WO2007031511A1 - Nickel- oder eisen-katalysierte kohlenstoff-kohlenstoff-kupplungsreaktion von arylenen, alkenen und alkinen - Google Patents

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WO2007031511A1
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aryl
substituted
catalyst
solvent
complex
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PCT/EP2006/066270
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Paul Knochel
Andrei Gavriushin
Christiane Charlotte Kofink
Georg Manolikakes
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Saltigo Gmbh
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/04—Substitution

Definitions

  • the present invention relates to a process for the formation of carbon-carbon bonds starting from a zinc compound of an aryl, heteroaryl, alkene or alkyne and an aryl, heteroaryl, alkene or alkyne compound having a suitable leaving group.
  • Aryl-aryl cross-coupling is one of the most important ways to build carbon-carbon bonds. Many of the aromatics obtained thereby, and in particular the heteroaromatics, are of great interest for the agrochemical and pharmaceutical industries as well as for materials science. For this purpose, mostly reliable palladium (0) catalysts, [1 ' 2] primarily in the presence of a corresponding ligands, such as sterically hindered phosphines used. [3] The palladium-phosphine complexes are usually used in an amount of 1-3 mol%. However, since both palladium and the corresponding phosphine ligands are expensive, there is a need for cheap and highly effective catalysts.
  • Organozinc compounds of type (1) can be prepared by the transmetallation reaction of functionalized aryl magnesium halides or lithium aryl compounds with, for example, ZnBr 2 .
  • aryl is to be understood here and below as aryl, heteroaryl, alkene, or alkyne. These compounds may be monosubstituted or polysubstituted.
  • Essential for the invention is the presence of an aryl, alkene or alkyne compound, whose characteristic aryl, alkene or Alkinmerkmalen starts the reaction.
  • a first aspect of the present invention relates to a process for producing a compound of the general formula (3)
  • X is a leaving group suitable for nucleophilic substitution
  • Y is Cl, Br, I, R 1 COO, V 2 SO 4 , NO 3 , R 1 SO 3 ;
  • R 1 and R 2 independently represent one or more substituents selected from H; substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl containing one or more
  • Ar 1 and Ar 2 are independently an aryl, fused aryl, heteroaryl or fused heteroaryl containing one or more heteroatoms; an alkenyl or
  • alkynyl or derivatives thereof.
  • the leaving group X represents a leaving group commonly used for nucleophilic substitution.
  • the group designated Ar may also be substituted with several substituents satisfying the definition of R or R, if possible.
  • the reaction is conducted at a temperature between 0 0 C and 150 0 C, preferably between 1O 0 C and 12O 0 C, more preferably between 2O 0 C and 100 0 C, at Rushzugtesten between 25 ° C and 8O 0 C performed.
  • the catalyst comprises a Fe (III) complex, a Fe (III) salt, a Fe (II) complex, a Fe (II) salt, or a reduced form of an Fe salt or complex , preferably Fe (acac) 3 or Fe (DBM) 3 , wherein iron is coordinated to acetylacetonate (acac) or dibenzoylmethane (DBM).
  • the catalyst comprises a Ni (II) and / or a Ni (0) catalyst, or other reduced form of a Ni (II) salt and / or complex.
  • the catalyst is a complex with aza heterocycles polyaza heterocycles and / or phosphites of the general formula (R 3 O) 2 P (O) H, wherein R a is a straight, branched or cyclic, substituted or unsubstituted Alkyl, preferably with a chain length of C] to C 10 , is, as ligands.
  • X may preferably be I, Br, Cl, OTf, N 2 + , OSO 2 R s or OP (O) (OR S ) 2 where R s is straight chain, branched or cyclic, substituted or unsubstituted alkyl, fused aryl , substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl, more preferably I or Br, even more preferably I.
  • the compound (1) is in a molar ratio of 0.2 to 5, preferably in a molar ratio of 1 to 3, more preferably in a molar ratio of 1, 1 to 2.5 based on the molar amount added to compound (2).
  • R 1 and R may independently of each other contain a substituted or unsubstituted C 4 -C 24 aryl or C 3 -C 24 heteroaryl containing one or more heteroatoms such as B, O, N, S, Se, P; a straight-chain or branched, substituted or unsubstituted C 1 -C 20 -alkyl, C 2 -C 2 O-alkenyl, C 2 -C 20 -alkynyl; or a substituted or unsubstituted C 3 -C 20 cycloalkyl; or derivatives thereof.
  • a substituted or unsubstituted C 4 -C 24 aryl or C 3 -C 24 heteroaryl containing one or more heteroatoms such as B, O, N, S, Se, P
  • the catalyst is present in a molecular ratio of 0.00001 to 10%, more preferably 0.001 to 1 mol%, more preferably 0.02 to 0.2 mol%, based on the compound of the formula (1) or (2) used.
  • the solvent used is a polar solvent or solvent mixture, preferably an ethereal solvent, a dipolar, aprotic solvent or their solvent mixtures, and most preferably a solvent selected from the group comprising THF, DME, NMP, DMAC or mixtures thereof , used.
  • the organo-zinc compounds used in the cross-coupling can be easily prepared by transmetallation reaction of the corresponding magnesium or lithium organo-metal compounds (Knöchel, P., Dohle, W. Gommermann, N., Kneisel, FF, Kopp, F. Korn, T., Sapountzis, L., Vu, VA Angew. Chem. Int Ed 2003, 42, 4302.)
  • the direct insertion of zinc is also possible (Rieke RD Science 1989, 246, 1260. Burns, TP Rieke, RDJ Org. Chem.
  • the iron catalyst is here for example, in 3 to 5 mol% added and the reaction is carried out at, for example, 110 0 C for 3 to 36 hours.
  • iron compounds it is possible to use any iron (II) and / or iron (III) salts and / or complexes such as FeCl 2 , FeCl 3 , FeBr 2 , FeBr 3 , Fe (OAc) 2 , Fe (OAc) 3 , etc and / or other iron complexes with iron in other oxidation states, also reduced iron complexes in which the iron has a negative oxidation state, or mixtures thereof.
  • iron (II) and / or iron (III) salts and / or complexes such as FeCl 2 , FeCl 3 , FeBr 2 , FeBr 3 , Fe (OAc) 2 , Fe (OAc) 3 , etc and / or other iron complexes with iron in other oxidation states, also reduced iron complexes in which the iron has a negative oxidation state, or mixtures thereof.
  • the iron catalyst may preferably be contained in an amount of from 0.01 to 10 mol%, more preferably in an amount of from 0.1 to 8 mol%, and most preferably from 0.5 to 6 mol%, based on one of the reactants (1) or ( 2) can be used.
  • the cross-coupling products are obtained in good yields.
  • the aryl bromides used here by way of example may in turn be substituted. Substitution by fluorine, chlorine, trifluoromethyl or carboethoxy is not hindering the reaction.
  • heterocyclic aryl compounds, e.g. 3-bromopyridine are accessible for the reaction.
  • zinc compounds containing electron-withdrawing groups e.g. an ester group, can be used for the reaction (see entry c in Table 2).
  • the present invention can be carried out under the action of nickel catalysts.
  • the corresponding organozinc compounds are easily accessible in various ways.
  • the reaction with nickel as a catalyst offers various advantages over the endeavorsbowung used previously.
  • the reaction can be carried out at significantly lower temperatures in the range of 0 to 100 ° C.
  • the reaction is also accessible to heat-sensitive starting materials and products.
  • no or little additional energy, such as heating or irradiation, must be used on an industrial scale.
  • the amount of nickel catalyst used can also advantageously be extremely low. Molecular ratios of from 0.00001 to about 10 mol%, more preferably from 0.001 to 1 mol%, more preferably from 0.02 to 0.2 mol%, based on one of the educts (1) or (2), are preferably used here. Such small amounts of catalyst not only represent a cost advantage, but are also beneficial from an environmental point of view.
