WO2007017544A2 - Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas - Google Patents

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Jorge MARTÍN JUÁREZ
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the invention relates to a process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines, their enantiomers or mixtures thereof, or their salts, including pharmaceutically acceptable salts.
  • 3,3-Diphenylpropylamines are known that act as muscarinic receptor antagonists and are useful in the treatment of urinary incontinence and other symptoms of urinary bladder hyperactivity.
  • N N-diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropylamine, whose enantiomer (R) is tolterodine, the international common denomination of compound (R) - (+) -N, N-diisopiOpil-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropylamine [(R) -tolterodine].
  • the invention faces the problem of providing an alternative method for obtaining 3,3-diphenylpropylamines, and in particular of tolterodine, which overcomes the problems existing in the different syntheses of the prior art mentioned above.
  • the solution provided by the invention is based on the fact that the inventors have observed that it is possible to obtain 3,3-diphenylpropylamines of formula (I) (defined below), their enantiomers or mixtures thereof, their solvates, hydrates or their salts (including pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically unacceptable salts), from the reaction of a propylenephenylamine of formula (II) (defined below) with a disubstituted aromatic hydrocarbon of formula (III) (defined below), by a reaction of aromatic electrophilic substitution Friedel-Cra ⁇ s type, providing said compounds with very good yields.
  • Said compound of formula (II) can be obtained from commercial and economic starting compounds.
  • a process such as that provided by the present invention has the advantage that the number of synthetic stages is considerably reduced with respect to prior art procedures, while achieving high yields with very simple steps. Likewise, said process is not toxic and allows starting from very cheap and non-dangerous reagents by providing 3,3-diphenylamines, and, in particular, N, N-diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropyl - amine, its enantiomers or mixtures thereof, its solvates, hydrates or its salts, in particular, its pharmaceutically acceptable salts, with good yield and pharmaceutical quality. All this contributes to reducing the overall cost of the procedure, which makes it commercially interesting and allows its implementation at industrial level.
  • the invention relates to a process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines of formula (I) comprising reacting a propylenephenylamine of formula (II) with a disubstituted aromatic hydrocarbon of formula (III), and , then, if desired, separate the desired (R) or (S) enantiomer, or the mixture of enantiomers, and / or converting the compound of formula (I) into a salt thereof.
  • the invention relates to a process for obtaining 3,3-diphenylamines of formula (I) from a compound of formula (II) obtained by a process comprising the reaction between a compound of formula (IV) (defined below) with a primary or secondary amine of formula (V) (defined below) by a nucleophilic substitution reaction.
  • the invention relates to acid addition salts of the compound of formula (II).
  • the invention relates to a process, hereinafter, method of the invention [11, for obtaining a 3,3-diphenylpropylamine of formula (I):
  • Ri is hydrogen, C] -C 6 alkyl, Ci-C 6 haloalkyl or alkoxyalkyl of the formula
  • n is an integer between 1 and 3 and R 5 is Ci-C 6 alkyl
  • R2 is alkyl Ci-C 6 alkoxy Ci-C 6, halogen, NO 2, CN, CHO or protected free, or COOR CH2OH 6 wherein R 6 is H or an alkyl group Ci-C 6; R 3 and R 4 , independently, are selected from H and Ci-C 8 alkyl or together form a 3- to 7-membered ring with the nitrogen to which they are attached; their enantiomers or mixtures thereof, their solvates, hydrates, or salts, comprising: a) reacting a compound of formula (II)
  • haloalkyl refers to an alkyl group, linear or branched, substituted by one or more halogens, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • protected CHO refers to a carbonyl group functionalized or protected by groups commonly used to block the functionality of said carbonyl group while other functional groups of the compound react. Such groups can be optionally removed to unmask the carbonyl group.
  • Suitable protecting groups of a carbonyl group are known in the state of the art and include those described in Green, TW, "Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley & Sons, New Cork 1999.
  • Examples of carbonyl group protecting groups include, among others, an ester such as an alkyl ester, for example, methyl ester, ethyl ester, tert-butyl ester or benzyl ester, an alkoxy group such as dimethoxy, diethoxy or other Ci-C 6 dialkoxy, diphenoxy, cyclic ketals such as dioxolanes, 1,3-dioxanes or catechols.
  • the reaction of the propylenephenylamine of formula (II) with the disubstituted aromatic hydrocarbon of formula (III) constitutes an electrophilic substitution reaction of the ortho position of the aromatic ring present in the compound of formula (III), of Friedel-Crafts type, and it is carried out in a reaction medium comprising an acid that acts as a catalyst for said aromatic electrophilic substitution reaction of type
  • said acid is an inorganic acid.
  • inorganic acids that may be used include hydrobromic, perchloric, sulfuric, hydrochloric, phosphoric acids, etc., and mixtures thereof. Said inorganic acids can be used in the form of aqueous solutions or suspensions.
  • said acid is an organic acid, advantageously, a strong organic acid.
  • organic acids include sulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc., acetic acid, trifluoroacetic acid, etc., or mixtures thereof.
  • the reaction medium comprises one or more inorganic acids and one or more organic acids.
  • the reaction medium comprises an inorganic acid selected from the group consisting of hydrobromic acid, perchloric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and mixtures thereof and an organic acid, such as, for example, acetic acid.
  • said acid is a Lewis acid, such as, for example, AlCl 3 , SnCl 4 , ZnCl 2 , BF 3 , etc., or mixtures thereof.
  • the aromatic electrophilic substitution reaction can be carried out under different conditions depending on the reactivity of the compound of formula (III).
  • R] in the compound of formula (III) is hydrogen
  • the aromatic electrophilic substitution reaction can be carried out in different ways, for example: - using between 4 and 16 equivalents of the alkoxy derived from formula (III) [Rj ⁇ H] per equivalent of compound of formula ( II), in a reaction medium comprising an inorganic acid (with the exception of hydrobromic acid), for example, perchloric, sulfuric, hydrochloric, phosphoric acid or mixtures thereof, generally aqueous, at a temperature between 8O 0 C and the * " reflux temperature, preferably at the reflux temperature; or using between 4 and 16 equivalents of the alkoxy derived from formula (III) [Ri ⁇ H] per equivalent of compound of formula (II), in a reaction medium wherein said compound of formula ( II)
  • the compound of formula (I) has a chiral carbon and, therefore, there is either the form of its isolated (R) or (S) enantiomers or in the form of mixtures of said enantiomers.
  • the term "enantiomer mixtures" or “enantiomeric mixtures” includes both racemic mixtures and enriched mixtures in any one of the enantiomers.
  • the enantiomers (R) and (S) of the compound of formula (I) obtained can be separated by conventional methods of resolving mixtures of enantiomers, for example, by fractional crystallization, conventional chromatographic methods, etc.
  • the compound of formula (I) obtained by the process provided by this invention is obtained in the form of a mixture of enantiomers, for example, in the form of a racemic mixture. Therefore, if desired, the mixture of enantiomers obtained can be resolved into their corresponding enantiomers to Obtain the desired enantiomer.
  • said enantiomer is the (R) [(+) - N, N-diiso ' propyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpiOpylamine] enantiomer, or tolterodine, also known as ( R) -Tolterodine, pharmaceutically useful.
  • said enantiomer is the (S) [(-) - N, N-diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropylamine], or (S) -tolterodine enantiomer, which also It presents therapeutic applications.
  • the resolution of the mixture of enantiomers can be accomplished by any conventional method, for example, using chiral graphic chromate columns or by fractional crystallization of salts of the corresponding enantiomers with the appropriate optically active (chiral) acids.
  • the separation of the enantiomer (R) from the compound of formula (I) is performed by optical resolution by treating the mixture of enantiomers with L-tartaric acid.
  • the salt (R) -tolterodine L-tartrate or any other corresponding salt with an appropriate chiral acid can be recrystallized as many times as necessary until obtaining the enantiomer (R) of the compound of formula (I) with the desired purity.
  • the enantiomer obtained can be transformed into a salt, such as a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable salt, thereof by conventional procedures known to those skilled in the art.
  • the compound of formula (I) is an amine and can form addition salts with organic or inorganic acids when it reacts with the appropriate acids.
  • Said salts include both pharmaceutically acceptable salts and salts that are not pharmaceutically acceptable (ie, pharmaceutically acceptable salts), which, on occasion, may be useful in the synthesis, isolation or purification of the compound of formula (I) desired or the pharmaceutically desired salt.
  • Illustrative, non-limiting examples of such salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, methanesulfonate, phosphate, nitrate, benzoate, citrate, tartrate, fumarate, maleate, although not limited thereto.
  • Said salts can be obtained by conventional methods by reacting the free amine with the acid in question.
  • said salt is a pharmaceutically acceptable salt, for example, hydrobromide or tartrate.
  • Said salt can be obtained either by reacting the free amine with hydrobromic acid or as a result of carrying out the addition reaction by treatment with hydrobromic acid in the presence of acetic acid, or by reaction with tartaric acid.
