WO2007031621A2 - Mousses dermatologiques a base de metronidazole et emulsions pour leur preparation - Google Patents

Mousses dermatologiques a base de metronidazole et emulsions pour leur preparation Download PDF

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Dov Tamarkin
Doron Friedman
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the present invention relates to metronidazole-based foam compositions, particularly as topical dermatological compositions, especially for the treatment of dermatoses, such as rosacea.
  • Metronidazole, or 1- (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole is the compound of formula (I) below:
  • Metronidazole is a known antibacterial and antiparasitic agent, useful for the treatment of many conditions. This compound is especially known as particularly effective in the treatment of cutaneous disorders such as rosacea.
  • Rosacea is a chronic skin disorder that affects mainly adults. It is a dermatosis with recurring symptoms, including erythema, papules, pustules, rhinophymas, and / or telangiectasias, which occurs mainly in the area of the nose, cheeks and forehead.
  • metronidazole is preferably administered topically. Indeed, administration by the systemic route, especially orally, leads in most cases to undesirable side effects, such as gastrointestinal intolerance or even vaginitis, to which may be added other chronic disorders in the case of long-term administration.
  • metronidazole which are mainly oil-based creams or oily ointments (especially compositions based on petroleum jelly).
  • These oily compositions generally have the advantage of being able to contain high amounts of metronidazole, in the state available for topical application, but they prove, in practice, poorly suited to dermatological use. Indeed, in addition to their greasy touch, unpleasant for the patient, they most often require the presence of ingredients that are found to have comedogenic properties, acneigenic, drying and / or irritating to the skin in the longer term. In many cases, patients treated with compositions of this type also experience sensations of burning or urtication. Another disadvantage of these compositions is that they have a tendency to hinder or even inhibit skin breathing phenomena when they are applied to the skin.
  • An object of the present invention is to provide novel compositions particularly well suited to the topical administration of metronidazole at the cutaneous level.
  • the invention aims to provide compositions that have the advantages of the compositions of US 4,837,378 while leading to a lower inhibition of cutaneous breathing phenomena.
  • the present invention provides a composition comprising metronidazole, said composition having the form of a foam, obtained from an emulsion subjected to the effect of a gas.
  • Foams of the above type are generally obtained by placing a suitable formulation emulsion in an aerosol container with a gas under pressure.
  • the composition is released at atmospheric pressure, (for example through an outlet nozzle connected to the emulsion)
  • the overpressure which prevails in the container pushes out of this container a mixture of emulsion and pressurized gas.
  • the expansion of the gas present in this mixture then leads to the formation of a "foam", namely a structure formed of agglomerated bubbles filled by the gas and whose walls are formed by the emulsion
  • foams are particularly suitable vehicles for the delivery of active ingredients, which notably allow an improvement of the absorption by the skin or the mucous membranes compared to more usual compositions such as gels, creams or ointments.
  • the nature of the emulsion used is generally to be adapted according to the nature of the active ingredient. Indeed, depending on its chemical nature, an active ingredient can induce too rapid destabilization of the foam, see an inhibition of its formation, not allowing the desired application. In this context, it is most often necessary to adapt on a case-by-case basis the formulation of the emulsion to the active ingredient to be delivered in order to obtain a foam of required quality.
  • the present invention provides emulsions of very specific formulation, which allow the preparation of foams particularly suitable for topical delivery of metronidazole, usable in particular for the treatment of skin conditions such as rosacea.
  • the invention provides in particular emulsions having a viscosity sufficiently low to allow the delivery of the foam from an aerosol container.
  • the invention also provides emulsions suitable for preservation and storage in a closed chamber in the presence of a pressurized gas, preserving over time both the stability of the emulsion structure and its foaming properties. and the integrity of metronidazole.
  • the subject of the present invention is an oil-in-water emulsion based on metronidazole, in particular expandable in the form of a foam under the effect of a gas, comprising, in mass relative to to the total mass of the emulsion:
  • the specific formulation of the emulsions of the invention makes it possible to obtain foams which have a texture and a stability which are particularly well suited to a pleasant, easy and effective application of metronidazole to the skin.
  • the specific emulsions of the present invention lead to firm, creamy and light consistency foams, which generally have a very fine bubble structure, which makes them particularly pleasing to apply. It should also be noted that the foams obtained generally do not have a greasy feel, despite the fact that they include compounds of an oily nature (in particular mineral oil).
  • the structure of the foams obtained from the emulsions of the present invention has a very particular stability: this stability is sufficiently high to allow good handling and easy application of the foam, but the foam is destabilized nevertheless under the effect a light massage during its spreading, which makes it very easy to ensure effective penetration of metronidazole in the treated area.
  • the foams obtained according to the present invention can be applied both to very localized areas of the skin and over wider areas, and they allow a uniform distribution and absorption of metronidazole over the treated areas without having to massage the area. intensively treated to penetrate the composition, which in particular avoids irritation in the cutaneous areas where metronidazole must be applied.
  • the emulsions according to the invention make it possible to obtain foams having good stability and good cosmetic acceptability, which are well tolerated, which maintain the integrity of the active ingredient and which improve its penetration release capabilities.
  • the emulsions of the invention generally contain at least 0.75% by weight of metronidazole relative to the total mass of the emulsion, preferably at least 1%. These quantities thus lead, in the presence of propellant gas, to foams preferably containing 0.75% or 1% metronidazole.
  • the water content of an emulsion according to the invention is in general less than or equal to 76% by weight, and it is preferably between 72% and 76% by weight, relative to the total weight of the product. 'emulsion.
  • metronidazole is present essentially in the dissolved state in the aqueous phase of the emulsion.
  • the presence of the gelling agent (b) often plays an important role.
  • the gelling agent (b) present in the emulsion serves to increase the viscosity of the aqueous phase of the emulsion, which notably makes it possible to improve the stabilization of this phase and its binder nature, which leads to both to a good homogeneity of the distribution of metronidazole in the composition and to obtain foams having the desired texture and stability.
  • This gelling agent (b) may especially be chosen from: natural polymers such as xanthan gum, carrageenan gum, guar gum, locust bean gum, gum tragacanth, quince seed extracts; alginates such as sodium alginate; sodium caseinate; albumin; agar gelatin; and starch; semisynthetic polymers such as cellulose ethers (in particular hydroxyethylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose), polyvinyl alcohols, hydroxypropylated guar gum, modified starches such as soluble starches, cationic celluloses cationic guar gums;
  • natural polymers such as xanthan gum, carrageenan gum, guar gum, locust bean gum, gum tragacanth, quince seed extracts
  • alginates such as sodium alginate; sodium caseinate; albumin; agar gelatin; and starch
  • semisynthetic polymers such as cellulose ethers (in
  • carboxyvinyl polymers such as carboxyvinyl polymers, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polymers of polyacrylic acids, and / or polymethacrylic acids, polyvinyl acetates, polyvinyl chlorides, polyvinylenes, or even carboxyvinyl polymers such as those marketed by the company Goodrich under the brand name Carbopol Resin (notament Carbopol 934, Carbopol 940, Carbopol 950, Carbopol 980, Carbopol 951 and Carbopol 981); and - mixtures of these compounds.
  • Carbopol Resin notament Carbopol 934, Carbopol 940, Carbopol 950, Carbopol 980, Carbopol 951 and Carbopol 981
  • - mixtures of these compounds such as those marketed by the company Goodrich under the brand name Carbopol Resin (notament Carbopol 934, Carbopol
  • the gelling agent (b) comprises a mixture of a natural thickening gum and a cellulose ester, for example a mixture of xanthan gum and methylcellulose.
  • a particularly advantageous gelling system of this type comprises between 0.2% and 0.5% by weight (preferably of the order of 0.3% to 0.4% by weight) of xanthan gum, and between 0.2% and 0.5% by weight. % and 0.5% by weight (preferably of the order of 0.3 to 0.4% by weight) of methylcellulose, relative to the total mass of the emulsion.
  • the gelling agent (b) is most often present in a content of between 0.3% and 2% by weight relative to the total mass of the emulsion, and a content greater than 1%. in bulk is generally not required to achieve the desired viscosity increase.
  • the gelling agent (b) is present in an amount of between 0.4% and 1% by weight, for example between 0.5% and 0.9% by weight, preferably between 0.6% and 0.8% by weight, based on the total mass of the emulsion.
  • the oily phase of the emulsions of the invention is based on a mineral oil (d).
  • mineral oil is meant here a mixture of aliphatic hydrocarbons, naphthalenic and aromatic, liquid at room temperature (namely at least between 10 0 C and 35 0 C, this oil remaining in general liquid, without substantial formation of crystals at temperatures above 0 ° C).
  • It is preferably a petroleum derivative, advantageously of the type listed under the CAS Registry Number (Chemical Ahstract Service Registry Number 8012-95-1.
  • the viscosity of the mineral oil used is preferably between 10 and 100 mPas (mpascal.seconds), preferably between 15 and 40 mPas, at 25 ° C.
  • the emulsion has a mineral oil content (d) greater than or equal to 6% by mass, this content preferably being between 6% and 8% by weight, for example between 6.5% and 7.5% by weight, and preferably in the range of 7% to 7.2% by weight, based on the total weight of the emulsion.
