WO2007011021A1 - イミダゾチアゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

イミダゾチアゾール誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2007011021A1
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thiazole
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Dai Kubota
Yasuo Yamamoto
Toshiro Sasaki
Takashi Ando
Eiki Shitara
Katsuya Sakata
Kenji Suzuki
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an imidazothiazole derivative useful as an intermediate for the production of a powerful rubapenem derivative.
  • the present inventors have now found a new method for the 7-position Nicotinoirui of the imidazo [5, 1b] thiazole ring, which is a key reaction in the synthesis of forceful rubapenem derivatives.
  • This method is basically an efficient and low-cost process that can perform the 7-position Nicotinoirui of the imidazo [5,1-b] thiazole ring in a single step.
  • the present invention is based on strong knowledge.
  • A is a hydrogen atom, a halogen atom, or — COR 1 group (where R 1 is C
  • 1-12 represents an alkyl group or a c alkyloxy group. ).
  • X represents NR 3 (wherein R 2 and R 3 represent the same or different C alkyl group, or R 2 and R 3 together represent — ( CH) n-group
  • n represents an integer of 2 to 8
  • n represents an integer of 2 to 8
  • a compound of formula (I) is obtained by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III).
  • the compound of the formula (I) can be obtained in one step, and the production time can be shortened (for example, 1Z3 or less).
  • the method according to the present invention is advantageous in terms of yield and operability as compared with the conventional method.
  • a compound of formula (II) is reacted with a compound of formula (III) (where X is NR 3 ) to give a compound of formula (I) Then, this reaction is sometimes referred to as step (a)).
  • the reaction can be performed in a solvent that does not participate in the reaction or in the absence of a solvent in the presence of an inorganic acid.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a halogenated reagent.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and specific examples thereof include methylene chloride, chloroform, 1,2 dichloroethane, 1,4 dioxane, acetonitrile, Examples thereof include a single solvent or a mixed solvent such as propio-tolyl, buthiguchi-tolyl, and nitrobenzene, preferably 1,2 dichloroethane, 1,4 dioxane, butyronitrile, and nitrobenzene.
  • halogenated reagent examples include phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus pentachloride, salt oxalyl, salt thiothionyl, etc., preferably phosphorus oxychloride.
  • the amount used is preferably 1 to: LOO molar equivalent.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used, but is generally 0 ° C to 200 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours depending on the solvent used, the reaction temperature, and the like.
  • the obtained compound of the formula (I) can be obtained by carrying out a usual general treatment. Furthermore, it can be purified by techniques such as precipitation and silica gel column chromatography. It can also be used in the next step without purification.
  • a compound of formula (II) is reacted with a compound of formula (III) (where X is a halogen atom) to give a compound of formula (I) (
  • this reaction is sometimes referred to as step (b)).
  • the reaction can be performed in a solvent that does not participate in the reaction or in the absence of a solvent in the presence of a Lewis acid.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Specific examples thereof include methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, propionitryl, butyronitrile. , Nitromethane, nitrobenzene, 0-dichlorobenzene, or the like, may be used alone or in combination, and 1,2-dichloroethane or petit-to-tolyl is preferred.
  • Lewis acid examples include salt-aluminum, titanium tetrachloride, tin chloride, zinc chloride, salt-iron, boron trifluoride, boron tribromide, and the like. Titanium chloride and tin chloride are preferable, and tetrachloride-titanium is more preferable. The amount used is preferably 1 to 100 monoequivalents.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used and the like, but is generally 0 ° C to 200 ° C.
  • the reaction time is 10 minutes to 120 hours depending on the solvent used and the reaction temperature.
  • the obtained compound of the formula (I) can be obtained by carrying out a usual general treatment.
  • the lower alcohol can be added to the reaction solution to obtain the formula (I) as a halogenated hydrogen salt.
  • the lower alcohol include methanol, ethanol, n -propyl alcohol, isopropyl alcohol, butanol and the like, and methanol and ethanol are preferable.
  • the resulting hydrogen halide salt corresponds to a Lewis acid, but is preferably a hydrochloric acid salt or a hydrobromide salt. Furthermore, it can be purified by methods such as precipitation and silica gel column chromatography. It can also be used in the next step without purification.
  • alkyl group as a group or a part of the group is linear or branched unless otherwise specified. , Means a cyclic or a combination of these alkyl groups.
  • C alkyl group means a cyclic or a combination of these alkyl groups.
  • C means that the alkyl group has 1 to 12 carbon atoms.
  • this alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, an s-butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • the alkyl group is preferably a C alkyl group
  • it is a C alkyl group, for example, methyl group, ethyl group, n propyl group
  • I-propinole group n -butinole group, i-butinore group, S-butinore group, t-butinore group, cyclopentyl pill group, cyclobutyl group and the like.
  • alkyloxy in the term “alkyloxy group” as a group or a part of the group particularly means Unless otherwise specified, it means an alkyl group in which the group is linear, branched, cyclic, or a combination thereof. Also, “c
  • the alkyloxy group examples include methyloxy group, ethyloxy group, n-propyloxy group, i propyloxy group, n butyloxy group, i butyloxy group, s— Butyloxy group, t-Butyloxy group, Pentyloxy group, Hexyloxy group, Octyloxy group, Noroxy group, Decyloxy group, Dodecyloxy group, Cyclopropyloxy group, Cyclobutyloxy group, Cyclopentyloxy group, Cyclohexyloxy group A cycloheptyloxy group, a cyclooctyloxy group, and the like.
  • the alkyloxy group preferably represents a C alkyl group, more preferably a C alkyl group.
  • 1-6 1-4 alkyl group for example, methyloxy group, ethyloxy group, n propyloxy group, i propyloxy group, n butyloxy group, i butyloxy group, s butyloxy group, t butyloxy group and the like.
  • the above alkyl group and alkyloxy group may be optionally substituted. That is, one or more hydrogen atoms on the alkyl group or alkyloxy group may be the same or different, or may be substituted with one or more substituents. Specific examples of these substituents include a halogen atom, an alkyloxy group, an amino group, and a hydroxyl group.
  • A is a hydrogen atom, a halogen atom, or a COR 1 group, and more preferably a hydrogen atom, a chlorine atom, or a bromine atom. Or a COR 1 group, more preferably a bromine atom or a — COR 1 group. Where R 1 is C
  • H is an alkyloxy group, more preferably a methyl group, an ethyl group, or a methyloxy group.
  • X represents an —NR 3 group or a halogen atom.