  • said addition salt may be transformed into the corresponding free amine by conventional methods, for example, by varying the pH of a solution comprising said salt until the free amine is obtained.
  • the compound of formula (I) can be obtained as a free base or salt. In both cases it can be obtained in crystalline form, both as free compounds or as solvates (for example, hydrates), both forms being included within the scope of the present invention. Solvation methods are generally known in the state of the art.
  • the process of the invention [1] provides compounds of formula (I), their enantiomers, hydrates, solvates and salts.
  • said process provides compounds of formula (I) in which Ri is H or methyl, R 2 is methyl and R 3 and R 4 are both isopropyl, preferably compounds of formula (I) in which Rj is H, R 2 is methyl and R 3 and R 4 are both isopropyl, as well as their enantiomers or mixtures thereof and their salts (including pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically acceptable salts).
  • said process provides the compound N, N ⁇ diisopropy-
  • the process of the invention [1] provides the compound (R) - (+) - N, N-diisopropyl-3- (2-methoxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropylamine or a salt thereof, such as hydrobromide or tartrate.
  • the invention relates to a process for obtaining a 3,3-diphenylpropylamine of formula (F)
  • R2 is alkyl Ci-C 6 alkoxy Ci-C 6, halogen, NO 2, CN, CHO or protected free, or COOR CH2OH 6 wherein R 6 is H or CpC 6 alkyl; R 3 and R 4 , independently, are selected from H, Ci-Cs alkyl, or together form a 3- to 7-membered ring with the nitrogen to which they are attached; their enantiomers or mixtures thereof, their solvates, hydrates, or salts, comprising: a) reacting a compound of formula (II)
  • R "i is C] -C 6 alkyl, Ci-C 6 haloalkyl or alkoxyalkyl of formula
  • R 'i, R 2 , R 3 and R 4 have the previously indicated meaning; b) transform R 'i into hydrogen to obtain the compound of formula (F); Y c) if desired, separate the desired (R) or (S) enantiomer, or the mixture of enantiomers, and / or convert the compound of formula (I ') into a salt thereof.
  • reaction of the propylenephenylamine of formula (II) with the unsubstituted aromatic hydrocarbon of formula (IH ') constitutes an electro-row substitution reaction of the ortho position of the aromatic ring present in the compound of formula
  • said acid is an inorganic acid with the exception of hydrobromic acid for the reasons mentioned previously.
  • inorganic acids that may be used include perchloric, sulfuric acids, etc., and mixtures thereof, generally aqueous.
  • said acid is an organic acid, advantageously, a strong organic acid.
  • organic acids that can be used include sulfonic acids, such as j9-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc., acetic acid, trifluoroacetic acid, etc., or mixtures thereof.
  • the reaction medium comprises one or more inorganic acids, with the exception of hydrobromic acid, and one or more organic acids.
  • inorganic and organic acids that can be used have already been mentioned previously.
  • the reaction medium comprises an inorganic acid selected from the group consisting of perchloric acid, sulfuric acid and mixtures thereof, and an organic acid, such as, for example, acetic acid.
  • said acid is a Lewis acid, such as, for example, AlCl 3 , SnCl 4 , ZnCl 2 , BF 3 , etc., or mixtures thereof.
  • the aromatic electrophilic substitution reaction can be carried out under different conditions depending on the reactivity of the compound of formula (IH ').
  • said aromatic electrophilic substitution reaction can be carried out: - using between 4 and 16 equivalents of the alkoxy derived from formula (IH ') per equivalent of compound of formula (II), in a reaction medium comprising a inorganic acid (except hydrobromic acid), for example, sulfuric, perchloric, etc., generally aqueous acid at a temperature between 80 0 C and the reflux temperature, preferably at the reflux temperature; or using between 4 and 16 equivalents of the alkoxy derivative of formula (IH ') per equivalent of compound of formula (II), which can also act as a solvent, in a reaction medium comprising a Lewis acid, eg, AlCl 3 , SnCl 4 , ZnCl 2 , BF 3 , etc., at a temperature between 2O 0 C and 100 0 C, preferably between 4O 0 C and 6O
  • Step b) of transforming R' ⁇ [C] -C 6 alkyl, Ci-C 6 haloalkyl or alkoxyalkyl - (CH 2 ) n -OR 5 ] into hydrogen can be carried out by any method known in the state of The technique; however, in a particular embodiment, said transformation is carried out by a dealkylation reaction by treating the compound with an acid, for example, with aqueous hydrobromic acid optionally together with an organic acid, such as acetic acid. In one embodiment, the desalkylation reaction is carried out by treatment with a mixture of aqueous hydrobromic acid and acetic acid.
  • the compound of formula (F) has a chiral carbon and, therefore, exists either in the form of its isolated (R) or (S) enantiomers or in the form of mixtures of said enantiomers.
  • the enantiomers (R) and (S) of the compound of formula (F) obtained can be separated by conventional methods of solving mixtures of enantiomers, for example, by fractional crystallization, conventional chromatographic methods, etc.
  • the compound of formula (F) obtained by the process provided by this invention is obtained in the form of a mixture of enantiomers, for example, in the form of a racemic mixture.
  • the mixture of enantiomers obtained can be resolved in their corresponding enantiomers to obtain the desired enantiomer.
  • said enantiomer is the (R) [(R) - (+) - N, N- diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropylamine] enantiomer, or tolterodine, also known as (R) -tolterodine, pharmaceutically useful.
  • said enantiomer is the (S) [(S) - (-) - N, N-diisopropyl-3- (2-hydroxy-5- methylphenyl) -3-phenylpropylamine] enantiomer, or (S) - tolterodine, which also has therapeutic applications.
  • the resolution of the mixture of enantiomers can be carried out by any conventional method, for example, using chiral chromatographic columns or by fractional crystallization of salts of the corresponding enantiomers with the appropriate optically active (chiral) acids.
  • the separation of the enantiomer (R) from the compound of formula (F) is performed by optical resolution by treating the mixture of enantiomers with L-tartaric acid.
  • the salt (R) -tolterodine L-tartrate or any other corresponding salt with an appropriate chiral acid can be recrystallized as many times as necessary until the enantiomer (R) of the compound of formula (F) is obtained with the desired purity.
  • the enantiomer obtained can be transformed into a pharmaceutically acceptable salt thereof by conventional procedures known to those skilled in the art.
  • the compound of formula (F) is an amine and can form addition salts with organic or inorganic acids when it reacts with the appropriate acids.
  • Such salts include both pharmaceutically acceptable salts and salts that are not Pharmaceutically acceptable, which, on occasion, may be useful in the synthesis, isolation or purification of the compound of formula (V) desired or of the pharmaceutically desired salt.
  • Illustrative, non-limiting examples of such salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, methanesulfonate, phosphate, nitrate, benzoate, citrate, tartrate, fumarate, maleate, although not limited thereto.
  • Said salts can be obtained by conventional methods by reacting the free amine with the acid in question.
  • said salt is a pharmaceutically acceptable salt, for example, hydrobromide or tartrate.
  • Said salt can be obtained either by reacting the free amine with hydrobromic acid or as a result of carrying out the addition reaction by treatment with hydrobromic acid in the presence of acetic acid, or by reaction with tartaric acid.
  • said addition salt can be transformed into the corresponding free amine by conventional methods, for example, by varying the pH of a solution comprising said salt until the free amine is obtained.
  • the compound of formula (T) can be obtained as a free base or salt.
  • said process provides the compound N 5 N-diisopropyl-3- (2-methoxy-5-methylphenyl) -3-phenylpro ⁇ ylamine, its enantiomers, or salts thereof.
  • this process provides the compound (R) - (+) - N, N-diisopropyl-3- (2-methoxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropylamine or a salt thereof, such as the hydrobromide or tartrate.
  • the compound of formula (II), the starting product of the process of the invention or of the compound of formula (V) can be obtained by a process comprising reacting a compound of formula (IV)
  • R 3 and R 4 independently, are selected from hydrogen and linear or branched C 1 -C 8 alkyl or together form a 3- to 7-membered ring with the nitrogen to which they are attached.
  • This reaction consists of a nucleophilic substitution of the leaving group Y by an amine of formula (V), which is in a proportion that varies between 1 and 8 equivalents, preferably between 2 and 6 equivalents, per equivalent of compound of formula (IV).
  • Y is a halogen, a tosylate or a mesylate, preferably, Y is Br or Cl, and, for economic reasons , it is preferred that Y is Cl.
  • the reaction is carried out in a solvent.
  • solvents alcohols, toluene, xylene, acetonitrile, acetone, dimethylformamide (DMF), 1,2-dichloroethane, etc., preferably alcohols, toluene or xylene, more preferably even alcohols of five or less carbon atoms, for example, can be used.
  • ethanol or isopropanol preferably ethanol.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature (typically between 18 ° C and 22 ° C) and reflux temperature, preferably between 30 0 C and 78 0 C, even more preferably between 4O 0 C and 7O 0 C.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the solvent.
  • solvents toluene or xylene the reaction is carried out at a temperature between 80 0 C and the boiling temperature of the solvent.
