WO2007055044A1 - 麻酔覚醒促進剤 - Google Patents

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Kazunori Satou
Takashi Ogawa
Tetsuya Kouyama
Saori Mori
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Ajinomoto Co., Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to an anesthetic wake-promoting agent that promotes wakefulness from anesthesia, and more particularly to an anesthetic-wakefulness promoting agent that promotes wakefulness from anesthesia during a perioperative period. Furthermore, the present invention relates to a method for managing * promoting arousal from anesthesia by administering the arousal promoting agent. Furthermore, the present invention relates to an acidosis correcting agent, and also relates to a method for managing and promoting arousal from anesthesia while maintaining blood pH at a value close to a normal value.
  • anesthesia during surgery in this case can be broadly divided into general anesthesia and local anesthesia.
  • General anesthesia is performed during relatively large and complicated procedures, and general anesthesia includes inhalation anesthesia (gas anesthesia) and venous anesthesia.
  • inhalation anesthesia inhalation anesthesia
  • inhalation anesthetics such as ether, halothane, elflurane, isoflurane, methoxyflurane and sevoflurane are used.
  • Inhalation anesthesia has the great advantage that it is generally vaporized, absorbed immediately from the lungs and excreted from the lungs, and is characterized by rapid introduction of anesthesia and awakening from anesthesia.
  • inhalation anesthesia gas anesthesia
  • intravenous anesthetics such as pentobarbital, thiopental, methoxyhetal, and provophor are used for intravenous anesthesia.
  • Intravenous anesthetics are characterized by rapidly reaching the target organ (brain) by intravenous injection and losing consciousness.
  • There are various types such as short-acting and long-acting, depending on the type.
  • provophor a continuous-use intravenous anesthetic, is the mainstream in Japan, with 1% Dupriban Injection (AstraZeneca), 1% Provophor Injection (Maruishi Pharmaceutical), etc. being promoted .
  • Patent Document 1 JP 2004-149495 A
  • the present invention provides a method for promoting awakening without depending on the experience of an anesthesiologist for postoperative anesthesia, and an arousal promoting agent from anesthesia used therefor The task is to do.
  • arousal promoting agent from anesthesia used therefor The task is to do.
  • the present invention has the following configuration as an aspect thereof.
  • Anesthesia wake-promoting agent characterized by containing bicarbonate ion
  • Anesthesia as described in (1) or (2) above characterized by comprising sodium bicarbonate as a bicarbonate ion as a main component, and further using other electrolytes, glucose, and amino acids alone or in combination.
  • Arousal promoter characterized by comprising sodium bicarbonate as a bicarbonate ion as a main component, and further using other electrolytes, glucose, and amino acids alone or in combination.
  • the present invention provides:
  • the present invention provides, as another aspect,
  • An anesthesia wake-promoting agent according to any one of (1) to (8) above, Or a method of managing and promoting arousal from anesthesia characterized by administering an acidosis corrector;
  • the anesthesia wake-promoting agent provided by the present invention basically contains bicarbonate ions, and more specifically, sodium bicarbonate that becomes bicarbonate ions as an electrolyte is the main component. It is an infusion solution that can promote early arousal from general anesthesia after surgery.
  • an infusion solution containing sodium bicarbonate, which is a bicarbonate ion, as a main component as an electrolyte provided by the present invention quickly corrects acidosis and maintains blood pH at a normal value or a value close to a normal value. This increases the protein binding rate of the anesthetic administered by this method, which can promote early awakening from postoperative general anesthesia.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of Example 6.
  • Anesthesia wake-promoting agent or acidosis corrector (hereinafter simply referred to as anesthesia wake-promoting agent) provided by the present invention contains a bicarbonate ion having an action of promoting wake-up from anesthesia as described above. It is characterized by that. More specifically, the main component is sodium bicarbonate (sodium bicarbonate) as a bicarbonate ion, and other electrolytes, glucose, A preparation containing a single amino acid or a combination of a plurality of amino acids, preferably an infusion solution, an anesthesia wake-promoting agent in the form of Ringer's solution, maintenance solution, starter solution, dehydration correction solution or postoperative recovery solution, particularly Ringer's solution An anesthesia-wake promoting agent in the form of
  • the anesthetic / wakefulness-promoting agent containing bicarbonate ions provided in the present invention is in the form of a Ringer's solution formulation as an extracellular fluid replenisher
  • the bicarbonate ion concentration is 20 to 40 mEq / L, more preferably an infusion containing 22-30mEqZL.
  • the bicarbonate ion concentration is 15 to 30 mEq / L, more preferably 18 to 25 mE q / L. It is a blended infusion solution, and at the same time, as other electrolytes, sodium ions 30 to 40 mEq / L, potassium ions 15 to 25 mEq / L, chloride ions 30 to 40 mEq / L, and glucose 40 to 80 g / L is preferable.
  • Masle sodium ions 30 to 40 mEq / L, potassium ions 15 to 25 mEq / L, chloride ions 30 to 40 mEq / L, and glucose 40 to 80 g / L is preferable.
  • the anesthetic wake-promoting agent containing bicarbonate ions provided in the present invention is in the form of an initiating solution, a dehydration correction solution, or a postoperative recovery solution, the target bicarbonate ion concentration and Various electrolyte components are blended.
  • sodium ions 30 to 90mEq / L may contain sodium ions 30 to 90mEq / L, chlorine ions 35 to 80mEq / L, bicarbonate ions 20 to 30mEqZL, and glucose 25 to 40g / L. desirable.
  • sodium ions 60 to 90 mEq / L sodium ions 60 to 90 mEq / L, potassium ions 20 to 30 mEqZL, magnesium ions 0 to 5 mEq / L, chlorine ions 45 to 70 mEq / L, phosphorus 5 to 10 mmol ZL, bicarbonate ions 20 to It is desirable to contain 50mEq / L and glucose 10-35gZL.
  • electrolyte components can be used without particular limitation, if necessary.
  • Particularly preferable components are sodium chloride sodium, potassium salt potassium, calcium chloride, sodium magnesium salt, sodium hydrogen carbonate, sodium citrate, glucose and the like.
