JP2011102295A

JP2011102295A - フェソテロジンの製造法

Info

Publication number: JP2011102295A
Application number: JP2010241700A
Authority: JP
Inventors: Simone Mantegazza; シモーネ・マンテガッツァ; Pietro Allegrini; ピエトロ・アッレグリ; Emanuele Attolino; エマヌエーレ・アットリーノ
Original assignee: Dipharma Francis SRL
Current assignee: Dipharma Francis SRL
Priority date: 2009-10-29
Filing date: 2010-10-28
Publication date: 2011-05-26
Also published as: US8530691B2; IT1396373B1; EP2316817A1; US20110105783A1; ITMI20091882A1

Abstract

【課題】イソ酪酸（Ｒ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（フェソテロジン）およびその（Ｓ）鏡像異性体の低コストの出発材料から、高い純度で、かつ工業的規模で再現できる効率的な合成方法の提供。
【解決手段】式IIで示されるラセミ化合物を光学活性有機酸とのそのジアステレオマー塩の形成によって分割し、エステル部の還元、フェノール性水酸基のイソブチリル化を経て、フェソテロジンおよびその（Ｓ）鏡像異性体を製造する。

【選択図】なし

Description

本発明は、イソ酪酸（Ｒ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール（フェソテロジン）、その（Ｓ）鏡像異性体、およびその合成に有用な新規中間体を製造する方法に関するものである。

式（Ｉ）：

で示されるフェソテロジン、すなわちイソ酪酸（Ｒ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノールは、抗ムスカリン活性を有する公知化合物であって、過活動膀胱症候群、特に尿失禁の処置のためにフマル酸塩として臨床的に用いられている。

米国特許第６．７１３．４６４号明細書（US 6.713.464）には、たとえば下記のスキームに報告されたような、異なる合成方法によるフェソテロジンの製造が開示されている。

これらの方法の一つは、４−ブロモフェノールから３工程で得られる、式（Ａ）：

で示されるラセミ重要中間体を利用する。ジアステレオマー塩の形成を通じて分割した後、式（Ａｂ）で示される光学活性を有する化合物のメチルプロピオン酸側鎖を、式（Ｂ）で示される化合物のジイソプロピルアミン側鎖へと変換する。

化合物（Ｃ）は、式（Ｂ）の化合物のグリニャール試薬を固体ＣＯ₂でＣ−１ホモログ化して、化合物（Ｄ）を得て、次いでこれをＬｉＡｌＨ₄で還元することによって得られる。この工程は、国際公開第２００７／１４４０９１号公報（WO 2007/144091）では、上記スキームに報告されたように、化合物（Ｂ）のグリニャール試薬をパラホルムアルデヒドまたはトリオキサンと直接反応させることによって最適化される。そうして、化合物（Ｃ）を、脱ベンジル化、および得られたフェノール化合物の選択的エステル化によってフェソテロジンに転換する。

注目されるとおり、これらの方法は、非常に長い時間がかかり、複雑であり、そしてフェノールのヒドロキシル基のための保護基を必要として、そのため工程数の増加を伴い、方法の収量と工業化との双方に否定的な効果を及ぼす。

したがって、フェソテロジンまたはその塩を、低コストの出発材料から、高い純度で、かつ工業的規模で再現できる効率的な方法で提供する、代替的な合成法が求められている。

ここに、フェソテロジン、その（Ｓ）鏡像異性体またはその塩を、低コストの出発材料から、僅かでしかない合成工程で、かつ高い純度で提供する方法が見出された。したがって、本発明の方法は、公知の方法より好都合である。

本発明は、式（IIａ）もしくは（IIｂ）：

［式中、Ｒａは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである］
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、対応する式（II）：

［式中、Ｒａは、上記に定義されたとおりである］
で示されるラセミ化合物を、光学活性を有する有機酸とのそのジアステレオマー塩の形成によって分割する工程を含む方法に関するものである。

式（IIａ）または式（IIｂ）の化合物の塩は、薬学的に許容され得るその塩であるのが好ましい。

Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基は、直鎖状でも分枝鎖状の基でもよくて、たとえばＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、好ましくはメチル、エチルまたはイソプロピル、特にメチルである。

