RU2409373C2 - Применение солей лития для лечения острой почечной недостаточности - Google Patents
Применение солей лития для лечения острой почечной недостаточности Download PDFInfo
- Publication number
- RU2409373C2 RU2409373C2 RU2008152700/15A RU2008152700A RU2409373C2 RU 2409373 C2 RU2409373 C2 RU 2409373C2 RU 2008152700/15 A RU2008152700/15 A RU 2008152700/15A RU 2008152700 A RU2008152700 A RU 2008152700A RU 2409373 C2 RU2409373 C2 RU 2409373C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lithium salt
- kidney
- solution
- ischemia
- administered
- Prior art date
Links
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 28
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 35
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical group [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 15
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 11
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229960004254 lithium succinate Drugs 0.000 claims description 3
- WAHQBNXSPALNEA-UHFFFAOYSA-L lithium succinate Chemical group [Li+].[Li+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O WAHQBNXSPALNEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 13
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 11
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 8
- VFNKZQNIXUFLBC-UHFFFAOYSA-N 2',7'-dichlorofluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Cl)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(Cl)C(O)=C1 VFNKZQNIXUFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 4
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 3
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- AEKLPNAELPOQBI-RHLRHBBGSA-L disodium butanedioate (2R,3R,4R,5S)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical class [Na+].C(CCC(=O)[O-])(=O)[O-].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[Na+] AEKLPNAELPOQBI-RHLRHBBGSA-L 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010037597 Pyelonephritis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010037601 Pyelonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000000223 Solitary Kidney Diseases 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000001555 acute pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006368 chronic pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N methane;platinum Chemical compound C.[Pt] VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- YAEMHJKFIIIULI-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxybenzyl)-n'-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YAEMHJKFIIIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002988 nephrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001607 nephroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 150000004717 pyruvic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- NBAOBNBFGNQAEJ-UHFFFAOYSA-M tetramethylrhodamine ethyl ester perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[N+](C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C21 NBAOBNBFGNQAEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 210000005233 tubule cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано для лечения больных, страдающих почечной недостаточностью, и особенно для лечения острой почечной недостаточности. Лечение и профилактику острой и хронической почечной недостаточности проводят с помощью введения физиологически приемлемых солей лития в физиологическом растворе с концентрацией 10-100 мг/мл из расчета для достижения концентрации соли лития 0,5-2 ммоль/л в сыворотке крови. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 5 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано для лечения больных, страдающих почечной недостаточностью, и особенно для лечения острой почечной недостаточности, спровоцированной ишемией, или хронической почечной недостаточности. Способ позволяет устранить побочные эффекты, сократить сроки лечения острой почечной недостаточности и уменьшить смертность от уремии.
Уровень техники
Острое и хроническое нарушение функции почек является частым состоянием, угрожающим жизни больного. При острой почечной недостаточности (ОПН) часто возникает необходимость поддержания или полной замены функции поврежденного органа путем диализа или трансплантации почки.
Известны способы лечения больных, страдающих почечной недостаточностью, путем фильтрации крови. Кровь последовательно пропускают через гемофильтрационный элемент и гемодиализный элемент, а ультрафильтрат через выпускной соединитель гемофильтрационного элемента и фильтр предпочтительно с активированным углем, не покрытым оболочкой, вводится в виде регенерированного ультрафильтрата в канал. Таким образом, очищенный ультрафильтрат используют в качестве реинфузионного раствора для повторного введения больному (RU 2086264). Или лечат путем комплексного воздействия бикарбонатного гемодиализа и гемодиафильтрации и с изолированной ультрафильтрацией крови, медикаментозной нефропротективной терапией и автоматизацией управления лечебным процессом за счет использования гемодиализной базы данных, компьютерной обработки и оперативного вычисления исходных данных, организации и использования наглядного графического изображения, таблиц, речевых комментариев и внедрения урологических объектов о пациентах, времени, количестве, дозах выдачи-приема и результатах действия назначаемых лекарственных средств с указанием диагнозов и фамилий пациентов (RU 2154499).
