WO2007036533A2 - Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2007036533A2
WO2007036533A2 PCT/EP2006/066789 EP2006066789W WO2007036533A2 WO 2007036533 A2 WO2007036533 A2 WO 2007036533A2 EP 2006066789 W EP2006066789 W EP 2006066789W WO 2007036533 A2 WO2007036533 A2 WO 2007036533A2
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alkylene
alkyl
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salts
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Stephan Georg Mueller
Klaus Rudolf
Philipp Lustenberger
Gerhard Schaenzle
Dirk Stenkamp
Henri Doods
Kirsten Arndt
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to the CGRP antagonists of general formula I.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined in claim 1, their tautomers, their isomers, their diastereomers, their enantiomers, their hydrates, their mixtures and their salts and the hydrates of the salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, as well as those compounds of the general formula I in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation.
  • R 1 is a group selected from
  • R is a group of the general formulas II
  • R 1 is H, halogen, C 1-3 alkyl-O, C 1-3 alkyl or F 3 C-, R 2 - 2 H, H 2 N, HO-, H 3 CO-, HC (O) -O- or C 1-3 -alkyl-C (O) -O-,
  • R 2 - represents 3 H, halogen, C 1-3 -alkyl- or F 3 C-,
  • R 3 is a group of the general formulas III
  • R 3 - 1 H C 1-3 -alkyl or R 3 / M - (O) C-,
  • R 3 is 2 H or C 1-3 alkyl when X is C
  • R 4 is a group selected from
  • R 5 D- ⁇ -alkyl, phenyl, pyridyl-C 1-3 alkylene- 1 H indanyl, HO-C 2 - 4 alkylene, C 1-6 alkyl-OC 2-4 -alkylene-, HO-C 2-4 -alkylene-OC 2-4 -alkylene, C 1-6 -alkyl-C 2-4 -alkylene-OC 2-4 -alkylene-, H 2 NC 2-4 - alkylene, (C 1-6 alkyl) -NH-C 2-4 alkylene, (C 1-6 alkyl) 2 NC 2-4 alkylene, H 2 NC (O) -C 1-3 alkylene, (C 1-6 alkyl) -NH-C (O) -C 1-3 alkylene, (C 1-6 alkyl) 2 NC ( O) -C 1-3 -alkylene, C 1-6 -alkyl-C (O) -OC 1-3 -alkylene, C 1-6
  • a second embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which
  • R 1 is a group selected from
  • R 1.1 represents H or H 3 CO-
  • R 2 is a group selected from
  • R 3 -R 4 together form a group selected from
  • R 5.1 is H, C 1-8 alkyl, phenyl, indanyl, pyridyl-C 1-3 -alkylene, HO-C 2 - 4 alkylene, C 1-6 alkyl-OC 2-4 - alkylene, HO-C 2 - 4 -alkylene-OC 2 - 4 -alkylene, C 1-6 -alkyl-C 2-4 -alkylene-OC 2-4 -alkylene, H 2 NC 2-4 -alkylene -, (C 1-6 -alkyl) -NH-C 2-4 -alkylene, (C 1-6 -alkyl) 2 NC 2-4 -alkylene, H 2 NC (O) -C 1-3 - alkylene, (C 1-6 alkyl) -NH-C (O) C 1-3 alkylene, (C 1-6 alkyl) 2 NC (O) C 1-3 alkylene, C 1-6 -alkyl-C (O) -OC 1-3
  • R 5.1 .1 a group selected from
  • a third embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which
  • R 1 is a group selected from
  • R 3 -R 4 together form a group selected from
  • R 5.1 is H, C 1-6 -alkyl, phenyl, indanyl, pyridyl-CH 2 -, C 1-3 -alkyl-OC 2-4 -alkylene, C 1-3 -alkyl-OC 2-4 -alkylene-OC 2-4 -alkylene, (C 1-3 -alkyl) 2 NC 2 - 4 -alkylene-, (C 1-3 -alkyl) 2 NC (O) -C 1-3 -alkylene-, C 1-6 -alkyl-C (O) -OC 1-3 -alkylene, C 1-3 -alkyl-OC (O) -OC 1-3 -alkylene, R 5.1.1 -C (O) - C 1-3 alkylene- or R 5.1.2 -C 2 - 4 alkylene,
  • R 5.1.1 a group selected from
  • substituents are independent of each other. If a group, for example more C 1-6 -alkyl groups as substituents, as in the case of three substituents C1-6 alkyl may independently of one another once methyl, one n-propyl and one tert-butyl. In the context of this application, in the definition of possible substituents, these can also be represented in the form of a structural formula. As used herein, an asterisk ( * ) in the structural formula of the substituent is understood to be the point of attachment to the remainder of the molecule.
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
  • C 1-3 -alkyl (including those which are part of other radicals) are to be understood as meaning branched and unbranched alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 3 by the term “C 1-6 -alkyl” 6 and understood by the term “d- ⁇ -alkyl” branched and unbranched alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms.
  • Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl, terf-butyl, n-pentyl, / so-pentyl, neo-pentyl, hexyl, Heptyl or octyl.
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and / so-propyl
  • butyl includes / so-butyl, sec-butyl and tert-butyl, etc.
  • C 1-3 -alkylene (even if they are part of other radicals) are branched and unbranched alkylene groups having 1 to 3 carbon atoms and the term “C 2 - 4 -alkylene” branched and unbranched alkylene groups having 2 to 4 Understood carbon atoms.
  • propylene and butylene include all conceivable isomeric forms of the same carbon number.
  • propylene also includes 1-methylethylene and butylene includes 1-methyl-propylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • Compounds of general formula I may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as e.g. Amino functions.
  • Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or organic acids such as malic acid, succinic acid, Acetic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid or as salts with pharmaceutically usable bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or carbonates, ammonia, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine
  • the invention relates to the respective compounds optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example chlorine or hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid
  • pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example chlorine or hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid
  • the compounds of the invention may exist as racemates if they possess only one chiral element, but they may also be present as pure enantiomers, i. in (R) or (S) form. Preference is given to compounds which are present as racemates or as (R) -form.
  • the application also includes the individual pairs of diastereomeric antipodes or mixtures thereof which are present when more than one chiral element is present in the Compounds of the general formula I is present, as well as the individual optically active enantiomers, from which the mentioned racemates are composed.
  • the invention relates to the respective compounds optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example chlorine or hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid.
  • pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example chlorine or hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid.
  • the compounds of general formula I are prepared by methods known in principle. The following processes have proved particularly suitable for the preparation of the compounds of general formula I according to the invention:
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), where, for example, carbodiimides, such as, for example, Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethylamino-propyl) -carbodiimide, O- (1 / - / - benzotriazol-1-yl) - / V, / V- / V, / V tetramethyluronium hexa-fluorophosphate (HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP).
  • DEC Dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC di
  • the reaction rate can be increased by adding 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine (HOObt).
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HEObt 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine
  • the couplings are normally used with equimolar proportions of the coupling components as well as the coupling reagent in
  • Solvents such as dichloromethane, Tetra h yd rofu ran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), ⁇ / -methylpyrrolidone (NMP) or mixtures thereof and at temperatures between -30 ° C and + 30 ° C, preferably -20 ° C and + 25 ° C, performed. If necessary, als / ethyldiisopropylamine (Hünig base) is preferred as additional auxiliary base.
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned above and Nu is a leaving group, for example a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyl oxy devis having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl moiety, optionally by chlorine or bromine atoms, by Methyl- or nitro groups mono-, di- or trisubstituted phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group, where the substituents may be identical or different, a 1 / - / imidazol-1-yl, optionally substituted by one or two methyl groups in the carbon skeleton 1 H-pyrazol-1-yl, a 1 H-1, 2,4-triazol-1-yl, 1 / - / - 1, 2,3-triazol-1-yl, 1 / - / - 1, 2,3,4-tetrazol-1-yl, a vinyl
  • any carboxylic acid functions, primary or secondary amino functions or hydroxyl functions which may be present in the radicals of the general formula V may be protected by conventional protecting groups and any protecting groups used may be cleaved off after the reaction has been carried out by methods familiar to the person skilled in the art.
  • the reaction is under Schotten-Baumann or Einhorn conditions carried out, that is, the components in the presence of at least one equivalent of an auxiliary base at temperatures between -50 ° C and + 120 ° C, preferably from -10 0 C and + 30 ° C, and optionally reacted in the presence of solvents.
  • auxiliary bases are alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal carbonates, eg. As sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, alkali metal acetate, for example sodium or potassium acetate, and tertiary amines, for example pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, ⁇ / -Ethyldiisopropylamin, ⁇ / -Ethyldicyclohexylamin, 1, 4 Di-azabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene as solvent, for example dichloromethane,
  • novel compounds of the general formula I according to the invention contain one or more chiral centers. For example, if there are two chiral centers, then the compounds can be in the form of two diastereomeric antipode pairs.
  • the invention includes the individual isomers as well as their mixtures.
  • the separation of the respective diastereomers is possible due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • racemates which contain a basic or acidic function can also be separated via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or ( -) - diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - or (-) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example with (R) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) - 1-phenylethylamine or (S) -brucine.
  • an optically active acid for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or ( -) - diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - or (-) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example
  • the racemate of a compound of the general formula I is reacted with one of the abovementioned optically active acids or bases in an equimolar amount in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts are separated by utilizing their different solubilities.
  • This reaction can be carried out in any kind of solvents as long as they have a sufficient difference in the solubility of the salts.
  • methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50 are used.
  • each of the optically active salts is dissolved in water with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid such as dilute one
  • hydroxycarboxylic acids of the general formula V required as starting compounds are obtained by reacting piperidines of the general formula VII
  • Y 1 and Y 2 denote nucleofuge groups which may be identical or different, preferably the chlorine atom, the p-nitrophenoxy or trichloromethoxy group,
  • R 2 is defined as mentioned above and Z 1 represents a protective group for a carboxy group, for example a Ci_6-alkyl or an optionally substituted benzyl group, wherein the alkyl groups may be linear or branched and the benzyl group by one or two Methoxy groups can be substituted, available.
