WO2007010144A1 - Dérivés de n-(hétéroaryl)-1-hétéroarylalkyl-1h-indole-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique - Google Patents

Dérivés de n-(hétéroaryl)-1-hétéroarylalkyl-1h-indole-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique Download PDF

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indole
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alkyl
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André MALANDA
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to compounds derived from ⁇ / - (heteroaryl) -1-heteroarylalkyl-1H-indole-2-carboxamides, which have an antagonistic activity in vitro and in vivo for TRPV1 (or VR1) type receptors.
  • a first subject of the invention relates to the compounds corresponding to the general formula (I) below.
  • Another subject of the invention relates to processes for the preparation of the compounds of general formula (I).
  • Another subject of the invention relates to the use of the compounds of general formula (I) in particular in drugs or in pharmaceutical compositions.
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 - C 7 -cycloalkyl-Ci-C 3 - alkylene, d-Ce-fluoroalkyl, C r C 6 -alkoxyl, C r C 6 -fluoroalcoxyle, cyano,
  • W represents a fused bicyclic group of formula:
  • A represents a 5- to 7-membered heterocycle comprising from one to three heteroatoms selected from O, S or N; the carbon atom (s) of A being optionally substituted by one or more groups selected from a hydrogen atom or a d-Ce-alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-CrC 3 group; -alkylene, C r C 6 fluoroalkyl, aryl, aryl- C 1 -C 6 -alkylene, oxo or thio; the nitrogen atom (s) of A being optionally substituted with R 6 when the nitrogen is adjacent to a carbon atom substituted by an oxo group, or by R 7 in the other cases; n is 1, 2 or 3; Y represents a heteroaryl optionally substituted by one or more groups chosen from a halogen atom or a C r C 6
  • Ri and R 2 independently of one another, a hydrogen atom or a C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 -alkylene, aryl-C 1 -C 6 -alkylene or aryl; or R 1 and R 2 forming together with the nitrogen atom carrying them an azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl group, this group being optionally substituted by a C 1 -C 6 group -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl--C 3 - alkylene, aryl-C r C 6 -alkylene or aryl; R 3 and R 4 represent, independently of one another,
  • the sulfur atom (s) of the heterocycle A or the heteroaryl Y may be in oxidized form (S (O) or S (O) 2 ); the nitrogen atom (s) of the heterocycle A or of the heteroaryl Y may be in oxidized form (N-oxide),
  • group W of indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzothiophenyl, dihydrobenzothiophenyl, benzoxazolyl, dihydrobenzoxazolinyl, isobenzofuranyl, dihydroisobenzofuranyl, benzimidazolyl or dihydrobenzimidazolyl groups.
  • a first subgroup of compounds consists of the compounds for which X 1 , X 2 , X 3 , X 4 represent, independently of one of the other, a hydrogen or halogen atom, e.g. a fluorine atom, or a C r C 6 alkyl group, for example a tert-butyl group, or Ci-C 6 fluoroalkyl, for example trifluoromethyl.
  • a hydrogen or halogen atom e.g. a fluorine atom, or a C r C 6 alkyl group, for example a tert-butyl group, or Ci-C 6 fluoroalkyl, for example trifluoromethyl.
  • a second subgroup of compounds consists of the compounds for which:
  • Xi, X 2, X3, X4 independently of one another, a hydrogen or halogen atom, e.g. a fluorine atom, or a C 6 alkyl group, for example a tert-butyl group, or C r C 6 fluoroalkyl, for example trifluoromethyl, or a group NR 1 R 2, R and R 2 being as defined in general formula (I), for example a dimethylamine group.
  • halogen atom e.g. a fluorine atom, or a C 6 alkyl group, for example a tert-butyl group, or C r C 6 fluoroalkyl, for example trifluoromethyl, or a group NR 1 R 2, R and R 2 being as defined in general formula (I), for example a dimethylamine group.
  • a third subgroup of compounds consists of the compounds for which: X 2 is different from a hydrogen atom.
  • a fourth subgroup of compounds consists of the compounds for which: W represents a fused bicyclic group of formula: 1
  • W is chosen from indolinyl, isoindolyl, isoindolinyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzothiophenyl, dihydrobenzothiophenyl, benzoxazolyl, dihydrobenzoxazolinyle, isobenzofuranyl, dihydroisobenzofuranyle, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, indolyl, indazolyl, benzothiazolyl, isobenzothiazolyle, dihydroisobenzothiazolyle, benzotriazolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl , isoquinolinyl, dihydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydrobenzoxazinyl, dihydr
  • a fifth subgroup of compounds consists of the compounds for which:
  • W represents a fused bicyclic group of formula:
  • W is selected from benzimidazolyl and indolyl; and / or the at least one carbon atom of A being optionally substituted with one or more C 1 -C 6 -alkyl groups, for example methyl; and / or the nitrogen atom (s) of A being optionally substituted with R 7 , R 7 representing a C 1 -C 6 -alkyl group, for example methyl.
  • a sixth subgroup of compounds is constituted by the compounds for which: W is chosen from benzimidazol-5-yl and indol-5-yl groups; and or or the carbon atoms of A optionally being substituted by one or more groups C r C 6 -alkyl, for example methyl; and / or the one or more nitrogen atoms of A being optionally substituted with R 7, R 7 representing a C r C 6 alkyl, e.g. methyl.
  • a seventh subgroup of compounds is composed of compounds for which:
  • W represents a fused bicyclic group of formula:
  • W is selected from benzimidazolyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolinyl, tetrahydroquinolinyl and benzoxazinyl; and / or the one or more carbon atoms of A optionally being substituted by one or more groups C r C 6 -alkyl, for example methyl or isopropyl, RCJC-fiuoroalkyle, for example trifluoromethyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, for example a cyclopropyl, or oxo; and / or the nitrogen atom (s) of A being optionally substituted with R 6 when the nitrogen is adjacent to a carbon atom substituted with an oxo group, R 6 representing a hydrogen atom or a 6 -alkyl-CVC group for example methyl; or by R 7 in the other cases, R 7 representing a C 1 -C 6 -
  • an eighth subgroup of compounds consists of the compounds for which: n is equal to 1 or 2.
  • a ninth subgroup of compounds consists of the compounds for which: Y represents a heteroaryl, for example a pyridinyl, an imidazolyl, a benzimidazolyl, a thiazolyl, a quinolinyl, the heteroaryl being optionally substituted with one or more groups selected from a group C-rC ⁇ -alkyl, for example a methyl, NRiR 2 or aryl-CrC 6 -alkylene, for example benzyl; R 1 and R 2 forming together with the nitrogen atom which carries them a morpholinyl group.
  • a tenth subgroup of compounds consists of compounds for which:
  • Y represents a heteroaryl, chosen from pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, thiazolyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl and quinoxalinyl, the heteroaryl being optionally substituted by one or more groups chosen from a CrC 6 group; -alkyl, for example methyl, Ci-C 6 fluoroalkyl, for example trifluoromethyl, aryl-C r C 6 - alkylene, for example benzyl or 2 NRiR; R 1 and R 2 forming together with the nitrogen atom which carries them a morpholinyl group.
  • an eleventh subgroup of compounds is constituted by the compounds for which: W represents a benzimidazolyl group, the carbon and / or nitrogen atom (s) of said group W being optionally substituted as defined in general formula (I);
  • Y represents an optionally substituted pyridinyl group as defined in the general formula (1).
  • a twelfth subgroup of compounds consists of compounds for which:
  • Xi. X 2 , X 3 > X 4 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom, for example a fluorine atom, or a C 1 -C 6 alkyl group, for example a terbutyl group, C r -C 6 fluoroalkyl, for example trifluoromethyl, or
  • NR 1 R 2 , R 1 and R 2 being as defined in the general formula (I), for example a dimethylamine group
  • W represents a fused bicyclic group of formula:
  • W is selected from benzimidazolyl, indolyl, benzothiazolyl, quinolinyl, tetrahydroquinolinyl, benzoxazinyl; the carbon atom (s) of A being optionally substituted by one or more C 1 -C 6 -alkyl groups, for example methyl or isopropyl, C 1 -C 6 -fluoroalkyl, for example a trifluoromethyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl group, for example cyclopropyl, or oxo; and or the nitrogen atom (s) of A being optionally substituted with R 6 when the nitrogen is adjacent to an oxo-substituted carbon atom, R 6 representing a hydrogen atom or a C 6 -C 6 -alkyl group, for example methyl; or with R 7 in the other cases, R 7 representing a C r C 6 -alkyl
  • Y represents a heteroaryl, selected from pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, thiazolyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, heteroaryl being optionally substituted by one or more groups selected from a group of C 6 -alkyl, for example methyl, C r C 6 fluoroalkyl, for example trifluoromethyl, aryl-Ci-C 6 -alkylene group, for example benzyl or 2 NRiR; R 1 and R 2 forming together with the nitrogen atom which carries them a morpholinyl group.
  • a thirteenth subgroup of compounds consists of the compounds for which: X 1 and X 4 each represent a hydrogen atom;
  • X 2 and X 3 are such that one of them represents a hydrogen atom while the other represents a group chosen from a halogen atom, for example a fluorine atom, or a CrC 6 -alkyl group, for example, a terbutyl group, d 6 -fluoroalkyl, for example a trifluoromethyl group, or NR 1 R 2 , R 1 and R 2 being as defined in the general formula (I), for example a dimethylamine group;
  • W represents a fused bicyclic group of formula:
  • W is selected from benzimidazolyl, benzothiazolyl, quinolinyl, tetrahydroquinolinyl; the carbon atoms of A optionally being substituted by one or more groups C r C 6 -alkyl, for example methyl; and / or the nitrogen atom (s) of A being optionally substituted with R 7 , R 7 representing a C 1 -C 6 alkyl group, for example methyl; n is 1 Y represents a heteroaryl, for example a pyridinyl, pyrazinyl, benzothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl or quinoxalenyl group; heteroaryl being optionally substituted by one or more groups -C 6 -alkyl, for example methyl or NR 1 R 2; R 1 and R 2 forming together with the nitrogen atom which carries them a morpholinyl group.
  • t and z may take the values from 1 to 7, a carbon chain which can have from t to z carbon atoms, for example C 1 -C 3 a carbon chain which can have from 1 to 3 carbon carbon;
  • an alkyl a saturated linear or branched aliphatic group.
  • alkylene a saturated divalent linear or branched alkyl group, for example a C 1-3 -alkylene group, represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, for example a methylene, ethylene, 1-methylethylene propylene
  • cycloalkyl a cyclic carbon group.
  • a fluoroalkyl an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom; an alkoxyl: an -O-alkyl radical in which the alkyl group is as previously defined;
  • a fluoroalkoxyl an alkoxyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom;
  • a thioalkyl a -S-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined;
  • aryl a cyclic aromatic group comprising between 6 and 10 carbon atoms.
  • aryl groups mention may be made of phenyl or naphthyl groups;
  • a heteroaryl a 5- to 10-membered aromatic cyclic group containing from 1 to 4 heteroatoms chosen from O, S or N.
  • imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, furanyl, thiophenyl and oxadiazolyl groups tetrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzothiazolyl, isobenzothiazolyl, benzotriazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl; a heterocycle: a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 7-membered ring group comprising from one to three heteroatoms selected from O, S or N; a halogen
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a following. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • leaving group a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure of an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxyl group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving and references for their preparation groups are given in "Advances in Organic Chemistry", J. March, 5 th Edition, Wiley Interscience, 2001.
  • the compounds of general formula (IV) can be obtained by reaction of a compound of general formula (II) in which X 1 , X 2 , X 3 , X 4 are as defined in the general formula ( I) and B represents a C1-C6-alkoxyl group, with a compound of the general formula (III), wherein Y and n are as defined in the general formula (I) and GP represents a leaving group or GP represents a hydroxyl group.
  • Compounds of general formula (II) are commercially available or prepared according to many methods described in the literature (D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186, TM Williams J.Med.Chem 1993, 36 (9), 1291 JP2001151771A2 for example).
