KR101119847B1

KR101119847B1 - 마취 각성 촉진제

Info

Publication number: KR101119847B1
Application number: KR1020087013756A
Authority: KR
Inventors: 가즈노리 사토우; 다카시 오가와; 데쓰야 교야마; 사오리 모리
Original assignee: 아지노모토 가부시키가이샤
Priority date: 2005-11-08
Filing date: 2006-05-29
Publication date: 2012-03-14
Also published as: WO2007055044A1; EP1946763A1; KR20080071173A; US20090131338A1; JPWO2007055044A1; CN101355953B; CN101355953A; EP1946763B1; EP1946763A4; CN102600202A; JP5246398B2

Abstract

본 발명은 수술후의 마취로부터의 각성에 관해서, 마취과 전문의사에 의한 경험에 의존하지 않고, 각성을 촉진시키는 방법 및 이에 사용되는 마취로부터의 각성 촉진제를 제공하는 것이며, 마취로부터의 각성을 촉진시키는 작용을 갖는 중탄산이온을 함유하는 제제로서, 구체적으로 수액의 형태를 취하는 마취 각성 촉진제, 및 당해 마취 각성 촉진제를 투여하는 것으로 이루어진 마취로부터의 각성을 관리?촉진시키는 방법 및 바람직하게는 중탄산이온으로서의 중탄산나트륨을 주성분으로 하고, 또 다른 전해질, 글루코스 또는 아미노산을 단독으로 또는 배합물로 함유함을 특징으로 하는 마취 각성 촉진제 및 산증 보정제에 관한 것이다.

마취, 각성 촉진제, 산증, 케톤산증

Description

마취 각성 촉진제{Promoter for recovery from anesthesia}

본 발명은, 마취로부터의 각성을 촉진시키는 마취 각성 촉진제에 관한 것이며, 특히 주술기(周術期)의 마취로부터의 각성을 촉진시키는 마취 각성 촉진제에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 당해 각성 촉진제를 투여하는 것에 의한 마취로부터의 각성을 관리?촉진시키는 방법에 관한 것이다.

또한 본 발명은, 산증(acidosis) 보정제에도 관한 것이며, 혈액 pH를 정상치에 가까운 값으로 유지하여, 마취로부터의 각성을 관리?촉진시키는 방법에 관한 것이다.

각종 수술을 실시함에 있어서, 환자를 마취하에 수술하는 것, 즉 주술기에 환자를 마취시킨 후에 수술이 이루어지고 있다. 이 경우의 수술시의 마취는, 크게 나누어 전신 마취와 국소 마취로 대별되고 있다.

전신 마취는 비교적 크고 복잡한 시술시에 이루어지는 것이며, 전신 마취에는 흡입 마취(가스 마취)와 정맥 마취가 있다. 흡입 마취에서는 에테르, 할로탄, 엘플루란, 이소플루란, 메톡시플루란, 세베플루란 등의 흡입 마취제가 사용되고 있다. 흡입 마취는 일반적으로 기화시키기 쉽고, 폐로부터 흡수되고, 폐로부터 배설된다고 하는 큰 이점을 가지며, 마취의 도입 및 마취로부터의 각성이 빠른 것이 특징이다. 그러나, 흡입 마취(가스 마취)에서는 호흡?심혈관계에 대한 억제 작용(부작용)이 크다.

이에 대하여 정맥 마취에는 펜토바르비탈, 티오펜탈, 메토헥시탈, 프로포폴 등의 정맥 마취약이 사용되고 있다. 정맥 마취약은 정맥내 주사에 의해 표적 장기(뇌)에 급속히 도달하여 의식을 소실시키는 특징을 가지며, 그 종류에 따라 단시간 작용형, 장시간 작용형 등 여러 가지 종류가 있지만, 현재, 일본에서는 지속 투여형의 정맥 마취약인 프로포폴이 주류가 되어 있고, 1% 디프리반 주사제[참조: 아스트라제네카사 제조], 1% 프로포폴 주사제[참조: 마루이시세야쿠 제조] 등이 시판되고 있다.

일본에서는 오랫동안 흡입 마취가 주류이었지만, 현재는 지속형의 정맥 마취약의 보급에 따라, 흡입 마취의 사용 빈도는 감소 경향에 있으며, 또한 흡입 마취와 정맥 마취를 병용하여 사용하고 있다.

