WO2007057005A1 - Lipopeptid zusammensetzungen - Google Patents

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WO2007057005A1
WO2007057005A1 PCT/DE2006/002064 DE2006002064W WO2007057005A1 WO 2007057005 A1 WO2007057005 A1 WO 2007057005A1 DE 2006002064 W DE2006002064 W DE 2006002064W WO 2007057005 A1 WO2007057005 A1 WO 2007057005A1
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amphomycin
cyclodextrin
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lipopeptide
weight
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PCT/DE2006/002064
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Harald Labischinski
Stefan Pelzer
Horst Priefert
Andreas Vente
Sven-Eric Wohlert
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Merlion Pharmaceuticals Gmbh
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    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches

Definitions

  • the invention relates to novel pharmaceutical compositions containing lipopeptides, to the use of such compositions, to processes for their preparation and to their use as medicaments.
  • Antibiotics from the class of lipopeptides that are characterized by being of a linear or cyclic peptide moiety, or a combination of both, with natural and / or unnatural, derivatized and / or non-derivatized amino acids to which a saturated or unsaturated acyl moiety is attached, optionally substituted by one or more phenyl or the like
  • Cycloalkyl groups may be interrupted or connected to such groups or interrupted by one or more oxygen or nitrogen atoms, have proven in the past to be extremely effective against fungi and Gram-positive bacteria. For the majority of these compounds, however, toxic properties are also known.
  • the compound daptomycin which is one of the class of A-21978C lipopeptides, damages skeletal muscle
  • cyclodextrins in pharmaceutical compositions. Due to their circular structure, cyclodextrins have a hydrophilic outside and a hydrophobic inside pocket. By enveloping in particular hydrophobic regions of the molecules, cyclodextrins can achieve a "molecular encapsulation" or “masking" of active substances, which is used, for example, as a protective coating of sensitive molecules in cosmetic and pharmaceutical formulations. This allows improved solubilities of Substances, but also reduced toxicities, such as a reduction in the hemolytic properties of molecules (J. Pharmacobiodyn.
  • the invention is therefore based on the technical problem of providing new pharmaceutical compositions with antibacterial, antiviral and / or antimycotic lipopeptides available whose compatibility is improved to the extent of preserving the physiological efficacy that even at very high concentrations, for example, in Infusions typically occur at short notice at the site of application, with only minor toxic side effects.
  • the invention teaches a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active ingredient an antibacterial, antiviral, and / or antimycotic lipopeptide in a physiologically effective dose and a physiologically acceptable cyclodextrin or a cyclodextrin derivative.
  • the invention is based on the surprising finding that, especially by using cyclodextrins or cyclodextrin derivatives, not only a reduction in the haemolytic properties of antibiotically acting lipopeptides is achieved, but rather that at the same time the antibiotic effect of the lipopeptides is retained while, for example, a masking with HSA leads to a reduced or completely suppressed antibiotic effect.
  • the lipopeptide preferably has a structure according to formula I,
  • X one of the amino acids Asn or Asp
  • Y a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic acyl radical having 6 to 22 carbon atoms, optionally interrupted by or linked to one or more phenyl or cycloalkyl groups or may be interrupted by one or more oxygen atoms.
  • the amino acids of the peptide portion of the molecule can be derivatized (US2005 / 0153876 A1).
  • X Asn, it is friulimicin or a friulimicin derivative.
  • Y are in particular:
  • (CH 3 ) 2 CH (CH 2 ) 7 CH CHCH 2 CO-, CH 3 (CH 2 ) 6 CO-, CH 3 (CH 2 ) 7 CO-, CH 3 (CH 2 ) 8 CO-, CH 3 (CH 2) 9 CO- 5 CH 3 (CH 2 KoCO-, CH 3 (CH 2) X1 CO-,
  • the lipopeptide can be selected independently of the formula I from the group consisting of "amphomycin, amphomycin derivatives, friulimicin, friulimicin B, friulimicin derivatives, daptomycin, daptomycin derivatives, aspartocin, aspartocin derivatives, glumamycin, glumamycin derivatives, crystallomycin , Crystallomycin Derivatives, Zaomycin, Zaomycin Derivatives, Tsushimycin, Tsushimyin Derivatives, Laspartomycin, Laspartomycin Derivatives, Brevistin, Brevistin Derivatives, Cerexin B, Cerexin B Derivatives, Syringomycin and Its Derivatives, Antibiotic A-30912 and its Derivatives, Antibiotic A-54145 and its derivatives as well as Antibiotic A-21978C and its derivatives ".
  • AMINOPHENYLPROPANOYL) 2 -AMPHOMYCIN, CH 3 - (CH 2) 9 -O-P-PH-C ( 0) - GLY-amphomycin, Ci 2 - (M-APA) -AMPHOMYCIN, C 5 - [ASP (OtBu)] AMPHOMYCIN, C 10 - (M-APA) -AMPHOMYCIN, CH 3 - (CH 2 ) 7 ) (CH 3 -
  • Acetoxyacetyl, C 15 -AMPHOMYCIN-9- (1-adamantanylcarbonyl), C 15 -AMPHOMYCIN-9- (4-COTININECARBONYL), C 15 -AMPHOMYCIN-9- (4- FLUOROBENZOLYL), C 15 -AMPHOMYCIN-9- (S -ACETYLTHIOGLYCOYL), Ci 5 -AMPHOMYCIN-9- (4-BUTOXYBENZOYL), C 15 -AMPHOMYCIN-S- (6- OXOHEPTANOYL), C I5 -AMPHOMYCIN-9-OLEATE, C 15 -AMPHOMYCIN-9- (4- PENYLBENZOYL), C 15 -AMPHOMYCIN-9- (3-PHENOXYBENZOYL), C 15 - AMPHOMYCIN-9- (C ( O) - (CH 2 ) 2-PIPERIDINE, C 15
  • AMPHOMYCIN, 1-ADAMANTANE O) -AMPHOMYCIN, (10-METHYL-ANDEC-2-ENOYL) -AMPHOMYCIN, (10-METHYL-DODEC-2-ENOYL) -AMPHOMYCIN, (12-METHYL-TETRADEC-2 ENOYL) -ASPARTOCIN, (10-METHYL-DODEC-2-ENOYL) -AMPHOMYCIN-9-GLY, (10-METHYL-DODEC-2-ENOYL) -AMPHOMYCIN-9-SAR, (10-METHYL-DODEC-2 ENOYL) -AMPHOMYCIN-9- (jß-ALA), (12-METHYL-TETRADEC-2-ENOYL) -ASPARTOCIN-9-GLY, (12-METHYL-TETRADEC-2-ENOYL) -ASPARTOCIN-9-SAR, ( 12-METHYL-TETRADEC-2
  • R3 can also be bonded via a radical L, where Rl is OH or NH 2 , L being at least one amino acid, at least one substituted amino acid, -R'- (CO) -, -R'- (CO) - (NR ') -, or -O-Ph- (CO) -, wherein R' are each independently the same or different and a radical, as may be defined as R3 or R5, and / or wherein L - when R3 identical or different and independently of one another at least one amino acid, at least one substituted amino acid, - (CO) -, -R "- (CO) -, -SO 2 -, - (CS) -, - (PO) - , -O- (PO) -, -O- (CO) - R - O- (CO) (NR -) -, -NH- (CO) -, - NR'- (CO) -, -R ' I
  • R3 may be glycine, ⁇ -alanine, GABA, 5-aminopentanoic acid, 6-aminohexanoic acid, gDAB, Orn, Dap, hLys, sarcosine, lysine, glycine-lysine, or sarcosine-lysine.
  • Aminophenylacetic acid m-aminophenylacetic acid, L-BBTA, or any combination thereof.
  • the pharmaceutical composition contains several different lipopeptides in each physiologically effective dose. Then it is a combination preparation or a broadband preparation.
  • the lipopeptide may be free or as an alkali or alkaline earth salt, preferably as a sodium or calcium salt, in particular as a di-calcium salt (Ca 2 Cl 2 salt), or as an ammonium salt.
  • an alkali or alkaline earth salt preferably as a sodium or calcium salt, in particular as a di-calcium salt (Ca 2 Cl 2 salt), or as an ammonium salt.
  • the lipopeptide is preferably present in the pharmaceutical composition in a total amount (based on the amount of all lipopeptides used) of from 0.01 to 80% by weight, in particular from 0.05 to 50% by weight, preferably from 0.1 to 30% by weight added, the amount being based on the finished composition.
  • Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides composed of alpha-1,4 linked glucose units. Usually, six to eight glucose units (.alpha., .Beta. Or .gamma.-cyclodextrin) are linked together in a cyclodextrin molecule. In addition to the naturally occurring, unmodified cyclodextrins, there are a variety of chemically modified cyclodextrin derivatives that are physiologically compatible and can be used in the invention.
  • the cyclodextrin or cyclodextrin derivative is preferably an ⁇ - or ⁇ -
  • Cyclodextrin and may in particular have the general formula II,
  • the glucopyranose units are ⁇ -D or ⁇ -L-glucose pyranose units.
  • C 1 -C 8 -alkyl includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tert-butyl.
  • 1 to 3, preferably 1 to 2, of the radicals R 1, R 2 and R 3 can be different from H.
  • R 1 is different from -H.
  • 1, 2, 3, 4, 5, 6, or optionally 7 of the radicals Rl of a cyclodextrin molecule may be different from -H.
  • R2 and R3 can then be -H.
  • 1, 2, 3, 4, 5, 6, or optionally 7 of the radicals R3 of a cyclodextrin molecule may be different from -H.
  • the cyclodextrin or cyclodextrin derivative may be selected from the group consisting of ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, hydroxy (C 1 -C 8 -alkyl) - ⁇ -cyclodextrin, hydroxy (C 1 -C 8 -alkyl) - ⁇ -cyclodextrin , (2-hydroxypropyl) - / 3-cyclodextrin, (2-hydroxypropyl) - ⁇ -cyclodextrin, sulpho- (C 1 -C 8 -alkyl) -ether- ⁇ -cyclodextrin, sulpho- (C 1 -C 8 -alkyl) -ether- ⁇ -cyclodextrin, Sulphobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin, sulphobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin. "In the case of the derivatives, in particular the radical on the oxygen
  • the cyclodextrin or cyclodextrin derivative may be present in the pharmaceutical composition in an amount of 0.01 to 99% by weight, more preferably 0.05 to 80% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight, based on the final composition be.
  • the lipopeptide in the pharmaceutical composition with the cyclodextrin or cyclodextrin derivative in a lipopeptide / cyclodextrin molar ratio is from 100: 1 to 1: 500, preferably 10: 1 to 1:50, most preferably 2: 1 to 1:10, optionally with addition of additives and / or excipients in galenically customary amounts, mixed.
  • the pharmaceutical composition will contain other additives and / or adjuvants, in particular galenic adjuvants, the selection of which depends on the selected dosage form.
  • galenic preparation of the pharmaceutical composition according to the invention can be carried out in the usual way.
  • counterions for ionic compounds are Ca ++ , CaCl + , Na + , K + , Li + or cyclohexylammonium, or Cl " , Br " , acetate, trifluoroacetate, propionate, lactate, oxalate, malonate, maleate, citrate, benzoate , Salicylate, etc. in question.
  • Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or solutions for injection (iV, ip, im, sc) or nebulization (aerosols), dry powder inhalation preparations, transdermal systems, and sustained-release preparations prepared by conventional means such as excipients, disintegrants, binders, coating, swelling or lubricants, flavoring agents, Sweeteners and solubilizers, find use.
  • adjuvants include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycols and solvents such as sterile Water and mono- or polyhydric alcohols, such as glycerol, called.
  • a pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by mixing at least one substance combination used according to the invention in a defined dose with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and optionally further suitable active ingredients, additives or excipients with a defined dose and prepared to the desired administration form. Preference is given to solutions for injection in the customary preparation.
  • Suitable diluents are polyglycols, ethanol, water and buffer solutions.
  • Suitable buffer substances are, for example, N, N'-dibenzylethylenediamine, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, phosphate, sodium bicarbonate or sodium carbonate, but it is also possible to work without a diluent.
  • Physiologically acceptable salts be it the lipopeptide, be it the cyclodextrin or cyclodextrin derivative Salts with inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, or with inorganic or organic bases, such as NaOH, KOH, Mg (OH) 2 / diethanolamine, ethylenediarine, or with amino acids, such as arginine, lysine , Glutamic acid, etc. or with inorganic salts such as CaCl 2 , NaCl or their free ions such as Ca 2+ , Na + , Cl " , SO 4 2" or combinations thereof. They are manufactured according to standard methods.
  • inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, or with inorganic or organic bases, such as NaOH, KOH,
  • a pharmaceutical composition according to the invention may contain: A) 0.01 to 80% by weight, in particular 0.05 to 50% by weight, preferably 0.1 to 30% by weight, lipopeptide, B) 0.01 to 99% by weight %, in particular 0.05 to 80% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight of cyclodextrin or cyclodextrin derivative, C) 0.1 to 99.8% by weight, in particular 1 to 80% by weight, preferably 1 to 50% by weight of additives and / or auxiliaries and optionally diluents, wherein the components A) to C) always add up to 100% and wherein the lipopeptide in a physiologically effective dose with the cyclodextrin or cyclodextrin derivative in a molar ratio lipopeptide / cyclodextrin from 1: 500 to 10: 1, preferably 1: 100 to 10: 1, most preferably 1: 100 to 2: 1, optionally with the addition of additional and / or
  • the invention further relates to the use of a pharmaceutical composition according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of viral, bacterial and / or parasitic infectious diseases and / or fungal diseases.
  • a pharmaceutical composition according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of viral, bacterial and / or parasitic infectious diseases and / or fungal diseases. Examples of eligible diseases or
  • Areas of application are: respiratory tract infections, skin and soft tissue infections, urinary tract infections, bile duct infections, sepsis, endocarditis, meningitis, surgical prophylaxis, wound infections or intra-abdominal infections.
  • the medicament is prepared galenically for oral administration or for injection.
  • the invention further relates to a method for the treatment of a bacterial, viral or parasitic infectious disease or a fungal disease, wherein a person suffering from the disease or threatens to fall ill, a physiologically effective dose of a medicament according to the invention is presented.
  • the daily dose may be from 1 to 50,000 mg, preferably 50 to 30,000 mg, most preferably from 100 to 20,000 mg, of lipopeptide over a period of 1 to 60 days, preferably 1 to 30 days.
