WO2006128634A1 - Extrakt aus olibanum (weihrauchharz) in der form von nanopartikeln und verwendung derselben - Google Patents

Extrakt aus olibanum (weihrauchharz) in der form von nanopartikeln und verwendung derselben Download PDF

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WO2006128634A1
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implants
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Hans-Ulrich Jabs
Ilan Elias
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Hans-Ulrich Jabs
Ilan Elias
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Definitions

  • the invention relates to a new and improved, nanoparticulate form of Olibanumextraktes (frankincense extract) containing, inter alia, boswellic acids and / or derivatives thereof.
  • Olibanumex Extract a spherical particles, which have a spatial size in the nanometer (nm) range.
  • nanoparticles have advantageous properties with respect to a use for the treatment of inflammatory diseases. Surprisingly, these advantages result both for a topical, an oral application as well as for a surface coating of implants.
  • the nanoparticles When used in topical formulations, the nanoparticles are better absorbed by the skin than known, sticky extracts and are thus suitable for the treatment of, for example, atopic dermatitis and / or actinic keratosis and / or basaliomas and / or spinal and / or squamous cell carcinomas of the skin.
  • the olibanum nanoparticles show markedly improved bioavailability, which also considerably improves oral application for the treatment of inflammatory conditions.
  • the olibanum nanoparticles can also be used to coat implants (vessel, joint, bone, tooth) and surgical sutures.
  • prostaglandins There are two major types of different inflammatory mediators involved in the development and maintenance of inflammation: prostaglandins and leukotrienes.
  • Today's treatment of inflammation is done with drugs that are mainly able to block the so-called arachidonic acid cascade, namely the part that leads to the formation of prostaglandins.
  • the medications used are among the steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs.
  • the anti-inflammatory effect of these drugs is associated with significant side effects.
  • boswellic acids prevented TNF-alpha-induced expression of metalloproteinases and mediators of apoptosis. It was also the expression of
  • EP 552 657 A1 discloses that pure boswellic acid, its physiologically tolerated salts, derivatives thereof and salts of the derivatives or a herbal preparation containing boswellic acid can combat inflammatory processes which are caused by increased leukotriene formation. It is proposed to treat inflammatory joint diseases, epidermal lesions, allergic and chronic asthma, endotoxin shock, inflammatory bowel disease and chronic hepatitis with these compounds.
  • WO 90/01937 reports that ⁇ -boswellia acetate and ⁇ -boswellia acetate and their analogues inhibit topoisomerase-I and topoisomerase-II. Therefore, this document proposes to use the compounds for the treatment of various cancers.
  • WO 97/07796 uses boswellic acid, a physiologically acceptable salt, a derivative, a salt of the derivative, or a boswellic acid-containing herbal preparation for the prophylaxis and / or control of diseases caused by increased leukocyte elastase or piasmin activity. Therefore, this document proposes to use the compounds in the treatment of diseases such as pulmonary emphysema, acute respiratory distress syndrome, shock lung, cystic fibrosis, chronic bronchitis, glomerulonephritis and rheumatoid arthritis as well as inhibiting the growth and metastasis of many cancers.
  • diseases such as pulmonary emphysema, acute respiratory distress syndrome, shock lung, cystic fibrosis, chronic bronchitis, glomerulonephritis and rheumatoid arthritis
  • WO 02/15916 discloses dihydroboswellic acids, physiologically acceptable
  • Salts thereof and hydrogenated extracts from Boswellia It is proposed to use these compounds for the prophylactic and / or therapeutic treatment of undesirable physical and mental states, in particular somatic, psychosomatic and mental disorders, such as inflammatory processes, which are caused by increased leukotriene formation, leukocyte elastase or piasmin activity.
  • the aforementioned diseases are, for example, inflammatory joint diseases, epidermal lesions, allergic and chronic asthma, endotoxin shock, inflammatory bowel diseases, chronic hepatitis, pulmonary emphysema, acute respiratory distress syndrome, shock lung, cystic fibrosis, chronic bronchitis, glomerulonephritis and rheumatoid arthritis as well as specific tumors and tumor metastases ,
  • DE 101 21 252 A1 describes for the treatment of acne, a hormone-induced inflammatory skin disease, the use of lipoxygenase inhibitors alone or in combination with other lipoxygenase inhibitors or with other anti-acne agents in a suitable pharmaceutical composition, in particular by oral and / or topical application.
  • Atopic dermatitis (also atopic dermatitis, neurodermatitis atopica, eczema diffusa, neurodermitis disseminata, neurodermatitis constitutionalis, endogenous eczema Besnier-prurigo) is a chronic or chronic-relapsing, in its morphological aspect and overall course quite diverse inflammatory Skin disease that is accompanied by severe itching.
  • Atopic dermatitis is inheritable and often occurs in association with other atopic diseases such as allergic rhinitis, allergic conjunctivitis and allergic bronchial asthma.
  • the neurodermatitis is a disorder of humoral and cellular immunity, which is associated with a high inflammatory activity of the skin.
  • the current treatment of this inflammatory skin disease is often by the external application of glucocorticoids in the form of ointments or creams. Although this reduces the inflammatory activity, the treatment with cortisone is associated with considerable side effects.
  • Chemotherapies (for example with 5-fluorouracil or podophyllin) achieve up to 85% remissions and can be applied areally. However, they need to be carried out over weeks, are painful and can leave scars and pigmentary changes.
  • Photodynamic Therapy After photosensitization by 5-aminolevulinic acid cream, light destroys the tumor cells. Remissions and good cosmetic results can be achieved. But the procedure is painful, phototoxic reactions are possible.
  • Immune Modulators With, for example, imiquimod or diclofenac as cream or gel, remissions can be achieved in up to 80% of cases, and the actinic keratoses can be removed without scarring.
  • the therapy is repeatable but lasts at least 12 weeks and requires high compliance from the patients.
  • the anti-inflammatory effect is due to the inhibition of 5-lipoxygenase, an enzyme essential in the synthesis of leukotrienes (see, for example, Safayhi et al., Mol. Pharm. 47, 1212-1216, 1995; Sailer et al., Arch , 54-56, 1996), and the inhibition of leukocyte elastase as described in EP 854,709.
  • boswellic acids have a cytostatic effect.
  • acetylketo-boswellic acids have also recently been reported chemopreventive and therapeutic effects of acetylketo-boswellic acids in the treatment of various types of cancer.
  • boswellic acids The inhibition of topoisomerase-1, topoisomerase II alpha and induction of apoptosis by activation of caspase-3 and -8 by boswellic acids seems to play an important role (Jian-Jun Liu, et al., International, J. of Molecular Medicine 10: 501-505, 2002, Shao et al., Planta Medica 64, 328-331, 1998). These effects make boswellic acids appear suitable for the treatment of tumors as described in EP 871,437.
  • olibanum extracts and / or boswellic acids and their derivatives are basically known from the prior art.
  • topical application of the extracts has the problem that they are generally sticky and thus have the property of not being able to be absorbed by the skin, and thus can not act in the deeper layers of the skin.
  • Arteriosclerosis is the cause of heart attacks, strokes and peripheral vascular occlusive disease of the extremities and is a chronic inflammatory fibroproliferative disorder of the arterial wall that accompanies a disturbed immune response. Inflammatory processes disrupt the integrity of the internal wall of the arteries, the intima, and injury and tearing of the intima occur in particularly stressed sections of the vessel, such as vascular fissures. In the lesions, inflammatory cells such as monocytes, macrophages, dendritic cells, mast cells and neutrophilic granulocytes are deposited.
  • Mast cells transform into foam cells by absorbing oxidized low-density lipoproteins (LDL) and form the "lipid core" of plaques, inflammatory ulcers in the vessel wall, through chronic inflammatory processes involving activation of metalloproteinases, enzymes that degrade connective tissue and collagen , the connective tissue layer of the plaques is injured and the lipid-containing core of the plaques comes into contact with the coagulation system of the blood, a coagulation plug forms, which closes the vessel very quickly. This process happens in a coronary vessel, which dies through the vessel In the brain, these atherosclerotic processes trigger strokes.
