WO2007079666A1 - Dérivés de taxol présentant une activité antitumorale - Google Patents

Dérivés de taxol présentant une activité antitumorale Download PDF

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WO2007079666A1
WO2007079666A1 PCT/CN2007/000022 CN2007000022W WO2007079666A1 WO 2007079666 A1 WO2007079666 A1 WO 2007079666A1 CN 2007000022 W CN2007000022 W CN 2007000022W WO 2007079666 A1 WO2007079666 A1 WO 2007079666A1
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hydrogen atom
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Piaoyang Sun
Xinsheng Lei
Kaihong Yuan
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Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • Taxol derivative having antitumor activity having antitumor activity
  • the present invention relates to a novel taxol derivative having antitumor activity.
  • Taxol is a natural compound having the following chemical structure, which can be obtained in a small amount from the trunk of the yew.
  • Taxol is known to have antitumor activity, and its mechanism of action is based on the depolymerization inhibitory action of microtubules during cell division, and thus, it is desired to be clinically applied as a different from ordinary antitumor agents.
  • taxol can only be obtained from natural resources in a very small amount, reports on the synthesis of taxol derivatives have been disclosed, and the raw material 10-0-deacetylbaccatin, represented by the following structural formula, is used in the synthesis. III:
  • the compound of the formula (III) is a precursor of taxol, which can be obtained in a relatively large amount from the leaves of the yew tree or the like.
  • a compound represented by the following structural formula (TaxotereTM) has attracted attention as a compound having an antitumor activity similar to or higher than that of taxol, and has been used as an anti-tumor Research on tumor agents:
  • Taxol and TeotereTM are the desired antitumor compounds, their clinical trials have shown that they have low effects on digestive organ cancer, especially colorectal cancer, and therefore people are very concerned about derivatives with stronger anti-tumor effects. Research of matter.
  • the 9 position of the taxol derivative is usually a ketone group, but some derivatives in which the position is reduced are also known.
  • a compound having an ⁇ -configuration hydroxyl group at the 9 position has been obtained from natural resources, and various 9-position ⁇ -hydroxyl derivatives obtained by chemical modification of the compound have been reported. Further, it is known that a compound which is a ⁇ -configuration hydroxyl group at the 9-position can be chemically synthesized by reducing 10-0-deacetylbaccatin III with a reducing agent, and it has been reported that various 9-position ⁇ -hydroxyl groups can be obtained by chemical modification of the compound. Derivatives (see for example W094/20088).
  • the present inventors have found that when the 9-position hydroxyl group and the 10-position hydroxyl group in the above-mentioned 9-hydroxy-type taxol derivative are converted into a cyclic acetal type, the antitumor activity thereof is sharply increased.
  • the present invention has been completed based on this finding. Summary of the invention
  • the present invention relates to a compound represented by the formula: or a salt thereof:
  • RR 2 represents a hydrogen atom, a fluorenyl group, a halogen-substituted alkyl group, or the following structure composed of R, R 2 , N, and 0.
  • ⁇ representing a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or a fluorenyl group
  • ⁇ 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or an alkyl group
  • Z : i represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl and heterocyclic ring
  • the group has one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a decyl group, an alkoxy group, a phenyl group, an amino group, an alkylamino group, an aminoalkyl group, an alkylamino group, an anthracene group. a carbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an acyl group, an acylamino group or an acyloxy group;
  • ⁇ represents an alkyl group, an aryl group or a decyloxy group, wherein these fluorenyl groups, aryl groups and alkoxy groups have one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyl group, and an anthracene group.
  • Base phenyl, amino, decylamino, aminoguanidino, decylamino fluorenyl, decyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, acyl, acylamino or Acyloxy.
  • the configuration of the 3'-position to which the substituent Z :i is attached may be either of the two configurations, but is preferably the same configuration as the native paclitaxel.
  • the 7-position configuration is either ⁇ - or ⁇ -configuration.
  • the taxol derivative of the present invention may be in the form of a free form, an acid addition salt or a carboxylate.
  • acid addition salts include inorganic acid salts (including but not limited to the following species: sulfates, nitrates, hydrobromides, hydroiodides, phosphates) or organic acid salts (including but not limited to the following categories: Acetate, methanesulfonate, besylate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, lactate).
  • Examples of the salt of the carboxyl group may be an inorganic salt or an organic salt, and include an alkali metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt, etc., an alkaline earth metal salt such as a magnesium salt, a calcium salt, etc., and an ammonium salt, a triethylamine salt, ⁇ -methyl glucosamine salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, and the like.
  • an alkali metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt, etc.
  • an alkaline earth metal salt such as a magnesium salt, a calcium salt, etc.
  • an ammonium salt such as a triethylamine salt, ⁇ -methyl glucosamine salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, and the like.
  • RR 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen-substituted alkyl group, or the following structure composed of R, R 2 , N, and 0.
  • the compounds of the present invention are useful for the treatment of various cancers such as lung cancer, digestive organ cancer, ovarian cancer, uterine cancer, breast cancer, liver cancer, head and neck cancer, blood cancer, kidney cancer, testicular cancer and the like.
  • the compound of the present invention can be administered by various injections such as intravenous, intramuscular, subcutaneous or the like by other various routes such as oral administration, transdermal absorption and the like.
  • intravenous and oral administration with a solution is desirable.
  • This solution can be prepared by forming an acid adduct with an alkali metal salt such as a pharmaceutically acceptable acid or sodium.
  • the compound may be in its free form or in the form of a salt.
  • Suitable pharmaceutical preparations are selected in accordance with the respective methods of administration and are prepared by conventional methods of preparation.
  • examples of the oral preparation include tablets, powders, granules, gums, solutions, syrups, elixirs, oils or aqueous suspensions and the like.
  • a stabilizer, an antibacterial agent, a solubilizing agent or the like can be used in the preparation.
  • the injection containing these adjuvants can be formulated in a container and lyophilized or similarly prepared into a solid preparation which is dissolved before use.
  • the liquid preparations include solutions, suspoemulsions, emulsions and the like, and when these preparations are prepared, a suspending agent, an emulsifier or the like can be used as an additive.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment of cancer in galvanic animals, particularly in humans. For humans, it is preferred to repeat the medication once a day at appropriate intervals.
  • Figure 1 shows the effect of SHR-110008, docetaxel on the weight of nude mice bearing tumors.
  • Figure 2 shows the effect of Shrl021-47 on the body weight of tumor-bearing nude mice, where *P ⁇ 0.01.
  • the compound 9 ⁇ -10-deacetyl-9-dihydroberry erythro-purine III B (1.2 g, 2.20 ⁇ ol, 1.0 eq) obtained in the above first step was suspended in anhydrous chloroform under an argon atmosphere.
  • a solution of hydrazine (60 ml) acrolein acetal (1.68 ml, 11.0 ol, 5.0 eq) was added to the resulting solution at room temperature with stirring, followed by the addition of dilatyl titanium dichloride (0.05 g, 0.22 mmol, 0.2 Eq).
  • the administration time was SHR-11000810mg/kg, docetaxel 12mg/kg was d0, d4, d8 days, 3 times; SHR-110008 16mg/kg, docetaxel 19mg/k g was d0, d7 administration , 2 times in total.
  • the tumor volume was measured 2-3 times a week, the rats were weighed, and the data were recorded.
  • the tumor volume (V) is calculated as: '
  • V l/2XaXb 2 where a and b represent length and width, respectively.
  • Control 9 17.5 16.2 140 ⁇ 15 3056 ⁇ 1116 22.13 ⁇ 9.51
  • Transplantation The prepared cells were inoculated subcutaneously in nude mice.
  • Inoculation The tumor tumor mass was inoculated to the side of the mouse under sterile conditions. ' Grouping and dosing S : Nude mouse xenografts were measured with a vernier caliper, and the tumor was grown to loo-
  • Intravenous administration Shrl021-47 and docetaxel are administered as d0, d7, total
  • Tumor volume (V) is calculated as
  • V l/2 X aX b"
  • RTV relative tumor volume
  • V. It is administered, cage inch (i.e. d0) of the tumor volume measured; V t is the tumor volume at each measurement.
  • the anti-tumor activity index is T/C (%), and the formula is:
  • T/C ( % ) WC IiTV X 100
  • Control 12 18.7 181 Earth 29 2513 ⁇ 14.3 5.2
  • Shrl021-47 significantly inhibited the growth of human lung cancer A549 nude mice xenografts; Shrl021-47, although more toxic, was well tolerated by mice; under the conditions of this experiment, The effect is better than docetaxel.