  • the mineral oil (d) inter alia acts as an emollient in the foam obtained in fine, that is to say, it improves the lipid content of the skin by providing a softening effect .
  • the emulsions of the invention may comprise other agents that provide such an emollient effect.
  • the emulsion advantageously comprises at least one ester (i) as an emollient agent.
  • this ester is advantageously present in the emulsion in a proportion of 1% to 10% by weight (for example between 4% and 8%) relative to the total mass of the emulsion.
  • This ester is preferably chosen from isopropyl and diisopropyl esters, such as isopropyl myristate, isopropyl palmitate, diisopropyl dimerate, diisopropyl adipate, isopropyl isostearate or lanolate.
  • esters of isostearic acid dimethylisosorbate, cetyl lactate, cetyl ricinoleate, tocopheryl acetate, tocopheryl linoleate, cetyl acetate, pentaerythrityl tetrastearate, dicaprylate and / or neopentylglycol dicaprate, isononyl isononanoate, isotridecyl isononanoate, myristyl myristate, triisocetyl citrate, octyl dodecanoate, and octyl hydrostearate; and mixtures of these esters, for example in the form of vegetable or animal oils (eg soybean or lanolin oils).
  • vegetable or animal oils eg soybean or lanolin oils
  • Isopropyl myristate and triglycerides are particularly preferred in this context.
  • triglycerides it is advantageous to use triglycerides of C8 to C10 fatty acids, for example of the type known as MYGLIOL.
  • the surfactant (e) of the emulsions of the invention may be selected, as a rule, from most of the compounds capable of emulsifying an oily phase in an aqueous phase.
  • the surfactant (e) may, for example, be chosen from the anionic, cationic, nonionic, zwitterionic, amphoteric and ampholite emulsifiers customary in dermatological compositions.
  • polyoxyethylenated sorbitan esters polysorbitate
  • polyoxyethylenated fatty acid esters such as Myrj 45, Myrj 49, and Myrj 59
  • polyoxyethylenated alkyl ethers such as polyoxyethylenated cetyl ether, polyoxyethylenated palmityl ether, polyoxyethylenated hexadecyl ether, polyethylenated cetyl glycol ether, brij 38, brij 52, brij 56 and bryj W1
  • sucrose esters partial sorbitan esters such as sorbitan monolaurate, mono- or diglycerides, Pisoceteth-20, methylcocoyl sodium taurate, methylol sodium taurate, lauryl sodium sulfate, lauryl sulfate and the like. betaines.
  • the surfact such as sorbitan monolaurate, mono- or dig
  • surfactants chosen from polyoxyethylenated sorbitan esters, such as polysorbate 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, or Tween 80) or polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (Tween 60 ); polyethylene glycol esters such as, for example, PEG-40 stearate, and monoglycerides such as, for example, glyceryl monostearate.
  • polyoxyethylenated sorbitan esters such as polysorbate 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, or Tween 80) or polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (Tween 60 ); polyethylene glycol esters such as, for example, PEG-40 stearate, and monoglycerides such as, for example, glyceryl monostearate.
  • the surfactant (e) is preferably present in the emulsion at a content of between 3% and 8%, preferably between 3% and 7%, for example between 4% and 6% by weight. relative to the total mass.
  • the surfactant (e) is formed of a mixture of several surfactants.
  • surfactant (e) a mixture of polyethylene glycol ester, polyoxyethylene sorbitan ester and monoglyceride (glyceryl monoester).
  • the surfactant (e) comprises a mixture of:
  • agent (s) surfactant (s) (e) present in the emulsions of the invention is twofold.
  • all or part of these agents provides an emulsifying effect, which allows the formation and subsequent stabilization of the emulsion.
  • the surfactants present in the emulsion provide a surface modification effect at the liquid / gas type interfaces, which makes it possible to ensure the formation of the foam from the emulsion.
  • the particular stability and texture of the metronidazole foams of the invention are also due to the specific presence of the fatty acid (f) which acts as a consistency agent and which, in combination with the surfactants, to ensure a stabilization of the foam sufficient to allow its proper application and to give the mousse its firm and creamy consistency.
  • the fatty acid in particular acts as a promoter of surfactants, improving the emulsification and foaming properties of the composition.
  • the fatty acid (f) used in the compositions of the present invention as a consistency agent advantageously comprises at least one unsaturation.
  • This acid is preferably chosen from fatty acids having at least 16 carbon atoms such as hexadecanoic acid (de), stearic acid (Ci 8 ), arachidic acid (C 2 Ci), 1 behenic acid (C22), octacosanoic acid (C 28 ), and mixtures of these compounds.
  • Stearic acid is particularly preferred.
  • the fatty acid (f) is stearic acid.
  • the fatty acid (f) is advantageously present in the composition in a content of between 1% and 2% by weight, preferably between 1% and 1.5% by weight, and preferably between 1% and 1% by weight. 1% to 1.2% by weight, based on the total weight of the emulsion.
  • the emulsion further contains an absorption promoter (g) of metronidazole (c).
  • absorption promoter is meant here an agent which improves the absorption of metronidazole in the skin, in particular by increasing the rate of diffusion of the active ingredient through the tissues.
  • This absorption promoter may for example be a polyol, in particular propylene glycol, exylene glycol or diethylene glycol, ethylene glycol and glycerol; terpenes, diterpenes or triterpenes including limonene; terpenol, for example 1-menthol; dioxolane; sulfoxides such as dimethylsulfoxide DMSO, dimethylformamide, methyl and dodecyl sulfoxide, dimethylacetamide.
  • Propylene glycol is very particularly preferred as an absorption promoter (g).
  • the emulsion according to the invention comprises a preservative (h), preferably in an amount effective to inhibit microbial growth in the emulsion during storage.
  • this compound is present in a content of between 0.1% and 5% by weight relative to the total mass of the emulsion.
  • this preservative is a preservative of the family of parabens in combination with phenoxyethanol. More preferably, this preservative is a mixture of methylparaben and propylparaben with phenoxyethanol, in all proportions.
  • this preservative is a mixture of:
  • the emulsion may also comprise ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) or a salt thereof as an additional ingredient.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • the emulsion advantageously contains EDTA 1 , preferably in a proportion of 0.01% to 0.1% by weight, and typically at a content of about 0.5% by weight relative to the mass. total emulsion.
  • the emulsion of the present invention is an emulsion (hereinafter emulsion E 0 ), which comprises, by weight relative to the total mass of the emulsion:
  • a gelling system of the aqueous phase of the emulsion comprising:
  • an emollient ester preferably chosen from isopropyl myristate and triglycerides of fatty acids, in particular fatty acid triglycerides; in C8-C10.
  • this emulsion E 0 comprises, in mass relative to the total mass of the emulsion:
  • a gelling system of the aqueous phase of the emulsion comprising:
  • the emulsion E 0 comprises, in mass with respect to the total mass of the emulsion:
  • a gelling system of the aqueous phase of the emulsion comprising:
  • the present invention relates to a process for the preparation of the abovementioned emulsions.
  • this method comprises the following successive steps: an aqueous medium A, preferably monophasic, comprising water (a), gelling agent (b), metronidazole (c), surfactant (e), preservative (h) of paraben type, and , where appropriate, the absorption promoter (g), preferably a glycol, is prepared a hydrophobic medium H, preferably monophasic, comprising the mineral oil (d), and any other component of the fatty phase, such as stearic acid (f),
  • the media A and H thus obtained are mixed, and the system thus formed is emulsified in the presence of the surfactant (e) and stearic acid (f); the preservative of phenoxyethanol type is added at the end of emulsification.
  • this process is carried out by preparing phase A by heating water (a) at a temperature between 40 and 80 ° C., preferably at 70 ° C., in which the gelling agent (b) is dispersed.
  • the surfactant (e) in phase A before mixing the two phases.
  • the emulsion contains water-soluble ingredients, for example a glycol such as propylene glycol, it is also preferable to incorporate them in phase A before mixing the two phases A and H.
  • the preservatives are also added at this stage. of parabens type. Metronidazole (c) is then incorporated in phase A.
  • Phase H is prepared by melting in a water bath, after weighing, all the lipophilic constituents of the emulsion.
  • the H phase it is advantageous for the H phase to comprise the fatty acid (f) of the stearic acid type, and, where appropriate, the ester (i) of the isopropyl myristate type used as an emollient agent L '. together is brought to a temperature between 40 to 80 0 C, preferably at 70 ° C, with magnetic stirring.
  • the emulsification is carried out at a temperature between 40 to
  • the emulsion is then allowed to cool to a temperature below 50 ° C. under lower agitation (200 to 480 rpm, preferably 400 rpm).
  • the preservative agent of the phenoxyethanol type is introduced at this stage after emulsification.
  • the stirring is stopped and the emulsion is allowed to cool to room temperature.
  • the additional water (qsp) is then carried out.
  • the homogeneity of the emulsion is then controlled under the microscope.
  • the emulsion E 0 can typically be obtained according to a method comprising the following successive steps:
  • an aqueous medium A preferably monophasic, comprising water (a), gelling agent (b), metronidazole (c), surfactant (e), absorption promoter (g) of type propylene glycol and the preservative (h) of paraben type.