  • n 1, 2 or 3 and GP represents a leaving group such as a chlorine, bromine or iodine atom
  • the compounds of general formula (IV) can be obtained by reaction of the compound of general formula (II) ) with a compound of general formula (III) in the presence of a phosphine such as, for example, triphenylphosphine and a reagent such as, for example, diethyl azodicarboxylate dissolved in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).
  • a phosphine such as, for example, triphenylphosphine
  • a reagent such as, for example, diethyl azodicarboxylate dissolved in a solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).
  • the compound of general formula (I) is then obtained by reacting a compound of general formula (IV), as obtained above, with an amide of the compound of general formula (V), wherein W is such that defined in the general formula (I), at the reflux of a solvent such as toluene.
  • the amide of the compound of general formula (V) is prepared by prior action of trimethylaluminium on the amines of general formula (V).
  • the compounds of general formulas (I), (II) and (IV), in which X 1 , X 2 , X 3 and / or X 4 , represent a cyano group or an aryl group, may be obtained by a coupling reaction, catalyzed by a metal such as palladium, carried out on the corresponding compounds of general formulas (I), (II) and (IV), in which X 1 , X 2 , X 3 and / or X 4 , represents a leaving group, for example bromine, according to methods which are described in the literature or which are known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formulas (I), (II) and (IV), in which X 1 , X 2 , X 3 and / or X 4 , represent a C (O) NR 1 R 2 group can be obtained from corresponding compounds of general formulas (I), (II) and (IV), in which X 1 , X 2 , X 3 and / or X 4 , represent a cyano group, according to methods which are described in the literature or which are known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formulas (I), (II) and (IV), in which X 1 , X 2 , X 3 and / or X 4 , represent a group NR 1 R 2 , NR 3 COR 4 or NR 3 SO 2 R 5 , can be obtained from the corresponding compounds of general formulas (I), (II) and (IV), in which X 1 , X 2 , X 3 , and / or X 4 , represents a nitro group, for example by reduction, and then acylation or sulfonylation, according to methods which are described in the literature or which are known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formulas (I), (II) and (IV), in which X 1 , X 2 , X 3 and / or X 4 , represent a group NR 1 R 2 , NR 3 COR 4 or NR 3 SO 2 R 5 , can be obtained from the corresponding compounds of general formulas (I), (II) and (IV), in which X 1 , X 2 , X 3 , and / or X 4 , for example, represents an atom of bromine by coupling reaction respectively with an amine, an amide or a sulfonamide in the presence of a base, a phosphine and a palladium-based catalyst, according to methods which are described in the literature or which are known from the skilled person.
  • R 7 represents a hydrogen atom
  • R 7 represents a phenylmethyl group
  • catalyzed hydrogenation by palladium for example, or by any method which is described in the literature or which are known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (III) are commercially available described in the literature (Carling RW et al J.Med.Chem, 2004 (47), 1807-1822 or Russel MGN et al. Chem., 2005 (48), 1367-1383) or accessible using methods known to those skilled in the art.
  • the compounds (V) and the other reagents, when their mode of preparation is not described, are commercially available or described in the literature (WO03049702, WO03068749 for example).
  • the invention also relates to compounds of formula (IV 1-35 ) or (V 1-6 ). These compounds are useful as synthesis intermediates for the compounds of formula (I) and, more generally, in the preparation of compounds for therapeutic purposes.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds of general formula (IV 1-35 ) according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds of general formula (IV 1-35 ) according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds of general formula (IV 1-35 ) according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds of general formula (IV 1-35 ) according to the invention. In this table :
  • t-Bu represents an iron / n-butyl group, a methyl group and an ethyl group.
  • Amines (Vi- 6 ) can be prepared according to the synthesis route described in Scheme 2.
  • Z 1 and Z 2 are each independently of each other a C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene group.
  • a reagent such as a carboxylic acid of formula Z 2 -CO 2 H wherein Z 2 represents a C 1 -C 6 alkyl group, C 3 -C 7 -cycloalkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene
  • Z1 This can then be substituted by a Z1 group, by reaction with a compound of formula Z 1 -GP, where GP defined as in Scheme 1 and Z1 represents a group C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, for example in the presence of a base such as sodium hydride in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • a base such as sodium hydride
  • solvent such as tetrahydrofuran
  • the amines (V 1-6 ) are listed in Tables 2a and 2b. The description of the method of preparation of one of these amines is detailed in the experimental part.
  • the mixture is stirred for 30 min at 0 ° C. then for 30 min at 20 ° C.
  • the reaction mixture is again cooled to 0 ° C. and an additional 0.38 g (9.45 mmol) of sodium hydride at 60 ° C. is added. % in 10 mL of dimethylformamide.
  • 1.24 g (4.2 mmol) of 4-bromomethylpyridine hydrobromide is added in several portions.
  • the reaction mixture is then stirred for 20 h at 20 ° C. After this time, the mixture is poured into a solution of 100 ml of ice water and 100 ml of ethyl ether.
  • the organic phase is separated and the aqueous phase reextracted with 100 ml of ethyl ether.
  • the organic phases are combined, washed with 50 ml of water and then dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography preparative (eluent: dichloromethane - acetone). 0.65 g of the expected product is obtained in the form of an oil used as it is in the following synthesis.
  • the reaction mixture is cooled and 1.06 g (4.08 mmol) of 4-bromomethylpyridine hydrobromide are added in several portions. The mixture is stirred for 30 min at 0 ° C. then for 30 min at 20 ° C. The reaction mixture is again cooled to 0 ° C. and an additional 0.33 g (8.15 mmol) of sodium hydride is added at 60 ° C. % in 10 mL of dimethylformamide. After 30 min at 0 ° C, 1.06 g (4.08 mmol) of 4-bromomethylpyridine hydrobromide is added in several portions. The reaction mixture is then stirred for 20 h at 20 ° C.
  • the mixture is poured into a solution of 100 ml of ice water and 70 ml of ethyl ether.
  • the organic phase is separated and the aqueous phase reextracted with 50 ml of ethyl ether.
  • the organic phases are combined, washed with 50 ml of water and then dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by preparative chromatography (eluent: dichloromethane - acetone). 0.7 g of expected product is obtained in the form of an oil used as it is in the following synthesis.
  • the aqueous phase is separated and extracted with twice 30 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, washed with 50 ml of water and then dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue is purified by preparative chromatography (eluent: dichloromethane-methanol). 0.4 g of a solid which is dried under reduced pressure is obtained.
  • the resulting solid is taken up in 30 ml of a 9/1 mixture of dichloromethane and methanol and 0.5 ml. mL of a solution of 4N hydrochloric acid in dioxane is added.
  • reaction mixture is stirred overnight at ambient temperature and then concentrated under reduced pressure and chromatographed on a silica column (eluent: dichloromethane - methanol). 1.05 g of expected product is obtained.
  • Table 3 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds of general formula (I) according to the invention.
  • the column "PF” gives the melting points of the products in degrees Celsius ( 0 C);
  • t-Bu represents an iron / o-butyl group and Me represents a methyl group.
  • the compounds of the invention have been subjected to in vitro and in vivo pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
  • the compounds of the invention also exhibit solubility characteristics in water which promotes good activity in vivo.
  • DRG neurons naturally express the TRPV1 receptor.
  • Primary DRG cultures of newborn rats are prepared from 1 day old pups. Briefly, after dissection, the ganglia are trypsinized and the cells dissociated mechanically by gentle trituration. The cells are resuspended in an Eagle culture medium containing 10% fetal calf serum, 25 mM KCl, 2 mM glutamine, 100 ⁇ g / ml gentamicin and 50 ng / ml NGF, then deposited on glass coverslips coated with laminin (0.25 x 106 cells per coverslip) which are then placed in Corning 12-well dishes.
  • the measurement chambers (volume 800 ⁇ l) containing the cell preparation are placed on the stage of an inverted microscope (Olympus IMT2) equipped with Hoffman optics (Modulation Contrast, New York) and observed at 400X magnification.
  • the chambers are continuously infused by gravity (2.5 ml / min) using a
  • the compounds of the invention are therefore effective antagonists in vitro of TRPV1 type receptors.
  • capsaicin The irritating nature of capsaicin is easily appreciated in the cornea since this organ is one of the most innervated by the C-fibers.
  • the application of a very small amount of capsaicin ( 2 ⁇ l at a concentration of 160 ⁇ M) on the surface of the cornea of an animal leads to a number of stereotyped behaviors related to irritation and easy to list.
  • these behaviors we note: blinking of the eye, rubbing of the eye instilled by the ipsilateral front paw, friction of the face with the two front legs, scratching of the ipsilateral face by the hind paw.
  • the duration of these behaviors does not exceed 2 minutes of observation, and the animal then resumes its normal activity. Its appearance is also normal.
  • the mouse is not recluse in a corner with bristly hairs and develops no observable signs of suffering. It can be concluded that the duration of action of capsaicin at these doses is less than 2 minutes. Summary of the methodology: The principle of the series of experiments is to determine if the compounds of the invention can influence the behavioral response induced by a given amount of capsaicin. Capsaicin is initially diluted to 25mM in DMSO and diluted for final use in 10% Tween 80 in saline. It appears from controlled studies that under these conditions, the solvent has no effect.
  • the product to be tested is administered orally, and, with a delay (pretreatment time: t) which depends on the pharmacokinetic data, the animal receives the ocular instillation of 2 .mu.l of a capsaicin solution with 160 ⁇ M prepared as indicated above.
  • t a delay which depends on the pharmacokinetic data
  • the animal receives the ocular instillation of 2 .mu.l of a capsaicin solution with 160 ⁇ M prepared as indicated above.
  • the number of rubs of the eye instilled by the ipsilateral anterior paw is listed.
  • the percentage of protection is calculated as follows:
  • the compounds of the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular for the preparation of a medicament intended to prevent or treat pathologies in which the TRPV1 type receptors are involved.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate or a solvate of said compound.
  • These drugs find their therapeutic use, in particular in the prevention and / or treatment of pain and inflammation, chronic pain, neuropathic (traumatic, diabetic, metabolic, infectious, toxic, induced by an anticancer or hiatrogenic treatment).
  • the compounds of the invention can be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating urological disorders such as overactive bladder, bladder hyperflexia, bladder instability, incontinence, urinary incontinence, urinary incontinence, cystitis, renal colic, pelvic hypersensitivity and pelvic pain.
  • urological disorders such as overactive bladder, bladder hyperflexia, bladder instability, incontinence, urinary incontinence, urinary incontinence, cystitis, renal colic, pelvic hypersensitivity and pelvic pain.
  • the compounds of the invention can be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating gynecological disorders such as vulvodynia, pain related to salpingitis, dysmenorrhoea.
  • These products may also be used for the preparation of a medicament for preventing and / or treating gastrointestinal disorders such as gastroesophageal reflex disorder, stomach ulcer, duodenum ulcer, functional dyspepsia, colitis, IBS, Crohn's disease, pancreatitis, esophagitis, hepatic colic.
  • gastrointestinal disorders such as gastroesophageal reflex disorder, stomach ulcer, duodenum ulcer, functional dyspepsia, colitis, IBS, Crohn's disease, pancreatitis, esophagitis, hepatic colic.
  • the products of the present invention may be useful in the prevention and / or treatment of respiratory disorders such as asthma, cough, COPD, bronchoconstriction and inflammatory disorders. These products can also be used to prevent and / or treat psoriasis, pruritis, dermal irritations, eyes or mucous membranes, herpes, shingles.
  • the compounds of the invention may also be used for the preparation of a medicament for treating depression.