  • this process allows to obtain compounds of formula (II) where R 3 and R 4 are both isopropyl.
  • the compound of formula (II) is an amine and can form addition salts with organic or inorganic acids when it reacts with the appropriate acids.
  • Illustrative, non-limiting examples of such salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, methanesulfonate, phosphate, nitrate, benzoate, citrate, tartrate, fumarate, maleate, although not limited thereto.
  • Said salts can be obtained by conventional methods by reacting the free amine with the acid in question.
  • said addition salt can be transformed into the corresponding free amine by conventional methods, for example, by varying the pH of a solution comprising said salt until the free amine is obtained.
  • the invention relates to an acid addition salt of a compound of formula (II) comprising said compound of formula (II) and an acid.
  • Said acid may be an organic or inorganic acid.
  • the anion of said acid may be hydrochloride, hydrobromide, sulfate, methanesulfonate, phosphate, nitrate, benzoate, citrate, tartrate, fumarate, maleate, etc.
  • R 3 and R 4 are both isopropyl.
  • said salt is the hydrochloride or hydrobromide of the compound of formula (II), preferably N, N-diisopropyl-3-phenyl-2-propenamine hydrochloride or N, N-diisopropyl-3- hydrobromide. phenyl-2-propenamine.
  • the invention relates to a process, hereinafter the method of the invention [21, for obtaining a 3,3-diphenylpropylamine of formula (I):
  • Ri is Ci-C 6 alkyl, Ci-C6 haloalkyl or alkoxyalkyl of formula - (CH 2) -O-Rs I1, where n is an integer between 1 and 3 and
  • R 5 is Ci-C 6 alkyl
  • R 2 is Ci-C 6 alkyl, Cj-C 6 alkoxy, halogen, NO 2 , CN, free or protected CHO, CH 2 OH or COOR 6 , where R 6 is H or a Ci-C 6 alkyl group; R 3 and R 4 , independently, are selected from H and Ci-Cg alkyl or together form a 3- to 7-membered ring with the nitrogen to which they are attached; their enantiomers or mixtures thereof, their solvates, hydrates, or salts, comprising: a) reacting a compound of formula (IV)
  • Step a) of the process of the invention [2] corresponds to the stage previously described in relation to the process for obtaining the compound of formula (II), while steps b) and c) correspond to stages a) and b) of procedure of the invention [1] and have been previously described.
  • the compounds of formula (I) that can be obtained by the process of the invention [2], as well as their enantiomers or mixtures thereof, their solvates, hydrates, or salts, correspond to those previously described in relation to the process of invention [1], whose content is considered reproduced.
  • the solid obtained constitutes N, N-diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-methylfenü) -3-phenylpropylamine (tolterodine) in the form of crude hydrobromide, which can be recrystallized from ethanol, methanol or isopropanol to give N, N- Purified diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpi.
  • reaction can be carried out using 70% HClO 4 in water or aqueous sulfuric acid and heating to 100-11O 0 C.
  • the volatiles are distilled off under reduced pressure and the reaction mixture is distributed between 100 ml of water and 100 ml of toluene, the suspension formed is brought to pH 9-10 and the organic phase is separated. , The solvent is distilled under reduced pressure and the reaction mass obtained is purified by column chromatography, obtaining the title product as an oil. 2 g of purified N, N-diisopropyl-3- (2- hydroxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropylamine were obtained.
  • High-performance liquid chromatography shows the majority presence of N, N-diisopropyl-3- (2-methoxy-5-methylphenyl) -3-phenylpropylamine together with N, N-diisopropyl-3- (2- hydroxy-5-methylphenyl) ⁇ 3- phenylpropylamine as the main impurity.
  • the reaction mixture is treated by adding 60 ml of water and extracting with 100 ml of dichloromethane. To the organic extract, another 100 ml of water is added and neutralized to pH 9-10, the phases are separated and the organic phase is stored. The solvent is removed under reduced pressure and the residue obtained consisting of excess anisole and the title product (mainly) are passed through a chromatographic column, the title product being isolated as an oil.

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Abstract

El procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas (I), donde R1 es H, alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo, R2 es alquilo, alcoxi, halógeno, NO2, CN, CHO libre o protegido, CH2OH o COOR6, y R3 y R4, independientemente, se seleccionan entre H y alquilo o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos, comprende hacer reaccionar una propilenfenilamina y un hidrocarburo aromático disustituido y, si se desea, separar el enantiómero deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto (I) en una sal. Los compuestos (I) son antagonistas de los receptores muscarínicos, útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria y de otros síntomas de hiperactividad de la vejiga urinaria. Entre dichos compuestos se encuentra la tolterodina.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DE 3,3-DIFENILPROPILAMINAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de 3,3- difenilpropilaminas, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus sales, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se conocen 3,3-difenilpropilaminas que actúan como antagonistas de los receptores muscarínicos y son útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria y de otros síntomas de hiperactividad de la vejiga urinaria. Entre dichos compuestos se encuentra el compuesto N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina, cuyo enantiómero (R) es la tolterodina, denominación común internacional del compuesto (R)-(+)-N,N-diisopiOpil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina [(R)- tolterodina]. El enantiómero (S), (S)-(-)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3- fenilpropilamina o (S)-tolterodina, y su empleo en el tratamiento de alteraciones urinarias y gastrointestinales ha sido descrito en la solicitud de patente internacional WO 98/03067. El empleo de la tolterodina y algunos de sus derivados en el tratamiento del asma en mamíferos ha sido descrito en la patente norteamericana US 6.538.035. La tolterodina y otros análogos 3, 3 -difenilpropilaminas fueron descritos por primera vez en la patente norteamericana US 5.382.600. En dicha patente se describen varios métodos para la preparación de tolterodina y de sus análogos basados, en general, en el desplazamiento de un tosilato con diisopropilamina. Dicho procedimiento presenta varios inconvenientes. La reacción de desplazamiento transcurre muy lentamente, por lo que se necesitan varios días para llevar a cabo dicha reacción, y los rendimientos totales son bajos. Algunos de los reactivos empleados, tales como el yoduro de metilo o el hidruro de litio y aluminio, son caros y su uso conlleva peligro. Todo ello encarece el procedimiento total y lo hace poco productivo.
Un procedimiento alternativo para la obtención de tolterodina se describe en la patente norteamericana US 5.922.914. Dicho procedimiento comprende la reducción de 3,4-dihidiO-6-metil-4-fenil-2H-benzopiran-2-ona con DIBAL (hidruro de diisobutilo y aluminio) en tolueno para dar el correspondiente hemicetal 6-metil-4-fenil-3,4-dihidro- 2H-l-benzopiran-2-ol que, a continuación, se somete a aminación reductora para rendir tolterodina racémica. Este procedimiento también presenta algunas desventajas ya que se emplea el reactivo DIBAL, que resulta caro y peligroso, por lo que su puesta en práctica no resulta conveniente a nivel industrial.
La solicitud de patente internacional WO 03/014060 describe un procedimiento para obtener tolterodina que, aunque supera parcialmente algunos inconvenientes de los procedimientos anteriores, sigue incluyendo etapas problemáticas, en particular, la obtención del intermedio 3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanol, su transformación en el derivado tosilato y posterior desplazamiento del tosilato con diisopropilamina. Estas etapas siguen presentando graves problemas, tales como el impedimento estérico de la diisopropilamina en la reacción de desplazamiento del tosilato, que dificulta la reacción de sustitución nucleófila, las altas temperaturas necesarias para la misma, así como los largos tiempos de reacción que comprenden, incluso, días.
Una aproximación diferente para la preparación del enantiómero (R)-tolterodina lo constituyen diversas síntesis enantioselectivas tales como las descritas en la patente norteamericana US 6.310.248 o por Andersson et al. en J. Org. Chem. 1998, 63, 8067- 8070, que describen procedimientos en los que es necesaria la participación de inductores de asimetría o auxiliares quirales, respectivamente, que, por lo general, suelen ser reactivos muy costosos.
Un procedimiento alternativo a la síntesis de tolterodina que permite reducir el coste del procedimiento a la vez que consigue buenos rendimientos y el empleo de reactivos menos peligrosos se describe en la solicitud de patente española ES 2.235.648. En ella se detalla la obtención de tolterodina mediante una ruta sintética que comprende una reacción de animación reductora entre un derivado 3,3-difenilpropanal y diisopropilamina en presencia de un agente reductor. No obstante, la obtención del aldehido de partida requiere varias etapas sintéticas que alargan considerablemente el procedimiento global.
Existe, por tanto, la necesidad de solucionar los problemas asociados con los procedimientos pertenecientes al estado de la técnica y proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de tolterodina y otros análogos 3,3-difenilpropilaminas que mejore la economía del proceso empleando reactivos y materiales de partida más económicos que permitan además reducir el número de etapas de la ruta sintética que conduce a su obtención. Ventajosamente dicho procedimiento debe ser susceptible de aplicación a escala industrial y debe proporcionar el producto deseado con buen rendimiento y calidad.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención se enfrenta con el problema de proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas, y de forma particular de tolterodina, que supere los problemas existentes en las diferentes síntesis del estado de la técnica mencionados anteriormente.