  • metronidazole (c) is advantageously introduced into an aqueous medium containing propylene glycol (g), for example in an aqueous solution comprising the gelling agent (b), surfactant (e), propylene glycol (g) and the paraben-type preservative (h).
  • a hydrophobic medium H preferably monophasic, is prepared comprising mineral oil (d), stearic acid (f) and ester (i);
  • the media A and H thus obtained are mixed, and the system thus formed is emulsified;
  • the subject of the invention is a process for preparing a composition in the form of a metronidazole-based foam by mixing an emulsion of the aforementioned type with a gas.
  • the mixture is obtained by introducing the emulsion into an aerosol container with a propellant gas under pressure, then releasing the formulation thus obtained, whereby the foam is obtained at the outlet of the aerosol container.
  • the foam can then be obtained just at the time of its application.
  • the aerosol container used in the context of this embodiment is preferably a bomb-type shaving foam container, namely a closed pressure vessel, comprising an outlet nozzle connected to the emulsion and containing the pressurized gas. .
  • the aerosol containers for the delivery of a foam according to the aforementioned method which comprise: an emulsion of the aforementioned type; and
  • a propellant gas under pressure constitutes another specific object of the present invention.
  • the "propellant” used in the context of the present invention is a compound or a mixture of gaseous compounds at the temperature and at the atmospheric pressure of implementation of the foam.
  • This propellant may however be present both in the gaseous state and in the liquid state in the aerosol container where it is introduced.
  • It is advantageously a hydrocarbon gas at ambient temperature and atmospheric pressure, such as butane, propane, isobutane and a mixture thereof, such as a mixture of butane and propane, for example.
  • the propellant gas is used according to the present invention in proportions ranging from 10 to 20%, preferably 14% by weight of the composition.
  • Another subject of the present invention is a metronidazole-based foam-like composition obtainable according to the method described.
  • the foamed compositions obtained from the aforementioned emulsions are yet another object of the present invention.
  • foamed compositions are particularly suitable for the prophylactic or therapeutic treatment of cutaneous affections by the topical route, in particular in humans.
  • skin disorders are rosacea, or else different forms of acne, such as acne vulgaris, acne steroid, acne conglobata, or nodulocystic acne, or even certain types of dermatitis, such as perioral or seborrheic dermatitis.
  • foams constitute yet another aspect of the present invention.
  • the subject of the invention is also the use of an abovementioned emulsion for the preparation of a dermatological foam intended for the prophylactic or therapeutic treatment of a cutaneous affection, in particular rosacea, topically.
  • the foam compositions according to the invention allow good release-penetration of the active through the skin as shown in the following examples.
  • compositions according to the invention have in particular been the subject of an optimization study of the conservative system as described in the examples which follow.
  • the H1 phase brought to 70 ° C. was gradually introduced into the A1 phase maintained at 70 ° C. with stirring.
  • the medium thus obtained was then subjected to homogenization under Ultraturax.
  • the emulsion is allowed to cool to a temperature below 50 0 C with gentle stirring.
  • the preservative Phenoxyethanol is then added at the end of emulsification. Stirring is maintained and the emulsion is allowed to cool to room temperature.
  • Emulsion E1 was introduced into an aerosol container. After sealing the container, a mixture of butane and propane under pressure was introduced as a propellant.
  • the formulation F1 obtained in the aerosol container has the following composition:
  • Emulsion E1 84% by mass Propellant gas: 16% by weight
  • the formulation contained in the container has the composition shown in the following Table II, where the percentages indicated are expressed by weight relative to the total mass of the formulation.
  • Table II Composition of Formulation F1 in the Aerosol Container
  • the aerosol container filled with the above formulation delivers a metronidazole-based foam which proves particularly well suited for application of metronidazole to the skin.
  • a metronidazole E2 emulsion similar to that of Example 1 was prepared according to the same protocol, with the difference that has replaced the isopropyl myristate used as an emollient agent with a mixture of triglycerides of C8-C10 fatty acids (Mygliol).
  • the emulsion E2 was introduced into an aerosol container, which was introduced, as in Example 1, a mixture of butane and propane under pressure as propellant.
  • the formulation F2 obtained has the composition indicated in the following Table IV, where the percentages indicated are expressed by weight relative to the total mass of the formulation.
  • Table IV Composition of the formulation F2 in the aerosol container
  • the aqueous phase used further comprises propylene glycol, as an additional ingredient providing an absorption promoter role in the final foam composition.
  • Example 2 As in Example 2, the isopropyl myristate of the hydrophobic phase was replaced by a mixture of triglycerides of C8-C10 fatty acids (Mygliol).
  • Emulsion E3 was introduced into an aerosol container. After sealing the container, a mixture of butane and propane under pressure was introduced as a propellant.
  • the formulation F3 obtained in this context has the composition given in Table VI below, where the percentages indicated are expressed by weight relative to the total mass of the formulation.
  • the aerosol container filled with the formulation F3 above delivers a metronidazole-based foam which proves particularly well suited for application of metronidazole to the skin.
  • compositions tested are: Foam vehicle according to the invention of composition E1 of Example 1,
  • compositions are Compositions:

Abstract

La présente invention concerne des émulsions comprenant, en pourcentage en masse par rapport à la masse totale de la composition : (a) 72% à 76% d'eau ; (b) 0,1% à 5% d'un agent gélifiant de la phase aqueuse de l’émulsion ; (c) 0,75% à 2% de métronidazole ; (d) 5% à 10% d'huile minérale ; (e) 0,5% à 10% d'un agent tensioactif ; (f) 0,5% à 5% d'un acide gras ; (g) 0% à 4% d'un promoteur d'absorption du métronidazole (c) ; et (h) 0,1% à 5% d'un agent conservateur choisi parmi le groupe constitué par le méthylparabène, le propylparabène, le phénoxyéthanol et leurs mélanges. L'invention concerne également des mousses à base de métronidazole obtenues à partir de ces émulsions, ainsi que leur utilisation dermatologique.

Description

Mousses dermatologiques à base de métronidazole et émulsions pour leur préparation
La présente invention a trait à des compositions de mousses à base de métronidazole, en particulier à titre de compositions dermatologiques topiques, notamment pour le traitement de dermatoses, telles que la rosacée.
Le métronidazole, ou 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole est le composé de formule (I) suivante :
Figure imgf000002_0001
(I)
Ce composé et son mode de préparation sont bien connus et ont notamment été décrits dans le brevet US 2,944,061.
Le métronidazole est un agent antibactérien et antiparasitaire notoire, utile pour le traitement de nombreuses affections. Ce composé est notamment connu comme particulièrement efficace dans le traitement de désordres cutanés tels que la rosacée.
La rosacée est une affection cutanée chronique, qui touche principalement les adultes. Il s'agit d'une dermatose avec des symptômes récurrents, incluant notamment des érythèmes, papules, pustules, rhinophymas, et/ou des télangiectasies, qui se manifeste principalement dans la région du nez, des joues et du front.
Pour le traitement de telles affections, le métronidazole est de préférence administré par voie topique. En effet, une administration par voie systémique, notamment par voie orale, conduit, dans la plupart des cas, à des effets secondaires indésirables, tels que des intolérances gastro-intestinales ou bien encore des vaginites, auxquels peuvent encore s'ajouter d'autres désordres chroniques dans le cas d'une administration à long terme.
Différentes formulations topiques ont été proposées pour l'administration topique du métronidazole, qui sont principalement des crèmes à base d'huile ou des onguents huileux (notamment des compositions à base de gelée de pétrole). Ces compositions huileuses présentent en général l'avantage de pouvoir contenir des quantités élevées de métronidazole, à l'état disponible pour une application topique, mais elles s'avèrent, en pratique, mal adaptées à une utilisation dermatologique. En effet, outre leur toucher gras, désagréable pour le patient, elles nécessitent le plus souvent la présence d'ingrédients qui se révèlent présenter des propriétés comédogènes, acnéigènes, desséchantes et/ou irritantes pour la peau à plus ou moins long terme. Dans de nombreux cas, les patients traités avec des compositions de ce type ressentent en outre des sensations de brûlure ou d'urtication. Un autre inconvénient de ces compositions est qu'elles présentent une tendance à gêner, voire à inhiber, les phénomènes de respiration cutanée lorsqu'elles sont appliquées sur la peau.
Pour remplacer ce type de compositions huileuses, il a été proposé, dans le brevet US 4,837,378, d'administrer le métronidazole sous la forme d'un gel aqueux. Un tel gel présente, entre autres avantages, celui de ne pas présenter le toucher gras des compositions huileuses précitées, et surtout celui de ne pas impliquer l'emploi des agents comédogènes, acnéigènes, desséchants ou irritants nécessaires dans les compositions huileuses.
Néanmoins, malgré ces avantages, il s'avère que l'application sur la peau d'un gel du type de ceux décrits dans US 4,837,378 conduit le plus souvent à une gêne ou une inhibition des phénomènes de respiration cutanée, analogue à celles observées avec les compositions huileuses précitées. En tout état de cause, l'application sur la peau d'un tel gel n'est, en général pas favorable à une respiration normale de la peau.