  • LDL oxidized low-density lipoproteins
  • Inflammations of the vessel wall are triggered by activation of inflammatory mediators, such as prostaglandins and leukotrienes.
  • Leukotrienes are formed via the 5-lipoxygenase cascade of inflammation. It has been shown that 5-lipoxygenase has been expressed in increasing concentrations in the various stages of arteriosclerosis in the arterial wall (Spanbroek, R .; PNAS, Vol. 100, No. 3, 1238-1243, 2003).
  • the authors proposed a new arteriosclerosis model in which the Lipoxygenase-mediated inflammatory activity in the vessel wall is the cause of progression of arteriosclerotic lesions.
  • Inflammatory markers in the blood of patients with arteriosclerosis are increased levels of C-reactive protein, interleukin 116, tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), decreased antioxidant capacity, increased lipid peroxidation, and elevated homocysteine levels.
  • statins ie lipid-lowering drugs
  • an anti-inflammatory effects with lowering of the C-reactive protein concentration was observed. This effect was associated with a significant reduction in the risk of sudden cardiac death and stroke and was attributed to the significant reduction in lipid core-forming lipoproteins (LDL) and inflammatory activity.
  • LDL lipid core-forming lipoproteins
  • arteriosclerotic coronary heart disease is conventionally carried out with drugs such as statins, beta-receptor blockers, ACE inhibitors and acetylsalicylic acid, all of which cause significant side effects.
  • drugs such as statins, beta-receptor blockers, ACE inhibitors and acetylsalicylic acid, all of which cause significant side effects.
  • Olibanum extracts have anti-inflammatory and anti-proliferative and cytostatic effects as set forth in more detail above, which is well known in the art. These effects make the extracts suitable for the treatment of inflammatory processes and proliferative arteriosclerotic vascular diseases, avoiding the side effects of conventional drugs.
  • stents percutaneous transluminal angioplasty (PTA) of blood vessels, and especially angioplasty of coronary arteries (PTCA), is a very common procedure for removing constrictions or stenoses that hinder the blood supply to human organs.
  • Endovascular stents are used as scaffolds to prevent sudden arterial occlusion during angioplasty. Stents can also reduce restenosis rates compared to conventional balloon angioplasty. Restenoses following stent implantation, however, are still a problem in coronary arteries at rates of 20-30%. Restenoses are the result of massive vascular wall damage with induction of inflammatory processes and endothelial cell proliferation stimuli when using a stent.
  • Restenosis rates after stent implantation are also dependent on stent design and material. From WO 90/13332 and WO 91/12779 stents have become known which are coated with anticoagulant and anti-inflammatory drugs to lower restenosis rates. Among the most promising drugs that could effectively reduce restenosis rates include rapamycin (sirolimus®) and paclitacel (taxol®).
  • Rapamycin is a macrolide antibiotic that has both anti-inflammatory and anti-proliferative properties. It inhibits smooth muscle cell proliferation and reduces the inflammatory response associated with stent implantation by inhibiting proinflammatory cytokines (Suzuki et al., Circulation 104 (10), 1188-1193, 2001).
  • the object of the invention is therefore to provide Olibanumex Exercise in a form which can be used in pharmaceuticals and / or cosmetics and / or for coating implant surfaces, thereby improving the corresponding agent.
  • This improvement is intended to be guaranteed for various forms of administration, such as topical and oral administration.
  • the active substance (s) of olive oil extract can be better absorbed by the skin.
  • the or the active ingredients should be better bioavailable.
  • olibanum extract should be provided in a form which makes it possible to coat the stents with the active substance or the active substances from Olibanum extract.
  • olibanum extracts in nanoparticulate form are outstandingly suitable, on the one hand, for significantly improving their properties in formulations for topical administration and, on the other hand, in formulations for oral administration.
  • the active substance or the active ingredients
  • the active ingredient is far better absorbed by the skin than is the case with the use of conventional extracts.
  • oral administration preferably in small intestinal soluble softgel capsules, the bioavailability of the active ingredient (or agents) is significantly improved.
  • olibanum extracts in nanoparticulate form are excellently suited for coating implants such as stents or others (port system, joint prostheses, heart pacemakers, tooth pins, screws, plates, Kirschner wires).
  • olibanum extract nanoparticles can be coated with olibanum extract nanoparticles.
  • the devices mentioned can trigger foreign body reactions in the human body, which can be accompanied by inflammation and even by granuloma formation.
  • coating the devices with olibanum nanoparticles can prevent or counteract foreign body reactions.
  • olibanum extract in nanoparticulate form as an adjunct to storage solutions for biological materials. These can be used in transport solutions for organs, such as those used in organ transplantation.
  • Olibanum extract can be obtained by, for example, ethanolic, methanolic, ethereal extraction or chloroform extraction of olibanum resin.
  • such extracts are lipophilic.
  • the olibanum extract is enriched with acetyl-11-keto-ß-boswellic acid.
  • the hydrogenation products of frankincense and the physiologically acceptable salts and derivatives, but also hydrogenated Olibanumextrakte be used.
  • herbal extracts containing boswellic acids are also suitable according to the invention as an additive, as an additive, herbal extracts containing boswellic acids, their hydrogenation products, boswellic acids, physiologically acceptable salts of boswellic acids, derivatives of boswellic acids, herbal preparations containing boswellic acid or plant extracts containing acetyl-11-keto- ⁇ -boswellic acid.
  • hydrogenation products of other ingredients of the frankincense such as, for example, the tirucalic acid or other triterpenoid compounds, salts or derivatives thereof, and herbal extracts containing these compounds.
  • Also suitable according to the invention as an additive are the hydrogenation products of acetyl-11-keto-.beta.-boswellic acid or 11-keto-.beta.-boswellic acid or .beta.-boswellic acid, the latter may contain small amounts of alpha or gamma-boswellic acid. Also suitable are hydrogenation products of ⁇ -boswellic acid acetate, ⁇ -boswellic acid formate, ⁇ -boswellic acid methyl ester, acetyl- ⁇ -boswellic acid, but also of the boswellic acids and derivatives of boswellic acids, which are described in DE-A 42 01 903, to which reference is made becomes.
  • Boswellic acids in particular acetyl-11-keto-ß-boswellic acid
  • Boswellia species are, for example: Boswellia serrata, Boswellia carteri, Boswellia sacra, Boswellia papyrifera, Boswellia frereana, Boswellia thurifera or Boswellia glabra, although other representatives of the Boswellia family or the Commiphora family can also be used.
  • dihydroboswellic acids their physiologically acceptable salts, derivatives thereof and physiological salts of the derivatives, in particular ⁇ -dihydro-boswellic acid acetate, ⁇ -dihydroboswellic acid formate, ⁇ -dihydroboswellic acid methyl ester, acetyl- ⁇ -dihydroboswellic acid, ⁇ -dihydro- boswellic acid, acetyl-a-dihydro-boswellic acid and formyl-a-dihydroboswellic acid.
  • keto-dihydroboswellic acids are also suitable according to the invention.
  • physiologically acceptable salts in particular acetyl-11-keto-.beta.-dihydroboswellic acid, 11-keto-.beta.-dihydroboswellic acid or formyl-11-keto-.beta.-dihydroboswellic acid.
  • the compounds which can be used according to the invention are obtainable by hydrogenation, preferably by catalytic hydrogenation. The hydrogenation of these compounds is carried out in a manner known to those skilled in the art, preferably such that the backbone of the compound is selectively hydrogenated. Such a method is described for example in WO 02/15916.
  • a hydrogenated plant extract obtained from frankincense for example by ethanolic, methanolic, ethereal extraction or chloroform extraction, can furthermore be used to prepare the medicament according to the invention.
  • the olibanum extracts used according to the invention contain in particular ⁇ -boswellic acid and / or acetyl- ⁇ -boswellic acid and / or acetyl-11-keto- ⁇ -boswellic acid and / or 11-keto- ⁇ -boswellic acid and are optionally substituted with acetyl-11-keto- ⁇ Boswellic acid enriched to a higher than the natural content.
  • Physiologically acceptable salts according to the invention are in particular understood as meaning the sodium, potassium, ammonium, magnesium and calcium salts of the abovementioned compounds.