  • R 2 and R 3 are preferably the same or different and are each a C alkyl group or R 2 and R 3
  • n is an integer from 2 to 6, more preferably the same or
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a methyl group or an ethyl group.
  • X is preferably a chlorine atom or an bromo atom, and more preferably a chlorine atom.
  • the halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • an amino group means an unsubstituted amino group, a dialkylamino group. And a cyclic alkylamino group.
  • the compound of formula (I) include 7 (pyridine 3 yl) carbo-luimidazo [5, l-b] thiazole, 2 bromo-7 (pyridine-3 yl) carbo-luimidazo [5 , 1—b] thiazole, 2 ethoxycarboru 7— (Pyridine-3-yl) carbole imidazo [5, l—b] thiazole, 2 propio-luo 7 (Pyridine-3-yl) carboro-Louimidazo [ 5, 1-b] thiazole and the like.
  • Preferable examples of the compound of the formula (II) include imidazo [5, 1-b] thiazole, 2-bromo-imidazo [5, l-b] thiazole, 2 ethoxycarbo-luimidazo [5 , l-b] thiazole, 2 propio-luimidazo [5,1-b] thiazole, and the like.
  • the compound of the formula (III) include N, N dimethylnicotinamide, N, N-jetylnicotinamide, N, N diisopropylnicotinamide, nicotinoyl chloride and the like.
  • a compound in which A is COR- 1 in addition to the compound in which A is a halogen atom, a compound in which A is COR- 1 can be used.
  • the latter is a compound that can be obtained or synthesized at a lower cost than the former. Therefore, the method according to the present invention which can produce the compound of formula (II) in which A is —COR 1 is also advantageous from the viewpoint of production cost.
  • the compound power of the formula (I) can be synthesized, for example, by the following procedures.
  • the compound of formula (I) is led to the compound of formula (B) according to the method described in WO2004Z055027, with or without going through the compound of formula (C).
  • a compound of the formula (A), that is, a force rubapenem derivative can be obtained.
  • R 4 represents a C alkyl group or an aryl group
  • X represents halo
  • the aryl group is preferably a 6 to 14 membered aromatic ring (monocyclic to tricyclic). Specific examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a biphenyl group, and a 2-anthrylnaphthyl group, and a phenyl group is preferable.
  • This aryl group may be optionally substituted. That is, one or more hydrogen atoms on the aryl group may be the same or different! /, Or may be substituted with one or more substituents. Specific examples of these substituents include a halogen atom, an alkyl group, an alkyloxy group, an amino group, and a hydroxyl group.
  • an acid catalyst in a methanol solvent
  • the acid catalyst used in this step include sulfuric acid, hydrochloric acid, P-toluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid. Of these, sulfuric acid and P-toluenesulfonic acid are preferred.
  • the amount used is preferably 1 to: LOO molar equivalent.
  • the reaction temperature varies depending on the solvent used and the like, but is 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time varies from 10 minutes to 48 hours, depending on the solvent used and the reaction temperature.
  • the dehydrating agent to be used is preferably molecular sieves or methyl orthoformate, and more preferably methyl orthoformate.
  • the compound of the formula (6) is treated with a hydrolysis reagent such as sodium hydroxide or sodium hydroxide as necessary, and then reacted with a compound represented by R 4 COHal to thereby react the mixed acid of the formula (8). Anhydrous is obtained. This is reacted with ethylmagnesium promide to obtain a compound of formula (C).
  • R 4 represents an alkyl group or an aryl group, preferably an aryl group, more preferably.
  • one or more hydrogen atoms on the group may be substituted! May be a phenol group, more preferably a 4-dimethylaminophenol group, a 4-jetylaminophenol- Group.
  • Hal represents a halogen atom.
  • Specific examples of the compound represented by R 4 COHal include acetyl chloride, pivaloyl chloride, benzoyl chloride, 4-dimethylaminobenzoyl chloride, 4-jetylamino benzoyl chloride, and the like. Examples thereof include pivaloyl chloride, benzoyl chloride, 4-dimethylaminobenzoyl chloride, and 4-jetylaminobenzoyl chloride, and more preferred are 4-dimethylaminobenzoyl chloride and 4-jetylaminobenzoyl chloride.
  • the obtained compounds of formula (B) and formula (C) can be obtained by ordinary post-treatment, and can be further purified by techniques such as precipitation and silica gel column chromatography. . Moreover, it can use for the following process, without refine
  • ⁇ , ⁇ -dimethylnicotinamide 600 mg, 4.00 mmol was dissolved in 1,2 dichloroethane (1.0 ml), and phosphorus oxychloride (1.25 g, 8.15 mmol) was added dropwise at room temperature.
  • a 1,2 dichloroethane solution 1.0 ml of imidazo [5,1-b] thiazole (250 mg, 2.00 mmol) was added and refluxed for 16 hours.
  • 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with dichloroethane. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was added to a cooled aqueous solution of sodium acetate (250 g, 3.0 mol) (16 L), and the pH was adjusted to 2 with a 20% aqueous sodium acetate solution.
  • 10N aqueous sodium hydroxide solution (1.6 L) was added to the aqueous layer to adjust the pH to 10
  • the mixture was extracted with ethyl acetate Zmethanol (3ZD mixed solvent.
  • the organic layer was filtered, and the filtrate was extracted with 1.3.
  • water (3.65 L) was added to cause precipitation, followed by washing with water and isopropyl alcohol.
  • Z water (6.0 L / 0.74 L) was added and dissolved by heating to 50 ° C.
  • the aqueous layer was allowed to stand at room temperature for 1 day, and the resulting precipitate was collected by filtration.
  • the resulting solid was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) and 2 ethoxycarboru 7- (pyridine-3-yl) carboroimidazo [5, 1-b] thiazole (185 mg, 30 %).

