WO2007074239A1 - Stabilisation de testosterone au sein de dispositifs transdermiques. - Google Patents

Stabilisation de testosterone au sein de dispositifs transdermiques. Download PDF

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WO2007074239A1
WO2007074239A1 PCT/FR2006/002873 FR2006002873W WO2007074239A1 WO 2007074239 A1 WO2007074239 A1 WO 2007074239A1 FR 2006002873 W FR2006002873 W FR 2006002873W WO 2007074239 A1 WO2007074239 A1 WO 2007074239A1
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WO
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desiccant
testosterone
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dta
adhesive
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PCT/FR2006/002873
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Michel Sournac
Joel Bougaret
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Pierre Fabre Medicament
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    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
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    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens

Definitions

  • the present invention relates to the field of self-adhesive transdermal devices (DTA) for the administration of testosterone and / or at least one derivative and in particular the stabilization of testosterone contained in such devices, in particular when testosterone is present in high concentrations.
  • DTA self-adhesive transdermal devices
  • Such DTAs are pharmaceutical forms that allow the percutaneous administration of active principles in the context of chronic pathologies or even as a preventive measure.
  • DTAs promoting the administration of such hormones, in particular testosterone.
  • Testosterone known as systemic nomenclature as 17-hydroxyandrost-7-en-3-one is the main circulating hormone of the androgenic type. Under the action of 5 alpha-reductase, it is converted into dihydro-testosterone, the hormone responsible for sexual differentiation.
  • DTAs include tank devices and matrix devices.
  • the active ingredient is contained in a gel disposed between a support and a membrane.
  • the active ingredient is contained within a matrix layer which is generally itself self-adhesive.
  • DTAs One of the problems with DTAs is the slow penetration of the active ingredient through the skin.
  • absorption promoters and / or conditions of supersaturation of testosterone so as to cause forced passive diffusion.
  • a maximum permitted rate of androstenedione of 3% by weight relative to the amount of testosterone and a rate of other impurities of 3% by weight relative to the amount of testosterone, at the end of the expiration period, are essential prerequisites to meet the registration requirements for a commercially viable product.
  • the stability of the testosterone in a DTA is obtained by the joint presence of a very weak amount of another steroid hormone, estrone in the self-adhesive matrix layer.
  • estrone is undesirable in the context of a medical application of hormone therapy.
  • the DTA is composed of several layers, one layer of which is intended to absorb ambient humidity, since it is composed of polymers such as PVA, PVP and polyvinylacetate. The manufacture of such a device is more complex.
  • the present invention addresses the problem of the stability of testosterone within DTA, and more particularly in DTA of the matrix type. Indeed, it has been remarked surprisingly and completely unexpectedly that the use of a desiccant makes it possible to limit the formation of oxidation and hydroxylation impurities.
  • the present invention therefore relates to the use of a desiccant to limit the degradation of testosterone present in a self-adhesive transdermal device contained in a substantially sealed package.
  • Desiccant means any product having a high affinity for water and capable of fixing the water contained in the internal atmosphere of the package or water likely to penetrate into said packaging.
  • degradation of testosterone is meant the formation of oxidation impurities and / or hydroxylation of said testosterone.
  • the use according to the present invention is understood to mean disposing within a sachet-type package, preferably waterproof to water vapor and oxygen, containing DTA including testosterone, a desiccant.
  • packaging is meant that it is an assembly constituted by the arrangement of materials of any kind intended to contain and protect the DTA during its handling, transport and storage.
  • substantially watertight means that said package substantially opposes the passage of oxygen and water vapor from the atmosphere to the interior of said package, and this throughout the storage packed DTA.
  • the desiccant is preferentially physically dissociated from the DTA.
  • the desiccant may be any type of desiccant known and used in the pharmaceutical industry such as those used in tablet tubes. It may be silica gel or molecular sieve, for example.
  • molecular sieves most often composed of sodium or potassium salts of aluminum silicate, silica, magnesium oxide, sodium or aluminum, for example. These products are in the form of a very fine powder whose available size is between 1 and 10 A.
  • the desiccant is preferably not intended to form a body with the DTA but to be rather physically independent. In the same way, this desiccating agent can be associated with the packaging and form a body with this one as to be physically independent.
  • the desiccant may be disposed within the package containing the DTA in the form of a porous bag, free or glued, containing said desiccant, for example. It may also be, for example, a desiccant label, free or sticky, comprising the desiccant sandwiched between an adhesive support and a porous cover sheet, for example non-woven. Such a label can thus be glued inside the sealed package containing the DTA.
  • This label can be physically independent of the DTA as explained above, however it can also be considered that it is glued on the outer face of the support layer of the DTA, for example.