  • Derivatives are, in particular, those C 1 -C 6 -alkyl esters of dihydroboswellic acid in which the carboxyl group of dihydroboswellic acid has been esterified with a corresponding alcohol.
  • Examples of such dihydroboswellic acid alkyl esters are the methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, isopropyl ester, n-butyl ester, isobutyl ester and tert-butyl ester of dihydroboswellic acids.
  • the hydroxyl group of Dihydroboswelliaklare is esterified with a physiologically acceptable carboxylic acid, for example with a d- to C 2 o-, in particular with a CrC 8 - carboxylic acid, in particular with formic acid or acetic acid.
  • a physiologically acceptable carboxylic acid for example with a d- to C 2 o-, in particular with a CrC 8 - carboxylic acid, in particular with formic acid or acetic acid.
  • Herbal preparations which can be used to prepare the olibanum extracts according to the invention are commercially available, for example from PL-Thomas, New Jersey under the name 5-Loxin TM. This is a standardized Olibanum extract of Boswellia serrata containing at least 30% acetyl-11-keto-ß-boswellic acid.
  • olibanum extracts and their hydrogenation products can be used by other preparations, in particular according to the invention also hydrogenation products of synthetically produced or naturally derived ingredients of frankincense, in particular acetyl-11-keto-ß-boswellic acid and / or 11-keto-ß Boswellic acid and / or ß-boswellic acid, optionally in admixture with a- and / or y-boswellic acid and / or more of the derivatives of boswellic acid preferably used according to the invention, as described above, be used for the preparation of the medicament.
  • synthetically produced or naturally derived ingredients of frankincense in particular acetyl-11-keto-ß-boswellic acid and / or 11-keto-ß Boswellic acid and / or ß-boswellic acid, optionally in admixture with a- and / or y-boswellic acid and / or more of the derivatives of bo
  • the medicament in addition to the frankincense-based active ingredients defined herein, may also contain other active substances, in particular further herbal active substances.
  • the olibanum extract is brought into a nanoparticulate form with one or more of the optional additives described above.
  • the nanoparticles preferably have a size in the range from 30 to 400 nm, preferably 60 to 200 nm, more preferably from 100 to 200 nm.
  • the skilled person will prepare the nanoparticles in a known manner and in a suitable manner.
  • the Olibanumex Consumer, in particular the hydrogenated Olibanumex Exercise and in particular the hydrogenated boswellic acids or their derivatives and salts have a very low toxicity, their compatibility is usually good. Your dosing Depending on the severity of the disease to be treated, as well as other factors such as the duration of the disease, possible known intolerances of the patient, the general condition of the patient, etc., the treating physician can easily select it.
  • the medicament can be formulated in such a way that it is present in unit doses which can be administered once or several times daily, in particular once to four times a day.
  • the nanoparticles according to the invention can be incorporated into dermatocosmetic ointment bases, which can be applied several times daily to the affected skin areas.
  • the medicaments according to the invention can be present, for example, in solid, semisolid or liquid form. Suitable are creams, ointments, gels, lotions, etc.
  • oral administration are tablets, granules, capsules, solutions, etc., which in addition to the nanoparticles of the invention also include pharmaceutically acceptable additives.
  • the medicaments may be present in a manner known to those skilled in the art as liquid preparations for oral administration.
  • Preferred for oral administration are small intestinal soluble softgel capsules.
  • the invention is not intended to be bound by the following explanation, but presumably the nanoparticles of the active substance (or the active compounds) have a considerably improved bioavailability in small intestinal-soluble softgel capsules, since the nanoparticles through the phosphatidylcholine matrix probably have similar transport mechanisms in the intestine, such as triglycerides via chylomicrogons.
  • suitable formulations and processes for their preparation can be found in DE-A 44 44 288 and DE-A 44 45 728, to the extent of which reference is made in this respect.
  • the nanoparticles of the active ingredient (or the active ingredients) according to the invention are suitable for coating medicament eluting implants, such as stents. Due to the inhibitory effect on the smooth muscle cell proliferation in the vessel wall and by inhibiting the inflammatory processes, the nanoparticles according to the invention counteract in-stent restenosis. According to the international medical literature, in the first half of the year conventional stents have a stent closure or an in-stent stenosis in 30% of the cases. For stents coated with the nanoparticles according to the invention, there is a high probability that this closure rate can be significantly reduced.
  • the olibanum nanoparticles according to the invention on the surface of implants counteract foreign-body granule formation and, as an addition to implant-fixing cement (bone cement), counteract the loosening of joint implants by inflammation and degeneration processes.
  • nanoparticles according to the invention as a topical cream for the treatment of inflammatory skin diseases
  • 1-5% (based on the ointment base) of the nanoparticles according to the invention are applied morning and evening on the affected skin areas and gently massaged.
  • a visible reduction in inflammation is detectable in one-week pilot studies of actinic keratosis, atopic dermatitis and psoriasis.
  • actinic keratosis atopic dermatitis
  • psoriasis atopic dermatitis
  • the inflammatory lesions were completely healed.
  • the result was histologically confirmed.
  • the skin symptoms were significantly improved.
  • nanoparticles according to the invention were used as described in Example 1 above.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine neue und verbesserte, nanopartikuläre Form eines Weihrauchextraktes, enthaltend unter anderem Boswelliasäuren und/oder deren Derivate. Die Nanopartikel weisen vorteilhafte Eigenschaften im Hinblick auf eine Verwendung zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen auf. Überraschenderweise ergeben sich diese Vorteile sowohl für eine topische als auch für eine orale Anwendung. Die Nanopartikel werden beim Einsatz in topischen Formulierungen besser von der Haut aufgenommen als bekannte, klebrige Extrakte und eignen sich somit zur Behandlung von beispielsweise Neurodermitis und/oder aktinischer Keratose und/oder Basaliomen und/oder Spinaliomen und/oder Plattenepithelkarzinomen der Haut. Beispielsweise in dünndarmlöslichen Softgelkapseln zeigen die Nanopartikel eine deutlich verbesserte Bioverfügbarkeit, was auch eine orale Anwendung zur Behandlung entzündlicher Zustände erheblich verbessert. Schließlich können die Nanopartikel auch zur Beschichtung von Stents und Implantaten verwendet werden.

Description

Extrakt aus Olibanum (Weihrauchharz) in der Form von Nanopartikeln und
Verwendung derselben
Die Erfindung betrifft eine neue und verbesserte, nanopartikuläre Form eines Olibanumextraktes (Weihrauchextraktes), enthaltend unter anderem Boswelliasäu- ren und/oder deren Derivate. Der gelöste Olibanumextrakt ist in sphärische Partikel eingebettet, welche eine räumliche Größe im Nanometer (nm) Bereich aufweisen. Die so genannten Nanopartikel weisen vorteilhafte Eigenschaften im Hinblick auf eine Verwendung zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen auf. Überraschenderweise ergeben sich diese Vorteile sowohl für eine topische, eine orale Anwendung als auch für eine Oberflächenbeschichtung von Implantaten. Die Nanopartikel werden beim Einsatz in topischen Formulierungen besser von der Haut aufgenommen als bekannte, klebrige Extrakte und eignen sich somit zur Behandlung von beispielsweise Neurodermitis und/oder aktinischer Keratose und/oder Basaliomen und/oder Spinaliomen und/oder Plattenepithelkarzinomen der Haut. Beispielsweise in dünndarmlöslichen Softgelkapseln zeigen die Oliba- num-Nanopartikel eine deutlich verbesserte Bioverfügbarkeit, was auch eine orale Anwendung zur Behandlung entzündlicher Zustände erheblich verbessert. Schließlich können die Olibanum-Nanopartikel auch zur Beschichtung von Implantaten (Gefäß, Gelenk, Knochen, Zahn) und chirurgischen Nahtmaterialien verwendet werden.