光学活性を有する有機酸は、光学活性を有するカルボン酸またはスルホン酸であることができる。

光学活性を有するカルボン酸は、たとえば、（＋）または（−）酒石酸、（＋）または（−）２，３−ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、３−クロロマンデル酸およびアビエチン酸から選ぶことができ；スルホン酸は、たとえばＳ−（＋）−ショウノウスルホン酸である。

ジアステレオマー塩の分割反応は、たとえば水、双極性非プロトン性溶媒、代表的にはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド；Ｃ₃〜Ｃ₈ケトン、代表的にはアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン；環状または非環状エーテル、代表的にはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはメチルｔ−ブチルエーテル；エステル、代表的には酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル；塩素化された溶媒、代表的にはジクロロメタン；極性プロトン性溶媒、たとえば直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノール、たとえばＣ₁〜Ｃ₄アルカノール、代表的にはメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールから選ばれる溶媒、または該溶媒のうち２種類もしくはそれ以上、代表的には２種類の混合物中で実施することができる。

化合物（IIａ）または（IIｂ）のジアステレオマー塩は、たとえば反応混合物からの再結晶によって分離し、回収し、次いで分割して、それぞれ式（IIａ）または（IIｂ）の化合物を得ることができる。塩の分離、回収および分割は、公知の手法に従って実施することができる。式（IIａ）または（IIｂ）の化合物は、鏡像異性体純度が高い。単離された（IIａ）もしくは（IIｂ）鏡像異性体またはその塩の、キラルＨＰＬＣによって算出され、鏡像異性体比の形で表された鏡像異性体純度は、代表的には９５：５に等しいか、またはそれより高く、好ましくは９９：１に等しいか、またはそれより高い。

式（IIａ）または（IIｂ）の化合物は、公知の方法、たとえば塩酸もしくは硫酸のような無機酸、またはフマル酸もしくはコハク酸のような有機酸による処理によって、その塩、代表的には薬学的に許容され得る塩に転換することができる。同様に、式（IIａ）または（IIｂ）の化合物の塩は、公知の方法に従って遊離塩基に転換することができる。

式（IIａ）または（IIｂ）の化合物の塩の回収は、公知の手順、たとえばろ過によって実施することができる。

そうして、式（IIａ）または式（IIｂ）の化合物は、
（ａ）式（IIａ）もしくは式（IIｂ）の化合物またはその塩のカルボン酸基を還元して、それぞれ式（IIIａ）または（IIIｂ）：

で示される化合物またはその塩を得る工程；
（ｂ）式（IIIａ）もしくは（IIIｂ）の化合物またはその塩のフェノール性ヒドロキシル基をエステル化して、フェソテロジンもしくはそのそれぞれの（Ｓ）鏡像異性体またはその塩を得て、望みであれば、フェソテロジンまたはその（Ｓ）鏡像異性体をその塩に転換するか、あるいはフェソテロジンまたはその（Ｓ）鏡像異性体の塩を遊離フェソテロジンまたはそのそれぞれの遊離（Ｓ）鏡像異性体に分割する工程
を含む方法によって、フェソテロジンもしくはそのそれぞれの（Ｓ）鏡像異性体、または薬学的に許容され得るその塩に転換することができる。

式（IIIａ）または（IIIｂ）の化合物の塩は、薬学的に許容され得るその塩であるのが好ましい。

還元およびエステル化反応は、公知の手順、たとえば米国特許第６．７１３．４６４号明細書に従って実施することができる。

フェソテロジンまたはその（Ｓ）鏡像異性体のその塩、特に薬学的に許容され得るその塩への転換は、公知の方法、たとえば塩酸もしくは硫酸のような無機酸、またはフマル酸もしくはコハク酸のような有機酸による処理によって、実施することができる。

得られた塩の回収は、公知の手順、たとえばろ過によって実施することができる。

同様に、フェソテロジンまたはその（Ｓ）鏡像異性体の塩からの遊離のフェソテロジンまたはそのそれぞれの（Ｓ）鏡像異性体への転換は、公知の方法に従って実施することができる。