  • sodium bicarbonate which is a source of bicarbonate ions, which is an important base for controlling acid-base balance of extracellular fluid, It reacts with calcium and magnesium to precipitate insoluble calcium carbonate and magnesium carbonate, and has the property of raising the pH by releasing carbon dioxide when the aqueous sodium hydrogen carbonate solution is left or heated. From the above, it was difficult to obtain a stable sodium bicarbonate ion-containing preparation in terms of preparation.
  • the infusion solution containing bicarbonate ions of the present invention may be prepared at the time of use, or a combination of two agents of a sodium hydrogen carbonate solution and an electrolyte solution, or a preparation filled with these in a two-chamber container.
  • the transfusion as an anesthesia and wake-promoting agent containing bicarbonate ion provided by the present invention is stable in terms of formulation, and is administered to a patient during the perioperative period, thereby transfusion containing other acetic acid. It promotes early arousal from general anesthesia compared to infusions containing lactic acid and lactic acid.
  • the transfusion as an anesthetic wake-promoting agent containing bicarbonate ion provided by the present invention is preferably administered to a perioperative anesthetized patient, that is, administered as a perioperative transfusion. Promotes awakening from.
  • perioperative infusions when administered as Ringer's solution, specifically, it is used as follows.
  • the present invention manages and promotes anesthesia from anesthesia by administering the anesthesia arousal promoter of the present invention to a perioperative anesthetized patient. It becomes possible to make it.
  • raising the low blood pH increases the protein binding rate of anesthetics and accelerates wakefulness from anesthesia.
  • the anesthetic wakefulness-promoting agent of the present invention has an excellent acidosis correction effect, and thus maintains the blood pH at a normal value or a value close to the normal value. As a result, wakefulness from anesthesia is accelerated.
  • Ringer's solution as an anesthesia wake-promoting agent containing bicarbonate ion of the present invention significantly accelerates wakefulness in a rat partial hepatectomy model compared to lactated Ringer, and in an STZ-induced ureteric ketoacidosis model Significantly awakened compared to Ringer acetate.
  • sodium bicarbonate can supply bicarbonate ions without interfering with metabolism, so it can exert an alkalizing effect even in the presence of metabolic disorders and organ disorders.
  • the blood pH can be maintained at a high value as compared with the case where Ringer's solution is used. Therefore, the anesthetic / wakefulness-promoting agent of the present invention promotes awakening from anesthesia after the end of anesthesia by being administered during the perioperative period (during surgery).
  • an infusion preparation was prepared according to the formulation described in Table 1 below.
  • Each compounding component was dissolved in water to 10 L (pH measured value: 8.0), adjusted to pH 6.5 by bubbling carbon dioxide, then filtered and filled into a 500 mL glass vial. This was autoclaved at 115 ° C for 15 minutes, so that the bicarbonate ion (HCO-) concentration was 20. 0 22. 5 25. 0 27.
  • Example 2 Examination of f: awakening time using rat partial hepatectomy model (short-time operation)
  • Ringer's solution as an anesthetic wake-promoting agent containing the bicarbonate ion of the present invention consisting of the formulation shown in Table 4 below at 20 mLZKg / hour from a 7-week-old SD male rat placed in a right vein.
  • Administration was started, and provophor, an intravenous anesthetic, was continuously administered at 45 mgZkg / hour 30 minutes after the start of administration.
  • provophor an intravenous anesthetic
  • the time from the end of anesthesia administration to awakening was compared in each administration group.
  • the definition of arousal was defined as the time when the rat's normal reflex was restored and he was able to walk.
  • Ringer's solution administration group of the present invention 29 cases
  • Lactated Ringer's solution administration group 19 cases.
  • the administration group of Ringer's solution as an infusion solution that is an anesthesia wake-promoting agent of the present invention has a significantly faster time to wake-up than the Lactated Ringer's solution administration group. Yes (p ⁇ 0. 05), and the awakening time tended to be faster compared to the group treated with Ringer acetate ((p ⁇ 0.06)). Therefore, the characteristics of the arousal promoting effect from anesthesia possessed by the anesthesia awakening promoter of the present invention can be well understood.
  • Example 3 Examination of f: arousal rate using rat partial hepatectomy model (long-term operation)
  • Ringer's solution as an anesthetic wake-promoting agent containing the bicarbonate ion of the present invention consisting of the formulation shown in Table 4 above was injected into a 7-week-old SD male rat from a catheter placed in the right venous vein at 20 mLZKg / hr.
  • Provofor, a intravenous anesthetic was continuously administered at 45 mg / kg / hour.
  • the abdomen of the rat was opened, and about 30% of the liver (left and right outer lobes and left inner lobe) was excised 30 minutes after laparotomy, and the abdomen was closed 60 minutes after the laparotomy. finished.
  • Ringer's solution and anesthesia were administered for a total of 90 minutes from the end of surgery to 30 minutes, and the time from the end of anesthesia administration until waking up was compared for each administration group.
  • the definition of arousal was defined as the point when the rat's normal reflex was restored and he was able to walk.
  • Ringer's solution administration group of the present invention 38 cases
  • Lactated Ringer's solution administration group 18 cases.
  • Table 6 summarizes the arousal rate and average arousal time at 2 hours, 3 hours, and 4 hours after the end of anesthesia for each administration group.
  • the Ringer's solution administration group of the present invention had a shorter awakening time than the lactate Ringer's solution administration group (p ⁇ 0. 05).
  • Example 4 Study of translocation of blood anesthetic concentration using rat partial hepatectomy model
  • SD male rats (7 rats per group) fasted for about 16 hours from the day before the test contain the bicarbonate ion of the present invention consisting of the formulation described in Table 4 above from a catheter inserted by central vein placement.
  • Administration of Ringer's solution as an anesthetic wake-promoting agent was started at 20 mL / Kg / hour. From 30 minutes after the start of administration, Provofol (1% dupliban injection) was administered at 45 mg / kg / hour, and the abdomen of the rat was opened, and 15 minutes after the start of anesthetic administration At that time, approximately 75% of the liver was excised and closed 30 minutes after laparotomy. The drug was administered for 30 minutes during the operation, and Ringer's solution was administered for a total of 90 minutes until 30 minutes after the end of the anesthetic administration.