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

イミダゾチアゾール誘導体の製造方法
発明の分野
[0001] 本発明は、力ルバぺネム誘導体の製造中間体として有用なイミダゾチアゾール誘 導体の製造法に関する。
背景技術
[0002] 力ルバぺネム誘導体は、強 、抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スペクトルを示す ことから、有用性の高い j8—ラタタム剤として研究が盛んに行われている。
[0003] WO2002Z42312号公報〖こおいて、本発明者らは、力ルバぺネム環上の 2位に 7 一（1一力ルバモイルメチルピリジ-ゥムー3 ィル）カルボ-ルイミダゾ [5, l—b]チア ゾール基を有する力ルバぺネム誘導体（下記スキーム中の式 (A)の化合物）力 MR S A (メチシリン耐性ブドウ球菌）、 PRSP (ペニシリン耐性肺炎球菌）、インフルエンザ 菌、 βーラクタマーゼ産生菌を含むグラム陽性菌、および、グラム陰性菌に対し強い 抗菌力を有すると共に、 DHP— 1 (腎デヒドロべプチダーゼ 1)に対して高い安定 性を有するとの知見を報告している。
[0004] さらに、 WO2004Z055027号公報〖こおいて、本発明者らは、式 (Α)の化合物の 製造法として、スキーム Αおよびスキーム Βで表される方法を報告しており、それぞれ にお 、て重要中間体として式 (B)および式 (C)で表される化合物を報告して 、る。
[0005] スキーム A
[化 1]
Figure imgf000003_0001
[0006] スキーム B
Figure imgf000004_0001
[0007] さらにこの WO2004Z055027号公報は、式（B)および式（C)で表される化合物 の製造法として、下記スキーム Cを開示している。
[0008] スキーム C
[化 3]
Figure imgf000004_0002
( B ) ( C )
[0009] このスキーム Cの方法では、 2—ブロモイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（式（1)の化合 物)から四工程を経て、式 (B)の化合物を得、更に式 (B)の化合物力ゝらー工程を経て 、式 (C)の化合物を得る。
[0010] しかしながら、このスキーム Cの方法では、式（1)の 7位ニコチノィル化が達成される まで (すなわち、式 (4)の化合物を得るまで)の工程が長いことから製造コスト、収率 の点で改善の余地が残されていた。すなわち、工程数がより短ぐ製造コストの低減 および操作性の向上が図られ、更に安全性が高い、式 (4)の製造方法、すなわち式 (1)の化合物の 7位ニコチノィルイ匕が可能な方法が望まれている。
[0011] 一方で、 Journal of Organic Chemistry, 1977, 4248には、 N, N—ジェチルニコチン アミドとォキシ塩化リンを使ったピロール環のニコチノィルイ匕が報告されて 、る。し力し ながら、同様の反応が、環構成の異なるイミダゾ [5, 1—b]チアゾール環に対して進 行するとは直ちに言い難い。
[0012] また、 Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 860には、ニコチノイルク口リドと塩化ァ ルミ二ゥムを用いたイミダゾロンのニコチノィル化が報告されている。しかしながら、同 様の反応が、環構成の異なるイミダゾ [5, 1— b]チアゾール環に対して進行するとは 直ちに言い難い。
発明の開示
[0013] 本発明者らは、今般、力ルバぺネム誘導体の合成にお!、て鍵反応となる、イミダゾ [ 5, 1 b]チアゾール環の 7位ニコチノィルイ匕の新しい方法を見出した。この方法は、 イミダゾ [5, 1—b]チアゾール環の 7位ニコチノィルイ匕を基本的には一工程で行え、効 率的かつ低コストのものである。本発明は力かる知見に基づくものである。
[0014] すなわち、下記式 (I)で表される化合物の製造方法であって、
[化 4]
Figure imgf000005_0001
(I)
[上記式中、 Aは、水素原子、ハロゲン原子、または— COR1基（ここで R1は、 C ァ
1 - 12 ルキル基または c アルキルォキシ基を表す。）を表す。 ]
1 - 12
下記式（II)：
[化 5]
Figure imgf000005_0002
(II)
[上記式中、 Aは上で定義した通りである]
で表される化合物と、式 (III) :
[化 6]
Figure imgf000006_0001
(III)
[上記式中、 Xは、 NR 3 (ここで、 R2および R3は、同一または異なっていてもよぐ C アルキル基を表すか、または、 R2および R3は一緒になつて—（CH ) n—基（こ
1 -12 2 こで、 nは 2〜8の整数を表す)を表す）、またはハロゲン原子を表す。 ]
とを反応させることを含んでなる、方法。
発明の具体的説明
[0015] 本発明による製造法にあっては、式 (II)の化合物と、式 (III)の化合物とを反応させ て、式 (I)の化合物を得る。本発明によれば、式 (I)の化合物を一工程で得ることがで き、製造時間の短縮 (例えば 1Z3以下)を図ることができる。また、本発明による方法 は、収率および操作性にお!、ても従来法に比較して有利である。
[0016] 本発明による製造方法は二つの具体的態様に分けることが出来る。
式 (mの化合物 式 nm (日.し、 Xは NR aである)の化合物 の ]^丁.程 ω
1
本発明の一つの態様によれば、式 (II)の化合物と、式 (III) (但し、 Xは NR 3で ある）の化合物とを反応させて、式 (I)の化合物を得る（以下では、この反応を工程 (a )ということがある)。
[0017] 反応は、反応に関与しない溶媒中あるいは無溶媒で、無機酸存在下、行うことがで きる。また、反応は好ましくはハロゲンィ匕試薬の存在下行われる。
[0018] 反応に用いられる溶媒は、反応に関与しないものであれば特に限定されないが、そ の具体例としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2 ジクロロエタン、 1, 4 ジォキ サン、ァセトニトリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、ニトロベンゼンなどの、単独ま たは混合溶媒が挙げられ、好ましくは、 1, 2 ジクロロエタン、 1, 4 ジォキサン、ブ チロニトリノレ、ニトロベンゼンである。 [0019] また、ハロゲンィ匕試薬としては、ォキシ塩化リン、ォキシ臭化リン、五塩化リン、塩ィ匕 ォキサリル、塩ィ匕チォニルなどが挙げられ、好ましくはォキシ塩化リンである。用いる 量は、好ましくは 1〜： LOOモル当量である。
[0020] 反応温度は用いられる溶媒などにより異なるが、 0°C〜200°Cが一般的である。ま た、反応時間は、用いられる溶媒、反応温度などにより異なる力 10分〜 24時間で ある。
[0021] 得られた式 (I)の化合物は、通常の一般的な処理をすることにより得られる。さらに、 沈殿化、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの手法により精製することができる。ま た、精製せずに次の工程で用いることも可能である。
[0022] (mのイ^^ nm 日.し、 Xはハロゲン ιι^·である)のイ^^^の ]^丁.程
