ES2268987A1 - Procedimiento para la obtencion de 3,3-difenilpropilaminas. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de 3,3-difenilpropilaminas. Download PDF

Info

Publication number
ES2268987A1
ES2268987A1 ES200501990A ES200501990A ES2268987A1 ES 2268987 A1 ES2268987 A1 ES 2268987A1 ES 200501990 A ES200501990 A ES 200501990A ES 200501990 A ES200501990 A ES 200501990A ES 2268987 A1 ES2268987 A1 ES 2268987A1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
formula
compound
alkyl
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
ES200501990A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2268987B1 (es
Inventor
Antonio Lorente Bonde-Larsen
Pablo Martin Pascual
Jorge Martin Juarez
Miquel Armengol Montserrat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Curia Spain SA
Original Assignee
Ragactives SL
Interquim SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES200501990A priority Critical patent/ES2268987B1/es
Application filed by Ragactives SL, Interquim SA filed Critical Ragactives SL
Priority to KR1020087005419A priority patent/KR20080043811A/ko
Priority to CA002618446A priority patent/CA2618446A1/en
Priority to PCT/ES2006/000458 priority patent/WO2007017544A2/es
Priority to JP2008524533A priority patent/JP2009503035A/ja
Priority to EP06807906.0A priority patent/EP1927585B1/en
Priority to CNA2006800368322A priority patent/CN101277926A/zh
Priority to AU2006277906A priority patent/AU2006277906A1/en
Priority to US11/989,962 priority patent/US8039672B2/en
Priority to BRPI0614387-3A priority patent/BRPI0614387A2/pt
Priority to ES06807906.0T priority patent/ES2592885T3/es
Publication of ES2268987A1 publication Critical patent/ES2268987A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2268987B1 publication Critical patent/ES2268987B1/es
Priority to NO20081037A priority patent/NO20081037L/no
Priority to US13/227,067 priority patent/US20110319666A1/en
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

El procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas (I), donde R1 es H, alquilo, haloalquilo o alcoxialquilo, R2 es alquilo, alcoxi, halógeno, NO2, CN, CHO libre o protegido, CH2OH o COOR6, y R3 y R4, independientemente, se seleccionan entre H y alquilo o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos, comprende hacer reaccionar una propilenfenilamina y un hidrocarburo aromático disustituido y, si se desea, separar el enantiómero deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto (I) en una sal. Los compuestos (I) son antagonistas de los receptores muscarínicos, útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria y de otros síntomas de hiperactividad de la vejiga urinaria. Entre dichos compuestos se encuentra la tolterodina.