크고 복잡한 수술시에는 전신 마취하에 시술이 이루어지며, 이의 마취에 관해서는, 전신 마취의 지속과 각성의 관리가 곤란하기 때문에, 수술에 있어서는 집도하는 외과의 외에, 수술을 받는 환자의 마취 상태를 관리, 조절하는 마취 경험이 풍부한 마취과 전문의사가 팀을 조직하여 수술을 하는 것이 이루어지고 있다.

그런데 전신 마취는 중추(뇌)에 작용하는 것이며, 중추 기능을 저하시킴으로써 마취가 이루어진다. 뇌는 전신의 대사를 담당하는 중요한 장기이기 때문에, 뇌 기능의 저하에 의해 전신의 대사 기능은 저하되게 된다. 따라서, 마취로부터의 각성의 지연은 대사 기능의 회복을 저해하게 되어, 자발 호흡의 회복의 지연이나 조직?장기의 기능 저하가 지속되고, 그 결과, 생체 방어 반응의 지연, 면역력의 저하가 생겨 합병증을 야기할 위험율이 높아진다.

이로 인해, 일단 전신 마취하에 목적의 수술이 완료된 경우에는, 마취로부터의 각성이 빠른 것이 바람직하다. 실제, 의료 현장에서는, 환자의 각성 지연이 발생한 경우에는 ICU(집중 치료실)에서의 환자의 케어에 시간과 노동력을 할애하고 있으며, 이러한 것으로부터, 마취 투여 종료후의 신속한 각성은, 의료 현장에서의 스태프의 작업량을 경감시킬 뿐아니라, 환자의 수술후의 회복 경과를 양호하게 유지하기 위해서는 대단히 중요하다고 생각된다.

그러나, 지금까지 마취로부터의 각성을 빠르게 하는 수단으로서는, 수술시의 시술의 진행 경위와, 이러한 진행 경위에 맞추어 환자에 대한 마취의 깊이(전신 상태)를 관찰하여, 마취 유지를 투여 속도에 의해 조절함으로써 이루어지고 있으며, 마취과 전문의사에 의한 경험에 의지하는 것 이외에, 특별한 방법은 없었다.

특허문헌 1: 일본 공개특허공보 2004-149495호

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명은 이러한 현상을 감안하여 수술후의 마취로부터의 각성에 관해서, 마취과 전문의사에 의한 경험에 의지하지 않고, 각성을 촉진시키는 방법, 및 이에 사용하는 마취로부터의 각성 촉진제를 제공하는 것을 과제로 한다.

이러한 과제를 해결하기 위해 본 발명자들은 예의 검토한 결과, 주술기(수술중)의 환자에 대하여 중탄산이온을 배합한 주술기 수액을 사용한 경우에는, 아세트산이온 또는 락트산이온을 배합한 주술기 수액을 사용한 경우와 비교하여, 마취로부터의 각성이 촉진되는 것을 밝혀냈다.

과제를 해결하기 위한 수단

즉, 본 발명은 이의 형태로서, 이하의 구성으로 이루어진다.

(1) 중탄산이온을 함유함을 특징으로 하는 마취 각성 촉진제;

(2) 상기 항목 (1)에 있어서, 전해질로서 중탄산이온을 함유함을 특징으로 하는 마취 각성 촉진제;

(3) 상기 항목 (1) 또는 (2)에 있어서, 중탄산이온으로서의 탄산수소나트륨을 주성분으로 하고, 또 다른 전해질, 글루코스 또는 아미노산을 단독으로 또는 배합물로 함유함을 특징으로 하는 마취 각성 촉진제이고,
보다 구체적으로는, 본 발명은,

삭제

(4) 상기 항목 (1) 내지 (3)에 있어서, 링거액의 형태로 있음을 특징으로 하는 마취 각성 촉진제이다.

또한, 본 발명은 다른 형태로서,

삭제

(5) 중탄산이온을 함유함을 특징으로 하는 산증 보정제;

(6) 상기 항목 (5)에 있어서, 전해질로서 중탄산이온을 함유함을 특징으로 하는 산증 보정제;

(7) 상기 항목 (5) 또는 (6)에 있어서, 중탄산이온으로서의 중탄산나트륨을 주성분으로 하고, 또 다른 전해질, 글루코스 또는 아미노산을 단독으로 또는 배합물로 함유함을 특징으로 하는 산증 보정제이고,
보다 구체적으로는,

삭제

(8) 상기 항목 (5) 내지 (7)에 있어서, 링거액의 형태로 있는 산증 보정제이다.