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Description

具有抗肿瘤活性的紫杉酚衍生物 技术领域
本发明涉及一种新的具有抗肿瘤活性的紫杉酚衍生物。
背景技术
紫杉酚是具有下面化学结构的天然化合物，它可以从短叶红豆杉的树干等中 少量地得到。
Figure imgf000003_0001
已知紫杉酚具有抗肿瘤活性，其作用机理是基于在细胞分裂过程中微管的解 聚抑制作用， 因而，希望作为不同于普通抗肿瘤剂而临床应用。
尽管紫杉酚只能非常少量地从天然资源中获得，但目前已公开了关于合成紫 杉酚衍生物的报道， 在合成中使用由下面结构式表示的原料 10— 0—脱乙酰浆果 赤霉素 III：
Figure imgf000003_0002
通式 （III ) 化合物是一种紫杉酚的前体， 可以从紫杉树的叶等中以相对大 量地得到。 这些衍生物中， 有下面结构式表示的化合物 （Taxotere™) 作为具有 类似于或高于紫杉酚抗肿瘤活性的化合物已引起人们的注意，并且已经作为抗肿 瘤剂而进行研究:
Figure imgf000004_0001
尽管紫杉酚和 Te otere™是所希望的抗肿瘤剂化合物，但其临床试验已证明 它们对消化器官癌，特别是大肠癌的效果低， 因而人们非常关心对具有更强抗肿 瘤效果的衍生物的研究。
紫杉酚衍生物的 9位通常是酮基，但一些其中该位被还原的衍生物也是已知 的。在 9位具有 α构型羟基的化合物已从天然资源中得到， 已经报道了通过该化 合物的化学改变而得到的各种 9位 α—羟基型衍生物。此外， 已知通过用还原剂 还原 10— 0—脱乙酰浆果赤霉素 III可化学合成在 9位为 β构型羟基的化合物， 已 经报道通过该化合物的化学改变可得到各种 9 位 β羟基型衍生物 （例如见 W094/20088)。
本发明人发现当上述的 9位 β—羟基型紫杉酚衍生物中的 9位羟基和 10位 羟基被转化成环状缩醛型吋其抗肿瘤活性急剧增加。 本发明基于该发现而完成。 发明内容
因此， 本发明涉及一种 ώ下面通式表示的化合物或其盐：
Figure imgf000005_0001
其中：
R R2表示氢原子、 垸基、.卤素取代的烷基、 或者由 R,、 R2、 N、 0构成的如下结 构
Figure imgf000005_0002
Ζ,表示氢原子、 羟基、 卤原子或垸基；
Ζ2表示氢原子、 羟基、 卤原子或烷基；
Z:i表示烷基、 链烯基、 炔基、 环烷基、 芳基或杂环基团， 其中的所述的烷基、 链烯基、 炔基、 环烷基、 芳基和杂环基团具有一个或多个取代基， 该取代基选自 卤原子、 羟基、 羧基、 垸基、 烷氧基、 苯基、 氨基、 烷基氨基、 氨基烷基、 烷基 氨基垸基、 垸氧基羰基、 芳氧基羰基、 酰基、 酰氨基或者酰氧基；
Ζ,,表示烷基、 芳基或垸氧基， 其中这些垸基、 芳基和烷氧基具有一个或多个 取代基， 该取代基选自卤原子、 羟基、 羧基、 烷基、 垸氧基、 苯基、 氨基、 垸基 氨基、 氨基垸基、 垸基氨基垸基、 垸氧基羰基、 芳氧基羰基、 酰基、 酰氨基或者 酰氧基。
取代基 Z:i所连接的 3 ' —位的构型可以是两种构型中的任一种， 但优选是 天然紫杉酚相同的构型。 另外， 7—位的构型或者是 α—或者是 β—构型。
本发明的紫杉酚衍生物可以是游离形式、酸式加成盐或羧酸盐的形式。酸式 加成盐的例子包括无机酸盐（包括但并非限定以下种类： 硫酸盐、 硝酸盐、氢溴 酸盐、 氢碘酸盐、 磷酸盐）或有机酸盐（包括但并非限定以下种类： 乙酸盐、 甲 磺酸盐、 苯磺酸盐、 甲苯磺酸盐、 柠檬酸盐、 马来酸盐、 富马酸盐、 乳酸盐）。
羧基的盐的例子可以是无机盐或是有机盐， 这包括碱金属盐如锂盐、 钠盐、 钾盐等， 碱土金属盐如镁盐、 钙盐等， 以及铵盐、 三乙胺盐、 Ν-甲基葡糖胺盐、 三一 （羟甲基） 氨基甲烷盐等。
' 下面说明本发明化合物的制造方法。在进行反应中， 如果需要取代基可以用 保护基团进行保护， 并且每个取代基的转化顺序没有特别限制。 本发明化合物的合成方法：
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
在上述反应图解中，
R R2表示氢原子、 烷基、 卤素取代的烷基、 或者由 R,、 R2、 N、 0构成的如下结 构
Figure imgf000008_0001
本发明的化合物可用于治疗各种癌症如肺癌、消化器官癌、卵巢癌、子宫癌、 乳房癌、 肝癌、 头和颈癌、 血癌、 肾癌、 睾丸癌等。
本发明的化合物可以以静脉、肌内、 皮下等各种注射给药或者通过其它各种 途径给药如口服、 经皮吸收等。在这些方法中， 用溶液的静脉注射和口服给药是 希望的。该溶液可以通过与药物可接受的酸或钠等碱金属盐形成酸式加成物而制 备。 对于口服给药的情况， 该化合物可以是其游离形式或盐形式。
合适的药物制剂按照相应的各种给药方法来选择并用常用制备方法来制造。 本发明抗肿瘤剂的剂型中， 口服制剂的例子包括片剂、粉剂、粒剂、胶廳、溶液、 糖浆、 酏剂、 油剂或水液悬乳剂等。 对于注射液， 在制剂中可使用稳定剂、 抗菌 剂、加溶剂等。含有这些辅剂的注射液可被配制在容器中并油冻干或类似方法制 成固体制剂， 在使用之前再溶解。
液体制剂包括溶液、 悬乳液、 乳液等， 当制备这些制剂时可使用悬浮剂， 乳 化剂等作为添加剂。
本发明的化合物可用于治疗喃乳动物的癌， 特别是人体中的癌。 对于人类来 说， 优选地是一天中以合适的间隔重复服药一次。
给药的剂量为每 Ιιη2体表面积服药约 0. 5-50mg, 优选约 1- 20mg。 附图说明
图 1显示 SHR- 110008 , 多西他赛对荷瘤裸小鼠体重的影响。
图 2 显示 Shrl021- 47对荷瘤裸小鼠体重的影响， 其中 *P<0. 01。 具体实施方式
现在通过参考例和实施例更详细地说明本发明， 但应理解本发明并不限于 此。
本发明合成路线：
Figure imgf000009_0001
第一步
9β— 10—脱乙酰基一 9一二氢浆果赤霉素 ΙΠ
Figure imgf000010_0001
氩气氛下， 向一个 250 ml的千燥的三颈烧瓶中加入 10—脱乙酰基浆果赤霉 素 III A(1.4 g, 2.57 mmol, 1.0 eq) , 再加入无水二氯甲垸 (40 ml)和无水 1， 4 -二氧六环 (40 ml)的混合溶剂， 保持体系温度 251：〜 30Ό, 搅拌下加入硼氢 化叔丁基铵（2.65 g， 0.3 mmol, 4.0 eq),继续搅拌 19 h后。 点板（乙酸乙酯： 甲醇 =40: 1)跟踪反应， 原料消失。 在冰盐浴下用 1 N盐酸溶液调 pH值至 6， 迅速加入水，彻去冰水浴，室温下搅拌 0.5〜1 h。用乙酸乙酯萃取反应液（100 ml 4), 合并有机相， 再分别用蒸馏水洗 (25 ml XI)' 饱和氯化钠溶液洗 (25 ml XI), 乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 滤液减压浓缩， 用硅胶柱色 谱法纯化所得残余物 (淋洗剂： 正己垸： 乙酸乙酯： 甲醇 =15: 25： 1)得到标题 化合物 9 β— 10—脱乙酰基一 9一二氢桨果赤霉素 III B(1.2 g, 类白色固体）。 产率：
Rf = 0.42(乙酸乙酯： 甲醇 =40: l(v/v))。 ' MW=546, ESI -MS: [M+H] =5470
Ή-NMR (CD,0D, 400MHz): δ 8.11-7.4 (m, 5H, Ar-H), 6. l(d, J=5.3Hz, 1H, C厂 H), 5. l(d, J=5.7Hz, 1H, C„-H) , 5.0(d, J=8.9Hz, 1H, C5—H), 4.8(b, 1H, C,:-H) ; 4.6-4.5 (d, J=5.7Hz, 1H, C9— H), 4.3—4.2 (d, ]=7.7Hz, 1H， C2。- H。）， 4.2-4.1 (d, J=7.7Hz, 1H, C20-HP), 3.9(dd, J=7.3Hz, J， =9.7Hz， 1H, C H) , 3.3-3.2 (d, J=4.9Hz, 1H, C,-H) , 2.6-2.4 (m, 1H, Ce-H。）， 2.4-2.3 (m, 1H, CM-H 2.3-2.2 (m, 11-1, CH-HP), 2.2(s, 3H, Ac— C ), 1.9(s, 3H， C18— H), 1.9— 1.8 (m: 1H, G「He), 1.7(s, 3H， Cl(rH), 1.6(s， 3H, CI9_H), 1.2(s, 3H, C,7-H) . 第二步