  • desiccant particularly suitable include the product DESIMAX ® marketed by MULTISORB Technologies. It is a very thin, moisture-absorbing adhesive label that can easily be placed inside a sealed package containing DTA with testosterone.
  • Another particularly suitable type of desiccant is a label consisting of polymers in which the desiccant itself is distributed as homogeneously as possible.
  • DTAs containing testosterone may also be packaged in a package having a very low permeability, such as a blister comprising a bottom made of thermoformed plastic material and a delaminable lid in the form of an alumino-plastic sheet or preferably any flexible aluminum. thermocollé.
  • the desiccant product can be disposed in the form of a label preferably adhered to an inner face of the blister, either on the bottom or on the delaminable lid.
  • the DTAs in question may as well be packaged in a sealed bag, formed by the assembly of multilayer films welded on their periphery.
  • Suitable multilayer films are those traditionally used in the pharmaceutical industry, and exemplary are paper / polyethylene / aluminum complexes.
  • a porous bag containing a desiccant or a desiccant label optionally adhesive.
  • the presence of desiccant thus makes it possible to stabilize the testosterone contained in the DTA over storage periods of up to 12 months, or even 24 months, or even 36 months and this by noting that a very weak generation of degradation products of type androstenedione, compared with a control without desiccant.
  • the desiccant may be an integral part of the packaging material. As such, it can be distributed at the weld zone between the multilayer films in the case of a bag or between the delaminable lid and the bottom in the case of a blister.
  • the transdermal systems containing testosterone concerned by the present invention are any type of DTA.
  • the present invention relates more particularly to devices that are called matrix.
  • matrix DTA containing testosterone as an active principle mention may be made of the device described in the patent application FR 2793689 in the name of the applicant. This application describes a DTA comprising in the matrix layer an acrylic type polymer having an acid functionality.
  • the acid functionality results from the presence of acrylic acid among the basic monomers; it should be understood that this self-adhesive polymer used in the matrix layer has free carboxylic acid side groups.
  • this matrix material which a priori is not favorable to maximum stability of testosterone, the addition of polyvinylpyrrolidone has physically stabilized said testosterone.
  • the chemical stability of testosterone in the long term is not optimal. It is also the object of the present invention to ensure the long-term chemical stability of testosterone contained in a matrix DTA, in particular in a matrix-type DTA in which the matrix layer comprises a self-adhesive polymer with acid functionality.
  • the present invention therefore aims to stabilize the testosterone contained in a DTA, in particular a matrix-type DTA, preferably comprising at least one acid-functional polymer.
  • testosterone means testosterone as such or one of its derivatives.
  • testosterone derivatives is meant according to the present invention not only its esters, such as, for example, the acetate, enanthate, propionate, isobutyrate, undecanoate and cypionate forms, but also derivatives such as those having a substituent at least in the 6-a position. or 7-a.
  • a desiccant in combination with a DTA containing testosterone has thus considerably improved the chemical stability of the testosterone contained in such a device.
  • a desiccant of DESIMAX ® type transdermal device as described in the patent application French FR2793689, there has been a decreased androstenedione content by half and other impurities divided by a factor of almost 4 , this compared to a control without desiccant, when stored for 30 months at 25 ° C / 60% Relative Humidity (RH).
  • RH Relative Humidity
  • the present invention is particularly unexpected and surprising because indeed, it seems difficult to explain the limitation of the oxidation and hydroxylation of testosterone due to the presence of a desiccant within the package containing DTA to testosterone.
  • One hypothesis put forward is that the total dehydration of the adhesive matrix containing testosterone makes it possible to significantly reduce the activity of the residual water at this matrix and at the same time reduces the kinetics of formation of the oxidation and hydroxylation products. .
  • the present invention more particularly relates to the chemical stabilization of testosterone contained in a self-adhesive matrix-type transdermal device containing at least one acid-functional polymer.
  • the presence of desiccant seems to counteract the deleterious effect including acid functions of the polymer.
  • compositions in the form of a self-adhesive transdermal device containing testosterone, being disposed in a sealed package together containing a desiccant, said composition being characterized in that after 12 months of storage at 25 ° C. and 60% relative humidity, preferably 24 months, more preferably still
  • the amount of androstenedione contained in the device is less than 3% by weight, or even less than
  • the transdermal device is a matrix-type device containing at least one acid-functional self-adhesive polymer.
  • said acid-functional self-adhesive polymer is a polymer of the (meth) acrylic acid monomer and at least one monomer selected from the group consisting of the monomers
  • C6 hexyl (meth) acrylate, vinyl acetate, glycidyl (meth) acrylate, and 2-hydroxy (C1-C6) alkyl (meth) acrylate More preferably still it may be a polymer of the (meth) acrylic acid monomer and at least one monomer selected from the group consisting of the monomers
  • acrylic polymer is for example the DUROTAK ® 387-2052 or 87-2052 from National Starch.