삭제

또한 본 발명은, 또 다른 형태로서,

(9) 주술기의 마취 환자에게, 상기 항목 (1) 내지 (8)에 따르는 마취 각성 촉진제, 또는 산증 보정제를 투여함을 특징으로 하는 마취로부터의 각성을 관리?촉진시키는 방법이다.

삭제

[발명의 효과]

본 발명이 제공하는 마취 각성 촉진제는, 기본적으로는, 중탄산이온을 함유하는 것이며, 보다 구체적으로는 전해질로서 중탄산이온이 되는 탄산수소나트륨을 주성분으로서 함유하는 수액이고, 수술후의 전신 마취로부터의 조기 각성을 촉진시킬 수 있는 것이다.

즉, 본 발명이 제공하는 전해질로서 중탄산이온이 되는 탄산수소나트륨을 주성분으로서 함유하는 수액은, 산증을 신속하게 보정하여, 혈액 pH를 정상치 또는 정상치에 가까운 값으로 유지함으로써 투여된 마취약의 단백질 결합율을 높이고, 이것에 의해 수술후의 전신 마취로부터의 조기 각성을 촉진시킬 수 있는 것이다.

따라서, 마취로부터의 각성 지연에 의한 대사 기능의 회복을 저해하지 않고, 자발 호흡의 회복, 조직?장기의 기능 유지가 조기에 이루어지고, 그 결과, 생체 방어 반응의 지연, 면역력의 저하 등에 의한 합병증을 야기할 위험성을 회피할 수 있는 것이다.

또한, 환자의 각성 지연에 의한 ICU에서의 환자의 케어 등을 적게 할 수 있는 것이며, 의료 현장에서의 스태프의 작업량을 경감시킬 수 있다.

또한, 지금까지 마취과 전문의사에 의한 경험에 의존하고 있던 시술후의 전신 마취로부터의 각성을, 중탄산 링거액을 투여함으로써 실시할 수 있는 것이며, 마취과 의사의 경험에 좌우되지 않는, 안정적인 전신 마취로부터의 조기 각성을 확보할 수 있는 이점을 갖고 있다.

도 1은 실시예 6의 결과를 도시한 도면이다.

발명의 실시를 위한 최선의 형태

본 발명이 제공하는 마취 각성 촉진제 또는 산증 보정제(이하, 간단히 마취 각성 촉진제라고 기재한다)는, 상기한 바와 같이, 마취로부터의 각성을 촉진시키는 작용을 갖는 중탄산이온을 함유함을 특징으로 한다. 보다 구체적으로는, 전해질로서 중탄산이온으로서의 중탄산나트륨(탄산수소나트륨)을 주성분으로 하며, 또 다른 전해질, 글루코스 또는 아미노산을 단독으로 또는 배합물로 배합한 제제이고, 바람직하게는 수액으로서, 링거액, 유지액, 개시액, 탈수 보정액 또는 수술후 회복액의 형태로 있는 마취 각성 촉진제이고, 특히 링거액의 형태로 있는 마취 각성 촉진제이다.

이 경우에 있어서, 본 발명에서 제공하는 중탄산이온을 함유하는 마취 각성 촉진제가, 세포외액 보충액인 링거액 제제의 형태이면, 중탄산이온 농도로서 20 내지 40mEq/L, 보다 바람직하게는 22 내지 30mEq/L 배합한 수액이고, 동시에 다른 전해질로서, 나트륨이온 130 내지 145mEq/L, 칼륨이온 2 내지 5mEq/L, 염소이온 90 내지 130mEq/L, 칼슘이온 2 내지 5mEq/L, 마그네슘이온 O.5 내지 2.5mEq/L이고, 시트르산이온 O 내지 7mEq/L, 및 글루코스 O 내지 5g/L을 함유하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에서 제공하는 중탄산이온을 함유하는 마취 각성 촉진제가 유지액의 형태이면, 중탄산이온 농도로서 15 내지 30mEq/L, 보다 바람직하게는 18 내지 25mEq/L 배합한 수액이고, 동시에 다른 전해질로서, 나트륨이온 30 내지 40mEq/L, 칼륨이온 15 내지 25mEq/L, 염소이온 30 내지 40mEq/L이고, 글루코스 40 내지 80g/L을 함유하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에서 제공하는 중탄산이온을 함유하는 마취 각성 촉진제가 개시액, 탈수 보정액 또는 수술후의 회복액의 형태로 있으면, 각각 목적으로 하는 중탄산이온 농도와, 각종 전해질 성분이 배합된다.

