générale (I).
Dans les schémas 1 à 6 les composés de départ et les réactifs, lorsque leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Lorsqu'un composé comporte une fonction réactive, par exemple un groupe hydroxyle, elle peut nécessiter une protection préalable avant réaction. L'homme du métier pourra déterminer la nécessité d'une protection préalable.
Les composés de formule (II) à (XIX) sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (I) et font partie intégrante de la présente invention.
Les exemples suivants décrivent la préparation des composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau. Les micro-analyses élémentaires, les spectres de masse, et les spectres RMN confirment les structures des composés obtenus. Les conditions d'analyse par chromatographie liquide couplée à une spectrométrie de masse LC/MS sont les suivantes:
• pour la partie chromatographie liquide : Colonne symetry C18 (2,1x 50mm) 3-
5μm. Eluant A = H2O +0,005% de TFA, pH = 3,14; Eluant B = CH3CN +0,005% de TFA, avec un gradient de 100% de A à 90% de B en 10 minutes, puis 5 minutes à 90% de B
• pour la partie spectrométrie de masse : mode d'ionisation électrospray positif.
Lorsque le spectre de RMN1H met en évidence des rotamères, seule l'interprétation correspondant au rotamère majoritaire est décrite.
Exemple 1 : N-[2-(2,6-Difluoro-benzyl)-6-methoxy-phenyl]-N-(2,3-dihydroxy-propyI)-3,4- dimethoxy-benzenesulfonamide (composé n° 1)
A 224 mg de N-[2-(2,6-difluoro-benzyl)-6-methoxy-phenyl]-3,4-dimethoxy- benzenesulfonamide, 234 mg de 1-[N-(fert-butyl)-P,P-dipyrrolidin-1- ylphosphorimidoyl]pyrrolidine en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane est additionné 74mg d'oxiran-2-ylméthanol. Après 72 heures à température ambiante, le milieu est directement chromatographie sur une colonne de gel de silice en eluant avec un mélange eau + 0.05% d'acide trifluoroacétique /acétonitrile + 0.05% d'acide trifluoroacétique pour obtenir 102 mg de produit attendu.
RMN 1H δ en ppm (DMSO d6): 3.20 (3H, 2-OMe ), 3.41 (2H, 14- H2), 3.80 (1H, 13-H) , 3.72 (3H, 17-OMe ), 3,84/3.03 (2H, 12-H2), 3.86 (3H, 18-OMe ), 4.50/4.39 (2H, 7- H2), 4.60 (1H, 14-OH), 4.62 (1 H, 13-OH), 6.16 (1H, 5-H), 6.81 (1 H, 3-H)1 7.03 (1 H, 16-H), 7.14 (2H, 10/10'-H), 7.14 (1H, 19-H)1 7.15 (1H, 4-H), 7.25 (1 H, 20-H), 7.42 (1 H, 11-H).
Figure imgf000016_0001
Dans le tableau suivant:
- MH+ représente le pic de masse du produit ionisé
- Le temps de rétention est exprimé en minutes
- n.d. signifie « non déterminé ».
- Me représente un groupe méthyle
- (R) et (S) représente indique l'asymétrie du carbone
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
* sel d'acide trifluoroacétique
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets. Plus particulièrement, l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs 2 de l'orexine a été déterminée dans un test de liaison in vitro selon la technique décrite ci-dessous. Cette méthode consiste à étudier le déplacement de l'orexine A radioiodée fixée aux récepteurs de l'orexine 2 humains exprimés dans des cellules CHO. Le test s'effectue sur membranes dans un tampon d'incubation Hépès 50 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 25 mM, NaN3 0,025 %, le sérum albumine bovin (BSA) 1 % et 100 pM de ligand pendant 30 minutes à 250C. La réaction est arrêtée par filtration et lavage sur filtre Wathman GF/C. La liaison non spécifique est mesurée en présence de 10'6M d'orexine B humaine. Les Cl50 (concentration inhibitrice de 50% de la liaison de l'orexine A radioiodée à ses récepteurs) sont faibles, inférieures à 300 nM, en particulier inférieures à 100 nM et plus particulièrement inférieures à 30 nM. Le tableau suivant illustre l'affinité de quelques composés selon l'invention pour le récepteur de l'orexine
Figure imgf000019_0001
Les résultats biologiques montrent que les composés selon l'invention sont bien des antagonistes des récepteurs orexine 2.