  • an acetate ringer solution or a lactate ringer solution having the formulation described in Table 4 above was used and tested in the same manner.
  • Table 7 (Ringer solution of the present invention), Table 8 (Ringer acetate solution), and Table 9 (Lactated Ringer solution) show the transition of plasma anesthetic (Provophor) in each group.
  • the plasma anesthetic (provophor) concentration showed the highest value immediately before the end of anesthetic administration (30 minutes after the start of administration) in each administration group, and gradually thereafter. Declined. There was no significant difference between the groups, but the plasma anesthetic concentration in the Lactated Ringer's solution administration group was determined at the end of anesthesia administration, 60 minutes after the end of anesthesia administration, and 90 minutes after the end of anesthesia administration. It was a high price trend.
  • Example 5 Effect of sputum on the binding of provophor to human serum albumin
  • 50 mM phosphate buffer was prepared and adjusted to pH 7.0, 7.2, 7.4, 7, 6 and 7.8, respectively, so that human serum albumin (hereinafter referred to as 40 mg / mL) was obtained. HAB) was added.
  • the ratio of free provophor shows a higher value as the pH of the solution is lower, and this indicates that the protein binding rate of provophor changes due to fluctuations in blood pH, and the percentage of free form increases as it becomes acidic. It was suggested to do. This suggests that even if the total provophor concentration is the same, in the acidosis state, the proportion of free provophor is higher than in the normal state, and the anesthetic action may be enhanced.
  • Example 6 Study on the relationship between acidosis and arousal time using streptozotocin (STZ) -induced rat diabetic ketoacidosis model (Part 1)
  • STZ was dissolved in 1 M citrate buffer to prepare an STZ aqueous solution, which was administered to rats via the tail vein at 100 mg / kg / mL. Blood gas at 48 hours after administration was measured to confirm the occurrence of acidosis.
  • the Japanese Pharmacopoeia Ringer's solution was administered as a test infusion solution through a catheter inserted by central vein placement for 90 minutes at 20 mLZkgZ time.
  • provophor 1% dupliban injection
  • a intravenous anesthetic was administered for 90 minutes. The time from the end of administration to awakening was measured.
  • Figure 1 shows the relationship between blood pH and time required for awakening.
  • Example 7 Study on waking time using STZ-induced rat diabetic ketoacidosis model (Part 2) —Comparison between the present invention and Ringer acetate
  • Ringer's solution the bicarbonate Ringer's solution, acetate Ringer's solution, or Japanese Pharmacopoeia Ringer's solution (hereinafter referred to as Ringer's solution) of the present invention is administered as a test infusion solution through a catheter inserted by central vein placement for 90 minutes at 20 mL / kgZ time, and at the same time, a vein anesthetic Provophor (1% dupliban injection) was also administered for 90 minutes. The time from the end of administration to awakening was measured.
  • Bicarbonate Ringer group of the present invention 33.7 ⁇ 21.5 minutes
  • the bicarbonate Ringer group of the present invention was the most awakened from anesthesia, and the Ringer group and Ringer group were almost equivalent.
  • the awakening time of the bicarbonate Ringer group of the present invention was significantly earlier than that of the acetate Ringer group (p ⁇ 0.05). Based on the above results, diabetic ketoacidosis produces a large amount of ketone bodies in the body, and the metabolism of ketone bodies antagonizes the metabolism of acetic acid. This was considered to have affected the awakening time because the acidosis correction effect was not sufficiently obtained.
  • the present invention provides Ringer's solution containing bicarbonate ions among extracellular fluid replenishers (Ringer's solution) that are replenished as a substitute for blood for patients in the perioperative period (in operation). Is used to correct acidosis and promote early awakening from anesthesia, and the stability of the infusion is good.By promoting early awakening, recovery of metabolic function is achieved, Recovery of spontaneous breathing and maintenance of the function of tissues' organs can be carried out at an early stage, thereby avoiding the risk of causing complications due to delays in the body's defense response and decreased immunity.
  • Ringer's solution containing bicarbonate ions among extracellular fluid replenishers (Ringer's solution) that are replenished as a substitute for blood for patients in the perioperative period (in operation). Is used to correct acidosis and promote early awakening from anesthesia, and the stability of the infusion is good.By promoting early awakening, recovery of metabolic function is achieved, Recovery of spontaneous breathing and maintenance of the function of tissues' organs can be carried out at an early stage,
  • the patient's care at the ICU due to the patient's delay in awakening can be reduced, and the work amount of the staff at the medical site can be reduced. Is.