  • the compounds of the invention may also be used for the preparation of a medicament for treating diabetes.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the disorders or diseases mentioned above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg Mannitol 223.75 mg
  • Magnesium stearate 3.0 mg Said unit forms are dosed to allow a daily administration of 0.001 to 30 mg of active ingredient per kg of body weight, according to the dosage form.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

L'invention concerne des composés de formule générale (I) dans laquelle X1, X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-C1-C3-alkylène, C1-C6-fluoroalkyle, C1-C6-alcoxyle, C1-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, C1-C6-thioalkyle, -S(O)-C1-C6-alkyle, -S(O)2-C1-C6-alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 ou aryle, l'aryle étant éventuellement substitué; W représente un groupe bicyclique fusionné de formule (II): lié à l'atome d'azote par les positions 1 , 2, 3 ou 4 ; A représente un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués ; le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués ; n est égal à 1 , 2 ou 3 ; Y représente un hétéroaryle éventuellement substitué ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

Dérivés de Λ/-(hétéroaryl)-1-hétéroarylalkyl-1H-indole-2-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique.
L'invention a pour objet des composés dérivés de Λ/-(hétéroaryl)-1-hétéroarylalkyl-1H- indole-2-carboxamides, qui présentent une activité antagoniste in vitro et in vivo pour les récepteurs de type TRPV1 (ou VR1).
Un premier objet de l'invention concerne les composés répondant à la formule générale (I) ci-après. Un autre objet de l'invention concerne des procédés de préparation des composés de formule générale (I).
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) notamment dans des médicaments ou dans des compositions pharmaceutiques.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
X1, X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C3- alkylène, d-Ce-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, cyano,
C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, CrC6-thioalkyle, -S(O)-CrC6-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle,
SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 ou aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, C-i-Cβ-fluoroalkyle,
CrCe-alcoxyle, CrCe-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ; W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000003_0002
4 lié à l'atome d'azote par les positions 1, 2, 3 ou 4 ; A représente un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe d-Ce-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, aryle, aryle- C1-C6-alkylène, oxo ou thio; le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R6 lorsque l'azote est adjacent à un atome de carbone substitué par un groupe oxo, ou par R7 dans les autres cas ; n est égal à 1 , 2 ou 3 ; Y représente un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle,
C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, hydroxyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, cyano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, CrC6-thioalkyle, SH, -S(O)- CrCe-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, aryle-CrC6- alkylène ou aryle, l'aryle et l'aryle-CrCδ-alkylène étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe C-i-Ce-alkyle,
C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, Ci-C6-fluoroalkyle,
CrC6-alcoxyle, CrCβ-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R-i et R2, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, aryle- Ci-C6-alkylène ou aryle ; ou R1 et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3- alkylène, aryle-CrC6-alkylène ou aryle ; R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, aryle-CrC6-alkylène ou aryle ; R5 représente un groupe CrC6-alkyle, aryle-CrC6-alkylène ou aryle ; R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, aryle-CrCe-alkylène ou aryle ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, aryle-CrCβ-alkylène, C1-C6- alkyle-C(O)-, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C3-alkylène-(CO)-, CrC6-fluoroalkyle-C(O)-, C3-C7-cycloalkyle-C(O)-, aryle-C(O)-, aryle-CrC6-alkylène-C(O)-, CrCe-alkyle- S(O)2-, C-ι-C6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyle-CrC3- alkylène-S(O)2-, aryle-S(O)2- ou aryle-CrC6-alkylène-S(O)2- ou aryle.
Dans les composés de formule générale (I) :
- le ou les atomes de soufre de l'hétérocycle A ou de l'hétéroaryle Y peuvent être sous forme oxydée (S(O) ou S(O)2) ; - le ou les atomes d'azote de l'hétérocycle A ou de l'hétéroaryle Y peuvent être sous forme oxydée (N-oxyde),
Dans le cadre de l'invention, on peut citer à titre d'exemples de groupe W, les groupes indolyle, isoindolyle, indolinyle, isoindolinyle, benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiophényle, dihydrobenzothiophényle, benzoxazolyle, dihydrobenzoxazolinyle, isobenzofuranyle, dihydroisobenzofuranyle, benzimidazolyle, dihydrobenzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzothiazolyle, dihydroisobenzothiazolyle, benzotriazolyle, quinoléinyle, dihydroquinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle, isoquinoléinyle, dihydroisoquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, benzoxazinyle, dihydrobenzoxazinyle, benzothiazinyle, dihydrobenzothiazinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, dihydroquinazolinyle, tétrahydroquinazolinyle, quinoxalinyle, dihydroquinoxalinyle, tétrahydroquinoxalinyle, phtalazinyle, dihydrophtalazinyle, tétrahydrophtalazinyle, tétrahydrobenz[ό]azépinyle, tétrahydrobenz[c]azépinyle, tétrahydrobenz[d]azépinyle, tétrahydrobenzo[ό][1 ,4]diazépinyle, tétrahydrobenzo[e][1 ,4]diazépinyle, tétrahydrobenzo[ό][1 ,4]oxazépinyle ou tétrahydrobenzo[ό][1 ,4]thiazépinyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : X1, X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, par exemple un atome de fluor, ou un groupe CrC6-alkyle, par exemple un groupe terbutyle, ou Ci-C6-fluoroalkyle, par exemple un groupe trifluorométhyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un deuxième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
X-i, X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène, par exemple un atome de fluor, ou un groupe CrC6-alkyle, par exemple un groupe terbutyle, ou CrC6-fluoroalkyle, par exemple un groupe trifluorométhyle, ou un groupe NR1R2 , Ri et R2 étant tels que définis dans la formule générale (I), par exemple un groupe diméthylamine.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : X2 est différent d'un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : W représente un groupe bicyclique fusionné de formule : 1
Figure imgf000006_0001
4 lié à l'atome d'azote par les positions 1 , 2, 3 ou 4 ; et W est choisi parmi les groupes indolinyle, isoindolyle, isoindolinyle, benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiophényle, dihydrobenzothiophényle, benzoxazolyle, dihydrobenzoxazolinyle, isobenzofuranyle, dihydroisobenzofuranyle, benzimidazolyle, dihydrobenzimidazolyle, indolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzothiazolyle, dihydroisobenzothiazolyle, benzotriazolyle, quinoléinyle, dihydroquinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle, isoquinoléinyle, dihydroisoquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, benzoxazinyle, dihydrobenzoxazinyle, benzothiazinyle, dihydrobenzothiazinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, dihydroquinazolinyle, tétrahydroquinazolinyle, quinoxalinyle, dihydroquinoxalinyle, tétrahydroquinoxalinyle, phtalazinyle, dihydrophtalazinyle, tétrahydrophtalazinyle, tétrahydrobenz[£>]azépinyle, tétrahydrobenz[c]azépinyle, tétrahydrobenz[d]azépinyle, tétrahydrobenzo[ib][1 ,4]diazépinyle, tétrahydrobenzo[e][1 ,4]diazépinyle, tétrahydrobenzo[ό][1 ,4]oxazépinyle ou tétrahydrobenzo[ύ][1,4]thiazépinyle ; le ou les atomes de carbone et/ou d'azote dudit groupe W étant éventuellement substitués comme défini dans la formule générale (I).
Parmi les composés du quatrième sous-groupe, un cinquième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000006_0002
4 lié à l'atome d'azote par les positions 1 , 2, 3 ou 4 ; et W est choisi parmi les groupes benzimidazolyle et indolyle ; et/ou le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes CrC6-alkyle, par exemple méthyle ; et/ou le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R7, R7 représentant un groupe CrC6-alkyle, par exemple méthyle.
Parmi les composés du cinquième sous-groupe, un sixième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : W est choisi parmi les groupes benzimidazol-5-yle et indol-5-yle ; et/ou le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes CrC6-alkyle, par exemple un méthyle ; et/ou le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R7, R7 représentant un groupe CrC6-alkyle, par exemple un méthyle.
Parmi les composés du quatrième sous-groupe, un septième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000007_0001
4 lié à l'atome d'azote par les positions 2 ou 3 ; et W est choisi parmi les groupes benzimidazolyle, indolyle, benzothiazolyle, quinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle et benzoxazinyle ; et/ou le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes CrC6-alkyle, par exemple un méthyle ou un isopropyle, CrCe-fiuoroalkyle, par exemple un groupe trifluorométhyle, C3-C7-cycloalkyle, par exemple un cyclopropyle, ou oxo ; et/ou le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R6 lorsque l'azote est adjacent à un atome de carbone substitué par un groupe oxo, R6 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe CVC6-alkyle, par exemple un méthyle ; ou par R7 dans les autres cas, R7 représentant un groupe CrC6-alkyle, par exemple un méthyle ou un groupe C3-C7-cycloalkyle-C-ι-C3-alkylène, par exemple un cyclopropylméthyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un huitième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : n est égal à 1 ou 2.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un neuvième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : Y représente un hétéroaryle, par exemple un pyridinyle, un imidazolyle, un benzimidazolyle, un thiazolyle, une quinoléinyle, l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe C-rCβ-alkyle, par exemple un méthyle, NRiR2 ou aryle-CrC6-alkylène, par exemple benzyle ; Ri et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe morpholinyle. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un dixième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Y représente un hétéroaryle, choisi parmi les groupes pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, thiazolyle, furanyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinoxalinyle, l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe CrC6-alkyle, par exemple un méthyle, Ci-C6-fluoroalkyle, par exemple un groupe trifluorométhyle, aryle-CrC6- alkylène, par exemple un benzyle ou NRiR2 ; Ri et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe morpholinyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un onzième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : W représente un groupe benzimidazolyle, le ou les atomes de carbone et/ou d'azote dudit groupe W étant éventuellement substitués comme défini dans la formule générale (I) ;
Y représente un groupe pyridinyle éventuellement substitué comme défini dans la formule générale (1).
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un douzième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
Xi. X2, X3> X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, par exemple un atome de fluor, ou un groupe C-i-Ce-alkyle, par exemple un groupe terbutyle, CrC6-fluoroalkyle, par exemple un groupe trifluorométhyle, ou
NR1R2, R1 et R2 étant tels que définis dans la formule générale (I), par exemple un groupe diméthylamine ;
W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000008_0001
4
lié à l'atome d'azote par les positions 2 ou 3 ; et W est choisi parmi les groupes benzimidazolyle, indolyle, benzothiazolyle, quinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle, benzoxazinyle ; le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes CrC6-alkyle, par exemple méthyle ou isopropyle, CrC6-fluoroalkyle, par exemple un groupe trifluorométhyle, C3-C7-cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, ou oxo ; et/ou le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R6 lorsque l'azote est adjacent à un atome de carbone substitué par un groupe oxo, R6 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, par exemple un méthyle ; ou par R7 dans les autres cas, R7 représentant un groupe CrC6-alkyle, par exemple un méthyle ou un groupe C3-C7-cycloalkyle-Ci-C3-alkylène, par exemple un cyclopropylméthyle ; et/ou n est égal à 1 ou 2 ; et/ou
Y représente un hétéroaryle, choisi parmi les groupes pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, thiazolyle, furanyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinoxalinyle, l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe Ci-C6-alkyle, par exemple un méthyle, CrC6-fluoroalkyle, par exemple un groupe trifluorométhyle, aryle-CrC6-alkylène, par exemple un benzyle ou NRiR2 ; Ri et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe morpholinyle.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un treizième sous- groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : Xi et X4 représentent chacun un atome d'hydrogène ;
X2 et X3 sont tels que l'un des deux représente un atome d'hydrogène alors que l'autre représente un groupe choisi parmi un atome d'halogène, par exemple un atome de fluor, ou un groupe CrC6-alkyle, par exemple un groupe terbutyle, d-C6-fluoroalkyle, par exemple un groupe trifluorométhyle, ou NR1R2, Ri et R2 étant tels que définis dans la formule générale (I), , par exemple un groupe diméthylamine ;
W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000009_0001
4
lié à l'atome d'azote par les positions 2 ou 3 ; et W est choisi parmi les groupes benzimidazolyle, benzothiazolyle, quinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle ; les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes CrC6-alkyle, par exemple méthyle ; et/ou le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R7, R7 représentant un groupe CrCe-alkyle, par exemple méthyle ; n est égal à 1 Y représente un hétéroaryle, par exemple un groupe pyridinyle, pyrazinyle, benzothiazolyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinoxaléinyle ; l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes CrC6-alkyle, par exemple un méthyle ou NR1R2 ; Ri et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe morpholinyle.