9β—10—脱乙酰基—9—二氢— 9， 10—0— (2—亚丙烯基)浆果赤霉'素 III
Figure imgf000011_0001
氩气氛下，将上述第一步得到的化合物 9 β— 10—脱乙酰基一 9一二氢浆果赤 -霄素 III B(1.2 g， 2.20瞧 ol, 1.0 eq)悬浮于无水二氯甲垸（60 ml)中， 搅拌下， 于室温向所得溶液中加入丙烯醛缩二乙醇（1.68 ml, 11.0國 ol, 5.0 eq)， 再加 入二茂基二氯化钛（0.05 g， 0.22 mmol, 0.2 eq).保持温度在 24〜28°C, 继续 搅拌 18 h后， 点板（乙酸乙酯： 甲醇 =40: 1)跟踪反应， 原料基本消失 (有时还有 少量原料）。 滴加三乙胺 （调至 pH值至 7) 淬灭反应。 减压旋蒸除去溶剂， 用硅 胶柱色谱法纯化所得残余物 (淋洗剂： 正己烷： 乙酸乙酯 =1: 1)， 得到标题化合 物 9β—10—脱乙酰基一 9—二氢一 9， 10— 0— (2—亚丙烯基）浆果赤霉素 III C (0.979 g, 类白色固体）。 产率： 75.9%。
Rf=0.44(淋洗剂: 正己垸： 乙酸乙酯 =1: l(v/v))。
MW-584, ESI- MS: [M+H] =5850
Ή-N R (CD:(C1:1) 400MHz): δ 8.2-7.4 (m, 5H， Ar— H), 6.2-5.9 (m, IH, CH2=CH - H)， 6.1-6.0(d, J=5.7Hz, IH, C2— H), 5.6—5.5 (d, J=17.4Hz, 1H， trans- CH2=CH-)， 5.5 - 5.4(d, J=l 0.9Hz, IH, cis- CH2=CH -）, 5.3(d, J=7.3Hz, 111 CurH) , 5.2(d, J=6.1Hz, IH, C5_H), 5.1 (s, IH, OH), 4.8 (b, IH, C13- H), 4.6(d, J=8.1Hz, IH, CH2=CH-) ， 4.4(d, J=8.5Hz, 1H， C2。— H。）， 4.3(d, J=8.5Hz, IH, σ,,-Η,), 4.1 (m, IH, C7-H) , 3.9(d, J=6.9Hz, 1H， C9— H)， 3.1-3.0(d, J=5.3Hz C; -H) , 2.4-2.3(m, IH, C6-Hj, 2.4— 2.3 (s, 3H, Ac-CH:1) , 2.3-2.1 (m, 2H, CM_H) , 2.0-1.9 (m, 1H， Cs - ΗΡ) , 1.9 (s, 3H, C18 - H)， 1.8(s， OH), 1.7-1.6(s, 3H, Cl( -H) , 1.6(s, 3H, C19-H) , 1.3-1.2(s, OH), 1.2(s, 3H, C17_H). 第三步
9 β—10—脱乙酰基— 9一二氢 -9, 10—0— (2—亚丙烯基）一 7—0—三乙基甲硅 烷基浆果赤霉素 III
Figure imgf000012_0001
氩气氛下， 在一个 500 ml的千燥的三颈烧瓶中加入上述第二步得到的化合 物 9 β— 10—脱乙酰基一 9一二氢—9， 10— 0—（2—亚丙烯基)浆果赤霉素 III C(2.298 g， 3.93 麵 ol, 1.0 eq)， 溶解在无水二氯甲垸（378 ml)中， 干冰一丙 酮浴冷却， 搅拌下加入 2， 6—二叔丁基吡啶（1.27 g, 5.62 画 ol, 1.56 eq)， 保持体系温度为一 78°C, 小心滴入三乙基硅三氟甲磺酸酯（1.38 ml, 6.13 mmol, 1.56 eq)。 滴加完毕后， 继续在一 78Ό反应 40 rain, 点板（正己垸： 乙酸乙酯= 2： 1)跟踪反应， 原料消失， 向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液 (50ml)淬灭反应， 撤去干冰一丙酮浴， 自然升温至室温，分出有机相， 水相用乙酸乙酯萃取（100ml ), 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗 (25 ml XI), 无水硫酸钠干燥过 夜， 过滤， 滤液减压浓缩。 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物 (淋洗剂： 正己烷 - 乙酸乙酯 =3: 1)， 得到标题化合物 9 β—10—脱乙酰基一 9一二氢 -9, 10-0- (2 一亚丙烯基）一7— 0—三乙基甲硅烷基桨果赤霉素 III D(2.208 g， 泡沫状固体， 或者蜡状固体）。 产率： 80.8%。
Rf=0.49(正己垸: 乙酸乙酯 =2: 1讓）。
MW = 698, ESI- MS: [M+H]+=699。
'H-NMR(CD:iCl,, 400MHz): δ 8.2-7.4 (m, 5H, Ar - H), 6.3—6. l(m, 1H, C =CH—H), 5.9(d; J-5.3Hz, 1H, C2—H), 5.6 - 5.5(d, J=17.8Hz, 1H, trans-CH2-CH-), 5.5-5.4 (d, J=10.7Hz, 1H, cis-CH2=CH~) , 5.4-5.3 (d, J=8.5Hz: 1H, C„-H) , 5. l(d, J=6.1Hz, 1H, GrH), 4.9-4.7 1H, C9-H), 4.8-4.7 (b, 1H, C,:-H) , 4, 6 (b, 1H， OH), 4.4-4.3 (d, AB-type, J=8.5Hz, 2H, C2。—H), 4.0-3.9 (m, 1H, C7 - H)， 3.2(d, J=5.3Hz, 11.1, C:i— H), 2.3(s, 3H, Ac— CH3), 2.5—2.0(m, 4H, C (厂 H, CH-H) , 2.0-1.9 (s, 1H, CIS- H), 1.8 - L7(s, 1H， OH), 1.6(s, 3H, C,(-H) , 1.6-1.5 (s, 3H, C19-H) , 1.1 (s, 3H, Cl7—H), 1.1-0.9 (t, J=7.7Hz, 9H, SiCH2CH;i) , 0.7-0.6 ( q, J=7.7Hz, 6H, SiCH2CH:i) . 第四步
9 β -13-0- [ (2R, 3S) -3- (叔丁氧羰基氨基）—2— (三乙基甲硅烷氧基）—3 —苯基丙酰基 ]— 10—脱乙酰基一 9一二氢一 9， 10—0—（2—亚丙烯基）— 7— 0— 三乙基甲硅烷基浆果赤霉素 III
Figure imgf000013_0001
氩气氛下， 将上述第三歩得到的化合物 9 β— 10—脱乙酰基一 9一二氢 -9, 10 一 0—（2—亚丙烯基）一 7— 0—三乙基甲硅烷基浆果赤霉素 III D(1.85 g, 2.65 幽 ol, 1.0 ）溶于无水四氢呋喃（68.51711)中， 冷却至一 55°C， 缓慢搅拌下， 滴 加六甲基二硅基胺锂的无水四氢呋喃溶液（4 ml, 1M/L, 1.5 eq) , 继续在- 55°C 下搅拌 0.5 h， 滴加（3R, 4R)—1—（叔丁氧羰基）一 3—（三乙基甲硅垸氧基）一4 一苯基氮杂环丁一 2—酮（3.02 g， 8.0画 ol， 3.0 eq)的无水四氢呋喃（21.5 ml) 溶液。 滴加完毕后， 撤去干冰一丙酮浴， 改用冰盐浴， 继续搅拌 0.5〜1 h。 向 反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液（180 ml)淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取（180 mlX4), 合并有机相， 有机相用饱和氯化钠溶液洗（50 ml XI), 无水硫酸钠干燥 过夜， 过滤， 滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱法纯化所得残余物 (淋洗剂： 正己烷： 乙酸乙酯 =8: 1)， 得到标题化合物 9β— 13— 0— [(2R， 3S)— 3—（叔丁氧羰基氨 基）一 2—（三乙基甲硅垸氧基）一 3—苯基丙酰基 ]一10—脱乙酰基一 9一二氢一9， 10— 0—（2—亚丙烯基）一 7— 0—三乙基甲硅垸基浆果赤霉素 III E(2.432 g,类白 色固体）。 产率： 85.6%。