Stand der Technik Bereits in der fernöstlichen Volksmedizin ist die Verwendung von Weihrauch, vor allem in Indien und im vorderen Orient, zur Behandlung verschiedener Krankheiten, insbesondere von Entzündungen und rheumatischen Gelenkerkrankungen, bekannt. Auch in neuerer Zeit wurden mehrere medizinische Anwendungen für Weihrauch oder Olibanumextrakte und insbesondere für Boswelliasäuren und deren Derivate gefunden. Entzündungsreaktionen sind Maßnahmen des Organismus, die dazu dienen, nach Schädigung eines Gewebes die den Schaden verursachenden Fremdkörper oder den geschädigten Teil des Gewebes zu beseitigen und durch Reparaturgewebe zu ersetzen. Eine Entzündung ist somit ein physiologischer Prozess. Es gibt jedoch eine Reihe von Situationen, bei denen durch Entzündungsvorgänge zusätzlich Funktionen von Organen gestört werden, vor allem wenn diese überschießend oder chronisch werden. Entzündungen werden biochemisch ausgelöst durch die Freisetzung so genannter Entzündungsmediatoren. Es gibt zwei wesentliche Arten von unterschiedlichen Entzündungsmediatoren, die bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von Entzündungen beteiligt sind: Prostaglandine und Leukotriene. Die heutige Therapie der Entzündung geschieht mit Arzneimitteln, die vorwiegend in der Lage sind, die sogenannte Arachidonsäurekaskade, und zwar den Teil, der zur Bildung der Prostaglandiene führt, zu blockieren. Die eingesetzten Medika- mente gehören zu den steroidalen und den nicht-steroidalen Antiphlogistika. Die Entzündungshemmung dieser Medikamente ist mit erheblichen Nebenwirkungen behaftet.
Die anti-entzündliche Wirkung der Boswelliasäuren wurde mehrfach publiziert (Safayhi, H., et. AI., Planta Medica 63, 487-493, 1997; J. Pharmacol. And Exp.
Ther, 261 , 1143-46, 1992). Sashwati et al untersuchten durch ein Screening des menschlichen Genoms die genetische Basis des anti-inflammatorischen Effekts von Boswellia in microvasculären Endothelzellen und fand eine Inhibierung der 5-
Lipoxygenase, einem Schlüsselenzym für die Biosynthese von Leukotrienen. Die Forschungen ergaben, dass 3-O-Acetyl-11-keto-ß-Boswelliasäure der potenteste
5-Lipoxygenase-Hemmer unter den Boswelliasäuren ist. Außerdem verhinderten die Boswelliasäuren die TNF-alpha-induzierte Expression von Metalloproteinasen und von Mediatoren der Apoptose. Es wurde außerdem die Expression von
VCAM-1 und ICAM-1 durch Olibanumextrakte unterdrückt. Diese Forschungser- gebnisse zeigten, dass Olibanumextrakt durch Beeinflussung der Signalmecha- nismen der Entzündung anti-inflammatorisch wirkt (Sashwati, R., et al., DNA AND CELL BIOLOGY: VoI 24, Number 4, 2005).
EP 552 657 A1 offenbart, dass reine Boswelliasäure, deren physiologisch verträg- liehen Salze, Derivate davon und Salze der Derivate oder eine Boswellinsäure enthaltende pflanzliche Zubereitung Entzündungsvorgänge bekämpfen können, die durch gesteigerte Leukotrienbildung hervorgerufen werden. Es wird die Behandlung von entzündlichen Gelenkerkrankungen, epidermalen Läsionen, allergischem und chronischem Asthma, Endoxinschock, entzündlichen Darmerkrankun- gen und chronischer Hepatitis mit diesen Verbindungen vorgeschlagen.
Die WO 90/01937 berichtet, dass a-Boswelliaacetat und ß-Boswelliaacetat und deren Analoge Topoisomerase-I und Topoisomerase-Il hemmen. Daher schlägt diese Druckschrift vor, die Verbindungen zur Behandlung von verschiedenen Krebsarten einzusetzen.
Die WO 97/07796 verwendet Boswelliasäure, ein physiologisch annehmbares Salz, ein Derivat, ein Salz des Derivats oder eine Boswelliasäure-enthaltende pflanzliche Zubereitung für die Prophylaxe und/oder die Bekämpfung von Krankheiten, die durch gesteigerte Leukozytenelastase- oder Piasminaktivität hervorgerufen werden. Daher schlägt diese Druckschrift vor, die Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten wie beispielsweise Lungenemphysem, akutes Atem- notsyndrom, Schocklunge, zystische Fibrose, chronische Bronchitis, Glomerulo- nephritis und rheumatische Arthritis sowie ferner zur Hemmung des Wachstums und Metastasenbildung vieler Krebsarten einzusetzen.
Die WO 02/15916 offenbart Dihydroboswelliasäuren, physiologisch annehmbare
Salze davon sowie hydrierte Extrakte aus Boswellia. Es wird vorgeschlagen, diese Verbindungen zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von unerwünschten körperlichen und seelischen Zuständen, insbesondere von somatischen, psychosomatischen und psychischen Erkrankungen wie beispielsweise Entzündungsvorgängen, die durch gesteigerte Leukotrienbildung, Leukozyten- elastase- oder Piasminaktivität hervorgerufen werden, zu verwenden. Die vorge- nannten Erkrankungen sind beispielsweise entzündliche Gelenkerkrankungen, epidermale Läsionen, allergisches und chronisches Asthma, Endotoxinschock, entzündliche Darmerkrankungen, chronische Hepatitis, Lungenemphysem, akutes Atemnotsyndrom, Schocklunge, zystische Fibrose, chronische Bronchitis, Glomerulonephritis und rheumatische Arthritis sowie spezifische Tumore und Tumorme- tastasen.
Die DE 101 21 252 A1 beschreibt zur Behandlung der Akne, einer hormoninduzierten entzündlichen Hauterkrankung, die Verwendung von Lipoxygenase- Inhibitoren allein oder in Kombination mit anderen Lipoxygenase-Inhibitoren oder mit weiteren Anti-Akne-Wirkstoffen in einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere mittels oraler und/oder lokal-topischer Applikation.
In der Druckschrift US 2004/0166178 A1 wird die Verwendung von 3-O-Acetyl-11- keto-boswelliasäure in einer Formulierung zur topischen Anwendung zur Relaxati- on der Haut und zur Behandlung von mimischen Hautfalten beschrieben.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Weihrauch sowie Olibanumextrakte als traditionelles Naturheilmittel oder als Arzneimittel zur Behandlung von unterschiedlichen körperlichen und seelischen Zuständen bekannt ist. Aufgrund der Vielseitigkeit der Anwendbarkeit, der guten Wirkung bei gleichzeitig verminderten Nebenwirkungen gibt es einen großen Bedarf, Olibanumextrakte in einer verbesserten Form zur Verfügung zu stellen, wobei diese verbesserte Darreichungsform für möglichst viele Applikationen, wie topische und orale Applikation als auch zur Beschichtung von Implantaten und chirurgischen Nahtmaterialien geeignet sein sollte. Zu Hauterkrankungen
Bei der Neurodermitis (auch atopische Dermatitis, Neurodermitis atopica, Neurodermitis diffusa, Neurodermitis disseminata, Neurodermitis constitutionalis, endo- genes Ekzem Besnier-Prurigo) handelt es sich um eine chronische oder chro- nisch-rezidivierende, in ihrem morphologischen Aspekt und Gesamtablauf recht verschiedenartige entzündliche Hauterkrankung, die mit starkem Juckreiz einhergeht. Die Neurodermitis ist vererbbar und tritt oft zusammen mit anderen atopischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis und allergischem Asthma bronchiale auf. Biochemisch liegt bei der Neurodermitis eine Störung der humoralen und zellulären Immunität vor, die mit einer hohen Entzündungsaktivität der Haut verbunden ist. Die derzeitige Behandlung dieser entzündlichen Hauterkrankung erfolgt häufig mittels der äußeren Anwendung von Glucokor- ticoiden in Form von Salben oder Cremes. Dadurch wird die Entzündungsaktivität zwar herabgesetzt, jedoch ist die Behandlung mit Cortison mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden.