La solución proporcionada por la invención se basa en que los inventores han observado que es posible obtener 3,3-difenilpropilaminas de fórmula (I) (definidas más adelante), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sus sales (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y las sales farmacéuticamente no aceptables), a partir de la reacción de una propilenfenilamina de fórmula (II) (definida más adelante) con un hidrocarburo aromático disustituido de fórmula (III) (definido más adelante), mediante una reacción de sustitución electrófila aromática tipo Friedel-Crañs, proporcionando dichos compuestos con muy buenos rendimientos. Dicho compuesto de fórmula (II) puede obtenerse a partir de compuestos de partida comerciales y económicos.
Un procedimiento como el proporcionado por la presente invención presenta la ventaja de que se reduce considerablemente el número de etapas sintéticas con respecto a los procedimientos del estado de la técnica, a la vez que se consiguen altos rendimientos con pasos muy simples. Asimismo, dicho procedimiento no es tóxico y permite partir de reactivos muy baratos y no peligrosos proporcionando 3,3- difenilaminas, y, en particular, N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropil- amina, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sus sales, en particular, sus sales farmacéuticamente aceptables, con buen rendimiento y calidad farmacéutica. Todo ello contribuye a reducir el coste global del procedimiento, lo que hace que el mismo resulte interesante comercialmente y permita su puesta en práctica a nivel industrial. Por tanto, en un aspecto la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar una propilenfenilamina de fórmula (II) con un hidrocarburo aromático disustituido de fórmula (III), y, a continuación, si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.
El compuesto de fórmula (II), útil en la síntesis del compuesto de fórmula (I), puede ser obtenido fácilmente a partir de compuestos de partida comerciales y económicos. Por tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de 3,3-difenilaminas de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (II) obtenido mediante un procedimiento que comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (IV) (definido más adelante) con una amina primaria o secundaria de fórmula (V) (definida más adelante) mediante una reacción de sustitución nucleófila.
El procedimiento para la obtención de dicho compuesto de fórmula (II) constituye un objeto adicional de esta invención.
En otro aspecto, la invención se relaciona con sales de adición de ácido del compuesto de fórmula (II).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento, en adelante, procedimiento de la invención [11, para la obtención de una 3,3-difenilpropilamina de fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
(I) donde
Ri es hidrógeno, alquilo C]-C6, haloalquilo Ci-C6 o alcoxialquilo de fórmula
-(CHa)n-O-R5, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 3 y R5 es alquilo Ci-C6;
R2 es alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halógeno, NO2, CN, CHO libre o protegido, CH2OH o COOR6, donde R6 es H o un grupo alquilo Ci-C6; R3 y R4, independientemente, se seleccionan entre H y alquilo Ci-C8 o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000006_0001
(H) donde R3 y R4 tienen el significado previamente indicado, con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000006_0002
(III) donde Ri y R2 tienen el significado previamente indicado; y b) si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.
Tal como aquí se utiliza, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, lineal o ramificado, sustituido por uno o más halógenos, tales como flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "CHO protegido" se refiere a un grupo carbonilo funcionalizado o protegido por grupos comúnmente empleados para bloquear la funcionalidad de dicho grupo carbonilo mientras reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. Dichos grupos pueden ser opcionalmente eliminados para desenmascarar el grupo carbonilo.
Los grupos protectores adecuados de un grupo carbonilo son conocidos en el estado de la técnica e incluyen aquellos descritos en Green, T.W., "Protective Groups in Organic síntesis" John Wiley & Sons, New Cork 1999. Ejemplos de grupos protectores de grupo carbonilo incluyen, entre otros, un éster tal como un alquil éster, por ejemplo, metil éster, etil éster, tert-butil éster o bencil éster, un grupo alcoxi tal como dimetoxi, dietoxi u otro dialcoxi Ci-C6, difenoxi, cetales cíclicos tales como dioxolanos, 1,3-dioxanos o catecoles.
El producto de fórmula (II) puede obtenerse por métodos descritos en el estado de la técnica o bien mediante un procedimiento alternativo proporcionado por esta invención que será descrito detalladamente más adelante. Los compuestos de fórmula (III) son conocidos y están disponibles comercialmente.
La reacción de la propilenfenilamina de fórmula (II) con el hidrocarburo aromático disustituido de fórmula (III) constituye una reacción de sustitución electrófila de la posición orto del anillo aromático presente en el compuesto de fórmula (III), de tipo Friedel-Crafts, y se lleva a cabo en un medio de reacción que comprende un ácido que actúa como catalizador de dicha reacción de sustitución electrófila aromática de tipo
Friedel-Crañs. Prácticamente cualquier tipo de ácido puede ser utilizado para la realización de esta reacción. En general, esta reacción transcurre con un alto rendimiento, típicamente comprendido entre 85% y 90%, contribuyendo de este modo al elevado rendimiento global del procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (I) proporcionado por esta invención.
En una realización particular, dicho ácido es un ácido inorgánico. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de ácidos inorgánicos que pueden utilizarse incluyen los ácidos bromhídrico, perclórico, sulfúrico, clorhídrico, fosfórico, etc., y mezclas de los mismos. Dichos ácidos inorgánicos pueden utilizarse en forma de soluciones o suspensiones acuosas.
En otra realización particular, dicho ácido es un ácido orgánico, ventajosamente, un ácido orgánico fuerte. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de ácidos orgánicos que pueden utilizarse incluyen ácidos sulfónicos, tales como el ácido p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., el ácido acético, el ácido trifluoroacético, etc., o mezclas de los mismos.
En otra realización particular, el medio de reacción comprende uno o más ácidos inorgánicos y uno o más ácidos orgánicos. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichos ácidos inorgánicos y orgánicos que pueden utilizarse ya han sido mencionados previamente. En una realización particular, el medio de reacción comprende un ácido inorgánico seleccionado del grupo formado por ácido bromhídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y mezclas de los mismos y un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético. En otra realización particular, dicho ácido es un ácido de Lewis, tal como, por ejemplo, AlCl3, SnCl4, ZnCl2, BF3, etc., o mezclas de los mismos.
La reacción de sustitución electrófila aromática se puede llevar a cabo en distintas condiciones dependiendo de la reactividad del compuesto de fórmula (III). Cuando R] en el compuesto de fórmula (III) es hidrógeno, la reacción de sustitución electrófila aromática se puede llevar a cabo de diversas maneras, por ejemplo: utilizando entre 1 y 4 equivalentes del fenol derivado de fórmula (III) [Ri = H] por equivalente de compuesto de fórmula (II) en un medio de reacción que comprende un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido bromhídrico, perclórico, sulfúrico, clorhídrico, fosfórico o mezclas de los mismos, acuosos, y, opcionalmente, un ácido orgánico, por ejemplo, ácido acético, a una temperatura comprendida entre 6O0C y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 8O0C y la temperatura de reflujo; o bien - utilizando un ácido de Lewis, en cuyo caso, esta reacción de sustitución electrófila aromática puede llevarse a cabo, preferentemente, utilizando entre 1 y 4 equivalentes del fenol derivado de fórmula (III) [R] = H] por equivalente de compuesto de fórmula (II) en un medio de reacción que comprende, además, de un ácido de Lewis, un disolvente orgánico, tal como diclorometano, 1 ,2- dicloroetano, ácido acético, etc., a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (típicamente entre 18°C y 22°C) y la temperatura de reflujo, preferentemente entre la temperatura ambiente y 6O0C; como ácido de Lewis puede utilizarse, preferentemente, AlCl3, aunque pueden utilizarse otros ácidos de Lewis, e.g., SnCl4, ZnCl2, BF3, etc.; o bien - utilizando entre 1 y 4 equivalentes del fenol derivado de fórmula (III) [R| = H] por equivalente de compuesto de fórmula (II) en un medio de reacción que comprende un ácido orgánico, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido p- toluensulfónico, ácido metansulfónico, etc., y, opcionalmente, un disolvente de alto punto de ebullición, tal como tolueno, xileno, etc., y/u otro ácido (orgánico o inorgánico), por ejemplo, ácido acético, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (típicamente entre 180C y 220C) y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 400C y la temperatura de reflujo. Cuando R¡ en el compuesto de fórmula (III) es distinto de hidrógeno, es decir, alquilo Ci-C6 o haloal quilo Ci-C6, o al coxial quilo de fórmula -(CHi)n-O-R5, donde n y Rs son los definidos previamente, la reacción de sustitución electrófila aromática se puede llevar a cabo de distintas maneras, por ejemplo: - utilizando entre 4 y 16 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (III) [Rj ≠ H] por equivalente de compuesto de fórmula (II), en un medio de reacción que comprende un ácido inorgánico (a excepción del ácido bromhídrico), por ejemplo, ácido perclórico, sulfúrico, clorhídrico, fosfórico o mezclas de los mismos, generalmente acuosos, a una temperatura comprendida entre 8O0C y la * " temperatura de reflujo, preferentemente a la temperatura de reflujo; o bien utilizando entre 4 y 16 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (III) [Ri ≠ H] por equivalente de compuesto de fórmula (II), en un medio de reacción en el que dicho compuesto de fórmula (II) actúa también como disolvente, y comprende un ácido de Lewis, e.g., AlCl3, SnCl4, ZnCl2, BF3, etc., a una temperatura comprendida entre 2O0C y 1000C, preferentemente entre 4O0C y 600C; o bien utilizando entre 4 y 12 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (III) [Ri ≠ H] por equivalente de compuesto de fórmula (II), y un ácido orgánico, por ejemplo, ácido /'-toluensulfónico, ácido metansulfónico, etc., y, opcionalmente, otro u otros ácidos orgánicos) e.g., ácido acético, etc., a una temperatura comprendida entre 8O0C y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 1000C y la temperatura de reflujo.