  • nickel salts or complexes with the oxidation state II or nickel complexes with the oxidation state (0) can be used.
  • complexes which may be mentioned here are Ni (COD) 2 , Ni (R 1 P) 4 , Ni (CR 1 O) 3 P) 4 , where COD is 1,5-cyclooctadiene and R is as defined above.
  • Nickel salts may be selected, for example, from the group comprising NiCl 2 , NiBr 2 , Ni (OAc) 2 , Ni (acac) 2 , Ni (NO 3 ) 2 , NiSO 4 . Particular preference is given to using NiCl 2 .
  • Z R 1 , OR 1 , NR * 2 , halogen, cyano, fused substituted and unsubstituted rings; R 1 and R 2 are as defined above, and wherein R a is a straight, branched or cyclic, substituted or unsubstituted alkyl.
  • phosphites preferably (MeO) 2 P (O) H, (EtO) 2 P (O) H, (n-PrO) 2 P (O) H, (n-BuO) 2 P (O) H, (1 -BuO) 2 P (O) H used.
  • Diethyl phosphite As the nitrogen-containing heterocycle, A-dimethylaminopyridine (DMAP) has been found to be advantageous.
  • DMAP A-dimethylaminopyridine
  • the different complex ligands can be used alone or in common. Particularly advantageous here, the combination of (EtO) 2 P (O) H and DMAP has been found.
  • the complex ligands are preferably used in an amount of 0.001 to 5 mol%, more preferably 0.01 to 1 mol%, even more preferably 0.1 to 0.5 mol%, and most preferably 0.2 mol % based on one of the starting materials (1) or (2) used. Also, according to the small amount of catalyst metal small amounts of complex ligands used represent a cost advantage and a lower environmental impact.
  • ethereal solvents or dipolar, aprotic solvents or mixtures thereof can be used as the solvent.
  • solvents include tetrahydrofuran (THF), Dimethylimidazolidnon (DMI), N 5 N'-dimethylpropylene urea (DMPU) or 1,2-dimethoxyethane (DME), and N-substituted pyrrolidones, such as N-ethyl pyrrolidone (NEP), N-methylpyrrolidone (NMP), N-2-methoxyethylpyrrolidinone and N, N'-dimethylimidazolidin-2-one, but are not limited thereto.
  • NEP N-ethyl pyrrolidone
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • NMP N-2-methoxyethylpyrrolidinone
  • N, N'-dimethylimidazolidin-2-one but are not limited thereto.
  • N, N-dimethylacetamide can be used.
  • Particularly suitable are mixtures of ethereal solvents and nitrogen-containing solvents. Preferred mixing ratios here are between 20: 1 and 1:20 of ethereal solvent to nitrogen-containing solvent.
  • the solution of the nickel catalyst was prepared as follows. In a 25 ml Schlenk tube, anhydrous nickel chloride (8.2 mg, 0.063 mmol), (EtO) 2 P (O) H (34.5 mg, 0.25 mmol) and DMAP (30.5 mg, 0.25 mmol under argon in dry, degassed N-ethylpyrrolidinone (10.0 ml).
  • Arylmagnesium bromide (1.3 mmol, in THF) is placed in a heated Schlenk tube, treated with ZnBr 2 solution (1.3 mmol, 0.65 mL, 2.0 M in NMP) and stirred for 15 min at room temperature (RT). Subsequently, NMP (0.5 ml), Fe (DBM) 3 (5 mol%, 36 mg) and aryl halide (1.0 mmol) was added and the reaction mixture stirred over the corresponding time at 1 10 0 C. Subsequently, the reaction by addition of sat. NH 4 Cl (aq.) And extracted with EtOAc (3x40 mL). The combined organic phases are washed with sat. NaCl (aq.) (50 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered off and the solvent distilled off under reduced pressure. Column chromatographic purification (DCM) gave the desired product.
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Abstract

Organozink- Verbindungen des Typs R1 -Ar1-ZnY (1) lassen sich mit verschiedenen funktionalisierten Arylhalogeniden R2-Ar2-X (2) in Gegenwart katalytischer Mengen von Ni oder Fe in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch zu polyfunktionalen Biarylen des Typs R1-Ar1-AR2-R2 (3) umsetzen. Organozink- Verbindungen des Typs (1) können durch die Transmetallierungsreaktion funktionalisierter Arylmagnesiumhalogenide oder Lithiumarylverbindungen mit z.B. ZnBr2 dargestellt werden.

Description

Nickel- oder Eisen-katalysierte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Kupplungsreaktion von Arylenen, Alkenen und Alkinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Knüpfung von Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindungen ausgehend von einer Zinkverbindung eines Aryls, Heteroaryls, Alkens oder Alkins und einer Aryl-, Heteroaryl-, Alken- oder Alkinverbindung mit einer geeigneten Abgangsgruppe.
Hintergrund der Erfindung
Übergangsmetallkatalysierte Kreuzkupplungen sind sehr leistungsfähige Reaktionen zur Knüpfung von C-C-Bindungen, insbesondere zwischen Csp2-Zentren, an denen typische SN2- Substitutionen nicht möglich sind.[l ] Die Aryl- Aryl -Kreuzkupplung ist eine der wichtigsten Methoden, um Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen aufzubauen. Viele der dadurch erhaltenen Aromaten und insbesondere der Heteroaromaten sind von großem Interesse sowohl für die Agro- und Pharmaindustrie als auch für die Materialwissenschaften. Hierfür werden zumeist zuverlässige Palladium(0)-Katalysatoren, [1'2] vornehmlich in Gegenwart eines entsprechenden Liganden, wie beispielsweise sterisch gehinderten Phosphinen, eingesetzt. [3] Die Palladium- Phosphin-Komplexe werden üblicherweise in einer Menge von 1-3 Mol-% eingesetzt. Da aber sowohl Palladium als auch die entsprechenden Phosphinliganden teuer sind, besteht der Bedarf an billigen und hocheffektiven Katalysatoren.
Der Arbeit von Kochi folgend,1-41 wurden Eisen-katalysierte Kreuzkupplungen in letzter Zeit sehr intensiv auf ihre Leistungsfähigkeit in Kreuzkupplungsreaktionen erforscht.C5] Obwohl sehr effiziente Kreuzkupplungen zwischen einer Reihe von Alkylmagnesium-Reagenzien und Arylhalogeniden oder Arylsulfonaten verwirklicht wurden, blieb die katalysierte Kreuzkupplung zweier Arylreste aufgrund der beträchtlichen Homokupplungsreaktion der Aryl- magnesiumspezies problematisch und es konnte bislang keine synthetische Lösung für dieses Problem gefunden werdend5'6' Aber auch die Dehalogenierung des Arylhalogenides tritt dabei auf. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist folglich, ein einfaches Verfahren zur gezielten Knüpfung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zwischen Arylen, Alkenen und Alkinen in hohen Ausbeuten und zu geringen Kosten bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch den Anspruch 1 gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den abhängigen Ansprüchen dargelegt.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfinder wandten ihre Aufmerksamkeit anderen organometallischen Verbindungsklassen zu und fanden heraus, dass Organozink- Verbindungen des Typs R'-Ar'-ZnY (1), mit verschiedenen funktionalisierten Arylhalogeniden R2-Ar2-X (2) in Gegenwart katalytischer Mengen von Ni oder Fe in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch reagieren und zu polyfunktionalen Biarylen des Typs (3) führen.
Figure imgf000003_0001
Organozink- Verbindungen des Typs (1) können durch die Transmetallierungsreaktion funktionalisierter Arylmagnesiumhalogenide oder Lithiumarylverbindungen mit z.B. ZnBr2 dargestellt werden. Der Begriff Aryl soll hier und im Folgenden als Aryl, Heteroaryl, Alken, oder Alkin verstanden werden. Diese Verbindungen können einfach oder mehrfach substituiert sein. Wesentlich für die Erfindung ist das Vorliegen einer Aryl-, Alken- oder Alkinverbindung, an deren charakteristischen Aryl-, Alken- oder Alkinmerkmalen die Reaktionsführung ansetzt.
Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allg. Formel (3)
R!-Ar'-Ar2-R2 (3)
indem eine Verbindung der allg. Formel (1)
R'-Ar'-ZnY (1) mit einer Verbindung der allg. Formel (2)
R2-Ar2-X (2)
unter Einwirkung eines Ni- oder Fe-Katalysators in einem Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei
X eine für eine nukleophilen Substitution geeignete Abgangsgruppe;
Y Cl, Br, I, R1COO, V2 SO4, NO3, R1SO3;
R1 und R2 unabhängig voneinander ein oder mehrere Substituenten aus H; substituiertem oder unsubstituiertem Aryl oder Heteroaryl, das ein oder mehrere
Heteroatome enthält; geradkettigem, verzweigten oder cyclischen, substituierten oder unsubstituierten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl; oder Derivaten davon;
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ein Aryl, kondensiertes Aryl, Heteroaryl oder kondensiertes Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome enthält; ein Alkenyl oder
Alkinyl; oder Derivate davon sein können.
Die Abgangsgruppe X stellt eine für eine nukleophile Substitution üblicherweise verwendete Abgangsgruppe dar. Die mit Ar bezeichnete Gruppe kann auch mit mehreren der Definition von R oder R genügenden Substituenten, sofern möglich, substituiert sein.
Gemäß einer Ausfiihrungsfoπn der Erfindung wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 00C und 1500C, bevorzugt zwischen 1O0C und 12O0C, noch bevorzugter zwischen 2O0C und 1000C, am bevorzugtesten zwischen 25°C und 8O0C durchgeführt.
Gemäß einer anderen Ausführungsform umfasst der Katalysator einen Fe(III)-Komplex, ein Fe(III)-SaIz, einen Fe(II)-Komplex, ein Fe(II)-SaIz, oder eine reduzierte Form eines Fe-Salzes oder -Komplexes, bevorzugt Fe(acac)3 oder Fe(DBM)3, wobei Eisen an Acetylacetonat (acac) oder Dibenzoylmethan (DBM) koordiniert ist.
Gemäß einer weiteren anderen Ausführungsform umfasst der Katalysator einen Ni(II)- und/oder einen Ni(0)-Katalysator, oder eine andere reduzierte Form eines Ni(II)-Salzes und/oder -Komplexes. Gemäß noch einer weiteren Ausführungsform stellt der Katalysator einen Komplex mit aza-Heterocyclen, polyaza-Heterocyclen und/oder Phosphiten der allgemeinen Formel (R3O)2P(O)H, wobei Ra ein geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, bevorzugt mit einer Kettenlänge von C] bis C1O, ist, als Liganden dar.
Gemäß einer anderen Ausführungsform kann X bevorzugt I, Br, Cl, OTf, N2 +, OSO2RS oder OP(O)(ORS)2, wobei Rs geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, kondensiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl ist, bevorzugter I oder Br, noch bevorzugter I, sein.
Gemäß einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung (1) in einem molaren Verhältnis von 0,2 - 5, bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1 - 3, noch bevorzugter in einem molaren Verhältnis von 1 ,1 - 2,5 bezogen auf die molare Menge an Verbindung (2) zugegeben.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform können R1 und R unabhängig voneinander ein substituiertes oder unsubstituiertes C4-C24 Aryl oder C3-C24 Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome wie B, O, N, S, Se, P enthält; ein geradkettiges oder verzweigtes, substituiertes oder unsubstituiertes Ci-C20 Alkyl, C2-C2O Alkenyl, C2-C20 Alkinyl; oder ein substituiertes oder unsubstituiertes C3-C20 Cycloalkyl; oder Derivate davon sein.
Gemäß einer anderen Ausfuhrungsform wird der Katalysator in einem molekularen Verhältnis von 0,00001 bis 10%, bevorzugter von 0,001 bis 1 mol%, noch bevorzugter von 0,02 bis 0,2 mol% bezogen auf die Verbindung mit der Formel (1) oder (2) eingesetzt.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird als Lösungsmittel ein polares Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, bevorzugt ein etherisches Lösungsmittel, ein dipolares, aprotisches Lösungsmittel oder deren Lösungsmittelgemische, und am bevorzugtesten ein Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die THF, DME, NMP, DMAC oder deren Mischungen umfasst, verwendet.
Diese neue Vorgehensweise eröffnet einen wirtschaftlichen Zugang (ca. drei mal billiger verglichen mit Pd-katalysierten Reaktionen) zur Durchführung von Aryl-Aryl-Kreuz- kupplungen. Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung wird im folgenden ausführlicher beschrieben.
Wenn nicht anders festgelegt, sollen die technischen und wissenschaftlichen Begriffe, die hierin verwendet werden, die gleiche Bedeutung besitzen, wie sie von einem Fachmann auf dem Gebiet dieser Erfindung verstanden werden.
Die bei der Kreuzkupplung verwendeten Organo -Zink- Verbindungen lassen sich leicht durch Transmetallierungsreaktion der entsprechenden Magnesium- oder Lithium-Organo- Metallverbindungen herstellen (Knöchel, P.; Dohle, W.; Gommermann, N.; Kneisel, F. F.; Kopp, F.; Korn, T.; Sapountzis, L; Vu, V. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4302.) Die direkte Insertion des Zinks ist ebenso möglich (Rieke R. D. Science 1989, 246, 1260.; Burns, T. P.; Rieke, R. D. J. Org. Chem. 1987, 52, 3674. ; Lee, J.; Velarde-Ortiz, R.; Guijarro, A.; Wurst, J. R.; Rieke, R. D. J. Org. Chem. 2000, 65, 5428), sowie auch durch I/Zn- Austauschreaktion (Kneisel, F. F.; Dochnahl, M.; Knöchel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1017.; Gong, L.-Z.; Knöchel, P. Synlett 2005, 267). Diese unterschiedlichen Wege erlauben einen leichten Zugang zu den zinkorganischen Ausgangsverbindungen.
Eisen-katalysierte Reaktionsfiihrung
Wie oben erwähnt sind entsprechende Aryl-Zink-Verbindungen leicht durch Transmetallierung der entsprechenden Aryl-Grignard-Verbindung erhältlich. Eine schematische Darstellung der Reaktionsführung ist in Schema 1 unten gezeigt.
ZnBr2 Fe(DBM)3 (3-5 Mol%)
Ar1MgBr - Ar1ZnBr -T *- Ar1 -Ar2
THF Ar2Br, THF-NMP, 1100C, 3-36h
Schema 1 : Darstellung der Reaktionsführung mit Eisenkatalysator.
Dabei wird eine Kreuzkupplung zwischen der Aryl-Zink- Verbindung Ar1ZnBr mit einem Arylbromid Ar2Br in Gegenwart von Eisen(III)-tris-dibenzoylmethanat, Fe(DBM)3, in einem Lösungsmittelgemisch wie etwa THF-NMP durchgeführt. Der Eisenkatalysator wird hier beispielhaft in 3 bis 5 mol% zugesetzt und die Reaktion wird bei beispielsweise 1100C über 3 bis 36 Stunden durchgeführt.
Als Eisenverbindungen können beliebige Eisen(II)- und/oder Eisen(III)-Salze und/oder -Komplexe wie z.B. FeCl2, FeCl3, FeBr2, FeBr3, Fe(OAc)2, Fe(OAc)3, usw. und/oder andere Eisen-Komplexe mit Eisen in anderen Oxidationsstufen, auch reduzierte Eisenkomplexe, in denen das Eisen eine negative Oxidationsstufe besitzt, oder deren Mischungen, eingesetzt werden.
Der Eisenkatalysator kann bevorzugt in einer Menge von 0,01 bis 10 mol%, bevorzugter in einer Menge von 0,1 bis 8 mol%, und am bevorzugtesten von 0,5 bis 6 mol% bezogen auf eines der Edukte (1) oder (2) verwendet werden verwendet werden.