구체적으로는, 개시액이면, 나트륨이온 30 내지 90mEq/L, 염소이온 35 내지 80mEq/L, 중탄산이온 20 내지 30mEq/L, 글루코스 25 내지 40g/L을 함유하는 것이 바람직하다. 또한, 탈수 보정액이면, 나트륨이온 60 내지 90mEq/L, 칼륨이온 20 내지 30mEq/L, 마그네슘이온 0 내지 5mEq/L, 염소이온 45 내지 70mEq/L, 인 5 내지 10mmol/L, 중탄산이온 20 내지 50mEq/L, 글루코스 10 내지 35g/L을 함유하는 것이 바람직하다. 또한 수술후 회복액이면, 나트륨이온 30mEq/L, 칼륨이온 5 내지 10mEq/L, 염소이온 20 내지 30mEq/L, 중탄산이온 10 내지 20mEq/L, 글루코스 30 내지 50g/L을 함유하는 것이 바람직하다.

이러한 전해질 성분은, 필요에 따라 특별히 제한없이 사용할 수 있다. 예를 들면, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 인산2수소나트륨, 인산수소2나트륨, 나트륨 글루코네이트, 나트륨 글리세로포스페이트, 말산나트륨, 염화칼륨, 인산2칼륨, 아세트산칼륨, 시트르산칼륨, 락트산칼륨, 칼륨 글리세로포스페이트, 말산칼륨, 염화칼슘, 락트산칼슘, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 인산수소칼슘, 말산칼슘, 염화마그네슘, 마그네슘 글루코네이트, 마그네슘 글리세로포스페이트 등을 사용할 수 있다.

특히 바람직한 성분으로서는, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 탄산수소나트륨, 시트르산나트륨, 글루코스 등이다.

본 발명이 제공하는 중탄산이온을 함유하는 마취 각성 촉진제로서의 수액에 있어서, 세포외액의 산 염기 평형을 담당하는 중요한 염기인 중탄산이온의 공급원인 탄산수소나트륨은, 칼슘이나 마그네슘과 반응하여 불용성의 탄산칼슘이나 탄산마그네슘을 석출하는 것, 또한, 탄산수소나트륨 수용액을 방치 또는 가열하면 탄산가스를 방출하여 pH가 상승하는 성질을 갖고 있는 것 등으로부터, 제제적으로는 안정적인 탄산수소나트륨이온 함유 제제를 수득하는 것은 곤란한 것이었다. 따라서, 본 발명의 중탄산이온을 함유하는 수액은, 사용시 제조되거나, 탄산수소나트륨액과 전해질액의 2개 별도 제제의 조합, 또는 이들을 용기의 2개 별도의 챔버에 충전한 제제 등이라도 양호하지만, 특히 단일 용액 유형의 제제가 사용시의 편리성에서 바람직한 것이다.

본 발명이 제공하는 중탄산이온을 함유하는 마취 각성 촉진제로서의 수액은, 제제적으로도 안정적인 것이며, 주술기에 환자에게 투여함으로써, 다른 아세트산을 배합한 수액이나 락트산을 배합한 수액과 비교하여 전신 마취로부터의 조기 각성을 촉진시키는 것이다.

또한, 보존 안정성 시험에 있어서, 공간부의 탄산가스 농도에 있어서도 보존 전후에 변화는 확인되지 않으며, 성분의 분해도, 침전도 없고, 안정적인 것이었다.

본 발명이 제공하는 중탄산이온을 함유하는 마취 각성 촉진제로서의 수액은, 바람직하게는, 주술기의 마취 환자에게 투여하는 것, 즉 주술기 수액으로서 투여함으로써, 마취로부터의 각성을 촉진시킨다. 구체적으로는, 주술기 수액중, 링거액으로서 투여하는 경우에는, 구체적으로는, 이하와 같이 하여 사용된다.

즉, 전신 마취를 실시한 환자에 대하여 수술시에 세포외액 보충액인 혈액 보충 수액으로서 투여된다. 그리고 수술후에 있어서 적절하게 당해 보충액을 투여함으로써, 전신 마취로부터의 조기 각성이 촉진되는 것이다.

따라서 본 발명은, 이러한 관점에서 보면, 또 다른 형태로서, 주술기의 마취 환자에게, 본 발명의 마취 각성 촉진제를 투여함으로써, 마취로부터의 각성을 관리?촉진시키는 것이 가능해진다.