Description

Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas.
Campo de la invención
La invención se refiere a un procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, o sus sales, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables.
Antecedentes de la invención
Se conocen 3,3-difenilpropilaminas que actúan como antagonistas de los receptores muscarínicos y son útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria y de otros síntomas de hiperactividad de la vejiga urinaria. Entre dichos compuestos se encuentra el compuesto N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina, cuyo enantiómero (R) es la tolterodina, denominación común internacional del compuesto (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina [(R)-tolterodina]. El enantiómero (S), (S)-(-)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina o (S)-tolterodina, y su empleo en el tratamiento de alteraciones urinarias y gastrointestinales ha sido descrito en la solicitud de patente internacional WO 98/03067. El empleo de la tolterodina y algunos de sus derivados en el tratamiento del asma en mamíferos ha sido descrito en la patente norteamericana US 6.538.035.
La tolterodina y otros análogos 3,3-difenilpropilaminas fueron descritos por primera vez en la patente norteamericana US 5.382.600. En dicha patente se describen varios métodos para la preparación de tolterodina y de sus análogos basados, en general, en el desplazamiento de un tosilato con diisopropilamina. Dicho procedimiento presenta varios inconvenientes. La reacción de desplazamiento transcurre muy lentamente, por lo que se necesitan varios días para llevar a cabo dicha reacción, y los rendimientos totales son bajos. Algunos de los reactivos empleados, tales como el yoduro de metilo o el hidruro de litio y aluminio, son caros y su uso conlleva peligro. Todo ello encarece el procedimiento total y lo hace poco productivo.
Un procedimiento alternativo para la obtención de tolterodina se describe en la patente norteamericana
US 5.922.914. Dicho procedimiento comprende la reducción de 3,4-dihidro-6-metil-4-fenil-2H-benzopiran-2-ona con DIBAL (hidruro de diisobutilo y aluminio) en tolueno para dar el correspondiente hemicetal 6-metil-4-fenil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-ol que, a continuación, se somete a aminación reductora para rendir tolterodina racémica. Este procedimiento también presenta algunas desventajas ya que se emplea el reactivo DIBAL, que resulta caro y peligroso, por lo que su puesta en práctica no resulta conveniente a nivel industrial.
La solicitud de patente internacional WO 03/014060 describe un procedimiento para obtener tolterodina que, aunque supera parcialmente algunos inconvenientes de los procedimientos anteriores, sigue incluyendo etapas problemáticas, en particular, la obtención del intermedio 3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanol, su transformación en el derivado tosilato y posterior desplazamiento del tosilato con diisopropilamina. Estas etapas siguen presentando graves problemas, tales como el impedimento estérico de la diisopropilamina en la reacción de desplazamiento del tosilato, que dificulta la reacción de sustitución nucleófila, las altas temperaturas necesarias para la misma, así como los largos tiempos de reacción que comprenden, incluso, días.
Una aproximación diferente para la preparación del enantiómero (R)-tolterodina lo constituyen diversas síntesis enantioselectivas tales como las descritas en la patente norteamericana US 6.310.248 o por Andersson et al. en J. Org. Chem. 1998, 63, 8067-8070, que describen procedimientos en los que es necesaria la participación de inductores de asimetría o auxiliares quirales, respectivamente, que, por lo general, suelen ser reactivos muy costosos.
Un procedimiento alternativo a la síntesis de tolterodina que permite reducir el coste del procedimiento a la vez que consigue buenos rendimientos y el empleo de reactivos menos peligrosos se describe en la solicitud de patente española ES 2.235.648. En ella se detalla la obtención de tolterodina mediante una ruta sintética que comprende una reacción de aminación reductora entre un derivado 3,3-difenilpropanal y diisopropilamina en presencia de un agente reductor. No obstante, la obtención del aldehído de partida requiere varias etapas sintéticas que alargan considerablemente el procedimiento global.
Existe, por tanto, la necesidad de solucionar los problemas asociados con los procedimientos pertenecientes al estado de la técnica y proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de tolterodina y otros análogos 3,3-difenilpropilaminas que mejore la economía del proceso empleando reactivos y materiales de partida más económicos que permitan además reducir el número de etapas de la ruta sintética que conduce a su obtención. Ventajosamente dicho procedimiento debe ser susceptible de aplicación a escala industrial y debe proporcionar el producto deseado con buen rendimiento y calidad.
Compendio de la invención
La invención se enfrenta con el problema de proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas, y de forma particular de tolterodina, que supere los problemas existentes en las diferentes síntesis del estado de la técnica mencionados anteriormente.
La solución proporcionada por la invención se basa en que los inventores han observado que es posible obtener 3,3-difenilpropilaminas de fórmula (I) (definidas más adelante), sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sus sales (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y las sales farmacéuticamente no aceptables), a partir de la reacción de una propilenfenilamina de fórmula (II) (definida más adelante) con un hidrocarburo aromático disustituido de fórmula (III) (definido más adelante), mediante una reacción de sustitución electrófila aromática tipo Friedel-Crafts, proporcionando dichos compuestos con muy buenos rendimientos. Dicho compuesto de fórmula (II) puede obtenerse a partir de compuestos de partida comerciales y económicos.
Un procedimiento como el proporcionado por la presente invención presenta la ventaja de que se reduce considerablemente el número de etapas sintéticas con respecto a los procedimientos del estado de la técnica, a la vez que se consiguen altos rendimientos con pasos muy simples. Asimismo, dicho procedimiento no es tóxico y permite partir de reactivos muy baratos y no peligrosos proporcionando 3,3-difenilaminas, y, en particular, N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropil-amina, sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos o sus sales, en particular, sus sales farmacéuticamente aceptables, con buen rendimiento y calidad farmacéutica. Todo ello contribuye a reducir el coste global del procedimiento, lo que hace que el mismo resulte interesante comercialmente y permita su puesta en práctica a nivel industrial.
Por tanto, en un aspecto la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar una propilenfenilamina de fórmula (II) con un hidrocarburo aromático disustituido de fórmula (III), y, a continuación, si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.
El compuesto de fórmula (II), útil en la síntesis del compuesto de fórmula (I), puede ser obtenido fácilmente a partir de compuestos de partida comerciales y económicos. Por tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de 3,3-difenilaminas de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (II) obtenido mediante un procedimiento que comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (IV) (definido más adelante) con una amina primaria o secundaria de fórmula (V) (definida más adelante) mediante una reacción de sustitución nucleófila.
El procedimiento para la obtención de dicho compuesto de fórmula (II) constituye un objeto adicional de esta invención.
En otro aspecto, la invención se relaciona con sales de adición de ácido del compuesto de fórmula (II).
Descripción detallada de la invención
En un aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento, en adelante, procedimiento de la invención [1], para la obtención de una 3,3-difenilpropilamina de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1
donde
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo de fórmula -(CH_{2})_{n}-O-R_{5}, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 3 y R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, NO_{2}, CN, CHO libre o protegido, CH_{2}OH o COOR_{6}, donde R_{6} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} y R_{4}, independientemente, se seleccionan entre H y alquilo C_{1}-C_{8} o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos;
sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, que comprende:
\newpage
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
2
donde R_{3} y R_{4} tienen el significado previamente indicado,
con un compuesto de fórmula (III)
3
donde R_{1} y R_{2} tienen el significado previamente indicado; y
b)
si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.