El compuesto de fórmula (I) tiene un carbono quiral y, por tanto, existe bien eή forma de sus enantiómeros (R) o (S) aislados o bien en forma de mezclas de dichos enantiómeros. Tal como se utiliza en esta descripción el término "mezclas de enantiómeros" o "mezclas enantioméricas" incluye tanto las mezclas racémicas como las mezclas enriquecidas en uno cualquiera de los enantiómeros. Los enantiómeros (R) y (S) del compuesto de fórmula (I) obtenidos pueden separarse por métodos convencionales de resolución de mezclas de enantiómeros, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, métodos cromatográfícos convencionales, etc. En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) obtenido mediante el procedimiento proporcionado por esta invención se obtiene en forma de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, en forma de una mezcla racémica. Por tanto, si se desea, la mezcla de enantiómeros obtenida puede resolverse en sus enantiómeros correspondientes para obtener el enantiómero deseado. En una realización particular, dicho enantiómero es el enantiómero (R) [(+)-N,N-diiso'propil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpiOpilamina], o tolterodina, también conocido como (R)-tolterodina, farmacéuticamente útil. En otra realización particular, dicho enantiómero es el enantiómero (S) [(-)-N,N-diisopropil-3- (2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina], o (S)-tolterodina, que también presenta aplicaciones terapéuticas.
La resolución de la mezcla de enantiómeros puede realizarse por cualquier método convencional, por ejemplo, utilizando columnas cromato gráficas quirales o bien mediante cristalización fraccionada de sales de los enantiómeros correspondiente con los ácidos ópticamente activos (quirales) apropiados. En una realización particular, la separación del enantiómero (R) del compuesto de fórmula (I) se realiza mediante resolución óptica tratando la mezcla de enantiómeros con el ácido L-tartárico. La sal (R)-tolterodina L-tartrato o cualquier otra sal correspondiente con un ácido quiral apropiado se puede recristalizar las veces necesarias hasta obtener el enantiómero (R) del compuesto de fórmula (I) con la pureza deseada. Asimismo, si se desea, el enantiómero obtenido puede ser transformado en una sal, tal como en una sal farmacéuticamente aceptable o en una sal farmcéuticamente no aceptable, del mismo mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
El compuesto de fórmula (I) es una amina y puede formar sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con los ácidos apropiados. Dichas sales incluyen tanto sales farmacéuticamente aceptables como sales que no sean famacéuticamente aceptables (es decir, sales farmacéuticamente no aceptables), las cuales, en ocasiones, pueden ser útiles en la síntesis, aislamiento o purificación del compuesto de fórmula (I) deseado o de la sal farmacéuticamente deseada. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichas sales incluyen clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, aunque no se limitan a ellas. Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar la amina libre con el ácido en cuestión. En una realización particular, dicha sal es una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el bromhidrato o el tartrato. Dicha sal puede obtenerse bien por reacción de la amina libre con ácido bromhídrico o bien como resultado de efectuar la reacción de adición por tratamiento con ácido bromhídrico en presencia de ácido acético, o bien por reacción con ácido tartárico. Opcionalmente, si se desea, dicha sal de adición puede ser transformada en la correspondiente amina libre por métodos convencionales, por ejemplo, variando el pH de una disolución que comprende dicha sal hasta obtener la amina libre.
El compuesto de fórmula (I) se puede obtener en forma de base libre o de sal. En ambos casos se puede obtener en forma cristalina, tanto como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos) quedando ambas formas incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica.
El procedimiento de la invención [1] proporciona compuestos de fórmula (I), sus enantiómeros, hidratos, solvatos y sales. En una realización particular, dicho procedimiento proporciona compuestos de fórmula (I) en los cuales Ri es H o metilo, R2 es metilo y R3 y R4 son ambos isopropilo, preferentemente, compuestos de fórmula (I) en los cuales Rj es H, R2 es metilo y R3 y R4 son ambos isopropilo, así como sus enantiómeros o mezclas de los mismos y sus sales (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y las sales farmacéuticamente no aceptables). En una realización particular, dicho procedimiento proporciona el compuesto N,N~diisopropü-
3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina, sus enantiómeros, o sus sales. En una realización concreta y preferida, el procedimiento de la invención [1] proporciona el compuesto (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina o una sal del mismo, tal como el bromhidrato o el tartrato.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de una 3,3-difenilpropilamina de fórmula (F)
Figure imgf000011_0001
(V) donde
R2 es alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halógeno, NO2, CN, CHO libre o protegido, CH2OH o COOR6, donde R6 es H o alquilo CpC6; R3 y R4, independientemente, se seleccionan entre H, alquilo Ci-Cs, o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000012_0001
(H) donde R3 y R4 tienen el significado previamente indicado, con un compuesto de fórmula (HF)
Figure imgf000012_0002
donde
R" i es alquilo C]-C6, haloalquilo Ci-C6 o alcoxialquilo de fórmula
-(CH2)IrO-R5, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 3 y R5 es alquilo C]-C6; y R2 tiene el significado previamente indicado, para dar lugar a un compuesto de fórmula (I"):
Figure imgf000012_0003
(I")
donde R' i, R2, R3 y R4 tienen el significado previamente indicado; b) transformar R' i en hidrógeno para obtener el compuesto de fórmula (F); y c) si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I') en una sal del mismo.
El producto de fórmula (II) puede obtenerse por métodos descritos en el estado de la técnica o bien mediante un procedimiento alternativo proporcionado por esta invención que será descrito detalladamente más adelante. Los compuestos de fórmula (IH') son conocidos y están disponibles comercialmente.
La reacción de la propilenfenilamina de fórmula (II) con el hidrocarburo aromático disustituido de fórmula (IH') constituye una reacción de sustitución electro fila de la posición orto del anillo aromático presente en el compuesto de fórmula
(IH'), de tipo Friedel-Crafts, y se lleva a cabo en un medio de reacción que comprende un ácido que actúa como catalizador de dicha reacción de sustitución electrófila aromática de tipo Friedel-Crafts. No obstante, a diferencia del procedimiento de la invención [1], en este procedimiento, esta etapa no puede llevarse a cabo empleando ácido bromhídrico acuoso dado que desalquilaría el grupo alcóxido de la molécula, por lo que se recurre a otros ácidos, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como el ácido sulfúrico, perclórico, etc., acuosos, y mezclas de los mismos; ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluensulfónico, el ácido metansulfónico, el ácido trifluoracético, etc., y mezclas de los mismos, o ácidos de Lewis, tales como el AlCl3, SnCl4, ZnCl2, BF3, etc.
En una realización particular, dicho ácido es un ácido inorgánico a excepción del ácido bromhídrico por las razones mencionadas previamente. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de ácidos inorgánicos que pueden utilizarse incluyen los ácidos perclórico, sulfúrico, etc., y mezclas de los mismos, generalmente, acuosos. En otra realización particular, dicho ácido es un ácido orgánico, ventajosamente, un ácido orgánico fuerte. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de ácidos orgánicos que pueden utilizarse incluyen ácidos sulfónicos, tales como el ácido j9-toluensulfónico, metansulfónico, etc., el ácido acético, el ácido trifluoroacético, etc., o mezclas de los mismos. En otra realización particular, el medio de reacción comprende uno o más ácidos inorgánicos, a excepción del ácido bromhídrico, y uno o más ácidos orgánicos. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichos ácidos inorgánicos y orgánicos que pueden utilizarse ya han sido mencionados previamente. En una realización particular, el medio de reacción comprende un ácido inorgánico seleccionado del grupo formado por ácido perclórico, ácido sulfúrico y sus mezclas, y un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético.
En otra realización particular, dicho ácido es un ácido de Lewis, tal como, por ejemplo, AlCl3, SnCl4, ZnCl2, BF3, etc., o sus mezclas.