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Abstract

　術後の麻酔からの覚醒について、麻酔科の専門医師による経験に頼ることなく、覚醒を促進させる方法、及びそれに使用する麻酔からの覚醒促進剤を提供することであり、麻酔からの覚醒を促進する作用を有する重炭酸イオンを含有する製剤であって、具体的には輸液の形態をとる麻酔覚醒促進剤、及び当該麻酔覚醒促進剤を投与することからなる麻酔からの覚醒を管理・促進させる方法であり、好ましくは、重炭酸イオンとしての重炭酸ナトリウムを主成分とし、さらに他の電解質、ブドウ糖、アミノ酸を単独若しくは複数種組合せたことを特徴とする麻酔覚醒促進剤、及びアシドーシス補正剤である。

Description

明 細 書
麻酔覚醒促進剤
技術分野
[0001] 本発明は、麻酔からの覚醒を促進させる麻酔覚醒促進剤に係わり、特に周術期の 麻酔からの覚醒を促進させる麻酔覚醒促進剤に関する。さらに本発明は、当該覚醒 促進剤を投与することによる麻酔からの覚醒を管理 *促進させる方法にも関する。 さらにまた本発明は、アシドーシス補正剤にも係わり、血液 pHを正常値に近い値に 維持し、麻酔からの覚醒を管理'促進させる方法にも関する
背景技術
[0002] 各種の手術に行うにあたって、患者を麻酔下に手術すること、すなわち周術期に患 者を麻酔させたもとで手術が行われている。この場合の手術時の麻酔は、大きく分け て全身麻酔と局所麻酔に大別されてレ、る。
[0003] 全身麻酔は、比較的大きな、複雑な施術の際に行われるものであり、全身麻酔には 吸入麻酔 (ガス麻酔）と静脈麻酔がある。吸入麻酔ではエーテル、ハロタン、エルフル ラン、イソフルラン、メトキシフルラン、セボフルラン等の吸入麻酔剤が使用されている 。吸入麻酔は一般的に気化させやすぐ肺から吸収され、肺から排泄されるという大 きな利点を有し、麻酔の導入及び麻酔からの覚醒が早いのが特徴である。しかしな がら、吸入麻酔 (ガス麻酔)では呼吸'心血管系に対する抑制作用（副作用）が大き いものである。
[0004] これに対して静脈麻酔にはペントバルビタール、チォペンタール、メトキシへタール 、プロボフォール等の静脈麻酔薬が使用されている。静脈麻酔薬は静脈内注射によ り標的臓器 (脳）に急速に到達して意識を消失させる特徴を有し、その種類によって 短時間作用型、長時間作用型など様々な種類があるが、現在、本邦では持続投与 型の静脈麻酔薬であるプロボフォールが主流となっており、 1 %デュプリバン注（ァス トラゼネカ社）、 1 %プロボフォール注（丸石製薬社)等が上巿されている。
[0005] 日本においては長く吸入麻酔が主流であった力 現在では持続型の静脈麻酔薬 の普及に伴い、吸入麻酔の使用頻度は減少傾向にあり、また吸入麻酔と静脈麻酔を 併用して使用することがおこなわれている。
[0006] 大きな、且つ複雑な手術時には全身麻酔のもとに施術が行われ、その麻酔に関し ては、全身麻酔の持続と覚醒のコントロールが困難なものであることから、手術にあた つては、執刀する外科医の他、手術を受ける患者の麻酔状態を管理、コントロールす る麻酔経験の豊富な麻酔科の専門医師がチームを組んで手術を行うことが行われて いる。
[0007] ところで全身麻酔は中枢 (脳）に作用するものであり、中枢機能を低下させることに より麻酔が行われる。脳は全身の代謝を司る重要な臓器であることから、脳機能の低 下により全身の代謝機能は低下することとなる。したがって、麻酔からの覚醒の遅延 は代謝機能の回復を阻害することとなり、 自発呼吸の回復の遅れや組織'臓器の機 能低下が持続され、その結果、生体防御反応の遅れ、免疫力の低下が生じて合併 症を引き起こす危険率が高まる。
[0008] そのため、一旦全身麻酔下に目的の手術が完了した場合には、麻酔からの覚醒が 速やかであることが好ましい。実際、医療の現場では、患者の覚醒遅延が生じた場合 には ICU (集中治療室）での患者のケアに時間と労力を割いており、これらのことから
、麻酔投与終了後の速やかな覚醒は、医療現場におけるスタッフの作業量を軽減す るだけでなぐ患者の術後の回復経過を良好に保っためには非常に重要であると考 られる。
[0009] し力 ながら、これまで麻酔からの覚醒を早める手段としては、手術時における施術 の進行の経緯と、その進行の経緯にあわせて患者に対する麻酔の深さ（全身状態） を観察し、麻酔の維持を投与速度によりコントロールすることで行われているものであ り、麻酔科の専門医師による経験に頼る以外に、特別の方法はなかった。
特許文献 1：特開 2004— 149495
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明は、かかる現状を鑑み、術後の麻酔からの覚醒について、麻酔科の専門医 師による経験に頼ることな 覚醒を促進させる方法、及びそれに使用する麻酔から の覚醒促進剤を提供することを課題とする。 [0011] かかる課題を解決するべく本発明者等は鋭意検討した結果、周術期（手術中）の患 者に対して重炭酸イオンを配合した周術期輸液を使用した場合には、酢酸イオン或 いは乳酸イオンを配合した周術期輸液を使用した場合に比較して、麻酔からの覚醒 が促進されることを見出した。
課題を解決するための手段
[0012] すなわち、本発明は、その態様として、以下の構成からなる。
(1)重炭酸イオンを含有することを特徴とする麻酔覚醒促進剤；
(2)電解質として重炭酸イオンを含有することを特徴とする上記（1)に記載の麻酔覚 醒促進剤；
(3)重炭酸イオンとしての炭酸水素ナトリウムを主成分とし、さらに他の電解質、ブドウ 糖、アミノ酸を単独若しくは複数種組合せたことを特徴とする上記（1)又は（2)に記 載の麻酔覚醒促進剤；
であり、より具体的には、本発明は、
(4)リンゲル液の形態にあることを特徴とする上記（1)、 (2)又は（3)に記載の麻酔覚 醒促進剤；
である。
[0013] また、本発明は別の態様として、
(5)重炭酸イオンを含有することを特徴とするアシドーシス補正剤；
(6)電解質として重炭酸イオンを含有することを特徴とする上記（5)に記載のァシド 一シス補正剤；
(7)重炭酸イオンとしての重炭酸ナトリウムを主成分とし、さらに他の電解質、ブドウ糖 、アミノ酸を単独若しくは複数種組合せたことを特徴とする上記（5)又は（6)に記載の アシドーシス補正剤；
であり、より具体的には、