Wie aus Tabelle 2 ersichtlich wird, werden die Kreuzkupplungsprodukte in guten Ausbeuten erhalten. Die hier beispielhaft verwendeten Arylbromide können wiederum substituiert sein. Eine Substitution durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Carboethoxy ist für die Reaktionsführung nicht hinderlich. Auch heterocyclische Arylverbindungen, wie z.B. 3-Brompyridin, sind für die Reaktionsführung zugänglich. Auch Zinkverbindungen, die elektronenziehende Gruppen, wie z.B. eine Estergruppe, tragen, sind für die Reaktion einsetzbar (siehe Eintrag c in Tabelle 2).
Nickel-katalysierte Reaktionsßhrung
Besonders bevorzugt lässt sich die vorliegende Erfindung unter Einwirkung von Nickelkatalysatoren durchführen. Wie bereits oben erwähnt, sind die entsprechenden zinkorganischen Verbindungen auf verschiedenen Wegen leicht zugänglich.
Exemplarisch könnte eine entsprechende Kreuzkupplungs-Reaktionsführung wie folgt dargestellt werden:
Figure imgf000007_0001
3: 68-94% Schema 2: Nickelkatalysierte Kreuzkupplungsreaktion von Aryl-Zink-Derivaten mit Aryl- Halogeniden.
Die Reaktionsführung mit Nickel als Katalysator bietet verschiedene Vorteile gegenüber der bisher verwendeten Reaktionsfuhrung. Die Reaktion kann bei deutlichen niedrigeren Temperaturen im Bereich von 0 bis 1000C durchgeführt werden. Dadurch ist die Reaktion auch wärmeempfindlichen Edukten und Produkten zugänglich. Zudem müssen im industriellen Maßstab keine oder kaum zusätzlichen Energien, wie beispielsweise Erwärmen oder Bestrahlen, aufgewandt werden.
Die eingesetzte Menge an Nickelkatalysator kann ebenfalls vorteilhaft äußerst gering ausfallen. Bevorzugt werden hier molekulare Verhältnisse von 0,00001 bis etwa 10 mol%, bevorzugter von 0,001 bis 1 mol%, noch bevorzugter von 0,02 bis 0,2 mol% bezogen auf eines der Edukte (1) oder (2) verwendet werden. Derart geringe Mengen an Katalysator stellen nicht nur einen Kostenvorteil dar, sondern sind auch aus Umweltgesichtspunkten vorteilhaft zu bewerten.
Als Nickelverbindungen können Nickel-Salze oder -Komplexe mit der Oxidationsstufe II oder Nickel-Komplexe mit der Oxidationsstufe (0) eingesetzt werden. Als Komplexe sind hier beispielhaft Ni(COD)2, Ni(R^P)4, Ni(CR1O)3P)4 zu nennen, wobei COD für 1 ,5- Cyclooctadien steht und R wie oben definiert ist. Nickelsalze können beispielsweise aus der Gruppe, die NiCl2, NiBr2, Ni(OAc)2, Ni(acac)2, Ni(NO3)2, NiSO4 umfasst, ausgewählt werden. Besonders bevorzugt wird NiCl2 verwendet.
Als Komplexliganden können Phosphite (R3O)2P(O)H und Stickstoff enthaltende Heterocyclen der folgenden, allgemeinen Formeln eingesetzt werden:
Figure imgf000008_0001
wobei Z=R1, OR1, NR*2, Halogen, Cyano, annelierte substituierte und unsubstituierte Ringe; R1 und R2 wie oben definiert sind, und wobei Ra ein geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl ist.
Als Phosphite werden bevorzugt (MeO)2P(O)H, (EtO)2P(O)H, (n-PrO)2P(O)H, (n- BuO)2P(O)H, (1-BuO)2P(O)H eingesetzt. Besonders bevorzugt ist hier Diethylphosphit, (EtO)2P(O)H. Als Stickstoff enthaltender Heterocyclus hat sich vorteilhaft A- Dimethylaminopyridin (DMAP) herausgestellt. Die unterschiedlichen Komplexliganden können allein oder gemeinsam verwendet werden. Besonders vorteilhaft hat sich hier die Kombination von (EtO)2P(O)H und DMAP herausgestellt.
Die Komplexliganden werden bevorzugt in einer Menge von 0,001 bis 5 mol%, bevorzugter in einer Menge von 0,01 bis 1 mol%, noch bevorzugter von 0,1 bis 0,5 mol% und am bevorzugtesten in einer Menge von 0,2 mol% bezogen auf eines der Edukte (1) oder (2) eingesetzt. Auch die entsprechend der geringen Menge an Katalysatormetall geringen Mengen an eingesetzten Komplexliganden stellen einen Kostenvorteil und eine geringere Umweltbelastung dar.
Als Lösungsmittel können allgemein etherische Lösungsmittel oder dipolare, aprotische Lösungsmittel oder deren Mischungen verwendet werden. Beispiele solcher Lösungsmittel schliessen Tetrahydrofuran (THF), Dimethylimidazolidnon (DMI), N5N'- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder 1,2-Dimethoxyethan (DME) und N-substituierte Pyrrolidone, wie z.B. N-Ethylpyrrolidon (NEP), N-Methylpyrrolidon (NMP), N-2-Methoxy- ethylpyrrolidinon und N,N'-Dimethylimidazolidin-2-on, ein, sind jedoch nicht beschränkt darauf. Weiterhin kann N,N-Dimethylacetamid (DMAC) eingesetzt werden. Besonders geeignet sind Mischungen von etherischen Lösungsmitteln und Stickstoff enthaltenden Lösungsmitteln. Bevorzugte Mischungsverhältnisse sind hierbei zwischen 20:1 und 1 :20 von etherischem Lösungsmittel zu Stickstoff enthaltendem Lösungsmittel.
Die vorteilhaften Eigenschaften der Erfindung werden nun anhand einiger Beispiele exemplarisch dargelegt. Diese Beispiele sollten jedoch nicht die Erfindung limitierend ausgelegt werden.
Beispiele Wenn nicht anderweitig angegeben, wurden alle Reaktionen unter magnetischem Rühren und im Falle von luft- oder feuchtigkeitsempfindlichen Verbindungen in ausgeheizten Glasapparaturen unter Argon als Schutzgas durchgeführt. Zur Überführung der Reagenzien wurden Spritzen verwendet, und die Lösungsmittel wurden mit Argon vor deren Verwendung gespült. Die Reaktionen wurden mittels Gaschromatographie (GC und GC-MS) oder Dünnschichtchromatographie überprüft. Lösungen von Organo-Magnesium- Verbindungen wurden durch die Reaktion von Magnesium mit Arylbromiden in THF hergestellt, wenn nicht anderweitig vermerkt, und mit einer Standardlösung von I2 in 0,5 M LiCl in THF titriert und mit THF auf die angegebene Konzentration verdünnt. ZnBr2 und ZnCl2 wurden bei 1400C im Hochvakuum für 30 min. getrocknet und dann in trockenem THF gelöst.
Allgemeine Vorschrift 1 (AVl): Nickelkatalysierte Reaktionsführung
Die Lösung des Nickelkatalysators wurde wie folgt hergestellt. In einem 25 ml Schlenkrohr wurde wasserfreies Nickelchlorid (8,2 mg, 0,063 mmol), (EtO)2P(O)H (34,5 mg, 0,25 mmol) und DMAP (30,5 mg, 0,25 mmol) unter Argon in trockenem, entgastem N-Ethylpyrrolidinon (10,0 ml) aufgelöst. In einem ausgeheizten und mit Argon gespülten 25 ml Kolben, der mit einem Magnetrührkolben und einem Septum ausgestattet ist, wurde das entsprechende Arylmagnesiumreagenz in THF (1,20 mmol) langsam unter Kühlung zu der Lösung von ZnBr2 (0,67 ml einer 1,5 molaren Lösung in THF, 1,00 mmol) und NEP (0,17 ml) zugegeben. Zu dieser Lösung wurde das Elektrophil (Arylhalogenid oder Sulfonat, 1,0 mmol) zugegeben, gefolgt von der Lösung des Katalysators (0,08 ml). Das endgültige THF-NEP Volumenverhältnis sollte ungefähr 8:1 betragen. Die Reaktionsmischung wurde bei der angegebenen Temperatur gerührt, bis die gaschromatographische Überprüfung eines Aliquots die vollständige Umsetzung der Reaktionsprodukte zeigte. Anschließend wurde die Reaktion mit gesättigter NH4C1-Lösung gequenched, mit Ether extrahiert und das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt.