  • the present invention thus makes it possible to ensure the storage of a DTA containing testosterone packaged in a sealed package and this thanks to the presence of a desiccant within this package.
  • This makes it possible to maintain at a temperature of the order of 25 ° C. and at a RH of the order of 60%, DTAs containing testosterone for periods of up to 12, even 24 or even 36 months and this without observing exceeding the threshold of androstenedione content by about 3% by weight of the amount of testosterone.
  • Example 1 Results Obtained with a Desiccant Desiccant Label (Desimax ® ) 0.145 g on testosterone-based DTA pilot batches
  • A (% androstenedione,% by weight relative to the amount of testosterone) O (% other impurities,% by weight relative to the amount of testosterone)
  • compositions CM851E01 and CM852E02 are 2 batches of testosterone-based DTA of the following composition: 69% by weight of a self-adhesive polymer of the monomers acrylic acid, 2-ethylhexylacrylate, vinyl acetate and butyl acrylate, this polymer being crosslinked and having an acid number of between 10 and 70 and a glass transition temperature of between -100 ° C. and -10 ° C.
  • DUROTAK 387-2052 15% by weight of DTA, polyvinylpyrrolidone of molecular mass between 44000 and 54000, 11% by weight of DTA, N, N-diethyl-m-toluamide, 5% by weight of DTA, testosterone DTA are packaged in a waterproof pouch consisting of two thermosealed Paper / Aluminum / PolyEthylene tri-layer leaflets. The desiccant label is placed on an inner side of the sachet.
  • the use of desiccant DesiMax ® label according to the present invention can significantly reduce the evolution of impurities; for example, at 12 months 30 0 C / 65% RH, and in the absence of Desimax, the mean values of androstenedione and other impurities are respectively 1.9% and 2.17%, by weight of the amount of testosterone . Under the same storage conditions and at the same time, the amounts of androstenedione are reduced by half and the other impurities by about 70%, in the presence of the DesiMax ® desiccant label.
  • Example 2 Results obtained with a self-adhesive label-type desiccant Desimax ® 0.145 g on industrial batches of testosterone-based DTA
  • A (% androstenedione, in% by weight of the amount of testosterone)
  • the compositions 7043524, 7043534, 7043554 and 7043564 are testosterone-based DTAs corresponding to the compositions described according to example 1 and packaged in the same manner as described in example 1.
  • the DesiMax ® desiccant label according to the invention also makes it possible to improve the stability of DTA manufactured on an industrial scale. For example, during the first 9 months of stability at 25 ° C / 60% RH, the presence of this label makes it possible to slow down the evolution of the degradation products; the amounts of androstenedione and other impurities decrease by half; the physical stability of the DTAs is excellent.
  • Example 3 the use of the DesiMax ® label according to the invention makes it possible to dehydrate DTA almost completely: the initial average water content before packaging (0.8%) drops rapidly to reach a threshold of less than 0 , 1%.

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Abstract

La présente invention concerne la stabilisation chimique de la testostérone contenue dans des dispositifs transdermiques autoadhésifs via l'association d'un agent dessicant avec ledit dispositif au sein d'un emballage étanche. L'utilisation d'un agent dessicant permet de limiter la dégradation chimique de la testostérone en androstènedione et autres impuretés et assure ainsi une conservation dudit dispositif sur des durées allant jusqu'à trente-six mois.

Description

STABILISATION DE TESTOSTERONE AU SEIN DE DISPOSITIFS
TRANSDERMIQUES
La présente invention concerne le domaine des dispositifs transdermiques auto-adhésifs (DTA) pour l'administration de testostérone et/ou d'au moins un dérivé et notamment la stabilisation de la testostérone contenue dans de tels dispositifs, en particulier lorsque la testostérone est présente dans de fortes concentrations .
De tels DTA sont des formes pharmaceutiques permettant l'administration percutanée de principes actifs dans le cadre de pathologies chroniques voire à titre préventif. Ainsi, dans le cadre de l'administration d'hormones maies existe-t-il des DTA favorisant l'administration de telles hormones, en particulier la testostérone.
La testostérone connue sous la nomenclature systémique en tant que 17-hydroxyandrost-7-ène-3-one est la principale hormone circulante de type androgénique . Sous l'action de la 5 alpha- réductase, elle se transforme en dihydro testostérone , hormone responsable de la différentiation sexuelle.
Il existe parmi les DTA des dispositifs à réservoir et des dispositifs matriciels. Dans les premiers, le principe actif est contenu dans un gel disposé entre un support et une membrane. Dans le second cas, le principe actif est contenu au sein d'une couche matricielle qui est généralement elle-même autoadhésive.