(8)リンゲル液の形態にある上記（5)、 (6)又は（7)に記載のアシドーシス補正剤； である。
[0014] さらに本発明は、また別の態様として、
(9)周術期の麻酔患者に、上記（1)〜（8)のいずれかに記載の麻酔覚醒促進剤、ま たはアシドーシス補正剤を投与することを特徴とする麻酔からの覚醒を管理 ·促進さ せる方法；
である。
発明の効果
[0015] 本発明が提供する麻酔覚醒促進剤は、基本的には、重炭酸イオンを含有するもの であって、より具体的には電解質として重炭酸イオンとなる炭酸水素ナトリウムを主成 分として含有する輸液であり、術後の全身麻酔からの早期覚醒を促進し得るものであ る。
すなわち、本発明が提供する電解質として重炭酸イオンとなる炭酸水素ナトリウムを 主成分として含有する輸液は、アシドーシスを速やかに補正し、血液 pHを正常値もし くは正常値に近い値に維持することにより投与された麻酔薬の蛋白結合率を高め、こ れにより術後の全身麻酔からの早期覚醒を促進し得ることとなる。
[0016] したがって、麻酔からの覚醒遅延による代謝機能の回復を阻害することなぐ 自発 呼吸の回復、組織'臓器の機能維持が早期に行われ、その結果、生体防御反応の 遅れ、免疫力の低下などによる合併症を引き起こす危険性を回避し得るものである。
[0017] また、患者の覚醒遅延による ICUでの患者のケア等を少なくし得るものであり、医療 現場におけるスタッフの作業量を軽減することができる。
さらに、これまで麻酔科の専門医師による経験に依存していた施術後の全身麻酔 からの覚醒を、重炭酸リンゲル液を投与することにより行い得るものであり、麻酔科医 の経験に左右されなレ、、安定した全身麻酔からの早期覚醒を確保しうる利点を有し ている。
図面の簡単な説明
[0018] [図 1]実施例 6の結果を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 本発明が提供する麻酔覚醒促進剤又はアシドーシス補正剤（以下、単に麻酔覚醒 促進剤と記す）は、上記した如ぐ麻酔からの覚醒を促進する作用を有する重炭酸ィ オンを含有することを特徴とする。より具体的には、電解質として重炭酸イオンとして の重炭酸ナトリウム (炭酸水素ナトリウム）を主成分とし、さらに他の電解質、ブドウ糖、 アミノ酸を単独若しくは複数種組合せて配合した製剤であり、好ましくは輸液であって 、リンゲル液、維持液、開始液、脱水補正液又は術後回復液の形態にある麻酔覚醒 促進剤であり、特にリンゲル液の形態にある麻酔覚醒促進剤である。
[0020] この場合において、本発明で提供する重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤が 、細胞外液補充液であるリンゲル液製剤の形態であるならば、重炭酸イオン濃度とし て 20〜40mEq/L、より好ましくは 22〜30mEqZL配合した輸液であり、同時に他 の電解質として、ナトリウムイオン 130〜145mEqZL、カリウムイオン 2〜5mEq/L 、塩素イオン 90〜： 130mEq/L、カルシウムイオン 2〜5mEq/L、マグネシウムィォ ン 0· 5〜2. 5mEq/Lであり、クェン酸イオン 0〜7mEq/L、及びブドウ糖 0〜5g/ Lを含有することが好ましい。
[0021] また、本発明で提供する重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤が維持液の形態 であるならば、重炭酸イオン濃度として 15〜30mEq/L、より好ましくは 18〜25mE q/L配合した輸液であり、同時に他の電解質として、ナトリウムイオン 30〜40mEq /L、カリウムイオン 15〜25mEq/L、塩素イオン 30〜40mEq/Lであり、ブドウ糖 40〜80g/Lを含有することが好ましレ、。
[0022] また、本発明で提供する重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤が開始液、脱水 補正液又は術後の回復液の形態にあるならば、それぞれ目的とする重炭酸イオン濃 度と、各種電解質成分が配合される。
[0023] 具体的には、開始液であるならば、ナトリウムイオン 30〜90mEq/L、塩素イオン 3 5〜80mEq/L、重炭酸イオン 20〜30mEqZL、ブドウ糖 25〜40g/Lを含有する ことが望ましい。また、脱水補正液であるならば、ナトリウムイオン 60〜90mEq/L、 カリウムイオン 20〜30mEqZL、マグネシウムイオン 0〜5mEq/L、塩素イオン 45 〜70mEq/L、リン 5〜10mmolZL、重炭酸イオン 20〜50mEq/L、ブドウ糖 10 〜35gZLを含有することが望ましい。さらにまた術後回復液であるならば，ナトリウム イオン 30mEq/L、カリウムイオン 5〜10mEq/L、塩素イオン 20〜30mEq/L、 重炭酸イオン 10〜20mEq/L、ブドウ糖 30〜50g/Lを含有することが望ましい。
[0024] これらの電解質成分は、必要に応じて、特に制限なく使用することができる。例えば 、塩ィ匕ナトリウム、クェン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナ トリウム、リン酸水素ニナトリウム、グノレコン酸ナトリウム、グリセ口リン酸ナトリウム、リン ゴ酸ナトリウム、塩ィ匕カリウム、リン酸二カリウム、酢酸カリウム、クェン酸カリウム、乳酸 カリウム、グリセ口リン酸カリウム、リンゴ酸カリウム、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、 ダルコン酸カルシウム、グリセ口リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リンゴ酸カ ノレシゥム、塩化マグネシウム、ダルコン酸マグネシウム、グリセ口リン酸マグネシウム等 を用いることができる。
[0025] 特に好ましい成分としては、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム、塩化カルシウム、塩ィ匕マ グネシゥム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸ナトリウム、ブドウ糖等である。