본 발명자들의 검토에 의하면, 혈액 pH와 각성 시간에는 상관 관계가 있는 것이 판명되었다. 즉, 혈액 pH가 낮을수록 각성 시간이 느려지는 것이었다.

사실, 사람 혈청 알부민을 사용한 프로포폴의 단백질 결합율에 관한 검토에서, pH가 낮을수록 프로포폴의 단백질 결합율이 낮아지는 것이었다.

이것은 혈액 pH가 낮으면, 단백질 비결합형의 프로포폴의 비율이 높아져 마취효과가 증강되게 된다.

따라서, 낮은 값의 혈액 pH를 높이면, 마취약의 단백질 결합율이 높아져 마취로부터의 각성이 빨라지게 된다.

본 발명의 마취 각성 촉진제는, 산증 보정 효과가 우수하고, 따라서 혈액 pH를 정상치 또는 정상치에 가까운 값으로 유지하며, 그 결과, 마취로부터의 각성이 빨라지게 된다.

본 발명의 중탄산이온을 함유하는 마취 각성 촉진제로서의 링거액은, 래트 부분 간 절제 모델에 있어서 락트산 링거액과 비교하여 유의적으로 각성을 빠르게 하여, STZ 유발 당뇨병성 케톤산증 모델에 있어서는 아세트산 링거액과 비교하여 유의적으로 각성을 빠르게 하였다. 중탄산나트륨은, 아세트산나트륨이나 락트산나트륨과 달리 대사를 통하지 않고 중탄산이온을 공급할 수 있기 때문에, 대사 장해나 장기 장해가 있던 경우에도 알칼리화 효과를 발휘하는 것이 가능하고, 다른 링거액을 사용한 경우와 비교하여 혈액 pH를 높은 값으로 유지할 수 있다. 따라서, 본 발명의 마취 각성 촉진제는, 주술기(수술중)에 투여함으로써 마취 종료후의 마취로부터의 각성을 촉진시키게 된다.

이하에 본 발명을, 실시예를 들어 더욱 상세하게 설명한다.

실시예 1: 보존 안정성

중탄산이온(HCO₃ ^-) 농도가 20.0, 22.5, 25.0, 27.5 및 30.0mEq/L이 되는 링거액을 제조하였다.

즉, 하기 표 1에 기재한 처방에 따라서, 수액 제제를 조정하였다. 각 배합성분을 물에 녹여 10L로 하고(pH 실측값: 8.0), 탄산가스를 버블링하여 pH 6.5로 조정한 후, 여과후 500mL당 유리 바이얼병에 충전하였다. 이를 115℃에서 15분간고압 증기 멸균하고, 이에 의해 중탄산이온(HCO₃ ^-) 농도가, 20.0, 22.5, 25.0, 27.5및 30.0mEq/L으로 조정된 5종류의 링거액을 제조하였다.

이러한 수액(링거액)을, 개시시와 실온 3개월 보존후의 pH, 불용성 이물 검사, 불용성 입자수, 각 성분 함량, 공간부의 탄산가스 농도를 측정하였다. 이러한 결과를 하기 표 2 및 표 3에 기재하였다. 표중의 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 링거액은, 보존 전후에 변화는 확인되지 않으며, 보존후에 있어서도 성분의 분해, 침전도 없이 안정적인 수액인 것이 확인되었다.

실시예 2: 래트 부분 간 절제 모델을 사용한 각성 시간에 관한 검토(단시간 수술)

[시험 방법]

7주령의 SD계 웅성 래트에, 우경정맥에 유치한 카테터로부터, 하기 표 4에 기재된 처방으로 이루어진 본 발명의 중탄산이온을 함유하는 마취 각성 촉진제로서의 링거액을 20mL/Kg/시간으로 투여를 개시하고, 투여 개시 30분후의 시점부터 정맥 마취약인 프로포폴을 45mg/kg/시간으로 지속 투여하였다. 마취 투여 개시와 동시에 래트의 복부를 개복하고, 개복후 15분 시점에서 간장의 약 75%(좌우 외엽 및 좌내엽)를 절제하였다. 개복후 30분 시점에서 폐복하고, 수술 및 마취 투여를 종료하였다. 링거액의 투여는 마취 투여 종료후 30분 시점까지 합계 90분간 투여하였다.

마취 투여 종료 시점부터 각성하기까지의 시간을 각 투여군으로 비교 검토하였다. 또한, 각성의 정의는 래트의 정향 반사가 회복되어 보행 가능하게 된 시점으로 하였다.