Un des problèmes rencontrés avec les DTA est la pénétration lente du principe actif à travers la peau. Dans le cas d'une thérapie de remplacement de testostérone, on peut utiliser des promoteurs d'absorption et/ou créer les conditions de sursaturation de testostérone de manière à engendrer une diffusion passive forcée.
Dans le dernier cas, lorsque l'on a un état de sursaturation de la testostérone au sein de la matrice, on rencontre des problèmes de stabilité de la testostérone dans la dite matrice. En effet, la sursaturation de la testostérone peut entraîner des phénomènes de cristallisation de celle-ci diminuant par conséquent le passage percutané. En outre, lorsque les DTA contenant de la testostérone en état de sursaturation sont stockés sur de longues périodes de temps allant de plusieurs mois à plusieurs années, on peut observer la présence de produits d' hydroxylation de cette testostérone telle que 1' androstenedione ainsi que diverses impuretés d'oxydation. En effet, après leur fabrication, les DTA sont usuellement stockés et conservés en attente de leur utilisation par le patient. Il est toujours souhaitable de disposer d'un produit dont la limite d'utilisation est la plus longue possible , tant sur un plan industriel que commercial mais aussi du point de vue du patient ou de celui du pharmacien délivrant ledit produit. Un taux maximum autorisé d' androstenedione de 3 % en poids par rapport à la quantité de testostérone et un taux des autres impuretés de 3% en poids par rapport à la quantité de testostérone, au terme du délai de péremption, sont des prérequis indispensables afin de satisfaire aux conditions d'enregistrement d'un produit commercialement viable .
Dans certains cas, et plus particulièrement celui décrit par WO9915156 , la stabilité de la testostérone dans un DTA est obtenue par la présence conjointe d'une très faible quantité d'une autre hormone stéroïdienne, l'estrone dans la couche matricielle autoadhésive . La présence de l'estrone n'est pas souhaitable dans le contexte d'une application médicale d' hormonothérapie . Dans d'autres cas et plus particulièrement WO0074933, le DTA est composé de plusieurs couches dont une couche est destinée à absorber l'humidité ambiante, car composée de polymères type PVA, PVP, polyvinylacetate . La fabrication d'un tel dispositif est plus complexe .
II ressort ainsi de ce constat général qu'il est nécessaire de disposer d'un moyen simple et peu onéreux de protéger la testostérone présente au sein de DTA, en particulier les DTA de type matriciel, afin de limiter sa dégradation, par hydroxylation ou par oxydation, ceci sur des temps allant de plusieurs mois à plusieurs années . Des moyens connus pour protéger la testostérone consistent en l'ajout d' antioxydants ; cependant bien que cela limite la quantité d' androstenedione, on a constaté malgré cela l'apparition d'autres impuretés non identifiées. En outre l'ajout d' antioxydants au sein d'une matrice adhésive pose des problèmes quant à la compatibilité physiologique compte tenu des risques de passage transcutané. On a pu envisager l'emballage sous atmosphère inerte assorti d'un matériau imperméable à l'oxygène. Cependant une telle solution n'est que partiellement satisfaisante compte tenu des coûts générés et du fait que sur des durées de stockage allant jusqu'à 36 mois, le matériau, bien qu'imperméable à l'oxygène, finit toujours par en laisser passer. Par expérience, il est par ailleurs difficile d'assurer un taux de substitution en oxygène proche de 100% . C'est ainsi que la présente invention adresse le problème de la stabilité de la testostérone au sein de DTA, et plus particulièrement au sein de DTA de type matriciel. En effet, il été remarqué, et ceci de manière surprenante et complètement inattendue que l'utilisation d'un agent dessicant permet de limiter la formation d' impuretés d'oxydation et d'hydroxylation.
La présente invention concerne donc l'utilisation d'un agent dessicant pour limiter la dégradation de la testostérone présente au sein d'un dispositif transdermique autoadhésif contenu dans un emballage substantiellement étanche .
Par agent dessicant, on entend tout produit présentant une forte affinité pour l'eau et capable de fixer l'eau contenue dans l'atmosphère interne de l'emballage ou l'eau susceptible de pénétrer dans ledit emballage.
Par dégradation de la testostérone, on entend la formation d'impuretés d'oxydation et / ou d'hydroxylation de la dite testostérone .
On a ainsi pu s'apercevoir que la mise en œuvre d'agent dessicant, capable de déshydrater la matrice adhésive permet de façon surprenante de limiter considérablement la formation de dérivés d'oxydation et d'hydroxylation, lors du stockage prolongé du DTA.
L'utilisation selon la présente invention s'entend par le fait de disposer au sein d'un emballage de type sachet, de préférence étanche à la vapeur d'eau et à l'oxygène, contenant le DTA comprenant la testostérone, un agent dessicant .