[0026] 本発明が提供する重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤としての輸液において 、細胞外液の酸塩基平衡を司る重要な塩基である重炭酸イオンの供給源である炭酸 水素ナトリウムは、カルシウムやマグネシウムと反応し、不溶性の炭酸カルシウムや炭 酸マグネシウムを析出すること、また、炭酸水素ナトリウム水溶液を放置または加熱す ると炭酸ガスを放出して pHが上昇する性質を有していること等から、製剤的には安 定な炭酸水素ナトリウムイオン含有製剤を得ることは困難なものであった。したがって 、本発明の重炭酸イオンを含有する輸液は、用時調製、または炭酸水素ナトリウム液 と電解質液との 2剤の組み合わせ、またはこれらを二室容器に充填した製剤等であつ てもよいが、特に一液化されたもの力 使用時の利便性から好ましいものである。
[0027] 本発明が提供する重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤としての輸液は、製剤 的も安定なものであり、周術期に患者に投与することにより、他の酢酸を配合した輸 液や乳酸を配合した輸液に比較して全身麻酔からの早期覚醒を促進させるものであ る。
[0028] また、保存安定性試験において、空間部の炭酸ガス濃度においても保存前後で変 化は認められず、成分の分解も、沈殿もなぐ安定なものであった。
[0029] 本発明が提供する重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤としての輸液は、好ま しくは、周術期の麻酔患者に投与すること、すなわち周術期輸液として投与すること により、麻酔からの覚醒を促進する。具体的には、周術期輸液のうち、リンゲル液とし て投与する場合には、具体的には、以下のようして使用される。
すなわち、全身麻酔を施した患者に対して手術時に細胞外補充液である血液補充 輸液として投与される。そして術後において適宜この補充液を投与することにより、全 身麻酔からの早期覚醒が促進されるのである。
[0030] したがって本発明は、かかる観点からみれば、また別の態様として、周術期の麻酔 患者に、本発明の麻酔覚醒促進剤を投与することにより、麻酔からの覚醒を管理'促 進させることが可能となる。
[0031] 本発明者等の検討によれば、血液 pHと覚醒時間には相関関係があることが判明し た。すなわち、血液 pHが低いほど覚醒時間が遅くなるものであった。
事実、ヒト血清アルブミンを用いたプロボフォールの蛋白結合率に関する検討で、 p Hが低いほどプロポフオールの蛋白結合率が低くなるものであった。
このことは、血液 pHが低いと、蛋白非結合型のプロボフォールの割合が高くなり、 麻酔効果が増強されることとなる。
したがって、低値の血液 pHを高めれば、麻酔薬の蛋白結合率が高まり、麻酔から の覚醒が早まることとなる。
本発明の麻酔覚醒促進剤は、アシドーシス補正効果が優れており、したがって血 液 pHを正常値もしくは正常値に近い値に維持し、その結果、麻酔からの覚醒が早ま ることとなる。
[0032] 本発明の重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤としてのリンゲル液は、ラット部 分肝切除モデルにおいて乳酸リンゲルと比較して有意に覚醒を早め、 STZ誘発糖 尿病性ケトアシドーシスモデルにおいては酢酸リンゲルと比較して有意に覚醒を早め た。重炭酸ナトリウムは、酢酸ナトリウムや乳酸ナトリウムと異なり代謝を介さずに重炭 酸イオンを供給出来るため、代謝障害や臓器障害があった場合においてもアルカリ 化効果を発揮することが可能であり、他のリンゲル液を使用した場合と比較して血液 pHを高値に保つことが出来る。したがって、本発明の麻酔覚醒促進剤は、周術期（ 手術中）に投与することによって麻酔終了後における麻酔からの覚醒を促進させるこ ととなる。
実施例
[0033] 以下に本発明を、実施例をあげてさらに詳細に説明する。
¾仞11 :ィ呆# 十牛 重炭酸イオン（HC〇―）濃度を 20. 0 22. 5 25. 0 27. 5及び 30. OmEq/Lと
3
なるリンゲル液を調製した。
すなわち、下記表 1に記載の処方に従って、輸液製剤を調整した。各配合成分を 水に溶力して 10Lとし (pH実測値： 8. 0)、炭酸ガスをバブリングして pH6. 5に調整 した後、濾過後 500mL宛ガラスバイアル瓶に充填した。これを 115°Cで 15分間高圧 蒸気滅菌し、これにより重炭酸イオン（HCO―)濃度が、 20. 0 22. 5 25. 0 27.
3
5及び 30. OmEq/Lに調整された 5種類のリンゲル液を調製した。
[表 1]
Figure imgf000010_0001
[0035] これらの輸液（リンゲル液）を、開始時と室温 3ヶ月保存後の pH、不溶性異物検査、 不溶性粒子数、各成分含量、空間部の炭酸ガス濃度を測定した。これらの結果を下 記表 2及び表 3に示した。表中の結果から明らかなように、本発明のリンゲル液は、保 存前後で変化は認められず、保存後においても成分の分解、沈殿もなく安定な輸液 であることが確認された。
[0036] [表 2]
重炭酸イオン濃度（m E q / L)
2 〇 . 0 2 2. 5 2 5. 0 開始時 3 ヶ月 開始時 3 ヶ 月 開始時 3 ヶ 月
P H 7.2 7.1 7.1 7.2 7.1 7.1 不溶性異物検査 認めず 認めず 認めず 認めず 認めず 認めず 不溶性粒子 10 w m 以上 0.0 0.5 0.1 0.9 0.0 0.4 (個/ mL以下) 25 m 以上 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0
N a 0.302 0.302 0.304 0.303 0.303 0.303
K 0.015 0.015 0.015 0.015 0.015 0.015 含量 し 0.00582 0.00584 0.00582 0.00586 0.00583 0.00587 (w/v%) M g 0.00114 0.00115 0.00116 0.00111 0.00116 0.00112 塩素 0.4168 0.4144 0.4081 0.4065 0.4001 0.3974 炭酸水素 0.119 0.116 0.134 0.132 0.149 0.149 ク ェン酸 0.0309 0.0318 0.0310 0.0319 0.0309 0.0320 空間部 （ C O 2 % ) 7.16 9.85 5.40 9.53 6.10 10.24
[0037] [表 3]
Figure imgf000011_0001