公知の手法に従って実施したときの、式（IIIａ）および（IIIｂ）の中間体におけるフェノール性ヒドロキシルのアシル化反応は、第一級ヒドロキシル官能基が存在するために充分に位置選択的ではない。

本出願人らは、式（IIIａ）または式（IIIｂ）の化合物のフェノール性ヒドロキシル基のエステル化反応を実施するための、公知のそれより選択的である新規な方法を見出した。

上記により、本発明の好適実施態様によれば、上記に定義されたとおりの式（IIIａ）または（IIIｂ）の化合物におけるフェノール性ヒドロキシル基のエステル化は、
（ａ）式（IIIａ）もしくは（IIIｂ）の化合物、またはその塩を、それぞれ、相間移動反応条件下で、アシル化剤で処理する工程；あるいは
（ｂ）式（IVａ）または（IVｂ）：

［式中、Ｍは、有機カチオンまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属カチオンであり、ｎは１または２である］
で示される化合物を、それぞれ、アシル化剤で処理する工程
を含む方法によって実施することができる。

本明細書に定義されるアシル化剤は、ハロゲン化イソブチリル、好ましくは塩化イソブチリル；またはイソ酪酸無水物であることができる。

相間移動の条件は、たとえばアシル化剤および式（IIIａ）もしくは（IIIｂ）のそれぞれの化合物またはその塩を、実質的に水と混和しない有機溶媒に溶解して得られる有機溶液を、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、リン酸塩または炭酸塩の水または水／Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノール（たとえばメタノールまたはエタノール）混合物中の溶液に接触させることによって達成することができる。

実質的に水と混和しない有機溶媒は、たとえばＣ₃〜Ｃ₈ケトン、好ましくはメチルイソブチルケトン；環状もしくは非環状エーテル、代表的にはメチルｔ−ブチルエーテル；エステル、代表的には酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル；塩素化された溶媒、代表的にはジクロロメタン；または芳香族炭化水素、代表的にはトルエンであることができる。

式（IVａ）または（IVｂ）の塩は、それぞれ式（IIIａ）または（IIIｂ）の化合物を、強塩基、たとえばアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはナトリウム、カリウムまたはカルシウムの水酸化物、炭酸塩もしくはリン酸塩、あるいはＣ₁〜Ｃ₁₂アルキルアンモニウム第四級塩、好ましくはテトラブチルアンモニウム塩で処理することによって得ることができる。

式（IVａ）または（IVｂ）の塩とアシル化剤との反応は、場合により、溶媒の存在下で実施することができる。

溶媒は、たとえば、水、双極性非プロトン性溶媒、代表的にはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド；Ｃ₃〜Ｃ₈ケトン、代表的にはアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン；環状または非環状エーテル、代表的にはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはメチルｔ−ブチルエーテル；塩素化された溶媒、代表的にはジクロロメタン；あるいは該溶媒のうち２種類またはそれ以上、代表的には２種類の混合物から選ぶことができる。該溶媒は、ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリルであるのが好ましい。

式（II）の化合物またはその塩は、たとえば、式（Ｖ）：

［式中、Ｒａは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物と式（VI）：

［式中、Ｘは、ベンジルカルボカチオンを生成できる基であり、Ｙは水素であるか、またはＸおよびＹは、一緒になって、二重結合を形成する］
で示される化合物またはその塩との、強酸の存在下での反応を含む方法によって製造することができる。

ベンジルカルボカチオンを生成できる基としてのＸは、たとえば、ヒドロキシル基またはその反応性誘導体、たとえばＣ₁〜Ｃ₆アルキルエーテルまたはアリールエーテル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルボン酸またはアリールカルボン酸、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、硝酸またはリン酸；あるいはハロゲン、たとえば塩素、臭素またはヨウ素である。

本明細書に定義される強酸は、強いプロトン酸またはルイス酸であることができて、強いプロトン酸は、たとえば塩酸、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸、ポリリン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸、好ましくはメタンスルホン酸から選ばれ；ルイス酸は、ＡｌＣｌ₃、ＦｅＣｌ₃およびＢＦ₃のエーテラートから選ぶことができる。