l
本発明のもう一つの態様によれば、式 (II)の化合物と、式 (III) (但し、 Xはハロゲン 原子である）の化合物とを反応させて、式 (I)の化合物を得る（以下では、この反応を 工程 (b)ということがある）。
[0023] 反応は、反応に関与しない溶媒中あるいは無溶媒で、ルイス酸存在下、行うことが できる。
[0024] 反応に用いられる溶媒は、反応に関与しないものであれば特に限定されないが、そ の具体例としては、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、ァセトニトリル 、プロピオ二トリル、ブチロニトリル、ニトロメタン、ニトロベンゼン、 0—ジクロ口ベンゼン などの、単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくは 1, 2—ジクロロエタン、プチ口- トリルである。
[0025] ルイス酸としては、塩ィ匕アルミニウム、四塩化チタン、塩化スズ、塩化亜鉛、塩ィ匕鉄 、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素などが挙げられ、好ましくは塩ィ匕アルミニウム、四塩 化チタン、塩化スズであり、さらに好ましくは四塩ィ匕チタンである。用いる量は、好まし くは 1〜 100モノレ当量である。
[0026] 反応温度は用いられる溶媒などにより異なるが、 0°C〜200°Cが一般的である。ま た、反応時間は用いられる溶媒、反応温度などにより異なる力 10分〜 120時間で ある。 [0027] 得られた式 (I)の化合物は、通常の一般的な処理をすることにより得られる。また、 後処理の際、反応液に低級アルコールを加え、式 (I)をハロゲンィ匕水素塩として得る ことが出来る。低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、 n—プロピルアルコ ール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどが挙げられ、好ましくはメタノール、ェ タノールである。得られるハロゲン化水素塩はルイス酸に対応するが、好ましくは塩酸 塩、臭化水素塩である。さらに、沈殿化、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの手 法により精製することができる。また、精製せずに次の工程で用いることも可能である
[0028] 式（1)、式（11)、および式（III)の化合物
本明細書における式 (1)、式 (11)、および式 (III)において、基または基の一部として の「アルキル基」という語は、特にことわらない限り、直鎖状、分岐鎖状、環状またはこ れらの組み合わせのアルキル基を意味する。また、「C アルキル基」
1 - 12 t\、う場合の「
C 」とは、アルキル基の炭素数が 1〜12であることを意味する。
1 - 12
[0029] このアルキル基の具体例としては、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、 i プロピ ル基、 n ブチル基、 i ブチル基、 s ブチル基、 t ブチル基、ペンチル基、へキシ ル基、ォクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、シクロプロピル基、シクロプチ ル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基な どが挙げられる。本発明にあって、アルキル基は、好ましくは C アルキル基であり、
1-6
更に好ましくは C アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基
1-4
、 i プロピノレ基、 n—ブチノレ基、 i ブチノレ基、 S ブチノレ基、 t ブチノレ基、シクロプ 口ピル基、シクロブチル基などが挙げられる。
[0030] また、同様に、式 (I)、式 (II)、および式 (III)にお 、て、基または基の一部としての「 アルキルォキシ基」という語の「アルキル」は、特にことわらない限り、基が直鎖状、分 岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせのアルキル基を意味する。また、「c 了
1 - 12 ルキルォキシ基」と!/、う場合の「C 」とは、アルキル基の炭素数が 1〜 12であること
1 - 12
を意味する。
[0031] このアルキルォキシ基の具体例としては、メチルォキシ基、ェチルォキシ基、 n—プ 口ピルォキシ基、 i プロピルォキシ基、 n ブチルォキシ基、 i ブチルォキシ基、 s— ブチルォキシ基、 t ブチルォキシ基、ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、ォクチ ルォキシ基、ノ-ルォキシ基、デシルォキシ基、ドデシルォキシ基、シクロプロピルォ キシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基、 シクロへプチルォキシ基、シクロォクチルォキシ基などが挙げられる。本発明にあつ て、アルキルォキシ基は、好ましくは C アルキル基を表し、更に好ましくは C ァ
1 - 6 1 -4 ルキル基であり、例えば、メチルォキシ基、ェチルォキシ基、 n プロピルォキシ基、 i プロピルォキシ基、 n ブチルォキシ基、 i ブチルォキシ基、 s ブチルォキシ基、 t ブチルォキシ基などが挙げられる。
[0032] 本発明にお!/、て、上記のアルキル基およびアルキルォキシ基は、場合によって置 換されていてもよい。すなわち、アルキル基またはアルキルォキシ基上の一またはそ れ以上の水素原子が、同一または異なって 、てもよ 、一またはそれ以上の置換基に より置換されていてもよい。これら置換基の具体例としては、ハロゲン原子、アルキル ォキシ基、アミノ基、水酸基などが挙げられる。
[0033] また、本明細書における式 (I)および式 (II)にお 、て、 Aは水素原子、ハロゲン原子 、または COR1基であり、より好ましくは、水素原子、塩素原子、臭素原子または COR1基であり、更に好ましくは臭素原子または— COR1基である。ここで、 R1は C
1 - 6 アルキル基または C アルキルォキシ基であり、より好ましくは C アルキル基また
1 -6 1 -4
はじ アルキルォキシ基であり、更に好ましくは、メチル基、ェチル基、メチルォキシ
1 -4
基またはェチルォキシ基である。
[0034] また、式（III)にお!/、て、 Xは— NR 3基またはハロゲン原子を表す。ここで、 R2およ び R3は、好ましくは同一または異なって C アルキル基、または R2および R3がー緒
1 -6
になって一（CH ) n—基 (nは 2〜6の整数である）を表し、より好ましくは、同一または
2
異なって C アルキル基、または R2および R3が一緒になつて—（CH；^—基(11は4
1 -4 2
〜6の整数である）を表す場合であり、更に好ましくは R2および R3が同一または異な つてメチル基、ェチル基を表す場合である。また、 Xは好ましくは塩素原子または臭 素原子であり、更に好ましくは塩素原子である。
[0035] 本明細書にぉ 、て、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素 原子を表す。また、本明細書において、ァミノ基とは、無置換アミノ基、ジアルキルアミ ノ基、環状アルキルアミノ基を表す。