3-Fluor-4'-methoxy-l,l '-biphenyl (3a):
Figure imgf000011_0001
Herstellung gemäß AVl . Zu der ZnBr2-Lösung (0,67 ml, 1 ,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (1,57 ml, 0,83 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die Katalysatorlösung (0,08 ml) und 3 -Bromfluorbenzol (175 mg, 1,00 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche
Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie (Pentan/Ether 19:1) ergab 3a als weißen Feststoff (174 mg, 86%).
Mp.: 67-67.50C. (Lourak, M.; Vanderesse, R.; Fort, Y.; Caubere, P. J. Org. Chem. 1989, 54,
4844: 68°C)
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 250C): δ = 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.28-7.1 1 (m, 3H), 6.90-
6.84 (m, 3H), 3.72 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, 250C): δ = 163.2 (q, 1J(C, F) = 245 Hz), 159.5, 143.1 (q, 3J(C, F)
= 7.6 Hz), 132.4 (q, 4J(C, F) = 2.1 Hz), 130.1 (q, 3J(C, F) = 8.2 Hz), 128.1 , 122.2 (q, 4J(C, F)
= 2.6 Hz), 1 14.5, 1 13.5 (q, 2J(C, F) = 21.7 Hz), 1 13.3 (q, 2J(C, F) = 21. I Hz), 55.3.
IR (KBr): 2963 (w), 2840 (w), 1610 (vs), 1589 (s), 1573 (m), 1522 (s), 1487 (s), 1447 (m),
1292 (s), 1264 (s), 1252 (s), 1 189 (vs), 1162 (m), 1026 (m), 879 (m), 830 (vs),782 (s).
MS (70 eV, EI), m/z (%): 209 (100, M+), 187 (50), 159 (54), 133 (24), 107 (10), 77 (13).
HRMS m/z: berechnet für CI3HHFO : 202.0794; gefunden: 202.0790.
Ethyl-4 '-methoxy-biphenyl-3-carboxylate (3b)
Figure imgf000011_0002
Herstellung gemäß AV 1. Zu der ZnBr2-Lösung (0,67 ml, 1,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (1 ,57 ml, 0,83 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die Katalysatorlösung (0,08 ml) und Ethyl-3-brombenzoat (229 mg, 1,00 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie (Pentan/Ether 9:1) ergab
3b als farbloses Öl (234 mg, 91%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 25°C): δ = 8.26 (s, IH), 8.00-7.97 (m, IH), 7.73-7.70 (m, IH),
7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, I H), 6.99 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.41 (q, J= 7.1 Hz,
2H), 3.83 (s, 3H), 1.41 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, 25°C): δ = 166.5, 159.4, 140.9, 132.5, 130.9, 130.8, 128.6,
128.1, 127.6, 127.1, 114.2, 60.9, 55.2, 14.2.
IR (KBr): 2981 (w), 1717 (vs), 1610 (m), 1518 (s), 1439 (m), 1367 (w), 1300 (s), 1249 (vs),
1182 (m), 1109 (s), 1049 (m), 1030 (m), 834 (m), 758 (s), 574 (w).
MS (70 eV, EI), m/z (%): 256 (100, M+), 241 (9), 228 (11), 211 (20), 183 (10), 168 (6), 139
(12), 105 (3).
HRMS m/z: berechnet für Ci6H16O3 : 256.1099; gefunden: 256.1097.
Ethyl-4'-methoxy-biphenyl-4-carboxyIat (3c)
Figure imgf000012_0001
Herstellung gemäß AV 1. Zu der ZnBr2-Lösung (0,67 ml, 1 ,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (1 ,57 ml, 0,83 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die Katalysatorlösung (0,08 ml) und Ethyl-4-brombenzoat (229 mg, 1 ,00 mmol) oder Ethyl-4-chlorbenzoat (185mg, 1,00 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur (48 Stunden für Ethyl-4-chlorbenzoat) gerührt. Die übliche Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie (Pentan/Ether 9:1) ergab 3c als weißen Feststoff (224 mg oder 87% für die Umsetzung mit Ethyl-4-brombenzoat und 214 mg oder 83% für Ethyl-4-chlorbenzoat). Die analytischen Daten entsprechen der Literatur (Nakao, Y.; Oda, T.; Sahoo, A. K.; Hiyama, T. J. Organomet. Chem. 2003, 687(2), 570). Mp.: 100-1010C.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 25°C): δ = 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62-7.55 (m, 4H), 6.99 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.41 (t, J= 7.1 Hz, 3H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, 25°C): δ = 166.5, 159.8, 145.0, 132.4, 130.0, 128.6, 128.3, 126.4, 1 14.3, 60.8, 55.3, 14.3. (4'-Methoxy-[l,l '-biphenyl]-4-yl)-(phenyl)-methanon (3d)
Figure imgf000013_0001
Herstellung gemäß AVl. Zu der ZnBr2-Lösung (0,67 ml, 1,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (1,57 ml, 0,83 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die Katalysatorlösung (0,08 ml) und 4-Brombenzophenon (261 mg, 1,00 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche
Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie (Pentan/Ether 19:1 ) ergab 3d als weißen Feststoff (210 mg, 73 %). Die analytischen Daten entsprechen der Literatur (Andrus,
M. B. ; Song, C. Org. LeU.2001, 3, 3761).
Mp.: 167-1680C.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz, 250C): δ = 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 8.3 Hz, 2H),
7.66 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 7.60-7.57 (m, 3H), 7.49 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 2H),
3.86 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 151 MHz, 25°C): δ = 196.3, 159.9, 144.8, 137.9, 135.6, 132.4, 132.2,
130.8, 129.9, 128.4, 128.3, 126.4, 114.4, 55.4.
IR (KBr): 1651 (vs), 1600 (vs), 1529 (w), 1446 (w), 1316 (m), 1288 (s), 1276 (s), 1256 (m),
1206 (vs), 1182 (w), 1033 (w), 939 (w), 829 (s), 794 (w), 697 (m).
MS (70 eV, EI), m/z (%): 288 (100, M+), 211 (76), 183 (6), 168 (8), 139 (8), 105 (11), 77
(10), 51(1).
HRMS m/z: berechnet für C20Hi6O2 : 288.1150; gefunden: 288.1146.
3-(4-Methoxyphenyl)-pyridin (3e)
Figure imgf000013_0002
Herstellung gemäß AVl . Zu der ZnBr2-Lösung (0,67 ml, 1 ,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (1,57 ml, 0,83 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die Katalysatorlösung (0,08 ml) und 3-Brompyridin (159 mg, 1 ,00 mmol) oder 3-Chlorpyridin (114 mg, 1 ,00 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 2 Stunden
(12 Stunden für 3-Chlorpyridin) bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung und
Reinigung durch Säulenchromatographie (Pentan/Ether 1 :1) ergab 3e als weißen Feststoff
(150 mg oder 81% für 3-Brompyridin und 126 mg , 68% für 3-Chlorpyrridin). Die analytischen Daten entsprechen der Literatur (Cioffi, C. L.; Spencer, W. T.; Richards, J.;
Herr, R. J. J. Org. Chem. 2004, 69, 2210).