Les composés pour lesquels à la fois X1, X2, X3, X4, W, n et Y sont tels que définis dans les sous-groupes de composés ci-dessus, forment un quatorzième sous-groupe.
Dans le cadre de la présente invention on entend par :
- CrCzoù t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1-C3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ;
- un alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, etc ; un alkylène : un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène, 1 -méthyléthylène, propylène ; un cycloalkyle : un groupe carboné cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ;
- un fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - un alcoxyle : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ;
- un fluoroalcoxyle : un groupe alcoxyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ;
- un thioalkyle : un radical -S-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ;
- un aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer les groupes phényle ou naphtyle ;
- un hétéroaryle : un groupe cyclique aromatique de 5 à 10 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. A titre d'exemple, on peut citer les groupes imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, furanyle, thiophényle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolyle, benzofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzothiazolyle, benzotriazolyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinoxalinyle ; un hétérocycle : un groupe cyclique saturé, partiellement insaturé ou aromatique de 5 à 7 chaînons, comprenant de un à trois hétéroatomes choisis parmi O, S ou N ; - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
« oxo » signifie « =O » ; - « thio » signifie « =S ».
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un suivante. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention.
Dans ce qui suit, on entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxyle activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001.
Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit. Schéma 1
Figure imgf000012_0001
B = C,-C6~alcoxyle
Y-(CH2)-GP (III)
Figure imgf000012_0002
H W H
(V)
Figure imgf000012_0003
Selon le schéma 1 , les composés de formule générale (IV) peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale (II) dans laquelle X1, X2, X3, X4 sont tels que définis dans la formule générale (I) et B représente un groupe CrCe-alcoxyle, avec un composé de formule générale (III), dans laquelle Y et n sont tels que définis dans la formule générale (I) et GP représente un groupe partant ou GP représente un groupe hydroxyle. Les composés de formule générale (II) sont disponibles dans le commerce ou préparés selon de nombreux procédés décrits dans la littérature (D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186 ; T.M. Williams J.Med.Chem. 1993, 36 (9), 1291 ; JP2001151771A2 par exemple).
Lorsque le composé de formule générale (III), est défini tel que n est égal à 1 , 2 ou 3 et GP représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, la réaction peut être réalisée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium, dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétone (n = 1 : Kolasa T., Bioorg.Med.Chem. 1997, 5 (3) 507, n = 2 : Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1).
Lorsque le composé de formule générale (III) est défini tel que n est égal à 1, 2 ou 3 et GP représente un groupe hydroxyle, les composés de formule générale (IV), peuvent être obtenus par réaction du composé de formule générale (II) avec un composé de formule générale (III) en présence d'une phosphine telle que, par exemple, la triphénylphosphine et d'un réactif tel que, par exemple, l'azodicarboxylate de diéthyle en solution dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).
Le composé de formule générale (I) est ensuite obtenu par réaction d'un composé de formule générale (IV), tel qu'obtenu ci-dessus, avec un amidure du composé de formule générale (V), dans laquelle W est tel que défini dans la formule générale (I), au reflux d'un solvant tel que le toluène. L'amidure du composé de formule générale (V) est préparé par action préalable du triméthylaluminium sur les aminés de formule générale (V).
Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X1, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe cyano ou un aryle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, réalisée sur les composés de formules générales (I), (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X1, X2, X3 et /ou X4, représente un groupe partant , par exemple un brome, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme de métier. Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X1, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe C(O)NR1R2, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales (I), (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X1, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe cyano, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X1, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe -S(O)-alkyle ou -S(O)2-alkyle, peuvent être obtenus par oxydation des composés de formules générales (I), (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles Xi, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe CrC6-thioalkyle, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X1, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe NR1R2, NR3COR4 ou NR3SO2R5, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales(l), (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X1, X2, X3, et/ou X4, représente un groupe nitro, par exemple par réduction, puis acylation ou sulfonylation, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles Xi, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe NR1R2, NR3COR4 ou NR3SO2R5, peuvent être obtenus à partir des composés de formules générales (I), (II) et (IV) correspondants, dans lesquelles X1, X2, X3, et/ou X4, représente, par exemple, un atome de brome par réaction de couplage respectivement avec une aminé, un amide ou une sulfonamide en présence d'une base, d'une phosphine et d'un catalyseur à base de palladium, selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de formules générales (I), (II) et (IV), dans lesquelles X1, X2, X3 et/ou X4, représentent un groupe SO2NR1R2 peuvent être obtenus par une méthode analogue à celle décrite dans Pharmazie 1990, 45, 346, ou selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (I), dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) dans laquelle, par exemple, R7 représente un groupe phénylméthyle, par hydrogénation catalysée, par le palladium par exemple, ou par toutes méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier.
Dans ce qui précède, les composés de formule (III) sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature (Carling R. W. et al J.Med.Chem. 2004 (47), 1807 - 1822 ou Russel M. G. N. et al. J.Med.Chem. 2005 (48), 1367 - 1383) ou accessibles en utilisant des méthodes connues de l'homme du métier. Les composés (V) et les autres réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature (WO03049702, WO03068749 par exemple).
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet des composés de formule (IV1-35) ou (V1-6). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I) et, de façon plus générale, dans la préparation de composés à visée thérapeutique.
Figure imgf000015_0001
Les indoles (IV1-35), listés dans le tableau 1 , ont tous été préparés selon l'une des méthodes décrites dans le schéma 1.
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (IV1-35) selon l'invention. Dans ce tableau :
- La colonne "PF" renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius (0C) ; Lorsque les produits ont été isolés sous la forme de solide amorphe ou d'huile, ils sont caractérisés dans cette colonne par leur masse ([MH]+) ou leurs données RMN (RMN) détaillées ci-après ;
- t-Bu représente un groupe ferf/o-butyle, Me un groupe méthyle et Et un groupe éthyle.
Tableau 1
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0001
*Le produit IV21 a été obtenu sous la forme d'un mélange de 3 isomères engagé, tel quel, dans la suite de la synthèse de (I), décrite dans le schéma 1 , pour conduire après séparation par chromatographie aux produits 94, 95 et 96 (voir partie expérimentale).
Les RMN de quelques composés du tableau 1 sont présentées ci-dessous :
Composé n° IW R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 1,3 (t, 3H) ; 4,2 (q, 2H) ; 5,79 (s, 2H) ; 6,82 (d, 2H) ; 7,07 (m, 2H) ; 7,27 (m, 2H) ; 8,41 (d, 2H).
Composé n° IV94: R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm):1 ,38 (t, 3H) ; 2,6 (s, 3H) ; 4,32 (q, 2H) ; 5,91 (s, 2H) ; 6,39 (d, 1 H) ; 7,05 (m, 2H) ; 7,35 (m, 4H).
Composé n° N3*. R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm):1 ,54 (t, 3H) ; 4,51 (q, 2H) ; 6,1 (s, 2H) ; 6,97 (m, 1 H) ; 7,29 (txd, 1H) ; 7,41 (m, 1 H) ; 7,6 (m, 6H) ; 8,06 (m, 2H) ; 7,5 (d, 1 H).
Composé n° 1V?R: R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,25 (s, 9H) ; 3,79 (s, 3H) ; 5,90 (s, 2H) ; 6,96 (dxd, 2H) ; 7,27 (dxd, 1H) ; 7,35 (s, 1 H) ; 7,46 (s, 1 H) ; 7,66 (d, 1H) ; 8,45 (dxd, 2H).
Composé n° IV?7: R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1 ,27 (t, 3H) ; 4,29 (q, 2H) ; 5,95 (s, 2H) ; 6,93 (d, 2H) ; 7,58 (s, 1H) ; 7,61 (dxd, 1H) ; 7,80 (d, 1H) ; 8,22 (s, 1 H) ; 8,45 (dxd, 2H). Composé n° IV?J,: R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1 ,23 (t, 3H) ; 2,91 (s, 6H) ; 4,2 (q, 2H) ; 5,79 (s, 2H) ; 6,56 (s, 1 H) ; 6,8 (dxd, 1 H) ; 6,94 (dxd, 2H) ; 7,26 (s, 1 H) ; 7,52 (d, 1 H) ;
8.45 (dxd, 2H).
Composé n° N^. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 3,82 (s, 3H) ; 6 (s, 2H) ; 6,9 (d, 2H) ;
7.46 (d, 1H) ; 7,54 (s, 1H) ; 7,99 (d, 1H) ; 8,08 (s, 1H) ; 8,45 (dxd, 2H).
Composé n° IV™: R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 1 ,41 (m, 12H) ; 4,35 (q, 2H) ; 5,81 (s, 2H) ; 6,97 (d, 2H) ; 7,21 (d, 1 H) ; 7,45 (m, 2H) ; 7,74 (m, 1H) ; 8,54 (d, 2H).
Composé n° IV31: R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1 ,25 (t, 3H) ; 1 ,32 (s, 9H) ; 4,25 (q, 2H) ; 5,88 (s, 2H) ; 6,79 (d, 1 H) ; 7,22 (m, 1 H) ; 7,32 (s, 1 H) ; 7,4 (m, 2H) ; 7,65 (m, 2H) ; 8,46 (m, 1 H).
Composé n° 1V??: R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,28 (t, 3H) ; 1 ,32 (s, 9H) ; 4,29 (q, 2H) ; 5,85 (s, 2H) ; 7,27 (m, 1 H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,48 (m, 2H) ; 7,65 (d, 1 H) ; 8,36 (d, 1 H) ; 8,41 (d, 1H).
Les aminés (Vi-6), peuvent être préparées selon la voie de synthèse décrite dans le schéma 2.
Dans ce schéma, Z1 et Z2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle ou C3-C7-cycloalkyle- CrC3-alkylène.
La cyclisation mettant en jeu la 4-nitro-1 ,2-phenylènediamine (Vl) et un réactif tel qu'un acide carboxylique de formule Z2-CO2H dans laquelle Z2 représente un groupe C1-C6- alkyle, C3-C7-cycloalkyle ou C3-C7-cycloalkyle- CrC3-alkylène, permet la formation du benzimidazole (VII). Celui-ci peut ensuite être substitué par un groupe Z1 , par réaction avec un composé de formule Z1-GP, où GP défini tel que dans le schéma 1 et Z1 représente un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle ou C3-C7-cycloalkyle- C1-C3- alkylène, par exemple en présence d'une base telle que Phydrure de sodium dans un solvant comme le tétrahydrofuranne. Le mélange de benzimidazoles (VIII) résultant est ensuite transformé en aminés (V1-6) par réduction, par exemple, par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou selon toute autre méthode de réduction d'un groupe nitro en aminé, connue de l'homme du métier. Schéma 2
Figure imgf000018_0001
(V1-3) (V4.e)
Les aminés (V1-6) sont listées dans les tableaux 2a et 2b. La description du mode de préparation de l'une de ces aminés est détaillée en partie expérimentale.
Tableau 2a
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
Tableau 2b
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 3. Les microanalyses élémentaires, les analyses LC-MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse) les spectres I. R. ou les spectres R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.
Exemple 1 (Composé N°3)
Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-5-fluoro-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide
1.1. 5-fluoro-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle On ajoute, goutte à goutte, une solution de 1 g (4,73 mmoles) de 5-fluoro-1H-indole-2- carboxylate d'éthyle sur une suspension de 0,38 g (9,45 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans 10 mL de diméthylformamide, agitée à 00C sous argon. Le mélange est agité 30 minutes à O0C puis 30 min à 2O0C. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute en plusieurs portions 1,24 g (4,2 mmoles) de bromhydrate de 4-bromométhylpyridine. Le mélange est agité 30 min à 00C puis 30 min à 2O0C. On refroidit à nouveau le mélange réactionnel à 0°C et on ajoute 0,38 g supplémentaire (9,45 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans 10 mL de diméthylformamide. Après 30 min à 0°C, on ajoute, en plusieurs portions, 1 ,24 g (4,2 mmoles) de bromhydrate de 4-bromométhylpyridine. Le mélange réactionnel est ensuite agité 20 h à 200C. Après ce temps le mélange est versé sur une solution de 100 mL d'eau glacée et 100 mL d'éther éthylique. La phase organique est séparée et la phase aqueuse réextraite avec 100 mL d'éther éthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 mL d'eau puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie préparative (éluant : dichlorométhane - acétone). On obtient 0,65 g de produit attendu sous la forme d'une huile utilisée telle quelle dans la suite de la synthèse.