Die Inzidenz des „hellen Hautkrebses", worunter Kanzerosen, wie aktinische Keratosen, Basaliome, Spinaliome und Plattenepithelkarzinome fallen, nimmt in den gemäßigten Breitengraden explosionsartig zu. Der "helle Hautkrebs" kommt zehnmal häufiger vor als das Melanom, der so genannte schwarze Hautkrebs. Alle sieben Jahre verdoppeln sich die Fallzahlen. Eine der Ursachen ist Sonnenexposition und Hautschädigungen durch UV-Strahlung und die häufige Anwendung von Solarien. Die aktinischen Keratosen werden heute nicht mehr als Präkanzerose, sondern als früher Krebs eingestuft. Etwa jeder zweite Deutsche über 60 Jahre weist aufgrund langjähriger UV-Licht-Exposition aktinische Keratosen auf. Die meisten aktinischen Keratosen persistieren lange als Carinoma in situ, zu je 20 % zeigen sie Spontanremission oder gehen in invasive spinozelläre Karzinome über. Es bestehen heute folgende therapeutische Möglichkeiten: 1. Chirurgische Entfernung: (z.B. Exzision, Kürettage, Kryochirurgie), wobei meist 100%ige Remissionen erhalten werden. Es verbleiben jedoch Narben und die angrenzenden Hautareale, die ja der gleichen UV-Exposition ausgesetzt waren, bleiben unbehandelt.
2. Chemotherapien: (z.B. mit 5-Fluorouracil oder Podophyllin) erreichen in bis zu 85 % Remissionen und können flächenhaft angewendet werden. Sie müssen jedoch über Wochen durchgeführt werden, sind schmerzhaft und können Narben und Pigmentverschiebungen hinterlassen.
3. Photodynamische Therapie: Nach Photosensibilisierung durch 5- Aminolävulinsäure-Creme zerstört Licht die Tumorzellen. Remissionen und gute kosmetische Resultate können erzielt werden. Dafür ist das Verfahren schmerzhaft, phototoxische Reaktionen sind möglich.
4. Immunmodulatoren: Mit beispielsweise Imiquimod oder Diclofenac als Creme oder Gel können Remissionen in bis zu 80 % der Fälle erzielt werden und die aktinischen Keratosen können narbenlos entfernt werden. Die Therapie ist wiederholbar, dauert aber mindestens 12 Wochen und erfordert von den Patienten eine hohe Compliance.
Bei den genannten Hauterkrankungen besteht eine hohe Entzündungsaktivität mit Aktivierung von Entzündungsmediatoren, beispielsweise der Prostaglandine und der 5-Lipoxygenasen. In den Hautläsionen lassen sich wie bei dem Basaliom, Spinaliom und dem Plattenepithelkarzinom entartete Hautzellen nachweisen. Durch antiphlogistische Medikamente, die in die Prostaglandinbiosynthese eingreifen, wie beispielsweise Diclofenac, lassen sich Remissionen erzielen, jedoch sind diese Medikamente bekannt für Nebenwirkungen. Boswelliasäuren, die im Extrakt aus Olibanumharz vorkommen, haben entzündungshemmende, antiproliferative und zytostatische Wirkungen. Die entzündungshemmende Wirkung beruht auf der Hemmung der 5-Lipoxygenase, eines in der Synthese von Leukotrienen essentiellen Enzyms (siehe z.B. Safayhi et al., Mol. Pharm. 47, 1212-1216, 1995; Sailer et al., Arch. Pharm. 329, 54-56, 1996), und der Hemmung von Leukozytenelastase, wie in EP 854 709 beschrieben. Weiterhin weisen Boswelliasäuren eine zytostatische Wirkung auf. Es wird seit kurzer Zeit auch von chemopräventiven und therapeutischen Effekten der Acetyl-keto-boswelliasäuren bei der Behandlung von verschiedenen Krebsar- ten berichtet. Dabei scheint die Hemmung der Topoisomerase-1 , Topoisomerase- Il alpha und Induktion der Apoptose durch Aktivierung der Caspase-3 und -8 durch Boswelliasäuren eine wichtige Rolle zu spielen (Jian-Jun Liu, et. AI., Intern. J. of Molecular Medicine 10: 501-505, 2002, Shao et al., Planta Medica 64, 328-331 , 1998). Diese Wirkungen lassen Boswelliasäuren als geeignet zur Behandlung von Tumoren erscheinen, wie in der EP 871 437 beschrieben.
Die Behandlung von entzündlichen und bösartigen Hauterkrankungen mit Oliba- numextrakten und/oder Boswellinsäuren und deren Derivaten ist grundsätzlich aus dem Stand der Technik bekannt. Jedoch stellt sich bei der topischen Anwendung der Extrakte das Problem, dass diese in der Regel klebrig sind und damit die Eigenschaft haben nicht von der Haut aufgenommen werden zu können, und somit nicht in den tieferen Hautschichten wirken können.
Es gibt demnach einen Bedarf, Extrakte aus Olibanum in einer besser verfügbaren Form zur topischen Applikationen bereit zu stellen, die optimalerweise in die Haut penetrieren, um damit in der Haut entweder topisch oder auch systemisch pharmakologisch aktiv werden zu können. Gefäßerkrankungen
Arteriosklerose ist die Ursache für Herzinfarkte, Schlaganfälle und der peripheren Gefäßverschlusserkrankung der Extremitäten und ist eine chronische entzündliche fibroproliferative Erkrankung der Arterienwand, die mit einer gestörten Immunreaktion einhergeht. Durch Entzündungsvorgänge wird die Arterieninnenwand, die Intima, in ihrer Integrität gestört und an besonders belasteten Gefäßabschnitten, beispielsweise an Gefäßgabelungen, treten Verletzungen und Einrisse der Intima auf. In den Läsionen lagern sich Entzündungszellen wie Monozyten, Makropha- gen, dentritische Zellen, Mastzellen und neutrophile Granulozyten ab. Mastzellen wandeln sich durch Aufnahme von oxidierten Low-density-Lipoproteinen (LDL) in Schaumzellen um und bilden den „Lipidcore" der so genannten Plaques, entzündliche Geschwüre in der Gefäßwand. Durch chronische Entzündungsvorgänge mit Aktivierung von Metalloproteinasen, Enzyme, die Bindegewebe und Kollagen abbauen, wird die bindegewebige Hüllschicht der Plaques verletzt und der lipidhal- tige Kern der Plaques kommt in Kontakt mit dem Gerinnungssystem des Blutes, es bildet sich äußerst schnell ein Gerinnungspfropf, der das Gefäß verschließt. Geschieht dieser Vorgang in einem Herzkranzgefäß, stirbt der durch das Gefäß versorgte Anteil des Herzmuskels infolge von Sauerstoffmangel ab. Ein Herzin- farkt ist die Folge. Im Gehirn lösen diese arteriosklerotischen Vorgänge Schlaganfälle aus.
Die Entzündungen der Gefäßwand werden durch Aktivierung von Entzündungsmediatoren, wie beispielsweise der Prostaglandine und der Leukotriene ausgelöst. Leukotriene werden über die 5-Lipoxygenase-Entzündungskaskade gebildet. Es konnte gezeigt werden, dass 5-Lipoxygenase in zunehmender Konzentration in den verschiedenen Stadien der Arteriosklerose in der Arterienwand exprimiert wurde (Spanbroek, R.; PNAS, Vol. 100, No. 3, 1238-1243, 2003). Die Autoren schlugen ein neues Arteriosklerosemodell vor, in dem die durch die 5- Lipoxygenase vermittelte Entzündungsaktivität in der Gefäßwand die Ursache für ein Fortschreiten der arteriosklerotischen Läsionen ist.
Entzündungsmarker im Blut von Patienten mit Arteriosklerose sind erhöhte Kon- zentrationen des C-reaktiven Proteins, des Interleukins 116, des Tumornekrosefaktors alpha (TNF-alpha), eine verminderte antioxidative Kapazität, eine erhöhte Lipidperoxidation und erhöhte Homozystein-Konzentrationen. Bei der Behandlung von Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit mit Statinen, also lipidsenkenden Medikamenten, wurde neben einer Absenkung des LDL- Cholesterinspiegels auch ein entzündungshemmender Effekte mit Absenkung der C-reaktiven Proteinkonzentration beobachtet. Dieser Effekt ging einher mit einer deutlichen Reduktion des Risikos für einen plötzlichen Herztod und für Schlaganfälle und wurde der deutlichen Senkung der den Lipidcore bildenden Lipoproteine (LDL) und der Entzündungsaktivität zugerechnet.