Mp.: 62-63°C.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz, 250C): δ = 8.81-8.80 (m, IH), 8.53 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.6 Hz,
IH), 7.84-7.80 (m, IH), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, IH), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 2H),
3.85 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 151 MHz, 250C): δ = 159.7, 148.0, 147.9, 136.3, 133.8, 130.3, 128.2,
123.5, 114.6, 55.4.
IR (KBr): 2964 (w), 1608 (s), 1578 (w), 1564 (w), 1520 (s), 1478 (s), 1434 (m), 1283 (s),
1254 (vs), 1 183 (s), 1030 (s), 838 (m), 803 (vs), 706 (m), 619 (w), 552 (w).
MS (70 eV, EI), m/z (%): 185 (100, M+), 170 (44), 142 (46), 1 15 (17), 89 (1 1), 63 (8).
HRMS m/z: berechnet für Ci2HnNO : 185.0841; gefunden: 185.0837.
6-(3-Methoxyphenyl)-nicotinsäuremethylester (3f)
Figure imgf000014_0001
Herstellung gemäß AVl . Zu der ZnBr2-Lösung (0,67 ml, 1,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde 3-Methoxymagnesiumbromid (1 ,57 ml, 0,83 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die Katalysatorlösung (0,08 ml in NEP) und 6-Chlornicotinsäuremethylester (172 mg, 1,00 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie (CH2C12-Pentan 1 :1) ergab 3f als farblosen Feststoff (180 mg, 74%). Mp.: 89.5-9O0C. 1H-NMR (CDCl3, 600 MHz, 25°C): δ = 9.24 (s, IH), 8.31 (dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 1.9 Hz, IH),
7.77 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.63-7.62 (m, I H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, IH),
6.99 (dd, J1 = 8.1 Hz, J2 =2.4 Hz, I H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 151 MHz, 25°C): δ = 165.9, 160.7, 160.2, 151.0, 139.7, 137.9, 129.9,
124.3, 120.0, 119.7, 1 16.1, 112.5, 55.4, 52.3.
IR (KBr): 3059 (w), 3013 (w), 2954 (m), 2925 (m), 1715 (vs), 1596 (vs), 1562 (m), 1480 (s),
1433 (s), 1288 (vs), 1267 (s), 1231 (s), 1117 (s), 1030 (s), 1021 (s).
MS (70 eV, EI), m/z (%): 243 (65, M+), 242 (100), 213 (38), 182 (9), 154 (10), 106 (11).
HRMS m/z: berechnet FUr C]4H]3NO3: 243.0895; gefunden: 243.0867.
l-(3'-Methoxybiphenyl-4-yl)-ethanon (3g).
Figure imgf000015_0001
Herstellung gemäß AVl. Zu der ZnBr2-Lösung (0,67 ml, 1 ,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde 3-Methoxymagnesiumbromid (1,57 ml, 0,83 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die Katalysatorlösung (0,08 ml) und 4-Bromacetonphenon (199 mg, 1,00 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche
Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie (CH2Cl2 - Pentan 1 :1) ergab 3g als gelben Feststoff (175 mg, 77%).
Mp.: 35 -36°C. Hatanaka, Y.; Goda, K.; Yoshinori, O.; Hiyama, T. Tetrahedron 1994, 50, 8301
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 25°C): δ = 8.00 (ddd, J, = 8.5 Hz, J2 = 2.9 Hz, J3 = 1.9 Hz, 2H),
7.65 (ddd, Ji = 8.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, J3 = 1.9 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, IH), 7.20-7.17 (m, IH),
7.13-7.12 (m, IH), 6.94-6.90 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, 25°C): δ = 198.1, 160.4, 146.0, 141.8, 136.4, 130.4, 129.3,
127.7, 120.1, 113.9, 1 13.5, 55.8, 27.0.
MS (70 eV, EI), m/z (%): 226 (56, M+), 211 (100), 168 (14), 152 (11), 139 (21).
2-(3-Pyridino)-benzophenone (3h)
Figure imgf000016_0001
Herstellung gemäß AVl . Zu der ZnBr2-Lösung (0,67 ml, 1,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde 3-Pyridylmagnesiumbromid (Krasovskiy, A.; Knöchel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004,
3333) (1,57 ml, 0,83 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die Katalysatorlösung
(0,08 ml) und 2-Brombenzophenon (270 mg, 1 ,00 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 3
Stunden bei 5O0C gerührt. Die übliche Aufarbeitung und Reinigung durch
Säulenchromatographie (Pentan - CH2Cl2 1 :1) ergab 3h als weißen Feststoff (197 mg, 76%).
Die analytischen Daten entsprechen der Literatur (Edwards, M. L.; Stemerick, D. M;
Diekema, K. A.; Dienerstein, R. J. J. Med. Chem. 1994, 37, 4357).
Mp.: 106-106.50C.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 25°C): 8.56-8.52 (m, I H), 8.44-8.40 (m, IH), 7.72-7.10 (m,
H H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, 250C): 198.3, 149.8, 148.8, 139.5, 137.9, 137.6, 136.6, 136.3,
133.6, 131.1, 130.6, 130.3, 129.5, 128.7, 128.2, 123.3.
MS (70 eV, EI), m/z (%): 77 (27), 105 (25), 127 (20), 182 (36), 230 (100), 231 (26), 259 (19,
M+).
5-(3-Fluorphenyl)-pyrimidin (3i)
Figure imgf000016_0002
Herstellung gemäß AVl. Zu der ZnBr2-Lösung (0,67 ml, 1,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde 3-Fluorphenylmagnesiumbromid (1 ,57 ml, 0,83 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die Katalysatorlösung (0,08 ml) und 5-Brompyrimidin (159 mg, 1,00 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie (Pentan - Et2O) ergab 3i als weißen Feststoff (143 mg, 82%). Mp.: 63-63.5°C. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 25°C): 9.13 (s, IH), 8.85 (s, 2H), 7.44-7.23 (m, IH), 7.29-7.26
(m, IH), 7.22-7.17 (m, IH), 7.10-7.03 (m, IH).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, 25°C): 163.7 (d, J= 248 Hz), 158.3, 155.2, 136.8 (d, J = 7.9 Hz),
133.5, 131.5 (d, J= 8.5 Hz), 123.0, 116.3 (d, J = 21.1 Hz), 114.3 (d, ./= 21.1 Hz).
IR (KBr): 2239 (w), 1591 (s), 1416 (s), 909 (vs), 734 (vs).
MS (70 eV, EI), m/z (%): 94 (12), 105 (25), 120 (100), 173 (21), 174 (96, M+).
HRMS m/z: berechnet für C]0H7N2F: 174.0593; gefunden: 174.0577.
4-Pyrimidin-5-yl-benzoesäureethylester (3j)
Figure imgf000018_0001
Herstellung gemäß AVl . Zu der ZnBr2-Lösung (0,67 ml, 1,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde kaltes 4-Carboethoxyphenylmagnesiumbromid (hergestellt durch Jod-Magnesium- Austausch aus 4-Iodbenzoat und /PrMgCl-LiCl (Krasovskiy, A.; Knöchel, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 3333) bei -400C über 30 Minuten) (1,57 ml, 0,83 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die Katalysatorlösung (0,08 ml) und 5-Brompyrimidin (159 mg, 1 ,00 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie (CH2Cl2 - Pentan) ergab 3j als hellgelbe Kristalle (137 mg, 60%). Die analytischen Daten entsprechen der Literatur (Kano, S.; Yuasa, Y.; Shibuya, S. ; Hibino, S. Heterocycles, 1982, 19, 1079). Mp.: 1 18-1190C.
1H-NMR (CDCl3, 600 MHz, 25°C): δ = 9.25 (s, IH), 8.99 (s, 2H), 8.19 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 4.42 (q, J - 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 150 MHz, 250C): δ = 164.9, 157.2, 157.0, 154.1 , 154.0, 137.5, 132.4, 130.0, 129.6, 125.9, 60.3, 13.3. MS (70 eV, EI), m/z (%): 228 (21, M+), 200 (33), 183 (100), 128 (40), 101 (32).