  • Z 1 is preferably the methyl, ethyl, tert-butyl or benzyl group.
  • the compounds of the general formula VII are dissolved in a solvent, for example in dichloromethane, THF, pyridine or mixtures thereof, at a temperature between -20 ° C. and 50 ° C. in the presence of a base, for example triethylamine, pyridine or ethyldiisopropylamine, reacted with the carbonic acid derivatives of general formula VIII.
  • a solvent for example in dichloromethane, THF, pyridine or mixtures thereof.
  • a base for example triethylamine, pyridine or ethyldiisopropylamine
  • reaction of these intermediates with compounds of general formula IX is also carried out in one of the abovementioned solvents, and at the abovementioned temperatures, in the presence of a base, such as triethylamine or pyridine, with or without the addition of an activating reagent, e.g. 4-dimethylaminopyridine.
  • a base such as triethylamine or pyridine
  • an activating reagent e.g. 4-dimethylaminopyridine.
  • the compounds of general formula IX may also be reacted by means of a metal hydride, e.g. NaH or KH be deprotonated, in which case the presence of the base or the activating reagent can be dispensed with.
  • a metal hydride e.g. NaH or KH be deprotonated
  • the starting compounds of the formula VII and VIII are either commercially available, known from the literature or can be prepared by methods known from the literature.
  • R 2 is defined as mentioned above, with ⁇ / acetylglycine in acetic anhydride as solvent in the presence of alkali metal acetate, preferably sodium or potassium acetate, at a suitable temperature, preferably at 80 to 130 ° C.
  • alkali metal acetate preferably sodium or potassium acetate
  • R j2 is defined as mentioned at the beginning.
  • alkali borohydrides such as sodium or potassium borohydride can be used.
  • Further reducing agents are chlordialkylboranes, such as chlorodicyclohexylborane.
  • chlorodicyclohexylborane Become chiral Chlordialkylborane, such as B-Chlordiisopinocampheylboran used, the compounds of general formula XIII can be isolated in enantiomerically pure form.
  • the further reaction of compounds of general formula XIII to compounds of general formula IX is carried out in an alcoholic medium, preferably in methanol or ethanol, in the presence of a suitable acid, such as hydrochloric acid.
  • the reaction can be carried out by reaction in alcoholic solvents, preferably methanol, with thionyl chloride.
  • All compounds of the general formula I which contain primary or secondary amino, hydroxy or hydroxycarbonyl functions are preferably obtained from precursors provided with protective groups.
  • Suitable protective groups for amino functions are, for example, a benzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2-chlorobenzyloxycarbonyl, 3-chlorobenzyloxycarbonyl, 4-chlorobenzyloxycarbonyl, 4-biphenylyl- ⁇ , ⁇ -dimethylbenzyloxycarbonyl or 3,5-dimethoxy- ⁇ , ⁇ -dimethylbenzyloxycarbonyl group, an alkoxycarbonyl group having a total of 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety, for example the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl , n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, 1-methylpropoxycarbon
  • Suitable protective groups for hydroxy functions are, for example, a trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropyl, tert-butyldimethylsilyl or tert-butyldiphenylsilyl group, a tert-butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl or 3,4-dimethoxybenzyl group.
  • the protective group for hydroxycarbonyl functions is, for example, an alkyl group having a total of 1 to 5 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, allyl, 2,2,2-trichloroethyl -, benzyl or 4-methoxybenzyl group in question.
  • the compounds of the general formula I obtained can, in particular for pharmaceutical applications, be converted into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, Lactic acid, mandelic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid into consideration.
  • novel compounds of the formula I if they contain carboxylic acid functions, can be converted into their addition salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically tolerable addition salts.
  • Suitable bases for this purpose for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine into consideration.
  • the present invention relates to racemates, provided that the compounds of general formula I have only one chiral element.
  • the application also includes the individual diastereomeric antipode pairs or mixtures thereof, which are present when more than one chiral element is present in the compounds of general formula I, as well as the individual optically active enantiomers which make up the racemates mentioned.
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
  • novel compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties which are based on their selective CGRP antagonistic properties.
  • Another object of the invention are these compounds containing drugs, their use and their preparation.
  • SK-N-MC cells are cultured in "Dulbecco's modified Eagle Medium”. The medium of confluent cultures is removed. The cells are washed twice with PBS buffer (Gibco 041-04190 M), removed by addition of PBS buffer, mixed with 0.02% EDTA, and isolated by centrifugation. After resuspension in 20 ml Balanced Salts Solution [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO 3 16.2, MgSO 4 0.8, NaHPO 4 1.0, CaCl 2 1.8, D-glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40]. The cells are centrifuged twice at 100 xg and resuspended in BSS.
  • BSS Balanced Salts Solution
  • the cells are homogenized using an Ultra-Turrax and centrifuged for 10 minutes at 3000 xg. The supernatant is discarded and the pellet recentrifuged and resuspended in Tris buffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) supplemented with 1% bovine serum albumin and 0.1% bacitracin (1 ml / 1000000 cells). The homogenate is frozen at -80 ° C. The membrane preparations are stable under these conditions for more than 6 weeks.
  • the homogenate is diluted 1:10 with assay buffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) and homogenized for 30 seconds with an Ultra-Turrax. 230 ⁇ l of the homogenate are incubated for 180 minutes at room temperature with 50 pM 125 l-iodotyrosyl-calcitonin gene-related peptides (Amersham) and increasing concentrations of the test substances in a total volume of 250 ⁇ l. Incubation is terminated by rapid filtration through polyethyleneimine (0.1%) treated GF / B glass fiber filters using a cell harvester. The protein bound radioactivity is determined using a gamma counter. Non-specific binding is defined as the bound radioactivity after the presence of 1 ⁇ M human CGRP-alpha during the incubation.
  • assay buffer 50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2
  • concentration-binding curves The analysis of the concentration-binding curves is carried out by means of a computer-aided non-linear curve fitting.
  • the compounds mentioned in the introduction show IC 50 values ⁇ 1000 nM in the test described.
  • SK-N-MC cells (1 million cells) are washed twice with 250 ⁇ l of incubation buffer (Hanks ' HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine, 1% BSA, pH 7.4) and at 37 ° C for 15 minutes pre-incubated. After addition of CGRP (10 ⁇ l) as agonist in increasing concentrations (10 -11 to 10 -6 M) or additionally of substance in 3 to 4 different concentrations, the mixture is incubated again for 15 minutes.
  • Intracellular cAMP is then extracted by addition of 20 ⁇ l of 1 M HCl and centrifugation (2000 x g, 4 ° C for 15 minutes). The supernatants are frozen in liquid nitrogen and stored at -20 ° C.
  • the cAMP contents of the samples are determined by means of radioimmunoassay (Amersham) and the pA 2 values of antagonistic substances are determined graphically.
  • the compounds of the invention show in the process described in i / rtro test model CGRP-antagonistic properties in a dosage range between 10 ⁇ -12 and 10 -5 M.
  • the compounds according to the invention and their salts with physiologically tolerated acids are thus suitable for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraine, cluster headache and tension-type headaches.
  • the compounds according to the invention also have a positive influence on the following diseases: non-insulin-dependent diabetes mellitus ("NIDDM”), cardiovascular diseases, morphine tolerance, Clostridium toxin-induced diarrheal diseases, skin disorders, in particular thermal and radiation-related skin damage including sunburn, skin, prurigo, pruriginous toxidermias as well as severe itching, inflammatory Diseases such as inflammatory joint diseases (osteoarthritis, rheumatoid arthritis, neurogenic arthritis), generalized soft tissue rheumatism (fibromyalgia), neurogenic inflammations of the oral mucosa, inflammatory lung disease, allergic rhinitis, asthma, COPD, diseases that are associated with excessive vasodilation and consequent reduced tissue perfusion , eg shock and
  • NIDDM non-insul
  • the compounds according to the invention have a soothing effect on pain conditions in general.
  • the symptoms of menopausal, caused by vasodilation and increased blood flow hot flushes of estrogen-deficient women and hormone-treated prostate carcinoma patients and castrates is influenced by the CGRP antagonists of the present application preventively and acutely therapeutically favored, this therapy approach is characterized by hormone substitution by side effects.
  • the compounds according to the invention are preferably suitable for the acute and prophylactic treatment of migraine and cluster headache, for the treatment of irritable bowel syndrome (IBS) and for the preventive and acute therapeutic treatment of hot flushes of estrogen-deficient women.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently when administered intravenously or subcutaneously from 0.0001 to 3 mg / kg
  • Body weight preferably 0.01 to 1 mg / kg body weight, and by oral, nasal or inhalative administration 0.01 to 10 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, in each case 1 to 3 times a day.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention as valuable tools for generating and purifying (affinity chromatography) of antibodies and, after appropriate radioactive labeling, for example by tritiation of suitable precursors, for example by catalytic hydrogenation with trithium or replacement of halogen atoms by tritium, in RIA and ELISA assays and as diagnostic and analytical tools in neurotransmitter research.
  • Possible combinations of agents include antiemetics, prokinetics, neuroleptics, antidepressants, neurokinin antagonists, anticonvulsants, histamine H1 receptor antagonists, ⁇ -blockers, ⁇ -agonists and ⁇ -antagonists, ergot alkaloids, weak analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, calcium Antagonists, 5-HT 1B / i D agonists or other antimigraine agents, which together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, Water / ethanol, water / - glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures,
  • the non-steroidal anti-inflammatory drugs aceclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, acetaminophen (paracetamol), azathioprine, diclofenac, diflunisal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, leflunomide, lornoxicam, mefenamic acid are thus used as further active substances , Naproxen, phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, zomepirac or their pharmaceutically acceptable salts, as well as meloxicam and other selective COX2 inhibitors, such as rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib and celecoxib, as well as substances containing earlier or later steps in the prostaglandin Inhibit synthesis
  • CGRP antagonists with vanilloid receptor antagonists e.g. VR-1 antagonists, glutamate receptor antagonists, e.g. mGlu5 receptor antagonists, inGlui receptor antagonists, iGlu ⁇ receptor antagonists, AMPA receptor antagonists, purine receptor blockers, such as e.g. P2X3 antagonists, NO synthase inhibitors, e.g. iNOS inhibitors, calcium channel blockers, e.g. PQ-type blockers, N-type blockers, potassium channel openers, e.g. KCNQ channel openers, sodium channel blockers, e.g. PN3 channel blockers, NMDA receptor antagonists, acid-sensing ion channel antagonists, e.g.