Rf=0.34(正己垸: 乙酸乙酯 =8: 1議）。
MW = 1075, ESI -MS: [M+H]+=1076。
Ή-N R (CD:iC 400MHz)： δ 8.2-7.2 (m, 10H, Ar-H) , 6.3-6.0 (m, 2H) , 5.9 (d: J=5.3Hz, 1H, C2 - H), 5.6-5.5 (d, J-17.5Hz, 1H, trans-CH2=CH-) , 5.5-5.4 (d, J=10.4Hz, 1H, cis-C¾=CH-), 5.6-5.4 (m, 1H, C9— H), 5.3— 5.2(d, J=9.1Hz, 1H, C„-H) , 5.1-5.0(d, J=5.9Hz, 1H, C5—H), 4.9-4.8 (m, 1H), 4.6(d, J=8.8Hz, 1H), 4.6 - 4.5 (b， 1H, OH) , 4.5-4.3 (d, AB - type, J=8.5Hz, 2H, C2。— H), 4.0-3.9 (dd, 1H， J=5.1Hz, J' =10.5Hz), 3.2(d, J=5.6Hz, 1H), 2.5(s, 3H, Ac-CH,) , 2.5- 2.0 (m, 511) , 1.8(s, 3H) , 1.6- 1.5 (s, 12H, t-Bu, C ), 1.4- 1.3 (s， 3H), 1.3— 1.2(s， 3H) , 1.1-0.9 (t, J=7.8Hz, 9H), 0.8-0.7 (t, J=8.0Hz, 9H), 0.7-0.6 (m, 6H), 0.5-0.3 (m, 6H) . 第五步
II 9 β -13-0- [ (2R, 3S)— 3— (叔丁氧羰基氨基）一2—羟基一 3—苯基丙酰基]一 10—脱乙酰基— 9一二氢一 9， 10-0- (2—亚丙烯基)浆果赤霉素 ΙΠ
Figure imgf000014_0001
氩气氛下， 在一个 100 ml 的干燥的三颈烧瓶中加入上述第四步得到的化合 物 9 β -13-0- [ (2R， 3S) -3- (叔丁氧羰基氨基）一 2—（三乙基甲硅烷氧基）一 3—苯基丙酰基 ]一10—脱乙酰基一 9一二氢一9, 10— 0—（2—亚丙烯基）一 7— 0 一三乙基甲硅烷基浆果赤霉素 III E(0.819 g， 0.761 mmol, 1.0 eq) , 溶解在无 水四氢呋喃（10 ml)中。在冰盐浴下，搅拌滴加三水合四丁基氟化铵（0.96 g， 3.04 mmol, 4.0 eq)的无水四氢呋喃 (10 ml)溶液， 反应 0, 5 h后， 向三颈烧瓶中倒入 饱和氯化钠溶液 (40 ml)和乙酸乙酯（40 ml), 用乙酸乙酯萃取反应液（100 ml X 4)。 合并有机相， 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 滤液减压浓缩。 用硅胶柱色谱法 纯化所得残余物 (淋洗剂： 正己垸： 乙酸乙酯： 甲醇 =25: 15： 1)， 得到标题化合 物 9β—13— 0— [(2R, 3S)—3—（叔丁氧羰基氨基）一 2—羟基一 3—苯基丙酰基] 一 10—脱乙酰基一 9一二氢一 9， 10— 0—（2—亚丙烯基)浆果赤霉素 III
F (0.596 g， 类白色固体）。 产率 92.4%。
Rf=0.38(正己烷: 乙酸乙酯： 甲醇 = 25: 15： 1謂）。
隱=847， ESI-MS:
Figure imgf000014_0002
'H-N R(CD:iCl:!, 400MHz): δ 8.2-7.2 (m, 10Η, Ar-H) , 6.2-5.9 (m, 3H) , 5.7—5, 6 (d, J=9.9Hz, 1H), 5.6—5.5 (d, J=16.9Hz, 1H， trans-CH2=CH-) , 5.5-5.4(d, J=10.5Hz, 1H， cis-CH2=CH-) , 5.4-5.2 (m, 1H), 5.3(d, J=7.2Hz, 1H), 5.2(d, J=6.4Hz, 1H, Cl-I^CH-) , 5. l(b, 1H, OH), 4.7-4.6 (b, 1H), 4.6-4.5 (d, J=7.8Hz, 〗H), 4.4-4.2 (dd, AB - type, J=8.6Hz, 2H, C2。—ll), 4.2(b, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.9 - 3.8 (d, J=7.0Hz, 1H), 2.9(d, J=4.8Hz, 1H), 2.4-2.3 (dd, J=9.8Hz, J' =15.2Hz, 1H), 2.3(s, 3H, Ac— CH:!), 2.3— 2.0(m, 3H), 1.9(s, 1H), 1.7(s, 3H, CHa), 1.6(s, 3H, C ), 1.6—1.5(s, 3H, CH:i) , 1.4(s, 9H, t-Bu) , 1.3(s, 3H, CH3)。 第六步
9 β— 13— 0— [ (2R， 3S) -3- (叔丁氧羰基氨基）— 2—羟基— 3—苯基丙截基]一 10—脱乙酰基— 9—二氢— 9, 10-0- (2, 3—二羟基亚丙基)浆果赤霉素 ΙΠ
Figure imgf000015_0001
氩气氛下， 在一个 100 ml的三颈烧瓶中加入上述第五步得到的化合物 9 β - 13—0— [ (2R， 3S)— 3—（叔丁氧羰基氨基）— 2—羟基一3—苯基丙酰基 ]— 10—脱 乙酰基一9—二氢一 9， 10— 0—（2—亚丙烯基）桨果赤霉素 III F(0.596 g， 0.703 瞧 ol, l.Oeq), 于室温下加入 N_甲基一吗啉一 Ν—'氧化物（0.412 g, 3.51mmol,
5.0 eq), 溶解在四氢呋喃（15 ml)、 丙酮（15 ml)及蒸馏水（15 nil)的混合溶剂中， 搅拌下， 加入四氧化锇的叔丁醇（0.725 ml, 35.7 mg, 0.2 eq)溶液， 28Ό下反 应过夜， 用 10%的硫代硫酸钠（90 ml)溶液淬灭反应， 并搅拌 10min， 反应液用 乙酸乙酯萃取（100 mlX3), 合并有机相， 用饱和碳酸氢钠溶液洗 (25 mlXl), 饱和氯化钠溶液洗 (25 ml XI), 无水硫酸钠干燥过夜， 过滤， 滤液减压浓缩。 用 硅胶柱色谱法纯化所得残余物 (淋洗剂： 二氯甲垸： 甲醇 =20: 1), 得到标题化合 物 9 β— 13-0- [ (2R, 3S)— 3— (叔丁氧羰基氨基）一 2—羟基一 3—苯基丙酰基] 一 10—脱乙酰基一 9一二氢 _9, 10-0- (2, 3—二羟基亚丙基）浆果赤霉素 III G(0.610 g, 类白色固体）。 产率： 98%。
Rf=0.24(二氯甲垸： 甲醇 = 20: 1 (V/V) )
MW=881, ESI- S: [M+H]+=882。
'H-NMRCCD^Cl;,, 400MHz): δ 8.2-7.2 (m, 10H， Ar—H)， 6.2-6.1 (m, H)，
6.1-6.0(d, J=5.4Hz, 1H)， 5.7—5.6 (m, 1H), 5.4— 5.2(m， 2H), 5.1 (s, 1H), 4.9(d, J=6.5Hz, 1H), 4.9-4.7 (in, 1H)， 4.6 (s, 1H)， 4.5-4.2(dd, AB-type, J=8.5Hz, 2H), 4.2-4.0 (m, 2H) , 4.0-3.7 (m, 5H), 2.9(d, J-6.8Hz, 1H), 2.5-2.3 (dd, J=9.8Hz, J' =15.2Hz, 1H), 2.3(s, 3H), 2.3 - 2.2(m, 2H), 2.2—2.0(ni, 2H), 1.9(b, 1H), 1.7(s, 3H, CH3), 1.65 (s, 3H, C ), 1.4(s, 9H, t-Bu) , 1.4- 1.3 (s, 3H, CH;i) 两个异构体）. 第七步
9 β一 13—0— [ (2R, 3S)— 3— (叔丁氧羰基氨基）—2—羟基—3—苯基丙酰基]一 10—脱乙酰基— 9—二氢— 9， 10— 0—乙醛基桨果赤霉素 III
Figure imgf000016_0001