Однако при проточном гемодиализе за один сеанс через диализатор пропускают до 200 л диализирующего раствора, который сливают, что требует большого расхода концентрата диализата и воды. Кроме того, наряду с токсинами из крови удаляется ряд полезных веществ, что приводит к возникновению различных осложнений и требует последующих дополнительных процедур по корректировке состава крови.
Проблемы детоксикации организма решаются в аппаратах «искусственная почка» способом, при котором в процессе циркуляции диализирующего раствора устанавливают время контакта диализирующего раствора с платинированным углем фильтра не менее 10 с, измеряют концентрацию гипохлорита натрия перед фильтром, поддерживая ее на уровне 50±10 мг/л путем регулирования плотности тока питания электролизера, устанавливая в начале сеанса максимальную ее величину, а затем снижая ее так, чтобы концентрация гипохлорита натрия оставалась в указанных допустимых пределах. Кроме того, для коррекции рН в исходный состав диализирующего раствора очистного контура включена дополнительно буферная добавка, например бикарбонат натрия в концентрациях от 3 до 5 мг/л (RU 2110283).
Известен также способ профилактики и лечения хронической почечной недостаточности, лечения хронического пиелонефрита, а также нефрогенной гипертонии пиелонефритического и ангиогенного характера, основанный на уменьшении ишемии почки. При этом производится рентгеноэндоваскулярное чрескатетерное воздействие на сосуды почки (RU 2136320). Такое чрескатетерное рентгеноэндоваскулярное воздействие осуществляют путем стенозирования субсегментарных почечных вен с помощью введения в вены окклюзирующих приспособлений. К недостаткам метода относится необходимость операционного вмешательства и соответствующего длительного ведения больных в условиях стационара. Кроме того, способ не может быть применен в условиях острой ишемии, спровоцированной внезапной закупоркой почечных сосудов или при трансплантации почки.
Все описанные способы воздействуют, прежде всего, на последствия повреждения почки, а именно на удаление избытка продуктов метаболизма из крови, то есть замещают функции почки. Однако более важным представляется собственно защита почки от повреждения, сохранение ее функциональных свойств. Одним из наиболее эффективных используемых в клинической практике средств является применение янтарной кислоты. Наиболее близким аналогом заявленному изобретению, по мнению заявителя, является способ коррекции почечной недостаточности янтарной кислотой (Золотых М.А. Обоснование применения янтарной кислоты для инфузионной терапии у больных острым пиелонефритом с целью коррекции почечной ишемии. Автореф. дисс. канд. мед. наук, Москва, 2008) в виде инфузионного раствора Реамберин (RU 2266110). Было показано, что включение янтарной кислоты в комплекс инфузионной терапии больных гнойным пиелонефритом способствует более благоприятному течению послеоперационного периода у больных гнойным пиелонефритом, обеспечивает у них более быстрое уменьшение выраженности клинических симптомов синдрома эндогенной интоксикации, нормализацию общих анализов крови у достоверно большего количества пациентов по сравнению со стандартной терапией. Применение янтарной кислоты в лечении больных гнойным пиелонефритом приводит к значительному уменьшению активности лактатдегидрогеназы и содержания молочной и пировиноградной кислот в сыворотке крови и моче больных, что может быть объяснено ее антигипоксантным эффектом и способностью ограничивать развитие в почках метаболических нарушений, характерных для ишемии. Включение янтарной кислоты в комплекс лечения больных острым гнойным пиелонефритом в более ранние сроки способствует нормализации интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотке крои и моче больных.
Тем не менее, не было показано эффективности описываемого способа терапии янтарной кислотой для восстановления функций почки при таких почечных патологиях, как ишемия/реперфузия почки и хроническая почечная недостаточность, спровоцированная ишемией. Кроме того, данный способ направлен на уменьшение уже развивающегося окислительного стресса, а не на его предотвращение, что могло бы быть более эффективным. Наконец, в данном способе не показано прямое улучшение функционирования почки и восстановление или защита нефронов. При введении янтарной кислоты в виде Реамберина регистрировалось лишь уменьшение продуктов перекисного окисления липидов в моче и крови, однако не исследовались такие показатели работоспособности почки, как клиренс креатинина, содержание в крови мочевины, диурез и др.