  • bradykinin receptor antagonists such as e.g. Bi receptor antagonists
  • cannabinoid receptors agonists such as e.g. CB2 agonists, CB1 agonists, somatostatin receptor agonists, e.g. sst2 receptor agonists are given.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage, so for example 20 to 100 mg sumatriptan.
  • the compounds according to the invention may be administered either alone or optionally in combination with other active substances for the treatment of migraine intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraarticularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, topically, transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
  • the combinations may be administered either simultaneously or sequentially.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, solutions, juices, emulsions or inhalable powders or aerosols.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, ie in amounts which are sufficient to achieve the above-mentioned dosage range.
  • Oral administration may be in the form of a tablet, as a powder, as a powder in a capsule (e.g., hard gelatin capsule), as a solution or suspension.
  • the active substance combination can be carried out as a powder, as an aqueous or aqueous-ethanolic solution or by means of a propellant gas formulation.
  • compositions are preferably characterized by the content of one or more compounds of the formula I according to the above preferred embodiments.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for obtaining the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetening agent, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, for example flavorings, such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • adjuvants there may be mentioned, for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (e.g., petroleum fractions), oils of vegetable origin (e.g., peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (e.g., ethanol or glycerin), carriers such as e.g.
  • paraffins e.g., petroleum fractions
  • oils of vegetable origin e.g., peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols e.g., ethanol or glycerin
  • carriers such as e.g.
  • ground natural minerals eg kaolins, clays, talc, chalk
  • synthetic minerals eg fumed silica and silicates
  • sugars eg pipe, milk and dextrose
  • emulsifiers eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants eg Magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate.
  • the tablets may, of course, besides the abovementioned excipients also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various adjuvants such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Further, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes. It is likewise preferred if the compounds of the formula I are administered by inhalation, it is particularly preferred if the administration takes place once or twice daily.
  • Suitable inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered-dose inhalers or propellant-free inhalable solutions which, if appropriate, are present in admixture with conventional physiologically compatible excipients.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • the administration forms which can be used in the context of the present invention will be described in detail in the following part of the description.
  • the following physiologically acceptable excipients can be used to prepare the inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (eg dextrans), polyalcohols (eg sorbitol, Mannitol, XyNt), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another.
  • mono- or disaccharides are used, wherein the use of lactose or glucose, in particular, but not exclusively in the form of their hydrates, is preferred.
  • Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as adjuvant for the purposes of the invention.
  • Propellant-containing inhalation aerosols The propellant-containing aerosols which can be used in the context of the use according to the invention
  • Inhalation aerosols may be dissolved in propellant gas or in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art.
  • Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons.
  • Hydrogens such as preferably fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • propellant gases are fluorinated alkane derivatives selected from TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof.
  • the propellant-containing inhalation aerosols which can be used in the context of the use according to the invention may also contain further constituents, such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH-adjusting agents. All of these ingredients are known in the art.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic
  • the solvent may be water only or it may be a mixture of water and ethanol.
  • the solutions or suspensions are adjusted to a pH of from 2 to 7, preferably from 2 to 5, with suitable acids.
  • acids selected from inorganic or organic acids can be used.
  • inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid.
  • acids which already form an acid addition salt with one of the active substances.
  • organic acids ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferable.
  • mixtures of said acids may also be employed, particularly in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, e.g. as flavorings, antioxidants or
  • Cosolvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions which can be used in the context of the inventive use.
  • Preferred cosolvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives in this context any pharmacologically acceptable substance which is not an active ingredient but which can be formulated together with the active ingredient (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient formulation. These substances preferably do not develop any appreciable or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the intended therapy.
  • the auxiliaries and additives include, for example, surfactants, such as soybean lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives, the
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
  • the preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already for the
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • ready-to-use packs of a medicament for the treatment of respiratory disorders including an enclosed description containing, for example, the words respiratory disease, COPD or asthma, a pteridine and one or more combination partners selected from the group described above, are provided.
  • the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • the indicated volume units at NH 3 refer to a concentrated solution of NH 3 in water.
  • the acid, base and salt solutions used in the workup of the reaction solutions are aqueous systems of the indicated
  • silica gel from Millipore (MATREX TM, 35-70 ⁇ m) is used.
  • HPLC data are measured under the following parameters:
  • Analytical column Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) C18; 3.5 ⁇ m; 4.6 x 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 0.8 mL / min; Injection volume: 5 ⁇ L; Detection at 254 nm
  • Analytical column Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) C18; 3.5 ⁇ m; 4.6 x 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 1.6 ml_ / min; Injection volume: 5 ⁇ l_; Detection at 254 nm
  • Analytical column Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) C18; 3.5 ⁇ m; 4.6 x 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 1.6 ml_ / min; Injection volume: 5 ⁇ l_; Detection at 254 nm
  • Example 1g The product was analogously to Example 1g starting from 8.16 g (13.65 mmol) of 4- (2-oxo-1, 2,4,5-tetrahydro-1, 3-benzdiazepin-3-yl) piperidine-1-carboxylic acid ( R) -2- (4-benzyloxy-3-methoxy-5-methylphenyl) -1-methoxycarbonyl ethyl ester.
  • the precipitate was filtered off with suction, the filtrate i.vac. concentrated and mixed with 800 ml_ DCM and 800 ml_ water.
  • the organic phase was separated, filtered off with suction through Na 2 SO 4 , the solvent i.vac. removed, the residue stirred with EtOAc, filtered off with suction and i. vac dried.
  • the reaction mixture was made alkaline at 0 ° C with 70 ml_ 1 M NaOH, mixed with 100 mL MTBE, stirred for 15 min and the phases were separated.
  • the organic phase was washed with 50 ml of water and three times with 50 ml of 1 M NaOH each time.
  • the combined aqueous phases were washed with half-conc. HCl, extracted exhaustively with EtOAc and dried the combined organic phases over Na 2 SO 4 . After removal of the drying and solvent, the residue was further reacted without purification.
  • Composition 1 capsule for powder inhalation contains: active ingredient 1.0 mg lactose 20.0 mg
  • the active substance is ground to the particle size required for inhalation.
  • the ground active substance is mixed homogeneously with the milk sugar.
  • the mixture is filled into hard gelatin capsules.
  • Composition 1 stroke contains: Active ingredient 1.0 mg
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in water and dissolved in Respimat ® -
  • 1 vial contains:
  • Active substance sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.
  • 1 stroke contains: active substance 1.0 mg
  • micronized drug is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant.
  • the suspension is filled into a pressure vessel with metering valve.
  • the active ingredient and the excipients are dissolved in water and filled into a corresponding container.
  • Dissolve polysorbate 80 sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for injections (WfI); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with WfI on batch volume; fill in ampoules.
  • composition Active substance 10 mg
  • Preparation Dissolve mannitol in water for injection (WfI); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with WfI on batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) in der R1, R2, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche 10 Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, sowie diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

AUSGEWÄHLTE CGRP-ANT AGONISTEN, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG SOWIE DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
in der R1, R2, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, sowie diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
STAND DER TECHNIK
In den internationalen Patentanmeldungen PCT/EP97/04862 und PCTVE P04/000087 werden bereits CGRP-Antagonisten zur Behandlung von Migräne beschrieben.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer ersten Ausführungsform
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000002_0002
Figure imgf000003_0001
worin
H, Halogen, HO-, F3C- oder C1-6-Alkyl-O- darstellt,
R eine Gruppe der allgemeinen Formeln Il
Figure imgf000003_0002
worin
R^-1 H, Halogen, C1-3-Alkyl-O-, C1-3-Alkyl- oder F3C-, R2-2 H, H2N-, HO-, H3C-O-, H-C(O)-O- oder C1-3-Alkyl-C(O)-O-,
R2-3 H, Halogen, C1-3-Alkyl- oder F3C- darstellt,
R3 eine Gruppe der allgemeinen Formeln III
Figure imgf000004_0001
worin
X N oder C,
R3-1 H, C1-3-Alkyl- oder R3/M-(O)C-,
R3-1-1 HO- oder Ci-6-Alkyl-O-,
R3 2 ein freies Elektronenpaar, wenn X = N ist, oder
R3-2 H oder C1-3-Alkyl- darstellt, wenn X = C ist,
R4 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000004_0002
R5 R5 1 -0-C(O)- und
R5-1 H, d-β-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-C1-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-, C1-6-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-O-C2-4-alkylen-, C1-6-Alkyl-C2-4-alkylen-O-C2-4-alkylen-, H2N-C2-4-alkylen-, (C1-6-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-, (C1-6-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, H2N-C(O)-C1-3-alkylen-, (C1-6-Alkyl)-NH-C(O)-C1-3-alkylen-, (C1-6-Alkyl)2N-C(O)-C1-3-alkylen-, C1-6-Alkyl-C(O)-O-C1-3-alkylen-, C1-6-Alkyl-O-C(O)-O-C1-3-alkylen-, R5 1-1-C(O)-C1-3-alkylen- oder R5.1.2-C2-4-alkylen-,
»5.1.1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000005_0001
eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000005_0002
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000006_0001
worin
R1.1 H oder H3C-O- darstellt,
R2 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
R3-R4 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
R5 R5.1-O-C(O)- und
R5.1 H, C1-8-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-C1-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-, C1-6-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-O-C2-4-alkylen-, C1-6-Alkyl-C2-4-alkylen-O-C2-4-alkylen-, H2N-C2-4-alkylen-, ( C1-6-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-, (C1-6-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, H2N-C(O)-C1-3-alkylen-, (C1-6-Alkyl)-NH-C(O)-C1-3-alkylen-, (C1-6-Alkyl)2N-C(O)-C1-3-alkylen-, C1-6-Alkyl-C(O)-O-C1-3-alkylen-, C1-6-Alkyl-O-C(O)-O-C1-3-alkylen-, R5.1.1-C(O)-C1-3-alkylen- oder
R5.1.2-C2-4-alkylen-,
R5.1 .1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000009_0001
eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000009_0002
bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000009_0003
eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000010_0001
R3-R4 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000010_0002
R5 R5.1-O-C(O)- und
R5.1 H, C1-6-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-CH2-, C1-3-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, C1-3-Alkyl-O-C2-4-alkylen-O-C2-4-alkylen-, (C1-3-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, (C1-3-Alkyl)2N-C(O)-C1-3-alkylen-, C1-6-Alkyl-C(O)-O-C1-3-alkylen-, C1-3-Alkyl-O-C(O)-O-C1-3-alkylen-, R5.1.1-C(O)-C1-3-alkylen- oder R5.1.2-C2-4-alkylen-,
R5.1.1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000010_0003
eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000010_0004
und bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise weiterhin folgende Verbindungen genannt:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
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Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z.B. mehrere C1-6-Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte im Fall von drei Substituenten C1-6-Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal terf-Butyl bedeuten. Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Unter dem Begriff "C1-3-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden, unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "d-β-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkyl- gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, terf-Butyl, n-Pentyl, /so-Pentyl, neo-Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc.