Tal como aquí se utiliza, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, lineal o ramificado, sustituido por uno o más halógenos, tales como flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "CHO protegido" se refiere a un grupo carbonilo funcionalizado o protegido por grupos comúnmente empleados para bloquear la funcionalidad de dicho grupo carbonilo mientras reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. Dichos grupos pueden ser opcionalmente eliminados para desenmascarar el grupo carbonilo. Los grupos protectores adecuados de un grupo carbonilo son conocidos en el estado de la técnica e incluyen aquellos descritos en Green, T.W., "Protective Groups in Organic síntesis" John Wiley & Sons, New Cork 1999. Ejemplos de grupos protectores de grupo carbonilo incluyen, entre otros, un éster tal como un alquil éster, por ejemplo, metil éster, etil éster, tert-butil éster o bencil éster, un grupo alcoxi tal como dimetoxi, dietoxi u otro dialcoxi C_{1}-C_{6}, difenoxi, cetales cíclicos tales como dioxolanos, 1,3-dioxanos o catecoles.
El producto de fórmula (II) puede obtenerse por métodos descritos en el estado de la técnica o bien mediante un procedimiento alternativo proporcionado por esta invención que será descrito detalladamente más adelante. Los compuestos de fórmula (III) son conocidos y están disponibles comercialmente.
La reacción de la propilenfenilamina de fórmula (II) con el hidrocarburo aromático disustituido de fórmula (III) constituye una reacción de sustitución electrófila de la posición orto del anillo aromático presente en el compuesto de fórmula (III), de tipo Friedel-Crafts, y se lleva a cabo en un medio de reacción que comprende un ácido que actúa como catalizador de dicha reacción de sustitución electrófila aromática de tipo Friedel-Crafts. Prácticamente cualquier tipo de ácido puede ser utilizado para la realización de esta reacción. En general, esta reacción transcurre con un alto rendimiento, típicamente comprendido entre 85% y 90%, contribuyendo de este modo al elevado rendimiento global del procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (I) proporcionado por esta invención.
En una realización particular, dicho ácido es un ácido inorgánico. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de ácidos inorgánicos que pueden utilizarse incluyen los ácidos bromhídrico, perclórico, sulfúrico, clorhídrico, fosfórico, etc., y mezclas de los mismos. Dichos ácidos inorgánicos pueden utilizarse en forma de soluciones o suspensiones acuosas.
En otra realización particular, dicho ácido es un ácido orgánico, ventajosamente, un ácido orgánico fuerte. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de ácidos orgánicos que pueden utilizarse incluyen ácidos sulfónicos, tales como el ácido p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., el ácido acético, el ácido trifluoroacético, etc., o mezclas de los mismos.
En otra realización particular, el medio de reacción comprende uno o más ácidos inorgánicos y uno o más ácidos orgánicos. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichos ácidos inorgánicos y orgánicos que pueden utilizarse ya han sido mencionados previamente. En una realización particular, el medio de reacción comprende un ácido inorgánico seleccionado del grupo formado por ácido bromhídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y mezclas de los mismos y un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético.
En otra realización particular, dicho ácido es un ácido de Lewis, tal como, por ejemplo, AlCl_{3}, SnCl_{4}, ZnCl_{2}, BF_{3}, etc., o mezclas de los mismos.
La reacción de sustitución electrófila aromática se puede llevar a cabo en distintas condiciones dependiendo de la reactividad del compuesto de fórmula (III).
Cuando R_{1} en el compuesto de fórmula (III) es hidrógeno, la reacción de sustitución electrófila aromática se puede llevar a cabo de diversas maneras, por ejemplo:
-
utilizando entre 1 y 4 equivalentes del fenol derivado de fórmula (III) [R_{1} = H] por equivalente de compuesto de fórmula (II) en un medio de reacción que comprende un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido bromhídrico, perclórico, sulfúrico, clorhídrico, fosfórico o mezclas de los mismos, acuosos, y, opcionalmente, un ácido orgánico, por ejemplo, ácido acético, a una temperatura comprendida entre 60ºC y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 80ºC y la temperatura de reflujo; o bien
-
utilizando un ácido de Lewis, en cuyo caso, esta reacción de sustitución electrófila aromática puede llevarse a cabo, preferentemente, utilizando entre 1 y 4 equivalentes del fenol derivado de fórmula (III) [R_{1} = H] por equivalente de compuesto de fórmula (II) en un medio de reacción que comprende, además, de un ácido de Lewis, un disolvente orgánico, tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, ácido acético, etc., a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (típicamente entre 18ºC y 22ºC) y la temperatura de reflujo, preferentemente entre la temperatura ambiente y 60ºC; como ácido de Lewis puede utilizarse, preferentemente, AlCl_{3}, aunque pueden utilizarse otros ácidos de Lewis, e.g., SnCl_{4}, ZnCl_{2}, BF_{3}, etc.; o bien
-
utilizando entre 1 y 4 equivalentes del fenol derivado de fórmula (III) [R_{1} = H] por equivalente de compuesto de fórmula (II) en un medio de reacción que comprende un ácido orgánico, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, etc., y, opcionalmente, un disolvente de alto punto de ebullición, tal como tolueno, xileno, etc., y/u otro ácido (orgánico o inorgánico), por ejemplo, ácido acético, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (típicamente entre 18ºC y 22ºC) y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 40ºC y la temperatura de reflujo.
Cuando R_{1} en el compuesto de fórmula (III) es distinto de hidrógeno, es decir, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}, o alcoxialquilo de fórmula -(CH_{2})_{n}-O-R_{5}, donde n y R_{5} son los definidos previamente, la reacción de sustitución electrófila aromática se puede llevar a cabo de distintas maneras, por ejemplo:
-
utilizando entre 4 y 16 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (III) [R_{1} \neq H] por equivalente de compuesto de fórmula (II), en un medio de reacción que comprende un ácido inorgánico (a excepción del ácido bromhídrico), por ejemplo, ácido perclórico, sulfúrico, clorhídrico, fosfórico o mezclas de los mismos, generalmente acuosos, a una temperatura comprendida entre 80ºC y la temperatura de reflujo, preferentemente a la temperatura de reflujo; o bien
-
utilizando entre 4 y 16 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (III) [R_{1} \neq H] por equivalente de compuesto de fórmula (II), en un medio de reacción en el que dicho compuesto de fórmula (II) actúa también como disolvente, y comprende un ácido de Lewis, e.g., AlCl_{3}, SnCl_{4}, ZnCl_{2}, BF_{3}, etc., a una temperatura comprendida entre 20ºC y 100ºC, preferentemente entre 40ºC y 60ºC; o bien
-
utilizando entre 4 y 12 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (III) [R_{1} \neq H] por equivalente de compuesto de fórmula (II), y un ácido orgánico, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, etc., y, opcionalmente, otro u otros ácidos orgánicos) e.g., ácido acético, etc., a una temperatura comprendida entre 80ºC y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 100ºC y la temperatura de reflujo.
El compuesto de fórmula (I) tiene un carbono quiral y, por tanto, existe bien en forma de sus enantiómeros (R) o (S) aislados o bien en forma de mezclas de dichos enantiómeros. Tal como se utiliza en esta descripción el término "mezclas de enantiómeros" o "mezclas enantioméricas" incluye tanto las mezclas racémicas como las mezclas enriquecidas en uno cualquiera de los enantiómeros. Los enantiómeros (R) y (S) del compuesto de fórmula (I) obtenidos pueden separarse por métodos convencionales de resolución de mezclas de enantiómeros, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, métodos cromatográficos convencionales, etc. En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) obtenido mediante el procedimiento proporcionado por esta invención se obtiene en forma de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, en forma de una mezcla racémica. Por tanto, si se desea, la mezcla de enantiómeros obtenida puede resolverse en sus enantiómeros correspondientes para obtener el enantiómero deseado. En una realización particular, dicho enantiómero es el enantiómero (R) [(+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina], o tolterodina, también conocido como (R)-tolterodina, farmacéuticamente útil. En otra realización particular, dicho enantiómero es el enantiómero (S) [(-)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina], o (S)-tolterodina, que también presenta aplicaciones terapéuticas.
La resolución de la mezcla de enantiómeros puede realizarse por cualquier método convencional, por ejemplo, utilizando columnas cromatográficas quirales o bien mediante cristalización fraccionada de sales de los enantiómeros correspondiente con los ácidos ópticamente activos (quirales) apropiados. En una realización particular, la separación del enantiómero (R) del compuesto de fórmula (I) se realiza mediante resolución óptica tratando la mezcla de enantiómeros con el ácido L-tartárico. La sal (R)-tolterodina L-tartrato o cualquier otra sal correspondiente con un ácido quiral apropiado se puede recristalizar las veces necesarias hasta obtener el enantiómero (R) del compuesto de fórmula (I) con la pureza deseada. Asimismo, si se desea, el enantiómero obtenido puede ser transformado en una sal, tal como en una sal farmacéuticamente aceptable o en una sal farmacéuticamente no aceptable, del mismo mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