Ｘがヒドロキシル基またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルエーテルもしくはアリールエーテルであり、Ｙが水素であるか、あるいはＸおよびＹが、一緒になって、二重結合を形成するとき、強酸は、プロトン酸であるのが好ましいが、Ｘがハロゲン原子であり、Ｙが水素であるときは、強酸は、ルイス酸であるのが好ましい。

あるいは、式（II）の化合物またはその塩は、式（VII）：

［式中、Ｒａは、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を、好ましくは式（Ｖ）の化合物の存在下で、強酸で処理することによって製造することができる。

式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応、または式（VII）の化合物から式（II）の化合物への転換は、場合により、溶媒の存在下で実施することができる。

溶媒は、たとえば、トルエンのような芳香族炭化水素；ジクロロメタンもしくはクロロベンゼンのような塩素化された溶媒；または該溶媒のうち２種類もしくはそれ以上、代表的には２もしくは３種類の混合物；または該溶媒のうち１種類もしくはそれ以上、代表的には２もしくは３種類と水との混合物であることができる。

更に、過剰量の強酸それ自体を溶媒として用いることができる。

用いられる強酸の式（VI）または（VII）の化合物に対する量は、少なくとも化学量論量であり、好ましくは過剰量である。

反応は、約０℃ないし混合物の還流温度にわたる温度で実施することができる。強酸がメタンスルホン酸であるときは、温度は、ほぼ４５〜６５℃にわたるのが好ましい。

式（Ｖ）の化合物対式（VI）の化合物もしくはその塩、または式（VII）の化合物対式（Ｖ）の化合物のモル比は、代表的には１：１〜８：１、好ましくはほぼ３：１〜５：１にわたることができる。

式（II）または（VI）の化合物の塩は、薬学的に許容され得るその塩であるのが好ましい。

式（II）または（VI）の化合物は、上記に報告されたとおり、公知の方法によってその塩に転換することができる。同様に、式（II）または（VI）の化合物の塩は、公知の方法に従って遊離塩基に転換することができる。

式（Ｖ）のエステルは、商業的に入手可能であるか、または対応する酸から周知の方法によって製造することができるが、式（VI）の化合物は、Synthesis 2008, 12, 1841-44に報告されたものに従って製造することができる。

式（VII）の化合物は、新規であり、本発明の更なる目的であって、たとえば以下に報告する合成スキームに従って実施することができる。

商業的に入手可能であるｐ−ベンジルオキシベンズアルデヒドのアルデヒド官能基は、たとえば公知の手順に従って、好ましくはアルコールまたはジオールとの酸接触反応によってアセタールとして保護することができる。次いで、保護された誘導体を、強塩基、たとえばアルキルリチウム、好ましくはブチル−またはヘキシル−リチウム、および場合により溶媒、たとえばテトラヒドロフランの存在下で、商業的に入手可能であるジイソプロピルアミノエチル誘導体を用いてアルキル化することができる。そうして、得られた保護されたアルキルアリールエーテルは、たとえば酸加水分解によって、アルデヒド官能基のところで脱保護することができ、得られた遊離アルデヒドは、カルボン酸へと酸化することができて、これをＣ₁〜Ｃ₆アルカノールでエステル化すると、化合物（VII）が得られる。この酸化反応およびエステル化反応は、ともに、公知の多くの方法の一つに従って実施することができる。

本発明の更に一つの目的は、フェソテロジンおよびその（Ｓ）鏡像異性体またはその塩を製造する方法であって、式（IIａ）もしくは（IIｂ）：

［式中、Ｒａは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである］
で示される化合物またはその塩を出発材料として用いる工程を含む方法であり、式（IIａ）もしくは（IIｂ）の化合物は、光学活性を有する有機酸によるそのジアステレオマー塩の形成を通じて、対応する式（II）：

［式中、Ｒａは、上記に定義されたとおりである］
で示されるラセミ化合物を分割することによって得られる。

フェソテロジンの（Ｓ）鏡像異性体であるイソ酪酸（Ｓ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノールまたはその塩は、新規化合物である。それは、たとえば参照基準どして、フェソテロジンの光学的純度を評価する方法に用いることができる。