  • Packaging units with a plurality of delivery units may be provided, each delivery unit being for administration within the above treatment plan is prepared.
  • a delivery unit being for administration within the above treatment plan is prepared.
  • HSA Human Serum Albumin
  • Na 2 -Friulimicin B was dissolved in a concentration of 6400 mg / l in 0.9% NaCl solution with 20, 15, 10, 5, 1 or 0% HSA.
  • 0.9% NaCl and the respective HSA concentrations further stock solutions of 3200, 1600, 800, 200 and 100 mg / l Na 2 -frululimicin were prepared for each of the listed HSA concentrations.
  • 40 ⁇ l each of the friulimicin B / HSA mixture was mixed with 40 ⁇ l fresh human venous blood and then incubated at 37 ° C for 180 min.
  • the measurement value of the standard with complete hemolysis was set as 100%.
  • the measured values of the various reaction batches are set in relation to the value of this standard and expressed as a percentage.
  • Table 1 shows the result of the hemolysis experiment with Na 2 friulimicin B and various HSA concentrations performed on human blood.
  • the data on the concentration of HSA (in% w / v) and of Na 2 -friulimicin B (in mg / l, free acid) refer to the final concentrations in the reaction mixture.
  • HSA suppresses with good efficiency Na 2 -friulimicin B-induced hemolysis from one concentration of about 2.5%.
  • the subsequent determination of free serum hemoglobin content showed that after preincubation with 5% -10% HSA (w / v), final concentration in the reaction mixture, friulimicin B-induced hemolysis could be significantly minimized.
  • This example demonstrates the effect of various modified or unmodified cyclodextrins on the lipopeptide-induced hemolytic effect. This serves Na 2 -Friulimicin B as an example molecule for the Antibiotics of lipopeptides.
  • Na 2 -Friulimicin B was dissolved in a concentration of 3200 mg / l in 0.9% NaCl solution.
  • 0.9% NaCl further stock solutions of 1600, 800, 200, 100 and 50 mg / 1 Na 2 -frululimicin were prepared.
  • 20 .mu.l of these stock solutions each containing 20 .mu.l 0.9% NaCl or 2% solutions of (2-hydroxypropyl) - ⁇ -cyclodextrin (HP-y-CD), (2-hydroxypropyl) - / 3-cyclodextrin ( HP- / 3-CD) or ⁇ -cyclodextrin ( ⁇ -CD) mixed gently in 0.9% NaCl.
  • the pre-incubation and experimental procedure for the determination of the hemolytic activity with fresh human venous blood was carried out according to example 1.
  • Example 3 Minimization of Ca 2 Cl 2 -frulimicin B-induced hemolysis by the addition of modified / 3-cyclodextrins
  • Ca 2 Cl 2 -friulimicin B serves as an example molecule for the antibiotics from the class of lipopeptides and
  • Ca 2 Cl 2 -frulimicin B was dissolved in concentrations of 100, 50, 40, 30, 20, 10 and 5 g / l in 20, 15, 12.5, 10, 7.5%
  • Daptomycin was dissolved in a solution of 0% or 2.5% SBE- / 3-CD in 0.9% NaCl, 2.5 mM CaCl 2 .
  • erythrocytes were isolated from fresh venal human blood collected in heparinized sample tubes. For this purpose, the erythrocytes were sedimented by centrifugation at 2500 RFC (5 min). The erythrocytes were washed three times with 0.9% NaCl and taken after the final centrifugation in a volume of 0.9% NaCl, which corresponds to the initial volume of the
  • Blood sample corresponded. 40 .mu.l of the erythrocytes were mixed with 40 .mu.l of the reaction mixtures described above and incubated for 5 hours at 37 ° C with constant gentle shaking. The further experiment to determine the hemolytic activity was carried out according to Example 1. The results are shown in Table 5. Here, data on the concentrations of SBE- / 3-CD (in% w / v) and of daptomycin (in mg / l, free acid) refer to the final concentrations in the reaction mixture.
  • SBE- / 3-CD also suppresses the cell lysis induced by a lipopeptide, here daptomycin, in an experiment with isolated erythrocytes.
  • This experiment shows that SBE- / 3-CD can suppress toxic properties of very different lipopeptides.
  • the hemolytic properties of daptomycin are due to an immediate interaction with the erythrocyte membrane. Similar mechanisms underlie the toxic effect on skeletal muscle described for daptomycin so that formulation of daptomycin or its derivatives with cyclodextrins also minimizes this toxic effect.
  • Staphylococcus carnosus ATCC 51365 (DSM 20501) Staphylococcus aureus ATCC 29213 (DSM 2569) Staphylococcus aureus ATCC 33592 (DSM 11729) Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 (DSM 1798)
  • the amounts of cells used per spot were: S. carnosus ATCC 51365 5.5 ⁇ 10 3 CFU S. aureus ATCC 29213 7.6 ⁇ 10 3 CFU S. aureus ATCC 33592 2.2 X 10 4 CFU S. epidermidis ATCC 12228 1.1 X 10 4 CFU
  • Example 7 Preparation of a Ca 2 Cl 2 -frulimicin B injection solution.
  • Ca 2 Cl 2 -friulimicin B serves as an example molecule for the antibiotics from the class of lipopeptides and suibutyl ether- ⁇ -cyclodextrin (SBE-jS-CD) as an example molecule for the cyclodextrins.
  • Data on the content of Ca 2 Cl 2 -friulimicin B (in tng / 1) refer to the final concentrations of the free acid of friulimicin B in the reaction mixture.
  • the molar ratio in each case refers to the free acids of friulimicin B and SBE- / 3-CD.
  • This example relates to the inhibition of haemolytic activity of various lipopeptides by cyclodextrins and shows the effect of a sulphoalkylethercyclodextrin on the cyclic peptide tyrocidine-induced hemolytic effect.
  • Tyrocidine was dissolved in a concentration of 6400 mg / l in 0.9% NaCl solution.
  • SBE- / 3-CD By dilution with a volume of 0.9% NaCl or 0.9% NaCl / 10% SBE- / 3-CD respectively stock solutions of 3200 mg / 1 Tyrocidin were prepared with or without 5% SBE-ß-CD.
  • the pre-incubation and experimental procedure for the determination of the hemolytic activity with fresh venale human blood was carried out according to the example 1.
  • This example demonstrates the effect of ⁇ -cyclodextrins on the lipopeptide-induced hemolytic effect on the blood of various organisms.
  • Ca 2 Cl 2 - Friulimicin B serves as an example molecule for the antibiotics from the class of lipopeptides and sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin (SBE- / 3-CD) as examples of modified ⁇ -cyclodextrins.
  • SBE- / 3-CD sulfobutyl ether- ⁇ -cyclodextrin
  • Ca 2 Cl 2 -frulimicin B was dissolved in 0.9% NaCl solution with and without the addition of SBE- / 3-CD.
  • SBE- / 3-CD was a molar ratio (SBE- / 3-CD: Friulimicin B) of 2.5: 1 before.
  • the preincubation and experimental procedure for the determination of hemolytic activity with venal canine blood were carried out according to Example 1. The results are shown in Table 9.
  • Data on the content of Ca 2 Cl 2 -frulimicin B (in mg / l) refer to the final concentrations of the free acid of friulimicin B in the reaction mixture.
  • the details of the molar ratio relate in each case to the free acids of friulimicin B and SBE- ⁇ -CD.
  • SBE- / 3-CD in a molar ratio of 2.5: 1 SBE-ß-CD: Friulimicin B suppresses the Ca 2 Cl 2 -frulimicin B-induced lysis of erythrocytes in dog blood.
  • This example demonstrates the effect of / 3-cyclodextrins on the lipopeptide-induced hemolytic effect on the blood of various organisms.
  • Ca 2 Cl 2 - Friulimicin B serves as an example molecule for the antibiotics from the class of lipopeptides and sulfobutyl ether-ß-cyclodextrin (SBE- / 3-CD) as an example of cyclodextrins.
  • SBE- / 3-CD sulfobutyl ether-ß-cyclodextrin
  • Ca 2 Cl 2 -frulimicin B was dissolved in 0.9% NaCl solution with and without the addition of SBE- / 3-CD. In the mixture with SBE- ⁇ -CD, a molar ratio (SBE / 3-CD: friulimicin B) of 5: 1 was present.
  • the preincubation and experimental procedure for the determination of hemolytic activity with venal macaque blood were carried out according to Example 1.
  • Data on the content of Ca 2 Cl 2 -frulimicin B (in mg / l) refer to the final concentrations of the free acid of friulimicin B in the reaction mixture. The details of the molar ratio relate in each case to the free acids of friulimicin B and SBE- ⁇ -CD.
  • the example shows that SBE- ⁇ -CD in a molar ratio of 5: 1 (SBE- / 3-CD: Friulimicin B) by Ca2Cl 2 -Friulimicin B suppresses induced lysis of erythrocytes in blood of macaques.
  • This example demonstrates the effect of / 3-cyclodextrins on the antibiotic activity of lipopeptides in vivo.
  • Ca 2 Cl 2 -friulimicin B serves as an example molecule for the antibiotics from the class of lipopeptides and sulfobutyl ether
  • SBE- ⁇ -CD ⁇ -cyclodextrin
  • Ca 2 Cl 2 -frululimicin B was dissolved in 0.9% NaCl solution with and without addition of SBE- ⁇ -CD.
  • SBE- / 3-CD was a molar ratio (SBE- / 3-CD: Friulimicin B) of 2.5: 1 before.
  • the data for the Ca 2 Cl 2 -frulimicin B concentration (in mg / l) refer to the final concentrations of the free acid of friulimicin B in the reaction mixture.
  • the details of the molar ratio relate in each case to the free acids of friulimicin B and SBE- ⁇ -CD.
  • Ca 2 Cl 2 -friulimicin B serves as an example molecule for the antibiotics from the class of lipopeptides and sulfobutyl ether-J ⁇ -cyclodextrin (SBE-J ⁇ -CD) as examples of modified ⁇ -cyclodextrins.
  • Ca 2 Cl 2 -frulimicin B was dissolved in 0.9% NaCl solution with and without the addition of SBE- / 3-CD.
  • SBE-jß-CD was a molar ratio (SBE-jß-CD: Friulimicin B) of 2.5: 1 before.
  • the data for the Ca 2 Cl 2 -frulimicin B concentration (in mg / l) refer to the final concentrations of the free acid of friulimicin B in the reaction mixture.
  • the details of the molar ratio relate in each case to the free acids of friulimicin B and SBE- ⁇ -CD.
  • the Ca 2 Cl 2 -frulimicin B solutions with and without SBE- / 3-CD were administered once to female mice (CFW-I (Harlan Winkelmann, Germany)) (iv).
  • the mortality rate of the animals within 24 hours was determined. It is shown in Table 11.
  • the example shows that the acute toxicity of Ca 2 Cl 2 -friulimicin B is reduced by the presence of SBE- ⁇ -CD in a molar ratio of 2.5: 1 (SBE- / 3-CD: friulimicin B).

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff ein Lipopeptid in physiologisch wirksamer Dosis sowie ein Cyclodextrin oder ein Cyclodextrin-Derivat.

Description

LIPOPEPTID ZUSAMMENSETZUNGEN
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die Lipopeptide enthalten, Verwendung solcher Zusammensetzungen, Verfahren zur deren Herstellung sowie deren Nutzung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung und Stand der Technik
Sekundärmetabolite, die durch lebende Organismen, insbesondere Mikroorganismen, produziert werden und die von ihnen abgeleiteten chemischen Varianten werden erfolgreich als Wirkstoffe in der Medizin verwendet. Besonders bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten hat sich der Einsatz von Sekundärmetaboliten bewährt. So wurde ein großer Anteil der heute verwendeten Antibiotika aus Bodenbakterien isoliert, den sogenannten Actinomyceten. Aufgrund der Entwicklung von Resistenzen gegen die jeweils eingesetzten Medikamente besteht ein permanenter Bedarf nach neuen antibiotischen Wirkstoffen mit neuartigen Wirkmechanismen. Trotz ihrer herausragenden antibiotischen und anderen pharmakologischen Eigenschaften scheitert bei vielen Sekundärmetaboliten eine Nutzung als Medikament letztendlich an den meist ebenfalls sehr ausgeprägten toxischen Eigenschaften für den Menschen.
Antibiotika aus der Klasse der Lipopeptide, die dadurch charakterisiert sind, dass sie aus einem linearen oder zyklischen Peptidanteil, oder eine Kombination von beidem, mit natürlichen und/oder unnatürlichen, derivatisierten und/oder nicht derivatisierten Aminosäuren mit denen ein gesättigter oder ungesättigter Acylrest verknüpft ist, der optional durch eine oder mehrere Phenyl- oder
Cycloalkylgruppen unterbrochen oder mit solchen Gruppen verbunden oder durch einen oder mehrere Sauerstoff- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann, haben sich in der Vergangenheit als außerordentlich wirksam gegen Pilze und gram-positive Bakterien erwiesen. Für die Mehrzahl dieser Verbindungen sind jedoch auch toxische Eigenschaften bekannt .
Die zur Klasse der A-21978C Lipopeptide gezählte Verbindung Daptomycin schädigt beispielsweise den Skelettmuskel
(Oleson et al. 2000 Antimicrobial agents and chemotherapy Vol. 44 No 11; 2948 - 2953) und eine Reihe weiterer Lipopeptide, beispielsweise Lychenysin (Grangemard I. et al., Applied Biochemistry and Biotechnology, Volume 90, Number 3, 2001, pp. 199-210(12)), Surfactin A (Hanka
Symmank, Peter Franke, Wolfram Saenger and Frank Bernhard Modification of biologically active peptides: production of a novel lipohexapeptide after engineering of Bacillus subtilis surfactin synthetase) , FR131535 und Echinocandin (Fujie A, Iwamoto T, Sato B, Muramatsu H, Kasahara C, Furuta T, Hori Y, Hino M, Hashimoto S. Bioorg Med Chem Lett. 2001 Feb 12 ; 11 (3) : 399-402. FR131535, a novel water- soluble echinocandin-like lipopeptide: synthesis and biological properties. ) , Fengycin (J. of Antibiotics 29 (1986) 888-901.), Iturin A (Aranda FJ, Teruel JA, Ortiz A. Biochim Biophys Acta. 2005 JuI 15;1713 (1) : 51-6. Further aspects on the hemolytic activity of the antibiotic lipopeptide iturin A.), sowie Amphomycin- und Friulimicin- ähnliche Lipopeptide (DE19807972) wirken hämolytisch.