室 温下， 向一个 100 ml的三颈烧瓶中加入上述第六步得到的化合物 9 β -13-0- [(2R, 3S)— 3—（叔丁氧羰基氨基）一 2—羟基一 3—苯基丙酰基]一 10—脱乙酰基 一 9一二氢一 9， 10— 0—（2, 3—二羟基亚丙基）浆果赤霉素 IIIG(0.556 g， 0.63 瞧 ol, 1.0 eq), 溶解在四氢呋喃（7 ml)、 甲醇（7 ml)及水（7 ml)的混合溶剂中， 搅拌下加入高碘酸钠（0.887 g， 4.16誦 ol, 6.6 eq) ' 在室温下反应 2 h。 点板 (二氯甲烷： 甲醇 = 20: 1)跟踪， 原料基本反应完全， 向反应液中加入蒸馏水（50 ml)及饱和氯化钠溶液 (50 ml)， 乙酸乙酯萃取水相（80 ml X 3)， 合并有机相， 用 蒸馏水洗 (25 mlXl), 饱和氯化钠溶液洗（25 mlXl), 无水硫酸镁干燥。 过滤， 滤液减压浓缩蒸干溶剂， 得到标题化合物 9β _13— 0— [(2R， 3S)— 3—（叔丁氧 羰基氯基）— 2—羟基一 3—苯基丙酰基 ]一10—脱乙酰基一 9一二氢一 9, 10— 0— 乙醛基浆果赤霉素 III H(0.582 g， 类白色固体）。 直接投下一步反应。
Rf=0.42(二氯甲烷： 甲醇 = 20: 1 (V/V) ) 实施例 1
9 β -13-0- [ (2R， 3S)-3- (叔丁氧羰基氨基）—2—羟基—3—苯基丙酰基] -
10—脱乙酰基一 9一二氢一 9， 10-0-[2-N-(2S, 4S)—亚甲基桥联吗啉代亚 乙基]浆果赤霉素 III
Figure imgf000016_0002
气氛下， 向一个 100 ml的三颈烧瓶中加入上述第七步得到的化合物 H(0.545 g, 0.63 mmol, 1.0 eq) , 加入无水甲醇 (30 ml)使其溶解， 再加入少量干燥的分子 筛（"）， 搅拌下加入 (s，s)—亚甲基桥联吗啉盐酸盐（0.568 g, 4.16画 ol, 6.6 eq), 室温下反应 0.5 h， 再加入氰基硼氢化钠（0.261 g, 4.16讓 ol， 6.6 eq) , 继续搅拌 1.5 h后， 点板 (二氯甲烷： 乙酸乙酯： 甲醇 =10: 10： 1)跟踪， 原料 基本消失。 向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液 (70 nil)淬灭反应. 反应液用乙酸乙 酯萃取（100 mlX4), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗 (25 mlXl), 无水硫酸 镔干燥。 过滤， 滤液减压浓缩蒸千溶剂， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物 (淋洗 剂： 先用正己烷： 二氯甲烷： 乙酸乙酯： 甲醇 = 20: 10： 10： 2， 再用二氯甲垸： 乙酸乙酯： 甲醇 = 30: 10： 2),得到标题化合物 9β—13— 0— [(2R， 3S) - 3 -（叔 丁氧羰基氨基）—2—羟基一3—苯基丙酰基 ]一10—脱乙酰基— 9—二氢一 9， 10 一0—[2— N— (2S, 4S)—亚甲基桥联吗啉代亚乙基]浆果赤霉素 III 1(0.412 g, 类白色固体）。 产率： 70%。
Rf=0.29(二氯甲烷： 乙酸乙醌： 甲醇 =10: 10： 1幌）。
MW=933, ESI- MS: [M+H] =933.9。
Ή-NMR (CD:)C1,, 400MHz) : δ 8.1 (d, J=7.5Hz, 2H, Ar_H), 7.7- 7.5 (t, J=7.0Hz, 1H, Ar-H) , 7.5-7.2 (m， 7H)， 6.1 - 6.0(m, 2H)， 5.7—5.6 (d, J=9.4Hz, 1H), 5.3(d, J=9.4Hz, 1H), 5.2(d, J=7.0Hz, 1H) , 5.1 (s, 1H)， 5.0- 4.9 (b, 1H), 4.7-4.6 (d, J=8.2Hz, 1H), 4, 6 (b, 1H), 4.4(b, 1H), 4.4- 4.2 (dd, AB-type, J=8.4Hz, 2H)， 4.2- 4.0 (m, 2H), 4.0(d， J=7.9Hz, 1H), 3.8(d, J=7.1Hz, 1H), 3.7-3.6 (d, J=7.8Hz, 1H), 3.6(b, 1H), 3.1-3.0(m, 2H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.9(d， J=4.7Hz, 1H), 2.7(m, J=10.2Hz, 1H), 2.4(dd, J=9.7Hz, J， =14.6Hz, 1H)， 2.3(s, 3H, CH:,), 2.3-2.2 (m, 1H), 2.2-2.0(m, 2H)， 1.9(b, 1H), 1.9— 1.8(m, ll-l), 1.8— 1.7(m, 1H)， 1.65(s, 3H, C ), 1.60 (s, 3H， CH,) , '1.55(s, 3卜1, CH,) , 1.4(s, 9H, t-Bu), 1.3(s, 3H, CH,) . 实施例 2
9β— 13— 0— [(2R， 3S)— 3—(叔丁氧羰基氨基）—2 -羟基—3—苯基丙酰基]― 10—脱乙酰基— 9—二氢— 9, 10-0-[2-N-(2R,4 R)—亚甲基桥联吗啉代亚 乙基]浆果赤霉素 III
Figure imgf000017_0001
使用上述第七步中所得到的化合物 H作原料， 按照本发明实施例 1所述相同 方式进行该原料与（R, R)—亚甲基桥联吗啉盐酸盐的反应， 则得到标题化合物 9 β— 13— 0— [ (2R , 3S) _ 3—（叔丁氧羰基氨基）一 2—羟基一 3—苯基丙酰基 ]一 10 一脱乙酰基一 9—二氢一 9， 10-0- [2-N- (2R, 4 R)一亚甲基桥联吗啉代亚乙基] 浆果赤霉素 ΠΙ J(0.4 g， 类白色固体）。 产率： 68%。
Rf=0.32(二氯甲烷: 乙酸乙酯： 甲醇 = 10: 10： l(V/V)) o
W=933, ESI- MS: [ +H] =933.9。
'H -刚 R(CD:,Cl:i, 400MHz): δ 8.11(d) J=7.3Hz, 2H, Ar-H) , 7.59 (t, J=7.3Hz, IH, Ar-H) , 7.19—7.53(m, 7H), 6.1—6.0(m, 2H), 5.6(d, J=9. OHz, IH) , 5.3(d, J=7.1Hz, IH) , 5.2(d, J=7. OHz, IH), 5.1 (s， IH), 5.0(b, IH), 4.7-4.6 (d, J=7.8Hz, 1H)， 4.6(s, IH), 4.5-4.4 (s, IH), 4, 4-4.3 (dd, AB - type, J=8.2Hz, 2H), 4, 2-4.0 (m, 3H), 3.8(d, J=7. OHz, IH), 3.7(d, J=8.5Hz, IH), 3.6(b, IH), 3.1 (m, IH), 3.1—2.9 (m, 2H), 2.9(d， J=4.7Hz, IH), 2.7 (m, IH), 2.4(dd, J-9.8Hz, V =14.9Hz, 1H)， 2.3(s, 3H, CH3), 2.3-2.2(m, IH), 2.2— 2.0(m, 2H), 1.9(b, 1H)， 1.8(m, IH), 1.7—1.6(m, IH), 1.7(s, 3H, CH3), 1.65(s, 3H, CH,) , 1.6(s, 3H, CH3), 1.4(s, 9H, t-Bu), 1.3(s， 3H, CH3) . 实施例 3
9 β - 13-0- [ (2R， 3S) -3- (叔丁氧羰基氨基）一2—羟基一3—苯基丙酰基]一 10—脱乙酰基一 9一二氢 _9， 10-0- (2—甲氧基甲氨基亚乙基） 浆果赤霉素 III
Figure imgf000018_0001
使用上述第七步中所得到的化合物 H作原料， 按照本发明实施例 1所述相同 方式进行该原料与 0， N—二甲基一盐酸羟胺的反应， 则得到标题化合物 93—13 一 0— [ (2R, 3S) -3- (叔丁氧羰基氨基）一 2—羟基一 3—苯基丙酰基 ]—10—脱乙 酰基一 9一二氢 _9， 10— 0—（2—甲氧基甲氨基亚乙基）浆果赤霉素 III K(0.48 g, 类白色固体）。 产率： 85%。