Un but de la présente invention est de fournir de nouvelles compositions particulièrement bien adaptées à l'administration topique de métronidazole au niveau cutané. Dans ce cadre, l'invention vise de préférence à fournir des compositions qui présentent les avantages des compositions de US 4,837,378 tout en conduisant à une moindre inhibition des phénomènes de respiration cutanée. A cet effet, la présente invention propose une composition comprenant du métronidazole, ladite composition ayant la forme d'une mousse, obtenue à partir d'une émulsion soumise à l'effet d'un gaz.
La préparation d'une telle mousse à partir d'une émulsion est une technique connue, de même que l'utilisation de la mousse obtenue pour l'administration topique de principes actifs, notamment au niveau de la peau ou des muqueuses. A ce sujet, on pourra notamment se reporter aux brevets
US 6,126,920 ou US 6,423,323, ou encore à la demande WO 2004/037225.
Les mousses du type précité sont en général obtenues en plaçant une émulsion de formulation adaptée dans un récipient aérosol avec un gaz sous pression. Lorsqu'on libère la composition à pression atmosphérique, (par exemple au travers d'une buse de sortie reliée à l'émulsion), la surpression qui règne dans le récipient pousse hors de ce récipient un mélange d'émulsion et de gaz sous pression. L'expansion du gaz présent dans ce mélange conduit alors à la formation d'une "mousse", à savoir une structure formée de bulles agglomérées remplies par le gaz et dont les parois sont formées par l'émulsion
(Ce processus est analogue à celui observé, plus communément, avec les systèmes de délivrance des mousses à raser). Les mousses obtenues dans ce cadre ne sont en général pas stables à long terme, et elles sont le plus souvent appliquées juste après leur formation en sortie du récipient aérosol.
Il est connu que les mousses constituent des véhicules particulièrement adaptés pour la délivrance de principes actifs, qui permettent notamment une amélioration de l'absorption par la peau ou les muqueuses par rapport aux compositions plus usuelles de type gels, crèmes ou onguents. Néanmoins, pour obtenir un tel effet, la nature de l'émulsion employée est en général à adapter en fonction de la nature du principe actif. En effet, en fonction de sa nature chimique, un principe actif peut induire une déstabilisation trop rapide de la mousse, voir une inhibition de sa formation, ne permettant pas l'application recherchée. Dans ce cadre, il s'avère le plus souvent nécessaire d'adapter au cas par cas la formulation de l'émulsion au principe actif à délivrer pour obtenir une mousse de qualité requise. La présente invention fournit des émulsions de formulation très spécifique, qui permettent la préparation de mousses particulièrement adaptées à une délivrance topique de métronidazole, utilisable en particulier pour le traitement d'affections cutanées telles que la rosacée. Dans ce cadre, l'invention fournit en particulier des émulsions ayant une viscosité suffisamment faible pour permettre la délivrance de la mousse à partir d'un récipient aérosol.
L'invention fournit également des émulsions adaptées à une conservation et à un stockage dans une enceinte fermée en présence d'un gaz sous pression, en conservant au cours du temps à la fois la stabilité de la structure de l'émulsion et ses propriétés moussantes et l'intégrité du métronidazole.
Plus précisément, selon un premier aspect, la présente invention a pour objet une émulsion huile-dans-eau à base de métronidazole, notamment expansible sous la forme d'une mousse sous l'effet d'un gaz, comprenant, en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion :
(a) 72% à 76% d'eau ;
(b) 0,1% à 5% d'un agent gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion ;
(c) 0,75% à 2% de métronidazole ;
(d) 5% à 10% d'huile minérale ; (e) 0,5% à 10% d'un agent tensioactif ;
(f) 0,5% à 5% d'un acide gras ;
(g) 0% à 4% d'un promoteur d'absorption du métronidazole ; et
(h) 0,1% à 5% d'un agent conservateur choisi parmi le groupe constitué par le méthylparabène, le propylparabène, le phénoxyéthanol et leurs mélanges.
La formulation spécifique des émulsions de l'invention permet l'obtention de mousses qui possèdent une texture et une stabilité particulièrement bien adaptées à une application à la fois agréable, aisée et efficace de métronidazole au niveau de la peau. Les émulsions spécifiques de la présente invention conduisent à des mousses de consistance ferme, crémeuse et légère, qui présentent en général une structure de bulles très fine, ce qui les rend particulièrement agréables à appliquer. Il est par ailleurs à souligner que les mousses obtenues ne présentent généralement pas un toucher gras en dépit du fait qu'elles comprennent des composés de nature huileuse (notamment de l'huile minérale).
De plus, la structure des mousses obtenues à partir des émulsions de la présente invention présente une stabilité très particulière : cette stabilité est suffisamment élevée pour permettre une bonne manipulation et une application aisée de la mousse, mais la mousse se déstabilise néanmoins sous l'effet d'un léger massage lors de son étalement, ce qui permet d'assurer très facilement une pénétration efficace du métronidazole au niveau de la zone traitée. Ainsi, les mousses obtenues selon la présente invention peuvent être appliquées aussi bien sur des zones très localisées de la peau que sur des zones plus larges, et elles permettent une distribution et une absorption uniforme du métronidazole sur les zones traitées sans avoir à masser la zone traitée de façon intensive pour faire pénétrer la composition, ce qui permet notamment d'éviter des irritations au niveau des zones cutanées où le métronidazole doit être appliqué.
Ainsi, les émulsions selon l'invention permettent l'obtention de mousses ayant une bonne stabilité et une bonne acceptabilité cosmétique, qui sont bien tolérées, qui maintiennent l'intégrité du principe actif et qui améliorent ses capacités de libération pénétration.
Les émulsions de l'invention contiennent en général au moins 0,75% en masse de métronidazole par rapport à la masse totale de l'émulsion, de préférence au moins 1%. Ces quantités conduisent ainsi, en présence de gaz propulseur, à des mousses contenant de préférence 0.75% ou 1% de métronidazole. La teneur en eau d'une émulsion selon l'invention est quant à elle en général inférieure ou égale à 76% en masse, et elle est de préférence comprise entre 72% et 76% en masse, par rapport à la masse totale de l'émulsion. De préférence, le métronidazole est présent essentiellement à l'état dissous dans la phase aqueuse de l'émulsion. A cet effet, la présence du gélifiant (b) joue souvent un rôle important.
L'agent gélifiant (b) présent dans l'émulsion a pour rôle d'augmenter la viscosité de la phase aqueuse de l'émulsion, ce qui permet notamment d'améliorer la stabilisation de cette phase et son caractère liant, ce qui conduit à la fois à une bonne homogénéité de la répartition du métronidazole dans la composition et à l'obtention de mousses ayant la texture et la stabilité recherchée. Cet agent gélifiant (b) peut notamment être choisi parmi : - les polymères naturels tels que la gomme de xanthane, la gomme de carraghénane, la gomme de guar, la gomme de caroube, la gomme adragante, les extraits de pépins de coing ; les alginates tels que l'alginate de sodium ; le caséinate de sodium ; l'albumine ; la gélatine de type Agar ; et l'amidon ; - les polymères hémisynthétiques tels que des éthers de cellulose (en particulier l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, le carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose), les alcools polyvinyliques, la gomme de guar hydroxypropylée, les amidons modifiés tels que les amidons solubles, les celluloses cationiques, les gommes de guar cationiques ;
- les polymères synthétiques tels que les polymères carboxyvinyliques, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique, les polymères d'acides polyacryliques, et/ou polyméthacryliques, les acétates polyvinyliques, les polychlorures de vinyle, les polyvinilydènes, ou bien encore les polymères carboxyvinyliques tels que ceux commercialisés par la société Goodrich sous le nom de marque de résine Carbopol (notament le Carbopol 934, le Carbopol 940, le Carbopol 950, le Carbopol 980, le Carbopol 951 et le Carbopol 981) ; et - les mélanges de ces composés.
Selon un mode de réalisation particulier, l'agent gélifiant (b) comprend un mélange d'une gomme naturelle épaississante et d'un ester de cellulose, par exemple un mélange de gomme xanthane et de méthylcellulose. Un système gélifiant de ce type particulièrement intéressant comprend entre 0,2% et 0,5% en masse (de préférence de l'ordre de 0,3% à 0,4% en masse) de gomme xanthane, et entre 0,2% et 0,5% en masse (de préférence de l'ordre de 0,3 à 0,4% en masse) de méthylcellulose, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Quelle que soit sa nature, l'agent gélifiant (b) est le plus souvent présent en une teneur comprise entre 0,3% et 2% en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion, et une teneur supérieure à 1% en masse n'est en général pas requise pour obtenir l'augmentation de viscosité recherchée. De préférence, l'agent gélifiant (b) est présent en une quantité comprise entre 0,4% et 1% en masse, par exemple entre 0,5% et 0,9% en masse, de préférence entre 0,6% et 0,8% en masse, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
La phase huileuse des émulsions de l'invention est à base d'une huile minérale (d). Par "huile minérale", on entend ici un mélange d'hydrocarbures aliphatiques, naphtaléniques et aromatiques, liquide à température ambiante (à savoir au moins entre 100C et 350C, cette huile restant en général liquide, sans formation substantielle de cristaux à des températures supérieures à 00C). Il s'agit de préférence d'un dérivé de pétrole, avantageusement du type de ceux répertoriés sous le numéro d'enregistrement CAS {Chemical Ahstract Service Registry Numbeή 8012-95-1. La viscosité de l'huile minérale utilisée est de préférence comprise entre 10 et 100 mPas (mpascal.seconde), de préférence entre 15 et 40mPas, à 250C. Cette huile minérale (d) peut être présente dans l'émulsion en une quantité relativement importante, sans conduire à un toucher gras de la mousse obtenue au final. Selon un mode de réalisation intéressant, l'émulsion a une teneur en huile minérale (d) supérieure ou égale à 6% en masse, cette teneur étant de préférence comprise entre 6% et 8% en masse, par exemple entre 6,5% et 7,5 % en masse, et de préférence de l'ordre de 7% à 7,2% en masse, par rapport à la masse totale de l'émulsion.