[0038] 実施例 2:ラット部分肝切除モデルを用いた f:醒時間に閣する検討 (短時間手術)
[試験方法]
7週齢の SD系雄性ラットに、右類静脈に留置したカテーテルより、下記表 4に記載 の処方からなる本発明の重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤としてのリンゲル 液を 20mLZKg/時間で投与を開始し、投与開始 30分後の時点から静脈麻酔薬 であるプロボフォールを 45mgZkg/時間で持続投与した。麻酔投与開始と同時に ラットの腹部を開腹し、開腹後 15分の時点で肝臓の約 75% (左右外葉及び左内葉) を切除した。開腹後 30分の時点で閉腹して、手術及び麻酔投与を終了した。リンゲ ル液の投与は麻酔投与終了後 30分の時点まで計 90分間投与した。
麻酔投与終了時点から覚醒するまでの時間を各投与群で比較検討した。なお、覚 醒の定義はラットの正向反射が回復し、歩行可能になった時点とした。
[0039] 対照群として、下記表 4に記載の処方からなる酢酸リンゲル液又は乳酸リンゲル液 を用い、同様に試験した。
各群の例数は以下のとおりである。
本発明のリンゲル液投与群 = 29例、
酢酸リンゲル液投与群 = 10例、
乳酸リンゲル液投与群 = 19例。
[0040] [表 4]
Figure imgf000012_0001
[0041] [結果]
各投与群について覚醒までの時間を下記表 5に示した。
[0042] [表 5]
Figure imgf000012_0002
[0043] 以上の結果から判明するように、本発明の麻酔覚醒促進剤である輸液としてのリン ゲル液の投与群は、乳酸リンゲル液投与群と比較して覚醒までの時間が有意に早い ものであり（p< 0. 05)、また酢酸リンゲル液投与群と比較しても覚醒時間が早い傾 向にあった（（p< 0. 06)。 したがって、本発明の麻酔覚醒促進剤の有する麻酔からの覚醒の促進効果の特 性がよく理解できるものであった。
[0044] 実施例 3 :ラット部分肝切除モデルを用いた f:醒率に閣する検討 (長時間手術)
[試験方法]
7週齢の SD系雄性ラットに、右類静脈に留置したカテーテルより、上記表 4に記載 の処方からなる本発明の重炭酸イオンを含有する麻酔覚醒促進剤としてのリンゲル 液を 20mLZKg/hrで投与を開始し、これと同時に静脈麻酔薬であるプロボフォー ルを 45mg/kg/時間で持続投与した。投与開始と同時にラットの腹部を開腹し、開 腹後 30分の時点で肝臓の約 75% (左右外葉及び左内葉)を切除し、開腹後 60分の 時点で閉腹して手術を終了した。リンゲル液及び麻酔の投与は手術終了後 30分の 時点まで計 90分間とし、麻酔投与終了時点から覚醒するまでの時間を各投与群で 比較検討した。なお、覚醒の定義はラットの正向反射が回復し、歩行可能になった時 点とした。
[0045] 対照群として、上記表 4に記載の処方からなる酢酸リンゲル液又は乳酸リンゲル液 を用い、同様に試験した。
各群の例数は以下のとおりである。
本発明のリンゲル液投与群 = 38例、
酢酸リンゲル液投与群 = 20例、
乳酸リンゲル液投与群 = 18例。
[0046] [結果]
各投与群について、麻酔終了後 2時間、 3時間及び 4時間の時点での覚醒率及び 平均覚醒時間を下記表 6にまとめて示した。
[0047] [表 6]
Figure imgf000013_0001
[0048] 表中に示した結果からも判明するように、麻酔終了後 4時間までの覚醒率は、本発 明の麻酔覚醒促進剤としての輸液であるリンゲル液の投与群にあっては、乳酸リンゲ ル液投与群及び酢酸リンゲル液投与群と比較しても高い傾向にあった。
覚醒平均時間で比較してみると、本発明のリンゲル液投与群は、乳酸リンゲル液投 与群に比較して覚醒時間が短いものであった（p< 0. 05)。
したがって、本発明の麻酔覚醒促進剤の有する麻酔からの覚醒の促進効果の特 性がよく理解できるものであった。
[0049] 実施例 4 :ラット部分肝切除モデルを用いた血中麻酔薬濃度の椎移に閣する検討 ( 観 糊
[試験方法]
試験前日から約 16時間絶食した SD系雄性ラット (各群 7匹）に、中心静脈留置術 により挿入したカテーテルより、上記表 4に記載の処方からなる本発明の重炭酸ィォ ンを含有する麻酔覚醒促進剤としてのリンゲル液を 20mL/Kg/時間で投与を開 始した。投与開始 30分後の時点から静脈麻酔薬であるプロボフォール（1%デュプリ バン注）を 45mg/kg/時間で投与を行レ、、ラットの腹部を開腹し、麻酔薬投与開始 15分後の時点において肝臓の約 75%を切除して、開腹から 30分後に閉腹した。麻 酔薬の投与は手術中の 30分間とし、リンゲル液の投与は麻酔投与終了後 30分の時 点まで計 90分間投与した。
採血は、麻酔薬投与中 15分、麻酔薬投与終了直前、麻酔薬投与後 5、 30、 60及 び 90分毎におこない、遠心分離して得た血漿を麻酔薬濃度測定に供した。
対照群として、上記表 4に記載の処方からなる酢酸リンゲル液又は乳酸リンゲル液 を用い、同様に試験した。
[結果]
各群における血漿中の麻酔薬（プロボフォール）の濃度推移を下記表 7 (本発明の リンゲル液）、表 8 (酢酸リンゲル液）及び表 9 (乳酸リンゲル液）に示した。
[0050] [表 7] 本発明のリンゲル液投与群
時間 各ラッ トの血漿中麻酔薬濃度 （ 平均値
(分） ノ
[0051] [表 8]
Figure imgf000015_0001
[0052] [表 9]
Figure imgf000015_0002
[0053] 注:各表において一は検出限界以下を示す。
[0054] 上記した各表の結果から判明するように、血漿中麻酔薬 (プロボフォール)濃度は， 各投与群ともに麻酔投与終了直前 (投与開始 30分後）に最高値を示し、以降は漸次 低下した。いずれの群間でも有意差は認められなかったが、乳酸リンゲル液投与群 の血漿中麻酔薬濃度は、麻酔投与終了時、麻酔投与終了後 60分及び麻酔投与終 了後 90分において他の投与群と比較して高値傾向であった。
このことから、重炭酸リンゲル液投与群で覚醒時間がはやかったのは、乳酸リンゲ ル液投与群と比較して血漿中麻酔薬濃度の低下が速やかであったことが要因のひと つであると考えられた。 [0055] 実施例 5：プロボフォールのヒト血清アルブミンへの結合に及ぼす ϋΗの影響
[試験方法]