1.2 Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-5-fluoro-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]- 1H-indole-2-carboxamide (composé n°3)
On ajoute sous argon, à une solution de 0,18 g (1 ,21 mmole) de 5-amino-1-méthyl-1H- indole (IT. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104) dans 10 ml_ de toluène sec, 1 ,26 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min, on ajoute 0,3 g (1 ,01 mmole) de 5-fluoro-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 1.1. On porte à reflux pendant 4 h puis on agite le milieu réactionnel à température ambiante toute la nuit. On le verse sur de la glace et on extrait par deux fois 30 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 mL d'eau puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie préparative (éluant : dichlorométhane - acétone). On obtient 0,35 g d'un solide qui est séché sous pression réduite. Point de fusion (base) : 204 - 205 0C
Le solide résultant est repris dans 30 mL de dichlorométhane et 0,26 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane est ajouté. La solution est concentrée sous pression réduite et le solide résultant recristallisé dans un mélange d'isopropanol et de méthanol. On obtient ainsi 0,33 g du produit attendu sous la forme d'un chlorhydrate. Point de fusion (1 HCI) : 258 - 260 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 3,76 (s, 3H) ; 6,1 (s, 2H) ; 6,33 (d, 1 H) ; 7,11 (dxd, 1 H) ; 7,25 (d, 2H) ; 7,37 (m, 2H) ; 7,52 (m, 5H) ; 7,9 (s, 1H) ; 8,7 (d, 2H).
Exemple 2 (Composé N°4)
Chlorhydrate (2 :1) de Λ/-(1-méthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(pyridin-3-yl)méthyl]- 1 H-indole-2-carboxamide
2.1. 5-fluoro-1-[(pyridin-3-yl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle On ajoute, goutte à goutte, une solution de 1 g (4,73 mmoles) de 5-fluoro-1 H-indole-2- carboxylate d'éthyle sur une suspension de 0,38 g (9,45 mmoles) d'hydrure de sodium à
60% dans 10 mL de diméthylformamide, agitée à 00C sous argon. Le mélange est agité
30 min à 00C puis 30 min à 2O0C. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute en plusieurs portions 1.24 g (4,8 mmoles) de bromhydrate de 3-bromométhylpyridine. Le mélange est agité 30 min à 00C puis 30 min à 200C. On refroidit à nouveau le mélange réactionnel à O0C et on ajoute 0,38 g supplémentaire (9,45 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans 10 mL de diméthylformamide. Après 30 min à 00C, on ajoute, en plusieurs portions, 1,24 g (4,8 mmoles) de bromhydrate de 3-bromométhylpyridine. Le mélange réactionnel est agité 58 h à 2O0C. Le mélange est ensuite versé sur une solution de 100 mL d'eau glacée et 100 mL d'éther éthylique. La phase organique est séparée et la phase aqueuse réextraite avec 100 mL d'éther éthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 m d'eau puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie préparative (éluant : dichlorométhane - acétone). On obtient 0,5 g de produit attendu sous la forme d'un solide qui est utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. PF = 104 - 1050C
2.2 Chlorhydrate (2 :1) de Λ/-(1-méthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(pyridin-3- yl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide (composé n°4)
On ajoute sous argon, à une solution de 0,414 g (2,82 mmoles) de 5-amino-1-méthyl-1/-/- benzimidazole dans 10 mL de toluène sec, 4,1 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min, on ajoute 0,7 g (2,35 mmoles) de 5-fluoro-1-[(pyridin-3-yl)méthyl]- 1 /-/-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 2.1. On porte à reflux pendant 4 h puis on agite le milieu réactionnel à température ambiante toute la nuit. On le verse sur 100 g de glace et 50 mL de dichlorométhane. On obtient une suspension que l'on filtre et qu'on lave à l'eau et à l'éther. On purifie le résidu par chromatographie préparative sur alumine (éluant : dichlorométhane - méthanol). On obtient 0,36 g d'un solide qui est séché sous pression réduite.
Le solide résultant est repris dans 30 mL de dichlorométhane et 0,55 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane est ajouté. La solution est concentrée sous pression réduite et le solide résultant recristallisé dans un mélange d'isopropanol et de méthanol. On obtient ainsi 0,36 g du produit attendu sous la forme d'un chlorhydrate. Point de fusion (2HCI) : 268 - 270 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 4,03 (s, 3H) ; 6 (s, 2H) ; 7,18 (dxd, 1 H) ; 7,56 (dxd, 1 H) ; 7,68 (m, 2H) ; 7,9 (m, 4H) ; 8,41 (s, 1H) ; 8,69 (m, 2H) ; 9,59 (s, 1H).
Exemple 3 (Composé N°6)
Chlorhydrate (2 :1) de Λ/-(1 ,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-f-butyl-1-[(pyridin-4- yl)méthyl]-1H-indole-2~carboxamide
3.1. 5-f-butyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle On ajoute, goutte à goutte, une solution de 1 g (4,08 mmoles) de 5-f-butyl-1H-indole-2- carboxylate d'éthyle sur une suspension de 0,33 g (8,15 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans 10 mL de diméthylformamide, agitée à O0C sous argon. Le mélange est agité 30 min à 00C puis 30 min à 200C. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute en plusieurs portions 1 ,06 g (4,08 mmoles) de bromhydrate de 4-bromométhylpyridine. Le mélange est agité 30 min à O0C puis 30 min à 2O0C. On refroidit à nouveau le mélange réactionnel à O0C et on ajoute 0,33 g supplémentaire (8,15 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% dans 10 mL de diméthylformamide. Après 30 min à 0°C, on ajoute, en plusieurs portions, 1 ,06 g (4,08 mmoles) de bromhydrate de 4-bromométhylpyridine. Le mélange réactionnel est ensuite agité 20 h à 2O0C. Après ce temps le mélange est versé sur une solution de 100 mL d'eau glacée et 70 mL d'éther éthylique. La phase organique est séparée et la phase aqueuse réextraite avec 50 mL d'éther éthylique. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 mL d'eau puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie préparative (éluant : dichlorométhane - acétone). On obtient 0,7 g de produit attendu sous la forme d'une huile utilisée telle quelle dans la suite de la synthèse.
3.2 Chlorhydrate (2 :1) de Λ/-(1 ,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-f-butyl-1-[(pyridin- 4-yl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxamide (composé n°6)
On ajoute sous argon, à une solution de 0,24 g (1 ,43 mmole) de 5-amino-1 ,2-diméthyl- 1H-benzimidazole (WO2002059110) dans 20 mL de toluène sec, 0,9 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min, on ajoute 0,4 g (1 ,19 mmole) de 5-f-butyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 3.1. On porte à reflux pendant 4 h puis on agite le milieu réactionnel à température ambiante toute la nuit. On le verse sur 150 g de glace et 70 mL de dichlorométhane. On sépare la phase aqueuse que l'on extrait par deux fois 30 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 mL d'eau puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie préparative (éluant : dichlorométhane - méthanol). On obtient 0,4 g d'un solide qui est séché sous pression réduite PF (base) : 270 - 272°C Le solide résultant est repris dans 30 mL d'un mélange 9/1 de dichlorométhane et de méthanol et 0,5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane est ajouté. La solution est concentrée sous pression réduite et le solide résultant recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau. On obtient ainsi 0,22 g du produit attendu sous la forme d'un chlorhydrate. Point de fusion (2HCI) : 295 - 300 °C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1 ,31 (s, 9H), 2,79 (s, 3H), 3,89 (s, 3H) ; 6,08 (s, 2H) ; 7,42 (m, 4H) ; 7,8 (m, 4H) ; 8,3 (s, 1 H) ; 8,7 (d, 2H) ; 10,9 (s, 1 H échangeable). Exemple 4 (Composé N°7)
Chlorhydrate (2 :1) de Λ/-(1 ,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(pyridin-4- yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide (Composé n°7)
On ajoute sous argon, à une solution de 0,27 g (1 ,61 mmole) de 5-amino-1 ,2-diméthyl- 1/-/-benzimidazole (WO02059110) dans 20 mL de toluène sec, 1 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min, on ajoute 0,4 g (1, 34 mmole) de 5-fluoro~1~[(pyridin-4-yl)méthyl]~1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à la première étape de l'exemple 1. On porte à reflux pendant 3 h puis on agite le milieu réactionnel à température ambiante toute la nuit. On le verse sur de la glace et on extrait par deux fois avec 30 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 mL d'eau puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie préparative (éluant : dichlorométhane - acétone). On obtient 0,46 g d'un solide qui est séché sous pression réduite. Point de fusion (base) : 249 - 250 0C
Le solide résultant est repris dans 30 mL de dichlorométhane et 0,26 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxane est ajouté. La solution est concentrée sous pression réduite et le solide résultant recristallisé dans un mélange d'isopropanol et de méthanol. On obtient ainsi 0,33 g du produit attendu sous la forme d'un chlorhydrate. Point de fusion (2HCI) : 285 - 287 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,8 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) ; 6,1 (s, 2H) ; 7,16 (dxd, 1 H) ; 7,51 (m, 4H) ; 7,75 (s, 1H) ; 7,85 (d, 2H) ; 8,3 (s, 1 H) ; 8,75 (d, 2H).
Exemple 5 (Composé N°11) Λ/-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-5-fluoro-1-[(pyridin-3-yl)éthyl]-1H-indole-2-carboxamide
5.1. 5-fluoro-1 -[(pyridin-3-yl)éthyl]-1 /-/-indole-2-carboxylate d'éthyle
On ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,365 g (1 ,44 mmole) de 1 ,1'-
(azodicarbonyl)dipipéridine dans 10 mL de tétrahydrofurane sur une solution de 0,2 g (0,97 mmole) de 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, de 0,178 g (1 ,45 mmole) de 2- (pyridin-3-yl)éthanol et de 0,36 mL (1 ,44 mmole) de tributylphosphine dans 30 mL de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis concentré sous pression réduite et repris dans 50 mL de cyclohexane. La suspension est ensuite filtrée et le filtrat est chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane - méthanol). On obtient 0,125 g de produit attendu. 5.2 Λ/-(1 -méthyl-1 H-indol-5-yl)-5-fluoro-1 -[(pyridin-3-yl)éthyl]-1 /-/-indole-2-carboxamide (composé n°11)
On ajoute, à 00C sous argon, à une solution de 0,7 g (0,478 mmole) de 5-amino-1- méthyl-1H-indole (IT. Forbes, J.Med.Chem. 1993, 36 (8), 1104) dans 5 mL de toluène sec, 0,54 mL de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min, on ajoute 0,125 g (0,4 mmole) de 5-fluoro-1-[(pyridin-3-yl)éthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape 5.1. On porte à reflux pendant 5 h puis on agite le milieu réactionnel à température ambiante toute la nuit. On le verse sur 50 g de glace, 10 mL d'acide chlorhydrique 1 N et 30 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée et on additionne 15 mL de soude 1 N à la phase aqueuse que l'on réextrait avec 30 mL d'acétate d'éthyle supplémentaires. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 15 ml d'éther isopropylique et l'insoluble est filtré puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 50 mg du produit attendu sous la forme d'un solide. Point de fusion (base) : 188 - 189 0C
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 3,19 (t, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,85 (t, 2H); 6,49 (d, 1 H) ; 6,92 (s, 1 H) ; 7,1 (m, 3H); 7,29 (m, 4H) ; 7,49 (dxt, 1 H) ; 7,75 (m, 1 H) ; 7,9 (s, 1 H) ; 8,21 (d, 1 H); 8,4 (d, 1 H).