Par l'expression « emballage », on entend qu'il s'agit d'un assemblage constitué par l'agencement de matériaux de toute nature destiné à contenir et protéger le DTA lors de sa manutention, de son acheminement et de son stockage.
On entend par « substantiellement étanche », le fait que ledit emballage s'oppose de manière substantielle au passage de l'oxygène et de la vapeur d'eau depuis l'atmosphère vers l'intérieur dudit emballage, et ceci tout au long du stockage du DTA emballé.
L'agent dessicant est préférentiellement physiquement dissocié du DTA.
L'agent dessicant peut être tout type d'agent dessicant connu et utilisé dans l'industrie pharmaceutique tel que ceux utilisés dans les tubes de comprimés. Il peut s'agir de gel de silice ou de tamis moléculaire, par exemple.
De préférence il s'agira de tamis moléculaires le plus souvent composés de sels sodiques ou potassiques de silicate d'aluminium, d'oxyde de silice, magnésium, sodium ou d'aluminium, par exemple. Ces produits se présentent sous la forme d'une poudre très fine dont la taille disponible est comprise entre 1 et 10 A.
L'agent dessicant n'est préférentiellement pas destiné à former corps avec le DTA mais à en être plutôt physiquement indépendant. Au même titre, cet agent dessicant peut être associé à l'emballage et former corps avec celui-ci comme en être physiquement indépendant. L'agent dessicant peut être disposé au sein de l'emballage contenant le DTA sous la forme d'un sachet poreux, libre ou collé, contenant ledit agent dessicant, par exemple. Il pourra aussi s'agir, par exemple, d'une étiquette dessicante, libre ou collable, comprenant l'agent dessicant pris en sandwich entre un support adhésif et une feuille de couverture poreuse, par exemple en non tissé. Une telle étiquette peut ainsi être collée à l'intérieur de l'emballage étanche contenant le DTA. Cette étiquette peut être physiquement indépendante du DTA comme explicité plus au dessus, cependant on peut aussi envisager qu'elle soit collée sur la face externe de la couche support du DTA, par exemple. Ainsi à titre de dessicant particulièrement adapté on peut citer le produit DESIMAX® commercialisé par la société MULTISORB Technologies. Il s'agit d'une étiquette adhésive absorbeur d'humidité, très fine et qui peut donc facilement être disposée à l'intérieur d'un emballage étanche contenant un DTA à la testostérone. Un autre type de dessicant particulièrement adapté consiste en une étiquette constituée de polymères au sein desquels est distribué de manière la plus homogène possible l'agent dessicant proprement dit .
Les DTA contenant de la testostérone peuvent également être conditionnés dans un emballage à très faible perméabilité, tel qu'un blister comportant un fond en matière plastique thermoformé et un opercule délaminable sous la forme d'un feuillet alumino-plastique ou préférentiellement tout aluminium, souple thermocollé. Au sein de tels emballages, on peut disposer le produit dessicant sous forme d'étiquette collée de préférence sur une face interne du blister, soit sur le fond, soit sur l'opercule délaminable . Dans le cas d'emballage de type blister, on préférera l'emploi d'aluminium tant pour le fond que pour l'opercule, ceci pour obtenir une étanchéité à la vapeur d'eau la plus élevée possible.
Les DTA en question peuvent aussi bien être conditionnés dans un sachet étanche, formé par l'assemblage de films multicouches soudés sur leur périphérie. Les films multicouches convenables sont ceux traditionnellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique, et l'on peut citer à titre d'exemple, les complexes papier /polyethylène / aluminium.
Au sein de tels emballages, on peut ainsi disposer soit un sachet poreux contenant un agent dessicant, soit une étiquette dessicante, optionnellement autocollante. La présence de dessicant permet ainsi de stabiliser la testostérone contenue dans le DTA sur des périodes de stockage allant jusqu'à 12 mois, voire 24 mois, voire encore 36 mois et ceci en ne constatant qu'une très faible génération de produits de dégradation de type androstenedione, en comparaison avec un témoin sans dessicant.