El compuesto de fórmula (I) es una amina y puede formar sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con los ácidos apropiados. Dichas sales incluyen tanto sales farmacéuticamente aceptables como sales que no sean farmacéuticamente aceptables (es decir, sales farmacéuticamente no aceptables), las cuales, en ocasiones, pueden ser útiles en la síntesis, aislamiento o purificación del compuesto de fórmula (I) deseado o de la sal farmacéuticamente deseada. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichas sales incluyen clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, aunque no se limitan a ellas. Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar la amina libre con el ácido en cuestión. En una realización particular, dicha sal es una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el bromhidrato o el tartrato. Dicha sal puede obtenerse bien por reacción de la amina libre con ácido bromhídrico o bien como resultado de efectuar la reacción de adición por tratamiento con ácido bromhídrico en presencia de ácido acético, o bien por reacción con ácido tartárico. Opcionalmente, si se desea, dicha sal de adición puede ser transformada en la correspondiente amina libre por métodos convencionales, por ejemplo, variando el pH de una disolución que comprende dicha sal hasta obtener la amina libre.
El compuesto de fórmula (I) se puede obtener en forma de base libre o de sal. En ambos casos se puede obtener en forma cristalina, tanto como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos) quedando ambas formas incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica.
El procedimiento de la invención [1] proporciona compuestos de fórmula (I), sus enantiómeros, hidratos, solvatos y sales. En una realización particular, dicho procedimiento proporciona compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{1} es H o metilo, R_{2} es metilo y R_{3} y R_{4} son ambos isopropilo, preferentemente, compuestos de fórmula (I) en los cuales R_{1} es H, R_{2} es metilo y R_{3} y R_{4} son ambos isopropilo, así como sus enantiómeros o mezclas de los mismos y sus sales (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y las sales farmacéuticamente no aceptables). En una realización particular, dicho procedimiento proporciona el compuesto N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina, sus enantiómeros, o sus sales. En una realización concreta y preferida, el procedimiento de la invención [1] proporciona el compuesto (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina o una sal del mismo, tal como el bromhidrato o el tartrato.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de una 3,3-difenilpropilamina de fórmula (I')
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, NO_{2}, CN, CHO libre o protegido, CH_{2}OH o COOR_{6}, donde R_{6} es H o alquilo C,-C_{6};
R_{3} y R_{4}, independientemente, se seleccionan entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos;
sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, que comprende:
\newpage
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
5
donde R_{3} y R_{4} tienen el significado previamente indicado,
con un compuesto de fórmula (III')
6
donde
R'_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo de fórmula -(CH_{2})_{n}-O-R_{5}, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 3 y R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6}; y
R_{2} tiene el significado previamente indicado,
para dar lugar a un compuesto de fórmula (I''):
7
donde R'_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el significado previamente indicado;
b)
transformar R'_{1} en hidrógeno para obtener el compuesto de fórmula (I'); y
c)
si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I') en una sal del mismo.
El producto de fórmula (II) puede obtenerse por métodos descritos en el estado de la técnica o bien mediante un procedimiento alternativo proporcionado por esta invención que será descrito detalladamente más adelante. Los compuestos de fórmula (III') son conocidos y están disponibles comercialmente.
La reacción de la propilenfenilamina de fórmula (II) con el hidrocarburo aromático disustituido de fórmula (III') constituye una reacción de sustitución electrófila de la posición orto del anillo aromático presente en el compuesto de fórmula (III'), de tipo Friedel-Crafts, y se lleva a cabo en un medio de reacción que comprende un ácido que actúa como catalizador de dicha reacción de sustitución electrófila aromática de tipo Friedel-Crafts. No obstante, a diferencia del procedimiento de la invención [1], en este procedimiento, esta etapa no puede llevarse a cabo empleando ácido bromhídrico acuoso dado que desalquilaría el grupo alcóxido de la molécula, por lo que se recurre a otros ácidos, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como el ácido sulfúrico, perclórico, etc., acuosos, y mezclas de los mismos; ácidos orgánicos, tales como el ácido p-toluensulfónico, el ácido metansulfónico, el ácido trifluoracético, etc., y mezclas de los mismos, o ácidos de Lewis, tales como el AlCl_{3}, SnCl_{4}, ZnCl_{2}, BF_{3}, etc.
En una realización particular, dicho ácido es un ácido inorgánico a excepción del ácido bromhídrico por las razones mencionadas previamente. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de ácidos inorgánicos que pueden utilizarse incluyen los ácidos perclórico, sulfúrico, etc., y mezclas de los mismos, generalmente, acuosos.
En otra realización particular, dicho ácido es un ácido orgánico, ventajosamente, un ácido orgánico fuerte. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de ácidos orgánicos que pueden utilizarse incluyen ácidos sulfónicos, tales como el ácido p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., el ácido acético, el ácido trifluoroacético, etc., o mezclas de los mismos.
En otra realización particular, el medio de reacción comprende uno o más ácidos inorgánicos, a excepción del ácido bromhídrico, y uno o más ácidos orgánicos. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichos ácidos inorgánicos y orgánicos que pueden utilizarse ya han sido mencionados previamente. En una realización particular, el medio de reacción comprende un ácido inorgánico seleccionado del grupo formado por ácido perclórico, ácido sulfúrico y sus mezclas, y un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, ácido acético.
En otra realización particular, dicho ácido es un ácido de Lewis, tal como, por ejemplo, AlCl_{3}, SnCl_{4}, ZnCl_{2}, BF_{3}, etc., o sus mezclas.
La reacción de sustitución electrófila aromática se puede llevar a cabo en distintas condiciones dependiendo de la reactividad del compuesto de fórmula (III'). A modo ilustrativo, dicha reacción de sustitución electrófila aromática se puede llevar a cabo:
-
utilizando entre 4 y 16 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (III') por equivalente de compuesto de fórmula (II), en un medio de reacción que comprende un ácido inorgánico (a excepción de ácido bromhídrico), por ejemplo, ácido sulfúrico, perclórico, etc., generalmente acuoso, a una temperatura comprendida entre 80ºC y la temperatura de reflujo, preferentemente a la temperatura de reflujo; o bien
-
utilizando entre 4 y 16 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (III') por equivalente de compuesto de fórmula (II), el cual puede actuar también como disolvente, en un medio de reacción que comprende un ácido de Lewis, e.g., AlCl_{3}, SnCl_{4}, ZnCl_{2}, BF_{3}, etc., a una temperatura comprendida entre 20ºC y 100ºC, preferentemente entre 40ºC y 60ºC; o bien
-
utilizando de 4 a 12 equivalentes del alcoxi derivado de fórmula (III') por equivalente de compuesto de fórmula (II), y un ácido orgánico, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., y, opcionalmente, otro u otros ácidos orgánicos, e.g., ácido acético, etc., a una temperatura comprendida entre 80ºC y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 100ºC y la temperatura de reflujo.
La etapa b) de transformación de R'_{1} [alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo -(CH_{2})_{n}-O-R_{5}] en hidrógeno se puede llevar a cabo mediante cualquier procedimiento conocido en el estado de la técnica; no obstante, en una realización particular, dicha transformación se realiza mediante una reacción de desalquilación por tratamiento del compuesto con un ácido, por ejemplo, con ácido bromhídrico acuoso opcionalmente junto con un ácido orgánico, tal como ácido acético. En una realización particular, la reacción de desalquilación se lleva a cabo por tratamiento con una mezcla de ácido bromhídrico acuoso y ácido acético.
El compuesto de fórmula (I') tiene un carbono quiral y, por tanto, existe bien en forma de sus enantiómeros (R) o (S) aislados o bien en forma de mezclas de dichos enantiómeros. Los enantiómeros (R) y (S) del compuesto de fórmula (I') obtenidos pueden separarse por métodos convencionales de resolución de mezclas de enantiómeros, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, métodos cromatográficos convencionales, etc. En una realización particular, el compuesto de fórmula (I') obtenido mediante el procedimiento proporcionado por esta invención se obtiene en forma de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo, en forma de una mezcla racémica. Por tanto, si se desea, la mezcla de enantiómeros obtenida puede resolverse en sus enantiómeros correspondientes para obtener el enantiómero deseado. En una realización particular, dicho enantiómero es el enantiómero (R) [(R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina], o tolterodina, también conocido como (R)-tolterodina, farmacéuticamente útil. En otra realización particular, dicho enantiómero es el enantiómero (S) [(S)-(-)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina], o (S)-tolterodina, que también presenta aplicaciones terapéuticas.