대조군으로서, 하기 표 4에 기재한 처방으로 이루어진 아세트산 링거액 또는 락트산 링거액을 사용하여 동일하게 시험하였다.

각 군의 예시된 수는 이하와 같다.

본 발명의 링거액 투여군=29예,

아세트산 링거액 투여군=10예,

락트산 링거액 투여군=19예.

[결과]

각 투여군에 관해서 각성까지의 시간을 하기 표 5에 기재하였다.

이상의 결과로부터 판명된 바와 같이, 본 발명의 마취 각성 촉진제인 수액으로서의 링거액의 투여군은, 락트산 링거액 투여군과 비교하여 각성까지의 시간이 유의적으로 빠른 것이고(p<0.05), 또한 아세트산 링거액 투여군과 비교하더라도 각성 시간이 빠른 경향에 있었다(p<0.06).

따라서, 본 발명의 마취 각성 촉진제가 갖는 마취로부터의 각성의 촉진 효과의 특성을 잘 이해할 수 있는 것이었다.

실시예 3: 래트 부분 간 절제 모델을 사용한 각성율에 관한 검토(장시간 수술)

[시험 방법]

7주령의 SD계 웅성 래트에, 우경정맥에 유치한 카테터로부터, 상기 표 4에 기재한 처방으로 이루어진 본 발명의 중탄산이온을 함유하는 마취 각성 촉진제로서의 링거액을 20mL/Kg/hr로 투여를 개시하고, 이것과 동시에 정맥 마취약인 프로포폴을 45mg/kg/시간으로 지속 투여하였다. 투여 개시와 동시에 래트의 복부를 개복하고, 개복후 30분 시점에서 간장의 약 75%(좌우 외엽 및 좌내엽)를 절제하고, 개복후 60분 시점에서 폐복하고 수술을 종료하였다. 링거액 및 마취의 투여는 수술 종료후 30분 시점까지 합계 90분간으로 하며, 마취 투여 종료 시점에서 각성하기까지의 시간을 각 투여군으로 비교 검토하였다. 또한, 각성의 정의는 래트의 정향 반사가 회복되어 보행 가능하게 된 시점으로 하였다.

대조군으로서, 상기 표 4에 기재한 처방으로 이루어진 아세트산 링거액 또는 락트산 링거액을 사용하여 동일하게 시험하였다.

각 군의 예시된 수는 이하와 같다.

본 발명의 링거액 투여군=38예,

아세트산 링거액 투여군=20예,

락트산 링거액 투여군=18예.

[결과]

각 투여군에 관해서, 마취 종료후 2시간, 3시간 및 4시간 시점에서의 각성율 및 평균 각성 시간을 하기 표 6에 정리하여 기재하였다.

표중에 기재한 결과로부터도 판명된 바와 같이, 마취 종료후 4시간까지의 각성율은, 본 발명의 마취 각성 촉진제로서의 수액인 링거액의 투여군에 있어서는, 락트산 링거액 투여군 및 아세트산 링거액 투여군과 비교하더라도 높은 경향에 있었다.

각성 평균 시간으로 비교해 보면, 본 발명의 링거액 투여군은, 락트산 링거액 투여군과 비교하여 각성 시간이 짧은 것이었다(p<0.05).

실시예 4: 래트 부분 간 절제 모델을 사용한 혈중 마취약 농도의 추이에 관한 검토(단시간 수술)

[시험 방법]

시험 전일부터 약 16시간 절식한 SD계 웅성 래트(각 군 7마리)에, 중심 정맥 유치술에 의해 삽입한 카테터로부터, 상기 표 4에 기재한 처방으로 이루어진 본 발명의 중탄산이온을 함유하는 마취 각성 촉진제로서의 링거액을 20mL/Kg/시간으로 투여를 개시하였다. 투여 개시 30분후의 시점부터 정맥 마취약인 프로포폴(1% 디프리반 주사제)을 45mg/kg/시간으로 투여하여, 래트의 복부를 개복하고, 마취약 투여 개시 15분후의 시점에서 간장의 약 75%를 절제하고, 개복으로부터 30분후에 폐복하였다. 마취약의 투여는 수술중의 30분간으로 하고, 링거액의 투여는 마취 투여 종료후 30분 시점까지 합계 90분간 투여하였다.