Rf=0.39(正己垸: 乙酸乙酯： 甲醇 = 20: 20: 1謂）。
Figure imgf000018_0002
Ή-NMR (CD:(C1:)) 400MHz): 68. l(d, J=7.4Hz, 2H, Ar-H), 7.6(t, J=7.1Hz, IH, Ar-H) , 7.5—7.2 (m, 7H), 6.2—6.0(m， 2H), 5.7-5.6 (m, IH), 5.3(d, J=6.6Hz, 11-1)， 5.2(d, J=6.3Hz, IH), 5. l(b; IH), 5.1 - 5.0(b， 1H)， 4.7 - 4.4 (m, IH), 4.6(b, 1H)， 4.4-4.2 (dd, AB-type, J=8.6Hz, 2H), 4.2(m, IH), 4.1 (m, IH), 3.8(d, J=6.6Hz, IH), 3.6—3.5 (s, 3H, 0C ), 3.1—3.0 (m, 2H) , 2.95(b, IH), 2.9(m, IH), 2.85(b, IH), 2.7-2.6 (s, 3H, NCH:,), 2.4-2.3 (dd, J=10.8Hz, J' =14.1Hz, IH), 2.3(s, 3H, CM,) , 2.3-2.0(m, IH), 1.9(b， IH), ].7(s, 3H, Cl.l:i), 1.60 (s, 3H, CH:1) , 1.55(s, 3H， CH..,), 1.4(s, 9H, t-Bu), 1.3(s, 3H, CH:,) . 实施例 4
9 β -13-0- [ (2R， 3S)-3- (叔丁氧羰基氨基）一2—羟基一3—苯基丙酰基] - 10—脱乙酰基一 9一二氢一9， 10-0- [2-N- (4-四氢吡咯）一哌啶代亚乙基] 浆果赤霉素 III
Figure imgf000019_0001
使用上述第七步中所得到的化合物 H作原料， 按照本发明实施例 1所述相同 方式进行该原料与 4—四氢吡咯一 1—基—哌啶的反应，则得到标题化合物 9β _ 13-0- [ (2R, 3S) -3- (叔丁氧羰基氨基）—2—羟基一 3—苯基丙酰基 ]—10—脱 乙酰基一 9一二氢 _9， 10— 0— [2— Ν_ (4—四氢吡咯）一哌啶代亚乙基]浆果赤霉 素 III L(0.402 g， 类白色固体）。 产率： 64.5%。
Rf=0.29(二氯甲垸: 甲醇： 三乙胺 = 40: 4： 0.25(V/V))o
MW=988, ESI- MS: [M+H]+=988.9
'H_f^R(CD:,Cl:i, 400MHz) : δ 8. l(d, J=7.6Hz, 2H， Ar-H) , 7.6(t， J=7.4Hz, IH, Ar-H) , 7.5-7.2 (m, 7H) , 6, 1 (b， 2H)， 6.0(d, J=4.7Hz, IH), 5.7(d, J=9.8Hz, IH), 5.2(d, 1=7.4Hz, IH), 5· 1 (b, 1H)， 5.0(t， J=4.4Hz, IH), 4.7(d, J=8.2Hz, IH) , 4.6(b, IH), 4.4-4.2 (dd, AB-type, J=8.6Hz, 2H)， 4.1-4.0(m, IH), 3.8(d, J=7.4Hz, IH), 3.2-3.0(m, 6H)， 2.9(b, IH), 2.8 - 2.7 (m, 2H), 2.3(s, 3H, CH,) , 2.3-1.9 (m, 12H), 1.9(s, IH), 1.9-1.8(m, IH), 1.65 (s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.5(s, 3H), 1.4(s, 9H, t— Bu), 1.3(s， 3H), 1.4— 1.3 (m, 211) , 1.3-1.2 (m, 2H). 实施例 5
9 β -13-0- [ (2R， 3S)—3—（叔丁氧羰基氨基）一 2—羟基— 3—笨基丙酰基]― 10—脱乙酰基一 9一二氢一9, 10-0- [2-N- (S)― (2—四氢吡咯一 1—甲基）― 吡咯烷代亚乙基]桨果赤霉素 III
Figure imgf000020_0001
使用上述第七歩中所得到的化合物 H作原料， 按照本发明实施例 1所述相同 方式进行该原料与（S)-(+)-l- (2-四氢吡咯甲基)吡咯的反应，则得到标题化合物 9 β -13-0- [ (2R, 3S) -3- (叔丁氧羰基氨基）一 2—羟基一 3—苯基丙酰基]一 10—脱乙酰基 _9一二氢一9， 10-0- [2-Ν- (S) - (2—四氢吡咯一 1一甲基）一 吡咯烷代亚乙基]浆果赤霉素 III Μ (0.457 g， 类白色固体）。 产率： 73.3%。
Rf=0.2 (二氯甲垸: 甲醇： 三乙胺 =40: 2： 0.25(V/V))o
MW=988, ESI- MS: [M+H] =988.8
'H-NMR(CD:iCla, 400MHz): δ 8. l(d, J=7.6Hz, 2H), 7.6(t， J=7.4Hz, IH) , 7.5-7.2 (m, 7H), 6. l(b, IH), 6.0(d, J=5.1Hz, IH), 5.7-5.6 (d, J=9.8Hz, IH), 5, 2(d， J=7.5Hz, IH), 5. l(b, IH), 5.0(t, J=4.5Hz, 1H)， 4.6(b, IH), 4.4-4.2(dd, AB-type, J=8.6Hz, 2H), 4.1-4.0(b, IH), 3.8(d， J-7.0Hz, IH), 3.3-3.2 (m, 2H), 3.0 - 2.8(m, 6H), 2.8—2.6 (m, 2H), 2.6-2.4 (m, 1H)， 2.4-2.3 (del, J=9.8Hz, J' =15.3Hz, IH), 2.3(s， 3H, C ), 2.3-2.0(m, 4H) , 1.9(b, 5H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.7(s, 3H, CH3), 1.6(m, 5H), 1.4(s, 9H, t-Bu) , 1.4-1.3 (t, 2H), 1.3(s, 3H， CH;)) . 实施例 6
9 β -13-0- [ (2R， 3S)-3- (叔丁氧羰基氨基）—2—羟基— 3—苯基丙'酰基]― 10—脱乙酰基— 9—二氢一 9， 10— 0— [2— (2—氟乙基）一甲氮基亚乙基]浆果赤 霉素 III
Figure imgf000020_0002
使用上述第七步中所得到的化合物 H作原料， 按照本发明实施例 1所述相同 方式进行该原料与 2—氟一乙基一甲胺乙酸盐的反应， 则得到标题化合物 9 β一 13-0- [ (2R, 3S) -3- (叔丁氧羰基氨基）—2—羟基一 3—苯基丙酰基 ]— 10—脱 乙酰基一 9一二氢一 9， 10— 0— [2—（2—氟乙基）一甲氨基亚乙基]浆果赤霉素 III Ν (0.322 g， 类白色固体）。 产率： 56%。
Rf=0.17(正己垸: 二氯甲烷甲醇 = 10: 10： 1謂）。
MW-911, ESI-MS: [M+H] =911.8
'Η- NMR(CD:1C 400MHz)： δ 8. l(d, J=7.0Hz, 2H), 7.6(t, J=7.0Hz， IH), 7.5-7.2 (m, 7H), 6.1-6.0(m, 2H), 5.7(d, J=9Hz, IH), 5.3(d, J=8Hz, IH), 5. ] (b, 1H)， 5.0(b, IH), 4.6(b, 2H), 4.5(t, J=5Hz, IH), 4.4-4.2 (dd, AB-type J=8Hz, IH), 4, 1 (b, IH), 3.8(d, J=7Hz, IH), 3.0-2.8 (m, 6H), 2.5(s,,.3H, CH,) , 2.4 (dd, J=9Hz， J， =15Hz， 1H)， 2.3(s, 3H, C ), 2.3-2.0(m, 4H), 1.9(b, IH) , 1.7(s, 3H, CH:)) , 1.6(s, 3H, CH:,), 1.55(s, 3H, CH:I) , 1.4(s, 9H, t-Bu), 1.3(s, 3H, CH3) .