L'huile minérale (d) assure, entre autres, un rôle d'agent émollient dans la mousse obtenue in fine, c'est-à-dire qu'elle améliore la teneur en lipide de la peau en procurant un effet d'adoucissement.
Outre l'huile minérale (d), les émulsions de l'invention peuvent comprendre d'autres agents assurant un tel effet émollient. A cet effet, l'émulsion comprend avantageusement au moins un ester (i) à titre d'agent émollient. Le cas échéant, cet ester est avantageusement présent dans l'émulsion à raison de 1% à 10% en masse (par exemple entre 4% et 8%) par rapport à la masse totale de l'émulsion. Cet ester est, de préférence, choisi parmi les esters isopropylique et diisopropylique, tels que le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle, le dimérate de diisopropyle, l'adipate de diisopropyle, l'isostéarate d'isopropyle, ou le lanolate d'isopropyle ; les glycérides (esters de glycéryle), et plus particulièrement le triglycérides ; les esters de l'acide isostéarique ; l'isosorbate de diméthyle, le lactate de cétyle, le ricinoléate de cétyle, l'acétate de tocophéryle, le linoléate de tocophéryle, l'acétate de cétyle, le tétrastéarate de pentaérythrityle, le dicaprylate et/ou le dicaprate de néopentylglycol, l'isononanoate d'isononyle, l'isononanoate d'isotridécyle, le myristate de myristyle, le citrate de triisocétyle, le dodécanoate d'octyle, et l'hydrostéarate d'octyle ; et les mélanges de ces esters, par exemple sous la forme d'huiles végétales ou animales (huiles de soja ou lanoline, par exemple). Le myristate d'isopropyle et les triglycérides sont particulièrement préférés dans ce cadre. Parmi les triglycérides, on utilisera avantageusement les triglycérides d'acides gras en C8 à C10, par exemple du type de ceux connus sous le nom de MYGLIOL. L'agent tensioactif (e) des émulsions de l'invention peut être choisi, en règle générale, parmi la plupart des composés capables d'assurer l'émulsification d'une phase huileuse dans une phase aqueuse. A cet effet, le tensioactif (e) peut par exemple être choisi parmi les émulsifiants anioniques, cationiques, non ioniques, zwiterrioniques, amphotères, et ampholites usuels dans les compositions dermatologiques. A titre d'exemples non limitatifs de tels composés, on peut notamment citer les esters de sorbitane polyoxyéthylénés (polysorbitate), les esters d'acides gras polyoxyéthylénés tels le Myrj 45, Myrj 49, et Myrj 59 ; les éthers d'alkyle polyoxyéthylénés tels que Péther de cétyle polyoxyéthyléné, l'éther de palmityle polyoxéthyléné, l'éther d'oxyde hexadécyle polyoxyéthyléné, l'éther de cétylglycol polyéthyléné, le brij 38, le brij 52, le brij 56 et bryj W1 ; les esters de sucrose, les esters partiels de sorbitane tels que le monolaurate de sorbitane, les mono- ou diglycérides, Pisoceteth-20, la taurate sodique de méthylcocoyle, le taurate sodique de méthyloléyle, le sulfate sodique de lauryle, le sulfate de lauryle et les bétaïnes. De préférence les agents tensioactifs (e) utilisés ont une HLB (Balance Lipophile/Hydrophile) d'au moins 9, et de préférence supérieure à 9.
Pour obtenir des propriétés optimales pour la mousse, on préfère utiliser des tensioactifs choisi parmi des esters de sorbitane polyoxyéthylénés, tels que le polysorbate 80 (polyoxyéthylène(20)sorbitane monooléate, ou Tween 80) ou le polyoxyéthylène(20)sorbitane monostéarate (Tween 60) ; les esters de glycol polyéthylénés tels que, par exemple, le PEG-40 stéarate, et les monoglycérides tels que, par exemple, le monostéarate de glycéryle.
Quelle que soit sa nature, le tensioactif (e) est de préférence présent dans l'émulsion à une teneur comprise entre 3% et 8%, de préférence entre 3% et 7%, par exemple entre 4% et 6% en masse par rapport à la masse totale.
Selon un mode de réalisation avantageux, le tensioactif (e) est formé d'un mélange de plusieurs tensioactifs. Dans ce cadre, on peut avantageusement utiliser à titre de tensioactif (e) un mélange d'ester de polyethylèneglycol, d'ester de sorbitane polyoxyéthyléné et de monoglycéride (monoester de glycéryle). Typiquement, l'agent tensioactif (e) comprend un mélange de :
- de 2% à 5%, typiquement de l'ordre de 3% à 4% d'un ester de polyethylèneglycol ; et - de 0,8% à 1 ,2% d'un ester de sorbitane polyoxyethyléné ; et
- de 0,4% à 1 % d'un monoglycéride.
Le rôle du ou des agent(s) tensioactif(s) (e) présents dans les émulsions de l'invention est double. D'une part, tout ou partie de ces agents assure un effet émulsifiant, qui permet la formation et la stabilisation ultérieure de l'émulsion. D'autre part, les agents tensioactifs présents dans Pémulsion assurent un effet de modification de surface aux interfaces de type liquide/gaz, qui permet d'assurer la formation de la mousse à partir de l'émulsion.
La stabilité et la texture particulières des mousses à base de métronidazole de l'invention sont également dues à la présence spécifique de l'acide gras (f) qui assure un rôle d'agent de consistance et qui permet, en association avec les agents tensioactifs, d'assurer une stabilisation de la mousse suffisante pour permettre son application adéquate et de conférer à la mousse sa consistance ferme et crémeuse. Sans vouloir être lié à une théorie particulière, il semble pouvoir être avancé dans ce cadre que l'acide gras assure en particulier un rôle de promoteur des agents tensioactifs, améliorant les capacités d'émulsification et les propriétés moussantes de la composition.
L'acide gras (f) utilisé dans les compositions de la présente invention à titre d'agent de consistance comporte avantageusement au moins une insaturation. Cet acide est de préférence choisi parmi les acides gras ayant au moins 16 atomes de carbone tels que l'acide hexadécanoïque (de), l'acide stéarique (Ci8), l'acide arachidique (C2Ci)1 l'acide béhénique (C22), l'acide octacosanoïque (C28), et les mélanges de ces composés. L'acide stéarique est tout particulièrement préféré. Selon un mode de réalisation avantageux, l'acide gras (f) est l'acide stéarique. Quelle que soit sa nature, l'acide gras (f) est avantageusement présent dans la composition en une teneur comprise entre 1% et 2% en masse, de préférence entre 1% et 1,5% en masse, et de préférence entre 1,1% à 1,2% en masse, par rapport à la masse totale de Pémulsion.
Selon un mode de réalisation intéressant, Pémulsion contient en outre un promoteur d'absorption (g) du métronidazole (c).
Par "promoteur d'absorption", on entend ici un agent qui améliore l'absorption du métronidazole au niveau de la peau, notamment en augmentant la vitesse de diffusion du principe actif à travers les tissus. Ce promoteur d'absorption peut par exemple être un polyol, notamment le propylène glycol, l'exylène glycol ou le diéthylène glycol, l'éthylène glycol et le glycérol ; les terpènes, diterpènes ou triterpènes notamment le limonène ; le terpénol, par exemple le 1 -menthol ; le dioxolane ; les sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde DMSO, le diméthylformamide, le sulfoxyde de méthyle et de dodécyle, le diméthylacétamique.
Le propylène glycol est tout particulièrement préféré à titre de promoteur d'absorption (g).
Outre les composés précités, Pémulsion selon l'invention comprend un agent conservateur (h), de préférence en une quantité efficace pour inhiber la croissance microbienne dans Pémulsion lors de son stockage. De préférence, ce composé est présent à une teneur comprise entre 0,1% et 5% en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Avantageusement, il s'agit d'un conservateur de la famille des parabènes en association avec du phénoxyéthanol. De façon plus préférentielle, cet agent conservateur est un mélange de méthylparabène et de propylparabène avec du phénoxyéthanol, en toutes proportions.
Préférentiellement, cet agent conservateur est un mélange de :
- 12 à 15% de méthylparabène,
- 4 à 8% de propylparabène, et - 78 à 84% de phénoxyéthanol, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de l'agent conservateur.