Unter dem Begriff "C1-3-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1-Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propy- len und Butylen alle denkbaren isomeren Formen der gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propylen auch 1-Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methyl- propylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen.
Es sei weiterhin erwähnt, dass im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Begriffe "Alkylen" und "Alkylenyl" synonym verwendet werden. "Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, beispielsweise Natrium- hydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonaten, Ammoniak, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin u.a. vorliegen.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren - wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglykol- oder Methansulfonsäure
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden. Bevorzugt sind Verbindungen die als Racemate bzw. als (R)-Form vorliegen.
Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enatiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren - wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfonsäure.
HERSTELLVERFAHREN
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders bewährt:
(a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000050_0001
in der R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel V
H-R3 R4 R5 ,
in der R , R und R wie eingangs definiert sind, wobei die Verknüpfung über das Stickstoffatom von R3 erfolgt. Vor Durchführung der Reaktion können in den Resten des Amins der Formel H-R3-R4-R5 gegebenenfalls vorhandene Carbonsäurefunktionen, primäre oder sekundäre Amino- funktionen oder Hydroxyfunktionen durch übliche Schutzreste geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion nach für den Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, O-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-/V,/V-/V,/V-tetramethyluronium-hexa-fluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium- hexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in
Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetra h yd rofu ran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30°C und +30°C, bevorzugt -20°C und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich wird als zusätzliche Hilfsbase Λ/-Ethyldiisopropylamin (Hünig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951 )), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel V und dem Kohlensäure- monoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit den Aminen der allgemeinen Formel VI erfolgt im Eintopfverfahren unter Verwendung der voranstehend genannten Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -20°C und +25°C, bevorzugt zwischen 0°C und +25°C. (b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000052_0001
in der R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Alkylsulfonyl- oxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chloroder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- sulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1 /-/-lmidazol-1 -yl-, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1 H-Pyrazol-1-yl-, eine 1 H-1 ,2,4- Triazol-1-yl-, 1 /-/-1 ,2,3-Triazol-1-yl-, 1 /-/-1 ,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1 /-/)-Oxopyridin-1-yl-oxy-, 2,5-Dioxo- pyrrolidin-1 -yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1 H-Benzotriazol-1-yloxy- oder Azidgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel V
H-R3 R4 R5 ,
in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind und wobei die Verknüpfung über das Stickstoffatom des Amins R3 erfolgt.
Vor Durchführung der Reaktion können in den Resten des Amins der allgemeinen Formel V gegebenenfalls vorhandene Carbonsäurefunktionen, primäre oder sekundäre Amino- funktionen oder Hydroxyfunktionen durch übliche Schutzreste geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion nach für den Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden. Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -100C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfs- basen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kalium- carbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, Λ/-Ethyldiisopropylamin, Λ/-Ethyldicyclohexylamin, 1 ,4-Di-azabicyclo[2,2,2]octan oder 1 ,8-Diaza-bicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösungsmittel beispielsweise Dichlormethan,
Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Λ/-Methyl- pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein oder mehrere Chiralitätszentren. Sind beispielsweise zwei Chiralitätszentren vorhanden, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfasst die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.
Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Wein säure, (+)- oder (-)-Diacetylwein- säure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)- oder (-)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethyl- amin oder (S)-Brucin, entstehen. Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter
Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das [R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender, diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Die als Ausgangsverbindungen benötigten Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel V sind durch Umsetzung von Piperidinen der allgemeinen Formel VII
R1-^^, NH
in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel VIII
O γ2
in der Y1 und Y2 nucleofuge Gruppen bedeuten, die gleich oder verschieden sein können, bevorzugt das Chloratom, die p-Nitrophenoxy- oder Trichlormethoxy-Gruppe,
und mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000055_0001
in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist und Z1 eine Schutzgruppe für eine Carboxy- gruppe darstellt, beispielsweise eine Ci_6-Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sein können und die Benzyl- gruppe durch ein oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann, erhältlich. Bevorzugt ist für Z1 die Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl oder Benzylgruppe. Vor Durchführung der Reaktion kann im Rest R2 einer Verbindung der Formel (VI) gegebenenfalls vorhandene Hydroxyfunktionen durch übliche Schutzreste geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion nach dem Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden.
In einer ersten Stufe werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VII in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Dichlormethan, THF, Pyridin oder deren Mischungen, bei einer Temperatur zwischen -20°C bis 50°C in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder Ethyldiisopropylamin, mit den Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel VIII zur Reaktion gebracht. Die dabei entstehende Zwischenstufe kann aufgereinigt oder ohne Reinigung weiter umgesetzt werden. Die Umsetzung dieser Zwischenstufen mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX erfolgt ebenfalls in einem der oben genannten Lösungsmittel, und bei den oben genannten Temperaturen, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, mit oder ohne Zusatz eines Aktivierungsreagenz, wie z.B. 4-Dimethylaminopyridin. Zur Aktivierung können die Verbindungen der allgemeinen Formel IX auch mittels eines Metallhydrides, wie z.B. NaH oder KH, deprotoniert werden, wobei in diesem Fall auf die Gegenwart der Base oder des Aktivierungsreagenzes verzichtet werden kann.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VII und VIII sind entweder käuflich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Ein Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX besteht in der Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel X
Figure imgf000056_0001
in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit Λ/-Acetylglycin in Acetanhydrid als Lösungsmittel in Gegenwart von Alkaliacetat, bevorzugt Natrium- oder Kaliumacetat, bei geeigneter Temperatur, bevorzugt bei 80 bis 130°C.
Die primär entstehenden Azlactone werden ohne Isolierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Xl
Figure imgf000056_0002
in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, hydrolysiert. Durch weitere Umsetzung in Gegenwart von wässrigen Mineralsäuren, wie beispielsweise Schwefel-, Phosphor- oder Chlorwasserstoffsäure, bevorzugt jedoch von Chlorwasserstoffsäure, werden Verbindungen der allgemeinen Formel XII
Figure imgf000056_0003
in der R j2 wie eingangs erwähnt definiert ist, erhalten.
Diese werden dann mit geeigneten Reduktionsmitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
Figure imgf000056_0004
in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, überführt.
Als Reduktionsmittel können Alkaliborhydride, wie Natrium- oder Kaliumborhydrid verwendet werden. Weitere Reduktionsmittel stellen Chlordialkylborane, wie Chlordicyclohexyl- boran, dar. Werden chirale Chlordialkylborane, wie z.B. B-Chlordiisopinocampheylboran benutzt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII in enantiomerenreiner Form isoliert werden. Die weitere Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX erfolgt im alkoholischen Milieu, bevorzugt in Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoff- säure. Die Reaktion kann alternativ durch Umsetzung in alkoholischen Lösungsmitteln, bevorzugt Methanol, mit Thionychlorid erfolgen.
Alle Verbindungen der allgemeinen Formel I, die primäre oder sekundäre Amino-, Hydroxy- oder Hydroxycarbonylfunktionen enthalten, werden bevorzugt aus mit Schutz- gruppen versehenen Vorstufen gewonnen. Als Schutzgruppen für Aminofunktionen kommen beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Nitro- benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor- benzyloxycarbonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Biphenylyl-α,α-dimethyl-benzyloxy- carbonyl- oder 3,5-Dimethoxy-α,α-dimethyl-benzyloxycarbonylgruppe, eine Alkoxy- carbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoff atomen im Alkylteil, beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxy- carbonyl-, 1-Methylpropoxycarbonyl-, 2-Methylpropoxy-carbonyl- oder terf-Butyloxy- carbonylgruppe, die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1 ,1-dimethylethoxy)carbonyl- oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-Gruppe oder eine Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe in Frage.
Als Schutzgruppe für Hydroxyfunktionen kommt beispielsweise eine Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Triisopropyl-, terf-Butyldimethylsilyl- oder tert-Butyldiphenylsilylgruppe, eine terf-Butyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder 3,4-Dimethoxybenzylgruppe in Frage. Als Schutzgruppe für Hydroxycarbonylfunktionen kommt beispielsweise eine Alkylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert-Butyl, AIIyI-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Benzyl- oder 4-Methoxybenzyl- gruppe in Frage.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die neuen Verbindungen der Formel I, falls sie Carbonsäure- funktionen enthalten, in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze überführen. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanol- amin und Triethanolamin in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel I nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
Die voranstehend genannten neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in
CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf. Zum Nachweis der Affinität der voranstehend genannten Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden) SK-N-MC- Zellen
SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041- 04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCI 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCI2 1.8, D- Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 x g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1 % Rinderserum-Albumin und 0.1 % Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml / 1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei -80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.
Nach Auftauen wird das Homogenat 1 :10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 μl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125l-lodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1 %) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 μM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.
Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung. Die eingangs erwähnten Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test IC50-Werte < 1000O nM.
B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 μl Inkubationspuffer (Hanks' HEPES, 1 imM 3-lsobutyl-1-methylxanthin, 1 % BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinkubiert. Nach Zugabe von CGRP (10 μl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10~11 bis 10~6 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.
Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 μl 1 M HCl und Zentrifugation (2000 x g, 4°C für 15 Minuten) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -20°C gelagert.
Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen in i/rtro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10~12 bis 10~5 M.
INDIKATIONSGEBIETE
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-, Cluster- Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostridiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, Liehen, Prurigo, pruriginöse Toxidermien sowie schwerer Juckreiz, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, neurogene Arthritis), generalisierter Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, COPD, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, chronische Schmerzerkrankungen, wie z.B. diabetische Neuropathien, durch Chemotherapien induzierte Neuropathien, HlV-induzierte Neuropathien, postherpetische Neuropathien durch Gewebetrauma induzierte Neuropathien, trigeminale Neuralgien, temporomandibuläre Dysfunktionen, CRPS (complex regional pain Syndrome), Rückenschmerzen, und viszerale Erkrankungen, wie z.B. irritable bowel Syndrome (IBS), inflammatory bowel Syndrome. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostata- karzinompatienten und Kastraten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflusst, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne- und Cluster-Kopfschmerz, zur Behandlung des irritable bowel Syndroms (IBS) und zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg
Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 x täglich.
Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.
KOMBINATIONEN
Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1- Rezeptorantagonisten, ß-Blocker, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium- Antagonisten, 5-HT1B/iD-Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/- Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen (Paracetamol), Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Etoricoxib und Celecoxib, in Betracht sowie Substanzen, die frühere oder spätere Schritte in der Prostaglandin-Synthese inhibieren oder Prostaglandinrezeptor Antagonisten wie z.B. EP2-Rezeptor Antagonisten und I P-Rezeptor Antagonisten. Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphen- hydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomethepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Pregabalin, Duloxetin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Micardis, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen,
Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Imipramine, Venlafaxine, Lidocain oder Diltiazem und andere 5-HT1B/iD-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.
Außerdem können CGRP-Antagonisten mit Vanilloid-Rezeptor Antagonisten, wie z.B. VR- 1 Antagonisten, Glutamatrezeptor Antagonisten, wie z.B. mGlu5-Rezeptor Antagonisten, imGlui -Rezeptor Antagonisten, iGluδ-Rezeptor Antagonisten, AM PA-Rezeptor Antagonisten, Purinrezeptor Blockern, wie z.B. P2X3 Antagonisten, NO-Synthase Inhibitoren, wie z.B. iNOS Inhibitoren, Calciumkanal-Blockern, wie z.B. PQ-typ Blockern, N-typ Blockern, Kaliumkanalöffnern, wie z.B. KCNQ Kanalöffnern, Natriumkanal Blockern, wie z.B. PN3-Kanal Blockern, NMDA-Rezeptor Antagonisten, Acid-sensing lonenkanal Antagonisten, wie z.B. ASIC3 Antagonisten, Bradykinin Rezeptor Antagonisten wie z.B. Bi Rezeptor Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptoren Agonisten, wie z.B. CB2 Agonisten, CB1 Agonisten, Somatostatin-Rezeptor Agonisten, wie z.B. sst2 Rezeptor Agonisten gegeben werden.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
DARREICHUNGSFORMEN
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intraartikulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, topisch, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0.1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0.5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den voranstehend angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I gemäß der obigen bevorzugten Ausführungsformen.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel I oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesium- stearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel I inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der Formel I in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
Inhalationspulver Sind die Verbindungen der Formel I im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen
Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, XyNt), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und
Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Treibgashaltige Inhalationsaerosole Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen
Inhalationsaerosole können I im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlen- Wasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1 , 1 , 1 , 2-Tetrafluorethan), TG227 (1 , 1 , 1 , 2, 3, 3, 3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Co-Solventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Treibgasfreie Inhalationslösungen
Die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel I erfolgt bevorzugt zur Herstellung von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische
Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Die Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder
Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet. Den im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgasfreien Inhalationslösungen können Cosolventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Cosolventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die
Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die
Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration.
Für die oben beschriebenen Behandlungsformen werden gebrauchsfertige Packungen eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, beinhaltend eine beigelegte Beschreibung, welche beispielsweise die Worte Atemwegserkrankung, COPD oder Asthma enthalten, ein Pteridin und ein oder mehrere Kombinationspartner ausgewählt aus der oben beschriebenen Gruppe, bereit gestellt. EXPERIMENTELLER TEIL
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel IR-, ^ H-NMR und/oder Massen- spektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung von
DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne
Kammersättigung bestimmt.
Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser.
Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen
Konzentrationen.
Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35- 70 μm) verwendet.
Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen:
Methode A:
Figure imgf000069_0001
Analytische Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm
Methode B:
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
Analytische Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 1.6 ml_ / min; Injektionsvolumen: 5 μl_; Detektion bei 254 nm
Methode C:
Figure imgf000070_0002
Analytische Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 1.6 ml_ / min; Injektionsvolumen: 5 μl_; Detektion bei 254 nm
Methode D:
Figure imgf000070_0003
Analytische Säule: Symmetry C8 Waters - 4.6 X 150 mm; 5 micron, Fluss: 1.3 ml/min, Säulentemperatur: 25°C, Detektion bei 254 nm. Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden. Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.
Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Cyc Cyclohexan
DCM Dichlormethan
DIPE Diisopropylether
DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid
EtOAc Essigsäureethylester
EtOH Ethanol
AcOH Essigsäure i.vac. in vacuo (im Vakuum)
MeOH Methanol
MTBE terf-Butylmethylether
NaOAc Natriumacetat
RT Raumtemperatur
TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,/V,/V-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
THF Tetrahydrofuran
Baustein A1
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 ■ carboxy-2-(3-ethyl-4-hydroxy-5-methyl-phenyl)-ethylester
Figure imgf000071_0001
A1 a) 2-Ethyl-6-methyl-phenol
Zu einer Lösung von 30 g (222 mmol) 2-Ethyl-6-methyl-anilin in 135 ml_ EtOH wurden bei 0°C 19.4 mL (0.23 mmol) konzentrierte HCl und eine Lösung von 16.1 g (0.23 mmol) Natriumnitrit in Wasser (ca. 70 mL) zugegeben und 15 min gerührt. Dieses Gemisch wurde bei 45°C zu einer Lösung 10.5 mL konzentrierter H2SO4 in 300 mL Wasser zugegeben und am Ende der Zugabe auf 70°C erhitzt. Die wässrige Phase wurde auf RT abgekühlt und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit 1 M NaOH-Lösung extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit DCM gewaschen, mit 4 N HCI-Lösung auf pH 1 angesäuert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 12.0 g (40% d. Theorie)
A1 b) 4-Brom-2-ethyl-6-methyl-phenol
Zu einer Lösung von 33.6 g (247 mmol) 2-Ethyl-6-methyl-phenol in 350 mL Chloroform wurde bei RT eine Lösung von 12.7 mL (247 mmol) Brom in 10 mL Chloroform zugetropft und das Gemisch 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässrigen
NaHSO3-Lösung versetzt und 20 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1 ) ergab das Produkt.
Ausbeute: 39.8 g (75% d. Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 214/216 (Br)
Retentionszeit (HPLC-MS): 6.3 min (Methode D)
A1 c) 2-Benzyloxy-5-brom-1-ethyl-3-methyl-benzol
Eine Suspension von 39.8 g (185 mmol) 4-Brom-2-ethyl-6-methyl-phenol, 63.9 g (0.46 mmol) K2CO3 und 22.0 mL (185 mmol) Benzylbromid in 450 mL Acetonitril wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt, auf RT abgekühlt und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit EtOAc versetzt, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i.vac. eingeengt.
Ausbeute: 54.5 g (96% d. Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 304/306 (Br)
Retentionszeit (HPLC-MS): 9.4 min (Methode D) A1 d) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(4-benzyloxy-3-ethyl-5-methyl-phenyl)-acrylsäuremethyl- ester
Hergestellt analog Beispiel 1 b aus 50.4 g (165.1 mmol) 2-Benzyloxy-5-brom-1-ethyl-3- methyl-benzol und 28.9 g (198.2 mmol) 2-Acetylamino-acrylsäuremethylester. Ausbeute: 41.0 g (68% d. Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 368
Retentionszeit (HPLC-MS): 4.5 min (Methode C)
A1 e) 3-(4-Benzyloxy-3-ethyl-5-methyl-phenyl)-2-oxo-propionsäure
Zu einer Lösung von 41.0 g (11 1.6 mmol) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(4-benzyloxy-3-ethyl-5- methyl-phenyl)-acrylsäuremethylester in 300 mL 1 ,4-Dioxan wurden 200 mL 4 M HCl gegeben und die Reaktionslösung 7 h auf 130°C (Badtemperatur) erhitzt. Die organische Phase wurde heiß abgetrennt, i.vac. eingeengt und der erhaltene Rückstand aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute: 9.6 g (28% d. Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 312
Retentionszeit (HPLC-MS): 4.1 min (Methode C)
A1f) (R)-3-(4-Benzyloxy-3-ethyl-5-methyl-phenyl)-2-hvdroxy-propionsäure
Unter einer Argonatmosphäre wurde eine Lösung von 9.59 g (30.7 mmol) 3-(4-Benzyloxy- 3-ethyl-5-methyl-phenyl)-2-oxo-propionsäure in 25 mL THF mit 4.26 mL (31.0 mmol) Triethylamin versetzt, 5 min nachgerührt und auf -30°C (interne Temperatur) abgekühlt. Eine Lösung von 19.7 g (61.0 mmol) (I R)-ß-Chlordiisopinocampheylboran in 35 mL wurde zugetropft und die Reaktionslösung nach beendeter Zugabe 30 min ohne Kühlung nachgerührt. Man versetzte mit 15 mL 4 N NaOH (Temperaturanstieg auf 20°C), 5 min nachgerührt, auf 0°C abgekühlt, mit 50 mL MTBE versetzt und 20 min nachgerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 10.3 g (100% d. Theorie)
ESI-MS: (M-H)" = 313
Retentionszeit (HPLC-MS): 4.2 min (Methode C)
A1g) (R)-3-(4-Benzyloxy-3-ethyl-5-methyl-phenyl)-2-hvdroxy-propionsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 e aus 10.3 g (30.7 mmol) (R)-3-(4-Benzyloxy-3-ethyl-5- methyl-phenyl)-2-hydroxy-propionsäure und 4.71 ml_ (64.5 mmol) Thionylchlorid. Das erhaltene Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
A1 h) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-
(4-benzyloxy-3-ethyl-5-methyl-phenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylester Zu einer auf 60°C (Badtemperatur) erwärmten Lösung von 75 ml_ Pyridin wurden innerhalb 10 min eine Lösung von 7.12 g (34.3 mmol) 4-Nitrophenyl-chloroformat in 30 mL THF zugegeben, 10 min nachgerührt und dann eine Lösung von 10.0 g des Rohproduktes aus Beispiel A1g in 50 mL Pyridin zugetropft. Man rührte 1 h nach, versetzte mit 6.72 g (27.4 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on und erhöhte die Badtemperatur auf 100°C (2 h). Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, das Filtrat i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 150 mL EtOAc versetzt, die organische Phase zweimal mit je 50 mL 1 M KHSC^-Lösung und zehnmal mit je 50 mL 15% K2Cθ3-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/Cyc 2:1 ) gereinigt. Ausbeute: 2.28 g (14% d. Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 600
Retentionszeit (HPLC-MS): 5.4 min (Methode C)
Al i) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-
(4-benzyloxy-3-ethyl-5-methyl-phenyl)-1-carboxy-ethylester
Zu einer Lösung von 800 mg (1.33 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-benzyloxy-3-ethyl-5-methyl-phenyl)-1-methoxy- carbonyl-ethylester in 15 mL THF wurde eine Lösung von 50 mg (2.09 mmol) LiOH in 5 mL Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt. Man engte i.vac ein, nahm den Rückstand in 50 mL Wasser auf und versetzte mit 2 M HCl bis zur sauren Reaktion. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Weitere Reinigung erfolgte durch Auskochen mit 150 mL Wasser, Filtration und erneutem Trocknen.