Dans un mode particulier de réalisation de la présente invention, l'agent dessicant pourra faire partie intégrante du matériau d'emballage. A ce titre, il pourra ainsi être réparti au niveau de la zone de soudure entre les films multicouches dans le cas d'un sachet ou entre l'opercule délaminable et le fond dans le cas d'un blister. Les systèmes transdermiques contenant de la testostérone concernés par la présente invention sont tout type de DTA. Cependant, la présente invention concerne plus particulièrement des dispositifs que l'on qualifie de matriciel. Comme exemple de DTA matriciel contenant de la testostérone en tant que principe' actif on peut citer le dispositif décrit dans le demande de brevet FR 2793689 au nom de la demanderesse. Cette demande décrit un DTA comprenant dans la couche matrice un polymère de type acrylique ayant une fonctionnalité acide. La fonctionnalité acide résulte de la présence d'acide acrylique parmi les monomères de base ; il faut donc comprendre que ce polymère auto-adhésif utilisé dans le couche matrice présente des groupes latéraux acide carboxylique libre. Compte tenu du caractère acide de ce matériau matriciel, qui a priori n'est pas favorable à une stabilité maximale de la testostérone, l'addition de polyvinylpyrrolidone a permis de stabiliser physiquement ladite testostérone. Cependant, toujours du fait de la présence de ces groupes acides, on s'est aperçu que la stabilité chimique de la testostérone sur le long terme n'est pas optimale. C'est d'ailleurs là l'objet de la présente invention que d'assurer la stabilité chimique sur le long terme de la testostérone contenue dans un DTA matriciel, en particulier dans un DTA de type matriciel au sein duquel la couche matrice comprend un polymère auto-adhésif à fonctionnalité acide.
La présente invention vise donc la stabilisation de la testostérone contenue dans un DTA, en particulier un DTA de type matriciel, de préférence comprenant au moins un polymère à fonctionnalité acide. Dans la cadre de la présente invention, on entend par testostérone, la testostérone en tant que telle ou un des ses dérivés. Par dérivés de testostérone, on entend selon la présente invention non seulement ses esters, tels que par exemple les formes acétate, enanthate, propionate, isobutyrate, undecanoate et cypionate mais aussi des dérivés tels que ceux ayant un substituant au moins en position 6-a ou 7-a. En particulier, on peut citer la 7-a- methyl testostérone, la 7-a-methyl-19-nortestostérone, la 7-a-méthyl-llb-hydroxytestostérone, la 7-a-17- diméthyltestostérone, la 7-a, 17-diméthyl-llb- hydroxytestostérone, par exemple.
L'utilisation d'un dessicant en association avec un DTA contenant de la testostérone selon la présente invention a donc permis d'améliorer considérablement la stabilité chimique de la testostérone contenue dans un tel dispositif. Ainsi, par exemple en associant un dessicant du type DESIMAX® à un dispositif transdermique tel que décrit dans la demande de brevet Français FR2793689, on a pu observer une teneur en androstenedione diminuée de moitié et les autres impuretés divisées par un facteur de près de 4, ceci par rapport à un témoin sans dessicant, lors d'un stockage pendant 30 mois à 25°C/60% d'Humidité Relative (HR) . Ainsi, corollairement la baisse de la teneur en testostérone due à sa dégradation, en présence d'un agent dessicant au sein de l'emballage durant le stockage, est réduite d'un facteur 2, par rapport au même témoin sans dessicant .
La présente invention est particulièrement inattendue et surprenante car en effet, il semble difficile d'expliquer la limitation de l'oxydation et de l' hydroxylation de la testostérone du fait de la présence d'un dessicant au sein de l'emballage contenant le DTA à la testostérone. Une hypothèse avancée serait que la déshydratation totale de la matrice adhésive contenant la testostérone permet de réduire significativement l'activité de l'eau résiduelle au niveau de cette matrice et par la même réduit les cinétiques de formation des produits d'oxydation et d' hydroxylation .
Comme dit plus avant, la présente invention concerne plus particulièrement la stabilisation chimique de la testostérone contenue dans un dispositif transdermique auto-adhésif de type matriciel contenant au moins un polymère à fonctionnalité acide. La présence de dessicant semble donc contrecarrer l'effet délétère notamment des fonctions acides du polymère .
C'est enfin un autre objet de la présente invention que de fournir une composition pharmaceutique se présentant sous la forme d'un dispositif transdermique auto-adhésif contenant de la testostérone, étant disposé dans un emballage étanche contenant ensemble un agent dessicant, ladite composition étant caractérisée en ce qu'après 12 mois de stockage à 250C et 60% d'Humidité Relative, préférentiellement 24 mois, plus préférentiellement encore
36 mois, la quantité d' androsténedione contenue dans le dispositif est inférieure à 3% en poids, voire inférieure à
2% en poids de la quantité de testostérone de même que la quantité des autres impuretés de dégradation . Plus préférentiellement le dispositif transdermique est un dispositif de type matriciel contenant au moins un polymère autoadhésif à fonction acide. Ainsi, de préférence ce dit polymère auto-adhésif à fonction acide est un polymère du monomère acide (meth) acrylique et d'au moins un monomère choisi dans le groupe constitué par les monomères
(meth) acrylate d'alkyle en Cl-c6, 2-(alkyl en Cl-
C6) hexyl (meth) acrylate, acétate de vilnyle, (meth) acrylate de glycidyle, et 2-hydroxy (alkyl en C1-C6) (meth) acrylate. Plus préférentiellement encore il peut s'agir d'un polymère du monomère acide (meth) acrylique et d'au moins un monomère choisi dans le groupe constitué par les monomères
(meth) acrylate de méthyle, (meth) acrylate de butyle, 2- ethylhexyl (meth) acrylate, acétate de vinyle, (meth) acrylate de glycide, et 2 -hydroxyéthyl (meth) acrylate. Un tel polymère acrylique est par exemple le DUROTAK® 387-2052 ou 87-2052 de la Société National Starch.