以下の実施例は、本発明を例示する。

実施例１メチル３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾアート（式（II）の化合物）の合成
４−ヒドロキシ−安息香酸メチル（５２．０ｇ、３４０mmol）を、不活性雰囲気下、丸底フラスコ内のメタンスルホン酸（９０ml）に懸濁して、混合物を５０〜５５℃の温度で加熱した。３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロパン−１−オール（２０．０ｇ、８５．０mmol）を約２時間でゆっくり加えて、熱いうちに混合物を５〜６時間反応させた。混合物を室温で冷却して、強く撹拌しながら、氷／水（２００ｇ）にゆっくり注いだ。生成物をジクロロメタン（２００ml）で抽出し、有機相を１０％水酸化ナトリウム溶液（２×１００ml）で、次に塩化アンモニウム水溶液で、中性のｐＨになるまで洗浄した。生成物２８．９ｇを収率９２％で得た。

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 28℃): δ 7.74 (dd, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.34-7.16 (m, 5H); 6.88 (d, 1H); 4.50 (dd, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.26 (m, 2H); 2.74 (m, 1H), 2.40 (m, 2H); 2.16 (m, 1H); 1.10 (dd, 12H).

実施例２（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸による式（II）の化合物のジアステレオマー塩の調製
ラセミのメチル３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾアート（２２．０ｇ、５９．５mmol）を、不活性雰囲気下、約６０℃の温度で、丸底フラスコ内のエタノール（３２０ml）に溶解して、（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１１．１ｇ、３１．０mmol）をそれに加えた。混合物を室温まで１６〜１８時間自然に冷却させ、懸濁した固体を濾過して、エタノール（３×２５ml）で洗浄した。生成物を静電気ドライヤー（static dryer）中、５０℃、減圧下で乾燥させて、キラルＨＰＬＣにより評価すると９５：５Ｒ／Ｓ鏡像異性体比を有する塩２０．４ｇを得た。

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 28℃): δ 7.94 (d, 4H); 7.78 (dd, 1H); 7.64-7.56 (m, 3H); 7.45 (t, 4H); 7.28-7.10 (m, 5H); 6.86 (d, 1H); 5.64 (s, 2H); 4.30 (dd, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.40 (m, 2H); 2.75-2.50 (m, 2H); 2.25 (m, 2H); 0.96 (dd, 12H).

実施例３（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸による式（II）の化合物のジアステレオマー塩の調製
ラセミのメチル３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾアート（２２．０ｇ、５９．５mmol）を、不活性雰囲気下、約６０℃の温度で、丸底フラスコ内のエタノール（３２０ml）に溶解して、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（１１．１ｇ、３１．０mmol）をそれに加えた。混合物を室温まで１６〜１８時間自然に冷却させ、懸濁した固体を濾過して、エタノール（３×２５ml）で洗浄した。生成物を静電気ドライヤー中、５０℃、減圧下で乾燥させて、キラルＨＰＬＣにより評価すると９５：５Ｓ／Ｒ鏡像異性体比を有する塩２０．４ｇを得た。

実施例４Ｓ−（＋）−ショウノウスルホン酸による式（II）の化合物のジアステレオマー塩の調製
ラセミのメチル３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾアート（１５．０ｇ、４０．６mmol）を、不活性雰囲気下、約５０℃の温度で、丸底フラスコ内のエタノール（５０ml）に溶解して、Ｓ−（＋）−ショウノウスルホン酸（９．９ｇ、４２．６mmol）をそれに加えた。混合物を１６〜１８時間室温まで自然に冷却させ、次に３〜４時間氷浴上でさらに冷却した。懸濁した固体を濾過し、冷エタノール（３×１０ml）で洗浄して、次に減圧下、静電気ドライヤー中、５０℃の温度で乾燥させて、キラルＨＰＬＣにより評価すると９９．８：０．２Ｒ／Ｓ鏡像異性体比を有する塩１０．８ｇを得た。