8-(l-Naphthyl)-chinolin (3k)
Figure imgf000018_0002
Herstellung gemäß AVl. Zu der ZnBr2-Lösung (0,67 ml, 1,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde 1-Naphthylmagnesiumbromid (1,57 ml, 0,83 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die Katalysatorlösung (0,08 ml) und 8-Chinolylnonaflat (Subramanian, L. R.; Garcia Martinez, A.; Herrera Fernandez, A.; Martinez Alvarez, R. Synthesis, 1984, 6, 481) (427 mg, 1,00 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie (CH2Cl2 - Pentan) ergab
3k als weißen Feststoff (224 mg, 88%).
Mp.: 163-1640C.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 25°C): 8.76-8.74 (m, IH); 8.16-8.13 (m, IH); 7.89-7.82 (m,
3H); 7.69-7.66 (m, IH), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.41 -7.18 (m, 4H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, 250C): δ = 150.9, 147.7, 140.6, 138.5, 136.6, 134.1 , 133.3,
132.0, 128.9, 128.7, 128.5, 128.4, 128.3, 127.1 , 126.6, 126.1 , 126.0, 125.8, 121.5.
IR: (KBr) (cm"1): 3042 (w), 1593 (w), 1492 (s), 829 (s), 797 (vs), 782 (vs), 773 (vs).
MS (70 eV, EI), m/z (%): 127 (9), 226 (9), 252 (14), 254 (100), 255 (47, M+).
HRMS m/z: berechnet für C]9Hi3N: 255.1048; gefunden: 255.1020.
3-(l-Methyl-lH-pyrrol-2-yl)-pyridin (31).
Figure imgf000019_0001
Herstellung gemäß AVl . Zu der ZnBr2-Lösung (0,67 ml, 1,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde l-Methyl-2-pyrryllithium (Brittain, J. M.; Jones, R. A.; Arques, J. S.; Saliente, T. A. Synth. Comm. 1982, 12, 231) (2,4 ml, 0,5 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die Katalysatorlösung (0,08 ml) und 3-Brompyridin (158 mg, 1 ,00 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 22 Stunden bei 7O0C gerührt. Die übliche Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie (Et2O - CH2Cl2 1 :1) ergab 31 als gelbes Öl (98 mg, 62%). Die analytischen Daten entsprechen der Literatur (Baxendale, I. ; Brusotti, M.; Ley, S. J. Chem. Soc. Perkin 1, 2002, 143).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 25°C): δ = 8.66 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.50 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, IH), 7.70 (ddd, J1 = 7.9 Hz, J2 = 1.8 Hz, J3 = 1.6 Hz, IH), 7.31 (ddd, J1 = 7.9 Hz, J2 =
4.8 Hz, J3 = 0.8 Hz, IH), 6.74 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 1.9 Hz, IH), 6.27 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 =
1.9 Hz, IH), 6.20 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 = 2.8 Hz, IH), 3.65 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, 25°C): δ = 149.3, 147.8, 136.1, 131.1, 129.8, 125.2, 123.7,
110.3, 108.7, 35.5.
MS (70 eV, EI), m/z (%): 158 (100, M+), 143 (7), 130 (19), 116 (6), 89 (5). l-(3'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-ethanon (3m).
Figure imgf000020_0001
Herstellung gemäß AVl . Zu der ZnBr2-Lösung (0,67 ml, 1,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde 3-Trifluormethylphenylmagnesiumbromid (Krasovskiy, A.; Knöchel, P. Angew. Chem.
Int. Ed. 2004, 3333) (1,57 ml, 0,5 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die
Katalysatorlösung (0,08 ml) und 4-Bromacetonphenon (199 mg, 1,00 mmol) zugegeben.
Diese Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung und
Reinigung durch Säulenchromatographie (CH2Cl2 - Petan 1 :1) ergab 3m als farbloses Öl (180 mg, 68%). Die analytischen Daten entsprechen der Literatur (Solodenko, W.; Schön, U.;
Messinger, J.; Glinschert, A.; Kirschning, A. Synlett 2004, 70, 1699).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 25°C): δ = 8.06 (ddd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, J3 = 2.0 Hz, 2H),
7.87-7.78 (m, 2H), 7.73-7.57 (m, 4H), 2.65 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, 250C): δ = 197.9, 144.6, 141.1, 136.9, 132.2, 132.0, 131.6,
130.9, 130.2, 129.9, 129.5, 127.4, 125.3, 124.4, 27.1.
MS (70 eV, EI), m/z (%): 264 (35, M+), 249 (100), 221 (6), 201 (34), 152 (21 ).
Ethyl 4-(l,3-benzodioxol-5-yI)benzoat (3n)
Figure imgf000020_0002
Herstellung gemäß AVl. Zu der ZnBr2-Lösung (0,67 ml, 1,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde l,3-Benzodioxol-5-ylmagnesiumbromid (1,57 ml, 0,83 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die Katalysatorlösung (0,08 ml) und 4-Ethyl-4-brombenzoat (229 mg, 1,00 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie (Pentan - Ether 1 :1) ergab
3n als weißen Feststoff (253 mg, 94%).
Mp.: 92.5-93.5°C.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 25°C): δ = 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
7.11-7.07 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, IH), 5.00 (s, 2H), 4.39 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.40 (d, J =
7.2 Hz, 3H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, 25°C): δ = 166.4, 148.3, 147.7, 145.1 , 134.3, 130.0, 128.8,
126.6, 121.0, 108.6, 107.6, 101.3, 60.9, 14.3.
IR (KBr): 2904 (w), 1707 (vs), 1606 (m), 1522 (w), 1503 (m), 1486 (s), 1410 (s), 1274 (vs),
1256 (s), 1235 (m), 1182 (s), 1 107 (s), 1036 (s), 932 (m), 858 (m), 772 (s), 702 (w).
MS (70 eV, EI), m/z (%): 270 (100, M+), 242 (32), 225 (70), 139 (40), 112 (5), 63 (2).
HRMS m/z: calcd. for Ci6H14O4 : 270.0892; found: 270.0888.
3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)pyridin (3o)
Figure imgf000021_0001
Herstellung gemäß AVl. Zu der ZnBr2-Lösung (0,67 ml, 1,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde l ,3-Benzodioxol-5-ylmagnesiumbromid (1,57 ml, 0,83 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die Katalysatorlösung (0,08 ml) und 3-Brompyridin (158 mg, 1,00 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie ergab 3o als weißen Feststoff (165 mg, 83%). Mp.: 92-92.5°C.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 250C): δ = 8.76 (d, J = 1.9 Hz, IH), 8.54-8.51 (m, IH), 7.78- 7.74 (m, IH), 7.32-7.27 (m, IH), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, IH), 5.99 (s, 2H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, 250C): δ = 148.4, 148.1 , 148.0, 147.7, 136.3, 133.9, 131.9, 123.4, 120.8, 108.8, 107.5, 101.3.
IR (KBr): 2912 (w), 1512 (s), 1479 (vs), 1420 (s), 1294 (w), 1266 (m), 1238 (s), 1111 (w), 1037 (s), 931 (m), 806 (s), 706 (m). MS (70 eV, EI), m/z (%): 199 (100, M+), 140 (10), 1 14 (1 1), 88 (4), 63 (3). HRMS m/z: calcd. for C]2H9NO2: 199.0633; found: 199.0602.
l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-naphthalen (3p)
Figure imgf000022_0001
Herstellung gemäß AVl. Zu der ZnBr2-Lösung oder ZnCl2-Lösung (0,67 ml, 1,5 M in THF) und NEP (0,17 ml) wurde 1 -Naphthylmagnesiumbromid (1 ,57 ml, 0,83 M in THF) tropfenweise zugegeben, und dann die Katalysatorlösung (0,08 ml) und 3,4- Methylendioxylphenyltriflat (Echavarren, A. M.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478) (270 mg, 1,00 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die übliche Aufarbeitung und Reinigung durch Säulenchromatographie (Pentan - Et2O 9: 1) ergab 3p als farbloses Öl (196 mg, 79 %, für die Reaktion mit ZnCl2 ergab sich 77%). Die analytischen Daten entsprechen der Literatur (Shimada, S.; Yamazaki, O.; Toshifumi, T.; Rao, M.; Suzuki, Y.; Tanaka, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1845). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, 25°C): δ = 7.99-7.85 (m, 3H), 7.55-7.41 (m, 4H), 7.02-6.94 (m, 3H), 6.06 (s, 2H).