La présente invention permet donc d'assurer le stockage d'un DTA contenant de la testostérone conditionné dans un emballage étanche et ceci grâce à la présence d'un agent dessicant au sein de cet emballage. Cela permet de conserver à une température de l'ordre de 25°C et à une HR de l'ordre de 60%, des DTA contenant de la testostérone pendant des périodes allant jusqu'à 12, voire 24, voire encore 36 mois et ceci sans observer de dépassement du seuil de teneur en androstenedione d'environ 3% en poids de la quantité de testostérone.
Une telle invention est particulièrement utile et simple à mettre en œuvre. Afin d'illustrer plus davantage les avantages de la présente invention, des exemples de réalisation et des tests de stabilité sont décrits ci- après .
Exemple 1 : Résultats obtenus avec une étiquette dessicante autocollante (Desimax®) 0.145 g sur des lots pilote de DTA à base de testostérone
A (% androstenedione, % en poids par rapport à la quantité de testostérone) O (% autres impuretés, % en poids par rapport à la quantité de testostérone)
Figure imgf000013_0001
• les compositions CM851E01 et CM852E02 sont 2 lots de DTA à base de testostérone de composition suivante : o 69% en poids d'un polymère auto adhésif des monomères acide acrylique, 2-éthylhexylacrylate, acétate de vinyle et acrylate de butyle, ce polymère étant réticulé et ayant un indice d'acide compris entre 10 et 70 ainsi qu'une température de transition vitreuse comprise entre -1000C et -100C (DUROTAK 387-2052) o 15% en poids du DTA, de polyvinylpyrrolidone de masse moléculaire comprise entre 44000 et 54000, o 11% en poids du DTA, de N,N-diéthyl-m-toluamide, o 5% en poids du DTA, de testostérone Les DTA sont emballés dans un sachet étanche constitué de deux feuillets tricouches Papier/Aluminium/PolyEthylène thermoscéllés. L'étiquette dessicante est diposée sur une face interne du sachet .
Selon l'exemple 1, l'utilisation de l'étiquette dessicante DesiMax® conformément à la présente invention permet de réduire de manière significative l'évolution des impuretés ; par exemple, à 12 mois 300C / 65% RH, et en l'absence de Desimax, les valeurs moyennes en androstênedione et autres impuretés sont respectivement de 1,9% et 2,17%, en poids de la quantité de testostérone. Dans les mêmes conditions de conservation et à la même échéance de temps, les quantités d' androstênedione sont réduites de moitié et les autres impuretés d'environ 70%, en présence de l'étiquette dessicante DesiMax®.
Exemple 2 : Résultats obtenus avec une étiquette dessicante autocollante type Desimax® 0.145 g sur des lots industriels de DTA à base de testostérone
A (% androstenedione, en % en poids de la quantité de testostérone)
0 (% autres impuretés, en % en poids de la quantité de testostérone)
Figure imgf000015_0001
les compositions 7043524 , 7043534, 7043554 et 7043564 sont des DTA à base de testostérone répondant aux compositions décrites selon l'exemple 1 et emballés de manière identique à ce qui est décrit dans l'exemple 1. Selon l'exemple 2, l'utilisation de l'étiquette dessicante DesiMax® selon l'invention permet aussi d'améliorer la stabilité de DTA fabriqués à l'échelle industrielle . Par exemple, au cours des 9 premiers mois de stabilité à 25°C / 60% RH , la présence de cette étiquette permet de freiner l'évolution des produits de dégradation ; les quantités d' androsténedione et autres impuretés diminuent de moitié ; la stabilité physique des DTA est excellente .
Exemple 3 : Résultats obtenus avec une étiquette dessicante type Desimax® 0.145 g sur des lots pilote de DTA à base de testostérone ; comparaison des teneurs en eau, en % en poids du DTA.
Figure imgf000016_0001
Selon l'exemple 3, l'utilisation de l'étiquette DesiMax® selon l'invention permet de déshydrater presque totalement le DTA : la teneur moyenne initiale en eau avant emballage (0,8%) chute rapidement pour atteindre un seuil inférieur à 0,1% .