Die Behandlung der arteriosklerotischen, koronaren Herzkrankheit erfolgt klassischerweise mit Medikamenten, wie beispielsweise Statinen, Betarezeptorenblo- ckern, ACE-Hemmern und Acetylsalizylsäure, welche alle erhebliche Nebenwirkungen bedingen.
Olibanumextrakte weisen, wie oben ausführlicher dargelegt, entzündungshemmende antiproliferative und zytostatische Wirkungen auf, was auch aus dem Stand der Technik bekannt ist. Diese Wirkungen machen die Extrakte geeignet zur Behandlung von Entzündungprozessen und proliferativen arteriosklerotischen Gefäßerkrankungen, wobei Nebenwirkungen herkömmlicher Medikamente vermieden werden können.
Es gibt jedoch einen Bedarf, Extrakte aus Weihrauch in einer besser bioverfügbaren Form zur oralen Applikation bereit zu stellen. lmplantate
Als Beispiel Stents: Perkutane transluminale Angioplastie (PTA) von Blutgefäßen und besonders die Angioplastie von koronaren Arterien (PTCA) ist ein sehr gängiges Verfahren, um Verengungen oder Stenosen zu beseitigen, welche die Blut- Versorgung menschlicher Organe behindern. Endovaskuläre Stents werden als Gerüst eingesetzt, um einen plötzlichen Arterienverschluss im Rahmen der Angioplastie zu verhindern. Stents können auch die Restenoseraten im Vergleich zu einer herkömmlichen Ballon-Angioplastie reduzieren. Restenosen nach einer Stent-Implantation stellen jedoch mit Raten von 20 - 30 % nach wie vor ein Prob- lern bei koronaren Arterien dar. Restenosen sind die Folge massiver Gefäßwandbeschädigungen mit Induktion von Entzündungsprozessen und Proliferationsrei- zen für Endothelzellen beim Einsatz eines Stents. Restenoseraten nach einer Stent-Implantation sind auch vom Stent-Design und -Material abhängig. Aus WO 90/13332 und WO 91/12779 sind Stents bekannt geworden, die mit gerinnungs- und entzündungshemmenden Medikamenten beschichtet sind, um die Restenoseraten zu senken. Zu den erfolgversprechensten Medikamenten, die die Restenoseraten wirksam senken könnten, gehören die Wirkstoffe Rapamycin (Sirolimus®) und Paclitacel (Taxol®).
Rapamycin ist ein Makrolidantibiotikum, das sowohl entzündungshemmende als auch antiproliferative Eigenschaften aufweist. Es verhindert die Proliferation der glatten Muskelzellen und vermindert die durch Stentimplantation bedingte Entzündungsreaktion durch Hemmung der proinflammatorischen Zytokine (Suzuki et al.; Circulation 104 (10), 1188-1193, 2001).
Einer der zur Zeit diskutierten Nachteile dieser eluierenden Stents ist die verzögerte Epithelialisierung der Stent-Innenfläche, so dass die antithrombotische Therapie zur Vermeidung einer In-Stent-Thrombose deutlich zeitlich verlängert werden muss. Es gibt demnach einen Bedarf, ein alternatives Mittel bereit zu stellen, das geeignet ist, Stents zu beschichten.
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, Olibanumextrakt in einer Form bereit zu stellen, welche in Arzneimitteln und/oder Kosmetika und/oder zur Beschichtung von Implantatoberflächen verwendet werden kann, und dabei das entsprechende Mittel verbessert. Diese Verbesserung soll für verschiedene Applikationsformen, wie die topische und orale Verabreichung, gewährleistet sein. Im Bereich der topischen Anwendung soll erreicht werden, dass der oder die Wirkstoffe des Oli- banumextrakts besser von der Haut aufgenommen werden können. Bei der oralen Applikation von Olibanumextrakt sollen der oder die Wirkstoffe besser bioverfügbar sein. Bei der Applikation zur Beschichtung von Implantatoberflächen soll beispielsweise im Rahmen der Behandlung von Gefäßerkrankungen mittels Stents Olibanumextrakt in einer Form bereitgestellt werden, die die Beschichtung der Stents mit dem Wirkstoff oder den Wirkstoffen aus Olibanumextrakt möglich macht.
Diese Aufgaben werden durch die Gegenstände der Patentansprüche gelöst.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass Olibanumextrakte in nanopartikulärer Form sich hervorragend eignen, einerseits in Formulierungen zur topischen Verabreichung und andererseits in Formulierungen zur oralen Verabreichung deren Eigenschaften erheblich zu verbessern. Bei topischer Applikation wird der Wirkstoff (oder die Wirkstoffe) weit besser von der Haut resorbiert als es bei der An- wendung herkömmlicher Extrakte der Fall ist. Bei der oralen Verabreichung, vorzugsweise in dünndarmlöslichen Softgelkapseln, wird die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes (oder der Wirkstoffe) erheblich verbessert. Ferner zeigte sich, dass Olibanumextrakte in nanopartikulärer Form sich hervorragend dazu eignen, Implantate wie Stents oder andere (Port-System, Gelenkprothesen, Herzschrittma- eher, Zahnstifte, Schrauben, Platten, Kirschner-Drähte) zu beschichten. Außerdem hat sich heraus herausgestellt, dass chirurgische Nahtmaterialien (z.B. aus Polyethylen), Verweilkatheter und Verweilkanülen, Gefäßkatheter mit Oliba- numextrakt-Nanopartikenl beschichtet werden können. Die genannten Geräte können im menschlichen Körper Fremdkörperreaktionen auslösen, die mit Entzündungen und sogar mit Granulombildungen einhergehen können. Überraschenderweise hat sich erwiesen, dass das Beschichten der Geräte mit Olibanum- Nanopartikeln Fremdkörperreaktionen vorbeugen bzw. entgegenwirken kann. Letztlich hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Olibanumextrakt in nanopartikulärer Form als Zusatz zu Aufbewahrungslösungen für biologische Materialien zuzusetzen. Diese können in Transportlösungen für Organe, wie sie zum Beispiel bei Organtransplantationen gebraucht werden, einsetzen werden.
Olibanumextrakt kann gewonnen werden durch beispielsweise ethanolische, methanolische, etherische Extraktion oder Chloroformextraktion von Harz des Olibanum. Vorzugsweise sind solche Extrakte lipophil.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Olibanumextrakt mit Acetyl-11-Keto-ß-Boswelliasäure angereichert. Wahlweise können auch die Hydrierungsprodukte von Weihrauch sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Derivate, aber auch hydrierte Olibanumextrakte eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß als Zusatz geeignet sind ferner Boswelliasäuren enthaltende pflanzliche Extrakte, deren Hydrierungsprodukte, Boswelliasäuren, physiologisch annehmbare Salze der Boswelliasäuren, Derivate der Boswelliasäuren, Boswellia- säure enthaltende pflanzliche Zubereitungen oder Acetyl-11-Keto-ß-Boswellia- säure enthaltende pflanzlichen Extrakte. Ferner geeignet sind Hydrierungsprodukte von weiteren Inhaltsstoffen des Weihrauchs, wie beispielsweise von der Tirucal- lensäure oder anderen triterpenoiden Verbindungen, Salzen oder Derivaten davon sowie pflanzliche Extrakte, die diese Verbindungen enthalten. Erfindungsgemäß als Zusatz geeignet sind weiterhin die Hydrierungsprodukte von Acetyl-11-Keto-ß-Boswelliasäure oder 11-Keto-ß-Boswelliasäure oder ß- Boswelliasäure, wobei letztere geringe Mengen an alpha- oder gamma- Boswelliasäure enthalten kann. Auch geeignet sind Hydrierungsprodukte von ß- Boswelliasäureacetat, ß-Boswelliasäureformiat, ß-Boswelliasäuremethylester, Acetyl-ß-Boswelliasäure, aber auch von den Boswelliasäuren und Derivaten der Boswelliasäuren, die in der DE-A 42 01 903 beschreiben sind, auf die insoweit Bezug genommen wird.
