WO2006105850A1 - Acylhyclrazide als kinase inhibitoren insbesondere für sgk - Google Patents

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Definitions

  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • Phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This binding is detectable by chemiluminescence with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody (Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).
  • kinase inhibitors used in obesity is from N.Perrotti in
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 are each independently
  • Quantity has not resulted in: improved treatment, cure, prevention or elimination of a
  • R 10 is H or A, preferably H or methyl.
  • R 10 most preferably means H.
  • 35 Ar is, for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino ) -phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl
  • Het particularly preferably denotes a monocyclic saturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which may be unsubstituted or monosubstituted or disubstituted by A.
  • R 1 is H, A, Hal, NO 2 , OR 10 , - [C (R 10 ) 2 ] n Ar or O- [C (R 10 ) 2 ] n Ar;
  • R 2 is H, A, Hal, CN, N (R 10 ) 2l NO 2 , OR 10 , - [C (R 10 ) 2 ] n Ar or O- [C (R 10 ) 2 ] n Ar,
  • the compounds of the formula I are selected from. _ the group
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a hydrazide of the formula II with a compound of the formula III.
  • ethylene glycol dimethyl ether diglyme
  • Ketones such as acetone or butanone
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitrover-
  • the reaction is generally carried out in an inert solvent, in the presence of an acid binding agent an organic base such as DIPEA 5 ⁇ preferably, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxyl component of the formula V.
  • an organic base such as DIPEA 5 ⁇ preferably, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline or an excess of the carboxyl component of the formula V.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • Amines, cyclic amines and basic ion exchange resins eg Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, Glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris (hydroxymethyl ) -methylamine (tromethamine), which is not intended to be
  • compositions which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate,
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • pharmaceutically acceptable salt in the present context means an active ingredient which is a compound of the formula I in the
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the body.
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a solution
  • a binder e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a solution
  • O0 suspensions may be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers such as ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, among others, may also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax and others
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • a c cream base can be used.
  • the active ingredient can become a
  • 20 ceutical formulations include eye drops, wherein the active ingredient in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent, dissolved or suspended.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • Recipient is included; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single dose or multiple
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • Solvate or a physiologically functional derivative thereof may be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of (A) an effective amount of a compound of the invention and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and
  • the invention thus relates to the use of compounds according to claim 1, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of Signal transduction of kinases plays a role.
  • Preferred here is SGK.
  • Preferred is the use of compounds according to claim 1, as well as their pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are affected by inhibition of SGK by the compounds of claim 1.
  • the present invention comprises the use of the compounds according to the invention as claimed in claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diabetes (eg diabetes mellitus, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, diabetic angiopathy and microangiopathy ), Obesity, metabolic syndrome (dyslipidaemia), systemic and pulmonary hypertension, cardiovascular diseases (eg cardiac fibrosis after myocardial infarction, cardiac hypertrophy and heart failure, arteriosclerosis) and kidney diseases (eg glomerulosclerosis, nephrosclerosis, nephritis, 0
  • N 2 H 5 OH is monoacylated analogously to Example 2.5 with 2,4-dibenzyloxy-6-methylbenzoic acid. Yield: 2,4-Dibenzyloxy-6-methylbenzoic acid hydrazide (63%); F. 136-137 °.
  • Example A Injection glasses
  • Example E tablets are pressed, which are then in the usual

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Abstract

Neue Acyl-hydrazide der Formel (I) worin R<SUP>1</SUP> - R<SUP>9</SUP> die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind SGK-Inhibitoren und können zur Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten und Leiden wie Diabetes, Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen verwendet werden.