Ein wesentliches Problem für die Anwendung dieser Lipopeptide als Arzneimittel ist jedoch die Überwindung der toxikologischen Eigenschaften ohne Verschlechterung der antibiotischen Aktivität der Substanzen. Für die Anwendung dieser Substanzen als Medikament ist es daher notwendig, pharmazeutische Zusammensetzungen zu finden, die im Vergleich zur Reinsubstanz verbesserte pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Es ist beispielsweise bekannt, dass die hämolytischen Eigenschaften einer Substanz oder eines Ions in der Anwesenheit von Serum Albumin reduziert werden, wobei dies durch die Interaktion mit dem Serum Albumin („Maskierungseffekt") bewirkt wird (Caffrey JM Jr, Smith HA, Schmitz JC, Merchant A, Frieden E. : Hemolysis of rabbit erythrocytes in the presence of copper ions . Inhibition by albumin and ceruloplasmin. Biol Trace Eiern Res. 1990 Apr;25 (1) : 11-9. ) . Dieser Maskierungseffekt mit Serum Albumin bewirkt jedoch häufig auch den Verlust der gewünschten Eigenschaften von Molekülen, so auch die antibiotische Aktivität von Lipopeptiden wie in Beispiel 1 dieser Erfindung dargestellt.
Es ist bekannt, Cyclodextrine in pharmazeutischen Zusammensetzungen einzusetzen. Aufgrund ihrer zirkulären Struktur besitzen Cyclodextrine eine hydrophile Außenseite und eine hydrophobe Innentasche. Durch Umhüllung insbesondere von hydrophoben Bereichen der Moleküle, können Cyclodextrine eine "molekularen Verkapselung" bzw. "Maskierung" von Wirkstoffen erzielen, die beispielsweise als schützende Umhüllung empfindlicher Moleküle in kosmetischen und pharmazeutischen Formulierungen genutzt wird. Dadurch können verbesserte Löslichkeiten von Substanzen aber auch verringerte Toxizitäten, wie beispielsweise eine Verringerung der hämolytischen Eigenschaften von Molekülen (J. Pharmacobiodyn. 1983 6(6): 408-14. Protective raechanism of beta-cyclodextrin for the hemolysis induced with phenothiazine neuroleptics in vitro. Irie T, Sunada M, Otagiri M, Uekama K.) erzielt werden.
Technisches Problem der Erfindung
Der Erfindung liegt daher das technische Problem zu Grunde, neue pharmazeutische Zusammensetzungen mit antibakteriell, antiviral und/oder antimycotisch wirkenden Lipopeptiden zur Verfügung zu stellen, deren Verträglichkeit bei Erhalt der physiologischen Wirksamkeit soweit verbessert ist, dass auch bei sehr hohen Konzentrationen, die zum Beispiel bei Infusionen typischerweise kurzfristig am Applikationsort entstehen, nur geringe toxische Nebenwirkungen auftreten.
Grundzüge der Erfindung und Ausführungsformen.
Zur Lösung dieses technischen Problems lehrt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff ein antibakteriell, antiviral, und/oder antimykotisch wirkendes Lipopeptid in physiologisch wirksamer Dosis sowie ein physiologisch verträgliches Cyclodextrin oder ein Cyclodextrin-Derivat .
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass speziell durch Einsatz von Cyclodextrinen bzw. Cyclodextrinderivaten nicht nur eine Reduktion der hämolytischen Eigenschaften von antibiotisch wirkenden Lipopeptiden erreicht wird, sondern dass vielmehr auch gleichzeitig die antibiotische Wirkung der Lipopeptide erhalten bleibt, während dagegen beispielsweise eine Maskierung mit HSA zu einer reduzierten oder völlig unterdrückten antibiotischen Wirkung führt.
Das Lipopeptid weist vorzugsweise eine Struktur gemäß Formel I auf,
Y-X-Dab-Pip-MeAsp-Asp-Gly-Asp-Gly-Dab-Val-Pro
Formel I
auf, wobei X = eine der Aminosäuren Asn oder Asp ist, wobei Y = ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen ist, der optional durch eine oder mehrere Phenyl- oder Cycloalkylgruppen unterbrochen oder mit solchen Gruppen verbunden oder durch einen oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann. Die Aminosäuren des Peptidanteils des Moleküls können derivatisiert sein (US2005/0153876 Al) . Im Falle, dass X = Asn ist, handelt es sich um Friulimicin oder ein Friulimicin-Derivat . Im Falle, dass X = Asp ist, handelt es sich um Amphomycin oder ein Amphomycin-Derivat . Für Y kommen insbesondere in Frage:
(CH3 ) 2CH (CH2) 7CH=CHCH2CO- , CH3 (CH2) 6CO- , CH3 (CH2) 7CO- , CH3 (CH2) 8CO-, CH3 (CH2) 9CO-5 CH3(CH2KoCO-, CH3 (CH2) X1CO- ,
CH3 (CH2J12CO-, CH3(CH2)I3CO-, CH3 (CH2) 14CO- , CH3 (CH2) 1SCO- , CH3CH(CH3) (CH2) 8CO-, CH3CH(CH3) (CH2) 9C0- , CH3CH (CH3) (CH2) 10CO-, CH3CH(CH3)(CH2)HCO-, CH3CH (CH3) (CH2) 12C0- , H2C=CH (CH2) 8C0- , H2C=CH (CH2)9CO-, CH3 (CH2) 7CH=CHCO- (trans) , CH3 (CH2) 8 CH= CHCO- (trans) , CH3 (CH2) I2CH=CHCO- (trans), CH3 (CH2) 3CH=CH (CH2) 7CO- (cis) , CH3(CH2)3CH=CH (CH2J7CO- (trans) ,
CH3 (CH2)3CH=CH (CH2) 8CO- (trans) , CH3 (CH2) 5CH=CH(CH2) 7CO- (eis), CH3 (CH2)5CH=CH (CH2J7CO- (trans),
CH3 (CH2) 5CH=CH (CH2) 8CO- (eis) , CH3 (CH2) 10CH=CH (CH2) 4C0- (eis) ,
CH3 (CH2) 10CH=CH (CH2J4CO- (trans) , CH3 (CH2) 7CH=CH (CH2) 7C0- (cis) , CH3 (CH2J7CH=CH (CHa)7CO- (trans),
CH3 (CH2) 5CH=CH (CH2) 9C0- (trans) , CH3 (CH2) 3 (CH2CH=CH) 2(CH2) 7C0- (eis) , CH3 (CH2) 3 (CH2CH=CH) 2 (CH2) aCO- (trans) ,
CH3 (CH2) 3 (CH2CH=CH) 2(CH2) 9C0- (eis) , CH3 (CH2CH=CH) 3 (CH2) 7C0- (cis) , CH3 (CH2) 3 (CH2CH=CH) 3 (CHa)4CO- (eis),
CH3(CH2CH=CH)4(CHa)4CO- (eis) , CH3 (CH2) 3 (CH2CH=CH) 4 (CH2) 3C0- (cis) , CH3 (CH2CH=CH) s (CH2)2CO- (eis) , H2C=CH (CH3) 8C0- , CH3 (CH2) 3CH=CH (CH2) 7C0-, CH3 (CH2) 7CH=CH (CH2) 7C0- ,
CH3 (CH2) 4CH=CH-CH=CH- (CH2) 8C0- ,
(CHs)2C=CHCH2 [CH2C (CH3) =CHCH2]2CO, Phe-Phe-CH2CO- , Phe-
(CH2) 9CO-, Phe-O- (CH2) I0CO-, CH3 (CH2) 7-Phe-CO- , Phe-Phe-CO-,
CH3 (CH2) 6-Phe-CO-, CH3 (CH2) 6-O-Phe-CO- , CH3 (CH2) 7-O-Phe-CO- , Phe- (CH2) 2-Phe-CO-, CH3CH2-PtLe- (CH2) 2-Phe-CO~ , Phe-Phe-
(CH2) 2-Phe-CO-, Phe- (CH2) 2-Phe- (CH2) 2-Phe-CO-, CH3 (CH2) 3-Phe- (CH2) 2-Phe-CO- , CH3 (CH2) 5-O-Phe- (CH2) 2-Phe-CO- , (CH3) 2CH (CH2) 6CH=CHCH2CO- (eis) , (CH3) 2 CH (CH2) 6 CH= CHCH2 CO- ( trans ), (CH3) 2CH (CH2) 7CH=CHCH2CO- (eis) , (CH3)2CH (CHa)7CH=CHCH2CO- (trans) ,
CH3CH2(CHCH3) (CH2) 5CH=CHCH2CO- (eis) ,
CH3CH2(CHCH3) (CH2) 5CH=CHCH2CO- (trans),
CH3CH2 ( CHCH3 ) ( CH2 ) 7CH=CHCH2CO- ( eis ) ,
CH3CH2(CHCH3) (CH2) 7CH=CHCH2CO- (trans) , CH3CH2(CHCH3) (CH2) 7CH=CHCH2CO- (eis) , CH3 (CH2) 8 CH= CHCO- (eis) ,
CH3 (CH2) 8CH=CHCO- (trans) , CH3 (CH2) 9 CH= CHCO- (eis) ,
CH3 (CH2) 8CH=CHCO- (trans) , CH3(CH2J7CH=CHCO- (eis) ,
CH3(CH2J7CH=CHCO- (trans) , wobei Phe für einen nicht substituierten oder mit Cl-8 Alkyl einfach oder 2 bis 4- fach substituierten Benzolring und wobei -Phe- für ortho, metha, oder para der Bindungen steht.
Zur Herstellung solcher Lipopeptide wird im Einzelnen beispielsweise auf die Literaturstellen DE 198 07 972 Al, EP 0 629 636 Al, EP 0 688 789 Al und US 2005/0153876 Al verwiesen.
Das Lipopeptid kann unabhängig von der Formel I ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus "Amphomycin, Amphomycin- Derivate, Friulimicin, Friulimicin B, Friulimicin-Derivate, Daptomycin, Daptomycin-Derivate, Aspartocin, Aspartocin- Derivate, Glumamycin, Glumamycin-Derivate, Crystallomycin, Crystallomycin-Derivate, Zaomycin, Zaomycin-Derivate, Tsushimycin, Tsushimyin-Derivate, Laspartomycin, Laspartomycin-Derivate, Brevistin, Brevistin-Derivate, Cerexin B, Cerexin B-Derivate, Syringomycin und seine Derivate, Antibiotic A-30912 und seine Derivate, Antibiotic A-54145 und seine Derivate sowie Antibiotic A-21978C und seine Derivate" .