Boswelliasäuren, insbesondere Acetyl-11-Keto-ß-Boswelliasäure, können auf an sich bekannte Art und Weise aus Boswelliasäure-enthaltenden Pflanzen gewonnen werden. Geeignete Boswelliaarten sind beispielsweise: Boswellia serrata, Boswellia carteri, Boswellia sacra, Boswellia papyrifera, Boswellia frereana, Bos- wellia thurifera oder Boswellia glabra, allerdings können auch andere Vertreter der Boswellia-Familie oder der Commiphora-Familie verwendet werden.
Als erfindungsgemäße Hydrierungsprodukte können Dihydroboswelliasäuren, ihre physiologisch annehmbaren Salze, Derivate davon sowie physiologische Salze der Derivate, insbesondere ß-Dihydro-boswelliasäure-acetat, ß- Dihydroboswelliasäure-formiat, ß-Dihydroboswelliasäure-methylester, Acetyl-ß- dihydroboswelliasäure, alpha-Dihydro-boswelliasäure, Acetyl-a-dihydro- boswelliasäure und Formyl-a-dihydroboswelliasäure verwendet werden.
Erfindungsgemäß geeignet sind ebenso Keto-Dihydroboswelliasäuren, ihre physiologisch annehmbaren Salze, Derivate davon sowie physiologische Salze der Derivate, insbesondere Acetyl-11-keto-ß-dihydroboswelliasäure, 11-Keto-ß- dihydroboswelliasäure oder Formyl-11-keto-ß-dihydroboswelliasäure. Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen sind durch Hydrierung, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung erhältlich. Die Hydrierung dieser Verbindungen wird in einer dem Fachmann bekannten Weise durchgeführt, vorzugsweise so, dass das Grundgerüst der Verbindung selektiv hydriert wird. Ein solches Verfahren ist beispielsweise in der WO 02/15916 beschrieben.
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann weiterhin ein hydrierter Pflanzenextrakt, der aus Weihrauch, beispielsweise durch ethanolische, methanolische, etherische Extraktion oder Chloroformextraktion, gewonnen wird, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Olibanumextrakte enthalten insbesondere ß- Boswelliasäure und/oder Acetyl-ß-Boswelliasäure und/oder Acetyl-11-keto-ß- boswelliasäure und/oder 11-Keto-ß-Boswelliasäure und werden wahlweise mit Acetyl-11-keto-ß-boswelliasäure auf einen höheren als dem natürlichen Gehalt angereichert.
Als erfindungsgemäße physiologisch annehmbare Salze werden insbesondere die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Magnesium- und Calciumsalze der oben genann- ten Verbindungen verstanden. Als Derivate werden insbesondere solche Ci -C6 - Alkylester der Dihydroboswelliasäure verstanden, bei denen die Carboxylgruppe der Dihydroboswelliasäure mit einem entsprechenden Alkohol verestert wurde. Solche Dihydroboswelliasäurealkylester sind beispielsweise der Methylester, Ethylester, n-Propylester, iso-Propylester, n-Butylester, iso-Butylester und tert- Butylester der Dihydroboswelliasäuren. Es ist ebenfalls möglich, dass die Hydroxylgruppe der Dihydroboswelliasäure mit einer physiologisch verträglichen Carbonsäure verestert wird, z.B. mit einer d- bis C2o-, insbesondere mit einer CrC8- Carbonsäure, insbesondere mit Ameisensäure oder Essigsäure. Pflanzliche Zubereitungen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Olibanu- mextrakte eingesetzt werden können, sind kommerziell erhältlich, beispielsweise von der Firma PL-Thomas, New Jersey unter der Bezeichnung 5-Loxin™. Hierbei handelt es sich um einen standardisierten Olibanumextrakt von Boswellia serrata, der mindestens 30 % Acetyl-11-keto-ß-Boswelliasäure enthält.
Erfindungsgemäß können allerdings auch Olibanumextrakte und deren Hydrierungsprodukte von anderen Zubereitungen verwendet werden, insbesondere können erfindungsgemäß auch Hydrierungsprodukte synthetisch hergestellter oder auf natürliche Art und Weise gewonnener Inhaltsstoffe des Weihrauchs, insbesondere Acetyl-11-keto-ß-boswelliasäure und/oder 11-Keto-ß-boswelliasäure und/oder ß-Boswelliasäure, gegebenenfalls im Gemisch mit a-und/oder y- Boswelliasäure und/oder mehrere der erfindungsgemäß bevorzugt verwendeten Derivate der Boswelliasäure, wie vorstehend beschrieben, zur Herstellung des Arzneimittels verwendet werden.
Erfindungsgemäß kann das Arzneimittel zusätzlich zu den hier definierten, auf Weihrauch basierenden Wirkstoffen noch weitere Wirkstoffe, insbesondere weitere pflanzliche Wirkstoffe, enthalten.
Gemäß der Erfindung wird der Olibanumextrakt mit einem oder mehreren der oben beschriebenen wahlweisen Zusätzen in eine nanopartikuläre Form gebracht. Vorzugsweise weisen die Nanopartikel eine Größe im Bereich von 30 bis 400 nm, vorzugsweise 60 bis 200 nm, weiter bevorzugt von 100 bis 200 nm auf. Der Fach- mann wird je nach anvisierter Verwendung des Arzneimittels auf an sich bekannter und in geeigneter weise die Nanopartikel herstellen.
Da der Olibanumextrakt, insbesondere der hydrierte Olibanumextrakt und insbesondere die hydrierten Boswelliasäuren bzw. deren Derivate und Salze eine sehr geringe Toxizität aufweisen, ist ihre Verträglichkeit in der Regel gut. Ihre Dosie- rung kann in Abhängigkeit von der Schwere der zu behandelnden Erkrankung sowie weiteren Faktoren wie der Dauer der Erkrankung, möglichen bekannten Unverträglichkeiten des Patienten, dem Allgemeinzustand des Patienten, etc. von dem behandelnden Arzt leicht gewählt werden. Das Arzneimittel kann erfindungs- gemäß derart formuliert sein, dass es in Einheitsdosen vorliegt, die ein- oder mehrmals täglich, insbesondere ein- bis viermal täglich verabreicht werden können.
Für die topische Anwendung können die erfindungsgemäßen Nanopartikel in dermatokosmetische Salbengrundlagen eingearbeitet werden, welche mehrmals täglich auf die betroffenen Hautstellen aufgetragen werden kann. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form vorliegen. Geeignet sind Cremes, Salben, Gele, Lotionen usw.
Für eine orale Applikation kommen in Betracht Tabletten, Granulate, Kapseln, Lösungen, usw., die neben den erfindungsgemäßen Nanopartikeln auch pharmazeutisch verträgliche Zusatzstoffe beinhalten. Weiterhin können die Arzneimittel in einer dem Fachmann bekannten Weise als flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung vorliegen. Bevorzugt für eine orale Verabreichung sind dünndarm- lösliche Softgelkapseln.
Die Erfindung soll nicht an die folgende Erklärung gebunden sein, aber vermutlich weisen die erfindungsgemäßen Nanopartikel des Wirkstoffes (oder der Wirkstoffe) in dünndarmlöslichen Softgelkapseln eine ganz erheblich verbesserte Bioverfüg- barkeit auf, da die Nanopartikel durch die Phosphatidylcholinmatrix wahrscheinlich über ähnliche Transportmechanismen im Darm wie Triglyceride über Chylomikro- nen aufgenommen werden. Weitere Beispiele für geeignete Formulierungen und Verfahren zu deren Herstellung finden sich in der DE-A 44 44 288 und der DE-A 44 45 728, auf die insoweit vollinhaltlich Bezug genommen wird.