Exemple 6 (Composé N°94, 95 et 96)
Λ/-(1 ,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(3,6-diméthyl-pyrazin-2-yl)méthyl]-1/-/- indole-2-carboxamide (Composé n°94) Λ/-(1 ,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(5,6-diméthyl-pyrazin-2-yl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide (Composé n° 95)
Λ/-(1 ,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(3,5-diméthyl-pyrazin-2-yl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide (Composé n° 96)
6.1. (Chlorométhyl)-diméthylpyrazine (mélange de 3 isomères) On ajoute, en 1 h, 7,6 g (32,74 mmoles) d'acide trichloroisocyanurique sur une solution, portée à reflux, de 10 g de triméthylpyrazine (81 ,85 mmoles) dans 820 mL de dichloroéthane. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux durant 6 h puis refroidit à 20°C, agité 12 h supplémentaires et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite, repris dans 200 mL d'éther éthylique, filtré à nouveau puis concentré sous pression réduite. On récupère 9,6 de chlorure de méthyl-diméthyl-pyrazine, sous la forme d'un mélange que l'on engage tel quel dans l'étape suivante. 6.2. 5-fluoro-1 -[(diméthyl-pyrazin-2-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle (mélange de composés IV2-ι)
On ajoute, goutte à goutte, une solution de 5 g (24,13 mmoles) de 5-fluoro-1 H-indole-2- carboxylate d'éthyle sur une suspension de 1 ,45 g (36,2 mmoles) d'hydrure de sodium à 5 60% dans 200 mL de diméthylformamide, agitée à 00C sous argon. Le mélange est agité 30 min à O0C puis 1 h à 2O0C. On ajoute ensuite, en plusieurs portions, 9.45 g (60.33 mmoles) du mélange de chlorure de méthyl-diméthyl-pyrazine obtenu à l'étape précédente. Le mélange est agité 2 h à 2O0C puis on ajoute 200 mL d'eau et 200 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée et la phase aqueuse réextraite avec
10 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 2 fois 50 mL d'eau, 50 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie préparative (éluant : dichlorométhane - acétate d'éthyle). On obtient 1 ,1 g d'un mélange des trois isomères attendus (IV2i), utilisé tel quel dans la
15 suite de la synthèse.
6.3. N-(1 ,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1 -[(3,6-diméthyl-pyrazin-2- yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide (Composé n°94)
Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1 -[(5,6-diméthyl-pyrazin-2-yl)méthyl]-1 H- 0 indole-2-carboxamide (Composé n° 95)
Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 /-/-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1 -[(3,5-diméthyl-pyrazin-2-yl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide (Composé n° 96)
On ajoute sous argon, à une solution de 0,568 g (3,53 mmoles) de 5-amino-1,2-diméthyl- 1H~benzimidazole (WO02059110) dans 20 mL de toluène sec, 2,57 mL de 5 triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 15 min, on ajoute 1,05 g (3,21 mmoles) de 5-fluoro-1-[(diméthyl-pyrazin-2-yl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle, obtenu à l'étape précédente. On porte à reflux pendant 4 h puis on agite le milieu réactionnel à température ambiante toute la nuit. On le verse sur de la glace et on extrait par deux fois avec 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, successivement 0 lavées avec 50 mL d'eau et 50 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie HPLC préparative (éluants : Ethanol - Heptane - triéthylamine). On sépare : 5 - 0,59 g de l'isomère n°94 sous la forme d'un solide, Point de fusion : 269 - 275 °C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,31 (s, 3H) ; 2,46 (s, 3H) ; 2,6 (s, 3H) ; 3,69 (s, 3H) ; 5,95 (s, 2H) ; 7,02 (txd, 1) ; 7,4 (m, 5H) ; 7,86 (s, 1 H) ; 8 (s, 1 H)
- 0,139 g de l'isomère n° 95 sous la forme d'un solide, Point de fusion : 226 - 228 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,36 (s, 6H) ; 2,49 (s, 3H) ; 3,9 (s, 3H) ; 6,41 (s, 2H) ; 7,8 (txd, 1 H) ; 8,06 (s, 1 H) ; 8,2 (m, 1 H) ; 8,29 (m, 2H) ; 8,4 (m, 1 H) ; 8,71 (s, 2H) ; 11 ,6 (s, 1H)
- et 0,51 g de l'isomère n° 96 sous la forme d'un solide. Point de fusion : 266 ~ 269 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,18 (s, 3H) ; 2,49 (s, 3H) ; 2,6 (s, 3H) ; 3,71 (s, 3H) ; 6,41 (s, 2H) ; 7,1 (txd, 1H) ; 7,4 (m, 5H) ; 7,85 (s, 1 H) ; 8,2 (s, 1 H) ; 10,3 (s, 1 H).
Exemple 7 (Composé N°32)
Λ/-(1 ,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(pyrazin-2-yl)méthyl]-1H-indole-2- carboxamide (Composé n°32)
7.1. 5-fluoro-1 -[(pyrazin~2-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle (composé n° IV14)
Selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 6.2, on isole 1 ,55 g de 5-fluoro- 1-[(pyrazin-2-yl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle (composé n° IVi4) à partir de 2 g (9,65 mmoles) de 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle [MH]+ = 300
7.2. Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 /-/-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1 -[(pyrazin-2-yl)méthyl]-1 H-indole- 2-carboxamide (Composé n°32)
Selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 6.3, on isole 0,2 g de Λ/-(1 ,2- diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1 -[(pyrazin-2-yl)méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxamide (Composé n°32) à partir de 0,5 g de 5-fluoro-1-[(pyrazin-2-yl)méthyl]-1H-indole-2- carboxylate d'éthyle (composé n° IV14). Point de fusion : 239 - 240 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,5 (s, 3H) ; 3,7 (s, 3H) ; 5,98 (s, 2H) ; 7,11 (txd, 1H) ; 7,49 (m, 5H) ; 7,9 (d, 1H) ; 8,4 (s, 1H) ; 8,5 (s, 2H) ; 10,39 (s, 1H). Exemple 8 (Composé N°37)
Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1 -[(4-méthyl-pyridin-2-yl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide (Composé n°37)
8.1. 5-fluoro-1 -[(4-méthyl-pyridin-2-yl)méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxylate d'éthyle (composé n° IV17)
Selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 6.2, on isole 1 ,2 g de 5- fluoro-1-[(4-méthyl-pyridin-2-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle (composé n° IV17) à partir de 2 g (9,65 mmoles) de 5-fluoro-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle [MH]+ = 313
8.2. Λ/-(1 ,2-diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(4-méthyl-pyridin-2-yl)méthyl]-
1H-indole-2-carboxamide (Composé n°37)
Selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 6.3, on isole 0,48 g de Λ/-(1 ,2- diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1 -[(4-méthyl-pyridin-2-yl)méthyl]-1 H-indole-2- carboxamide (Composé n°37) à partir de 0,51 g de 5-fluoro-1-[(4-méthyl-pyridin-2- yl)méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxylate d'éthyle (composé n° IV17)
Point de fusion : 213 - 215 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,18 (s, 3H) ; 2,49 (s, 3H) ; 3,67 (s, 3H) ; 5,88 (s, 2H) ; 6,82 (s, 1 H) ; 7,08 (m, 2H) ; 7,4 (m, 5H) ; 7,9 (s, 1 H) ; 8,39 (s, 1 H) ;10,4 (s, 1 H).
Exemple 9 (Composé N°67)
Λ/-(1-méthyl-1/-/-indol-5-yl)-5-fluoro-1-[(pyrimidin-4-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide (Composé n°67)
9.1. 5-fluoro-1-[(pyrimidin-4~yl)rnéthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle (composé n° IV35)
Selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 6.2, on isole 2,6 g de 5-fluoro-1- [(pyrimidin-4-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle (composé n° IV35) à partir de 3,3 g (15,93 mmoles) de 5-fluoro-1 /-/-indole-2-carboxylate d'éthyle. [MH]+ = 300
9.2. Λ/-(1 -méthyl-1 H-indol-5-yl)-5-fluoro-1 -[(pyrimidin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2- carboxamide (Composé n°67) Selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 6.3, on isole 0,41 g de Λ/-(1- méthyl-1 H-indol-5-yl)-5-fluoro-1 -[(pyrimidin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxamide (Composé n°67) à partir de 0,5 g de 5-fluoro-1-[(pyrimidin-4-yl)méthyl]-1/-/-indole-2- carboxylate d'éthyle (composé n° IV35). Point de fusion : 199 - 200 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,5 (s, 3H) ; 3,69 (s, 3H) ; 5,93 (s, 2H) ; 6,91 (d, 1H) ; 7,08 (txd, 1 H) ; 7,42 (m, 5H) ; 7,85 (s, 1 H) ; 8,62 (d, 1 H) ; 9,03 (s, 1 H) ; 10,31 (s, 1 H).
Exemple 10 (Composé N°68)
Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1 -[(6-méthyl-pyrazin-2-yl)méthyl]-1 H- indole-2-carboxamide (Composé n°68)
10.1. 5-fluoro-1 -[(6-méthyl-pyrazin-2-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle (composé n° IV22)
Selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 6.2, on isole 0,32 g de 5-fluoro- 1-[(6-méthyl-pyrazin-2-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle (composé n0 IV22) à partir de 3,3 g (15,93 mmoles) de 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle [MH]+ = 314
10.2. Λ/-(1 ,2-diméthyl-1/-/-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(6-méthyl-pyrazin-2-yl)méthyl]- 1 /-/-indole-2-carboxamide (Composé n°68) Selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 6.3, on isole 0,28 g de Λ/-(1 ,2- diméthyl-1H-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(6-méthyl-pyrazin-2-yl)méthyl]-1/-/-indole-2- carboxamide (Composé n°68) à partir de 0,38 g de 5-fluoro-1-[(6-méthyl-pyrazin-2- yl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle (composé n° IV22). Point de fusion : 244 - 249 0C R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,39 (s, 3H) ; 2,49 (s, 3H) ; 3,69 (s, 3H) ; 5,91 (s, 2H) ; 7,08 (m, 1 H) ; 7,42 (m, 5H) ; 7,9 (s, 1 H) ; 7,99 (s, 1 H) ; 8,36 (s, 1 H).
Exemple 11 (Composé N°24)
Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-trifluorométhyl-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H-indole- 2-carboxamide (Composé n°24)
11.1. 5-trifluorométhyl -1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle
(composé n° IV27)
On ajoute, goutte à goutte, une solution de 1 ,47 g (5,83 mmoles) de 1 ,1'-
(azodicarbonyl)dipipéridine dans 50 mL de toluène sur une solution de 1 g (3,89 mmoles) de 5-trifluorométhyl-1W-indole-2-carboxylate d'éthyle, de 0,63 g (5,83 mmoles) de 4- pyridylcarbinol et de 1 ,46 mL (5,83 mmoles) de tributylphosphine dans 50 mL de toluène.
Le mélange réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis concentré sous pression réduite et chromatographié sur colonne de silice (éluant : dichloromethane - méthanol). On obtient 1.05 g de produit attendu.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1 ,27 (t, 3H) ; 4,29 (q, 2H) ; 5,95 (s, 2H) ; 6,93 (d, 2H) ;
7,58 (s, 1H) ; 7,61 (dxd, 1H) ; 7,80 (d, 1H) ; 8,22 (s, 1H) ; 8,45 (dxd, 2H). 5
11.2. Λ/-(1 ,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-trifluorométhyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-
1H-indole-2-carboxamide (Composé n°24)
Selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 6.3, on isole 0,65 g de N-
(1 ,2-diméthyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-5-trifluorométhyM -[(pyridin-4-yl)méthyl]- 10 1W-indole-2-carboxamide (Composé n°24) à partir de 0,5 g de 5-trifluorométhyl-1 -
[(pyridin-4-yl)méthyl]-1f/-indole-2-carboxylate d'éthyle (composé n0 IV27).