Das Lipopeptid kann des Weiteren unabhängig von der Formel I ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus ,,Ci5- AMPHOMYCIN, CI5-AMPHOMYCIN-9-GLY, CI5-AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS, CI5-AMPHOMYCIN-9-LEU, Ci0-AMPHOMYCIN, Cn-AMPHOMYCIN, Ci2- AMPHOMYCIN, CI3-AMPHOMYCIN, C14-AMPHOMYCIN, C16-AMPHOMYCIN, CI7-AMPHOMYCIN, C28-AMPHOMYCIN, OLEOYL-AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) n-O-P-PH-C(=O) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) I5-O-P-PH-C (=0) - AMPHOMYCIN, HO- (CH2) 15-C (=0) - AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 9-O-P-PH- C (=0) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 7-O-P-PH-C (=0) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2)II-NH-SUCCINYL-AMPHOMYCIN, CI2-P-HYDRAZINOBENZOIC ACID- AMPHOMYCIN, CI5-AMPHOMYCIN-9-GABA, C14-AMPHOMYCIN-9-GLY, CI5- AMPHOMYCIN- 9 -SAR, C15-AMPHOMYCIN- 9 -AHX, C15 -AMPHOMYCIN- 9- INA, C15 -AMPHOMYCIN- 9- (P-NO2-PHE) , C15-AMPHOMYCIN- 9 -GLY- PHE, C15 -AMPHOMYCIN- 9 -GLU, C15 -AMPHOMYCIN- 9- (P-F-PHE) , C15- AMPHOMYCIN- 9 - (ß- CHA) , C15 -AMPHOMYCIN- 9 -HPHE, C15-AMPHOMYCIN- 9 -GLY- GLY- GLY, C15-AMPHOMYCIN- 9 -C (=0) - (CH2) io-NH2, C15 - AMPHOMYCIN- 9- (/3-CYANO-ALA) , C15 -AMPHOMYCIN- 9 -ILE, C15- AMPHOMYCIN- 9 -GLY-VAL, C15 -AMPHOMYCIN- 9 -ASN, C15-AMPHOMYCIN- 9 -TYR, C15-AMPHOMYCIN- 9 -TRP, C15 -AMPHOMYCIN- 9 -PHG, C15- AMPHOMYCIN- 9 -GLY- GLY, C15 -AMPHOMYCIN- 9 -GLN, C15-AMPHOMYCIN- 9-THR, C15 -AMPHOMYCIN- 9 -PRO-GLY, C15 -AMPHOMYCIN- 9 -GLY- LEU, C15-AMPHOMYCIN- 9 -TYR (ET) , C15 -AMPHOMYCIN- 9 -GLY- SUC, C15- AMPHOMYCIN-9-GLY-AC, C13 -AMPHOMYCIN- 9 -GABA, C14-AMPHOMYCIN- 9-GLY-LYS, C15 -AMPHOMYCIN- 9 -TYR (ME) , C13 -AMPHOMYCIN- 9 -GLY, C13-AMPHOMYCIN -9-(/3-ALA) , C13-AMPHOMYCIN -9-SAR, C13- AMPHOMYCIN -9 -AHX, C12-AMPHOMYCIN -9-GABA, C12-AMPHOMYCIN - 9-GLY, C14-AMPHOMYCIN- 9- (ß-ALA) , C14 -AMPHOMYCIN- 9 -SAR, C14- AMPHOMYCIN- 9 -AHX, C14 -AMPHOMYCIN- 9 -GABA, C13 -AMPHOMYCIN- 9- ALA, C13 -AMPHOMYCIN- 9- (D-ALA) , C13 -AMPHOMYCIN- 9- (D-PRO) , C15- AMPHOMYCIN-9- (D-ALA) , C15 -AMPHOMYCIN- 9- (D-PRO) , C15- AMPHOMYCIN- 9 -GLY-GABA, C15-AMPHOMYCIN- 9-GLY- (D-ALA) , C15- AMPHOMYCIN- 9- (/3-ALA) -AHX, C15 -AMPHOMYCIN- 9 -GABA-VAL, C15- AMPHOMYCIN- 9 -GABA-AHX, C12 -AMPHOMYCIN- 9- (/3-ALA) , C12- AMPHOMYCIN- 9 -SAR, C16 -AMPHOMYCIN- 9 -SAR, C10 -AMPHOMYCIN- 9- (/3- ALA) , Cio-AMPHOMYCIN-9-SAR, C17 -AMPHOMYCIN- 9 -SAR, C16- AMPHOMYCIN- 9- (/3-ALA) , C17-AMPHOMYCIN- 9- (/3-ALA) , C15-
AMPHOMYCIN-9-GLY-C6, C15-AMPHOMYCIN- 9 -ALA, CH3- (CH2) 15 -NH- C(=0) -AMPHOMYCIN- 9 -GLY, CH3- (CH2) 15-SO2-AMPHOMYCIN-9-GLY, C2- PABA-AMPHOMYCIN, C12- (P-APA) -AMPHOMYCIN- 9-GLY, C12-PABA- AMPHOMYCIN- 9-GLY, CH3- (CH2) u-0-P-PH-C (=0) -AMPHOMYCIN- 9 -GLY, C12- (P-TRANS-CINNAMYL) -AMPHOMYCIN- 9 -GLY, CH3- (CH2) Ü-O-P-PH- C) -GLY-AMPHOMYCIN- 9-GLY, C14-PABA-GLY-AMPHOMYCIN- 9-GLY, CH3- (CH2) 11-NH-C(=O) -AMPHOMYCIN- 9 -GLY, C15 -AMPHOMYCIN- 9 -AHX -GLY, C15 -AMPHOMYCIN- 9 -GABA- GABA, C15 -AMPHOMYCIN- 9 -HPRO, C15- AMPHOMYCIN-9- (D-PIP) , CH3- (CH2) 11-NH-C (=0) -AMPHOMYCIN-9- (/?- ALA), CH3- (CH2) I1-NH-C(SO) -AMPHOMYCIN-9-SAR, CH3- (CH2) I5-SO2- GLY-AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 9-SO2-PHE-AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 9- SO2-GLY-AMPHOMYCIN-9-LYS, CH3- (CH2) 9-SO2-GLY-AMPHOMYCIN-9- GLY, Ci2-GLY-AMPHOMYCIN, C8- (P-APA) -AMPHOMYCIN, Ci4-GLY-
AMPHOMYCIN, CI6-GLY-AMPHOMYCIN, C18-GLY-AMPHOMYCIN, CI2- (P- AMINOPHENYLPROPANOYL) -AMPHOMYCIN, C12- (P-
AMINOPHENYLPROPANOYL) 2-AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 9-O-P-PH-C (=0) - GLY-AMPHOMYCIN, Ci2- (M-APA) -AMPHOMYCIN, Ci5- [ASP- (OTBU) ] - AMPHOMYCIN, C10-(M-APA)-AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 7) (CH3-
(CH2) 5) CH-C (=0) -GLY-AMPHOMYCIN, C15-PHG-AMPHOMYCIN, C15- (D- PHE) -AMPHOMYCIN, PH-O- (CH2) X1-GLY-AMPHOMYCIN, Ci0- (L-BBTA) - AMPHOMYCIN, Ci2- (P-APA) -AMPHOMYCIN, Ci2- (P-AMINO-TRANS- CINNAMYL) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) n-O-P-PH-C (=0) -GLY- AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 9- (P-APA) -AMPHOMYCIN, Ci2-PABA-GLY-
AMPHOMYCIN, CI5-AMPHOMYCIN-9- (D-ORN) , C14-AMPHOMYCIN-9-GLY- LYS, C14-AMPHOMYCIN-9-LYS, C14-AMPHOMYCIN-9-ORN, C13- AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-LYS, C15-AMPHOMYCIN- 9-ORN, C15-AMPHOMYCIN-9-GDAB, C15-AMPHOMYCIN- 9-DAP, C13- AMPHOMYCIN-9-LYS, C13-AMPHOMYCIN-9-ORN, C13-AMPHOMYCIN-9- GDAB, C13-AMPHOMYCIN-9-DAP, C12-AMPHOMYCIN-9-LYS, C12- AMPHOMYCIN^9-GDAB, C14-AMPHOMYCIN-9-GDAB, C14-AMPHOMYCIN-9- DAP, C16-AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS, C17-AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS, C12- AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-SAR-ORN, C15- AMPHOMYCIN-9-SAR-GDAB, C15-AMPHOMYCIN-9-SAR-DAP, C15- AMPHOMYCIN-9- (jS-ALA) , Ci5-AMPHOMYCIN-9- (/3-ALA) -ORN, jß- ISOMER OF Ci5-AMPHOMYCIN-9- (/3-ALA) , ANHYDRO ISOMER OF C15- AMPHOMYCIN-9- (/3-ALA) , C15-AMPHOMYCIN-9- (D-PRO) - (D-LYS) , C15- AMPHOMYCIN-9-GLY- (D-LYS) , C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-ORN, C15- AMPHOMYCIN-9-GLY-GDAB, C15-AMPHOMYCIN-9- (/3-ALA) -LYS, C15- AMPHOMYCIN-9-GABA-LYS, Ci5-AMPH0MYCIN-9-GLY-DAP, Ci5- AMPHOMYCIN-9-GLY-HLYS, Ci5-AMPHOMYCIN-9-GABA-GDAB, Ci5- AMPHOMYCIN-9-PRO, C15-AMPHOMYCIN-9-AIB, Ci5-AMPHOMYCIN-9- MECYS, C15-AMPHOMYCIN-9-NVL, C15-AMPHOMYCIN-9-ABU, C15- AMPHOMYCIN-9-CIT, C15-AMPHOMYCIN-9- (ME)2ARG, C15-AMPHOMYCIN- 9-HYP, C15-AMPHOMYCIN-9- (P-APA) , C15-AMPHOMYCIN-9-VAL, C15- AMPHOMYCIN-9- (ME)3LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-NLE, C15-AMPHOMYCIN- 9-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9- (/3-ALA) - (5-AVA) , C15-AMPHOMYCIN-9- (/3-ALA)-VAL, /?-ISOMER OF C15-AMPHOMYCIN-9- (/3-ALA) -VAL, C15- AMPHOMYCIN-9- (5-AVA) - (/3-ALA) , Cis-AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS-GLY, C15-AMPHOMYCIN-9-GLY-LYS-LYS , QL5-AMPHOMYCIN-9-GLY-GLY-LYS, Ci5-AMPHOMYCIN-9-LYS-GLY, C15-AMPHOMYCIN-9-LYS-LYS, C15- AMPHOMYCIN-9-LYS-LYS-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-GLY- (D-LEU) , C15- AMPHOMYCIN-9-GLY-AHX, C15-AMPHOMYCIN-9-SAR-AHX, C15- AMPHOMYCIN-9-SAR-LYS, C15-AMPHOMYCIN-9-DAP- (/3-N- (/3-ALA) ) , C15-AMPHOMYCIN-9-C6, C15-AMPHOMYCIN- 9-PLA, C15-AMPHOMYCIN-9- PCA, C15-AMPHOMYCIN-9- (CARBAMOYL-LEU) , C15-AMPHOMYCIN-9-C8, C15-AMPHOMYCIN-9-CHEXYL, C15-AMPHOMYCIN- 9-C4, C15-AMPHOMYCIN- 9- (2-NORBORNANEACETYL) , C15-AMPHOMYCIN- 9- (N-BENZOYL-TYR- PABA) , C15-AMPHOMYCIN-9- ( (S) - (+) -5-OXO-2-TET-
RAHYDROFURANCARBONYL) , C15-AMPHOMYCIN-9-PHENYLPROPYNYL, C15- AMPHOMYCIN-9- (CARBAMOYL-/3-ALA) , C15-AMPHOMYCIN-9-ACRYL, C15- AMPHOMYCIN-9- (1-NAPTHYLACETYL) , C15-AMPHOMYCIN-9- (4-
PHENOXYBENZOYL) , C15-AMPHOMYCIN-9- (2-NAPTHYLACETYL) , C15- AMPHOMYCIN-9- (2 -FURYL) , C15-AMPHOMYCIN-9-CROTONYL, C15- AMPHOMYCIN-9- (3 , 4- (METHYLENEDIOXY) PHENYLACETYL) , C15- AMPHOMYCIN- 9-C10, C15-AMPHOMYCIN-9- (γ-OXO-5-ACENAPTHENE- BUTANYL) , C15-AMPHOMYCIN- 9-HYDROCINNAMYL, C15-AMPHOMYCIN-9- (Ot-KETOBUTYL) , C15-AMPHOMYCIN-9-GERANYL, C15-AMPHOMYCIN-9- (O-ANISYL) , C15-AMPHOMYCIN-9-PHENYLECATYL, C15-AMPHOMYCIN-9- (2-BUTYNYL) , C15-AMPHOMYCIN-9- (3 , 5-BIS (CF3) PHENYLACETYL) , C15-AMPHOMYCIN- 9- (3 , 4-METHYLENEDIOXY-CINNAMYL) , C15- AMPHOMYCIN-9- (TRANS-CINNAMYL) , C15-AMPHOMYCIN-9-
ACETOXYACETYL, C15-AMPHOMYCIN-9- (1-ADAMANTANYLCARBONYL) , C15-AMPHOMYCIN-9- (4-COTININECARBONYL) , C15-AMPHOMYCIN-9- (4- FLUOROBENZOLYL) , C15-AMPHOMYCIN-9- (S-ACETYLTHIOGLYCOYL) , Ci5-AMPHOMYCIN-9- (4-BUTOXYBENZOYL) , C15-AMPHOMYCIN-S- (6- OXOHEPTANOYL), CI5-AMPHOMYCIN-9-OLEATE, C15-AMPHOMYCIN-9- (4- PENYLBENZOYL), C15-AMPHOMYCIN-9- (3-PHENOXYBENZOYL) , C15- AMPHOMYCIN-9- (C (=0) - (CH2) 2-PIPERIDINE, C15-AMPHOMYCIN-9- (N, N1 -DIMETHYL-GABA) , C15-AMPHOMYCIN-S- (N-ETHYL-GLY) , C15- " AMPHOMYCIN- 9-SAR- (N,N-DIMETHYL-GLY) , C15-AMPHOMYCIN-S- (N- BENZYL-GLY), C15-AMPHOMYCIN-S- (N, N-DIETHYL-/3-ALA) , C10- AMPHOMYCIN- 9-C10 , C15-AMPHOMYCIN-9- (N-METHYL-GABA) , CH3- (CH2) i5-NH-C(=0) -AMPHOMYCIN, C15-AMPHOMYCIN-S-PGLU, CH3- (CH2) n-NH-C (=0) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 7-NH-C(=O) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) i3-NH-C (=0) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) X1-NH-C (=0) - AMPHOMYCIN, C15-AMPHOMYCIN-C (=0) -NH-N-BUTYL, C15-AMPHOMYCIN- C (=0) -NH-CYCLOHEXYL, C15-AMPHOMYCIN-C (=0) -NH-FURFURYL, C15- AMPHOMYCIN-C (=0) -NH-2-FLUOROBENZYL, C15-AMPHOMYCIN-C (=0) - NH-M-CF3-PHENYL, C15-AMPHOMYCIN-C (=0) -NH-P-CF3-PHENYL, C15- AMPHOMYCIN-C (=0) -NH-3 -FLUOROPHENYL, C15-AMPHOMYCIN- (D-SER) , C15-AMPHOMYCIN-(D-TYR), C15-AMPHOMYCIN-(D-TRP), C13- AMPHOMYCIN-9-GLU, C15-AMPHOMYCIN-9- (4-HYDROXYBENZYL) , C15- AMPHOMYCIN-9-N, N-DI- (P-HYDROXYBENZYL) , C15-AMPHOMYCIN-9- (N7N-DIMETHYLGLYCINE), CH3- (CH2J9-SO2-GLY-AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 15-SO2-PHE-AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 13-NH-C (=0) -AMPHOMYCIN- 9-GLY-LYS, CH3- (CH2) 13-NH-C(=O) -AMPHOMYCIN-9- (/3-ALA) , CH3- (CH2) I3-NH-C (=0) -AMPHOMYCIN-9-GLY, C12-PABA-AMPHOMYCIN-9- (ß- ALA) , C16- (P-APA) -AMPHOMYCIN, C8-PABA-AMPHOMYCIN, C10-PABA- AMPHOMYCIN, C11-PABA-AMPHOMYCIN, C13-PABA-AMPHOMYCIN, CH3-
(CH2) 10-NH-C(=O) - (/3-ALA) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 15-NH-C (=0) - (P- PHENYLACETYL) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 7-NH-C (=0) - (P- PHENYLACETYL) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2)13-NH-C(=O)-(P- PHENYLACETYL) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) lo-NH-C (=0) - (P- PHENYLACETYL) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 13-NH-C (=0) - (GABA) - AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 13-NH-C (=0) - (M-PHENYLACETYL) - AMPHOMYCIN, C10- (M-AMINOBENZOYL) -AMPHOMYCIN, C11- (M- AMINOBENZOYL) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 13-NH-C (=0) - (/3-ALA) - AMPHOMYCIN, C12-(M-AMINOBENZOYL)-AMPHOMYCIN, CI3-(M- AMINOBENZOYL)-AMPHOMYCIN, BORONATE-PINACOL-ESTER-RESIN, 41- OCTYL-BIPHENYL-4 -CARBOXYL-AMPHOMYCIN, Ci3- (P-APA) - AMPHOMYCIN, Ci4- (P-APA) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 15-NH-C (=0) - (M- PHENYLACETYD-AMPHOMYCIN, CI4- (M-APA) -AMPHOMYCIN, Ci3-(P-