Раскрытие изобретения
Целью изобретения является разработка способа лечения острой и хронической почечной недостаточности и предоперационная подготовка больных, нуждающихся в операции на почке, путем уменьшения окислительного стресса и ишемического повреждения замещенными солями лития.
Это достигается введением раствора солей лития перед операцией на почке.
Таким образом, первым объектом изобретения является применение солей лития для изготовления лекарственного средства для лечения острой и хронической почечной недостаточности.
В качестве солей могут быть использованы любые фармацевтически приемлемые соли, растворимые в физиологическом растворе (0,9% раствор хлорида натрия), в частности сукцинат или хлорид лития.
Получаемый лекарственный препарат вводят в виде инфузий его раствора системно (внутривенно) или внутрибрюшинно.
Вторым объектом изобретения является собственно способ лечения острой и хронической почечной недостаточности и предоперационная подготовка больных, нуждающихся в операции на почке, путем уменьшения окислительного стресса и ишемического повреждения замещенными солями лития.
Способ заключается в том, что пациенту, нуждающемуся таком лечении, вводят растворы солей лития в виде инфузий системно (внутривенно) или внутрибрюшинно.
Согласно способу по изобретению раствор соли лития вводят пациенту из расчета 10-60 мг на кг веса. При острой почечной недостаточности вводят раствор соли лития предпочтительно из расчета 30-60 мг/кг веса пациента. В случае планируемой операции на почке раствор вводят непосредственно перед ишемией почки или после начала реперфузии почки для достижения концентрации 0,5-2 ммоль/л в сыворотке крови. В случае хронической почечной недостаточности режим дозирования подбирается индивидуально и предпочтительно составляет 10-30 мг/кг в сутки.
Способ по изобретению предполагает реализацию нескольких этапов, а именно этапа получения инфузионного раствора, содержащего соль лития, и этапа введения полученного препарата нуждающемуся пациенту.
Способ по изобретению иллюстрируется нижеследующими чертежами.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 приведены данные оценки продукции АФК по интенсивности флуоресценции красителя 2,7-DCF в клетках почечных канальцев на витальных срезах.
На фиг.2 приведены данные оценки трансмембранного потенциала митохондрий в клетках после ишемии-реперфузии по интенсивности флуоресценции красителя TMRE в клетках почечных канальцев на витальных срезах.
На фиг.3 показано снижение гибели клеток эпителия почечных канальцев при действии ионов лития.
На фиг.4 показано улучшение функций почки при ишемической ОПН после терапии солями лития. Концентрации креатинина и мочевины в моче измерялись у здоровых крыс и после моделирования ишемии почки.
На фиг.5 приведены данные о влиянии ионов лития и сукцината на окислительный стресс в культуре почечного эпителия после гипоксии.
Осуществление изобретения
Способ по изобретению иллюстрируется нижеследующими конкретными примерами, в которых приведены наилучшие варианты осуществления изобретения, то есть не ограничивающие область притязаний изобретения.
ПРИМЕР 1
Снижение окислительного стресса и дисфункции митохондрий после ишемии почки при введении хлорида лития
Изучали терапевтический эффект внутрибрюшинного введения хлорида лития на функционирование митохондриального аппарата клеток почки в условиях ишемии/реперфузии почки и участие АФК и АФА в развитии повреждения. Для моделирования ишемии/реперфузии крыс наркотизировали тиопенталом Na внутрибрюшинно из расчета около 1 мг/кг веса животного. Выполняли срединную лапаротомию, выделяли почку и ее сосудистую ножку (почечная артерия и вена); почка отделялась от окружающих тканей для исключения латерального кровотока. Сосудистую ножку почки пережимали сосудистым зажимом типа «бульдог» из нержавеющей стали на 30-90 минут. Отсутствие кровотока в почке контролировалось визуально, по изменению цвета ткани почки. Через заданное время зажимы снимали, и кровь вновь начинала поступать в почку, с этого момента отсчитывали время реперфузии. После окончания периода реперфузии почку удаляли для дальнейших экспериментов.
В качестве контроля использовались ложнооперированные животные, которым проводилась лапаротомия без прекращения почечного кровотока.