Ainsi, les composés de la présente invention, en tant qu'antagonistes des récepteurs orexine 2, peuvent être utilisés dans la prophylaxie et le traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié à ces récepteurs.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à la prophylaxie ou au traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur orexine 2, et plus particulièrement dans la prophylaxie ou le traitement des pathologies dans lesquelles un antagoniste de récepteur orexine 2 apporte un bénéfice thérapeutique. De telles pathologies sont par exemple l'obésité, les perturbations de l'appétit ou du goût dont la cachexie, l'anorexie, la boulimie (Smart et al., Eur. J. Pharmacol., 2002, 440, 2-3, 199-212), le diabète (Ouedraogo et al., Diabètes, 2002, 52, 111-117), les syndromes métaboliques (Sakurai, Curr. Opin. Nutr. Metab. Care, 2003, 6, 353-360), les vomissements et la nausée (US 6, 506, 774), la dépression et l'anxiété (Salomon et al., Biol. Psychiatry, 2003, 54, 96-104 ; Jaszberenyi et al., J. Neuroendocrinol., 2000, 12, 1174-1178), les addictions (Georgescu et al., J. Neurosci., 2003, 23, 8, 3106-3111 ; Kane et al., Endocrinology, 2000, 141 , 10, 3623-3629), les troubles de l'humeur et du comportement, la schizophrénie ( Nishino et al., Psychiatry Res., 2002, 110, 1-7), les troubles du sommeil (Sakurai, Neuroreport, 2002, 13, 8, 987- 995), la maladie des jambes sans repos (Allen et al., Neurology, 2002, 59, 4, 639- 641), les troubles de l'apprentissage de la mémoire (van den PoI et al., 2002, J. Physiol., 541 (1 ), 169-185 ; Jaeger et al., Peptides, 2003, 23, 1683-1688 ; Telegdy et Adamik, Regul. Pept, 2002, 104, 105-110), les dysfonctions sexuelles et psychosexuelles (Gulia et al., Neuroscience, 2003, 116, 921-923), la douleur, la douleur viscérale ou neuropathique, l'hyperalgésie, Pallodynie (US 6,506,774 ; Suyama et al., In vivo, 2004, 18, 2, 119-123), les troubles digestifs (Takakashi et al., Biochem. Biophy. Res. Comm ., 1999, 254, 623-627 ; Matsuo et al., Eur. J. Pharmacol., 2002, 105-109), le syndrome des intestins irrités (US 6,506,774), la dégénérescence neuronale (van den PoI, Neuron, 2000, 27, 415-418), les attaques ischémiques ou hémorrhagiques (Irving et al., Neurosci. Lett, 2002, 324, 53-56), la maladie de Cushing, le syndrome de Guillain-Barré (Kanbayashi et al., Psychiatry Clin. Neurosci., 2002, 56, 3, 273-274), la dystrophie myotonique (Martinez- Rodriguez et al., Sleep, 2003, 26, 3, 287-290), l'incontinence urinaire (Blackstone et al., AGS Annual Meeting, poster P491,2002), l'hyperthyroïdie (Malendowicz et al., Biomed. Res., 2001 , 22, 5, 229-233), les troubles de la fonction hypophysaire (Voisin et al., CeII. Mol. Life ScL, 2003, 60, 72-78), l'hypertension ou l'hypotension (Samson et al, Brain Res., 1999, 831 , 1-2, 248-253).
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées, fait partie intégrante de l'invention.
L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prophylaxie ou le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 mg et 200 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de prévention ou de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention, d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé.

Claims

Revendications
1. Composé répondant à la formule générale (I) :
Figure imgf000022_0001
G) dans laquelle « R représente:
- un atome d'hydrogène ;
- un (Ci-C4) alkyle; » R' représente: - un (Ci-C4) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe :
. hydroxyle,
. halogène,
. (CrC4) alcoxy, . un aryloxy, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un (CrC4)alcoxy ;
. un aryle, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un (Ci-C4)alcoxy ;
. un groupe -NH(COO)Ra, dans lequel Ra représente un (C1-C4) alkyle; . un groupe NH(CO)Rb, dans lequel Rb représente un (CrC4) alkyle , un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un
(Ci-C4)alcoxy, un acide carboxylique;
. un groupe -NRcRd, dans lequel R0 et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un (CrC4) alkyle, ou forment avec l'atome d'azote qui les relie un héterocyclyle;
. un groupe ammonium -NRfRgRh, dans lequel Rf, R9 et Rh représentent un
(CrC4) alkyle;
. un groupe héterocyclyle; . un groupe COORe, dans lequel Re peut représenter un hydrogène, un (C1-
C4) alkyle;
. un groupe CONRcRd; - un COOH; un COO(CrC4)alkyle ou un CONRcRd ; » Ar1 représente
- un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un cyano, un (CrC4) alkyle, un fluoro(d-C4) alkyle, un (CrC4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C1- C4) alkyle, un (CrC4) alcoxy ;
• T représente
- un groupe -(CHa)n- avec n =1 ou 2 ;
- un groupe :
C OH /H ;
« Ar2 représente
- un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy, un fluoro(CrC4) alkyle, un fluoro(CrC4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un (C1-C4) alcoxy ;
- Ar3 représente
- un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un (C1-C4) alkyle, un (CrC4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, un (C1- C4) alkyle, un (CrC4) alcoxy, un fluoro(CrC4) alkyle, un fluoro(CrC4) alcoxy ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , dans laquelle » R représente:
- un atome d'hydrogène ;