Ausbeute: quantitativ
ESI-MS: (M+H)+ = 586
Retentionszeit (HPLC-MS): 4.8 min (Methode C) A1 k) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 ■ carboxy-2-(3-ethyl-4-hvdroxy-5-methyl-phenyl)-ethylester
810 mg (1.38 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 - carbonsäure-(R)-2-(4-benzyloxy-3-ethyl-5-methyl-phenyl)-1-carboxy-ethylester in 25 mL MeOH wurden mit 80 mg 10% Pd/C versetzt und bei RT und 3 bar Wasserstoff bis zum Reaktionsstillstand hydriert. Der Katalysator wurde abgesaugt und das Lösungsmittel i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 639 mg (93% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 496 Retentionszeit (HPLC-MS): 3.7 min (Methode C)
Baustein A2
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - carboxy-2-(4-hydroxy-3-methoxy-5-methyl-phenyl)-ethylester
Figure imgf000075_0001
A2a) 4-Brom-2-methoxy-6-methyl-phenol
Zu einer Lösung von 42.3 g (0.31 mol) 2-Methoxy-6-methyl-phenol in 450 mL AcOH wurde innerhalb von 5.5 h eine Lösung von 56.2 g (0.32 mol) Λ/-Bromsuccinimid in 1700 mL AcOH zugetropft und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i.vac. eingeengt und der Rückstand in DCM aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 5% NaHCO3- und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Das rote Öl wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.
Ausbeute: 65.9 g (66% d. Theorie)
Rf = 0.32 (Kieselgel, Hexan/EtOAc 4:1 )
Retentionszeit (HPLC-MS): 1 1.1 min (Methode D)
A2b) 2-Benzyloxy-5-brom-1-methoxy-3-methyl-benzol Zu einer Lösung von 65.9 g (0.26 mol) 4-Brom-2-methoxy-6-methyl-phenol in 330 mL DMF wurden bei RT 45.7 g (0.33 mol) K2CO3 und eine Lösung von 40.3 mL (0.33 mol) Benzylbromid zugegeben und das Gemisch 18 h bei RT gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, i.vac. eingeengt und der Rückstand in Diethylether aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser, 5% Na2CO3- und NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 92.2 g (81 % d. Theorie)
Rf = 0.56 (Kieselgel, Hexan/EtOAc 4:1 ) Retentionszeit (HPLC-MS): 16.3 min (Methode D)
A2c) 4-Benzyloxy-3-methoxy-5-methyl-benzaldehvd
Zu einer Lösung von 61.2 g (1 19.5 mmol) 2-Benzyloxy-5-brom-1-methoxy-3-methyl- benzol in 240 mL THF wurden bei -75°C 96 mL (240 mmol) n-Butyllithium (2.5 M in Hexan) zugetropft und das Gemisch 15 min bei -75 °C gerührt. Eine Lösung von 31 mL (402 mmol) DMF in 30 mL THF wurde zugetropft, das Gemisch auf 0°C erwärmt und weitere 2 h gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NH4CI-Lösung versetzt, mit 150 mL Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde erschöpfend mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/EtOAc 85:15) ergab das Produkt als gelbes Öl. Ausbeute: 27.1 g (88% d. Theorie)
Rf = 0.32 (Kieselgel, Hexan/EtOAc 4:1 )
Retentionszeit (HPLC-MS): 13.3 min (Methode D)
A2d) 2-Acetylamino-3-(4-benzyloxy-3-methoxy-5-methyl-phenyl)-acrylsäure Eine Suspension von 27.0 g (105.4 mmol) 4-Benzyloxy-3-methoxy-5-methyl-benzaldehyd, 18.5 g (158.0 mmol) N-Acetylglycin und 12.96 g (158.0 mmol) NaOAc in 120 mL Essigsäureanhydrid wurde unter Stickstoff 3.5 h auf 1 15°C erwärmt. Bei 100 °C wurden langsam 60 mL Wasser zugetropft und das Gemisch 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt, in Wasser gegossen und die wässrige Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCI- Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Isopropanol verrieben, der erhaltene Feststoff mit Isopropanol, Diethylether und wenig Aceton gewaschen und i.vac. bei 45°C getrocknet. Ausbeute: 21.2 (57% d. Theorie)
Rf = 0.24 (Kieselgel, Hexan/EtOAc 4:1 ) Retentionszeit (HPLC-MS): 9.4 min (Methode D)
A2e) 3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-5-methyl-phenyl)-2-oxo-propionsäure Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1 c ausgehend von 20.0 g (56.3 mmol) 2-Acetyl- amino-3-(4-benzyloxy-3-methoxy-5-methyl-phenyl)-acrylsäure erhalten. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 15.6 g (53% d. Theorie)
Retentionszeit (HPLC-MS): 1 1.9 min (Methode D)
A2f) (R)-3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-5-methyl-phenyl)-2-hvdroxy-propionsäure Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1 d ausgehend von 16.0 g (50.90 mmol) 3-(4- Benzyloxy-3-methoxy-5-methyl-phenyl)-2-oxo-propionsäure hergestellt. Ausbeute: 7.63 g (47% d. Theorie)
Retentionszeit (HPLC-MS): 9.8 min (Methode D)
A2g) (R)-3-(4-Benzyloxy-3-methoxy-5-methyl-phenyl)-2-hvdroxy-propionsäure-methyl- ester
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1 e ausgehend von 7.6 g (24.02 mmol) (R)-3-(4- Benzyloxy-3-methoxy-5-methyl-phenyl)-2-hydroxy-propionsäure hergestellt. Ausbeute: 6.84 g (86% d. Theorie) Retentionszeit (HPLC-MS): 1 1.7 min (Methode D)
A2h) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-
(4-benzyloxy-3-methoxy-5-methyl-phenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylester Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1f ausgehend von 6.8 g (20.6 mmol) (R)-3-(4- Benzyloxy-3-methoxy-5-methyl-phenyl)-2-hydroxy-propionsäure-methyl-ester in Acetonitril hergestellt.
Ausbeute: 8.16 g (66% d. Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 602
Retentionszeit (HPLC-MS): 14.1 min (Methode D) A2i) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2- (4-benzyloxy-3-methoxy-5-methyl-phenyl)-1-carboxy-ethylester
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1g ausgehend von 8.16 g (13.65 mmol) 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(4-benzyloxy-3- methoxy-5-methyl-phenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylester hergestellt.
Ausbeute: 7.83 g (98% d. Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 588
Retentionszeit (HPLC-MS): 12.2 min (Methode D)
A2k) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - carboxy-2-(4-hvdroxy-3-methoxy-5-methyl-phenyl)-ethylester
Das Produkt wurde analog zu Beispiel 1 h ausgehend von 7.80 g (13.27 mmol) 4-(2-Oxo-
1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(4-benzyloxy-3- methoxy-5-methyl-phenyl)-1 -carboxy-ethylester hergestellt.
Ausbeute: 5.33 g (80% d. Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 498
Retentionszeit (HPLC-MS): 8.4 min (Methode D)
Beispiel 1
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-[4-(4- ethoxycarbonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-ethylester
Figure imgf000078_0001
1 a) 2-Benzyloxy-5-brom-1 ,3-dimethylbenzol
Zu einer Lösung von 50.0 g (249 mmol) 2,6-Dimethyl-4-bromphenol in 500 imL DMF wurden 39.9 g (286 mmol) K2CO3 gegeben und 20 min nachgerührt. Dann wurden 34.0 mL (286 mmol) Benzylchlorid langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch 3 h bei 100°C Badtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde auf 500 ml_ Wasser gegossen und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, über Na2SO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Ausbeute: quantitativ GC-MS: (M+) = 290/292 (Br)
Rf = 0.87 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 3:1 )
1 b) 2-Acetylamino-3-(4-benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-acrylsäuremethylester Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung aus 40.0 g (137 mmol) 2-Benzyloxy-5- brom-1 ,3-dimethylbenzol und 24.1 g (165 mmol) 2-Acetylamino-acrylsäuremethylester in 420 ml_ Triethylamin und 200 ml_ Acetonitril mit 3.5 g (11.2 mmol) Tri-o-tolyl-phosphan und 2.5 g (1 1.1 mmol) Pd(OAc)2 versetzt und 18 h bei 80°C gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, das Filtrat i.vac. eingeengt und mit 800 ml_ DCM und 800 ml_ Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2SO4 abgesaugt, das Lösungsmittel i.vac. entfernt, der Rückstand mit EtOAc verrührt, abgesaugt und i. vac getrocknet.