[0036] 式（I)の化合物の好ましい具体例としては、 7 （ピリジン 3 ィル)カルボ-ルイミ ダゾ [5, l—b]チアゾール、 2 ブロモー 7 （ピリジンー3 ィル）カルボ-ルイミダゾ [ 5, 1— b]チアゾール、 2 エトキシカルボ-ルー 7— (ピリジン— 3—ィル）カルボ-ル イミダゾ [5, l—b]チアゾール、 2 プロピオ-ルー 7 （ピリジンー3 ィル）カルボ- ルイミダゾ [5, 1—b]チアゾール等が挙げられる。
[0037] また、式（II)の化合物の好ま 、具体例としては、イミダゾ [5, 1— b]チアゾール、 2 ーブロモーイミダゾ [5, l—b]チアゾール、 2 エトキシカルボ-ルーイミダゾ [5, l—b ]チアゾール、 2 プロピオ-ルーイミダゾ [5, 1— b]チアゾール等が挙げられる。
[0038] 式（III)の化合物の好ましい具体例としては、 N, N ジメチルニコチンアミド、 N, N —ジェチルニコチンアミド、 N, N ジイソプロピルニコチンアミド、ニコチノイルクロリド 等が挙げられる。
[0039] 式 (II)の化合物の製诰
本発明による方法にあっては、式 (II)の化合物として、 Aがハロゲン原子であるもの に加え、 Aがー COR1である化合物を利用することができる。後者は前者よりも安価に 入手または合成が可能な化合物である。よって、 Aが— COR1である式 (II)の化合物 力も式 (I)の化合物を製造可能な本発明による方法は、製造コストの観点にお 、て有 利である。
[0040] 例えば、以下のスキーム Dに記載のとおり、 Aがー COR1である式 (I)の化合物（好 ましくは、 R1 =ェチル基）（スキーム中の式（e)の化合物）を、 Aが— COR1である式（I I)の化合物 (好ましくは、 R1 =ェチル基）（スキーム中の式 (d)の化合物）を経由して 合成することが出来る。
[0041] スキーム D
[化 7] H2NJ HCHO
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
力ルバぺネム誘導体の合成
式 (I)の化合物力 力ルバぺネム誘導体への合成は、例えば以下のスキ つて行うことが出来る。
スキーム E
[化 8]
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
[0043] まず、式 (I)の化合物から、 WO2004Z055027号公報に記載の方法に準じて、 式 (B)の化合物へと導き、式 (C)の化合物を経由して、または経由せずに、式 (A)の 化合物、すなわち力ルバぺネム誘導体を得ることが出来る。
[0044] スキーム Dの式（eM匕合物（すなわち、 Aがー COR1である式 (I)の化合物（好ましく は、 R1:ェチル基)）を式 (C)の化合物へ変換する方法の具体的スキームは以下に 示される通りである。
[0045] スキーム F
[化 9]
Figure imgf000013_0001
[0046] 上記スキームにお 、て、 R4は C アルキル基、またはァリール基を示し、 Xはハロ
1- 12
ゲン原子を示す。ここで、ァリール基は、好ましくは 6〜 14員芳香環（単環式〜三環 式)である。その具体例としては、フエ-ル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、ビフ ェニル基、 2—アンスリルナフチル基などが挙げられ、好ましくはフエ-ル基である。こ のァリール基は、場合によって置換されていてもよい。すなわち、ァリール基上の一ま たはそれ以上の水素原子が、同一または異なって!/、てもよ 、一またはそれ以上の置 換基により置換されていてもよい。これら置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ァ ルキル基、アルキルォキシ基、アミノ基、水酸基などが挙げられる。
[0047] 上記スキームにおいて、式（e)の化合物（すなわち、 Aがー COR1である式 (I)の化 合物 (好ましくは、 =ヱチル基)）を、必要に応じて、水酸化ナトリウム等加水分解 試薬にて処理した後、メタノール溶媒中酸触媒存在下、反応させることで式 (6)の化 合物を得る。この工程で用いられる酸触媒としては、硫酸、塩酸、 P-トルエンスルホン 酸、メタンスルホン酸などが挙げられる。好ましくは硫酸、 P-トルエンスルホン酸である 。用いる量は、好ましくは 1〜： LOOモル当量である。
[0048] 反応温度は用いられる溶媒などにより異なるが、 0°C〜100°Cである。反応時間は、 用いられる溶媒、反応温度などにより異なるが 10分〜 48時間である。
[0049] また、反応系中から水分を除去することが好ましぐモレキュラーシーブス、シリカゲ ル、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、オルトギ酸メチル等の脱水剤をカロえ る、またはディーンスタークのような脱水装置を用いた還流により留去する。用いる脱 水剤としては、好ましくはモレキュラーシーブス、オルトギ酸メチル等であり、更に好ま しくはオルトギ酸メチルである。 [0050] 式 (6)の化合物は、必要に応じて水酸ィ匕ナトリウム等加水分解試薬にて処理した後 、 R4COHalで表される化合物を反応させることで式 (8)の混合酸無水物が得られる 。これにェチルマグネシウムプロミドを反応させて、式 (C)の化合物を得る。ここで、 R4 はじ アルキル基またはァリール基を示し、好ましくはァリール基であり、より好まし
1 - 12
くは基上の一以上の水素原子が置換されて!、ても良 、フエ-ル基であり、更に好まし くは 4ージメチルァミノフエ-ル基、 4ージェチルァミノフエ-ル基である。 Halはハロゲ ン原子を表す。
[0051] R4COHalで表される化合物の具体例としては、ァセチルクロライド、ピバロイルク口 ライド、ベンゾイルク口ライド、 4ージメチルァミノべンゾイルク口ライド、 4ージェチルァ ミノべンゾイルク口ライドなどが挙げられ、好ましくはピバロイルク口ライド、ベンゾイルク 口ライド、 4ージメチルァミノべンゾイルク口ライド、 4ージェチルァミノべンゾイルクロラ イドが挙げられ、更に好ましくは 4ージメチルァミノべンゾイルク口ライド、 4ージェチル ァミノべンゾイルク口ライドである。
[0052] 得られた式 (B)および式 (C)の化合物は、通常の後処理をすることにより得ることが 出来、さらに、沈殿化、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの手法により精製する ことができる。また、精製せず次工程に用いることができる。
実施例
[0053] 実施例 1
7—（ピリジン 3—ィル）カルボ二ルイミダゾ「5. l—blチアゾール（工程（a) )