La resolución de la mezcla de enantiómeros puede realizarse por cualquier método convencional, por ejemplo, utilizando columnas cromatográficas quirales o bien mediante cristalización fraccionada de sales de los enantiómeros correspondiente con los ácidos ópticamente activos (quirales) apropiados. En una realización particular, la separación del enantiómero (R) del compuesto de fórmula (I') se realiza mediante resolución óptica tratando la mezcla de enantiómeros con el ácido L-tartárico. La sal (R)-tolterodina L-tartrato o cualquier otra sal correspondiente con un ácido quiral apropiado se puede recristalizar las veces necesarias hasta obtener el enantiómero (R) del compuesto de fórmula (I') con la pureza deseada. Asimismo, si se desea, el enantiómero obtenido puede ser transformado en una sal farmacéu-
ticamente aceptable del mismo mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
El compuesto de fórmula (I') es una amina y puede formar sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con los ácidos apropiados. Dichas sales incluyen tanto sales farmacéuticamente aceptables como sales que no sean famacéuticamente aceptables, las cuales, en ocasiones, pueden ser útiles en la síntesis, aislamiento o purificación del compuesto de fórmula (I') deseado o de la sal farmacéuticamente deseada. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichas sales incluyen clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, aunque no se limitan a ellas. Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar la amina libre con el ácido en cuestión. En una realización particular, dicha sal es una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, el bromhidrato o el tartrato. Dicha sal puede obtenerse bien por reacción de la amina libre con ácido bromhídrico o bien como resultado de efectuar la reacción de adición por tratamiento con ácido bromhídrico en presencia de ácido acético, o bien por reacción con ácido tartárico. Opcionalmente, si se desea, dicha sal de adición puede ser transformada en la correspondiente amina libre por métodos convencionales, por ejemplo, variando el pH de una disolución que comprende dicha sal hasta obtener la amina libre.
El compuesto de fórmula (I') se puede obtener en forma de base libre o de sal. En ambos casos se puede obtener en forma cristalina, tanto como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos) quedando ambas formas incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en el estado de la técnica.
Este procedimiento proporciona compuestos de fórmula (I'), sus enantiómeros, hidratos, solvatos y sales. En una realización particular, dicho procedimiento proporciona compuestos de fórmula (I') en los que R_{2} es metilo y R_{3} y R_{4} son ambos isopropilo, así como sus enantiómeros o mezclas de los mismos y sus sales (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y las sales farmacéuticamente no aceptables). En una realización particular, dicho procedimiento proporciona el compuesto N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina, sus enantiómeros, o sus sales. En una realización concreta y preferida, este procedimiento proporciona el compuesto (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina o una sal del mismo, tal como el bromhidrato o el tartrato.
El compuesto de fórmula (II), producto de partida del procedimiento de la invención o del compuesto de fórmula (I'), puede ser obtenido mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
8
donde Y es un grupo saliente,
con una amina primaria o secundaria de fórmula (V)
9
donde R_{3} y R_{4}, independientemente, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos.
Esta reacción consiste en una sustitución nucleófila del grupo saliente Y por parte de una amina de fórmula (V), la cual se encuentra en una proporción que varía entre 1 y 8 equivalentes, preferentemente entre 2 y 6 equivalentes, por equivalente de compuesto de fórmula (IV). Aunque se podrían emplear compuestos de fórmula (IV) que presentaran cualquier grupo saliente, ventajosamente, cualquier buen grupo saliente, se prefiere que Y sea un halógeno, un tosilato o un mesilato, preferentemente, Y es Br o Cl, y, por razones económicas, se prefiere que Y sea Cl. La reacción se lleva a cabo en un disolvente. Como disolventes pueden emplearse alcoholes, tolueno, xileno, acetonitrilo, acetona, dimetilformamida (DMF), 1,2-dicloroetano, etc., preferentemente alcoholes, tolueno o xileno, más preferentemente aún alcoholes de cinco o menos átomos de carbono, por ejemplo, etanol o isopropanol, preferentemente etanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (típicamente entre 18ºC y 22ºC) y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 30ºC y 78ºC, más preferentemente aún entre 40ºC y 70ºC.
En el caso particular de emplear disolventes alcohólicos, e.g., etanol o isopropanol, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente. Por su parte, cuando se emplean como disolventes tolueno o xileno, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 80ºC y la temperatura de ebullición del disolvente.
En el estado de la técnica se describe la obtención de compuestos comprendidos dentro de la fórmula (II) mediante un reactivo de partida como el compuesto de fórmula (IV) que contiene un grupo OH como grupo saliente (Masuyama, Y. et al., Chemistry Lett., 1995, 12, 1120); no obstante, es necesaria la actuación de un catalizador, tal como Pd(PPh_{3})_{4} en presencia de SnCl_{2} para impedir que la amina reaccione con el doble enlace. A diferencia de lo que podría esperarse, en el procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (II) proporcionado por esta invención, la amina primaria o secundaria de fórmula (V) no ataca al doble enlace de la parte propénica sino que sustituye al grupo saliente Y sin ser necesaria la presencia de ningún compuesto que desactive dicho doble enlace.
En una realización particular este procedimiento permite obtener compuestos de fórmula (II) donde R_{3} y R_{4} son ambos isopropilo.
El compuesto de fórmula (II) es una amina y puede formar sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos cuando reacciona con los ácidos apropiados. Ejemplos ilustrativos, no limitativos, de dichas sales incluyen el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, aunque no se limitan a ellas. Dichas sales pueden obtenerse por métodos convencionales haciendo reaccionar la amina libre con el ácido en cuestión. Opcionalmente, si se desea, dicha sal de adición puede ser transformada en la correspondiente amina libre por métodos convencionales, por ejemplo, variando el pH de una disolución que comprende dicha sal hasta obtener la amina libre.
Las sales de adición de ácido del compuesto de fórmula (II) constituyen en sí mismas un aspecto adicional de la presente invención. Por tanto, en otro aspecto, la invención se relaciona con una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (II) que comprende dicho compuesto de fórmula (II) y un ácido. Dicho ácido puede ser un ácido orgánico o inorgánico. A modo ilustrativo, no limitativo, el anión de dicho ácido puede ser clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato, maleato, etc. En una realización particular, R_{3} y R_{4} son ambos isopropilo. En otra realización particular, dicha sal es el clorhidrato o el bromhidrato del compuesto de fórmula (II), preferentemente el clorhidrato de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina o el bromhidrato de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina.
En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento, en adelante procedimiento de la invención [2], para la obtención de una 3,3-difenilpropilamina de fórmula (I):
10
donde
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo de fórmula -(CH_{2})_{n}-O-R_{5}, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 3 y R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, NO_{2}, CN, CHO libre o protegido, CH_{2}OH o COOR_{6}, donde R_{6} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} y R_{4}, independientemente, se seleccionan entre H y alquilo C_{1}-C_{8} o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos;
sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, que comprende:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
11
donde Y es un grupo saliente,
con una amina primaria o secundaria de fórmula (V)
12
donde R_{3} y R_{4}, independientemente, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos;
para obtener un compuesto de fórmula (II)
13
donde R_{3} y R_{4} tienen el significado previamente indicado,
b)
hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)
14
donde R_{1} y R_{2} tienen el significado previamente indicado; y
c)
si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.
La etapa a) del procedimiento de la invención [2] corresponde a la etapa previamente descrita en relación con el procedimiento de obtención del compuesto de fórmula (II), mientras que las etapas b) y c) corresponden a las etapas a) y b) del procedimiento de la invención [1] y han sido descritas previamente.
Los compuestos de fórmula (I) que pueden obtenerse mediante el procedimiento de la invención [2], así como sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, corresponden a los descritos previamente en relación con el procedimiento de la invención [1], cuyo contenido se da por reproducido.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados limitativos del alcance de la misma.