Schließlich sind die erfindungsgemäßen Nanopartikel des Wirkstoffes (oder der Wirkstoffe) zur Beschichtung von medikamenteneluierenden Implantaten, wie beispielsweise Stents, geeignet. Durch die Hemmwirkung auf die Proliferation der glatten Muskelzellen in der Gefäßwand und durch Hemmung der Entzündungsprozesse wirken die erfindungsgemäßen Nanopartikel einer In-Stent-Restenose entgegen. Nach der internationalen medizinischen Literatur kommt es bei konventionellen Stents innerhalb des ersten halben Jahres in 30 % der Fälle zu einem Stentverschluss oder zu einer In-Stent-Stenose. Für mit den erfindungsgemäßen Nanopartikel beschichtete Stents besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass diese Verschlussrate deutlich gesenkt werden kann.
Durch Hemmwirkung auf die Proliferation von Bindegewebszellen und durch Hemmung der Entzündungsprozesse wirken die erfindungsmäßen Olibanum- Nanopartikel auf der Oberfläche von Implantaten einer Fremdkörpergranulombil- dung entgegen und als Zusatz zu Implantatbefestigungszement (Knochenzement) einer Lockerung von Gelenkimplantaten durch Entzündungs- und Degenerationsprozessen entgegen.
Beispiele
Beispiel 1 :
Anwendung der erfindungsgemäßen Nanopartikel als topische Creme zur Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen
1-5 % (bezogen auf die Salbengrundlage) der erfindungsgemäßen Nanopartikel werden morgens und abends auf die betroffenen Hautareale aufgetragen und leicht einmassiert. Eine sichtbare Entzündungsminderung ist in Pilotstudien bei Aktinischer Keratose, Neurodermitis und Psoriasis bereits nach einer Woche nachweisbar. Beispielsweise waren nach einer Behandlungszeit von 6 Wochen bei einem Kollektiv von 5 Patienten mit aktinischen Keratosen bei 3 Patienten die entzündlichen Hautveränderungen vollständig abgeheilt. Bei einem Patienten wurde das Ergebnis histologisch gesichert. Bei 2 Patienten waren die Hauterscheinungen deutlich gebessert.
Beispiel 2:
Möglichkeit der Verstärkung der Wirkung
Bei entzündlichen Hauterkrankungen wurden erfindungsgemäßen Nanopartikel wie in Beispiel 1 oben beschrieben, angewandt. Zusätzlich wurde eine Aktivierung mit:
1. Einem Softlaser, 785 nm, Laserdusche (Fa. MKW Lasersystem) mit 14 x 10 mW Leistung , 5 Minuten lang in direktem Hautkontakt; zwei mal pro Woche und
2. Mit wassergefiltertem Infrarot A (Fa. HydroSun), 20 Min lang mit 30 cm Ab- stand, zwei mal pro Woche, durchgeführt. Die Infrarotaktivierung der erfindungsgemäßen Nanopartikel wurde 2 x wöchentlich durchgeführt. Durch die Aktivierung mit Infrarot kam es zu einer deutlich schnelleren Wirkung. Der vermutete Mechanismus könnte eine direkte Aktivierung der Boswellia-Triterpene durch Energieabsorption und eine Verbesserung der Penetrationseigenschaften der Haut durch eine Tiefenwärmestrahlung sein.

Claims

Patentansprüche
1. Ein Olibanumextrakt in nanopartikulärer Form.
2. Der Olibanumextrakt nach Anspruch 1 , wobei die Nanopartikel eine Größe von 30 bis 400 nm, vorzugsweise 60 bis 200 nm aufweisen.
3. Der Olibanumextrakt nach einem der Ansprüche 1 und/oder 2, wobei der Olibanumextrakt mit Acetyl-11-Keto-ß-Boswelliasäure angereichert ist.
4. Der Olibanumextrakt nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, wobei zusätzlich in den Nanopartikeln eine oder mehrere der Kompo- nenten, ausgewählt aus Hydrierungsprodukten von Weihrauch, sowie physiologisch annehmbaren Salzen und Derivaten, hydrierten Olibanumextrakten, Boswel- liasäuren enthaltenden pflanzlichen Extrakten, deren Hydrierungsprodukte, Bos- welliasäuren und deren physiologisch annehmbaren Salzen, Derivaten der Bos- welliasäuren, Boswelliasäure enthaltenden pflanzlichen Zubereitungen oder Ace- tyl-11-Keto-ß-Boswelliasäure enthaltenden pflanzlichen Extrakten, Hydrierungsprodukten von weiteren Inhaltsstoffen des Olibanumextraktes, wie Tirucallensäure oder andere triterpenoide Verbindungen oder deren Salze oder Derivate.
5. Der Olibanumextrakt nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Hydrierungsprodukt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus ß-Dihydroboswelliasäure-acetat, ß-Dihydroboswelliasäure-formiat, ß-Dihydro-boswelliasäure-methylester, Acetyl-ß-dihydro-boswelliasäure, a-Dihydroboswelliasäure, Acetyl-a-dihydroboswelliasäure und Formyl-a- dihydroboswelliasäure.
6. Ein Kosmetikum, enthaltend Olibanumextrakt in nanopartikulärer Form nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.
7. Ein Arzneimittel, enthaltend Olibanumextrakt in nanopartikulärer Form nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.
8. Das Kosmetikum nach Anspruch 6, geeignet zur topischen Verabreichung.
9. Das Kosmetikum nach Anspruch 8 in der Form einer Salbe, Creme, Lotion oder eines Gels.
10. Das Arzneimittel nach Anspruch 7, geeignet zur topischen und/oder oralen Verabreichung.
11. Das Arzneimittel nach Anspruch 10 in der Form einer Softgelkapsel.
12. Verwendung von Olibanumextrakt in nanopartikulärer Form nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 5 zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Hauterkrankungen.
13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Hauterkrankung Neurodermitis, aktinische Keratose, Basaliom, Spinaliom und/oder ein Plattenepithelkarzinom ist.
14. Verwendung von Olibanumextrakt in nanopartikulärer Form nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 5 zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von Gefäßerkrankungen.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Gefäßerkrankung eine entzündliche arteriosklerotischen Gefäßerkrankung ist.
16. Verwendung von Olibanumextrakt in nanopartikulärer Form nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 5 zur Beschichtung von Stents.
17. Verwendung von Olibanumextrakt in nanopartikulärer Form nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 5 zur Beschichtung von Implantaten, wobei die Implantate Gelenkimplantate (Hüfte, Knie, Sprunggelenk, Wirbelsäule) sind.
18. Verwendung von Olibanumextrakt in nanopartikulärer Form nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 5 zur Beschichtung von Implantaten, wobei die Implantate Knochenimplantate (Schrauben, Platten, Kirschner-Drähte) sind.
19. Verwendung von Olibanumextrakt in nanopartikulärer Form nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 5 zur Beschichtung von Implantaten, wobei die Implantate Zahnimplantate sind.
20. Verwendung von Olibanumextrakt in nanopartikulärer Form nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 5 zur Beschichtung von medizinischen Geräten, wobei die medizinischen Geräte Katheter, Kanülen, Portsysteme und/oder Herzschrittmacher und/oder implantierbare Defibrillatoren sind.
21. Verwendung von Olibanumextrakt in nanopartikulärer Form nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 5 zur Beschichtung von chirurgischen Nahtmaterialien.
22. Verwendung von Olibanumextrakt in nanopartikulärer Form nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 5 zur Beschichtung von nano-porösen Kunststoff-, nano-porösen Metall- oder nano-porösen Keramikoberflächen.
23. Verwendung von Olibanumextrakt in nanopartikulärer Form nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 5 zur Beschichtung von implantierbaren Antibiotikaketten.
24. Verwendung von Olibanumextrakt in nanopartikulärer Form nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 5 zum Zusetzen zu Organ- aufbewahrungslösungen.
25. Ein Arzneimittel nach Anspruch 7, 10 und/oder 11 zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer erhöhten Leukotriensynthese einhergehen, wobei die Erkrankung Erkrankungen des Rheumatischen Formenkreises sind und/oder chronische Darmerkrankungen.
26. Ein Arzneimittel nach Anspruch 25, wobei es sich bei der chronischen Darmerkrankung um Crohn'sche Erkrankung, Colitis Ulcerosa, Asthma bronchiale und/oder Magen- Duodenum-Ulzera handelt
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