Ausbeute: 31.1 g (64% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 354
Retentionszeit (HPLC-MS): 8.6 min (Methode A)
1 c) 3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-oxo-propionsäure
31.1 g (88.1 mmol) 2-Acetylamino-3-(4-benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-acrylsäure-methyl- ester in 150 mL 1 ,4-Dioxan wurden mit 125 mL 4 M HCl versetzt, 7 h unter Rückfluss und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 45°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 14.3 g (54 % der Theorie)
EI-MS: (M)+ = 298
Retentionszeit (HPLC-MS): 9.0 min (Methode A)
1 d) (R)-3-(4-Benzoyl-3,5-dimethyl-phenyl)-2-hvdroxy-propionsäure
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 14.3 g (47.8 mmol) 3-(4-Benzyl- oxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-oxo-propionsäure und 8.3 mL (59.8 mmol) Triethylamin in 170 mL THF bei -35°C mit einer Lösung von 22.1 (69.0 mmol) (I R)-ß-Chlordiisopino- campheylboran in 70 mL THF innerhalb von 30 min versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Kältebad entfernt und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C mit 70 ml_ 1 M NaOH alkalisch gestellt, mit 100 mL MTBE versetzt, 15 min nachgerührt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 50 ml_ Wasser und dreimal mit je 50 ml_ 1 M NaOH gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit halbkonz. HCl sauer gestellt, mit EtOAc erschöpfend extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 14.0 g (98% der Theorie) ESI-MS: (M-H)" = 299
Retentionszeit (HPLC-MS): 7.9 min (Methode A)
1 e) (R)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-2-hvdroxy-propionsäuremethylester
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 14.0 g (23.3 mmol) (R)-3-(4-Benzoyl-3,5-dimethyl- phenyl)-2-hydroxy-propionsäure in 150 mL MeOH wurden tropfenweise 2.0 mL (27.4 mmol) SOCb zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei RT nachgerührt. Die
Reaktionslösung wurde i. vac. eingeengt und der Rückstand chromatographisch
(Kieselgel, Cyc/EtOAc 3:1 ) gereinigt.
Ausbeute: 5.7 g (78% der Theorie) ESI-MS: (M+NH4)+ = 332
Retentionszeit (HPLC-MS): 9.1 min (Methode A)
1f) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2- (4-benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylester Unter Stickstoffatmosphäre wurde zu einer Lösung von 1.17 g (9.58 mmol) 4-Dimethyl- aminopyridin in 50 mL Pyridin 1.93 g (9.58 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester gegeben, 1.5 h bei RT gerührt, mit 3.0 g (9.58 mmol) (R)-3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl- phenyl)-2-hydroxy-propionsäuremethylester versetzt und 20 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 2.35 g (9.58 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdi- azepin-2-on zugegeben und 20 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, der Rückstand in EtOAc aufgenommen, die organische Phase mit 10% KHSO4 und gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient Cyc/EtOAc 1 :1 zu 1 :2 ) gereinigt. Ausbeute: 3.21 g (57% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 586
Retentionszeit (HPLC-MS): 10.4 min (Methode A)
1g) 4-(2-Oxo-1 ,2 ,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-
(4-benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-1-carboxy-ethylester
Eine Lösung von 3.21 g (5.48 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-1-methoxy-carbonyl- ethylester in 80 mL THF wurde mit einer Lösung von 200 mg (8.35 mmol) LiOH in 40 imL Wasser versetzt und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde i. vac. eingeengt, der Rückstand in 100 mL Wasser aufgenommen, mit 2 M HCl sauer gestellt, der Niederschlag abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank bei 40°C getrocknet. Ausbeute: quantitativ
ESI-MS: (M+H)+ = 572 Retentionszeit (HPLC-MS): 9.2 min (Methode A)
1 h) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2- (4-hvdroxy-3,5-dimethyl-phenyl)-1-carboxy-ethylester
3.72 g (6.51 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-(R)-2-(4-benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-1-carboxy-ethylester in 50 mL DCM wurden mit 300 mg 10% Pd/C versetzt und bei RT und 3 bar Wasserstoff bis zum
Reaktionsstillstand geschüttelt. Der Katalysator wurde abgesaugt und das Lösungsmittel i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 2.41 g (77% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 482
Retentionszeit (HPLC-MS): 7.0 min (Methode A)
1 i) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2- [4-(4-ethoxycarbonyl-phenyl)-piperazin-1-yl1-1-(4-hvdroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2- oxo-ethylester
Eine Lösung von 200 mg (0.42 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-phenyl)-1-carboxy-ethylester, 148 mg (0.46 mmol) TBTU und 65 μL (0.46 mmol) Triethylamin in 2 mL DMF wurde bei RT 10 min gerührt. Dann erfolgte die Zugabe von 108 mg (0.46 mmol) 4-Piperazin-1-yl-benzoe- säureethylester und die Reaktionslösung wurde 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt; die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 216 mg (75 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 698
Retentionszeit (HPLC-MS): 4.4 min (Methode B)
Beispiel 1.1
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-[4-(4- carboxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-ethylester
Figure imgf000082_0001
Zu einer Lösung von 50 mg (0.07 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-[4-(4-ethoxycarbonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-1-(4- hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-ethylester in 2 mL THF wurde eine Lösung von 2.6 mg (0.11 mmol) LiOH in 1 mL Wasser gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht geschüttelt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurden 6.5 μL (0.08 mmol, 35% in
Wasser) H2O2 zugegeben und weitere 4 h bei RT geschüttelt. Man engte i.vac. ein, nahm den Rückstand in Wasser auf und säuerte mit Ameisensäure an. Der entstandene
Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 37 mg (77 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 670
Retentionszeit (HPLC-MS): 4.0 min (Methode B)
Beispiel 2
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4- amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-ethoxycarbonyl-phenyl)-piperazin-1-yl]-2- oxo-ethylester
Figure imgf000083_0001
2a) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-acrylsäure Zu einer Suspension von 50.0 g (224 mmol) 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzaldehyd und 27.5 g (335 mmol) NaOAc in 202 ml_ Acetanhydrid wurden 39.7 g (335 mmol)
Λ/-Acetylglycin gegeben und das Reaktionsgemisch 1 h auf 1 15°C erhitzt. Nach Abkühlen auf 80°C wurden 100 ml_ Wasser zugetropft, wobei die Temperatur des Gemisches bei 80°C gehalten wurde. Die Suspension wurde erneut 40 min auf 95°C erhitzt und dann auf eine Mischung aus 250 ml_ Toluol und 500 ml_ Wasser gegeben. Die Suspension wurde bei RT nachgerührt, der Niederschlag abgesaugt und bei 60°C im Umlufttrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 48.8 g (68% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 321/323 (Cl)
Rf = 0.37 (Kieselgel, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1 )
2b) 3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-oxo-propionsäure Eine Suspension von 97.0 g (300 mmol) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(4-amino-3-chlor-5-tri- fluormethyl-phenyl)-acrylsäure in 900 ml_ 1 ,4-Dioxan und 1050 ml_ 4 M HCl wurde 8 h auf 100°C erhitzt. Man engte i.vac auf ca. 600 ml_ ein, kühlte auf RT ab, filtrierte die ausge- fallene Substanz ab, wusch diese mit zweimal je 100 ml_ Wasser und trocknete bei 50°C. Der Rückstand wurde in 850 ml_ Toluol aufgenommen, unter Rückfluss erhitzt und anschließend im Eisbad gekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit PE gewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 63.0 g (74% der Theorie) ESI-MS: (M-H)" = 280/282 (Cl)
Rf = 0.21 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
2c) (/?)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-hvdroxy-propionsäure Zu einer auf ca. -30°C gekühlten Lösung von 63.0 g (224 mmol) 3-(4-Amino-3-chlor-5-tri- fluormethyl-phenyl)-2-oxo-propionsäure und 31.2 ml_ (224 mmol) Triethylamin in 300 ml_ THF wurde eine Lösung von 100.0 g (312 mmol) (I R)-B-Chlordiisopinocampheylboran in 150 ml_ THF zugetropft und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei dieser Temperatur gehalten und dann innerhalb einer weiteren Stunde auf RT erwärmt. Zum Reaktionsgemisch wurden mit 80 mL 4 M NaOH gegeben, 5 min nachgerührt, auf 0°C gekühlt, mit 300 mL MTBE versetzt, erneut 20 min bei dieser Temperatur nachgerührt und anschließend die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde erschöpfend mit Wasser extrahiert, die vereinigten wässrigen Phasen mit 4 M HCl sauer gestellt, erschöpfend mit MTBE extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Die THF/MTBE/NaOH Phase wurde mit 4 M HCl sauer gestellt, die Phasen getrennt und die organische Phase i.vac. eingeengt. Beide Rückstände wurden vereinigt und ohne Reinigung weiter umgesetzt. Rf = 0.20 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
2d) (/?)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-hvdroxy-propionsäuremethyl- ester
Das Rohprodukt aus Beispiel 2c (62 g) wurde in 300 mL MeOH gelöst und zu dieser Lösung langsam 3.65 mL (50 mmol) SOCI2 zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 3 h bei RT gerührt, dann i.vac. eingeengt, der Rückstand in DCM aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Die Lösung wurde i.vac. eingeengt und der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 80:20:2) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, i.vac. eingeengt, der Rückstand mit PE versetzt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 43.1 g (65% der Theorie über 2 Stufen) ESI-MS: (M+H)+ = 298/300 (Cl) Rf = 0.86 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
2e) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-
(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden bei 60°C (Badtemperatur) zu 100 mL Pyridin inner- halb von 10 min eine Lösung von 13.5 g (65.0 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenyl- ester in 40 mL THF zudosiert, 10 min nachgerührt, dann eine Lösung von 18.0 g (60.5 mmol) (R)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-hydroxy-propionsäure-methyl- ester in 50 ml Pyridin zugetropft und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei dieser Temperatur gehalten. Dann erfolgte portionenweise die Zugabe von 15.9 g (65.0 mmol) 3-Piperidin-4- yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf 100 °C erhöht, dieses 6 h bei dieser Temperatur gehalten und anschließend über Nacht bei RT nachgerührt. Man engte i.vac. ein, nahm den Rückstand in 200 ml_ EtOAc auf, wusch die organische Phase zweimal mit je 100 ml_ 1 M KHSO4-Lösung, zehnmal mit je 50 ml_ 15% K2CO3-Lösung und trocknete diese über Na2SO4. Nach
Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 33.1 g (96% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 569/571 (Cl) Rf = 0.72 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
2f) 4-(2-Oxo-1 ,2 ,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-
(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-1-carboxy-ethylester Zu einer Lösung von 33.0 g (58.0 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/?)-2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-1-methoxy- carbonyl-ethylester in 200 mL THF wurde eine Lösung von 2.11 g (88.0 mmol) LiOH in 100 mL Wasser zugegeben und die Reaktionslösung 3.5 h bei RT gerührt. THF wurde i.vac. entfernt, der wässrige Rückstand zweimal mit MTBE gewaschen, mit 2 M HCl sauer gestellt, erschöpfend mit DCM extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand bei 65°C in 80 mL Isopropanol gelöst und über Nacht langsam auf RT abgekühlt. Die Suspension wurde im Eisbad gekühlt, abgesaugt, mit wenig Isopropanol und DIPE gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 26.2 g (81 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 555/557 (Cl)
Rf = 0.18 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Retentionszeit (HPLC): 4.0 min (Methode B)
2g) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - (4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-ethoxycarbonyl-phenyl)-piperazin-
1 -yli-2-oxo-ethylester
Eine Lösung von 200 mg (0.36 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-1-carboxy-ethyl- ester, 128 mg (0.40 mmol) TBTU und 56 μL (0.40 mmol) Triethylamin in 2 mL DMF wurde bei RT 10 min gerührt. Dann erfolgte die Zugabe von 94 mg (0.40 mmol) 4-Piperazin-1-yl- benzoesäureethylester und die Reaktionslösung wurde 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt; die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 265 mg (95% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 771/773 (Cl)
Retentionszeit (HPLC): 4.8 min (Methode B)
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:
Beispiel I
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mg
71.0 mg
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel Il
Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-
Kartuschen abgefüllt.