13C-NMR (CDCl3, 75 MHz, 25°C): δ = 147.9, 174.3, 140.2, 135.1 , 134.2, 132.2, 128.7, 128.0, 127.3, 126.4, 126.2, 125.8, 123.8, 11 1.1 , 108.6, 101.5. MS (70 eV, EI), m/z (%): 248 (100, M+), 217 (19), 208 (10), 189 (52), 94 (20).
Allgemeine Vorschrift 2 (A V2): Nickelkatalysierte Reaktionsführung
In einem ausgeheizten Schlenkrohr werden unter Argon 0.93 mL 1.5 M ZnB^/THF-Lösung (1.4 mmol) und 0.25 mL N-Ethylpyrrolidinon (NEP) vorgelegt. Dazu werden 1.2 mmol Arylmagnesiumhalogenid in THF-Lösung zugetropft. Anschließend werden 1.0 mmol Arylhalogenid, dann 0.025 mL 0.08 M 4-Dimethylaminopyridin (DMAP)-(EtO)2P(O)H- Lösung in THF (0.2 mol%) und 0.025 mL 0.02 M NiCl2-Lösung in NEP (0.05 mol% Ni) zugegeben.
Nach entsprechender Zeit wird die Reaktion mit gesättigter NH4C1-Lösung gestoppt. Die Mischung wird mit Et2O extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über MgSÜ4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mittels Chromatographie (SiO2) gereinigt.
Alle unten in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 2 synthetisiert.
Tabelle 1
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Allgemeine Vorschrift 3 (A V3): Eisenkatalysierte Reaktionsführung
In einem ausgeheizten Schlenkrohr wird Arylmagnesiumbromid (1.3 mmol, in THF) vorgelegt, mit ZnBr2-Lösung (1.3 mmol, 0.65 mL, 2.0 M in NMP) versetzt und 15 min bei Raumtemperatur (RT) gerührt. Anschließend werden NMP (0.5 ml), Fe(DBM)3 (5 mol%, 36 mg) und Arylhalogenid (1.0 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über die entsprechende Zeit bei 1 100C gerührt. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von ges. NH4Cl(aq.) beendet und mit EtOAc (3x40 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaCl(aq.) (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die säulenchromatographische Reinigung (DCM) ergab das gewünschte Produkt.
Alle Produkte aus Tabelle 2 wurden gemäß AV3 synthetisiert, mit Ausnahme von Eintrag 10, der gemäß der folgenden Anweisung synthetisiert wurde.
Herstellung von 4 '-Cyano-biphenyl-4-carbonsäureethylesler
In einem ausgeheizten Schlenkrohr wird 4-Jodethylbenzoat (1.3 mmol, 359 mg) vorgelegt, bei -200C mit /PrMgCl-Lösung (1.35 mmol, 1.38 mL, 0.98 M in THF) versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wird eine ZnBr2-Lösung (1.3 mmol, 0.65 ml, 2.0 M in NMP) zugegeben und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nun werden NMP (0.5 ml), Fe(DBM)3 (5 mol%, 36 mg) und 4-Brombenzonitril (1.0 mmol, 182 mg) zugegeben und die Reaktionsmischung 6 Stunden bei HO0C gerührt. Anschließend wird die Reaktion durch Zugabe von ges. NH4Cl(aq.) beendet und mit EtOAc (3x40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. NaCl(aq.) (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Die säulenchromatographische Reinigung (Pentan-Diethylether) ergab das gewünschte Produkt als einen farblosen Feststoff (169 mg, 67%). Tabelle 2
Darstellung von Biarylen aus Arylzinkreagenzien und Arylhalogeniden mittels Fe- katalysierter Kreuzkupplung:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Literatur und Anmerkungen:
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Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allg. Formel (3)
R'-Ar'-Ar2-R2 (3)
indem eine Verbindung der allg. Formel (1)
R'-Ar'-ZnY (1)
mit einer Verbindung der allg. Formel (2)
R2-Ar2-X (2)
unter Einwirkung eines Ni- oder Fe-Katalysators in einem Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei
X eine für eine nukleophile Substitution geeignete Abgangsgruppe; Y Cl, Br, I, R1COO, Vi SO4, NO3, R1SO3;
R1 und R2 unabhängig voneinander ein oder mehrere Substituenten aus H; substituiertem oder unsubstituiertem Aryl oder Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome enthält; geradkettigem, verzweigten oder cyclischen, substituierten oder unsubstituierten Alkyl, Alkenyl, Alkinyl; oder Derivaten davon;
Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ein Aryl, kondensiertes Aryl, Heteroaryl oder kondensiertes Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome enthält; ein Alkenyl oder Alkinyl; oder Derivate davon; sein können.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator einen Ni(II)-Komplex, ein Ni(II)-SaIz oder einen Ni(0)-Komplex, oder eine reduzierte Form eines Ni-Salzes oder -Komplexes, bevorzugt ein Ni(II)-SaIz neben DMAP und/oder (EtO)2P(O)H umfasst.
3. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Umsetzung unter Einwirkung eines Ni-Katalysators bei einer Temperatur zwischen 00C und 1500C, bevorzugt zwischen 10°C und 12O0C, noch bevorzugter zwischen 200C und 1000C und am bevorzugtesten zwischen 25°C und 8O0C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator einen Fe(III)-Komplex, ein Fe(III)- SaIz, einen Fe(II)-Komplex, ein Fe(II)-SaIz, oder eine reduzierte Form eines Fe-Salzes oder -Komplexes, bevorzugt Fe(acac)3 oder Fe(DBM)3, umfasst.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Katalysator einen Komplex mit aza-Heterocyclen, polyaza-Heterocyclen und/oder (RaO)2P(O)H, wobei Ra ein geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl ist, als Liganden darstellt.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei X bevorzugt I, Br, Cl, OTf, N2 +, OSO2RS, OP(O)(ORS)2, wobei Rs geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, kondensiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl ist, bevorzugter I oder Br, noch bevorzugter I ist.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung (1) in einem molaren Verhältnis von 0,2 - 5, bevorzugt in einem molaren Verhältnis von 1 - 3, noch bevorzugter in einem molaren Verhältnis von 1,1 - 2,5 bezogen auf die molare Menge an Verbindung (2) zugegeben wird.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander ein substituiertes oder unsubstituiertes C4-C24 Aryl oder C3-C24 Heteroaryl, das ein oder mehrere Heteroatome wie B, O, N, S, Se, P enthält; ein geradkettiges oder verzweigtes, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C20 Alkyl, C2-C20 Alkenyl, C2-C20 Alkinyl; oder ein substituiertes oder unsubstituiertes C3-C20 Cycloalkyl; oder Derivate davon sein können.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Katalysator in einem molekularen Verhältnis von 0,00001 bis 10%, bevorzugter von 0,001 bis 1 mol%, noch bevorzugter von 0,02 bis 0,2 mol% bezogen auf die Verbindung mit der Formel (1) oder (2) eingesetzt wird.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei als Lösungsmittel ein polares Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, bevorzugt ein etherisches Lösungsmittel, ein dipolares, aprotisches Lösungsmittel oder deren Lösungsmittelgemische, und am bevorzugtesten ein Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die THF, DME, NEP, DMPU, DMI, NMP, DMAC und deren Mischungen umfasst, verwendet wird.
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