Для изучения влияния ионов лития на изменения, происходящие в почке при ишемии/реперфузии, крысе вводили раствор LiCl в 0,9%-ном NaCl в дозе 5-15 мг. Раствор LiCl вводили внутрибрюшинно в два приема: около 5 мг за 20-60 минут до начала ишемии и непосредственно перед ишемией. Генерация активных форм кислорода была исследована на модели ишемии/реперфузии почки с помощью окрашивания почечных срезов дихлорфлуоресцеином (DCF), специфическим зондом на АФК. Относительная интенсивность продукции АФК оценивалась по степени флуоресценции DCF. После ишемии/реперфузии в клетках почечной ткани образовывалось на 24% больше АФК, чем в контрольной почке (фиг.1). Это подтверждает развитие окислительного стресса в клетках, подвергшихся ишемии/реперфузии. Воздействие ионов лития в предышемический период приводит к значительному снижению флуоресценции DCF (фиг.1) в клетках после ишемии/реперфузии, то есть уменьшает выраженность генерации АФК и окислительного стресса.
Обнаружено значительное падение трансмембранного потенциала в митохондриях почки, подвергшейся ишемии/реперфузии (фиг.2). Доля высокоэнергизованных митохондрий в клетках почечных канальцев после ишемии/реперфузии снизилась с 59±2,9% до 24±1,2%.
Ионы лития, подавляющие открытие неспецифической поры через инактивацию GSK-3b, в значительной мере предотвращали падение митохондриального потенциала в клетках почки (фиг.2).
Для доказательства GSK-опосредованного действия лития мы исследовали фосфорилированность GSK-3 в митохондриях клетки методами иммуноцитохимии и иммуноблота. При анализе митохондрий из почек животных, получавших терапию хлоридом лития, было показано значительное повышение количества фосфорилированной изоформы GSK-3 по сравнению с контрольными животными. Таким образом, ионы лития вызывают значительное фосфорилирование, то есть ингибирование активности фермента GSK-3.
ПРИМЕР 2
Снижение гибели клеток эпителия почечных канальцев при действии ионов лития
Исследования проводили на культуре клеток почечных канальцев, полученных из почек крыс. Клетки подвергали ишемии в течение 24 часов в камере, продуваемой азотом, под контролем содержания кислорода. Затем среда заменялась на стандартную с нормальным содержанием кислорода, и начинали реоксигенацию, длившуюся еще 24 часа. Для оценки влияния лития его добавляли в культуральную среду перед ишемией в концентрации 9 мМ. Оценка жизнеспособности клеток почки показала, что количество живых клеток после 24 ч ишемии и 24 ч реоксигенации сократилось до 45% по сравнению с контролем (фиг.3). Исследование действия LiCl показало, что при добавлении 9 мМ LiCl на все время ишемии количество живых клеток после ишемии/реоксигенации возросло до 75,5% соответственно. Таким образом, ионы лития почти в 1,5 раза повышали выживаемость клеток в условиях ИР.
ПРИМЕР 3
Эффективность введения ионов лития для нормализации функций почки при ОПН
В данной работе моделировали острую почечную недостаточность (ОПН) путем пережатия сосудистой ножки единственной почки на приблизительно 60-90 минут. Изучали терапевтический эффект введения хлорида и сукцината лития. После ишемии кровоток восстанавливали удаляя зажим. После операции брюшная полость была закрыта с наложением на рану швов. Животных наблюдали две недели после операции с периодической оценкой функционирования почки.
Было показано, что введение хлорида лития в дозе 5-15 мг за час до ишемии значительно улучшало функциональные параметры почки, нарушенные после ишемии (фиг.4).
ПРИМЕР 4
Влияние ионов лития и сукцината на окислительный стресс в культуре почечного эпителия при гипоксии
Были проведены эксперименты по исследованию влияния лития и сукцина на генерацию активных форм кислорода (АФК) в культивируемых клетках почечного эпителия. Исследования проводили на культуре клеток почечных канальцев, полученных из почек крыс. Клетки подвергали ишемии в течение 24 часов в камере, продуваемой азотом, под контролем содержания кислорода. Затем среда заменялась на стандартную с нормальным содержанием кислорода, и начинали реоксигенацию, длившуюся еще 10 минут. Для оценки влияния лития его добавляли в культуральную среду перед ишемией в концентрации 9 мМ.