Selon un mode de réalisation particulier, l'émulsion peut par ailleurs comprendre de l'acide éthylènediaminetétracétatique (EDTA) ou un de ses sels à titre d'ingrédient additionnel.
LΕDTA, communément utilisé dans les compositions dermatologiques, est utile notamment pour chélater les cations métalliques éventuellement présents à titre d'impuretés dans la composition, ce qui permet notamment d'éviter des effets secondaires indésirables chez certains patients. Le cas échéant, l'émulsion contient avantageusement de PEDTA1 de préférence à raison de 0,01% à 0,1% en masse, et typiquement à une teneur de l'ordre de 0,5% en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, l'émulsion de la présente invention est une émulsion (dite ci-après émulsion E0), qui comprend, en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion :
(a) 72% à 76% d'eau;
(b) un système gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion, comprenant :
- 0,2% à 0,5%, de préférence 0,3% à 0,4 %, de gomme xanthane ; et
- 0,2% à 0,5%, de préférence 0,3% à 0,4 %, de méthylcellulose ; (c) 0,75% à 2% de métronidazole ;
(d) 6% à 8%, de préférence 6,5% à 7,5%, d'huile minérale ; et
(e) un tensioactif comprenant un mélange de :
- 2% à 5%, de préférence de l'ordre de 3% à 4 % d'un ester de polyethylèneglycol ; et - 0,8% à 2%, de préférence de l'ordre de 1% à 1,5 %, d'un ester de sorbitane polyoxyethyléné ; et
- 0,4% à 1%, de préférence de l'ordre de 0,5% à 0,8 %, d'un monoglycéride ; (f) 1% à 1,5%, de préférence entre 1,1% et 1,2%, d'acide stéarique ;
(g) 0% à 4% de propylène glycol (le plus souvent, la composition ne comprend pas de propylène glycol, ou bien elle en contient de l'ordre de 3% à 4%) ; (h) 0,1% à 2% d'un agent conservateur choisi parmi le groupe constitué par le méthylparabène, le propylparabène, le phénoxyéthanol et leurs mélanges ; et
(i) 0,1% à 10%, de préférence entre 5% et 9%, d'un ester émollient, de préférence choisi parmi le myristate d'isopropyle et les triglycérides d'acides gras, notamment les triglycérides d'acide gras en C8-C10.
Selon un premier mode de réalisation particulièrement intéressant, cette émulsion E0 comprend, en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion :
(a) 72% à 76% d'eau ; (b) un système gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion, comprenant :
- de 0,3% à 0,4% de gomme xanthane ; et
- de 0,3% à 0,4% de méthylcellulose ;
(c) 0,75% à 2% de métronidazole ;
(d) 6,5% à 8,5%, de préférence 7% et 7,2%, d'huile minérale ; (e) un tensioactif comprenant un mélange de :
- 3 à 4% de PEG-40 stéarate ;
- 1% à 1,5% de polysorbitate 80 et
- 0,5% à 0,8% de monostéarate de glycéryle ;
(f) de 1% à 1 ,5%, de préférence entre 1,1% et 1,2%, d'acide stéarique ; (g) 0% à 4% de propylène glycol (selon une variante particulière, l'émulsion E0 selon ce mode de réalisation ne comporte pas de propylène glycol) ;
(h) 0,1% à 2% d'un agent conservateur choisi parmi le groupe constitué par le méthylparabène, le propylparabène, le phénoxyéthanol et leurs mélanges, par exemple de 1,2 à 1,7 % d'un mélange de méthylparabène, de propylparabène et de phénoxyéthanol ; et
(i) 5% à 9%, de préférence 6% à 8%, de myristate d'isopropyle ou de triglycérides d'acides gras, à titre d'agent émollient.
Selon un autre mode de réalisation intéressant, l'émulsion E0 comprend, en masse par rapport à Ia masse totale de l'émulsion :
(a) 72% à 76% d'eau ;
(b) un système gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion, comprenant :
- de 0,3% à 0,4% de gomme xanthane ; et - de 0,3% à 0,4% de méthylcellulose ;
(c) de 0,75% à 2% de métronidazole ;
(d) de 6,5 % à 7,5%, de préférence entre 7% et 7,2%, d'huile minérale et
(e) un tensioactif comprenant un mélange de :
- 3% à 4% de PEG-40 stéarate ; - 1 % à 1 , 5% de polysorbitate 80 et
- 0,5% à 0,8% de monostéarate de glycéryle ;
(f) de 1% à 1,5%, de préférence entre 1,1 et 1,2%, d'acide stéarique ;
(g) de 2 à 4%, de préférence entre 3% et 4%, de propylène glycol ;
(h) 0,1% à 2% d'un agent conservateur choisi parmi le groupe constitué par le méthylparabène, le propylparabène, le phénoxyéthanol et leurs mélanges, de préférence de 1,2 à 1,7 % d'un mélange de méthylparabène, de propylparabène et de phénoxyéthanol ; et
(i) 5 à 9%, de préférence 6 à 8% de myristate d'isopropyle ou de triglycérides d'acides gras, à titre d'agent émollient.
Selon un autre aspect particulier, la présente invention concerne un procédé de préparation des émulsions précitées. De façon générale, ce procédé comprend les étapes successives suivantes : - on prépare un milieu aqueux A, de préférence monophasique, comprenant l'eau (a), l'agent gélifiant (b), le métronidazole (c), le tensioactif (e), le conservateur (h) de type parabène, et, le cas échéant, le promoteur d'absorption (g), de préférence un glycol, - on prépare un milieu hydrophobe H, de préférence monophasique, comprenant l'huile minérale (d), et tout autre constituant de la phase grasse, tel l'acide stéarique (f),
- on mélange les milieux A et H ainsi obtenus, et on émulsifie le système ainsi formé en présence du tensioactif (e) et de l'acide stéarique (f) ; - le conservateur de type phénoxyéthanol est ajouté en fin d'émulsification.
Avantageusement, ce procédé est conduit en préparant la phase A en chauffant l'eau (a) à une température entre 40 à 800C, préférentiellement à 700C, dans laquelle est dispersé l'agent gélifiant (b). En règle générale, il s'avère avantageux d'incorporer le tensioactif (e) dans la phase A avant le mélange des deux phases. Par ailleurs, si l'émulsion contient des ingrédients hydrosolubles, par exemple un glycol tel le propylène glycol, il est également préférable de les incorporer à la phase A avant le mélange des deux phases A et H. Sont également ajoutés à ce stade les conservateurs de type parabènes. Le métronidazole (c) est ensuite incorporé à la phase A.
La phase H est préparée en faisant fondre au bain-marie, après pesée, tous les constituants lipophiles de l'émulsion. En particulier, il est avantageux que la phase H comprenne l'acide gras (f) de type acide stéarique, et, le cas échéant, l'ester (i) de type myristate d'isopropyle utilisé à titre d'agent émollient L'ensemble est porté à une température entre 40 à 800C, préférentiellement à 70°C, sous agitation magnétique.
La mise en émulsion est réalisée à une température entre 40 à
8O0C, préférentiellement à 70°C, en introduisant doucement la phase grasse dans la phase aqueuse, sous agitation Rayneri (entre 500 et 800 tr/min, préférentiellement 640 tr/min). La température et l'agitation sous maintenue pendant un temps compris entre 5 min et 20 min, préférentiellement 10 min.
L'émulsion est ensuite laissée à refroidir jusqu'à une température inférieure à 5O0C sous plus faible agitation (200 à 480 tr/min, préférentiellement 400 tr/min). L'agent conservateur du type phénoxyéthanol est introduit à ce stade après émulsification. Ensuite l'agitation est arrêtée et l'émulsion est laissée à refroidir jusqu'à température ambiante. Le complément en eau (qsp) est alors effectué. L'homogénéité de l'émulsion est alors contrôlée au microscope.
Ainsi, l'émulsion E0 peut typiquement être obtenue selon un procédé comprend les étapes successives suivantes :
- on prépare un milieu aqueux A, de préférence monophasique, comprenant l'eau (a), l'agent gélifiant (b), le métronidazole (c), le tensioactif (e), le promoteur d'absorption (g) de type propylène glycol et l'agent conservateur (h) de type parabène.
Dans ce cadre, le métronidazole (c) est avantageusement introduit dans un milieu aqueux contenant le propyleneglycol (g), par exemple dans une solution aqueuse comprenant l'agent gélifiant (b), du tensioactif (e), du propyleneglycol (g) et l'agent conservateur de type parabène (h). - on prépare un milieu hydrophobe H, de préférence monophasique, comprenant l'huile minérale (d), l'acide stéarique (f) et l'ester (i) ; et
- on mélange les milieux A et H ainsi obtenus, et on émulsifie le système ainsi formé ;
- le conservateur de type phénoxyéthanol est ajouté en fin d'émulsification. Selon encore un autre aspect spécifique, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition sous forme de mousse à base de métronidazole, par mélange d'une émulsion du type précité avec un gaz.
Le plus souvent, le mélange est obtenu en introduisant l'émulsion dans un récipient aérosol avec un gaz propulseur sous pression, puis en libérant la formulation ainsi obtenue, ce par quoi on obtient la mousse en sortie du récipient aérosol. La mousse peut alors être obtenue juste au moment de son application.