アルゴン雰囲気下、 1, 2 ジクロロェタン（1.0 ml)に Ν,Ν—ジメチルニコチンアミド（ 600 mg, 4.00 mmol)を溶解させ、室温でォキシ塩化リン (1.25 g, 8.15 mmol)を滴下し た。イミダゾ [5, 1— b]チアゾール（250 mg, 2.00 mmol)の 1, 2 ジクロロエタン溶液 (1 .0 ml)をカ卩え、 16時間還流させた。 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて反応をとめ、 ジクロロェタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行 、、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系：酢酸ェチル Zメタノ ール = 10Zl)で精製し、 7— (ピリジン— 3—ィル)カルボ-ルイミダゾ [5, 1— b]チア ゾール（160 mg, 35%)および 5 （ピリジン 3 ィル）カルボ-ルイミダゾ [5, l—b]チ ァゾール (31 mg, 6.7%)を得た。 7- (ピリジン 3—ィル）カルボ-ルイミダゾ [5, l—b]チアゾール
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ (ppm) 7.20 (1H, d), 7.45 (1H, ddd), 7.63 (1H, d), 8.1
3
0(1H, s), 8.78 (1H, dd), 8.83 (1H, dt), 9.72 (1H, dd); FABMS m/z 230 (M+H)+
5—（ピリジン 3—ィル）カルボ-ルイミダゾ [5, l—b]チアゾール
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ (ppm) 7.21 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 8.7
3
2(1H, dd), 8.78-8.83 (2H, m), 9.63 (1H, dd); FABMS m/z 230 (M+H)+
[0054] 実施例 2
2 ブロモー 7 （ピリジン 3 ィル）カルボ二ルイミダゾ「5. 1— blチアゾール（工程 窒素雰囲気下、ニトロベンゼン（125 ml)に Ν,Ν—ジェチルニコチンアミド（890 g, 5.0 mol)を溶解させ、室温でォキシ塩化リン (460 g, 3.0 mol)をカ卩えた。 2 ブロモ—イミ ダゾ [5, 1— b]チアゾール（220 g, 1.0 mol)の-トロベンゼン溶液 (750 ml)を加え、 85 °Cで 2時間撹拌した。反応液を冷却した酢酸ナトリウム (250 g, 3.0 mol)水溶液（16 L) に加え、更に 20%酢酸ナトリウム水溶液で pHを 2に調節した。酢酸ェチル (7.5 L)で 2 回洗浄した後、水層に 10N水酸化ナトリウム水溶液（1.6 L)を加えて pHを 10に調節し 、酢酸ェチル Zメタノール（3ZD混合溶媒で抽出した。有機層をろ過し、濾液を 1.3 Lまで減圧濃縮した後、水（3.65 L)を加えて沈殿させた。水で洗浄した後、イソプロピ ルアルコール Z水（6.0 L/0.74 L)をカ卩え、 50°Cに加温して溶解させた。活性炭（65 g)およびイソプロピルアルコール（1.4 L)を加えて 30分撹拌し、セライトろ過をした。 濾液を 2.0 Lまで減圧濃縮した後、氷冷した。析出物を濾取した後、冷 33%イソプロピ ルアルコール水溶液で洗净した。得られた固体を乾燥させ、 2 ブロモー 7 （ピリジ ン— 3—ィル）カルボ-ルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（99 g, 32%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ (ppm) 7.47 (1H, ddd), 7.69 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.7
3
8 (1H, dd), 8.82 (1H, dt), 9.73 (1H, dd); FABMS m/z 308, 310 (M+H)+
[0055] 実施例 3
2 ブロモー 7 （ピリジン 3 ィル）カルボ二ルイミダゾ「5. 1— blチアゾール（工程 l
窒素雰囲気下、 2-ブロモイミダゾチアゾール（20.0 g, 98.5 mmol)とニコチノイルク口 ライド'塩酸塩（87.7g, 492 mmol)をジクロロェタン（200g)に懸濁させ，還流温度 (86°C )で四塩化チタン（93.4g, 492 mmol)を約 20分かけて滴下し，そのまま還流温度で 57 時間反応を行った。その後 40°Cまで冷却しメタノール（94.7g, 295 mmol)を約 30分か けて滴下した。 30分撹拌した後 20°Cに冷却し析出した固体をろ取した。固体をメタノ ールで洗浄し淡黄色の 2 ブロモ 7 (ピリジン 3 ィル）カルボ-ルイミダゾ [5,
1 b]チアゾール ·塩酸塩を得た (30.1 g,収率 72.6%,—塩酸塩)。
JH- NMR (300MHz,DMSO-d6,TMS): δ (ppm) 7.85-7.90 (1H, t), 8.52 (1H, s), 8.54 (lH,s), 8.93 (1H, dd), 8.97—9.00 (1H, m), 9.70 (1H, s); EIMS m/z 307.92 (M+H)+ [0056] 実施例 4
2 エトキシカルボ二ルー 7 （ピリジン 3 ィル）カルボ二ルイミダゾ「5. l—blチア ゾール（工程（a) )
アルゴン雰囲気下、ニトロベンゼン（2.0 ml)に Ν,Ν ジェチルニコチンアミド（1.8 g, 10.1 mmol)を溶解させ、室温でォキシ塩化リン (900 ml, 9.66 mmol)を滴下した。 2— エトキシカルボ-ルーイミダゾ [5, l—b]チアゾール（400 mg, 2.04 mmol)の-トロベン ゼン溶液 (2.0 ml)を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液に反応液をカ卩え、酢酸ェチルで分液操作を行った。水層を室温で 1日静 置し、生じた沈殿を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢 酸ェチル）で精製し、 2 エトキシカルボ-ルー 7— (ピリジン— 3—ィル）カルボ-ル イミダゾ [5, 1— b]チアゾール (185 mg, 30%)を得た。
[0057] 一方、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製して、 2—エトキシカルボ 二ルー 5 （ピリジン 3 ィル）カルボ-ルイミダゾ [5, l—b]チアゾール (51 mg, 8.3% )を得た。
2 エトキシカルボ-ルー 7— (ピリジン— 3—ィル）カルボ-ルイミダゾ [5, 1— b]チア ゾーノレ
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ (ppm) 1.43 (3H, t), 4.45 (2H, q), 7.46 (1H, ddd), 8.1
3
5 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.79 (1H, dd), 8.82 (1H, dt), 9.74 (1H, dd); EIMS m/z 301 2 エトキシカルボ-ルー 5— (ピリジン— 3—ィル）カルボ-ルイミダゾ [5, 1— b]チア ゾーノレ
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ (ppm) 1.44 (3H, t), 4.46 (2H, q), 7.44-7.51 (2H, m),
3
8.79-8.86 (2H, m), 9.29 (1H, d), 9.66 (1H, dd); EIMS m/z 301
[0058] 実施例 5