Клетки инкубировали в течение ишемии с LiCl и сукцинатом натрия в концентрациях по 3-9 мМ соответственно. Ишемия длилась в течение приблизительно 24 часов, через 10 мин после начала реоксигенации клетки окрашивали флуоресцентными зондом DCF в течение 10 мин и оценивали соответственно уровень АФК по интенсивности флуоресценции. Результаты эксперимента представлены на фиг.4. Выявлено, что обработка ионами лития приводит к снижению флуоресценции DCF (фиг.5) в клетках после ишемии/реоксигенации приблизительно на 15%, что означает соответственное снижение уровня генерации АФК. К аналогичному эффекту приводит и инкубация первичной культуры клеток почки с сукцинатом. Эти данные говорят о том, что и сукцинат, и ионы лития препятствуют развитию окислительного стресса в клетках, подвергавшихся действию ишемии/реоксигенации. Поскольку механизмы действия этих соединений различны, то совместное использование этих веществ в виде препарата сукцината лития позволяет добиться более чем 30% снижения окислительного стресса в почечном эпителии после гипоксии.
Claims (16)
1. Применение фармацевтически приемлемой соли лития для изготовления лекарственного средства для лечения острой и хронической почечной недостаточности.
2. Применение по п.1, при котором солью лития является сукцинат лития.
3. Применение по п.1, при котором солью лития является хлорид лития.
4. Лекарственное средство для лечения острой и хронической почечной недостаточности, представляющее собой инфузионный раствор, содержащий 10-60 мг/кг фармацевтически приемлемой соли лития в 0,9%-ном растворе хлорида натрия.
5. Способ лечения острой и хронической почечной недостаточности, заключающийся во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, инфузионного раствора 10-60 мг/кг фармацевтически приемлемой соли лития в 0,9%-ном растворе хлорида натрия.
6. Способ по п.5, в котором раствор соли лития вводят за 0,5-2 ч до предполагаемой ишемии больным, нуждающимся во временном отключении кровотока в почке.
7. Способ по п.5, в котором раствор соли лития вводят больным хронической почечной недостаточностью из расчета 10-30 мг/кг веса пациента.
8. Способ по п.5, в котором раствор соли лития вводят дробно за 1-2 ч или за 0,5-1 ч до предполагаемой ишемии и через 10-30 мин после восстановления кровотока в почке больным, нуждающимся во временном отключении кровотока в почке.
9. Способ по п.5, в котором раствор соли лития вводят внутривенно.
10. Способ по п.6, в котором раствор соли лития вводят внутривенно.
11. Способ по п.7, в котором раствор соли лития вводят внутривенно.
12. Способ по п.8, в котором раствор соли лития вводят внутривенно.
13. Способ по п.5, в котором раствор соли лития вводят внутримышечно.
14. Способ по п.6, в котором раствор соли лития вводят внутримышечно.
15. Способ по п.7, в котором раствор соли лития вводят внутримышечно.