APA) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) I0-NH-C (=0) -GABA-AMPHOMYCIN, N, N' - DI-C8- (M, M-DIAMINOBENZOYL) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 7-NH-C(=O) -
(M-PHENYLACETYL) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) I3-NH-C (=0) -GLY- AMPHOMYCIN, 1-DODECYL-lH- (1,2,3) -TRIAZOLE-4-CARBOXYLIC ACID, 1-DODECYL-IH- (1,2, 3) -TRIAZOLE-4 -CARBOXYL-AMPHOMYCIN, Ci5- (M-APA) -AMPHOMYCIN, Ci3- (ASP- (OME) ) -AMPHOMYCIN, C15-(P- APA)-AMPHOMYCIN, Ci5- (ASP- (OME) )) -AMPHOMYCIN, C11- (ASP-
(OTBU) ) -AMPHOMYCIN, C13- (ASP- (OTBU) ) -AMPHOMYCIN, C11- (ASP-
(OME) ) -AMPHOMYCIN, C15- (ASP- (OME) ) -AMPHOMYCIN, C15- AMPHOMYCIN- 9-C (=0) -NH- (0-CF3-PHENYL) , N, N1 -DI-C6- (M, M- DIAMINOBENZOYL) -AMPHOMYCIN, N, N1 -DI-Ci2- (M, M- DIAMINOBENZOYL) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) 7-NH-C (=0) - (jß-ALA) - AMPHOMYCIN, (4-PHENYLBENZOYL) -AMPHOMYCIN, (2 -
(PHENYLMETHYL) -BENZOYL-AMPHOMYCIN, N, N-DIETHYL-PABA- AMPHOMYCIN, (3,4,5-TRIMETHOXYBENZOYL) -AMPHOMYCIN, (4- TBUTYLBENZOYL) -AMPHOMYCIN, (3- (PHENOXY) -BENZOYL) - AMPHOMYCIN, Ci5-AMPHOMYCIN-9- (D-DAP) , ß-ISOMER OF CH3-
(CH2) I3-NH-C (=0) -AMPHOMYCIN, /3-ISOMER OF CH3- (CH2) 10-NH- C (=0) - (GABA) -AMPHOMYCIN, LYS-GLY-AMPHOMYCIN-9-Ci5/ LYS-GLY- AMPHOMYCIN-9-Ci3, (11-(PHENOXY)UNDECANOYL)-AMPHOMYCIN, N- Ci2- ( (IS, 4S) -4-AMINOCYCLOHEXYLCARBOXYLIC ACID) , Ci-2-
( (IS, 4S) -4 -AMINOCYCLOHEXYLCARBOXYL) -AMPHOMYCIN, (2 - DODECANOYLAMINO-THIAZOL-4-YL) -ACETIC ACID, (2- DODECANOYLAMINO-THIAZOL-4 -YL) ACETYL-AMPHOMYCIN, 8- DODECYLOXY-QUINOLINE-2-CARBOXYLIC ACID, (8-DODECYLOXY- QUINOLINE-2-CARBONYL) -AMPHOMYCIN, /3-ISOMER OF (8- DODECYLOXY-QUINOLINE-2-CARBONYL) -AMPHOMYCIN, Ci5- AMPHOMYCIN-9-PHE, Ci5-AMPHOMYCIN-9-C15 # C15-AMPHOMYCIN-9- ( [2- (2-METHOXY-ETHOXY)-ETHOXY]-ACETYL), Cio-SAR-AMPHOMYCIN, C14- SAR-AMPHOMYCIN, C8-SAR-AMPHOMYCIN, C15-AMPHOMYCIN-9-CI2, Ci5- AMPHOMYCIN-9- (11-PHENOXYUNDE-CANOYL) , C15-AMPHOMYCIN-9- (3- FURAN-2-YL-ACRYLOYL) , C15-AMPHOMYCIN-9- (3- (BENZENESULFONYDPROPIONOYL), CI5-AMPHOMYCIN-9- (4- (PYREN-2- YL)BUTYROYL) , CI5-AMPHOMYCIN-9-SUC, CI5-AMPHOMYCIN-9-PRO- LYS, BOC-AMPHOMYCIN, AMPHOMYCIN-9- (/3-ALA) , AMPHOMYCIN-9- SAR, GLY-AMPHOMYCIN-9-FMOC, C6-GLY-AMPHOMYCIN- 9-FMOC, C8- GLY-AMPHOMYCIN-9-FMOC, C10-GLY-AMPHOMYCIN-9-FMOC, C8-(M- APA) -AMPHOMYCIN, CH3- (CH2) I0-NH-C (=0) - (M-PHENYLACETYL) -
AMPHOMYCIN, 1-ADAMANTANE- (=0) -AMPHOMYCIN, (10-METHYL-UNDEC- 2-ENOYL) -AMPHOMYCIN, (10-METHYL-DODEC-2-ENOYL) -AMPHOMYCIN, (12-METHYL-TETRADEC-2-ENOYL) -ASPARTOCIN, (10-METHYL-DODEC- 2-ENOYL) -AMPHOMYCIN-9-GLY, (10-METHYL-DODEC-2-ENOYL) - AMPHOMYCIN-9-SAR, (10-METHYL-DODEC-2-ENOYL) -AMPHOMYCIN-9- (jß-ALA) , (12-METHYL-TETRADEC-2-ENOYL) -ASPARTOCIN- 9-GLY, (12-METHYL-TETRADEC-2-ENOYL) -ASPARTOCIN-9-SAR, (12-METHYL- TETRADEC-2-ENOYL) -ASPARTOCIN-9- (/S-ALA) , (12- ACETYLAMINODODECANOYD-AMPHOMYCIN, und (12-AMINODODECOYL) - AMPHOMYCIN". Zur Struktur, deren Terminologie und der
Synthese solcher Lipopeptide wird auf die Literaturstelle US 2005/0153876 Al, „Compositions of Lipopeptide Antibiotic Derivatives and Methods of use thereof" der Migenix Inc., Kanada, verwiesen. Hierbei handelt es sich um Lipopeptide, welche unter die Formel Ia fallen,
Figure imgf000015_0001
Formel Ia
wobei in Formel Ia R3 auch über einen Rest L gebunden sein kann, wobei Rl OH oder NH2 ist, wobei L zumindest eine Aminosäure, zumindest eine substituierte Aminosäure, -R'- (CO)-, -R'- (CO) - (NR') - , oder -O-Ph- (CO) - ist, wobei R' jeweils unabhängig voneinander gleich oder verschieden und ein Rest, wie als R3 oder R5 definiert sein kann, und/oder wobei L - bei Bindung von R3 über einen Rest L gleich oder verschieden und unabhängig voneinander zumindest eine Aminosäure, zumindest eine substituierte Aminosäure, -(CO)-, -R"- (CO)-, -SO2-, -(CS)-, -(PO)-, -0-(PO)-, -0-(CO)- R--0- (CO) (NR-)-, -NH-(CO)-, - NR'- (CO)-, -R'- (CO)-, -R-- (CO) - (NR') -, oder -O-Ph- (CO) - ist, wobei R' jeweils unabhängig voneinander gleich oder verschieden und ein Rest, wie als R3 oder R5 definiert sein kann, wobei L bei Dab9 vorzugsweise -(CO)- ist, wobei R2 -OR5, -SR5, NR5R5, -(CO) -R5, - (CO) -0-R5, -(CO)- NHR4 , - (CO) -NR4R4 , - (CS) -NHR4 , - (CS) -NR4R4 , - (CNR4) -NHR4 oder -(CNR4) -NR4R4, R5- (CO) , SO2R5 , -(SO)-RS, -(PO)(ORS) 2, -(PO) (ORS), COOH, SO3H, -PO3H, -F, -Cl, -Br, -I, oder Trihalomethyl ist, wobei R3 -H, -0R5, -SR5, -NR5R5, -CN, -NO2, -N3, -(CO)-RS, -(CO)-O-RS, -(C0)-NR5R5, -(CS)-NR5R5, - (CNR5) -NR5R5 , -(CO)- H, -RS-(CO), -S02R5, -(PO)(ORS)2/ - (PO) (0R5) , -CO2H, -SO3H, -PO3H, -F, -Cl, -Br, -I, Trihalomethyl, Cl-C25-Alkyl, substituiertes Cl-C25-Alkyl, Cl-C25-Heteroalkyl, substituiertes Cl-C25-Heteroalkyl/ C5-C10-Aryl, C5-C15- Arylaryl, substituiertes C5-C15-Arylaryl, C5-C15-Biaryl, substituiertes C5-C15-Biaryl, 5-10-gliedriges Heteroaryl, substituiertes 5-10-gliedriges Heteroaryl, C6-C26 Arylalkyl, substituiertes C6-C26-Arylalkyl, 6-26-gliedriges Heteroarylalkyl , substituiertes 6-26-gliedriges Heteroarylalkyl , zumindest eine Aminosäure, oder zumindest eine substituierte Aminosäure ist, wobei R4 unabhängig voneinander gleich oder verschieden Cl- C10-Alkyl, Cl7-C26-Arylalkyl, 17-26-gliedriges Heteroarylalkyl, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder einfach oder mehrfach ungesättigtes C7- C25-Alkyl, optional Hydroxy-substituiert, primäres oder sekundäres Amin, zumindest eine Aminosäure oder zumindest eine substituierte Aminosäure ist, wobei R5 unabhängig voneinander gleich oder verschieden Cl- C10-Alkyl, C5-C10-Aryl, 5-10-gliedriges Heteroaryl, C6-C26- Arylalkyl, 6-26-gliedriges Heteroarylalykl, geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder einfach oder mehrfach ungesättigtes C5-C25-Alkyl, optional Hydroxy-substituiert, primäres oder sekundäres Amin, zumindest eine Aminosäure oder zumindest eine substituierte Aminosäure, oder jede Kombination hiervon ist. R3 kann im Falle einer Aminosäure Glycin, ß-Alanin, GABA, 5-Aminopentansäure, 6- Aminohexansäure, gDAB, Orn, Dap, hLys, Sarcosin, Lysin, Glycin-Lysin, oder Sarcosin-Lysin sein. L kann insbesondere Glycin, Sarcosin, Phenylglycin, Phenylalanin, o- Methylasparticacid, o—t-butyl-Asparticacid, p- Aminophenylacetyl, (p-Aminophenylpropanoyl)n mit n=l oder 2, m-Aminophenylacetyl , (m-Aminophenylpropanoyl)n mit n=l oder 2, o-Aminophenylacetyl, (o-Aminophenylpropanoyl)n mit n=l oder 2, GABA, p-Aminobenzoesäure (PABA, m- Aminobenzoesäure, o-Aminobenzoesäure, p- Hydrazinobenzoesäure, m-Hydrazinobenzoesäure, o- Hydrazinobenzoesäure, p-Amino-trans-cinnamyl, m-Amino- trans-cinnamyl, o-Amino-trans-cinnamyl, p-
Aminophenylessigsäure, m-Aminophenylessigsäure, L-BBTA, oder jede Kombination hiervon sein.
Es ist möglich, dass die pharmazeutische Zusammensetzung mehrere verschiedene Lipopeptide in jeweils physiologisch wirksamer Dosis enthält. Dann handelt es sich um ein Kombinationspräparat bzw. ein Breitbandpräparat.
Im Einzelnen kann das Lipopeptid frei oder als Alkali- oder Erdalkalisalz, vorzugsweise als Na- oder Calcium-Salz, insbesondere als Di-Calcium-Salz (Ca2Cl2-Salz) , oder als Ammoniumsalz vorliegen.
Das Lipopeptid ist in der pharmazeutischen Zusammensetzung vorzugsweise in einer Gesamtmenge (bezogen auf die Menge aller eingesetzter Lipopeptide) von 0,01 bis 80 Gewichts-%, insbesondere von 0,05 bis 50 Gewichts-%, vorzugsweise von 0,1 bis 30 Gewichts-%, zugegeben, wobei die Mengenangabe auf die fertige Zusammensetzung bezogen ist .
Grundsätzlich sind alle physiologisch verträglichen Cyclodextrine und Cyclodextrinderivate einsetzbar.
Cyclodextrine sind zyklische Oligosaccharide, die aus alpha -1,4 verknüpften Glucosebausteinen zusammengesetzt sind. Üblicherweise sind sechs bis acht Glucosebausteine (α>-, ß- , bzw. γ-Cyclodextrin) in einem Cyclodextrinmolekül miteinander verbunden. Neben den natürlich vorkommenden, unmodifizierten Cyclodextrinen, gibt es eine Vielzahl chemisch modifizierter Cyclodextrin-Derivate, die physiologisch verträglich sind und im Rahmen der Erfindung eingesetzt werden können. Das Cyclodextrin oder Cyclodextrin-Derivat ist vorzugsweise ein α- oder ß-
Cyclodextrin und kann insbesondere die allgemeine Formel II aufweisen,
Figure imgf000018_0001
Formel II wobei Rl, R2, und R3 gleich oder verschieden und ein beliebiger physiologisch verträglicher Rest sein kann, vorzugsweise -H, Cl-C8-Alkyl, -SO2OH, -PO(OH)2, oder -CO-R4 mit R4 = Cl-C8-Alkyl ist, wobei das Cl-C8-Alkyl einfach oder mehrfach an gleichen oder an verschiedenen C-Atomen mit -OH, -COOH, -CONHR5, -NHCOR6, -SO2OH, -PO(OH)2, oder Tetrazol-5-yl mit R5 = -H oder Cl-C4-Alkyl und R6 = carboxylphenyl sein kann, wobei n = 6, 7 oder 8, wobei Rl, R2 und R3 in verschiedenen Glucopyranoseeinheiten randomisiert sein können, wobei ein Sauerstoffatom oder mehrere Sauerstoffatome der Glucopyranoseeinheiten, insbesondere das Sauerstoffatom an C6, durch Schwefelatome ersetzt sein können, einschließlich physiologisch verträglicher Salze solcher Cyclodextrine. Vorzugsweise handelt es sich bei den Glucopyranoseeinheiten um α-D- oder α-L-Glucosepyranoseeinheiten. Cl-C8-Alkyl umfasst insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und Tertiär-Butyl . Im Mittel können 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 der Reste Rl, R2 und R3 verschieden von H sein. Vorzugsweise ist insbesondere Rl verschieden von -H. Dabei können 1, 2, 3, 4, 5, 6, oder ggf. 7 der Reste Rl eines Cyclodextrinmoleküls verschieden von -H sein. R2 und R3 können dann -H sein. Zusätzlich können aber auch 1, 2, 3, 4, 5, 6, oder ggf. 7 der Reste R3 eines Cyclodextrinmoleküls verschieden von -H sein.
Im Einzelnen kann das Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus "α- Cyclodextrin, ß-Cyclodextrin, Hydroxy- (Cl-C8-alkyl) -α- Cyclodextrin, Hydroxy- (Cl-C8-alkyl) -ß-Cyclodextrin, (2- Hydroxypropyl) -/3-Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl) -α- Cyclodextrin, Sulpho- (Cl-C8-alkyl) -ether-α-cyclodextrin, Sulpho- (Cl-C8-alkyl) -ether-ß -cyclodextrin, Sulphobutylether-α-cyclodextrin, Sulphobutylether-ß- cyclodextrin" . Bei den Derivaten ist insbesondere der Rest am Sauerstoffatom des C6 Atomes verschieden von -H.