- un (CrC4) alkyle; • R" représente:
- un (CrC4) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe :
. hydroxyle,
. halogène, . (C1-C4) alcoxy,
. un aryloxy, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un (CrC4)aIcoxy ;
. un aryle, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un (CrC4)alcoxy ; . un groupe -NH(COO)R3, dans lequel Ra représente un (CrC4) alkyle ;
. un groupe NH(CO)Rb, dans lequel Rb représente un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un (CrC4)alcoxy, un acide carboxylique; . un groupe -NRcRd, dans lequel R0 et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un (CrC4) alkyle, ou forment avec l'atome d'azote qui les relie un héterocyclyle;
. un groupe ammonium -NRfR9Rh, dans lequel Rf, R9 et Rh représentent un
(C1-C4) alkyle; . un groupe héterocyclyle;
. un groupe COORe dans lequel Re peut représenter un hydrogène, un (C1-C4) alkyle;
. un groupe CONR0Rd;
- un COO(CrC4)alkyle; un CONR0R; » Ari représente
- un phényle ou un naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe héterocyclyle notamment le pyridinyle ou le pyrimidinyle, ledit groupe hétérocylycle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • T représente
- un groupe -CH2- ;
• Ar2 représente
- un phényle ou un naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (CrC4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (CrC4) alkyle, (CrC4) alcoxy ;
- Ar3 représente - un phényle ou un naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un (CrC4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle ou le furanyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.
3. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle
• R représente: - un atome d'hydrogène ;
- un (C1-C4) alkyle; " R1 représente:
- un (C1-C4) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe : . hydroxyle,
. (C1-C4) alcoxy,
. un aryloxy, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un (CrC4)alcoxy ; . un aryle, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (CrC4)alkyle, un (CrC4)alcoxy ;
. un groupe NH(CO)Rb, dans lequel Rb représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe acide carboxylique; . un groupe -NR0Rd, dans lequel R0 et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un (C1-C4) alkyle, ou forment avec l'atome d'azote qui les relie un hétérocyclyle;
. un groupe hétérocyclyle;
. un groupe COOR8, dans lequel Rθ peut représenter un hydrogène, un (C1-
C4) alkyle;
. un groupe CONR0Rd; ;
- un COO(CI -C4)alkyle; un C0NRcRd; » Ar-i représente
- un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (CrC4) alkyle, (Ci-C4) alcoxy;
- un groupe pyridinyle, ledit groupe pyridinyle étant éventuellement substitué par un (CrC4) alkyle ;
» T représente
- un groupe -CH2-
» Ar2 représente
- un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (CrC4) alkyle, (CrC4) alcoxy ;
- un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (CrC4) alcoxy ;
- Ar3 représente - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;
- un groupe pyridinyle ou furanyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un groupe hydroxyle, (CrC4) alkyle, (C1-C4) alcoxy; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat.
4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on effectue une condensation en milieu
Figure imgf000026_0001
dans les composés de formule (I), (II) et (X) : Ar1, Ar2, Ar3, T, R, et R' sont tels que définis dans la formule (I).
5. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on obtient le composé de formule (II) par la sulfonylation de composé de formule (III) avec des chlorures de sulfonyle de formule (V), en présence d'une base : T ' = T = ou CO
o base 11
Ar1 — T -Ar2 N H 2 ^ Ar1 -T -Ar2 -N H -S -Ar3
Cl -SO 2-^r3 O
(IID ^ (H)
(ÏÏIa) : T ' = — CH 2
(HIb) : T ' = ^C -O H
(Iïïf) : T ' = ^>=O
(IHg) : T ' = -(CH2)2- dans les composés de formule (III) et (V) : Ar-i, Ar2, Ar3 et T sont tels que définis dans la formule (I).
6. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un médicament destiné à la prophylaxie ou au traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur orexine 2.
7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prophylaxie ou au traitement des pathologies telles que l'obésité, les perturbations de l'appétit ou du goût dont la cachexie, l'anorexie, la boulimie, le diabète, les syndromes métaboliques, les vomissements et la nausée, la dépression et l'anxiété, les addictions, les troubles de l'humeur et du comportement, la schizophrénie, les troubles du sommeil, la maladie des jambes sans repos, les troubles de l'apprentissage de la mémoire, les dysfonctions sexuelles et psychosexuelles, la douleur, la douleur viscérale ou neuropathique, l'hyperalgésie, l'allodynie, les troubles digestifs, le syndrome des intestins irrités, la dégénérescence neuronale, les attaques ischémiques ou hémorrhagiques, la maladie de Cushing, le syndrome de Guillain-Barré, la dystrophie myotonique, l'incontinence urinaire, l'hyperthyroïdie, les troubles de la fonction hypophysaire, l'hypertension ou l'hypotension.
8. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
9. Composition pharmaceutique contenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
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