Point de fusion : 250 - 251 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 2,49 (s, 3H) ; 3,69 (s, 3H) ; 5,95 (s, 2H) ; 6,98 (d, 1H) ;
7,49 (m, 4H) ; 7,69 (d, 1H) ; 7,9 (s, 1H) ; 7,99 (s, 1 H) ; 8,19 (s, 1 H) ; 8,42 (d, 2H). 15
Exemple 12 (Composé N°91)
Λ/-(2-cyclopropyl-1-méthyl-1/-/-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1H- indole-2-carboxamide (Composé n°91)
20 12.1. 2-cyclopropyl-5-nitro-1H-benzimidazole
Par analogie avec une méthode décrite (WO96/04270), une solution de 5 g (32,65 mmoles) de 4-nitro-1 ,2-phenylenediamine dans 77 mL (0,979 mole) d'acide cyclopropane carboxylique est agitée à reflux durant 14 h. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite puis repris dans 150 mL d'acétate d'éthyle et 100 mL
25 d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est lavée avec 100 mL d'eau puis 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On obtient 6.5 g d'une huile marron qui sera utilisée telle quelle à l'étape suivante.
30 12.2. 2-cyclopropyl-1-méthyl-5-nitro-1W-benzimidazole et 2-cyclopropyl-1-méthyl-6- nitro-1 H-benzimidazole
On ajoute, goutte à goutte, à une suspension agitée, sous argon à température ambiante, de 2,6 g d'hydrure de sodium (63,98 mmoles) dans 150 mL de tétrahydrofuranne, une solution de 6,5 g (32 mmoles) de 2-cyclopropyl-5-nitro-1W-benzimidazole, obtenu à
35 l'étape précédente, dans 20 mL de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité 3 h à 20 0C, puis 2,2 mL (35,2 mmoles) d'iodure de méthyle sont additionnés. L'agitation est maintenue 48 h supplémentaires. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite puis directement chromatographié sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane - méthanol). On isole ainsi 4,5 g du mélange d'isomères attendu sous la forme d'un solide qui sera utilisé tel quel à l'étape suivante.
5 12.3. 2-cyclopropyl-1-méthyl-5-amino-1/-/-benzimidazole (composé n0 V2) et 2- cyclopropyl-1-méthyl-6-amino-1H-benzirnidazole (composé n0 V5)
On ajoute à une suspension, agitée à 2O0C, de 0,3 g de palladium sur charbon à 10% dans 50 ml_ d'éthanol, 15 g de formiate d'ammonium (0,236 mole). A ce premier réacteur est relié un second où est vigoureusement agitée à 2O0C une suspension de 4,5 g (20,7 10 mmoles) du mélange de 2-cyclopropyl-1-méthyl-5-nitro-1/-/-benzimidazole et 2- cyclopropyl-1-méthyl-6-nitro-1H-benzimidazole obtenu à l'étape précédente et de 0,4 g de palladium sur charbon à 10% dans 130 ml_ d'éthanol.
Après 48 heures d'agitation à 200C, 15 g (0,236 mole) de formiate d'ammonium, 0,3 g de palladium sur charbon à 10% et 50 ml_ d'éthanol sont ajoutés au mélange qui est agité 15 24 h supplémentaires puis filtré sur un tampon de célite et concentré sous pression réduite pour obtenir 4 g d'une huile que l'on purifie par HPLC.
On sépare :
- 1,1 g de produit V2,
[MH]+ = 188 0 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1,05 (m, 4H) ; 2,25 (m, 1 H) ; 3,81 (s, 3H) ; 6,61 (dxd,
1 H) ; 6,72 (s, 1H) ; 7,26 (d, 1 H).
- 0,92 g de produit V5.
[MH]+ = 188
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1 ,02 (m, 4H) ; 2,2 (m, 1 H) ; 3,71 (s, 3H) ; 6,5 (dxd, 1 H) ; 5 6,61 (s, 1 H) ; 7,19 (d, 1 H).
12.4. Λ/-(2-cyclopropyl-1 -méthyl-1 /-/-benzimidazol-5-yl)-5-fluoro-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-
1H-indole-2-carboxamide (composé n°91)
On ajoute, goutte à goutte, 1 ,26 ml_ d'une solution 2N de triméthylaluminium dans le 0 toluène, sur une solution de 0,376 g (2,01 mmoles) de 2-cyclopropyl-1-méthyl-5-amino- 1H-benzimidazole (V2) dans 70 ml_ de toluène agitée à 0°C sous argon. On porte ensuite le mélange à 5O0C pendant 15 min puis on refroidit et on ajoute en plusieurs portions 0,5 g (1 ,68 mmole) de 5-fluoro-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle obtenu à l'étape 1.1. Le mélange est agité 14 h à reflux puis refroidi. On ajoute 15 mL 5 d'eau puis 25 mL d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique. Le pH de la solution résultante est amené à pH>8 par ajouts de soude concentrée. On filtre un solide que l'on reprend avec 200 mL d'acétate d'éthyle et 100 mL d'eau. La phase organique est séparée, séchée sur sulftate de magnésium, concentrée sous pression réduite puis chromatographiée (éluants : dichlorométhane - méthanol) pour conduire à 0,3 g du produit n°91 attendu.
PF = 260 - 261 0C
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 1 (m, 4H) ; 2,19 (m, 1H) ; 3,82 (s, 3H) ; 5,9 (s, 2H) ; 7,02
(d, 2H) ; 7,12 (txd, 1 H) ; 7,47 (m, 5H) ; 7,82 (d, 1H) ; 8,42 (d, 2H).
Le tableau 3 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de formule générale (I) selon l'invention. Dans ce tableau : - la colonne "PF" renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius (0C) ;
- dans la colonne « Sel/base », « - » représente un composé sous forme de base libre, alors que « HCI » représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide.base) ;
- t-Bu représente un groupe ferf/o-butyle et Me un groupe méthyle.
Tableau 3
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
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Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
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Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques in vitro et in vivo qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Les composés de l'invention présentent également des caractéristiques de solubilité dans l'eau qui favorise une bonne activité in vivo.
Test d'inhibition du courant induit par la capsaïcine sur les DRG de rat
- Culture primaire de cellules de ganglions de racine dorsale (DRG) de rat : Les neurones du DRG expriment naturellement le récepteur TRPV1. Les cultures primaires de DRG de rats nouveaux nés sont préparées à partir de ratons de 1 jour. Brièvement, après dissection, les ganglions sont trypsinés et les cellules dissociées mécaniquement par trituration ménagée. Les cellules sont re-suspendues dans un milieu de culture basai Eagle contenant 10 % de sérum de veau fœtal, 25 mM KCI, 2 mM glutamine, 100 μg/ml gentamicine et 50 ng/ml de NGF, puis déposées sur des lamelles de verre recouvertes de laminine (0.25 x 106 cellules par lamelle) qui sont ensuite placées dans des boîtes 12 puits Corning. Les cellules sont incubées à 370C en atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2 et 95% d'air. De la cytosine β-D- arabinoside (1 μM) est ajoutée 48 h après la mise en culture, pour prévenir le développement des cellules non neuronales. Les lamelles sont transférées dans les chambres expérimentales pour les études de patch-clamp après 7-10 jours de culture. 5 - Electrophysiologie :
Les chambres de mesure (volume 800 μl) contenant la préparation cellulaire sont placées sur la platine d'un microscope inversé (Olympus IMT2) équipé d'optiques Hoffman (Modulation Contrast, New York) et observées au grossissement de 400X. Les chambres sont continuellement perfusées par gravité (2,5 ml/min) à l'aide d'un
10 distributeur de solutions acceptant 8 entrées et dont la sortie unique, constituée par un tube de polyéthylène (ouverture 500μm) est placée à moins de 3 mm de la cellule étudiée. La configuration "cellule entière" de la technique de patch-clamp à été utilisée. Les pipettes en verre borosilicaté (résistance 5-10 MOhms) sont approchées de la cellule grâce à un micromanipulateur piézoélectrique 3D ( Burleigh, PC1000) . Les
15 courants globaux (potentiel de membrane fixé à -60 mV) sont enregistrés avec un amplificateur Axopatch 1 D (Axon Instruments, Foster city, Californie), connecté à un PC piloté par les logiciels de Pclampδ (Axon Instrument). Les traces de courant sont enregistrées sur papier et simultanément digitalisées (fréquence d'échantillonnage 15 à 25 Hz) et acquises sur le disque dur du PC.
20 L'application d'une solution de capsaïcine 300 nM, provoque sur les cellules de DRG (voltage fixé à -70 mV) un courant cationique entrant. Afin de minimiser la désensibilisation des récepteurs, l'intervalle d'une minute minimum entre deux applications de capsaïcine est respecté. Après une période contrôle (stabilisation de la réponse capsaïcine seule), les composés à tester sont appliqués seuls à une
25 concentration donnée (concentration de 10 nM ou de 0,1 nM) pendant une durée de 4 à 5 minutes, au cours desquelles plusieurs tests capsaïcine + composé sont réalisés (obtention de l'inhibition maximale). Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de la réponse capsaïcine contrôle. Les pourcentages d'inhibition de la réponse capsaïcine (300 nM) sont compris entre
30 20% et 100% pour les composés les plus actifs de l'invention testés à la concentration de 10 nM à 0,1 nM (voir l'exemple du tableau 4).
Les composés de l'invention sont donc des antagonistes efficaces in vitro des récepteurs de type TRPV1.
35 Tableau 4
Figure imgf000036_0001
Test d'irritation cornéenne souris
Le caractère irritant de la capsaïcine est aisément apprécié au niveau de la cornée puisque cet organe est un des plus innervés par les fibres C. Dans ce contexte, d'après des expériences préliminaires, l'application d'une très faible quantité de capsaïcine (2 μl à une concentration de 160 μM) à la surface de la cornée d'un animal entraîne un certain nombre de comportements stéréotypés liés à l'irritation et qu'il est facile de répertorier. Parmi ceux-ci, on note : clignement de l'oeil, frottement de l'oeil instillé par la patte avant ipsilatérale, frottement de la face avec les deux pattes avant, grattement de la face ipsilatérale par la patte arrière. La durée de ces comportements ne dépasse pas les 2 minutes d'observation, et l'animal reprend alors son activité normale. Son aspect est par ailleurs également normal. La souris n'est pas recluse dans un coin avec les poils hérissés et ne développe aucun signe observable de souffrance. On peut en conclure que la durée d'action de la capsaïcine à ces doses est inférieure à 2 minutes. Résumé de la méthodologie : Le principe de la série d'expériences est de déterminer si les composés de l'invention peuvent influencer la réponse comportementale induite par une quantité donnée de capsaïcine. La capsaïcine est initialement diluée à 25 mM dans le DMSO et diluée, pour son utilisation finale, dans du Tween 80 à 10% dans le sérum physiologique. Il apparaît, à partir d'études contrôles que dans ces conditions, le solvant n'a aucun effet. En pratique, le produit à tester est administré par voie orale, et, avec un délai (temps de prétraitement : t) qui dépend des données de pharmacocinétique, l'animal reçoit l'instillation oculaire de 2 μl d'une solution de capsaïcine à 160 μM préparée comme indiqué ci-dessus. Au cours d'une observation de 2 minutes suivant l'instillation, le nombre de frottements de l'oeil instillé par la patte antérieure ipsilatéral est répertorié. Pour un animal donné, le pourcentage de protection est calculé comme suit :
P= 100 - ((nombre de grattages observés / nombre moyen de grattages du groupe traité par le solvant) x 100)
Ce pourcentage de protection est moyenne pour chaque groupe d'animaux (n = nombre d'animaux testés avec le composé de l'invention). Les pourcentages de protection évalués, dans ce modèle, pour les composés de l'invention les plus actifs, utilisés à la dose de 1 mg/kg (po), sont compris entre 20% et 100% (voir quelques exemples dans le tableau 5) :
Tableau 5
Figure imgf000037_0001
Les résultats de ces essais montrent que les composés les plus actifs de l'invention bloquent les effets induits par la stimulation des récepteurs TRPV1.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate dudit composé.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et/ou le traitement de la douleur et de l'inflammation, de la douleur chronique, neuropathique (traumatique, diabétique, métabolique, infectieuse, toxique, induite par un traitement anticancéreux ou hiatrogène), (ostéo-) arthritique, rhumatismale, des fibromyalgies, de la douleur du dos, de la douleur liée au cancer, de la névralgie faciale, des céphalées, de la migraine, de la douleur dentaire, de la brûlure, du coup de soleil, de la morsure ou de la piqûre, de la névralgie post-herpétique, de la douleur musculaire, de la compression nerveuse (centrale et/ou périphérique), des traumatismes de la moelle et/ou du cerveau, de l'ischémie (de la moelle et/ou du cerveau), de la neurodégénération, des accidents vasculaires hémorragiques (de la moelle et/ou du cerveau), de la douleur post-stroke.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres urologiques tels que l'hyperactivité de la vessie, l'hyperéflexie vésicale, l'instabilité vésicale, l'incontinence, la miction d'urgence, l'incontinence urinaire, la cystite, la colique néphrétique, l'hypersensibilité pelvienne et la douleur pelvienne.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gynécologiques comme la vulvodynie, les douleurs liées aux salpingites, aux dysménorrhées.