Das Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat kann in der pharmazeutische Zusammensetzung in einer Menge von 0,01 bis 99 Gewichts-%, insbesondere von 0,05 bis 80 Gewichts-%, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gewichts-%, bezogen auf die fertige Zusammensetzung, zugegen sein.
Vorzugsweise ist das Lipopeptid in der pharmazeutischen Zusammensetzung mit dem Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat in einem molaren Verhältnis Lipopeptid/Cyclodextrin von 100:1 bis 1:500, vorzugsweise 10:1 bis 1:50, höchstvorzugsweise 2:1 bis 1:10, optional unter Zugabe von Zusatz- und/oder Hilfsstoffen in galenisch üblichen Zusatzmengen, gemischt.
In aller Regel wird die pharmazeutische Zusammensetzung weitere Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, insbesondere galenische Hilfsstoffe, enthalten, deren Auswahl von der gewählten Darreichungsform abhängt. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann dabei in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische Verbindungen kommen beispielsweise Ca++, CaCl+, Na+, K+, Li+ oder Cyclohexylammonium, bzw. Cl", Br", Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat usw. in Frage. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.V., i.p., i.m., s. c.) oder Vernebelung (Aerosole), Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme, sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talcum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist. Bevorzugt sind Lösungen zur Injektion in der fachüblichen Herrichtung.
Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N"-Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, N- Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbicarbonat , oder Natriumcarbonat . Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.
Physiologisch verträgliche Salze, sei es des Lipopeptids, sei es des Cyclodextrins oder Cyclodextrinderivats, sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, p- Toluolsulfonsäure, oder mit anorganischen oder organischen Basen, wie NaOH, KOH, Mg(OH)2/ Diethanolamin, Ethylendiarain, oder mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Glutaminsäure usw. oder mit anorganischen Salzen, wie CaCl2, NaCl oder deren freie Ionen, wie Ca2+, Na+, Cl", SO4 2" oder Kombinationen hieraus . Sie werden nach Standardmethoden hergestellt.
Im Einzelnen kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthalten: A) 0,01 bis 80 Gewichts-%, insbesondere 0,05 bis 50 Gewichts-%, vorzugsweise 0,1 bis 30 Gewichts-%, Lipopeptid, B) 0,01 bis 99 Gewichts-%, insbesondere 0,05 bis 80 Gewichts-%, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gewichts-% Cyclodextrin bzw. Cyclodextrinderivat, C) 0,1 bis 99,8 Gewichts-%, insbesondere 1 bis 80 Gewichts-%, vorzugsweise 1 bis 50 Gewichts-% Zusatz- und/oder Hilfsstoffe sowie optional Verdünnungsmittel, wobei sich die Komponenten A) bis C) stets zu 100% addieren und wobei das Lipopeptid in einer physiologisch wirksamen Dosis mit dem Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat in einem molaren Verhältnis Lipopeptid/Cyclodextrin von 1:500 bis 10:1, vorzugsweise 1:100 bis 10:1, höchstvorzugsweise 1:100 bis 2:1, optional unter Zugabe von Zusatz- und/oder
Hilfsstoffen in galenisch üblichen Zusatzmengen, gemischt wird.
Sofern vorstehend und nachstehend Angaben zu Gew.-%, molaren Verhältnissen und/oder Dosen gemacht sind, beziehen sich die angegebenen Werte stets auf die sogenannte freie Säure des Lipopeptids, sofern es in Salzform eingesetzt wird. Gegenionen von Salzformen sind also nicht mit berechnet, sondern durch, das atomare Gewicht von Wasserstoff ersetzt. Gegenionen sind vielmehr als Zusatz- oder Hilfsstoffe eingesetzt.
Die Erfindung betrifft des Weiteren die Verwendung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen, bakteriellen und/oder parasitären Infektionskrankheiten und/oder von Pilzerkrankungen. Beispiele für in Frage kommende Erkrankungen oder
Anwendungsgebiete sind: Atemwegsinfektionen, Haut- und Weichteilinfektionen, HarnwegsInfektionen, Gallenwegsinfektionen, Sepsis, Endokarditis, Meningitis, OP-Prophylaxe, Wundinfektionen oder intraabdominale Infektionen.
Bevorzugt ist es, wenn das Arzneimittel zur oralen Gabe oder zur Injektion galenisch hergerichtet ist.
Die Erfindung betrifft des Weiteren ein Verfahren zur Behandlung einer bakteriellen, viralen oder parasitären Infektionskrankheit oder einer Pilzerkrankung, wobei einer Person, die an der Krankheit erkrankt ist oder droht hieran zu erkranken, eine physiologisch wirksame Dosis eines erfindungsgemäßen Arzneimittels dargereicht wird. Dabei kann die Tagesdosis von 1 bis 50000 mg, vorzugsweise 50 bis 30000 mg, höchstvorzugsweise von 100 bis 20000 mg, Lipopeptid über einen Zeitraum von 1 bis 60 Tage, vorzugsweise 1 bis 30 Tage, betragen.
Es können Verpackungseinheiten mit einer Mehrzahl von Gabeeinheiten vorgesehen sein, wobei jede Gabeeinheit zur Gabe innerhalb des vorstehenden Behandlungsplans hergerichtet ist. Beispielsweise kann eine
Verpackungseinheit nl=5 bis n2=500 Gabeeinheiten enthalten, wobei jede Gabeeinheit ml=l/5 bis m2=l Tagesdosis an Lipopeptid enthält . Die Verpackungseinheit ist dann für einen Behandlungsplan eingerichtet, welcher 1 bis 5 Gaben pro Tag über eine Dauer von ol bis o2 Tagen vorsieht, wobei sich o dann berechnet als ol=nl*m2 und o2=n2*ml, bzw. bei vorgegebenem o und m sich n berechnet als n = o/m.
Im Folgenden wird die Erfindung durch Vergleichsbeispiele und nicht limitierende erfindungsgemäße Beispiele näher erläutert .
Beispiel 1: Minimierung der Friulimicin B-induzierten
Hämolyse durch Humanes Serum Albumin (HSA) ; Vergleichsbeispiel
Na2-Friulimicin B wurde in einer Konzentration von 6400 mg/1 in 0,9 % NaCl-Lösung mit 20, 15, 10, 5, 1 oder 0% HSA gelöst. Durch Verdünnung mit 0,9% NaCl und den jeweiligen HSA-Konzentrationen wurden weitere Stammlösungen von 3200, 1600, 800, 200 und 100 mg/1 Na2-Friulimicin für jede der aufgelisteten HSA-Konzentrationen hergestellt. Nach Vorinkubation für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurden jeweils 40 μl der Friulimicin B/HSA Mischung mit 40 μl frischem venalen menschlichen Blut gemischt und anschließend bei 37° C für 180 min inkubiert. Als Negativkontrolle wurden Mischungen von Vollblut mit den unterschiedlichen HSA-Konzentrationen in 0,9% NaCl angesetzt, als Standard für die Kompletthydrolyse wurde eine Mischung von 40 μl frischem venalen menschlichen Blut mit 40 μl Wasser eingesetzt. Anschließend wurde der Grad der durch die Inkubation induzierten Hämolyse wie folgt bestimmt: Die Proben wurden vorsichtig entweder mit Wasser (Standard) oder mit 1 ml 0,9% NaCl gemischt. Nach Zentrifugation der Proben bei 2500 RFC (5 min) wurde die Absorption des Überstandes im Spektralphotometer bei 540 nm bestimmt. Vor der Messung der Proben wurde das Spektralphotometers mit der jeweiligen oben beschriebenen Negativkontrolle kalibriert. Für die Bestimmung des Grads der Hämolyse der verschiedenen Reaktionsansätze wurde der Messwert des Standards mit kompletter Hämolyse als 100 % gesetzt. Die Messwerte der verschiedenen Reaktionsansätze werden ins Verhältnis zum Wert dieses Standards gesetzt und in Prozent angegeben. Tabelle 1 zeigt das Ergebnis des Hämolyseversuchs mit Na2-Friulimicin B und verschiedenen HSA-Konzentrationen durchgeführt mit menschlichem Blut.
Hierbei beziehen sich die Angaben der Konzentration des HSA (in % w/v) sowie des Na2-Friulimicin B (in mg/1, freie Säure) auf die Endkonzentrationen im Reaktionsansatz.
Tabelle 1
Hämolytische Aktivität in- Abhängigkeit von der Na2-Friulimicin B-Konzentration (mg/1) in Anwesenheit von verschiedenen HSA-Konzentrationen in vitro (Angabe in %)
Friulimicinkonzentration in mg/1 0 0 100 200 800 1600 3200
Ansatz mit 0% HSA 0 4, 6 5, ,2 6,5 11,8 13,6 Ansatz mit 2,5% 0 0, 7 2 2,7 3, .2 3, ,9 HSA
Ansatz mit 5% HSA 0 0, 1 1 1,9 1, .1 1, ,7 Ansatz mit 7,5% 0 0 O1 ,4 1,6 1, .5 1, ,3 HSA
Ansatz mit 10% HSA 0 0 0,3 0,5 0,8 0,3
HSA unterdrückt mit guter Effizienz die durch Na2- Friulimicin B-induzierte Hämolyse ab einer Konzentration von etwa 2,5%. Die sich anschließende Bestimmung des Gehalts an freiem Hämoglobin im Serum zeigte, dass nach Vorinkubation mit 5% - 10% HSA (w/v) , finale Konzentration im Reaktionsansatz) die Friulimicin B-induzierte Hämolyse signifikant minimiert werden konnte.
Die Bestimmung der antibiotischen Aktivität von derartigen Na2-Friulimicin B/HSA Zusammensetzungen in vitro mit Staphylococcus aureus und Enterococcus faecalis gemessen entsprechend den folgenden erfindungsgemäßen Beispielen, zeigte jedoch, wie in Tabelle 2 dargestellt, ebenfalls eine starke Reduktion der antibiotischen Aktivität.
Tabelle 2 Bestimmung der minimalen Hemmhofkonzentration (MHK) von Na2-Friulimicin in Anwesenheit von HSA
MHK- Wert
Mediumszusatz [μg/ml]
S. aureus ATCC 29213 0% HSA 2
S. aureus ATCC 29213 L4% HSA 8
E. faecalis ATCC 29212 0% HSA 4
E. faecalis ATCC 29212 4% HSA >64
Beispiel 2: Minimaerung der durch Na2-Friulimicin B- induzierten Hämolyse durch den Zusatz von Cyc1odextrinen
Dieses Beispiel zeigt die Wirkung verschiedener modifizierter oder unmodifizierter Cyclodextrine auf den durch Lipopeptide-induzierten hämolytischen Effekt. Hierbei dient Na2-Friulimicin B als Beispielmolekül für die Antibiotika der Lipopeptide.
Na2-Friulimicin B wurde in einer Konzentration von 3200 mg/1 in 0,9 % NaCl-Lösung gelöst. Durch Verdünnung mit 0,9% NaCl wurden weitere Stammlösungen von 1600, 800, 200, 100 und 50 mg/1 Na2-Friulimicin hergestellt. Je 20 μl dieser Stammlösungen wurden jeweils mit 20 μl 0,9%igem NaCl oder 2%igen Lösungen von (2-Hydroxypropyl) -γ-Cyclodextrin(HP-γ- CD) , (2-Hydroxypropyl) -/3-Cyclodextrin (HP-/3-CD) oder α- Cyclodextrin (α-CD) in 0,9% NaCl vorsichtig gemischt. Die Vorinkubation und Versuchsdurchführung zur Bestimmung der hämolytischen Aktivität mit frischem venalen menschlichen Blut wurde entsprechend dem Beispiel 1 durchgeführt . Experimente bei einer Endkonzentration von 0,5 % (w/v) der unterschiedlichen Cyclodextrine und den angegebenen
Endkonzentrationen des Na2-Friulimicin B (in mg/1, freie Säure) erbrachten die in Tabelle 3 dargestellten Ergebnisse.
Tabelle 3
Hämolytische Aktivität in Abhängigkeit von der Na2-
Friulimicin-Konzentration in Anwesenheit verschiedener
Cyclodextrine in vitro (Angabe in %)
Figure imgf000027_0001
Die Bestimmung des Gehalts an freiem Hämoglobin im Serum zeigte, dass nach Vorinkubation mit 0,5 % HP-γ-CD keine signifikante Reduktion der Na2-Friulimicin B-induzierten Hämolyse feststellbar war. γ-Cyclodextrine haben aufgrund ihres Zuckergrundgerüsts im Vergleich zu α- und ß- Cyclodextrinen ein größeres Hohlraumvolumen in ihrer hydrophoben Bindetasche. Überraschenderweise konnte jedoch nach Vorinkubation mit 0,5 % HP-/3-CD und α-CD eine signifikante Reduktion der di-Natrium-Friulimicin B- induzierten Hämolyse nachgewiesen werden.
Beispiel 3: Minimierung der Ca2Cl2-Friulimicin B- induzierten Hämolyse durch den Zusatz von modifizierten /3-Cyclodextrinen
Dieses Beispiel zeigt die Wirkung von ß-Cyclodextrinen auf den durch Lipopeptide-induzierten hämolytischen Effekt in
Anwesenheit von hohen Konzentrationen des Lipopeptids .
Hierbei dient Ca2Cl2-Friulimicin B als Beispielmolekül für die Antibiotika aus der Klasse der Lipopeptide und
Sulfobutylether-ß-Cyclodextrin (SBE-ß-CD) sowie HP-/3-CD als
Beispiele für modifizierte /?-Cyclodextrine.
Ca2Cl2-Friulimicin B wurde in einer Konzentration von 100, 50, 40, 30, 20, 10 und 5 g/l in 20, 15, 12,5, 10, 7,5%
SBE-ß-CD in 0,9 % NaCl-Lösung beziehungsweise 12,5% HP-ß-CD in 0,9 % NaCl-Lösung gelöst. Die Vorinkubation und Versuchsdurchführung zur Bestimmung der hämolytischen Aktivität mit frischem venalen menschlichen Blut wurden entsprechend dem Beispiel 1 durchgeführt. Abweichend erfolgte die Inkubation der finalen Reaktionsansätze mit Blut für 60 min bei 37° C. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Angaben des Ca2Cl2-Friulimicin B (in mg/1, freie Säure) und der Cyclodextrine beziehen sich auf die Endkonzentrationen im Reaktionsansatz.