La reacción de sustitución electrófíla aromática se puede llevar a cabo en distintas condiciones dependiendo de la reactividad del compuesto de fórmula (IH'). A modo ilustrativo, dicha reacción de sustitución electrófila aromática se puede llevar a cabo: - utilizando entre 4 y 16 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (IH') por equivalente de compuesto de fórmula (II), en un medio de reacción que comprende un ácido inorgánico (a excepción de ácido bromhídrico), por ejemplo, ácido sulfúrico, perclórico, etc., generalmente acuoso, a una temperatura comprendida entre 800C y la temperatura de reflujo, preferentemente a la temperatura de reflujo; o bien utilizando entre 4 y 16 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (IH') por equivalente de compuesto de fórmula (II), el cual puede actuar también como disolvente, en un medio de reacción que comprende un ácido de Lewis, e.g., AlCl3, SnCl4, ZnCl2, BF3, etc., a una temperatura comprendida entre 2O0C y 1000C, preferentemente entre 4O0C y 6O0C; o bien utilizando de 4 a 12 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (IH') por equivalente de compuesto de fórmula (II), y un ácido orgánico, por ejemplo, ácido jo-toluensulfónico, metansulfónico, etc., y, opcionalmente, otro u otros ácidos orgánicos, e.g., ácido acético, etc., a una temperatura comprendida entre 8O0C y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 1000C y la temperatura de reflujo.
La etapa b) de transformación de R'¡ [alquilo C]-C6, haloalquilo Ci-C6 o alcoxialquilo -(CH2)n-O-R5] en hidrógeno se puede llevar a cabo mediante cualquier procedimiento conocido en el estado de la técnica; no obstante, en una realización particular, dicha transformación se realiza mediante una reacción de desalquilación por tratamiento del compuesto con un ácido, por ejemplo, con ácido bromhídrico acuoso opcionalmente junto con un ácido orgánico, tal como ácido acético. En una realización particular, la reacción de desalquilación se lleva a cabo por tratamiento con una mezcla de ácido bromhídrico acuoso y ácido acético.
El compuesto de fórmula (F) tiene un carbono quiral y, por tanto, existe bien en forma de sus enantiómeros (R) o (S) aislados o bien en forma de mezclas de dichos enantiómeros. Los enantiómeros (R) y (S) del compuesto de fórmula (F) obtenidos pueden separarse por métodos convencionales de resolución de mezclas de enantiómeros, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, métodos cromatográfícos convencionales, etc. En una realización particular, el compuesto de fórmula (F) obtenido mediante el procedimiento proporcionado por esta invención se obtiene en forma de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, en forma de una mezcla racémica. Por tanto, si se desea, la mezcla de enantiómeros obtenida puede resolverse en sus enantiómeros correspondí entes para obtener el enantiómero deseado. En una realización particular, dicho enantiómero es el enantiómero (R) [(R)-(+)-N,N- diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina], o tolterodina, también conocido como (R)-tolterodina, farmacéuticamente útil. En otra realización particular, dicho enantiómero es el enantiómero (S) [(S)-(-)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5- metilfenil)-3-fenilpropilamina], o (S)-tolterodina, que también presenta aplicaciones terapéuticas.
La resolución de la mezcla de enantiómeros puede realizarse por cualquier método convencional, por ejemplo, utilizando columnas cromatográfícas quirales o bien mediante cristalización fraccionada de sales de los enantiómeros correspondiente con los ácidos ópticamente activos (quirales) apropiados. En una realización particular, la separación del enantiómero (R) del compuesto de fórmula (F) se realiza mediante resolución óptica tratando la mezcla de enantiómeros con el ácido L-tartárico. La sal (R)-tolterodina L-tartrato o cualquier otra sal correspondiente con un ácido quiral apropiado se puede recristalizar las veces necesarias hasta obtener el enantiómero (R) del compuesto de fórmula (F) con la pureza deseada. Asimismo, si se desea, el enantiómero obtenido puede ser transformado en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
El compuesto de fórmula (F) es una amina y puede formar sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con los ácidos apropiados. Dichas sales incluyen tanto sales farmacéuticamente aceptables como sales que no sean famacéuticamente aceptables, las cuales, en ocasiones, pueden ser útiles en la síntesis, aislamiento o purificación del compuesto de fórmula (V) deseado o de la sal farmacéuticamente deseada. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichas sales incluyen clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, aunque no se limitan a ellas. Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar la amina libre con el ácido en cuestión. En una realización particular, dicha sal es una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el bromhidrato o el tartrato. Dicha sal puede obtenerse bien por reacción de la amina libre con ácido bromhídrico o bien como resultado de efectuar la reacción de adición por tratamiento con ácido bromhídrico en presencia de ácido acético, o bien por reacción con ácido tartárico. Opcionalmente, si se desea, dicha sal de adición puede ser transformada en la correspondiente amina libre por métodos convencionales, por ejemplo, variando el pH de una disolución que comprende dicha sal hasta obtener la amina libre. El compuesto de fórmula (T) se puede obtener en forma de base libre o de sal.
En ambos casos se puede obtener en forma cristalina, tanto como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos) quedando ambas formas incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica. Este procedimiento proporciona compuestos de fórmula (F), sus enantiómeros, hidratos, solvatos y sales. En una realización particular, dicho procedimiento proporciona compuestos de fórmula (V) en los que R2 es metilo y R3 y R4 son ambos isopropilo, así como sus enantiómeros o mezclas de los mismos y sus sales (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y las sales farmacéuticamente no aceptables). En una realización particular, dicho procedimiento proporciona el compuesto N5N- diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilproρilamina, sus enantiómeros, o sus sales. En una realización concreta y preferida, este procedimiento proporciona el compuesto (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina o una sal del mismo, tal como el bromhidrato o el tartrato. El compuesto de fórmula (II), producto de partida del procedimiento de la invención o del compuesto de fórmula (V), puede ser obtenido mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000017_0001
(IV) donde Y es un grupo saliente, con una amina primaria o secundaria de fórmula (V)
HN R4
(V) donde R3 y R4, independientemente, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo C1- C8 lineal o ramificado o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos. Esta reacción consiste en una sustitución nucleófila del grupo saliente Y por parte de una amina de fórmula (V), la cual se encuentra en una proporción que varía entre 1 y 8 equivalentes, preferentemente entre 2 y 6 equivalentes, por equivalente de compuesto de fórmula (IV). Aunque se podrían emplear compuestos de fórmula (IV) que presentaran cualquier grupo saliente, ventajosamente, cualquier buen grupo saliente, se prefiere que Y sea un halógeno, un tosilato o un mesilato, preferentemente, Y es Br o Cl, y, por razones económicas, se prefiere que Y sea Cl. La reacción se lleva a cabo en un disolvente. Como disolventes pueden emplearse alcoholes, tolueno, xileno, acetonitrilo, acetona, dimetilformamida (DMF), 1 ,2-dicloroetano, etc., preferentemente alcoholes, tolueno o xileno, más preferentemente aún alcoholes de cinco o menos átomos de carbono, por ejemplo, etanol o isopropanol, preferentemente etanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (típicamente entre 18°C y 22°C) y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 300C y 780C, más preferentemente aún entre 4O0C y 7O0C.
En el caso particular de emplear disolventes alcohólicos, e.g., etanol o isopropanol, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre O0C y la temperatura de ebullición del disolvente. Por su parte, cuando se emplean como disolventes tolueno o xileno, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 800C y la temperatura de ebullición del disolvente.
En el estado de la técnica se describe la obtención de compuestos comprendidos dentro de la fórmula (II) mediante un reactivo de partida como el compuesto de fórmula
(IV) que contiene un grupo OH como grupo saliente (Masuyama, Y. et al., Chemistry Lett., 1995, 12, 1120); no obstante, es necesaria la actuación de un catalizador, tal como Pd(PPh3)4 en presencia de SnCl2 para impedir que la amina reaccione con el doble enlace. A diferencia de lo que podría esperarse, en el procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (II) proporcionado por esta invención, la amina primaria o secundaria de fórmula (V) no ataca al doble enlace de la parte propénica sino que sustituye al grupo saliente Y sin ser necesaria la presencia de ningún compuesto que desactive dicho doble enlace.
En una realización particular este procedimiento permite obtener compuestos de fórmula (II) donde R3 y R4 son ambos isopropilo. El compuesto de fórmula (II) es una amina y puede formar sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con los ácidos apropiados. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichas sales incluyen el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, aunque no se limitan a ellas. Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar la amina libre con el ácido en cuestión. Opcionalmente, si se desea, dicha sal de adición puede ser transformada en la correspondiente amina libre por métodos convencionales, por ejemplo, variando el pH de una disolución que comprende dicha sal hasta obtener la amina libre.