50mMのリン酸緩衝液を作製し、これをそれぞれ pH7. 0、 7. 2、 7. 4、 7, 6及び 7 . 8に調整したものに 40mg/mLとなるようにヒト血清アルブミン（以下、 HAB)を添 加した。
次に、静脈麻酔薬であるプロボフォールをメタノールに溶解したのものを、最終濃 度が 5 z g/mLとなるように各リン酸緩衝液に添加したのち、直ちに攪拌し、 37°C30 分間平衡化した。平衡ィ匕後の溶液を lmL採取し、セントフリー YM— 30に移して遠 心分離したのち、得られた濾液中の遊離型プロボフォール (蛋白非結合型プロポフォ ール)濃度を HPLCにて測定した。
[0056] [試験結果]
試験は 2回行い、各リン酸緩衝液中の総プロボフォール濃度に対する遊離型プロ ポフォール濃度の割合（平均値）を表 10に示した。
遊離型プロボフォールの割合は、溶液の pHが低いほど高値傾向を示し、このこと から、プロボフォールの蛋白結合率は血液 pHの変動により変化し、酸性側になるほ ど遊離型の割合が上昇することが示唆された。このことから、総プロボフォール濃度 が同じであっても、アシドーシス状態においては、正常状態と比較して遊離型プロボ フォールの割合が高くなり、麻酔作用が増強される可能性が考えられた。
[0057] [表 10]
Figure imgf000016_0001
[0058] 実施例 6：ストレブトゾトシン (STZ)誘発ラット糖尿病性ケトアシドーシスモデルを用い たアシドーシスと覚醒時間の関係に関する検討 (その 1)
[試験方法]
0. 1Mクェン酸緩衝液に STZを溶解し STZ水溶液を作製し、これをラットに 100m g/kg/mLで尾静脈より投与した。投与後 48時間後における血液ガスを測定して アシドーシスの発生を確認した。次いで、中心静脈留置術により挿入したカテーテル より被験輸液として日本薬局方リンゲル液を 20mLZkgZ時間で 90分間投与し、こ れと同時に静脈麻酔薬であるプロボフォール（1 %デュプリバン注)も 90分間投与し た。投与終了時点から覚醒するまでの時間を計測した。
[0059] [試験結果]
血液 pHと覚醒に要した時間の関係を図 1に示した。
図中からの結果から判明するように、覚醒までに要する時間は、投与前のァシドー シス状態が重度の個体ほど長い傾向がみられ、覚醒時間とアシドーシスに負の相関 が認められた。このことから、麻酔後の覚醒にアシドーシスが大きく関与している可能 性が示唆され、速や力なアシドーシスの補正が、麻酔後の覚醒に重要な役割を果た すものと考えられた。
[0060] 実施例 7： STZ誘発ラット糖尿病性ケトアシドーシスモデルを用いた覚醒時間に関す る検討 (その 2)—本発明と酢酸リンゲルの比較
[試験方法]
0. 1Mクェン酸緩衝液に STZを溶解し STZ水溶液を作製し、これをラットに 100m g/kg/mLで尾静脈より投与した。投与後 48時間後における血液ガスを測定して アシドーシスを確認し、血液 pHがほぼ等しくなるように 3群に分けた（各群 n= 7〜8) 。次いで、中心静脈留置術により挿入したカテーテルより被験輸液として本発明の重 炭酸リンゲル液、酢酸リンゲル液または日本薬局方リンゲル液（以下、リンゲル液）を 20mL/kgZ時間で 90分間投与し、これと同時に静脈麻酔薬であるプロボフォール (1%デュプリバン注)も 90分間投与した。投与終了時点から覚醒するまでの時間を 計測した。
[0061] [試験結果及び考察]
覚醒までに要した時間は、下記の通りであった。
本発明の重炭酸リンゲル群： 33. 7 ± 21. 5分
酢酸リンゲノレ群 : 63. 4± 21. 0分
リンゲノレ群 ：53. 6 ± 21. 5分
その結果、本発明の重炭酸リンゲル群が最も麻酔からの覚醒が早 酢酸リンゲル 群とリンゲル群は、ほぼ同等であった。なお、本発明の重炭酸リンゲル群の覚醒時間 は酢酸リンゲル群に対して有意に早かった（p< 0. 05)。 以上の結果から、糖尿病性ケトアシドーシスではケトン体が体内で大量に産生され て、ケトン体の代謝が酢酸の代謝と拮抗するために、酢酸リンゲル液では酢酸ナトリ ゥムのアルカリ化効果が十分に発揮されず、アシドーシス補正効果が十分に得られ ないため、このことが覚醒時間に影響を与えたものと考えられた。
これに対し、本発明の重炭酸リンゲル液は、アシドーシスを速やかに補正し、これに より麻酔からの覚醒を早めていることが確認された。
産業上の利用可能性
[0062] 以上記載のように、本発明は、周術期（手術中）の患者に対して血液の代用として 補充する細胞外液補充液（リンゲル液）のなかでも重炭酸イオンを含有するリンゲル 液を使用して、アシドーシスを補正し、麻酔からの早期覚醒を促進するものであり、そ の輸液の安定性も良好なものであり、早期覚醒を促進することで、代謝機能の回復を 図り、 自発呼吸の回復、組織'臓器の機能維持が早期に行われ、その結果、生体防 御反応の遅れ、免疫力の低下などによる合併症を引き起こす危険性を回避し得る。
[0063] また、患者の覚醒遅延による ICUでの患者のケア等を少なくし得るものであり、医療 現場におけるスタッフの作業量を軽減することができる点で、その医療上の効果は多 大なものである。

Claims

請求の範囲
[1] 重炭酸イオンを含有することを特徴とする麻酔覚醒促進剤。
[2] 電解質として重炭酸イオンを含有することを特徴とする請求項 1に記載の麻酔覚醒 促進剤。
[3] 重炭酸イオンとしての重炭酸ナトリウムを主成分とし、さらに他の電解質、ブドウ糖、 アミノ酸を単独若しくは複数種組合せたことを特徴とする請求項 1又は 2に記載の麻 酔覚醒促進剤。
[4] リンゲル液の形態にある請求項 1、 2又は 3に記載の麻酔覚醒促進剤。
[5] 重炭酸イオンを含有することを特徴とするアシドーシス補正剤。
[6] 電解質として重炭酸イオンを含有することを特徴とする請求項 5に記載のァシドー シス補正剤。
[7] 重炭酸イオンとしての重炭酸ナトリウムを主成分とし、さらに他の電解質、ブドウ糖、 アミノ酸を単独若しくは複数種組合せたことを特徴とする請求項 5又は 6に記載のァ シドーシス補正剤。
[8] リンゲル液の形態にある請求項 5、 6又は 7に記載のアシドーシス補正剤。
[9] 周術期の麻酔患者に、請求項 1〜8のいずれかに記載の麻酔覚醒促進剤又はァシ ドーシス補正剤を投与することを特徴とする麻酔からの覚醒を管理'促進させる方法
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