Ejemplo 1
Obtención de N,N'-diisopropil-3-fenil-2-propenamina [compuesto de fórmula (II) en el que R_{3} y R_{4} son isopropilo] A) A partir de bromuro de cinamilo
Sobre una disolución de 28,5 ml de diisopropilamina (0,2 moles, 4 equivalentes) en 30 ml de etanol calentada a 30ºC, se añade en el intervalo de una hora, una disolución de 10 g de bromuro de cinamilo (0,05 moles, 1 equivalente) en 10 ml de etanol. Al cabo de aproximadamente una hora, se da la reacción por terminada y se elimina el disolvente y restos de diisopropilamina por destilación a presión reducida. Sobre el residuo, se incorporan 100 ml de tolueno y 150 ml de agua y se adiciona HCl concentrado hasta pH entre 1 y 2, se separan las fases; la fase acuosa se basifica por adición de hidróxido sódico hasta pH entre 10 y 11, se extrae con 150 ml de heptano y se lava con agua. El extracto orgánico se somete a destilación a presión reducida para dar lugar a un aceite de peso 8,6 g (rendimiento del 90%) correspondiente al producto del título.
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, \delta en ppm): 137,82 (C), 132,12 (CH), 130,17 (CH), 128,71 (CH), 127,17 (CH), 126,37 (CH), 48,46 (CH), 47,90 (CH_{2}) y 20,98 (CH_{3})
B) A partir de cloruro de cinamilo
Sobre una disolución de 185 ml de diisopropilamina (1,30 moles, 2,5 equivalentes) en 240 ml de etanol calentada a 50ºC, se añade, en el intervalo de una hora, una disolución de 73 ml de cloruro de cinamilo (0,52 moles, 1 equivalente) en 80 ml de etanol. La reacción se mantiene 7 horas a 50ºC y 14 horas a 60ºC, dándose por terminada y se elimina el disolvente y restos de diisopropilamina por destilación a presión reducida. Sobre el residuo, se incorporan 160 ml de tolueno y 240 ml de agua, se adiciona HCl concentrado hasta pH entre 1 y 2, se separan las fases, y la fase acuosa se basifica por adición de hidróxido sódico hasta pH entre 12 y 13, se extrae con 250 ml de heptano y se lava con agua. El extracto orgánico se somete a destilación a presión reducida para dar lugar a un aceite de peso 76,71 g (rendimiento del 67%) correspondiente al producto del título.
El producto se puede aislar como clorhidrato por disolución en etanol y adición de una disolución de CHl(g) en etanol, precipitando en forma de sólido blanco.
Ejemplo 2
Obtención de N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina [compuesto de fórmula (I) en el que R_{1} es hidrógeno, R_{2} es metilo y R_{1} R_{4} son isopropilo] A) Utilizando ácido bromhídrico acuoso (BrH aq)/ácido acético (AcOH)
Sobre una disolución de 13 ml de ácido acético, se incorporan 5 g de N,N- diisopropil-3-fenil-2-propenamina (0,023 moles, 1 equivalente) y 6 g de p-cresol (0,055 moles, 2,4 equivalentes). Sobre la disolución formada, se añaden 15 ml de HBr al 48% en agua y se calienta hasta la temperatura de reflujo. Una vez acabada la reacción, se enfría y se filtra el sólido formado, lavándolo con agua. El sólido obtenido constituye N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina (tolterodina) en forma de bromhidrato bruto, que se puede recristalizar en etanol, metanol o isopropanol para dar N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina bromhidrato purificado.
Cantidad obtenida de N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina bruta: 6,56 g.
Cantidad obtenida de N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropil-amina purificada: 4,8 g.
Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo utilizando HClO_{4} al 70% en agua o ácido sulfúrico acuoso y calentando a 100-110ºC.
B) Utilizando ácido p-toluensulfónico TsOH/ácido acético (AcOH)
Sobre una disolución de ácido acético, se incorporan 5 g de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina (0,023 moles, 1 equivalente) y 12 g de p-cresol (0,055 moles, 4,8 equivalentes). Sobre dicha disolución, se incorporan, en 30 minutos, 21,86 g de ácido p-toluensulfónico, se calienta a 50ºC durante 8 horas y finalmente a 100ºC hasta concluir la reacción. Se destilan a presión reducida los volátiles y la mezcla de reacción se distribuye entre 100 ml de agua y 100 ml de tolueno, la suspensión formada se lleva a pH 9-10 y se separa la fase orgánica. El disolvente se destila a presión reducida y se purifica la masa de reacción obtenida mediante cromatografía en columna, obteniendo el producto del título en forma de aceite. Se obtuvieron 2 g de N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina base purificada.
Ejemplo 3
Obtención de N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina [compuesto de fórmula (I) en el que R_{1} y R_{2} son metilo y R_{3} y R_{4} son isopropilo] A) Utilizando AlCl_{3}
Sobre un matraz de 50 ml, se incorporan 8 ml de anisol (0,065 moles, 8,2 equivalentes) y 2 g de clorhidrato de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina. Sobre la mezcla de reacción enfriada, se adicionan, cuidando la exotermia, 2,1 g de AlCl_{3} (0,0157 moles, 2 equivalentes) sin que la temperatura suba de 40ºC. La suspensión obtenida se va calentando hasta llegar a los 40ºC y se mantiene así durante 15-30 horas, hasta que la reacción se da por terminada. Por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) se observa la presencia mayoritaria de N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina junto con N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina como impureza principal. La mezcla de reacción se trata por adición de 60 ml de agua y extracción con 100 ml de diclorometano. Al extracto orgánico se le añaden otros 100 ml de agua y se neutraliza hasta pH 9-10, se separan las fases y se guarda la fase orgánica. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo obtenido consistente en anisol sobrante y el producto del título (principalmente) se pasan por una columna cromatográfica, aislándose el producto del título como un aceite.
B) Utilizando ácido sulfúrico
Sobre un matraz de fondo redondo, se añaden 46,8 ml de anisol (0,367 moles, 4 equivalentes) y 18 ml de agua. La suspensión obtenida se enfría en un baño de hielo/agua y se cargan, controlando que la temperatura esté por debajo de 40ºC, 24,8 ml de ácido sulfúrico al 98% tardando aproximadamente 30 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 100ºC, y a esa temperatura se adicionan 20 g de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina en forma de base tardando, al menos, 30 minutos. El avance de la reacción se monitoriza por HPLC hasta su conclusión en aproximadamente 1-4 horas. Una vez finalizada, se añaden 150 ml de agua y 150 ml de tolueno, quedando el producto en la fase acuosa y el anisol en la fase orgánica. La fase acuosa separada, libre de anisol, se neutraliza hasta pH 12-13 y se extrae con 150 ml de heptano. La fase orgánica se destila a presión reducida y se cambia por acetato de etilo, se gotea sobre la disolución BrH en acético, precipitando la N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina en forma de bromhidrato que se puede filtrar y lavar con mas acetato de etilo. Las aguas madres se neutralizan y se pasan por columna cromatográfica para obtener una segunda fracción del producto del título en forma de aceite. Rendimiento aproximado: 50%.
C) Utilizando ácido perclórico
Sobre un matraz de fondo redondo, se introducen 11,7 ml de anisol (0,092 moles, 4 equivalentes) y 1,5 ml de agua. Sobre esta mezcla, enfriada en un baño de hielo, se gotean 9,9 ml de ácido perclórico al 70% tardando unos 30 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 80ºC y se comienza a adicionar 5 g de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina tardando unos 30 minutos. La reacción se sigue por HPLC en intervalos de una hora; al cabo de 5-6 horas, aparece como pico muy mayoritario el correspondiente al producto del título (pureza mayor del 80% una vez restado el anisol sobrante).
Ejemplo 4
Obtención de (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina tartrato [compuesto de fórmula (I) en el que R_{1} y R_{2} son metilo R_{3} y R_{4} son isopropilo]
Sobre una suspensión de N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina bromhidrato (53 g, 0,131 moles) en 750 ml de CH_{2}Cl_{2} y 375 ml de agua, se adicionaron 5,2 ml de NaOH (50%) ajustando el pH a 9,5 con ácido acético si fuese necesario. Una vez alcanzado ese pH se mantuvo agitando durante 45 minutos y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose 42,55 g de la amina libre. A continuación, sobre dicha amina disuelta en 140 ml de etanol, a 60ºC, se adicionó una disolución de 29,43 g de ácido L-tartárico disuelto en 280 ml de etanol a 60ºC. Se mantuvo la reacción a una temperatura comprendida entre 60ºC y 70ºC, durante 1 hora, y se enfrió lentamente hasta 0ºC manteniéndola a dicha temperatura durante otra hora. El precipitado blanco resultante se filtró y secó a vacío durante 14 horas, obteniéndose 31,08 g de producto. A continuación, se mezclaron 1.200 ml de etanol con los 31,08 g de producto obtenido y se calentó a 80ºC durante 30 minutos; se concentró el volumen de etanol a la mitad por destilación y se enfrió gradualmente a temperatura ambiente y posteriormente durante 1 hora a 0ºC. Se obtuvo (R)-tolterodina L-tartrato por filtración y se secó a vacío a 60ºC durante 14 horas, obteniéndose 27,51 g de producto. Este procedimiento se repitió en una segunda ocasión con los 27,51 g de (R)-tolterodina L-tartrato recristalizada para dar 22,23 g con una pureza del 99,80% del compuesto ópticamente activo.