2 エトキシカルボ二ルー 7 （ピリジン 3 ィル）カルボ二ルイミダゾ「5. 1— blチア ゾール（工程 (b) )
アルゴン雰囲気下、 1 , 2—ジクロロェタン（5.0 ml)に 2—エトキシカルボ-ルーイミ ダゾ [5, 1— b]チアゾール（200 mg, 1.0 mmol)及びニコチノイルクロリド（1.78 g, 10 m mol)を加えて懸濁させた。氷冷下で四塩化チタン (3.3 ml, 30 mmol)をカ卩えた後、 8 時間還流させた。炭酸水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた後、酢酸ェチルで 抽出した。得られた有機層を高速液体クロマトグラフィー（カラム： Cosmosil 4.6x150 m m、 展開系：ァセトニトリル/リン酸バッファー =4/6)で分析し、 2 エトキシカルボ 二ルー 7 （ピリジン 3 ィル）カルボ-ルイミダゾ [5, 1— b]チアゾールを確認した（ 反応収率 77%)。
[0059] 実施例 6
2 プロピオ二ルー 7 （ピリジン 3 ィル）カルボ二ルイミダゾ「5. l—blチアゾール (T (a) )
アルゴン雰囲気下、 1 , 2 ジクロロェタン（1.0 ml)に Ν,Ν—ジメチルニコチンアミド（ 610 mg, 4.10 mmol)を溶解させ、室温でォキシ塩化リン (1.27 g, 8.30 mmol)を滴下し た。 2 プロピオ-ルーイミダゾ [5, l—b]チアゾール（360 mg, 2.00 mmol)の 1 , 2— ジクロロェタン溶液 (3.0 ml)をカ卩え、 16時間還流させた。 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を 加えて反応をとめ、ジクロロェタン Zメタノール（5ZD混合溶媒で抽出した。有機層 を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系：酢酸ェチ ル Zメタノール = 10Zl)で精製し、 2 プロピオ-ルー 7— (ピリジン— 3—ィル）力 ルポ-ルイミダゾ [5, l—b]チアゾール（160 mg, 28%)および 2 プロピオ-ルー 5—（ ピリジン 3 ィル）カルボ-ルイミダゾ [5, l—b]チアゾール (30 mg, 11%)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ): δ (ppm) 1.29 (3Η, t), 2.96 (2H, q), 7.46 (1H, ddd), 8.1
3
6(1H, s), 8.21 (1 , s), 8.78-8.83 (2H, m), 9.75 (1H, dd); FABMS m/z 286 (M+H)+ [0060] 製造例 1
5—エトキシカルボニル- 2-ホルミルアミノメチルチアゾール（スキーム Dの式（c)の化
W098Z29139号公報に記載の方法により合成したスキーム Dの式 (a)の化合物（ 5g, 42.37 mmol)を DMF (50 ml)で溶解した。この溶液に臭化ナトリウム（15.2g)を投 入し、溶液温度を 40°Cとした。また、別のナスフラスコに N- (チォ力ルバモイルメチル） ホノレムアミド (スキーム Dの (b)) (28 g, 148.94 mmol)を DMF (100 ml)に溶解し、 0°Cに 冷却した後 4N—塩ィ匕水素/ジォキサン溶液（19 ml)を 15分かけて滴下した。スキー ム Dの (a)の溶液を 40°Cに保ちながら、 N- (チォ力ルバモイルメチル)ホルムアミドの混 合溶液を 1時間かけて滴下し、さらに 3時間反応液の液温を 40°Cに保ちながら攪拌し た。反応終了後、 DMFを約 80 ml減圧溜去し、残った溶液中に析出した固体をろ過 した。母液に飽和重曹水 50 mlと水 130 ml投入した後、酢酸ェチル 150 mlで抽出を 2 回繰り返した。有機層を 15%食塩水で 2回洗浄し、 Na SO乾燥を行った。得られた母
2 4
液に 1 gの活性炭を投入し、 1時間攪拌後ろ過した。母液を 40 mほで減圧濃縮し、溶 液を 0°Cに冷却し晶析させた。へキサン 10 mlを投入した後、 24時間反応液を 0°Cに 保ち攪拌した。結晶をろ取し、減圧乾燥して 5—エトキシカルボ-ル -2-ホルミルアミノ メチルチアゾール (スキーム Dの式（c)の化合物）（3.47 g, 38%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, CDCl )： δ (ppm) 1.33 (3H, t), 4.31 (1H, q), 4.74 (2H, d), 6.84 (
3
1H, brs), 8.23 (1H, s), 8.28 (1H, s)
[0061] 製造例 2
2—エトキシカルボ二ルイミダゾ「5. 1— blチアゾール (スキーム Dの式 (d)の化合物） 5—エトキシカルボ-ル- 2-ホルミルアミノメチルチアゾール（スキーム Dの（c) ) (5.9 g, 23.69 mmol)とトルエン (60 ml)を投入した。 60°Cに加熱した後、ォキシ塩化リン（5.4 4 g)とトルエン (12 ml)の混液を滴下し、 1時間攪拌した。反応終了後 0°Cに冷却した 後、 0.5N塩酸水 50mlを投入し分液した。水層をトルエン (30 ml)で洗浄した後、 0°Cに 冷却し、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で水層の pHを 6.9に調製して晶析させた。ろ過後 、結晶を水 10 mlで洗浄し、減圧乾燥を行って 2—エトキシカルボ-ルイミダゾ [5, 1 - b]チアゾール (スキーム Dの（d) ) (5.02 g, 97%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCl ): δ (ppm) 1.39 (3H, t), 4.40 (IH, q), 7.11 (IH, s), 8.07 (
3
IH, s), 8.11 (IH, s)
[0062] 製造例 3
2 ブロモー 7 ジメトキシ（ピリジン 3 ィル）メチルイミダゾ「5. 1— blチアゾール（ (B)のィ ）
2 ブロモ—7— (ピリジン— 3—ィル）カルボ-ルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール（235 g, 0.75 mol)にメタノール（1.5 L)およびオルトギ酸メチル（2.39 kg, 22.5 mol)をカロえ て懸濁させた。トシル酸 1水和物（1 .44 kg, 7.5 mol)をカ卩えた後、 60°Cで 19時間撹 拌した。オルトギ酸メチル (400 g, 3.75 mol)を 3回、 2時間おきに加えた後に、氷冷下 、 28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 (2.35 L, 9.0 mol)で反応を停止させた。メタ ノール (580 ml)をカ卩えて室温で撹拌した後にセライトでろ過した。濾液に水（1.5 L)を 加えた後、 2.2 Lまで減圧濃縮し、 10%食塩水を加えた。酢酸ェチルで抽出し、 10% 食塩水で洗浄した後に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 750 mほで減 圧濃縮した。室温で撹拌した後、析出物を濾取し、冷酢酸ェチルで洗浄し、乾燥させ 、 2 ブロモー 7 ジメトキシ（ピリジンー3 ィル)メチルイミダゾ [5, l—b]チアゾール (190 g, 70%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ (ppm) 3.21 (6Η, s), 7.24-7.29 (IH, m), 7.44 (IH, s),