実施例５Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノール（式（IIIa）の化合物）の合成
（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１４．５ｇ、２４．１mmol）とのメチル（Ｒ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾアート塩を、不活性雰囲気下で、固体が消失するまで強く撹拌しながら、丸底フラスコ内の酢酸エチル（１００ml）及び重炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ml）の混合物中に懸濁した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ml）で抽出し、合わせた有機相を濃縮して、残留物を得た。得られた固体をテトラヒドロフラン（１００ml）に取り、約３０分で、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（２．７０ｇ、７２．３mmol）の懸濁液に、約２０℃の温度でゆっくり加えた。反応物を約３時間撹拌し続け、次に−１０℃の温度に冷却して、塩化アンモニウム飽和溶液（２００ml）をゆっくり加えた。混合物を撹拌しながら室温まで約３０分自然に温めて、懸濁した固体を濾過した。濾過した溶液の相を分離して、水相を酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。その後、合わせた有機相を濃縮して残留物とし、９５％収率で７．８ｇ、淡黄色の油状物を得た。

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 28℃): δ 7.40-7.15 (m, 5H); 7.05 (dd, 1H); 6.88 (d, 1H); 6.74 (d, 1H); 4.50 (dd, 1H); 4.42 (s, 2H); 3.24 (m, 2H); 2.72 (m, 1H); 2.46-2.28 (m, 2H); 2.10 (m, 1H); 1.10 (dd, 12 H).

同様の手順により、（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸との（Ｓ）−３−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシ−ベンゾアート塩から出発して（Ｓ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノールを得た（式（IIIb）の化合物）。

実施例６イソ酪酸Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニルエステル（フェソテロジン）の合成
水（２５ml）中の水酸化ナトリウム溶液（３．３０ｇ、８１．６mmol）及びトルエン（３０ml）中のＲ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノール（９．３０ｇ、２７．２mmol）の溶液を、不活性雰囲気下、室温で丸底フラスコに入れた。反応混合物に、強く撹拌しながら、トルエン（２０ml）中のイソブチリルクロリドの溶液（３．５０ｇ、３２．７mmol）をゆっくり加えた。反応の完了後、混合物をさらに１０分間撹拌し、相を分離して、有機相を濃縮して残留物とし、淡黄色の油状物１１．０ｇを、９８％収率で、ＨＰＬＣにより９９％純度で得た。

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, 28℃): δ 7.34 (d, 1H); 7.28-7.12 (m, 6H); 4.62 (s, 2H); 4.12 (t, 1H); 2.98 (m, 2H); 2.80 (m, 1H); 2.34 (m, 2H); 2.14 (m, 2H); 1.32 (dd, 6H); 0.92 (dd, 12H).

同様の手順により、（Ｓ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノールから出発して、イソ酪酸（Ｓ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニルエステルを得た。

実施例７イソ酪酸Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェニルエステル（フェソテロジン）の合成
Ｒ−（＋）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−ヒドロキシメチル−フェノール（２．５ｇ、７．３mmol）を、不活性雰囲気下、丸底フラスコ中、ジメチルアセトアミド（１０ml）に溶解して、９０％水酸化カリウム（０．４６ｇ、７．３mmol）をそれに加えた。混合物を色が青色に変化するまで３時間撹拌を続け、次に混合物を減圧下での蒸留により乾燥させた。その後、ジメチルアセトアミド（１０ml）中のイソブチリルクロリド（０．８２ｇ、７．７mmol）の溶液を、１５分間撹拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を水（１００ml）に注ぎ、トルエン（５０ml）で抽出し、相を分離して、有機相を水（２×２０ml）で洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物２．７ｇを９１％収率で得た。

Claims

式（IIａ）もしくは（IIｂ）：

［式中、Ｒａは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである］
で示される化合物またはその塩を製造する方法であって、対応する式（II）：