Las sales de adición de ácido del compuesto de fórmula (II) constituyen en sí mismas un aspecto adicional de la presente invención. Por tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (II) que comprende dicho compuesto de fórmula (II) y un ácido. Dicho ácido puede ser un ácido orgánico o inorgánico. A modo ilustrativo, no limitativo, el anión de dicho ácido puede ser clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, etc. En una realización particular, R3 y R4 son ambos isopropilo. En otra realización particular, dicha sal es el clorhidrato o el bromhidrato del compuesto de fórmula (II), preferentemente el clorhidrato de N,N-diisopropil-3-fenil-2- propenamina o el bromhidrato de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento, en adelante procedimiento de la invención [21, para la obtención de una 3,3-difenilpropilamina de fórmula (I):
Figure imgf000019_0001
(D donde
Ri es alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6 o alcoxialquilo de fórmula -(CH2)I1-O-Rs, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 3 y
R5 es alquilo Ci-C6;
R2 es alquilo Ci-C6, alcoxi Cj-C6, halógeno, NO2, CN, CHO libre o protegido, CH2OH o COOR6, donde R6 es H o un grupo alquilo Ci-C6; R3 y R4, independientemente, se seleccionan entre H y alquilo Ci-Cg o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000019_0002
(IV) donde Y es un grupo saliente, una amina primaria o secundaria de fórmula (V)
/R3 HN R4
(V) donde R3 y R4, independientemente, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo Q-
C8 lineal o ramificado o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; para obtener un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000019_0003
(II) donde R3 y R4 tienen el significado previamente indicado,
b) hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000020_0001
(III) donde Ri y R2 tienen el significado previamente indicado; y c) si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.
La etapa a) del procedimiento de la invención [2] corresponde a la etapa previamente descrita en relación con el procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (II), mientras que las etapas b) y c) corresponden a las etapas a) y b) del procedimiento de la invención [1] y han sido descritas previamente. Los compuestos de fórmula (I) que pueden obtenerse mediante el procedimiento de la invención [2], así como sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, corresponden a los descritos previamente en relación con el procedimiento de la invención [1], cuyo contenido se da por reproducido.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
EJEMPLO 1
Obtención de N,N'-diisopropil-3-fenil-2-propenamina [compuesto de fórmula (II) en el que Rg y R4 son isopropiloi
A) A partir de bromuro de cinamilo
Sobre una disolución de 28,5 mi de diisopropilamina (0,2 moles, 4 equivalentes) en 30 mi de etanol calentada a 3O0C, se añade en el intervalo de una hora, una disolución de 10 g de bromuro de cinamilo (0,05 moles, 1 equivalente) en 10 mi de etanol. Al cabo de aproximadamente una hora, se da la reacción por terminada y se elimina el disolvente y restos de diisopropilamina por destilación a presión reducida. Sobre el residuo, se incorporan 100 mi de tolueno y 150 mi de agua y se adiciona HCl concentrado hasta pH entre 1 y 2, se separan las fases; la fase acuosa se basifica por adición de hidróxido sódico hasta pH entre 10 y 11, se extrae con 150 mi de heptano y se lava con agua. El extracto orgánico se somete a destilación a presión reducida para dar lugar a un aceite de peso 8,6 g (rendimiento del 90%) correspondiente al producto del título.
'3C-NMR (CDCl3, δ en ppm): 137,82 (C), 132,12 (CH), 130,17 (CH), 128,71 (CH), 127,17 (CH), 126,37 (CH), 48,46 (CH), 47,90 (CH2) y 20,98 (CH3)
B) A partir de cloruro de cinamilo
Sobre una disolución de 185 mi de diisopropilamina (1,30 moles, 2,5 equivalentes) en 240 mi de etanol calentada a 500C, se añade, en el intervalo de una hora, una disolución de 73 mi de cloruro de cinamilo (0,52 moles, 1 equivalente) en 80 mi de etanol. La reacción se mantiene 7 horas a 50°C y 14 horas a 600C, dándose por terminada y se elimina el disolvente y restos de diisopropilamina por destilación a presión reducida. Sobre el residuo, se incorporan 160 mi de tolueno y 240 mi de agua, se adiciona HCl concentrado hasta pH entre 1 y 2, se separan las fases, y la fase acuosa se basifica por adición de hidróxido sódico hasta pH entre 12 y 13, se extrae con 250 mi de heptano y se lava con agua. El extracto orgánico se somete a destilación a presión reducida para dar lugar a un aceite de peso 76,71 g (rendimiento del 67%) correspondiente al producto del título. El producto se puede aislar como clorhidrato por disolución en etanol y adición de una disolución de ClH(g) en etanol, precipitando en forma de sólido blanco.
EJEMPLO 2
Obtención de N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfeniI)-3-fenilpropilamina [compuesto de fórmula (I) en el que Ri es hidrógeno, R? es metilo y R^ y R4 son isopropilo]
A) Utilizando ácido bromhídrico acuoso (BrH aq) / ácido acético (AcOH) Sobre una disolución de 13 mi de ácido acético, se incorporan 5g de N ,N- diisopropil-3-fenil-2-propenamina (0,023 moles, 1 equivalente) y 6 g de p-cresol (0,055 moles, 2,4 equivalentes). Sobre la disolución formada, se añaden 15 mi de HBr al 48% en agua y se calienta hasta la temperatura de reflujo. Una vez acabada la reacción, se enfría y se filtra el sólido formado, lavándolo con agua. El sólido obtenido constituye N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenü)-3-fenilpropilamina (tolterodina) en forma de bromhidrato bruto, que se puede recristalizar en etanol, metanol o isopropanol para dar N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpiOpilamina brómhidrato purificado.
Cantidad obtenida de N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina bruta: 6,56 g.
Cantidad obtenida de N,N-diisoproρil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropil-amina purificada: 4,8 g.
Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo utilizando HClO4 al 70% en agua o ácido sulfúrico acuoso y calentando a 100-11O0C.
B) Utilizando ácido p-toluensulfónico TsOH / ácido acético (AcOH) Sobre una disolución de ácido acético, se incorporan 5g de N,N-diisopropil-3- fenil-2-propenamina (0,023 moles, 1 equivalente) y 12 g de p-cresol (0,055 moles, 4,8 equivalentes). Sobre dicha disolución, se incorporan, en 30 minutos, 21,86 g de ácido p- toluensulfónico, se calienta a 5O0C durante 8 horas y finalmente a 1000C hasta concluir la reacción. Se destilan a presión reducida los volátiles y la mezcla de reacción se distribuye entre 100 mi de agua y 100 mi de tolueno, la suspensión formada se lleva a pH 9-10 y se separa la fase orgánica. ,El disolvente se destila a presión reducida y se purifica la masa de reacción obtenida mediante cromatografía en columna, obteniendo el producto del título en forma de aceite. Se obtuvieron 2 g de N,N-diisopropil-3-(2- hidiOxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina base purificada.
EJEMPLO 3
Obtención de N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina [compuesto de fórmula (I) en el que Ri y R7 son metilo y R3 y R4 son isopropilol A) Utilizando AlCh
Sobre un matraz de 50 mi, se incorporan 8 mi de anisol (0,065 moles, 8,2 equivalentes) y 2 g de clorhidrato de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina. Sobre la mezcla de reacción enfriada, se adicionan, cuidando la exotermia, 2,1 g de AlCl3 (0,0157 moles, 2 equivalentes) sin que la temperatura suba de 4O0C. La suspensión obtenida se va calentando hasta llegar a los 4O0C y se mantiene así durante 15-30 horas, hasta que la reacción se da por terminada. Por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) se observa la presencia mayoritaria de N,N-diisopropil-3-(2-metoxi- 5-metilfenil)-3-fenilpropilamina junto con N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)~3- fenilpropilamina como impureza principal. La mezcla de reacción se trata por adición de 60 mi de agua y extracción con 100 mi de diclorometano. Al extracto orgánico se le añaden otros 100 mi de agua y se neutraliza hasta pH 9-10, se separan las fases y se guarda la fase orgánica. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo obtenido consistente en anisol sobrante y el producto del título (principalmente) se pasan por una columna cromatográfíca, aislándose el producto del título como un aceite.
B) Utilizando ácido sulfúrico
Sobre un matraz de fondo redondo, se añaden 46,8 mi de anisol (0,367 moles, 4 equivalentes) y 18 mi de agua. La suspensión obtenida se enfría en un baño de hielo/agua y se cargan, controlando que la temperatura esté por debajo de 400C, 24,8 mi de ácido sulfúrico al 98% tardando aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 1000C, y a esa temperatura se adicionan 20 g de N,N-diisopropil-
3-fenil-2-propenamina en forma de base tardando, al menos, 30 minutos. El avance de la reacción se monitoriza por HPLC hasta su conclusión en aproximadamente 1-4 horas.
Una vez finalizada, se añaden 150 mi de agua y 150 mi de tolueno, quedando el producto en la fase acuosa y el anisol en la fase orgánica. La fase acuosa separada, libre de anisol, se neutraliza hasta pH 12-13 y se extrae con 150 mi de heptano. La fase orgánica se destila a presión reducida y se cambia por acetato de etilo, se gotea sobre la disolución BrH en acético, precipitando la N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3- fenilpropilamina en forma de bromhidrato que se puede filtrar y lavar con mas acetato de etilo. Las aguas madres se neutralizan y se pasan por columna cromatográfíca para obtener una segunda fracción del producto del título en forma de aceite. Rendimiento aproximado: 50%.