实施例 7
9β -13-0-[ (2R, 3S)-3- (叔丁氧羰基氨基）一 2—羟基—3—苯基丙酰基]一 10—脱乙酰基一 9—二氢— 9, 10—0— [2-N- (R)— ((2—四氢吡咯一 1—甲基） 一吡咯烷代亚乙基]浆果赤霉素 III
Figure imgf000021_0001
使用上述第七步中所得到的化合物 H作原料， 按照本发明实施例 1 if述相同 方式进行该原料与 (R)- (+)-1-(2-四氢吡咯甲基)吡咯的反应，则得到标题化合物 9 β— 13-0- [ (2R， 3S) -3- (叔丁氧羰基氨基）—2—羟基一3—苯基丙酰基]― 10—脱乙酰基一 9一二氢一 9, 10— 0— [2—N—(R)— ((2—四氢吡咯一 1—甲基) 一吡咯烷代亚乙基]浆果赤霉素 1110(0.362 g, 类白色固体）。 产率- 58%
Rf=0.28(正己烷: 乙酸乙酯： 甲醇： 三乙胺 = 20: 20： 1: I辆） 。
W=988, ESI-MS: [M+H]+=988.9 ' Ή-NMR (CD:iCl:)) 400MHz) : δ 8.1 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.6(t, J=7.4Hz, IH), 7.5-7.2 (m, 7H) , 6.1-6.0(m, 2H) , 5.7-5.6 (d, J=9.4Hz, IH), 5.3(d， J=10.3Hz, IH), 5.2(d, J-7.3Hz, IH), 5.1 (s, IH), 5.0(dd, AB- type, J=3.4Hz, J， =6.4Hz IH), 4, 7 (b, IH), 4.6(s, 111), 4.4—4.3 (dd, AB- type, J=8.6Hz, lH),' 4.2(b, 111), 4.1 (m; IH), 3.8(d, J=7.3Hz, IH), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.9(m, 1H)， 2.8-2.4 (m, IH), 2.4- 2.3 (m, IH), 2.3(s, 3H, C ), 2.3-1.9 (m, 4H), 1.9(s, IH), 1.9- 1.7 (m, 111), 1.7(s, 311, CH:,), 1.6(m, 5H) , 1.4(s, 9H, t—Bu)， 1.3(s, 311, CH:!) . 实施例 8
9 β -13-0- [ (2R， 3S) -3- (叔丁氧羰基氨基）—2—羟基— 3—苯基丙酰基]一 10—脱乙酰基一 9一二氢一9, 10-0- [2-N- (4—吗啉）一哌啶代亚乙基]浆果 赤霉素 III
Figure imgf000022_0001
用上述第七歩中所得到的化合物 H作原料，按照本发明实施例 1所述相同方式进 行该原料与 4一哌啶一 4一基一吗啉的反应， 则得到标题化合物 9β _13— 0— [ (2R, 3S)— 3—（叔丁氧羰基氨基）一 2—羟基一 3—苯基丙酰基 ]一10—脱乙酰基 一 9一二氢一 9， 10— 0— [2— Ν—（4—吗啉）一哌啶代亚乙基]浆果赤霉素 III Ρ(0.47 g, 类白色固体）。 产率： 74.4%。
Rf=0.18(正己垸： 乙酸乙酯： 甲醇： 三乙胺 = 30: 10： 3： 2議） 。
隱 =1004, ESI-MS: [M+H]+=1004.9。 ' Ή-N R (CD,C1;!) 400MHz): 58. l(d， J=7.5Hz, 2H), 7.6(t, J-7.4Hz, IH), 7, 5-7.2(m, 7H), 6.1— 6.0(m, 2H), 5.6(d, J=9.8Hz, IH), 5.3(d, J=6.6Hz, 1H)， 5.2(cl, J=6.3Hz, IH), 5. Kb, 2H)， 5.0(b, IH), 4，7(d, J=8.2Hz, IH), 4.6(b, IH), 4.4-4.3 (dd, AB- type, J=8, 5Hz, 2H)， 4.0 (m, IH), 3.8(d， J=7.2Hz' IH), 3.8-3.7 (m, 4H), 3.2- 3.0 (m, 2H), 2.9-2.8 (m, 1H)， 2.8— 2.7(m， 2H), 2· .6-2.5 (m. H), 2.4-2.3 (dd, J=9.8Hz, J' -15.3Hz, IH), 2.3(s, 3H, CH3), 2.3-2.0(m, 6H), 1.9(b, IH), 1.9-1.7(m, 2H), 1.7(s, 3H, CH3), 1.65(s, 3H, CH,), 1.55(s, 3H, CH:,), l,4(s, 3H) , 1.3(s, 9H, t-Bu) . 实施例 9
β -13-0- [ (2R, 3S)一 3— (叔丁氧羰基氨基）—2—羟基一 3—苯基丙'酰基] - 10—脱乙酰基— 9—二氢— 9， 10— 0— [2— N— (环丙基氨基）哌! ¾亚乙基]浆果赤 霉素 III
Figure imgf000023_0001
使用上述第七步中所得到的化合物 H作原料， 按照本发明实施例 1所述相同 方式进行该原料与环丙垸一哌啶一 4一基一胺的反应， 则得到标题化合物 9β— 13— 0— [(2R，3S) -3— (叔丁氧羰基氨基）_2—羟基—3—苯基丙酰基]— 10—脱 乙酰基—9—二氢— 9， 10— 0— [2— N— (环丙基氨基)哌啶亚乙基]浆果赤霉素 III Q(0.29 g, 白色固体）。 产率： 47%。
Rf=0.20(正己烷： 二氯甲垸： 乙酸乙酯： 甲醇 = 30: 10： 2： 3(V/V)') o
MW=974, ESI- MS: [M+H]+=974.9。
'H-刚 R(CD3C13, 400MHz): δ 8. l(d, J=7.3Hz, 2H), 7.6(t, ]=7.3Hz, IH), 7.5-7.2(m, 7H), 6.1—6.0 (m, 2H), 5.6(d, J=9.8Hz， IH), 5.3(d, J=7.5Hz, IH), 5.2(0, J=6.4Hz, IH), 5.1 (b, IH), 5.0(t, J-3.9Hz, IH), 4.7(d, J-8.3Hz, IH), 4.6(b, IH), 4.4-4.2 (dd, AB-type, J=18.5Hz, J' =9.8Hz, 2H), 4.2- 4.1 (ni, IH) 4.1-4, 0(m, IH), 3.8(d, J=7.2Hz, IH), 3.1— 2.7(m， 5H), 2.6—2.5 (m, 3H)， 2.4-2.3(dd, J-9.8Hz, J' =15.3Hz, IH), 2.3(s, 3H, CH3) , 2.3-1.9 (m, 9H), 1.9-1.8 (m, 3H), 1.6(s, 3H, C ), 1.55 (s, 3H, CH3), 1.5 (s, 3H, CH： ， 1.4(s, 9H, t-Bu) , 1.3(s, 3H, C ). 实施例 10
9 β -13-0- [ (2R， 3S)-3- (叔丁氧羰基氨基）一2—羟基一 3—苯基丙酰基]
10—脱乙酰基一 9一二氢一 9， 10—0— (2—吗啉代亚乙基） 浆果赤霉素 III
Figure imgf000023_0002
使用上述第七歩中所得到的化合物 H作原料， 按照本发明实施例 1所述相同 方式进行该原料与吗啉的反应， 则得到标题化合物 9β— 13— 0— [(2R， 3S)— 3 —(叔丁氧羰基氨基）—2—羟基一3—苯基丙酰基 ]— 10—脱乙酰基 _9一二氢一
9， 10-0- (2—吗啉代亚乙基)浆果赤霉素 III R(0.517g, 类白色固体）。产率- 89%。
Rf=0.22(正己垸： 乙酸乙酯： 甲醇： 三乙胺 = 20: 20： 1： 1(V/V))。
MW-921, ESI- MS: [Μ+Η] =921.7
'H-NMR(CD:)C1:)) 400ΜΗζ)： δ 8· 1 (cl, J=7.3Hz, 2Η), 7.59 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.5-7.2 (m, 7H), 6.1-6.0(m, 2H), 5.6(d, J=10.0Hz, 1H), 5.3(d， J=10.0Hz, 1H), 5.2(d, J=6.9Hz, 1H), 5.1 (s, 1H), 5.0(t, J=3.9Hz, 1H)， 4.7(d, J=8.3Hz, 111), 4.6(s, 1H)， 4.4(d, J=8.3Hz, 1H), 4, 3 (d, J=8.3Hz, 1H), 4.2-4.0(m, 2H) , 3.9— 3.6 (m， 5H)， 2.9(d, J=4.9, 1H), 2.8—2.7(dd, AB— type, J=18.4Hz, J' =4.4Hz, 2H), 2.7-2.5 (m, 4H), 2.3(s, 3H), 2.5—1.9 (m, 4H), 1.9(s, 1H), 1.65(s, 3H), 1.6(s, 3H), 1.4(s, 9H), 1.3(s， 6H) . 实验例 1
SHR- 110008, 多西他赛对人非小细胞肺癌 A549裸小鼠移植瘤的疗效
实验动物：
动物种属： BAU3/cA- nude裸小鼠
各组动物数： 对照组 9只， 用药组 5只
饲养环境： SPF级
实验歩骤：
动物经 1周适应后， 皮下接种人肺癌细胞 A549, 待肿瘤生长 100— 300國 :i后， 将动物随机分组（d0)。 给药剂量 SHR-110008为 10mg/kg， 16mg/kg; 多西他赛为