Beispiel IM
Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellunqsverfahren:
Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel IV
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg
Lecithin 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μl
Herstellunqsverfahren: Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel V
Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
Dinatriumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel VI
Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 5 mg
Glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen. Beispiel VII
Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4 *2H2O 2 mg
Natriumchlorid 180 mg Human-Serum-Albumin 50 mg
Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung: Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel VIII
Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen. Lösungsmittel für Lyophilisat: Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel IX
Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel X
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mg Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 3 abfüllen.
Beispiel Xl
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgießen.
Beispiel XII
Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml_
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung: Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel I
Figure imgf000092_0001
in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000092_0002
und worin
H, Halogen, HO-, F3C- oder C1-6-Alkyl-O- darstellt,
eine Gruppe der allgemeinen Formeln
Figure imgf000093_0001
worin
H, Halogen, C1-3-Alkyl-O-, C1-3-Alkyl- oder F3C-,
H, H2N-, HO-, H3C-O-, H-C(O)-O- oder C1-3-Alkyl-C(O)-O-,
H, Halogen, C1-3-Alkyl- oder F3C- darstellt,
eine Gruppe der allgemeinen Formeln
Figure imgf000093_0002
worin
N oder C,
H, C1-3-Alkyl- oder R-ä-1 1-(O)C-,
HO- oder d-6-Alkyl-O-, R3.2 ein freies Elektronenpaar, wenn X = N ist, oder
R3.2 H oder C1-3-Alkyl- darstellt, wenn X = C ist,
R4 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000094_0001
R5 R5.1 -0-C(O)-,
R5.1 H, C1-8-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-C1-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-, C1-6-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-O-C2-4-alkylen-, C1-6-Alkyl-C2-4-alkylen-O-C2-4-alkylen-, H2N-C2-4-alkylen-, (C1-6-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-, (C1-6-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, H2N-C(O)-C1-3-alkylen-, (C1-6-Alkyl)-NH-C(O)-C1-3-alkylen-,
(C1-6-Alkyl)2N-C(O)-C1-3-alkylen-, C1-6-Alkyl-C(O)-O-C1-3-alkylen-, C1-6-Alkyl-O-C(O)-O-C1-3-alkylen-, R5.1.1-C(O)-C1-3-alkylen- oder R5.1.2-C2-4-alkylen-,
R5.1.1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000094_0002
R5.1.2 eine Gruppe darstellt ausgewählt aus
Figure imgf000094_0003
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000095_0001
worin H oder H3C-O- darstellt,
eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
R3-R4 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000098_0001
R5 R5 1 -0-C(O)- und
R5.1 H, C1-8-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-C1-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-, C1-6-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-O-C2-4-alkylen-, C1-6-Alkyl-C2-4-alkylen-O-C2-4-alkylen-, H2N-C2-4-alkylen-, (C1-6-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-, (C1-6-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-,
H2N-C(O)-C1-3-alkylen-, (C1-6-Alkyl)-NH-C(O)-C1-3-alkylen-, (C1-6-Alkyl)2N-C(O)-C1-3-alkylen-, C1-6-Alkyl-C(O)-O-C1-3-alkylen-, C1-6-Alkyl-O-C(O)-O-C1-3-alkylen-, R5.1.1-C(O)-C1-3-alkylen- oder R5.1.2-C2-4-alkylen-,
R5.1.1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000098_0002
R eine Gruppe darstellt ausgewählt aus
Figure imgf000099_0001
bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000099_0002
und
eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000099_0003
R -R zusammen eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000100_0001
R5 R5 .1-O-C(O)- und
R5.1 H, C1-6-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-CH2-, C1-3-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, C1-3-Alkyl-O-C2-4-alkylen-O-C2-4-alkylen-, (Ci.3-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, (C1-3-Alkyl)2N-C(O)-C1-3-alkylen-, C1-6-Alkyl-C(O)-O-C1-3-alkylen-, C1-3-Alkyl-O-C(O)-O-C1-3-alkylen-, R5.1.1-C(O)-C1-3-alkylen- oder R5.1.2-C2-4-alkylen-,
R5 .1 .1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000100_0002
R5.1.2 eine Gruppe darstellt ausgewählt aus
Figure imgf000100_0003
bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-, Cluster-Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von nicht-insulinabhängigem Diabetes- mellitus (NIDDM).
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, von Morphintoleranz, von Chlostridiumtoxin-bedingten Durchfallerkrankungen, von Erkrankungen der Haut, insbesondere von thermischen und strahlungsbedingten Schäden inklusive Sonnenbrand, Liehen, prurigo, Pruriginöse Toxidermien sowie schwerer Juckreiz, von entzündlichen Erkrankungen, z.B. entzündlichen Gelenkerkrankungen wie Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis oder neurogene Arthritis, generalisierten Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), von neurogenen Entzündungen der oralen Mucosa, von entzündlichen Lungenerkrankungen, von allergischer Rhinitis, von Asthma und COPD, von Erkrankun- gen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gefäßdurchblutung, wie insbesondere Schock oder Sepsis, einhergehen, von chronischen Schmerzerkrankungen wie z.B. diabetische Neuropathien, durch Chemotherapien induzierte Neuropathien, HlV-induzierte Neuropathien, postherpetische Neuropathien, durch Gewebetraumata induzierte Neuropathien, trigeminale Neuralgien, von temporo- mandibulären Dysfunktionen, von CRPS, Rückenschmerzen, von viszeralen Erkrankungen wie z.B. IBS (irritable bowel Syndrome) oder inflammable bowel Syndrome, zur Linderung von Schmerzzuständen im allgemeinen oder zu präventiven oder akut therapeutischen Beeinflussung der durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachten Symptomatik von Hitzewallungen menopausaler, östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des irritable bowel Syndroms (IBS).
1 1. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass (a) eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000139_0001
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel V
H-R3 R4 R5 ,
in der R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, gekuppelt wird, wobei die Verknüpfung über das Stickstoffatom von R3 erfolgt und wobei vor Durchführung der Reaktion die in den Resten des Amins der Formel H-R3-R4-R5 gegebenenfalls vorhandene Carbonsäurefunktionen, primäre oder sekundäre Aminofunktionen oder Hydroxyfunktionen durch Schutzreste geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion wieder abgespalten werden, oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000139_0002
in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel V
H-RJ 3-R D 44-R D5 in der alle Reste wie in Anspruch 1 definiert sind, gekuppelt wird, wobei die Verknüpfung über das Stickstoffatom des Amins R3 erfolgt und wobei vor Durchführung der Reaktion die in den Resten des Amins der allgemeinen Formel V gegebenenfalls vorhandenen Carbonsäurefunktionen, primäre oder sekundäre Aminofunktionen oder Hydroxyfunktionen durch Schutzreste geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion wieder abgespalten werden, wobei
die als Ausgangsverbindungen benötigten Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel V durch Umsetzung von Piperidinen der allgemeinen Formel VII
R1-^^, NH
in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel VIII
O
V1 '/^V2 Y Y ,
in der Y1 und Y2 nucleofuge Gruppen bedeuten, die gleich oder verschieden sein können,
und mit Verbindungen der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000140_0001
in der R2 wie in Anspruch 1 definiert ist und Z1 eine Schutzgruppe für eine Carboxygruppe darstellt, erhalten werden, wobei vor Durchführung der Reaktion eine im Rest R2 einer Verbindung der Formel VI gegebenenfalls vorhandene Hydroxyfunktionen durch einen
Schutzrest geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion wieder abgespalten werden, und ein Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX in der Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel X
Figure imgf000141_0001
in der R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit Λ/-Acetylglycin in Acetanhydrid als Lösungsmittel in Gegenwart von Alkaliacetat besteht, und
die primär entstehenden Azlactone ohne Isolierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Xl
Figure imgf000141_0002
in der R2 wie in Anspruch 1 definiert ist, hydrolysiert werden, und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
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