Claims (35)

1. Un procedimiento para la obtención de una 3,3-difenilpropilamina de fórmula (I):
15
donde
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo de fórmula -(CH_{2})_{n}-O-R_{5}, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 3 y R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, NO_{2}, CN, CHO libre o protegido, CH_{2}OH o COOR_{6}, donde R_{6} es H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} y R_{4}, independientemente, se seleccionan entre H y alquilo C_{1}-C_{8} o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos;
sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, que comprende:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
16
donde R_{3} y R_{4} tienen el significado previamente indicado,
con un compuesto de fórmula (III)
17
donde R_{1} y R_{2} tienen el significado previamente indicado; y
b)
si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en un medio de reacción que comprende un ácido.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho ácido es un ácido inorgánico.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicho ácido inorgánico se selecciona entre ácido bromhídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y sus mezclas.
5. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho ácido es un ácido orgánico.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicho ácido orgánico se selecciona entre ácido p-toluensulfó-
nico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, y sus mezclas.
7. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho medio de reacción comprende uno o más ácidos inorgánicos y uno o más ácidos orgánicos.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicho medio de reacción comprende un ácido inorgánico seleccionado del grupo formado por ácido bromhídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y mezclas de los mismos y un ácido orgánico, preferentemente, ácido acético.
9. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho ácido es un ácido de Lewis.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que dicho ácido de Lewis es AlCl_{3}, SnCl_{4}, ZnCl_{2}, BF_{3}, o mezclas de los mismos.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que en el compuesto de fórmula (I) obtenido R_{1} es H o metilo, R_{2} es metilo y R_{3} y R_{4} son ambos isopropilo, o una sal del mismo.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto de fórmula (I) obtenido es (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina o una sal del mismo.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el compuesto de fórmula (I) obtenido es (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina bromhidrato o (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina tartrato.
14. Un procedimiento para la obtención de una 3,3-difenilpropilamina de fórmula (I')
18
donde
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, NO_{2}, CN, CHO libre o protegido, CH_{2}OH o COOR_{6}, donde R_{6} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} y R_{4}, independientemente, se seleccionan entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos;
sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, que comprende:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
19
donde R_{3} y R_{4} tienen el significado previamente indicado,
con un compuesto de fórmula (III')
20
donde
R'_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo de fórmula -(CH_{2})_{n}-O-R_{5}, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 3 y R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6}; y
R_{2} tiene el significado previamente indicado,
para dar lugar a un compuesto de fórmula (I''):
21
donde R'_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen el significado previamente indicado;
b)
transformar R'_{1} en hidrógeno para obtener el compuesto de fórmula (I'); y
c)
si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I') en una sal del mismo.
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que la reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III') se lleva a cabo en un medio de reacción que comprende un ácido.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho ácido es un ácido inorgánico, a excepción de ácido bromhídrico.
17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que dicho ácido inorgánico se selecciona entre ácido perclórico, ácido sulfúrico, y sus mezclas.
18. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho ácido es un ácido orgánico.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho ácido orgánico se selecciona entre ácido p-toluensul-
fónico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, y sus mezclas.
20. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho medio de reacción comprende uno o más ácidos inorgánicos, a excepción del ácido bromhídrico, y uno o más ácidos orgánicos.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que dicho medio de reacción comprende un ácido inorgánico seleccionado del grupo formado por ácido perclórico, ácido sulfúrico y mezclas de los mismos y un ácido orgánico, preferentemente, ácido acético.
22. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho ácido es un ácido de Lewis.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en el que dicho ácido de Lewis es AlCl_{3}, SnCl_{4}, ZnCl_{2}, BF_{3}, o mezclas de los mismos.
24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 23, en el que en el compuesto de fórmula (I') obtenido R_{2} es metilo y R_{3} y R_{4} son ambos isopropilo, o una sal del mismo.
25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 23, en el que el compuesto de fórmula (I') obtenido es (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina o una sal del mismo.
26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que el compuesto de fórmula (I') obtenido es (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina bromhidrato o (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina tartrato.
27. Un procedimiento para la obtención de una 3,3-difenilpropilamina de fórmula (I):
22
donde
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6} o alcoxialquilo de fórmula -(CH_{2})_{n}-O-R_{5}, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 3 y R_{6} es alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, NO_{2}, CN, CHO libre o protegido, CH_{2}OH o COOR_{6}, donde R_{6} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{3} y R_{4}, independientemente, se seleccionan entre H y alquilo C_{1}-C_{8} o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos;
sus enantiómeros o mezclas de los mismos, sus solvatos, hidratos, o sales, que comprende:
a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
23
donde Y es un grupo saliente,
con una amina primaria o secundaria de fórmula (V)
24
donde R_{3} y R_{4}, independientemente, se seleccionan entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{8} lineal o ramificado o juntos forman un anillo de 3 a 7 miembros con el nitrógeno al que están unidos;
para obtener un compuesto de fórmula (II)
25
donde R_{3} y R_{4} tienen el significado previamente indicado,
b)
hacer reaccionar dicho compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III)
26
donde R_{1} y R_{2} tienen el significado previamente indicado; y
c)
si se desea, separar el enantiómero (R) o (S) deseado, o la mezcla de enantiómeros, y/o convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo.
28. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que en el compuesto de fórmula (I) obtenido R_{1} es H o metilo, R_{2} es metilo y R_{3} y R_{4} son ambos isopropilo, o una sal del mismo.
29. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que el compuesto de fórmula (I) obtenido es (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina o una sal del mismo.
30. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que el compuesto de fórmula (I) obtenido es (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina bromhidrato o (R)-(+)-N,N-diisopropil-3-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-fenilpropilamina tartrato.
31. Una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (II) que comprende dicho compuesto de fórmula (II) y un ácido.
32. Sal de adición según la reivindicación 31, en la que dicho ácido es un ácido orgánico o inorgánico.
33. Sal de adición según cualquiera de las reivindicaciones 31 ó 32, seleccionada entre clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metansulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato o maleato del compuesto de fórmula (II).
34. Sal de adición según cualquiera de las reivindicaciones 31 a 33, en la que R_{3} y R_{4} son ambos isopropilo.
35. Sal de adición según cualquiera de las reivindicaciones 31 a 34, seleccionada entre clorhidrato de N,N-diisopropil-3-fenil-2-propenamina y bromhidrato de N,N-dii sopropil-3-fenil-2-propenamina.
ES200501990A 2005-08-05 2005-08-05 Procedimiento para la obtencion de 3,3-difenilpropilaminas. Expired - Fee Related ES2268987B1 (es)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200501990A ES2268987B1 (es) 2005-08-05 2005-08-05 Procedimiento para la obtencion de 3,3-difenilpropilaminas.
ES06807906.0T ES2592885T3 (es) 2005-08-05 2006-08-03 Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas
PCT/ES2006/000458 WO2007017544A2 (es) 2005-08-05 2006-08-03 Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas
JP2008524533A JP2009503035A (ja) 2005-08-05 2006-08-03 ３，３−ジフェニルプロピルアミンを得る方法
EP06807906.0A EP1927585B1 (en) 2005-08-05 2006-08-03 Method of obtaining 3,3-diphenylpropylamines
CNA2006800368322A CN101277926A (zh) 2005-08-05 2006-08-03 3,3-二苯基丙胺的获得方法
KR1020087005419A KR20080043811A (ko) 2005-08-05 2006-08-03 3,3-디페닐프로필아민 수득 방법
US11/989,962 US8039672B2 (en) 2005-08-05 2006-08-03 Method of obtaining 3,3-diphenylpropylamines
BRPI0614387-3A BRPI0614387A2 (pt) 2005-08-05 2006-08-03 método de obtenção de 3,3-difenilpropilaminas
CA002618446A CA2618446A1 (en) 2005-08-05 2006-08-03 Method of obtaining 3,3-diphenylpropylamines
AU2006277906A AU2006277906A1 (en) 2005-08-05 2006-08-03 Method of obtaining 3,3-diphenylpropylamines
NO20081037A NO20081037L (no) 2005-08-05 2008-02-27 Fremgangsmate for oppnaelse av 3,3-difenylpropylaminer
US13/227,067 US20110319666A1 (en) 2005-08-05 2011-09-07 Method of obtaining 3,3-diphenylpropylamines