C) Utilizando ácido perclórico Sobre un matraz de fondo redondo, se introducen 11,7 mi de anisol (0,092 moles, 4 equivalentes) y 1,5 mi de agua. Sobre esta mezcla, enfriada en un baño de hielo, se gotean 9,9 mi de ácido perclórico al 70% tardando unos 30 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 8O0C y se comienza a adicionar 5 g de N,N-diisopropil-3-fenil- 2-propenamina tardando unos 30 minutos. La reacción se sigue por HPLC en intervalos de una hora; al cabo de '5-6 horas, aparece como pico muy mayoritario el correspondiente al producto del título (pureza mayor del 80% una vez restado el anisol sobrante).
EJEMPLO 4 Obtención de (RH+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina tartrato [compuesto de fórmula (I) en el que R^ y R2 son metilo y R3 y Rj son isopropilol
Sobre una suspensión de N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3- fenilpropilamina bromhidrato (53 g, 0,131 moles) en 750 mi de CH2Cl2 y 375 mi de agua, se adicionaron 5,2 mi de NaOH (50%) ajustando el pH a 9,5 con ácido acético si fuese necesario. Una vez alcanzado ese pH se mantuvo agitando durante 45 minutos y se extrajo con CH2Cl2, obteniéndose 42,55 g de la amina libre. A continuación, sobre dicha amina disuelta en 140 mi de etanol, a 6O0C, se adicionó una disolución de 29,43 g de ácido L-tartárico disuelto en 280 mi de etanol a 6O0C. Se mantuvo la reacción a una temperatura comprendida entre 6O0C y 7O0C, durante 1 hora, y se enfrió lentamente hasta O0C manteniéndola a dicha temperatura durante otra hora. El precipitado blanco resultante se filtró y secó a vacío durante 14 horas, obteniéndose 31,08 g de producto. A continuación, se mezclaron 1.200 mi de etanol con los 31 ,08 g de producto obtenido y se calentó a 8O0C durante 30 minutos; se concentró el volumen de etanol a la mitad por destilación y se enfrió gradualmente a temperatura ambiente y posteriormente durante 1 hora a 00C. Se obtuvo (R)-tolterodina L-tartrato por filtración y se secó a vacío a 6O0C durante 14 horas, obteniéndose 27,51 g de producto. Este procedimiento se repitió en una segunda ocasión con los 27,51 g de (R)-tolterodina L-tartrato recristalizada para dar 22,23 g con una pureza del 99,80% del compuesto ópticamente activo.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la obtención de una 3,3-difenilpropilamina de fórmula (I):
Figure imgf000026_0001
(I) donde
Ri es hidrógeno, alquilo Ci-Ce, haloalquilo CpC6 o alcoxialquilo de fórmula
-(CH2)n-O-R5, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 3 y R5 es alquilo Ci-C6;
R2 es alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halógeno, NO2, CN, CHO libre o protegido,
CH2OH o COOR6, donde R6 es H o un grupo alquilo C)-C6;
R3 y R4, independientemente, se seleccionan entre H y alquilo Ci-Cs o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000026_0002
(H) donde R3 y R4 tienen el significado previamente indicado, con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000026_0003
(III) donde Ri y R2 tienen el significado previamente indicado; y b) si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en un medio de reacción que comprende un ácido.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho ácido es un ácido inorgánico.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicho ácido inorgánico se selecciona entre ácido bromhídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y sus mezclas.
5. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho ácido es un ácido orgánico.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicho ácido orgánico se selecciona entre ácido £>-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, y sus mezclas.
7. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho medio de reacción comprende uno o más ácidos inorgánicos y uno o más ácidos orgánicos.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicho medio de reacción comprende un ácido inorgánico seleccionado del grupo formado por ácido bromhídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y mezclas de los mismos y un ácido orgánico, preferentemente, ácido acético.
9. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho ácido es un ácido de Lewis.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que dicho ácido de Lewis es AlCl3, SnCl4, ZnCl2, BF3, o mezclas de los mismos.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que en el compuesto de fórmula (I) obtenido Ri es H o metilo, R2 es metilo y R3 y R4 son ambos isopropilo, o una sal del mismo.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto de fórmula (I) obtenido es (R)-(+)-N,N-diisopropil-3~(2-metoxi-5- metilfenil)-3-fenüpropilamina o una sal del mismo.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el compuesto de fórmula (I) obtenido es (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina bromhidrato o (R)-(+)-N,N-diisoρropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina tartrato.
14. Un procedimiento para la obtención de una 3,3-difenilpropilamina de fórmula (V)
Figure imgf000028_0001
(D donde
R2 es alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halógeno, NO2, CN, CHO libre o protegido, CH2OH o COOR6, donde R6 es H o alquilo C1-C6;
R3 y R4, independientemente, se seleccionan entre H, alquilo C]-Cs, o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000029_0001
(H) donde R3 y R4 tienen el significado previamente indicado, con un compuesto de fórmula (IIP)
Figure imgf000029_0002
donde
R'i es alquilo Ci-C6, haloalquilo Cj-C6 o alcoxialquilo de fórmula
-(CHa)n-O-R5, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 3 y R5 es alquilo CpC6; y R2 tiene el significado previamente indicado, para dar lugar a un compuesto de fórmula (F'):
Figure imgf000029_0003
(I") donde R'i, R2, R3 y R4 tienen el significado previamente indicado;
b) transformar R' 1 en hidrógeno para obtener el compuesto de fórmula (F); y
c) si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (F) en una sal del mismo.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la reacción del compuesto de fórmula (11) con el compuesto de fórmula (TiV) se lleva a cabo en un medio de reacción que comprende un ácido.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho ácido es un ácido inorgánico, a excepción de ácido bromhídrico.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que dicho ácido inorgánico se selecciona entre ácido perclórico, ácido sulfúrico, y sus mezclas.
18. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho ácido es un ácido orgánico.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho ácido orgánico se selecciona entre ácido ¿>-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, y sus mezclas.
20. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho medio de reacción comprende uno o más ácidos inorgánicos, a excepción del ácido bromhídrico, y uno o más ácidos orgánicos.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que dicho medio de reacción comprende un ácido inorgánico seleccionado del grupo formado por ácido perclórico, ácido sulfúrico y mezclas de los mismos y un ácido orgánico, preferentemente, ácido acético.
22. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho ácido es un ácido de Lewis.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que dicho ácido de Lewis es
AlCI3, SnCl4, ZnCl2, BF3, o mezclas de los mismos.
24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 23, en el que en el compuesto de fórmula (Y) obtenido R2 es metilo y R3 y R4 son ambos isopropilo, o una sal del mismo.
25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 23, en el que el compuesto de fórmula (Y) obtenido es (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5- metilfenil)-3-fenilpropilamina o una sal del mismo.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que el compuesto de fórmula (Y) obtenido es (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamma bromhidrato o (R)-(+)-N,N-diisopropil-3 -(2-metoxi-5-metilfenil)-3 -fenilpropilamina tartrato.
27. Un procedimiento para la obtención de una 3, 3 -di fenilpropilamina de fórmula (I):
Figure imgf000031_0001
(D donde
Ri es hidrógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo CpC6 o alcoxialquilo de fórmula -(CH2)n~O-R5, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 3 y
R5 es alquilo Ci-C6;
R2 es alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halógeno, NO2, CN, CHO libre o protegido, CH2OH o COOR6, donde R6 es H o alquilo Ci-C6;
R3 y R4, independientemente, se seleccionan entre H y alquilo Ci-Cg o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000032_0001
(IV) donde Y es un grupo saliente, con una amina primaria o secundaria de fórmula (V)
HNχ R4
(V) donde R3 y R4, independientemente, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo Ci-Cs lineal o ramificado o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos; para obtener un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000032_0002
(II) donde R3 y R4 tienen el significado previamente indicado, b) hacer reaccionar dicho compuesto de fóimula (II) con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000032_0003
donde R\ y R2 tienen el significado previamente indicado; y c) si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.
28. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que en el compuesto de fórmula (I) obtenido R i es H o metilo, R2 es metilo y R3 y R4 son ambos isopropilo, o una sal del mismo.
29. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que el compuesto de fórmula (I) obtenido es (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina o una sal del mismo.
30. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que el compuesto de fórmula
(I) obtenido es (R)-(+)-N,N-diisopiOpil-3-(2-metoxi-5-metilfeml)-3-fenilpropilamina brombidrato o (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina tartrato.
31. Una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (II) que comprende dicho compuesto de fórmula (II) y un ácido.
32. Sal de adición según la reivindicación 31, en la que dicho ácido es un ácido orgánico o inorgánico.
33. Sal de adición según cualquiera de las reivindicaciones 31 ó 32, seleccionada entre clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato o maleato del compuesto de fórmula (II).
34. Sal de adición según cualquiera de las reivindicaciones 31 a 33, en la que R3 y R4 son ambos isopropilo.
35. Sal de adición según cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, seleccionada entre clorhidrato de N,N-diisopiOpil-3-fenil-2-propenamina y bromhidrato de N3N- diisopropil-3-fenil-2-propenamina.
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