On peut également utiliser ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à traiter les désordres gastrointestinaux tels que le désordre du réflexe gastroesophagique, l'ulcère de l'estomac, l'ulcère du duodénum, la dyspepsie fonctionnelle, la colite, l'IBS, la maladie de Crohn, la pancréatite, l'oesophagite, la colique hépatique.
De même, les produits de la présente invention peuvent être utiles dans la prévention et/ou le traitement des désordres respiratoires tels que l'asthme, la toux, la COPD, la bronchoconstriction et les désordres inflammatoires. Ces produits peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à traiter la dépression. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à traiter le diabète.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies citées ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 30 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000041_0001
dans laquelle
X1, X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3- alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, Ci-C6-fluoroalcoxyle, cyano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, CrC6-thioalkyle, -S(O)-Ci-C6-alkyle, -S(O)2-Ci-C6-alkyle, SO2NRiR2, NR3COR4, NR3SO2R5 ou aryle, l'aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe Ct-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C3-alkylène, Ci-C6-fluoroalkyle,
CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000041_0002
4 lié à l'atome d'azote par les positions 1 , 2, 3 ou 4 ; A représente un hétérocycle de 5 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N ; le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle,
C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-Ci-C3-alkylène, Ci-C6-fluoroalkyle, aryle, aryle-
CrCe-alkylène, oxo ou thio; le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R6 lorsque l'azote est adjacent à un atome de carbone substitué par un groupe oxo, ou par R7 dans les autres cas ; n est égal à 1 , 2 ou 3 ; Y représente un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle,
C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, Ci-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, C^Ce-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, cyano, C(O)NRiR2, nitro, NRiR2, CrC6-thioalkyle, SH, -S(O)- CrCβ-alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, aryle-CrC6- alkylène ou aryle, l'aryle et raryle-CrC6-alkylène étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substitutants choisi parmi un halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, CrC6-alcoxyle, CrC6-fluoroalcoxyle, nitro ou cyano ;
R1 et R2, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, aryle-
CrC6-alkylène ou aryle ; ou R1 et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, ce groupe étant éventuellement substitué par un groupe CrCβ-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3- alkylène, aryle-CrCβ-alkylène ou aryle ;
R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C-i-Cβ-alkyle, aryle-CrCβ-alkylène ou aryle ; R5 représente un groupe (VCe-alkyle, aryle-CrC6-alkylène ou aryle ;
R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, aryle-CrC6-alkylène ou aryle ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrCβ-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène, CrCβ-fluoroalkyle, aryIe-CrC6-alkylène, C1-C6- alkyle-C(O)-, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène-(CO)-, CrC6-fluoroalkyle-C(O)-, C3-C7- cycloalkyle-C(O)-, aryle-C(O)-, aryle-CrC6-alkylène-C(O)-, CrCe-alkyle-SCO)^, CrC6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyle-S(O)2-, C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène- S(O)2-, aryle-S(O)2- ou aryle-CrC6-alkylène-S(O)2- ou aryle ; le ou les atomes de soufre de l'hétérocycle A ou de Phétéroaryle Y pouvant être sous forme oxydée ; le ou les atomes d'azote de l'hétérocycle A ou de l'hétéroaryle Y pouvant être sous forme oxydée ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que
Xi> X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe CrC6-aIkyle ou CrCe-fluoroalkyle ou un groupe NRiR2 , R1 et R2 étant tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
3. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que
W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000043_0001
4 lié à l'atome d'azote par les positions 1 , 2, 3 ou 4 ; et W est choisi parmi les groupes indolinyle, isoindolyle, isoindolinyle, benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiophényle, dihydrobenzothiophényle, benzoxazolyle, dihydrobenzoxazolinyle, isobenzofuranyle, dihydroisobenzofuranyle, benzimidazolyle, dihydrobenzimidazolyle, indolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzothiazolyle, dihydroisobenzothiazolyle, benzotriazolyle, quinoléinyle, dihydroquinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle, isoquinoléinyle, dihydroisoquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, benzoxazinyle, dihydrobenzoxazinyle, benzothiazinyle, dihydrobenzothiazinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, dihydroquinazolinyle, tétrahydroquinazolinyle, quinoxalinyle, dihydroquinoxalinyle, tétrahydroquinoxalinyle, phtalazinyle, dihydrophtalazinyle, tétrahydrophtalazinyle, tétrahydrobenz[ιb]azépinyle, tétrahydrobenz[c]azépinyle, tétrahydrobenz[c/]azépinyle, tétrahydrobenzo[jb][1 ,4]diazépinyle, tétrahydrobenzo[e][1 ,4]diazépinyle, tétrahydrobenzo[ib][1 ,4]oxazépinyle ou tétrahydrobenzo[ό][1 ,4]thiazépinyle ; le ou les atomes de carbone et/ou d'azote dudit groupe W étant éventuellement substitués comme défini dans la formule générale (I) selon la revendication 1 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 à 3, caractérisé en ce que
W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000043_0002
4 lié à l'atome d'azote par les positions 2 ou 3 ; et W est choisi parmi les groupes benzimidazolyle, indolyle, benzothiazolyle, quinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle et benzoxazinyle ; et/ou le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes C-pCe-alkyle, CrC6-fluoroalkyle, C3-C7-cycloalkyle ou oxo ; et/ou le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R6 lorsque l'azote est adjacent à un atome de carbone substitué par un groupe oxo, R6 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe C-i-Ce-alkyle ; ou par R7 dans les autres cas, R7 représentant un groupe CrC6-alkyle ou un groupe C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
5. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que n est égal à 1 ou 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
6. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que
Y représente un hétéroaryle, choisi parmi les groupes pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, thiazolyle, furanyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinoxalinyle, l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe CrCe-alkyle, CrC6-fluoroalkyle, aryle-CrCe-alkylène ou NR1R2 ; Ri et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe morpholinyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
7. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que
Xi» X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe CrC6-alkyle, CrC6-fluoroalkyle ou NR1R2, R1 et R2 étant tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 ; W représente un groupe bicyclique fusionné de formule :
Figure imgf000044_0001
lié à l'atome d'azote par les positions 2 ou 3 ; et W est choisi parmi les groupes benzimidazolyle, indolyle, benzothiazolyle, quinoléinyle, tétrahydroquinoléinyle, benzoxazinyle ; le ou les atomes de carbones de A étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes CrCβ-alkyle, Ci-C6-fluoroalkyle, C3-C7-cycloalkyle ou oxo ; et/ou le ou les atomes d'azote de A étant éventuellement substitués par R6 lorsque l'azote est adjacent à un atome de carbone substitué par un groupe oxo, R6 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-C6-alkyle ; ou par R7 dans les autres cas, R7 représentant un groupe CrC6-alkyle ou un groupe C3-C7-cycloalkyle-CrC3-alkylène ; et/ou n est égal à 1 ou 2 ; et/ou Y représente un hétéroaryle, choisi parmi les groupes pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, thiazolyle, furanyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinoxalinyle, l'hétéroaryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe CrC6-alkyle, C1-C6- fluoroalkyle, aryle-CrC6-alkylène ou NR1R2 ; R1 et R2 formant ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe morpholinyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (IV)
Figure imgf000045_0001
dans laquelle X1, X2, X3, X4, Y et n sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 et B représente un groupe C-ι-C6-alcoxyle, avec un amidure du composé de formule générale (V)
H
W H
(V) dans laquelle W est tel que défini dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , au reflux d'un solvant, l'amidure du composé de formule générale (V) étant préparé par action préalable du triméthylaluminium sur les aminés de formule générale (V).
9. Composé de formule (IV) choisi parmi les composés suivants :
- 5-fluoro-1-[(thiazol-2-yl)méthyl] -1/-/-indole-2-carboxylate d'éthyle - 5-fluoro-1-[(pyridin-3-yl)éthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1 -[(pyridin-3-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1-[(pyridin-2-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1 -[(2-méthyl-pyridin-3-yl)méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxylate d'éthyle - 5-fluoro-1-[(1-N-benzyl-imidazol-2-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1 -[(2-pyrrolidino-pyridin-3-yl)méthyl]-1 f/-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1 -[(benzothiazol-2-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1-[(1-méthyl-benzimidazol-2-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1-[(4-méthyl-thiazol-5-yl)éthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle - 5-fluoro-1-[(quinoléin-2-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1-[(quinoxalin-2-yl)méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1 -[(pyrazin-2-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle - 5-fluoro-1 -[(3-méthyl-pyridin-2-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1 -[(isoquinoléin-1 -yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1-[(4-méthyl-pyridin-2-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1 -[(2-méthyl-pyridin-4-yl)éthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle - 5-fluoro-1 -[(2-méthyl-pyridin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1 -[(5-méthyl-pyridin-2-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1 -[(diméthyl-pyrazin-2-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1 -[(6-méthyl-pyrazin-2-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1 -[(6-méthyl-pyridazin-3-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle - 5-fluoro-1 -[(6-méthyl-pyridin-2-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1 -[(2-phényl-pyridin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 6-terbutyl-1-[(pyridin-4-yl)méthyl]-1H-indole-2-carboxylate de méthyle
- 5-trifluorométhyl-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 6-N-diméthylamino-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxylate d'éthyle - 6- trifluorométhyl -1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxylate de méthyle
- 5-terbutyl-1 -[(pyridin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-terbutyl-1 ~[(pyridin-2-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-terbutyl-1 ~[(pyridin-3-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-terbutyl-1 -[(2-méthyl~pyridin-3-yl)méthyl]-1 /-/-indole-2-carboxylate d'éthyle - 5-terbutyl-1-[(6-méthyl-pyridin-2-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle
- 5-fluoro-1 -[(pyrimidin-4-yl)méthyl]-1 H-indole-2-carboxylate d'éthyle à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
10. Composé de formule (V) choisi parmi les composés suivants: - 5-amino-1-(cyclopropyl)méthyl-2-méthyl-1 H-benzimidazole
- 5-amino-2-cyclopropyl-1 -méthyl-1 H-benzimidazole
- 5-amino-2-isopropyl-1 -méthyl-1 H-benzimidazole - 6-amino-1-(cyclopropyl)méthyl-2-méthyl-1 H-benzimidazole
- 6-amino-2-cyclopropyl-1 -méthyl-1 H-benzimidazole - 6-amino-2-isopropyl-1 -méthyl-1 H-benzimidazole à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
11. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).
12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation d'un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués.
14. Utilisation d'un composé de formule (I), selon la revendication 13, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter la douleur, l'inflammation, les désordres urologiques, les désordres gynécologiques, les désordres gastrointestinaux, des désordres respiratoires, le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona, ou à traiter la dépression ou le diabète.
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