3
7.90 (IH, ddd), 8.52 (IH, dd), 8.73 (IH, d)
[0063] 製诰例 4
2 ェトキシカルボニル 7 ジメトキシ（ピリジン 3 ィル）メチルイミダゾ「5. l -bl チアゾール (スキーム Eの式 (C)の化合物）
2 エトキシカルボ-ルー 7 （ピリジン 3 ィル）カルボ-ルイミダゾ [5, l—b]チ ァゾール (1.0 g, 3.7 mmol)をテトラヒドロフラン（50 ml)に溶解し、 5N水酸化ナトリウム 水溶液 (30 ml)を加えて、 50°Cに加熱した。 1時間激しく撹拌した後、室温に戻し、酢 酸ェチルで分液した。水層を 1N塩酸で pH4に調節した後に冷却した。得られた沈殿 を濾取した後、水で洗浄し、乾燥させて 2 カルボキシルー 7 （ピリジン 3 ィル） カルボ-ルイミダゾ [5, 1—b]チアゾールを得た。
[0064] 2 カルボキシルー 7 （ピリジン 3 ィル）カルボ-ルイミダゾ [5, l—b]チアゾー ル（11.5 g, 42 mmol)をメタノール（230 ml)に懸濁させ、 p-トルエンスルホン酸 1水和 物（80.7 g, 420 mmol)およびオルトギ酸メチル（140 ml, 1.3 mol)をカ卩えた。 1日間還 流させた後に、オルトギ酸メチル (40 ml)およびメタノール（20 ml)をカ卩えて、更に還 流させ、 9時間後に氷冷下、 28%ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液（100 g)に注い で反応を停止した。析出物をろ過した後、有機層を減圧濃縮し、酢酸ェチルに溶解 した。リン酸緩衝溶液で分液した後に、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール Zテトラヒドロフラン (35 ml/70 ml)の混合 溶媒に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 (35 ml)を加えて 2時間激しく撹拌した。減 圧下、有機溶媒を留去した後に凍結乾燥させ、 2 カルボキシルー 7 ジメトキシ (ピ リジン— 3—ィル)メチルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール ナトリウム塩を得た。
[0065] アルゴン雰囲気下、 2—カルボキシル—7 ジメトキシ（ピリジン— 3—ィル)メチルイ ミダゾ [5, 1— b]チアゾール ナトリウム塩 (2.1 g)にテトラヒドロフラン (63 ml)をカ卩えて 懸濁させ、氷冷下でピバロイルクロリド（1.2 ml)を滴下した。液体高速クロマトグラフィ 一（ァセトニトリル/リン酸緩衝溶液 =6/4)で 2—カルボキシル—7 ジメトキシ (ピリ ジン一 3 ィル)メチルイミダゾ [5, 1—b]チアゾールが消失したことを確認した後に、 78°Cに冷却し、ェチルマグネシウムブロミド（0.86M, 14.6 ml)を滴下した。 2時間撹 拌後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液で反応を停止させ、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した後に、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール Z酢酸ェチル = 1/10)で精製し、更に酢酸 ェチルから再結晶化を行 、、 2 エトキシカルボ-ルー 7 ジメトキシ（ピリジン 3— ィル)メチルイミダゾ [5, l—b]チアゾール (510mg, 25%)を得た。
[0066] 製造例 5
2 プロピオ二ルーイミダゾ「5. 1— blチアゾールの合成
アルゴン雰囲気下、 2 ブロモーイミダゾ [5, l—b]チアゾール (16.5 g, 81 mmol)の テトラヒドロフラン溶液 (200 ml)を一 30°Cに冷却し、ェチルマグネシウムブロミド (0.89 M, 100 ml)を加え、 40分撹拌した。 N—メチル N—メトキシプロピオンアミド（10.5 g, 90 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（100 ml)をカ卩えた後に 15°Cまで昇温し、 3. 5時間 撹拌した。飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩えて反応を停止させ、酢酸ェチルで抽 出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮をし、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル→酢酸ェチル zメタノール = 10/1)で 精製して、 2—プロピオ-ルーイミダゾ [5, 1—b]チアゾール (11.8 g, 80%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ (ppm) 1.26 (3H, t), 2.89 (2H, q), 7.11 (1H, s), 8.06 (
3
1H, s), 8.09 (1H, s); FABMS m/z 181 (M+H)+

Claims

請求の範囲
下記式 (I)で表される化合物の製造方法であって、
Figure imgf000022_0001
(I)
[上記式中、 Aは、水素原子、ハロゲン原子、または COR1基 ：で R1は、 C ァ
-12 ルキル基または C アルキルォキシ基を表す。）を表す。 ]
下記式（II)：
[化 2]
Figure imgf000022_0002
(II)
[上記式中、 Aは上で定義した通りである]
で表される化合物と、式 (III) :
[化 3]
Figure imgf000022_0003
(III)
[上記式中、 Xは、 NR 3 (ここで、 R2および R3は、同一または異なっていてもよぐ C アルキル基を表すか、または、 R2および R3は一緒になつて—（CH )n—基 (こ こで、 nは 2〜8の整数を表す)を表す）、またはハロゲン原子を表す。 ] とを反応させることを含んでなる、方法。
[2] 前記式 (Π)と、式 (III) (但し、 Xは— NR 3を表す)とをハロゲン化試薬存在下反応 させる、請求項 1に記載の製造方法。
[3] 前記式 (II)と、式 (III) (但し、 Xはハロゲン原子を表す）とをルイス酸存在下反応させ る、請求項 1に記載の製造方法。
[4] 反応終了後に反応液に低級アルコールをカ卩え、式 (I)をハロゲンィ匕水素塩として取 り出すことを含んでなる、請求項 3に記載の製造方法。
[5] ルイス酸が塩ィ匕アルミニウム、四塩化チタン、または、塩化スズである、請求項 3また は 4に記載の製造方法。
[6] ルイス酸が四塩ィ匕チタンである、請求項 3〜5のいずれか一項に記載の製造方法。
[7] 低級アルコール力メタノール、または、エタノールである請求項 4〜6のいずれか一 項に記載の製造方法。
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