Le récipient aérosol utilisé dans le cadre de ce mode de réalisation est de préférence un récipient de type bombe de mousse à raser, à savoir un récipient sous pression, fermé, comprenant une buse de sortie reliée à l'émulsion et contenant le gaz sous pression.
Selon un aspect particulier, les récipients aérosols pour la délivrance d'une mousse selon le procédé précité, qui comprennent : - une émulsion du type précité ; et
- un gaz propulseur sous pression constituent un autre objet spécifique de la présente invention.
Le "gaz propulseur" utilisé dans le cadre de la présente invention est un composé ou un mélange de composés gazeux à la température et à la pression atmosphérique de mise en œuvre de la mousse. Ce gaz propulseur peut toutefois être présent aussi bien à l'état gazeux qu'à l'état liquide dans le récipient aérosol où il est introduit. Il s'agit avantageusement d'un hydrocarbure gazeux à température et à pression atmosphérique ambiantes, tels que le butane, le propane, l'isobutane et un de leurs mélanges, comme un mélange de butane et de propane, par exemple. Le gaz propulseur est utilisé selon la présente invention dans des proportions allant de 10 à 20 %, préférentiellement 14% en poids de la composition.
La présente invention a également pour objet une composition cous forme de mousse à base de métronidazole susceptible d'être obtenue selon le procédé décrit. Les compositions sous forme de mousses obtenues à partir des émulsions précitées constituent encore un autre objet de la présente invention.
Ces compositions sous forme de mousses sont en particulier adaptées pour le traitement prophylactique ou thérapeutique d'affections cutanées par voie topique, en particulier chez l'être humain. De telles affections cutanées sont la rosacée, ou bien encore différentes formes d'acné, telles que l'acné vulgaris, l'acné steroïde, l'acné conglobata, ou l'acné nodulocystique, ou bien encore certain types de dermatites, telles que des dermatites périorales ou séborrhéiques. Ces différentes utilisations des mousses constituent encore un autre aspect de la présente invention. Ainsi, l'invention a également pour objet l'utilisation d'une émulsion précitée pour la préparation d'une mousse dermatologique destinée au traitement prophylactique ou thérapeutique d'une affection cutanée, notamment la rosacée, par voie topique. Les compositions de mousse selon l'invention permettent une bonne libération-pénétration de l'actif à travers la peau comme indiqué dans les exemples suivants.
Différents aspects et avantages de l'invention ressortiront encore des exemples illustratifs ci-après.
Les compositions selon l'invention ont notamment fait l'objet d'étude d'optimisation du système conservateur comme décrit dans les exemples qui suivent.
EXEMPLE 1
Préparation d'une formulation F1 pour la déliyrance d'une mousse à base de métronidazole et de myristate d'isopropyle.
Une émulsion E1 à base de métronidazole selon l'invention a été préparée selon le protocole ci-dessous. Les quantités des différents composés utilisés sont reportées dans le Tableau I ci-après. • Préparation de la phase aqueuse (A1)
Dans de l'eau purifiée mise sous agitation et chauffée à 7O0C, on a introduit de la gomme xanthane et de la méthylcellulose (agents gélifiants), du PEG-40 stéarate, du Polysorbate 80 et du monostéarate de glycéryle (agents tensioactifs). On a ensuite porté le milieu obtenu à 600C. En maintenant l'agitation, on a introduit un mélange de méthylparabène, de propylparabène (une partie des agents conservateurs), puis le métronidazole.
On a ainsi obtenu une phase aqueuse A1 à base de métronidazole.
• Préparation de la phase hydrophobe (H1) Dans un bêcher, on a introduit de l'acide stéarique, de l'huile minérale.
Lé mélange est mis à fondre au bain marie puis homogénéisé et porté à 700C en maintenant l'agitation. Au milieu ainsi obtenu, maintenu sous agitation, on a incorporé du myristate d'isopropyle (agent émollient).
On a ainsi obtenu une phase hydrophobe H1.
• Synthèse de l'émulsion (E1)
La phase H1 portée à 7O0C a été introduite progressivement dans la phase A1 maintenue à 700C et sous agitation. Le milieu ainsi obtenu a alors été soumis à une homogénéisation sous Ultraturax.
L'émulsion est laissée à refroidir jusqu'à une température inférieure à 500C sous faible agitation. Le conservateur Phénoxyéthanol est ensuite ajouté en fin d'émulsification. L'agitation est maintenue et l'émulsion est laissée à refroidir à température ambiante.
On a ainsi obtenu une émulsion E1 de type huile-dans-eau ayant la composition donnée dans le tableau I ci-après, où les pourcentages indiqués sont exprimés en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion .
Tableau I : composition de l'émulsion E1
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
• Conditionnement
L'émulsion E1 a été introduite dans un récipient aérosol. Après obturation du récipient, on a introduit un mélange de butane et de propane sous pression à titre de gaz propulseur. La formulation F1 obtenue dans le récipient aérosol a la composition suivante :
Emulsion E1 : 84 % en masse Gaz propulseur : 16% en masse
En d'autres termes, la formulation contenue dans le récipient a la composition indiquée dans le tableau II suivant, où les pourcentages indiqués sont exprimés en masse par rapport à la masse totale de la formulation. Tableau II : composition de la formulation F1 dans le récipient aérosol
Figure imgf000022_0001
Le récipient aérosol rempli par la formulation ci-dessus délivre une mousse à base de métronidazole qui s'avère particulièrement bien adaptée à une application du métronidazole sur la peau.
EXEMPLE 2
Préparation d'une formulation F2 à base de triglycérides d'acides gras en C8-C10 pour la déliyrance d'une mousse à base de métronidazole.
Une émulsion E2 à base de métronidazole similaire à celle de l'exemple 1 a été préparée selon le même protocole, à la différence près qu'on a remplacé le myristate d'isopropyle utilisé à titre d'agent émollient par du un mélange de triglycérides d'acides gras en C8-C10 (Mygliol).
On a ainsi obtenu une émulsion E2 de type huile-dans-eau ayant la composition donnée dans le tableau III ci-dessous, où les pourcentages indiqués sont exprimés en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Tableau III : composition de l'émulsion E2
Figure imgf000023_0001
• Conditionnement
L'émulsion E2 a été introduite dans un récipient aérosol, où on a introduit, comme dans l'exemple 1, un mélange de butane et de propane sous pression à titre de gaz propulseur. La formulation F2 obtenue a la composition indiquée dans le tableau IV suivant, où les pourcentages indiqués sont exprimés en masse par rapport à la masse totale de la formulation.
Tableau IV : composition de la formulation F2 dans le récipient aérosol
Figure imgf000024_0001
Le récipient aérosol rempli par la formulation F2 ci-dessus délivre une mousse à base de métronidazole qui s'avère particulièrement bien adaptée à une application du métronidazole sur la peau. EXEMPLE 3
Préparation d'une formulation F3 à base de triglycérides d'acides gras en
C8-C10 et de propylèneqlvcol pour la déliyrance d'une mousse à base de métronidazole.
Une émulsion E3 à base de métronidazole a été préparée selon le protocole de l'exemple 1 , avec les différences suivantes :
(1) la phase aqueuse utilisée comprend en outre du propylène glycol, à titre d'ingrédient additionnel assurant un rôle de promoteur d'absorption dans la composition de mousse finale.
(2) comme dans l'exemple 2, on a remplacé le myristate d'isopropyle de la phase hydrophobe par un mélange de triglycérides d'acides gras en C8-C10 (Mygliol).
Par émulsification du mélange des phases aqueuse et hydrophobe dans les conditions de l'exemple 1 , on a obtenu une émulsion E3 de type huile- dans-eau ayant la composition donnée dans le tableau V suivant, où les pourcentages indiqués sont exprimés en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion.
Tableau V : composition de l'émulsion E3
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
• Conditionnement
L'émulsion E3 a été introduite dans un récipient pour aérosol. Après obturation du récipient, on a introduit un mélange de butane et de propane sous pression à titre de gaz propulseur. La formulation F3 obtenue dans ce cadre a la composition donnée dans le tableau Vl ci-après, où les pourcentages indiqués sont exprimés en masse par rapport à la masse totale de la formulation.
Tableau Vl : composition de la formulation F3 dans le récipient aérosol
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
Le récipient aérosol rempli par la formulation F3 ci-dessus délivre une mousse à base de métronidazole qui s'avère particulièrement bien adaptée à une application du métronidazole sur la peau.
EXEMPLE 4
Stabilité physique et chimique des compositions selon l'invention
Deux compositions selon l'invention ont été testées pour leur stabilité physique et chimique. Il s'agit de l'émulsion E3 de l'exemple 3 (appelée dans les tableaux ci-dessous formule E3PG) et l'exemple E3 exempt de propylène glycol 3 (appelée dans les tableaux ci-dessous formule E3sans PG)
Dosage chimique par HPLC :
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000028_0001
* Absence de 2-methyl-5-nitroimidazole
Viscosités :
Viscosimètre : LVDV II+ Mobile : Petit Volume n°27 Vitesse : 2tr/min
Figure imgf000028_0002
EXEMPLE 5
Evaluation du potentiel d'irritation cumulée de différents prototypes de compositions véhicule mousse, après application répétées sous occlusion chez le sujet sain.