12mg/kg, 19mg/kgo静脉给药。给药时间 SHR- 11000810mg/kg,多西他赛 12mg/kg 均为 d0， d4， d8天， 共 3次； SHR- 110008 16mg/kg, 多西他赛 19mg/kg为 d0， d7 给药， 共 2次。 每周测 2— 3次瘤体积， 称鼠重， 记录数据。 肿瘤体积（V)计算公 式为： '
V=l/2XaXb2 其中 a、 b分别表示长、 宽。 ' 结果：
表 1. 静脉注射 （i.v) SHR- 110008， 多西他赛对人非小细胞肺癌 A549裸小鼠移
植瘤的疗效
~ mi ~给药方 ~动物数 ~~去瘤后体重 TV RTV T7C 量 案 （克） x±SD x±SD (%)
(mg
/kg) dO cln dO dn dO dn
对照 9 9 17.5 16.2 140±15 3056±1116 22.13±9.51
SHR- 110008 10 d0,4,8 5 5 18.4 16.9 129±20 1383±243 10.81 ±1.79 8*
SHR-110008 16 d0,7 5 5 18.0 16.6 143±38 612±340 4.4】土 2.43 19.9* 多西他赛 12 d0,4,8 5 5 17.6 14.1 140 ±24 1149±627 8.65士 5.83 39.1* 多西他赛 19 d0,7 5 5 17.7 13.0 134±19 902±736 7.13±6.00 32.2* dO: 分笼给药时间； dn: 第 1次给药后 14天。 *P〈0.01 vs 对照 表 2. 静脉（ i. v)SHR-l 10008,多西他赛均对人肺癌 A549裸小鼠移植瘤的疗效（称 重法计算抑瘤率） 组别 剂量 动物数 去瘤后体重 瘤重 （克） 抑瘤率
(nig/kg) dO dn (克） X土 SD (%)
dO dn
对照 9 9 17.5 16.2 2.59±1.01
SHR- 110008 10 5 5 18.4 16.9 1.59±0.57
SHR-110008 16 5 5 18.0 16.6 0.67±0.23 74.1*
多西他赛 12 5 5 17.6 14.1 1.25 ±0.71 51.7*
多西他赛 19 5 5 17.7 13.0 1.09±0.73 57.9*
dO: 分笼给药时间； dn: 第 1次给药后 14天。 *P<0.01 vs 对照
结论：
参见表 1和表 2以及图 1， 在合适的给药方案下， SHR110008的疗效及毒性均优 于多西他赛。 实验例 2
Shrl021-47对人非小细胞肺癌 A549裸小鼠移植瘤的疗效
实验动物：
动物种属： BALB/cA- nude裸小鼠
各组动物数： 对照组 12只， 用药组 6只 ' 实验歩骤：
细胞培养： 体外培养人肺癌细胞 A549, 使细胞一直处于对数生长期。
移植： 取制备好的细胞接种于裸小鼠皮下。
接种： 在无菌条件下， 将肿瘤瘤块接种于小鼠一侧腋下。 ' 分组和剂量设 S: 裸小鼠移植瘤用游标卡尺测量直径， 待肿瘤生长到 loo—
250 國 3后， 将动物随机分组。 Shrl021- 47 8mg/kg, 12 mg/kg, 16mg/kg; 多西他赛 12 mg/kg。
给药途径和时间： 静脉注射给药， Shrl021- 47和多西他赛均为 d0, d7 给药， 共
2次。 每周测量剂 2— 3次瘤体积， 称鼠重， 记录数据。
评价标准：
肿瘤体积 （V) 计算公式为
V= l/2 X aX b"
其中 a、 b分别表示长、 宽。根搪测量结果计算出相对肿瘤体积（relative tumor volume, RTV) ， 公式为：
RTVH
其中 V。为分笼给药吋 （即 d0) 所测得的肿瘤体积； Vt为每次测量时的肿 瘤体积。 抗肿瘤活性指标为 T/C (%)， 公式为：
T/C ( % ) = W CIiTV X 100
Τ,ίΐν: 治疗组 RTV; C,,,v : 阴性对照 RTV
结果- 表 3. 静脉注射 Shr 1021-47对人非小细胞肺癌 A549裸小鼠移植瘤的疗效
去瘤后体 TV RTV T/C 重 （克） X土 SD X士 SD (%) g
g)
0 d0 dn d0 dn
n
对照 12 18.7 181 土 29 2513士 14.3土 5.2
12 16.9 855
Shr 1021-47 8 6 6 18.7 168士 21 2047土 12.3 ± 1.6 86.0
16.6 279
Shrl021-47 12 6 6 18.5 198土 47 1293 + 6·6±2·6 46.2
16.3 458 *
Shi'1021-47 16 6 6 20.7 178±45 705 ±360 4.3 ±2.8 30.1
17.1 * 多西他赛 12 6 6 20.7 156士 20 1679土 11.2± 6.0 78.3
15.6 749
分笼给药时间
实际治疗疗效最佳的时间，本实验为第 1次给药后 14天 结论：
参见图 2 和表 3， Shrl021-47 明显抑制人肺癌 A549 裸小鼠移植瘤的生长； Shrl021-47 虽然毒性较大， 但小鼠对其能够较好地耐受； 在本试验条件下， 其 疗效比多西他赛好。

Claims

权 利 要 求 书
1. 一种由下面通式表示的化合物或其盐:
Figure imgf000028_0001
其中： R,或 R2表示氢原子、 垸基、 卤素取代的垸基、 或者由 Rt、 构成的如下结构
Figure imgf000028_0002
ζ,表示氢原子、 羟基、 卤原子或 c,-c3烷基；
z2表示氢原子、 羟基、 卤原子或 d- c3垸基； - 表示 d-Qi垸基、 C2- Ce链烯基、 C6环烷基、 单环 5或 6节环的 QrCi。芳 基或 C3- , 其中的所述的烷基、 链烯基、 炔基、 环垸基芳基和杂环基团具有一 个或多于一个取代基， 该取代基选自卤原子、 羟基、 羧基、 d-Ca垸基、 C,- C3烷 氧基、 笨基、 氨基、 d- C3烷基氨基、 C,- 烷氧基羰基、 C6- C,。芳氧基羰基、 酰基、 酰氨基或者酰氧基；
Z.,表示 垸基、 G 。芳基或 d- C6烷氧基， 其中所述的垸基、 芳基和烷 氧基具有一个或多于一个取代基， 该取代基选自卤原子、 羟基、 羧基、 Cr ^垸 基、 C,- c3烷氧基、 苯基、 氨基、 c,-c:i烷基氨基、 C,- C3垸氧基羰基、 C6- C,。芳氧基 羰基、 酰基、 酰氨基或者酰氧基。
2. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其特征在于 Z,和 ¾是氟原子。
3. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其特征在于∑,是羟基， Z2是氢原 子。
4. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其特征在于 2,是羟基， Z2是甲基。
5. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其特征在于 Z,是叔丁氧基。
7. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其特征在于 Z3是苯基。 '
8. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其特征在于 Z3是具有 5节或 6节 环的单环或杂环基团。
9. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其特征在于 Z3是具有 5节或 6节 环的单环并含有一个氧、 氮或硫原子作为环结构构成原子的杂环基团。
10. 根据权利权利要求 1所述的化合物或其盐， 其特征在于 Z3是具有 5节 或 6节环的单环并含有一个氧、氮或硫原子作为环结构构成原子的不饱和杂环基 团。 ' ' '
1 1. 根据权利要求 1 所述的化合物或其盐， 其特征在于 z3是呋喃基、 吡咯 基或吡啶基。 .
12. 根据权利要求 ]所述的化合物或其盐， 其特征在于 是 2-甲基- 1-丙稀 基。
13. 根据权利要求 1所述的化合物或其盐， 其特征在于 ^和^是^- C6烷基 或氢原子。
14.权利要求 1一 13中任一权利要求所述的新紫杉化合物的制备方法，该方 法包括如卞步骤：
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
其中， R,或 R2表示氢原子、 烷基、 卤素取代的烷基、 或者由 R,、 R2、 N、 0构成的 如下结构： -
Figure imgf000031_0001
15. 根据权利要求 14中新紫杉化合物制备方法， 其特征在于在第二步反应 包括下述通式（I)的化合物生成 (II)的反应，
Figure imgf000031_0002
式中 Z表示氢原子或下述通式 （III ) 的基:
Figure imgf000031_0003
式 ( III ) 中 Z2、 ∑3和 如权利要求 1一 13中任一权利要求所限定， 而且 其中， 选用的酸催化剂包括： 二茂基二氯化钛； 氯化铜； 乙酸铜； 硝酸铋及三氟 乙酸铜， 优选为二茂基二氯化钛。
其中， 反应温度为一 78T〜 200°C , 优选的为 0〜5(TC， 最优选的温度为 25°C。 其中， 使用的溶剂包括： 乙腈； 四氢呋喃； 二氯甲烷； 甲苯； 乙酸乙酯； 乙醚； 石油醚； 异丙醚等。 优选的溶剂为乙腈； 二氯甲垸。
16.权利要求 1一 13中任一权利要求所述新紫杉化合物或其盐在制备其单独或和 其他药物联合使用的抗肿瘤疾病中的应用。 '
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