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200501990A ES2268987B1 (es) 2005-08-05 2005-08-05 Procedimiento para la obtencion de 3,3-difenilpropilaminas.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2268987A1 true ES2268987A1 (es) 2007-03-16
ES2268987B1 ES2268987B1 (es) 2008-02-01

Family

ID=37727675

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200501990A Expired - Fee Related ES2268987B1 (es) 2005-08-05 2005-08-05 Procedimiento para la obtencion de 3,3-difenilpropilaminas.
ES06807906.0T Active ES2592885T3 (es) 2005-08-05 2006-08-03 Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06807906.0T Active ES2592885T3 (es) 2005-08-05 2006-08-03 Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas

Country Status (11)

Country Link
US (2) US8039672B2 (es)
EP (1) EP1927585B1 (es)
JP (1) JP2009503035A (es)
KR (1) KR20080043811A (es)
CN (1) CN101277926A (es)
AU (1) AU2006277906A1 (es)
BR (1) BRPI0614387A2 (es)
CA (1) CA2618446A1 (es)
ES (2) ES2268987B1 (es)
NO (1) NO20081037L (es)
WO (1) WO2007017544A2 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20050249A1 (it) 2005-02-18 2006-08-19 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di tolterodina
EP2044001B1 (en) * 2006-06-20 2016-11-23 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-n-alkyl-3-phenylpropylamines
EP2281801B1 (en) 2009-07-27 2014-01-08 Crystal Pharma, S.A.U. Process for obtaining 3,3-diphenylpropylamines
IT1396373B1 (it) * 2009-10-29 2012-11-19 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina.
IT1397521B1 (it) 2009-12-21 2013-01-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina con un basso contenuto di impurezze.
EP2364966A1 (en) 2010-03-09 2011-09-14 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-3-phenylpropylamines, intermediates for making hydroxytolterodine
IT1403094B1 (it) 2010-12-09 2013-10-04 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di fesoterodina o un suo sale
ITMI20121232A1 (it) 2012-07-16 2014-01-17 Cambrex Profarmaco Milano Srl Procedimento per la preparazione di 2-(3-n,n-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-idrossimetil-fenolo e suoi derivati
CN103044273B (zh) * 2012-11-29 2014-12-24 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 一种酒石酸托特罗定的合成方法
CN103044274B (zh) * 2012-11-29 2014-10-22 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 一种无溶剂合成酒石酸托特罗定的方法
CN111470971B (zh) * 2020-05-09 2023-06-16 浙江大学衢州研究院 防止二异丙基乙胺生产中催化剂ZnCl2结块的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5922914A (en) * 1996-12-31 1999-07-13 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare tolterodine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4239908A (en) * 1979-12-10 1980-12-16 G.D. Searle & Co. N-aralkenyl-N'-cyano-N"-(heterocyclylthioalkyl)-guanidines
US5382600A (en) 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
AU728395B2 (en) 1996-07-19 2001-01-11 Gunnar Aberg S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
DE19722373A1 (de) * 1997-05-28 1998-12-03 Hoechst Ag Verwendung eines Rhodiumkatalysators sowie ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-arylsubstituierten Ethylen- und Ethylaminen
SE9904850D0 (sv) 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
PE20020547A1 (es) 2000-10-24 2002-06-12 Upjohn Co Uso de la tolterodina en tratamientos del asma
IN191835B (es) 2001-08-03 2004-01-10 Ranbaxy Lab Ltd
ES2235648B1 (es) 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
EP2044001B1 (en) * 2006-06-20 2016-11-23 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-n-alkyl-3-phenylpropylamines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5922914A (en) * 1996-12-31 1999-07-13 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare tolterodine

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ASOYAN, E.L. et al. Derivatives of arylalkylamines. XXVII. Synthesis and pharmacological activity ofseveral derivatives of [3-(2-hydroxy-5-carboxy)phenyl]-3-phenylpropionic acid. Armyanskii Khimicheskii Zhurnal, 1990, Volumen 43, N‘ 11, pàginas 719-23. (resumen). HCAPLUS [en lInea] [recuperado el 28.01.2007]. Recuperado de STN International, Columbus, Ohio (EE.UU.). N‘ de acceso: 1991:408210. *
ASOYAN, E.L. et al. Derivatives of arylalkylamines. XXVII. Synthesis and pharmacological activity ofseveral derivatives of [3-(2-hydroxy-5-carboxy)phenyl]-3-phenylpropionic acid. Armyanskii Khimicheskii Zhurnal, 1990, Volumen 43, Nº 11, páginas 719-23. (resumen). HCAPLUS [en línea] [recuperado el 28.01.2007]. Recuperado de STN International, Columbus, Ohio (EE.UU.). Nº de acceso: 1991:408210. *
GoMEZ-GALLEGO, M. et al. On the Reduction of a,b-Unsaturated (Group 6) Carben Complexes by NaBH4. Tetrahedron, 2000, Volumen 56, pàginas 4893-4905. Ver esquema 8. *
GÓMEZ-GALLEGO, M. et al. On the Reduction of a,b-Unsaturated (Group 6) Carben Complexes by NaBH4. Tetrahedron, 2000, Volumen 56, páginas 4893-4905. Ver esquema 8. *
MANNINEN, K. & KARJALAINEN, A. Hydride Transfer Reaction Products in the Aminomethylation of Styrene. Acta Chemica Scandinavica, Series B: Organic Chemistryand Biochemistry, 1995, Volumen 40, N‘ 3, pàginas 190-195. Ver compuestos 9 y 14. *
MANNINEN, K. & KARJALAINEN, A. Hydride Transfer Reaction Products in the Aminomethylation of Styrene. Acta Chemica Scandinavica, Series B: Organic Chemistryand Biochemistry, 1995, Volumen 40, Nº 3, páginas 190-195. Ver compuestos 9 y 14. *
MASUYAMA, Y. et al. Palladium-Catalyzed Allylic Amination of Allylic Alcohols with Tin(II) Chloride and Triethylamine. Chemistry Letters, 1995, páginas 1121-1122. Ver tabla 3. *
MASUYAMA, Y. et al. Palladium-Catalyzed Allylic Amination of Allylic Alcohols with Tin(II) Chloride and Triethylamine. Chemistry Letters, 1995, pàginas 1121-1122. Ver tabla 3. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2268987B1 (es) 2008-02-01
JP2009503035A (ja) 2009-01-29
BRPI0614387A2 (pt) 2011-03-22
CA2618446A1 (en) 2007-02-15
EP1927585A4 (en) 2010-08-18
US8039672B2 (en) 2011-10-18
US20110319666A1 (en) 2011-12-29
US20100286446A1 (en) 2010-11-11
AU2006277906A1 (en) 2007-02-15
ES2592885T3 (es) 2016-12-02
EP1927585B1 (en) 2016-07-27
NO20081037L (no) 2008-04-23
WO2007017544A3 (es) 2007-04-19
CN101277926A (zh) 2008-10-01
WO2007017544A2 (es) 2007-02-15
EP1927585A2 (en) 2008-06-04
KR20080043811A (ko) 2008-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2268987B1 (es) Procedimiento para la obtencion de 3,3-difenilpropilaminas.
ES2924738T3 (es) Proceso para la preparación de 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo y una sal del mismo
PT763010E (pt) Preparacao enantio-selectiva de albuterol opticamente puro
NO330851B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av R,R- (eller S,S-) konfigurasjonen av glykopyrroniumstereoisomerer
ES2456866T3 (es) Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas
WO2007147547A1 (en) Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-substituted phenyl)-n-alkyl-3-phenylpropylamines
WO2009037569A2 (en) An improved process for the preparation of fesoterodine
US7358399B2 (en) Process for the preparation of N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenyl-propaneamine
ES2391032T3 (es) Procedimiento para la obtención de carbamatos de fenilo
ES2235648B1 (es) Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
US9012678B2 (en) Processes for the preparation of fesoterodine
ES2291135B1 (es) Procedimiento para la preparacion de tartrato de (r)-tolterodina.
US20140039216A1 (en) Process for preparing fesoterodine
JP2011102295A (ja) フェソテロジンの製造法
JP7486438B2 (ja) タペンタドールの調製のための新規な方法
ES2256781T3 (es) Procedimdiento de resolucion optica de un proecursor de la esclareolida.

Legal Events

Date Code Title Description
EC2A Search report published

Date of ref document: 20070316

Kind code of ref document: A1

FG2A Definitive protection

Ref document number: 2268987B1

Country of ref document: ES

PC2A Transfer of patent

Owner name: CRYSTAL PHARMA, S.A.U

Effective date: 20120625

FD2A Announcement of lapse in spain

Effective date: 20180809