Tabelle 4
Hämolytische Aktivität in Abhängigkeit von der Ca2Cl2-
Friulimicin-Konzentration in Anwesenheit verschiedener
Cyclodextrine in vitro (Angabe in %)
Figure imgf000029_0001
Überraschenderweise konnte festgestellt werden, daß HP-/3- CD, insbesondere aber auch SBE-/3-CD selbst bei sehr hohen Konzentrationen des hämolytisch sehr aktiven Ca2Cl2-Salzes von Friulimicin B die durch den Wirkstoff induzierte Hämolyse unterdrücken. Diese Ergebnisse zeigen, dass selbst bei extremen Wirkstoffkonzentrationen, die nur für kurze Zeit unmittelbar an Injektions- oder Infusionsstellen auftreten, nach Vorinkubation mit modifizierten ß- Cyclodextrinen die hämolytische Wirkung von Ca2Cl2- Friulimicin B über einen Zeitraum von einer Stunde signifikant unterdrückt werden kann.
Beispiel 4: Minimierung der Daptomycin-induzierten Hämolyse durch den Zusatz von modifizierten ß-
Cyclodextrinen Dieses Beispiel zeigt die Wirkung eines
Sulphoalkylethercyclodextrins auf den durch das Lipopeptid Daptomycin bei isolierten Erythrozyten in der Anwesenheit von CaCl2 induzierten hämolytischen Effekt.
Daptomycin wurde in einer Lösung von 0% oder 2,5% SBE-/3-CD in 0,9 % NaCl, 2 , 5 mM CaCl2 gelöst. Zur Durchführung der Hämolyseversuche wurden Erythrozyten aus frischem venalen menschlichen Blut, das in heparinisierten Probenröhrchen aufgefangen wurde, isoliert. Hierzu wurden die Erythrozyten durch Zentrifugation bei 2500 RFC (5 min) sedimentiert . Die Erythrozyten wurden dreimal mit 0,9% NaCl gewaschen und nach der abschließenden Zentrifugation in einem Volumen 0,9% NaCl aufgenommen, das dem Ausgangsvolumen der
Blutprobe entsprach. 40 μl der Erythrozyten wurden mit 40 μl der vorstehend beschriebenen Reaktionsansätze versetzt und 5 Stunden bei 37° C unter stetem vorsichtigem Schütteln inkubiert . Die weitere Versuchsdurchführung zur Bestimmung der hämolytischen Aktivität wurde entsprechend dem Beispiel 1 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Hierbei beziehen sich Angaben der Konzentrationen von SBE-/3-CD (in % w/v) sowie des Daptomycin (in mg/1, freie Säure) auf die Endkonzentrationen im Reaktionsansatz.
Tabelle 5
Hämolytische Aktivität in Abhängigkeit von der Daptomycin- Konzentration in Anwesenheit von SBE-/3-CD in vitro (Angabe in %)
Figure imgf000031_0001
SBE-/3-CD unterdrückt auch im Versuch mit isolierten Erythrozyten die durch ein Lipopeptid, hier Daptomycin, induzierte Zelllyse. Dieses Experiment zeigt, dass SBE-/3-CD toxische Eigenschaften sehr unterschiedlicher Lipopeptide unterdrücken kann. Die hämolytischen Eigenschaften des Daptomycin sind auf eine unmittelbare Interaktion mit der Erythrozytenmembran zurückzuführen. Ähnliche Mechanismen liegen der für Daptomycin beschriebenen toxische Wirkung auf den Skelettmuskel zugrunde, so dass eine Formulierung von Daptomycin oder seinen Derivaten mit Cyclodextrinen auch diesen toxischen Effekt minimiert.
Beispiel 5 : Auswirkungen des Zusatzes von Cyclodextrinen auf die antibiotische Aktivität von Ca2Cl2- Friulimicin B.
Die Auswirkungen von Cyclodextrinen auf die antibiotische Aktivität von Ca2ci2-Friulimicin B wurden durch in vitro Experimente zur Wachstumsinhibition von gram-positiven Bakterien untersucht . Hierbei wurde die minimale Hemmkonzentration zur Wachstumsinhibierung durch Kultivierung der Bakterien auf Nähragar (Agardilution) nach den CLSI (früher NCCLS) Richtlinien bestimmt (National
Committee for Clinical Laboratory Standards. 2003. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved Standard — 6th ed. Document M7-A6. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, USA) . Dabei wurden verschiedene molare Mischungsverhältnisse des Lipopeptids Ca2Cl2- Friulimicin B mit SBE-/3-CD in Ca-Ionen adjustiertem Müller- Hinton Medium getestet. Die für die Kultivierungsmethoden getesteten gram-positiven Stämme waren:
Staphylococcus carnosus ATCC 51365 (DSM 20501) Staphylocσccus aureus ATCC 29213 (DSM 2569) Staphylococcus aureus ATCC 33592 (DSM 11729) Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 (DSM 1798)
Die eingesetzten Zellmengen pro Spot (Sollwert: 5 * 103 - 5 * 104 CFU) lagen bei: S. carnosus ATCC 51365 5,5 X 103 CFU S. aureus ATCC 29213 7,6 X 103 CFU S. aureus ATCC 33592 2,2 X 104 CFU S. epidermidis ATCC 12228 1,1 X 104 CFU
Tabelle 6
Antibiotische Aktivität (MHK in /ig/ml) von Ca2Cl2- Friulimicin B in Abhängigkeit von der SBE-ß-CO-Menge (angegeben ist das molare Mengenverhältnis) in vitro
Figure imgf000032_0001
Überraschenderweise beeinflusst das Cyclodextrin in diesen Experimenten die antibiotische Aktivität von Ca2Cl2- Friulimicin B nicht negativ obwohl durch die molekulare Interaktion der Cyclodextrine mit Friulimicin bei den gleichen molaren Verhältnissen die hämolytische Eigenschaft des Lipopeptids fast komplett unterdrückt werden kann. Beispiel 6: Inhibierung der hämolytischen Aktivität verschiedener Lipopeptide durch Cyclodextrine
Dieses Beispiel zeigt die Wirkung eines
Sulphoalkylethercyclodextrins auf den durch verschiedene Lipopeptide induzierten hämolytischen Effekt. Die Lipopeptide wurden in einer Konzentration von 6400 mg/1 in 0,9 % NaCl-Lösung gelöst. Durch Verdünnung mit einem Volumen 0,9% NaCl oder 0,9% NaCl/10% SBE-/3-CD wurden jeweils Stammlösungen von 3200 mg/1 Lipopeptid (freie Säure) mit oder ohne 5% SBE-/3-CD hergestellt. Die Vorinkubation und Versuchsdurchführung zur Bestimmung der hämolytischen Aktivität mit frischem venalen menschlichen Blut wurde entsprechend dem Beispiel 1 durchgeführt und erbrachten die in Tabelle 7 dargestellten Ergebnisse. Dargestellt ist die prozentuale Inhibition der Lipopeptid- induzierten Hämolyse durch die Anwesenheit von 2,5% SBE-/3- CD bei einer Lipopeptid-Konzentration von 1600 mg/1. Bei den getesteten Lipopeptiden handelt es sich um Friulimicin- Derivate und Amphomycin-Derivate, deren Acylrest verändert wurde. Alle Lipopeptide weisen eine Struktur gemäß Formel I
Y-X-Dab-Pip-MeAsp-Asp-Gly-Asp-Gly-Dab-Val-Pro
Formel I
auf, wobei die untersuchten Lipopeptide folgendermaßen charakterisiert sind: X Y
Amphoraycin Asp 10-Methyldodec-3en-säure
Friulimicin B Asn 12-methyltridec-3-en-säure
CBS000201 Asn 12-Methyltridecansäure
CBSÖ00205 Asn 15-Phenyl-n-pentadecaiicarbonsäure
CBS000203 Asn Stearinsäure
CBS000204 Asn γ- Linolensäure
CBS000217 Asn 4- [2- (4-Phenethyl-phenyl) -ethyl] - benzoesäure
und Y durch Amidierung mit dem extrazirkuläre Asn oder Asp des Peptids verknüpft wurde. Zur Herstellung solcher Lipopeptide wird im Einzelnen beispielsweise auf die Literaturstelle EP 0 688 789 Al verwiesen.
Tabelle 7
Inhibition der hämolytischen Aktivität verschiedener
Lipopeptide bei einer Konzentration von 1600 mg/1 in
Anwesenheit von 2,5 % SBE-ß-CD
Figure imgf000034_0001
Diese Ergebnisse zeigen, daß Cyclodextrine im Wesentlichen unabhängig vom Acyl- und Peptidylrest eines Lipopeptids in der Lage sind, die Hämolyse zu reduzieren. Beispiel 7: Herstellung einer Ca2Cl2-Friulimicin B Injektionslösung.
100 mg Ca2Cl2-Friulimicin B und 770 mg SBE-ß-CD werden in steriler 0,9% NaCl-Lösung gelöst, durch eine Polyethersulfon-Membran (0,2 μm, non-pyrogenic) filtriert und lyophilisiert. Das gesamte Lyophilisat wird in 10 ml Wasser für Injektionslösungen gelöst, in eine sterile Ampulle gefüllt. Anschließend wird die Ampulle mit einem Septum verschlossen.
Beispiel 8: Minimierung der Ca2Cl2-Friulimicin B- induzierten Hämolyse durch den Zusatz unterschiedlicher Konzentrationen von SuIfobutylether-ß-Cyclodextrin (SBE-ß-CD)
Dieses Beispiel zeigt die Wirkung unterschiedlicher Verhältnisse von Cyclodextrinen zu Lipopeptide auf den durch die Lipopeptide induzierten hämolytischen Effekt. Hierbei dient Ca2Cl2-Friulimicin B als Beispielmolekül für die Antibiotika aus der Klasse der Lipopeptide und SuIfobutylether-ß-Cyclodextrin (SBE-jS-CD) als Beispielmolekül für die Cyclodextrine.
Ca2Cl2-Friulimicin B wurde in einer Konzentration von 2500 mg/1 in 0,9 % NaCl-Lösung gelöst. Unterschiedlichen Ansätzen dieser 0,9 % NaCl-Lösungen wurden verschiedene SBE-ß-CD Konzentrationen zugesetzt, so daß folgende molare Verhältnisse (SBE-ß-CD : Friulimicin B) vorlagen: 0:1; 1:10; 1:5; 1:1; 2,5:1; 5:1; 10:1. Die Vorinkubation und Versuchsdurchführung zur Bestimmung der hämolytischen Aktivität mit frischem venalen menschlichem Blut wurden entsprechend dem Beispiel 1 durchgeführt. In Tabelle 8 ist dargestellt, welcher Anteil der durch 2500 mg/1 Ca2Cl2-Friulimicin B in Abwesenheit von SBE-/3-CD induzierten Hämolyse durch den Zusatz von SBE-/3-CD in den angegebenen molaren Verhältnissen reduziert wird.
Angaben des Gehalts an Ca2Cl2-Friulimicin B (in tng/1) beziehen sich auf die Endkonzentrationen der freien Säure des Friulimicin B im Reaktionsansatz. Die Angaben des molaren Verhältnisses beziehen sich jeweils auf die freien Säuren von Friulimicin B und SBE-/3-CD.
Tabelle 8
Reduktion der durch 2500 mg/1 Ca2Cl2-Friulimicin B induzierten Hämolyse durch SBE-/3-CD in vitro (Angabe in %)
Molares Verhältnis SBE-/S-CD : Friulimicin B Reduktion der induzierten Hämolyse
0 : 1 0 %
1 : 10 11 %
1 : 5 28 %
1 : 1 80 %
2,1 5 : 1 96 %
5 : 1 98 %
10 : 1 100 %
Überraschenderweise konnte festgestellt werden, daß SBE-jß- CD schon in substöchiometrischen Konzentrationen die durch Ca2Cl2-Friulimicin B-induzierte Hämolyse selbst bei einer Friulimicin B-Konzentration von 2500 mg/1 während einer Inkubationsdauer von 3 Stunden unterdrückt. Beispiel 9 : Auswirkung von Cyclodextrinen auf die haemolytische Aktivität eines zyklischen Peptids
Dieses Beispiel betrifft die Inhibierung der haemolytisehen Aktivität verschiedener Lipopeptide durch Cyclodextrine und zeigt die Wirkung eines Sulphoalkylethercyclodextrins auf den durch das zyklische Peptid Tyrocidin induzierten hämolytischen Effekt. Tyrocidin wurde in einer Konzentration von 6400 mg/1 in 0,9 % NaCl-Lösung gelöst. Durch Verdünnung mit einem Volumen 0,9% NaCl oder 0,9% NaCl/10% SBE-/3-CD wurden jeweils Stammlösungen von 3200 mg/1 Tyrocidin mit oder ohne 5% SBE-ß-CD hergestellt. Die Vorinkubation und Versuchsdurchführung zur Bestimmung der hämolytischen Aktivität mit frischem venalen menschlichem Blut wurde entsprechend dem Beispiel 1 durchgeführt. Die Auswertung dieses Versuchs zeigte, daß die durch 1600 mg/1 Tyrocidin induzierte Hämolyse in Anwesenheit von 2,5% SBE- ß-CD um 178% verstärkt wird. Der Zusatz von Cyclodextrinen unterdrückt also nicht für jede hämolytisch wirkende Substanz die Lyse der Erythrozyten.
Beispiel 10: Minimierung der Ca2Cl2-Friulimicin B- induzierten Hämolyse mit Hundeblut durch
Sulfobutylether-/3-Cyclodextrin (SBE-ß-CD)
Dieses Beispiel zeigt die Wirkung von ß-Cyclodextrinen auf den durch Lipopeptide-induzierten hämolytischen Effekt mit dem Blut verschiedener Organismen. Hierbei dient Ca2Cl2- Friulimicin B als Beispielmolekül für die Antibiotika aus der Klasse der Lipopeptide und Sulfobutylether-ß- Cyclodextrin (SBE-/3-CD) als Beispiele für modifizierte ß- Cyclodextrine. Die Experimente wurden mit Hundeblut durchgeführt .