채혈은, 마취약 투여중 15분, 마취약 투여 종료 직전, 마취약 투여후 5, 30, 60 및 90분마다 실시하고, 원심분리하여 수득한 혈장을 마취약 농도 측정에 제공하였다.

대조군으로서, 상기 표 4에 기재한 처방으로 이루어진 아세트산 링거액 또는 락트산 링거액을 사용하여, 동일하게 시험하였다.

[결과]

각 군에 있어서의 혈장중의 마취약(프로포폴)의 농도 추이를 하기 표 7(본 발명의 링거액), 표 8(아세트산 링거액) 및 표 9(락트산 링거액)에 기재하였다.

주: 각 표에 있어서 -는 검출 한계 이하를 나타낸다.

상기한 각 표의 결과로부터 판명된 바와 같이, 혈장중 마취약(프로포폴) 농도는, 각 투여군 모두 마취 투여 종료 직전(투여 개시 30분후)에 최고치를 나타내고, 이후에는 점차 저하되었다. 어느 군 사이에서도 유의차는 확인되지 않았지만, 락트산 링거액 투여군의 혈장중 마취약 농도는, 마취 투여 종료시, 마취 투여 종료후 60분 및 마취 투여 종료후 90분에 있어서 다른 투여군과 비교하여 높은 값 경향이었다.

이로부터, 중탄산 링거액 투여군에서 각성 시간이 빨랐던 것은, 락트산 링거액 투여군과 비교하여 혈장중 마취약 농도의 저하가 빨랐던 것이 요인의 하나라고 생각되었다.

실시예 5: 프로포폴의 사람 혈청 알부민으로의 결합에 미치는 pH의 영향

[시험 방법]

50mM의 인산 완충액을 제작하고, 이를 각각 pH 7.0, 7.2, 7.4, 7.6 및 7.8로 조정한 것에 40mg/mL이 되도록 사람 혈청 알부민(이하, HAB)을 첨가하였다.

다음에, 정맥 마취약인 프로포폴을 메탄올에 용해한 것을, 최종 농도가 5μg/mL이 되도록 각 인산 완충액에 첨가한 후, 즉시 교반하여, 37℃에서 30분간 평형화하였다. 평형화후의 용액을 1mL 채취하여, 센트프리 YM-30에 옮겨 원심 분리한 후, 수득된 여과액중의 유리형 프로포폴(단백질 비결합형 프로포폴) 농도를 HPLC로 측정하였다.

[시험 결과]

시험은 2회 실시하여, 각 인산 완충액중의 총 프로포폴 농도에 대한 유리형프로포폴 농도의 비율(평균치)을 표 10에 기재하였다.

유리형 프로포폴의 비율은, 용액의 pH가 낮을수록 높은 값 경향을 나타내고, 이로부터 프로포폴의 단백질 결합율은 혈액 pH의 변동에 의해 변화되어 산성측이 될 수록 유리형의 비율이 상승하는 것이 시사되었다. 이로부터, 총 프로포폴 농도가 동일하더라도, 산증 상태에 있어서는, 정상 상태와 비교하여 유리형 프로포폴의 비율이 높아져 마취 작용이 증강될 가능성이 고려되었다.

실시예 6: 스트렙토조토신(STZ) 유발 래트 당뇨병성 케톤산증 모델을 사용한 산증과 각성 시간의 관계에 관한 검토(이의 1)

[시험 방법]

0.1M 시트르산 완충액에 STZ를 용해하여 STZ 수용액을 제작하고, 이를 100mg/kg/mL로 래트의 꼬리 정맥에 투여하였다. 투여후 48시간후의 혈액 가스를 측정하여 산증의 발생을 확인하였다. 이어서, 중심 정맥 유치술에 의해 삽입한 카테터로부터 피험 수액으로서 일본약국방 링거액을 20mL/Kg/시간으로 90분간 투여하고, 이것과 동시에 정맥 마취약인 프로포폴(1% 디프리반 주사제)도 90분간 투여하였다. 투여 종료 시점부터 각성하기까지의 시간을 계측하였다.

[시험 결과]

혈액 pH와 각성에 필요한 시간의 관계를 도 1에 도시하였다.

도면중의 결과로부터 판명된 바와 같이, 각성까지 필요한 시간은, 투여전의 산증 상태가 중도(重度)인 개체일수록 긴 경향을 볼 수 있고, 각성 시간과 산증에 음의 상관이 확인되었다. 이로부터, 마취후의 각성에 산증이 크게 관여하고 있을 가능성이 시사되어, 신속한 산증의 보정이 마취후의 각성에 중요한 역할을 하는 것으로 생각되었다.