［式中、Ｒａは、上記に定義されたとおりである］
で示されるラセミ化合物を、光学活性を有する有機酸とのそのジアステレオマー塩の形成によって分割する工程を含む方法。
光学活性を有する酸が光学活性を有するカルボン酸またはスルホン酸である、請求項１記載の方法。
光学活性を有する酸が（＋）酒石酸、（−）酒石酸、（＋）２，３−ジベンゾイル酒石酸、（−）２，３−ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、３−クロロマンデル酸、アビエチン酸およびＳ−（＋）−ショウノウスルホン酸から選ばれる、請求項２記載の方法。
式（II）のラセミ化合物の分割を、水、双極性非プロトン性溶媒、Ｃ₃〜Ｃ₈ケトン、環状もしくは非環状エーテル、エステル、塩素化溶媒および極性プロトン性溶媒から選ばれる溶媒、または該溶媒のうち２種類もしくはそれ以上、代表的には２種類の混合物中で実施する、請求項１、２または３に記載の方法。
（ａ）請求項１に定義されたとおりの式（IIａ）もしくは式（IIｂ）の化合物またはその塩のカルボン酸基を還元して、それぞれ式（IIIａ）または（IIIｂ）：

で示される化合物またはその塩を得る工程；
（ｂ）式（IIIａ）もしくは式（IIIｂ）の化合物またはその塩のフェノール性ヒドロキシル基をエステル化して、フェソテロジンまたはそのそれぞれの（Ｓ）鏡像異性体を得て、望みであれば、フェソテロジンまたはその（Ｓ）鏡像異性体を薬学的に許容され得るその塩に転換するか、あるいはフェソテロジンまたはその（Ｓ）鏡像異性体の塩を遊離フェソテロジンまたはそのそれぞれの（Ｓ）鏡像異性体に分割する工程
を更に含む、請求項１〜４に記載の方法。
式（IIIａ）もしくは（IIIｂ）の化合物またはその塩におけるフェノール性ヒドロキシル基のエステル化を、
（ａ）式（IIIａ）もしくは（IIIｂ）の化合物またはその塩を、それぞれ、相間移動反応条件下で、アシル化剤で処理する工程；あるいは
（ｂ）式（IVａ）または（IVｂ）：

［式中、Ｍは、有機カチオンまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属カチオンであり、ｎは１または２である］
で示される化合物を、それぞれ、アシル化剤で処理する工程
を含む方法によって実施する、請求項５記載の方法。
アシル化剤がハロゲン化イソブチリルである、請求項６記載の方法。
ハロゲン化イソブチリルが塩化イソブチリルまたはイソ酪酸無水物である、請求項７記載の方法。
式（IVａ）または（IVｂ）の化合物とアシル化剤との反応を、水、双極性非プロトン性溶媒、Ｃ₃〜Ｃ₈ケトン、環状もしくは非環状エーテルおよび塩素化された溶媒から選ばれる溶媒、または該溶媒のうち２種類もしくはそれ以上の混合物の存在下で実施する、請求項６記載の方法。
式（II）の化合物またはその塩を、式（Ｖ）：

［式中、Ｒａは、請求項１に定義されたとおりである］
で示される化合物と式（VI）：

［式中、Ｘは、ベンジルカルボカチオンを生成できる基であり、Ｙは水素であるか、またはＸおよびＹは、一緒になって、二重結合を形成する］
で示される化合物またはその塩との、強酸の存在下での反応を含む方法によって製造する工程を更に含む、請求項１記載の方法。
強酸が強いプロトン酸またはルイス酸である、請求項１０記載の方法。
酸が、塩酸、硫酸、臭化水素酸、過塩素酸、ポリリン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ならびにＡｌＣｌ₃、ＦｅＣｌ₃またはＢＦ₃のエーテル溶液から選ばれる、請求項１１記載の方法。
式（Ｖ）の化合物対式（VI）の化合物またはその塩のモル比が１：１〜８：１である、請求項１０記載の方法。
フェソテロジンもしくはその（Ｓ）鏡像異性体またはその塩を製造する方法であって、式（IIａ）もしくは（IIｂ）：

［式中、Ｒａは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである］
で示される化合物またはその塩を、対応する式（II）：

［式中、Ｒａは、上記に定義されたとおりである］
で示されるラセミ化合物の分割によって得る工程を含む方法。
イソ酪酸（Ｓ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノール、および（Ｓ）−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノールまたはその塩から選ばれる化合物。