Ca2Cl2-Friulimicin B wurde in 0,9 % NaCl-Lösung mit und ohne Zusatz von SBE-/3-CD gelöst. Im Ansatz mit SBE-/3-CD lag ein molares Verhältnisse (SBE-/3-CD : Friulimicin B) von 2,5 : 1 vor. Die Vorinkubation und Versuchsdurchführung zur Bestimmung der hämolytischen Aktivität mit venalem Hundblut wurden entsprechend dem Beispiel 1 durchgeführt . Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 dargestellt. Angaben des Gehalts an Ca2Cl2-Friulimicin B (in mg/1) beziehen sich auf die Endkonzentrationen der freien Säure des Friulimicin B im Reaktionsansatz. Die Angaben des molaren Verhältnisses beziehen sich jeweils auf die freien Säuren von Friulimicin B und SBE-ß-CD.
Tabelle 9
Reduktion der durch Ca2Cl2-Friulimicin B induzierten Hämolyse durch SBE-ß-CD in vitro mit Blut von Hund (Angabe in %)
Figure imgf000038_0001
Das Beispiel zeigt, daß SBE-/3-CD in einem molaren Verhältnis von 2,5 : 1 (SBE-ß-CD : Friulimicin B) die durch Ca2Cl2-Friulimicin B induzierte Lyse von Erythrozyten in Hundeblut unterdrückt .
Beispiel 11: Minimierung der Ca2Cl2-Friulimicin B- induzierten Hämolyse mit Blut von Makakken (Macaca fascicularis) durch Sulfobutylether-/3- Cyclodextrin (SBE-ß-CD)
Dieses Beispiel zeigt die Wirkung von /3-Cyclodextrinen auf den durch Lipopeptide induzierten hämolytischen Effekt mit dem Blut verschiedener Organismen. Hierbei dient Ca2Cl2- Friulimicin B als Beispielmolekül für die Antibiotika aus der Klasse der Lipopeptide und Sulfobutylether-ß- Cyclodextrin (SBE-/3-CD) als Beispiel für Cyclodextrine. Die Experimente wurden mit dem Blut von Makakken durchgeführt .
Ca2Cl2-Friulimicin B wurde in 0,9 % NaCl-Lösung mit und ohne Zusatz von SBE-/3-CD gelöst. Im Ansatz mit SBE-ß-CD lag ein molares Verhältnisse (SBE-/3-CD : Friulimicin B) von 5 : 1 vor. Die Vorinkubation und Versuchsdurchführung zur Bestimmung der hämolytischen Aktivität mit venalem Makakkenblut wurden entsprechend dem Beispiel 1 durchgeführt. Angaben des Gehalts an Ca2Cl2-Friulimicin B (in mg/1) beziehen sich auf die Endkonzentrationen der freien Säure des Friulimicin B im Reaktionsansatz . Die Angaben des molaren Verhältnisses beziehen sich jeweils auf die freien Säuren von Friulimicin B und SBE-ß-CD.
Tabelle 10
Reduktion der durch Ca2Cl2-Friulimicin B induzierten Hämolyse durch SBE-ß-CD in vitro mit Blut von Makakken
(Angabe in %)
Figure imgf000039_0001
Das Beispiel zeigt, daß SBE-ß-CD in einem molaren Verhältnis von 5 : 1 (SBE-/3-CD : Friulimicin B) die durch Ca2Cl2-Friulimicin B induzierten Lyse von Erythrozyten in Blut von Makakken unterdrückt .
Beispiel 12 : Beeinflussung der antibiotischen Aktivität von
Lipopeptiden durch Cyclodextrine in vivo
Dieses Beispiel zeigt die Wirkung von /3-Cyclodextrinen auf die antibiotische Aktivität von Lipopeptiden in vivo. Hierbei dient Ca2Cl2-Friulimicin B als Beispielmolekül für die Antibiotika aus der Klasse der Lipopeptide und Sulfobutylether-|ß-Cyclodextrin (SBE-ß-CD) als Beispiele für modifizierte ß-Cyclodextrine. Dargestellt sind Ergebnisse einer Studie mit einem intranasalem Lungeninfektionsmodell in der Maus .
Ca2Cl2-Friulimicin B wurde in 0,9 % NaCl-Lösung mit und ohne Zusatz von SBE-ß-CD gelöst. Im Ansatz mit SBE-/3-CD lag ein molares Verhältnisse (SBE-/3-CD : Friulimicin B) von 2,5 : 1 vor. Die Angaben zur Ca2Cl2-Friulimicin B Konzentration (in mg/1) beziehen sich auf die Endkonzentrationen der freien Säure des Friulimicin B im Reaktionsansatz . Die Angaben des molaren Verhältnisses beziehen sich jeweils auf die freien Säuren von Friulimicin B und SBE-ß-CD.
Weibliche Mäuse (CFW-I (Harlan Winkelmann, Deutschland)) wurden intranasal mit Streptococcus pneumoniae L3TV (l*106 CfU/Maus) infiziert. 1 und 4 Stunden nach der Infizierung wurden den Tieren eine Gesamtdosis von 20 mg Ca2Cl2- Friulimicin B / kg mit und ohne SBE-/3-CD (5%) subkutan verabreicht . 24 Stunden nach Infektion wurde eine Keimzahlbestimmung in der Lunge durch Ausplattierung eines Gewebeaufschlusses auf Agarplatten in einer dem Fachmann vertrauten Weise durchgeführt. Die Auswertung dieser Studie zeigte, daß überraschenderweise SBE-/3-CD die antibiotische Wirkung von Ca2Cl2-Friulimicin B verstärkt (Mann Whitney- Test p=0, 0159) .
Beispiel 13 : Beeinflussung der akuten Toxizität von
Lipopeptiden durch Cyclodextrine in vivo
Dieses Beispiel zeigt die Wirkung von /3-Cyclodextrinen auf die durch hohe Konzentrationen von Lipopeptiden hervorgerufenen akuttoxischen Effekte in Mäusen. Hierbei dient Ca2Cl2-Friulimicin B als Beispielmolekül für die Antibiotika aus der Klasse der Lipopeptide und Sulfobutylether-jß-Cyclodextrin (SBE-jß-CD) als Beispiele für modifizierte ß-Cyclodextrine.
Ca2Cl2-Friulimicin B wurde in 0,9 % NaCl-Lösung mit und ohne Zusatz von SBE-/3-CD gelöst. Im Ansatz mit SBE-jß-CD lag ein molares Verhältnisse (SBE-jß-CD : Friulimicin B) von 2,5 : 1 vor. Die Angaben zur Ca2Cl2-Friulimicin B Konzentration (in mg/1) beziehen sich auf die Endkonzentrationen der freien Säure des Friulimicin B im Reaktionsansatz. Die Angaben des molaren Verhältnisses beziehen sich jeweils auf die freien Säuren von Friulimicin B und SBE-ß-CD.
Die Ca2Cl2-Friulimicin B-Lösungen mit und ohne SBE-/3-CD wurden weiblichen Mäusen (CFW-I (Harlan Winkelmann, Deutschland) ) einmalig verabreicht (iv) . Die Sterblichkeitsrate der Tiere innerhalb von 24 Stunden wurde bestimmt. Sie ist in Tabelle 11 dargestellt.
Tabelle 11 Sterblichkeitsrate von Mäusen nach einmaliger iv Verabreichung von Ca2Cl2-Friulimicin B mit und ohne SBE-/3-
CD (Angabe in %)
Figure imgf000042_0001
Das Beispiel zeigt, daß die akute Toxizität von Ca2Cl2- Friulimicin B durch die Anwesenheit von SBE-ß-CD in einem molaren Verhältnis von 2,5 : 1 (SBE-/3-CD : Friulimicin B) reduziert wird.

Claims

Patentansprüche :
1. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als
Wirkstoff ein Lipopeptid in physiologisch wirksamer Dosis sowie ein Cyclodextrin oder ein Cyclodextrin- Derivat .
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Lipopeptid eine Struktur gemäß Formel I
Y-X-Dab-Pip-MeAsp-Asp-Gly-Asp-Gly-Dab-Val-Pro
Formel I aufweist,
wobei X = eine der Aminosäuren Asn oder Asp ist, wobei Y = geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Acylrest mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen ist, der optional durch eine oder mehrere Phenyl- oder Cycloalkylgruppen unterbrochen oder mit solchen Gruppen verbunden oder durch einen oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, oder ein physiologisch verträgliches Salz einer solchen Verbindung.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Lipopeptid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "Amphomycin und Amphomycin-Derivate.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 3, wobei das Lipopeptid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "Amphomycin, Amphomycin- Derivate, Friulimicin, Friulimicin B, Friulimicin- Derivate, Daptomycin, Daptomycin-Derivate, Aspartocin, Aspartocin-Derivate, Glumamycin, Glumamycin-Derivate, Crystallomycin, Crystallomycin-Derivate, Zaomycin, Zaomycin-Derivate, Tsushimycin, Tsushimyin-Derivate, Laspartomycin, Laspartomycin-Derivate, Brevistin, Brevistin-Derivate, Cerexin B, Cerexin B-Derivate, Syringomycin und seine Derivate, Antibiotic A-30912 und seine Derivate, Antibiotic A-54145 und seine Derivate sowie Antibiotic A-21978C und seine Derivate".
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 4, enthaltend mehrere verschiedene Lipopeptide in jeweils physiologisch wirksamer Dosis.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 5, wobei das Lipopeptid als Alkali- oder Erdalkalisalz, vorzugsweise als Na- oder Calcium- SaIz, insbesondere als Di-Calcium-Salz (Ca2Cl2-SaIz) , oder als Ammoniumsalz vorliegt, oder wobei das Lipopeptid neutral ist, oder wobei das Lipopeptid als kationischer Anteil eines Salzes vorliegt, wobei in der letzten Alternative als Gegenion vozugsweise ein Ion aus der Gruppe bestehend aus „Hydrochlorid, SuIfonat, Nitrat, Phosphat, Succinat, Maleat, Citrat, Tartrat, Lactat, Gluconat undSulfonat" eingesetzt sein kann.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 6, enthaltend das Lipopeptid in einer Gesamtmenge von 0,001 bis 20 Gewichts-%, insbesondere von 0,05 bis 20 Gewichts-%, vorzugsweise von 0,1 bis 5 Gewichts-% .
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Cyclodextrin oder Cyclodextrin-Derivat ein α- oder ß-Cyclodextrin ist und vorzugsweise die allgemeine Formel II aufweist
Figure imgf000045_0001
Formel II
wobei Rl, R2, und R3 gleich oder verschieden und ein beliebiger physiologisch verträglicher Rest sein kann, vorzugsweise -H, Cl-C8-Alkyl, -SO2OH, -PO(OH)2, oder - CO-R4 mit R4 = Cl-C8-Alkyl ist, wobei das Cl-C8-Alkyl einfach oder mehrfach an gleichen oder an verschiedenen C-Atomen mit -OH, -COOH, -CONHR5, -NHCOR6, -SO2OH, - PO(OH)2, oder Tetrazol-5-yl mit R5 = -H oder Cl-C4- Alkyl und R6 = carboxylphenyl sein kann, wobei n = 6 oder 7 , wobei Rl, R2 und R3 in verschiedenen Glucopyranoseeinheiten randomisiert sein können, wobei ein Sauerstoffatom oder mehrere Sauerstoffatome der Glucopyranoseeinheiten, insbesondere das Sauerstoffatom an C6, durch Schwefelatome ersetzt sein können, einschließlich physiologisch verträglicher Salze solcher Cyclodextrine.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus "α-Cyclodextrin, ß-Cyclodextrin, Hydroxy- (Cl-C8-alkyl) -α-Cyclodextrin, Hydroxy- (Cl-C8~alkyl) -ß- Cyclodextrin, (2-Hydroxypropyl) -ß-Cyclodextrin, (2- Hydroxypropyl) -α-Cyclodextrin, Sulpho- (Cl-C8-alkyl) - ether-α-cyclodextrin, Sulpho- (Cl-C8-alkyl) -ether-ß - cyclodextrin, Sulphobutylether-α-cyclodextrin, Sulphobutylether-ß-cyclodextrin" .
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 9, enthaltend das Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat in einer Menge von 0,001 bis 50 Gewichts-%, insbesondere von 0,01 bis 30 Gewichts-%, vorzugsweise 0,1 bis 20 Gewichts-%.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, enthaltend weitere Zusatz- und/oder HilfStoffe, insbesondere galenische Hilfsstoffe.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 enthaltend
A) 0,001 bis 20 Gewichts-%, insbesondere 0,05 bis 20 Gewichts-%, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gewichts-%,
Lipopeptid,
B) 0,001 bis 79,9 Gewichts-%, insbesondere 0,01 bis 30 Gewichts-%, vorzugsweise 0,1 bis 20 Gewichts-% Cyclodextrin bzw. Cyclodextrinderivat, C) 0,1 bis 99,998 Gewichts-%, insbesondere 50 bis 99,98 Gewichts-%, vorzugsweise 95 bis 99,98 Gewichts-% Zusatz- und/oder Hilfsstoffe sowie optional Verdünnungsmittel , wobei sich die Komponenten A) bis C) stets zu 100% addieren.
13. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von viralen und/oder bakteriellen und/oder parasitären Infektionskrankheiten und/oder von Pilzerkrankungen.
14. Verwendung nach Anspruch 13 , wobei das Arzneimittel galenisch zur oralen Gabe oder zur Injektion hergerichtet ist durch Mischung mit galenischen HiIs- und Trägerstoffen.
15. Verfahren zur Behandlung einer bakteriellen, viralen oder parasitären Infektionskrankheit und/oder einer Pilzerkrankung, wobei einer Person, die an der
Krankheit erkrankt ist oder droht hieran zu erkranken, eine physiologisch wirksame Dosis eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 12 dargereicht wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei der Person eine Tagesdosis von 1 bis 50000 mg, vorzugsweise 50 bis 30000 mg, höchstvorzugsweise von 100 bis 20000 mg, Lipopeptid über einen Zeitraum von 1 bis 60 Tage, vorzugsweise 1 bis 30 Tage, dargereicht wird.
17. Verpackungseinheit mit einer Mehrzahl von
Gabeeinheiten, wobei jede Gabeeinheit zur Gabe innerhalb eines Behandlungsplans nach einem der Ansprüche 15 oder 16 hergerichtet ist.
18. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Lipopeptid in einer physiologisch wirksamen Dosis mit dem Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat in einem molaren Verhältnis Lipopeptid/Cyclodextrin von 100:1 bis 1:500, vorzugsweise 10:1 bis 1:50, höchstvorzugsweise 2:1 bis 1:10, optional unter Zugabe von Zusatz- und/oder Hilfsstoffen in galenisch üblichen Zusatzmengen, gemischt wird.
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