16. Способ по п.8, в котором раствор соли лития вводят внутримышечно.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008152700/15A RU2409373C2 (ru) | 2008-12-29 | 2008-12-29 | Применение солей лития для лечения острой почечной недостаточности |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008152700/15A RU2409373C2 (ru) | 2008-12-29 | 2008-12-29 | Применение солей лития для лечения острой почечной недостаточности |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008152700A RU2008152700A (ru) | 2010-07-10 |
| RU2409373C2 true RU2409373C2 (ru) | 2011-01-20 |
Family
ID=42684298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008152700/15A RU2409373C2 (ru) | 2008-12-29 | 2008-12-29 | Применение солей лития для лечения острой почечной недостаточности |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2409373C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA021560B1 (ru) * | 2012-04-11 | 2015-07-30 | Егор Юрьевич ПЛОТНИКОВ | Лечение отеков головного и спинного мозга ишемического, травматического, токсического и инфекционного генеза с помощью гипертонического раствора солей лития |
| RU2712448C1 (ru) * | 2019-05-14 | 2020-01-29 | Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение "Федеральный Научно-Клинический Центр Реаниматологии и Реабилиталогии" (ФНКЦ РР) | Способ кардиопротекции ишемических и реперфузионных повреждений в остром периоде инфаркта миокарда |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2136320C1 (ru) * | 1996-04-25 | 1999-09-10 | Галкин Евгений Владимирович | Способ компенсации ишемии ткани почки |
-
2008
- 2008-12-29 RU RU2008152700/15A patent/RU2409373C2/ru active IP Right Revival
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2136320C1 (ru) * | 1996-04-25 | 1999-09-10 | Галкин Евгений Владимирович | Способ компенсации ишемии ткани почки |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЗОЛОТЫХ М.А. Обоснование применения янтарной кислоты для инфузионной терапии у больных с острым пиелонефритом с целью коррекции почечной ишемии. Автореферат дисс. канд. мед. наук. - М., 2008. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA021560B1 (ru) * | 2012-04-11 | 2015-07-30 | Егор Юрьевич ПЛОТНИКОВ | Лечение отеков головного и спинного мозга ишемического, травматического, токсического и инфекционного генеза с помощью гипертонического раствора солей лития |
| RU2712448C1 (ru) * | 2019-05-14 | 2020-01-29 | Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение "Федеральный Научно-Клинический Центр Реаниматологии и Реабилиталогии" (ФНКЦ РР) | Способ кардиопротекции ишемических и реперфузионных повреждений в остром периоде инфаркта миокарда |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008152700A (ru) | 2010-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3262620B2 (ja) | 腹膜炎によって生ずる傷害および生理学的副作用を最小にするために使用し得る腹膜透析液 | |
| Barraclough | Sodium and water depletion with acute malignant hypertension | |
| Cerdá et al. | Critical care nephrology: management of acid–base disorders with CRRT | |
| TWI440457B (zh) | 含檸檬酸及/或檸檬酸鹽之組成物的用途 | |
| Liu et al. | Pyruvate alleviates lipid peroxidation and multiple-organ dysfunction in rats with hemorrhagic shock | |
| US20210361562A1 (en) | Compositions and methods for the prevention and treatment of cardiovascular diseases | |
| TW200304829A (en) | Pharmaceutical composition comprising a C1C-2 channel opener | |
| Saini et al. | Normal saline versus balanced crystalloids in renal transplant surgery: a double-blind randomized controlled study | |
| JP4061775B2 (ja) | アルブミン含有腹膜透析液 | |
| RU2409373C2 (ru) | Применение солей лития для лечения острой почечной недостаточности | |
| JP5246398B2 (ja) | 麻酔覚醒促進剤 | |
| KR100778611B1 (ko) | 복막투석용 조성물 | |
| KR20220083571A (ko) | 알란토락톤 또는 이의 유도체를 포함하는 만성신장질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| RU2807236C1 (ru) | Способ коррекции метаболического ацидоза в остром периоде ожоговой болезни | |
| RU2815160C1 (ru) | Способ профилактики поражения печени при остром панкреатите | |
| Shimada et al. | Effect of bicarbonated Ringer's solution on the acid-base balance in patients undergoing abdominal aortic aneurysm repair | |
| RU2411046C2 (ru) | Способ детоксикации у больных перитонитом | |
| JP5561895B2 (ja) | 肝機能改善及び麻酔作用増強抑制剤 | |
| RU2226112C2 (ru) | Способ лечения острой почечной недостаточности в начальный период | |
| RU2475234C2 (ru) | Способ профилактики тяжелых осложнений при хирургическом лечении массивных и субмассивных кровопотерь с продолжающимся кровотечением | |
| RU1801499C (ru) | Способ лечени гипоксических состо ний | |
| Donald | Caring for the renal system | |
| Guo et al. | Analysis of the extracorporeal anticoagulation effect of modified citrate infusion during continuous haemodialysis in critically ill patients | |
| Yang et al. | Effects of Rheum officinale on the renal hypertrophy and hyperfiltration in the streptozotocin-induced diabetic rats | |
| RU2455034C1 (ru) | Способ лечения желчного перитонита, осложненного синдромом эндогенной интоксикации |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121230 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20140627 |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20150507 |