Les compositions testées sont : Véhicule de mousse selon l'invention de composition E1 de l'exemple 1 ,
Véhicule de mousse selon l'invention de composition ci-dessus E3 sans Propylène Glycol (PG),
Véhicule de mousse selon l'invention de composition E3 avec PG,
Véhicule Métrolotion®, Véhicule Métrogel®.
Compositions :
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
Les paramètres de l'étude sont les suivants :
• Etude de comparaison, intra-individuelle randomisée à l'aveugle dans un centre unique.
• Méthodologie classique d'étude de tolérance 21 jours.
• Echelle d'irritation utilisée :
• 0 = Aucun érythème
• 0.5 = érythème légèrement perceptible
• 1 = érythème léger avec ou sans œdème
• 2 = érythème modéré, œdème avec ou sans papule
• 3 = érythème sévère, œdème avec ou sans papule
• 4 = érythème, œdème vésicule ou bulle.
Figure imgf000030_0002
Résultats :
Tous les véhicules testés ont présenté une bonne tolérance. Les véhicules des compositions de mousse selon l'invention ont présenté une tolérance supérieure à celles des véhicules métrolotion et métrogel.
EXEMPLE 6
Optimisation du système conservateur sur la base des émulsions selon l'invention.
Les formules suivantes sont réalisées et ensuite testées sur différentes souches bactériennes, afin d'évaluer l'efficacité du système conservateur.
Tableau résumé des différents systèmes conservateurs testés
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Détail des résultats de microbiologie avec :
A : Log de la concentration des microorganismes dans le produits testé à TO
B : Contrôle = Log de la concentration de l'inoculum
C,D,E,F : résultats exprimés en réduction de Log par rapport au contrôle
NR : non requis
IN : Increase
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
En conclusion, toutes les formules satisfont ici les Pharmacopées US et Européenne.

Claims

REVENDICATIONS
1. Emulsion huile-dans-eau à base de métronidazole comprenant, en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion :
(a) 72% à 76% d'eau ;
(b) 0,1% à 5% d'un agent gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion ;
(c) 0,75% à 2% de métronidazole ;
(d) 5% à 10% d'huile minérale ; (e) 0,5% à 10% d'un agent tensioactif ;
(f) 0,5% à 5% d'un acide gras ; et
(g) 0% à 4% d'un promoteur d'absorption du métronidazole (c) ;
(h) 0,1% à 5% d'un agent conservateur choisi parmi le groupe constitué par le méthylparabène, le propylparabène, le phénoxyéthanol et leurs mélanges.
2. Emulsion selon la revendication 1 , où l'agent conservateur (h) est un mélange de méthylparabène et de propylparabène avec du phénoxyéthanol.
3. Emulsion selon la revendication 1 ou 2, où l'agent conservateur est un mélange de :
- 12 à 15% de méthylparabène,
- 4 à 8% de propylparabène, et
- 78 à 84% de phénoxyéthanol, les pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de l'agent conservateur.
4. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, où la teneur en huile minérale (d) est supérieure ou égale à 6% en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion.
5. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, où l'agent gélifiant (b) comprend un mélange d'une gomme naturelle épaississante et d'un ester de cellulose.
6. Emulsion selon la revendication 1 à 5, où l'agent gélifiant (b) est présent en une teneur comprise entre 0,3 et 2% en masse par rapport à la masse totale de Pémulsion.
7. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, où l'agent tensioactif (e) comprend un mélange d'ester de polyéthylèneglycol, d'ester de sorbitane polyoxyéthyléné et de monoglycéride.
8. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, où la teneur en tensioactif (e) est comprise entre 3 et 8 % en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion.
9. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, où l'acide gras (f) est l'acide stéarique.
10. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, où la teneur en acide gras (f) est comprise entre 1% et 2% en masse par rapport à la masse totale de l'émulsion.
11. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, où le promoteur d'absorption (g) est le propylène glycol.
12. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, comprenant en outre au moins un ester (i) à titre d'agent émollient.
13. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, comprenant :
(a) 72% à 76% d'eau ; (b) un système gélifiant de la phase aqueuse de Pémulsion, comprenant :
- 0,2% à 0,5% de gomme xanthane ; et
- 0,2% à 0,5% de méthylcellulose ;
(c) 0,75% à 2% de métronidazole ; (d) 6% à 8% d'huile minérale ; et
(e) un tensioactif comprenant un mélange de :
- 2% à 5% d'un ester de polyéthylèneglycol ; et
- 0,8% à 2% d'un ester de sorbitane polyoxyéthyléné ; et
- 0,4% à 1% d'un monoglycéride ; (f) 1 % à 1 ,5% d'acide stéarique ; (g) 0 à 4 % de propylène glycol ;
(h) 0,1 à 2% d'un agent conservateur choisi parmi le groupe constitué par le méthylparabène, le propylparabène, le phénoxyéthanol et leurs mélanges ; et
(i) 0,1 à 10% d'un ester émollient
14. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, comprenant :
(a) 72% à 76% d'eau ;
(b) un système gélifiant de la phase aqueuse de l'émulsion, comprenant :
- 0,3% à 0,4% de gomme xanthane ; et - 0,3% à 0,4% de méthylcellulose ;
(c) 0,75% à 2% de métronidazole ;
(d) 6,5% à 8,5% d'huile minérale ;
(e) un tensioactif comprenant un mélange de :
- 3% à 4% de PEG-40 stéarate ; - 1 % à 1 ,5% de polysorbitate 80 et
- 0,5% à 0,8% de monostéarate de glycéryle ;
(f) 1% à 1,5% d'acide stéarique ; (g) 0 à 4% de propylene glycol ;
(h) 0,1% à 2% d'un agent conservateur choisi parmi le groupe constitué par le méthylparabène, le propylparabène, le phénoxyéthanol et leurs mélanges ; et (i) 5% à 9% de myristate d'isopropyle ou de triglycérides d'acides gras, à titre d'agent émollient.
15. Emulsion selon l'une des revendications précédentes, comprenant : (a) de 72% à 76% d'eau ; (b) un système gélifiant de la phase aqueuse de Pémulsion, comprenant :
- de 0,3% à 0,4% de gomme xanthane ; et
- de 0,3% à 0,4% de méthylcellulose ;
(c) 0,75% à 2% de métronidazole ;
(d) 6,5 % à 7,5% d'huile minérale et (e) un tensioactif comprenant un mélange de :
- 3% à 4% de PEG-40 stéarate ;
- 1% à 1 ,5% de polysorbitate 80 et
- 0,5% à 0,8% de monostéarate de glycéryle ;
(f) 1% à 1,5% d'acide stéarique ; (g) 2% à 4% de propylene glycol ;
(h) 0,1% à 2% d'un agent conservateur choisi parmi le groupe constitué par le méthylparabène, le propylparabène, le phénoxyéthanol et leurs mélanges; et
(i) 5% à 9% de myristate d'isopropyle ou de triglycérides d'acides gras, à titre d'agent émollient.
16. Procédé de préparation d'une émulsion selon l'une des revendications 1 à 15, comprenant les étapes successives suivantes : Ô I
- on prépare un milieu aqueux A comprenant l'eau (a), l'agent gélifiant (b), le métronidazole (c), le tensioactif (e), le conservateur (h) de type parabène et, le cas échéant, le promoteur d'absorption (g) ;
- on prépare un milieu hydrophobe H comprenant l'huile minérale (d) et tout autre constituant de la phase grasse ;
- on mélange les milieux A et H ainsi obtenus, et on émulsifie le système ainsi formé ;
- le conservateur de type phénoxyéthanol est ajouté en fin d'émulsification.
17. Procédé de préparation d'une émulsion selon l'une des revendications 1 à 15, comprenant les étapes successives suivantes :
- on prépare un milieu aqueux A comprenant l'eau (a), l'agent gélifiant (b), le métronidazole (c), le système tensioactif (e), le propylèneglycol (g) et l'agent conservateur de type parabène (h) ;
- on prépare un milieu hydrophobe H comprenant l'huile minérale (d), l'acide stéarique (f) et l'ester (i) ; et
- on mélange les milieux A et H ainsi obtenus, et on émulsifie le système ainsi formé ; - le conservateur de type phénoxyéthanol est ajouté en fin d'émulsification.
18. Procédé de préparation d'une composition de mousse à base de métronidazole, par mélange d'une émulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, avec un gaz.
19. Procédé selon la revendication 18, où le mélange est obtenu en introduisant l'émulsion dans un récipient aérosol avec un gaz propulseur sous pression, puis en libérant la formulation ainsi obtenue.
20. Composition de mousse à base de métronidazole susceptible d'être obtenue selon le procédé de la revendication 18 ou 19.
21. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 15, pour la préparation d'une mousse dermatologique destinée au traitement prophylactique ou thérapeutique d'une affection cutanée, par voie topique.
22. Utilisation selon la revendication 21, pour la préparation d'une mousse dermatologique destinée au traitement de la rosacée.
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