실시예 7: STZ 유발 래트 당뇨병성 케톤산증 모델을 사용한 각성 시간에 관한 검토(이의 2)-본 발명과 아세트산 링거의 비교

[시험 방법]

0.1M 시트르산 완충액에 STZ를 용해하여 STZ 수용액을 제작하고, 이를 100mg/kg/mL로 래트의 꼬리 정맥에 투여하였다. 투여후 48시간후의 혈액 가스를 측정하여 산증을 확인하고, 혈액 pH가 거의 동일해지도록 3군으로 나누었다(각 군 n=7 내지 8). 이어서, 중심 정맥 유치술에 의해 삽입한 카테터로부터 피험 수액으로서 본 발명의 중탄산 링거액, 아세트산 링거액 또는 일본약국방 링거액(이하, 링거액)을 20mL/Kg/시간으로 90분간 투여하고, 이것과 동시에 정맥 마취약인 프로포폴(1% 디프리반 주사제)도 90분간 투여하였다. 투여 종료 시점부터 각성하기까지의 시간을 계측하였다.

[시험 결과 및 고찰]

각성까지 필요한 시간은, 하기와 같았다.

본 발명의 중탄산 링거군: 33.7±21.5분

아세트산 링거군: 63.4±21.0분

링거군: 53.6±21.5분

그 결과, 본 발명의 중탄산 링거군이 가장 마취로부터의 각성이 빠르고, 아세트산 링거군과 링거군은, 거의 동등하였다. 또한, 본 발명의 중탄산 링거군의 각성 시간은 아세트산 링거군에 대하여 유의적으로 빨랐다(p<0.05).

이상의 결과로부터, 당뇨병성 케톤산증에서는 케톤체가 체내에서 대량으로 생성되어, 케톤체의 대사가 아세트산의 대사를 방해하기 때문에, 아세트산 링거액에서는 아세트산나트륨의 알칼리화 효과가 충분히 발휘되지 않고, 산증 보정 효과가 충분히 수득되지 않기 때문에, 이것이 각성 시간에 영향을 준 것으로 생각되었다.

이에 대하여, 본 발명의 중탄산 링거액은, 산증을 신속하게 보정하여, 이에 의해 마취로부터의 각성을 빠르게 하고 있는 것이 확인되었다.

이상 기재와 같이, 본 발명은 주술기(수술중)의 환자에 대하여 혈액의 대용으로서 보충하는 세포외액 보충액(링거액) 중에서도 중탄산이온을 함유하는 링거액을 사용하여, 산증을 보정하여, 마취로부터의 조기 각성을 촉진하는 것이며, 이의 수액의 안정성도 양호하며, 조기 각성을 촉진시킴으로써, 대사 기능의 회복을 도모하여, 자발 호흡의 회복, 조직?장기의 기능 유지가 조기에 이루어지고, 그 결과, 생체 방어 반응의 지연, 면역력의 저하 등에 의한 합병증을 야기하는 위험성을 회피할 수 있다.

또한, 환자의 각성 지연에 의한 ICU에서의 환자의 케어 등을 적게 할 수 있는 것이며, 의료 현장에서의 스태프의 작업량을 경감시킬 수 있는 점에서, 이의 의료상의 효과는 막대한 것이다.

Claims

중탄산이온을 함유하는, 지속성 투여형의 정맥 마취약에 의한 마취로부터의 각성을 특징으로 하는 마취 각성 촉진제.
제1항에 있어서, 전해질로서 중탄산이온을 함유함을 특징으로 하는 마취 각성 촉진제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 중탄산이온으로서의 중탄산나트륨을 함유하고, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 인산2수소나트륨, 인산수소2나트륨, 나트륨 글루코네이트, 나트륨 글리세로포스페이트, 말산나트륨, 염화칼륨, 인산2칼륨, 아세트산칼륨, 시트르산칼륨, 락트산칼륨, 칼륨 글리세로포스페이트, 말산칼륨, 염화칼슘, 락트산칼슘, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 인산수소칼슘, 말산칼슘, 염화마그네슘, 마그네슘 글루코네이트 및 마그네슘 글리세로포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 또 다른 전해질, 글루코스 또는 아미노산을 단독으로 또는 배합물로 함유함을 특징으로 하는 마취 각성 촉진제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 링거액의 형태로 제공되는 마취 각성 촉진제.
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