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un agent dessicant pour limiter la dégradation de la testostérone présente au sein d'un dispositif transdermique autoadhésif contenu dans un emballage substantiellement étanche .
2. utilisation selon 1, caractérisée en ce que l'agent dessicant est physiquement indépendant du dispositif transdermique autoadhésif.
3. Utilisation selon 1, caractérisée en ce que l'agent dessicant est physiquement dissocié de l'emballage.
4. Utilisation selon 1, caractérisée en ce que l'agent dessicant est associé à l'emballage.
5. Utilisation selon 1, caractérisée en ce que l'agent dessicant est collé sur une face interne de l' emballage.
6. Utilisation selon 1, caractérisée en ce que l'agent dessicant est choisi dans le groupe comprenant les tamis moléculaires et les gels de silice.
7. Utilisation selon 1, caractérisée en ce que les tamis moléculaires sont choisis dans le groupe comprenant les sels sodiques ou potassiques de silicate d'aluminium, les oxydes de silice, de magnésium, de sodium ou d'aluminium.
8. Utilisation selon 1, caractérisée en ce que l'agent dessicant est compris dans un sachet poreux.
9. Utilisation selon 1, caractérisée en ce que l'agent dessicant est compris dans une étiquette, optionnellement autocollante.
10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'étiquette adhésive comprend un agent dessicant pris en sandwich entre un support adhésif et une feuille de couverture poreuse.
11. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'étiquette comprend au moins un polymère au sein duquel est distribuée un agent dessicant.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
WO2016033549A2 (fr) * 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. Compositions de (17-ss)-3-oxoandrost-4-èn-17-yl tridécanoate et leurs procédés de préparation et d'utilisation
US20180147215A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Lipocine Inc. Oral testosterone undecanoate therapy

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19517145C1 (de) * 1995-05-10 1996-11-28 Hexal Pharmaforschung Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Testosteron
US5698217A (en) * 1995-05-31 1997-12-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal drug delivery device containing a desiccant
WO1998024393A1 (fr) * 1996-12-03 1998-06-11 Minnesota Mining And Manufacturing Company Distributeurs de timbres transdermiques/transmuqueux
WO1999015156A1 (fr) * 1997-09-25 1999-04-01 Ethical Pharmaceuticals South America S.A. Inhibition de la cristallisation dans des dispositifs transdermiques
FR2793689A1 (fr) * 1999-05-19 2000-11-24 Pf Medicament Dispositif transdermique pour l'administration de testosterone ou d'un de ses derives
WO2000074933A1 (fr) * 1999-06-04 2000-12-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Stratifie composite et son procede de fabrication

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
DE19913761B4 (de) * 1999-03-26 2005-02-10 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Trocknungsvorrichtung und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
US6905016B2 (en) * 2000-03-14 2005-06-14 Noven Pharmaceuticals, Inc. Packaging system for transdermal drug delivery systems

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19517145C1 (de) * 1995-05-10 1996-11-28 Hexal Pharmaforschung Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Testosteron
US5698217A (en) * 1995-05-31 1997-12-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal drug delivery device containing a desiccant
WO1998024393A1 (fr) * 1996-12-03 1998-06-11 Minnesota Mining And Manufacturing Company Distributeurs de timbres transdermiques/transmuqueux
WO1999015156A1 (fr) * 1997-09-25 1999-04-01 Ethical Pharmaceuticals South America S.A. Inhibition de la cristallisation dans des dispositifs transdermiques
FR2793689A1 (fr) * 1999-05-19 2000-11-24 Pf Medicament Dispositif transdermique pour l'administration de testosterone ou d'un de ses derives
WO2000074933A1 (fr) * 1999-06-04 2000-12-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Stratifie composite et son procede de fabrication

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MULTISORB TECHNOLOGIES: "DesiMax", 15 December 2005 (2005-12-15), pages 1 - 1, XP002407122, Retrieved from the Internet <URL:http://web.archive.org/web/20051215145150/www.saddleform.com/applications/products/desiccants/labels/desimax_html> [retrieved on 20061113] *
MULTISORB TECHNOLOGIES: "Pharmaceutical/Diagnostic", 18 December 2005 (2005-12-18), pages 1 - 1, XP002407121, Retrieved from the Internet <URL:http://web.archive.org/web/20051218003820/http://multisorb.com/applications/pharmaceutical_html> [retrieved on 20061113] *
RX LIST THE INTERNET DRUG INDEX: "testosterone (transdermal)", 28 December 2005 (2005-12-28), pages 1 - 2, XP002407120, Retrieved from the Internet <URL:http://web.archive.org/web/20051228151044/http://www.rxlist.com/cgi/generic2/testod.htm> [retrieved on 20061113] *

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