Description

ACYLHYDRAZIDE ALS KINASE INHIBITOREN INSBESONDERE FUR SGK
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase oder SGK) eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung SGK- bedingter Krankheiten.
Die SGK mit den Isoformen SGK-1 , SGK-2 und SGK-3 sind eine Serin/Threonin-Proteinkinase Familie (WO 02/17893).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorzugsweise selektive Inhibitoren der SGK-1. Ferner können sie Inhibitoren der SGK-2 und/oder SGK-3 sein.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die die
Signaltransduktion der SGK hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten und
Leiden wie Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz,
Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie, Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypoprokonvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin- Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse,
Immunokoagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder
Katarakt therapeutisch eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der
Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden. Darüberhinaus wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen der Zellalterung und Stress entgegen und steigern somit die Lebenserwartung und die Fitness im Alter. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Behandlung von Tinitus.
Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der SGK spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften der SGK. 5
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die
10 Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer
^ 5 erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer
Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich
20
Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden,
Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
25
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder
3Q Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al.,
EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al.,
35
Biochemical J., 2000, 351 , 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signalübertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden. 5
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 10 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzälez, R. und Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol. Chem. 267, Seite 14535).
15 Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay-
Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als
20 Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular
OK
Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- ^ konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemolumineszenz nachweisbar (Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981).
35 STAND DER TECHNIK
In der WO 00/62781 ist die Verwendung von Arzneimitteln enthaltend
Hemmstoffe der zellvolumenregulierten humanen Kinase H-SGK beschrieben.
Benzyliden-benzohydrazide mit antibakterieller Wirkung sind in der WO
02/070464 A2 beschrieben. Die Verwendung von Acylhydraziden zur
Behandlung bakterieller Infektionen ist in WO 01/70213 offenbart. Andere Acylhydrazonderivate, u.a. zur Behandlung von Diabeteskomplikationen, sind in JP 11-106371 offenbart.
Methoxysubstituierte aromatische Acylhydrazonderivate zur Behandlung von Krebs sind von T.Kametani et al. in Yakugaku Zasshi (1963), 83, 851- 855 und in Yakugaku Zasshi (1963), 83, 844-847 beschrieben.
Andere aromatische Acylhydrazonderivate als Verstärker von Sedativa und zur Blutdrucksenkung sind in JP 41-20699 offenbart.
Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren in der antiinfektiösen Therapie ist von C.Doerig in Cell. Mol. Biol. Lett. Vol.8, No. 2A, 2003, 524-525 beschrieben.
Die Verwendung von Kinase-Inhibitoren bei Fettsucht ist von N.Perrotti in
J. Biol. Chem. 2001 , März 23; 276(12):9406-9412 beschrieben.
In nachstehenden Literaturstellen wird die Verwendung von SGK- Hemmern bei der Behandlung von Krankheiten nahegelegt und/oder beschrieben:
1 : Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim
Yl, Han HS, Kim JC, Kim MK. Gene expression profile analysis in human hepatocellular Carcinoma by cDNA microarray. Mol CeIIs. 2002; 14:382-7. 2: Brickley DR1 Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1 (SGK-1). J Biol Chem. 2002;277:43064-70.
3: Fillon S, Klingel K, Warntges S, Sauter M, Gabrysch S, Pestel S,
Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S1 Kandolf R, Lang F. Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002; 12:47-54.
4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival Signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001 ;21 :952-65
5: Mikosz CA, Brickley DR1 Sharkey MS, Moran TW, Conzen SD.
Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol
Chem. 2001 ;276: 16649-54.
6: Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Aragon I, Honkanen RE. Ser/Thr protein Phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999;38:8849-57.
7: Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253-63.
8: M. Hertweck, C. Göbel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000009_0001
worin
Figure imgf000009_0002
R6, R7, R8, R9 jeweils unabhängig voneinander
H, A, OSO2A, HaI, NO2, OR10, N(R10)2, CN, -[C(R10)2]nCOOR10, O-[C(R10)2]oCOOR10, SO3H, -[C(R10)2]nAr, -CO-Ar, O-[C(R10)2]nAr, -[C(R10)2]nHet, -[C(R10)2]nC≡CH,
Figure imgf000009_0003
-[C(R10)2]nCONR10N(R10)2, O-[C(R10)2]nCON(R10)2, O-[C(R10)2]oCONR10N(R10)2, NR10COA, NR10CON(R10)2, NR10SO2A, N(SO2A)2, COR10, S(O)mAr, SO2NR10 oder S(O)nA
R1 und R2 R2 und R3,
R3 und R4 oder R4 und R5 zusammen auch CH=CH-CH=CH,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin
1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder cylisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OR10, N(R10)2, NO2, CN, Phenyl, CON(R10)2, NR10COA,
Figure imgf000009_0004
iυ)2, S(O)mA, -[C(R10)2]n-COOR10 und/oder -O[C(R10)2]o-COOR10 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR10, N(R10)2) NO2, CN, COOR10, CON(R10)2, NR10COA, NR10SO2A, COR10, SO2NR10, S(O)1nA1 =S, =NR10 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, 10 R10 H oder A,
HaI F, Cl, Br oder I1 m O, 1 oder 2, n O, 1 , 2 oder 3,
, r o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
20
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-16 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß 25 man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000010_0001
35 worin R6, R7, R8 und R9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000011_0001
worin
L Cl1 Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und R R11,, RR22,, RR33,, RR44 uunndd RR50 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
b) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000011_0002
worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000012_0001
worin
L Cl1 Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R6, R7, R8 und R9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
c) in einer Verbindung der Formel I einen Rest R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und/oder R9 in einen anderen Rest R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und/oder R9 umwandelt, indem man einen Ether durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse spaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Stereoisomeren (E, Z-Isomeren) sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte
Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen
Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungs- gemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die
Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die
Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu . ... erhohen. Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I1 z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
10 Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A c A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, femer auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-
Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 0
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- 25 Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
3Q Ac bedeutet Acetyl, Bn bedeutet Benzyl, Ms bedeutet -SO2CH3.
R1 bedeutet vorzugsweise H, A, HaI, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr oder O-[C(R10)2]nAr, besonders bevorzugt H, A, HaI, NO2, OH, OCH3, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzyloxy, ganz besonders bevorzugt OH, HaI oder 35 A. R2 bedeutet vorzugsweise H, A1 HaI, CN1 NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr oder O-[C(R10)2]nAr, besonders bevorzugt H, A, HaI, CN, NH2, NO2, OH, OCH3, Benzyl, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy, ganz besonders bevorzugt H, A oder HaI.
R3 bedeutet vorzugsweise H, A, HaI1 NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr, O-[C(R10)2]nAr, -[C(R10)2]nCOOR10 oder S(O)nA besonders bevorzugt H, A, HaI, NO2, OH, OCH3, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, 10 Methoxycarbonyl, Carboxy oder SA, ganz besonders bevorzugt OH.
R4 bedeutet vorzugsweise H, A, HaI, CONH2, CN, NO2 oder OR10, besonders bevorzugt H, A, HaI, CN, CONH2, NO2, OH oder OCH3, ganz ^ c besonders bevorzugt H.
R5 bedeutet vorzugsweise H, A, HaI, OR10, -[C(R10)2]nAr oder O-[C(R10)2]nAr, besonders bevorzugt H, A, HaI, OH, OCH3, Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Benzyloxy, besonders bevorzugt H oder OH.
20
R6 bedeutet vorzugsweise H.
R7 bedeutet vorzugsweise H oder OR10, besonders bevorzugt H, OH oder 25 OCH3, besonders bevorzugt H.
R8 bedeutet vorzugsweise H oder OR10, besonders bevorzugt H, OH oder OCH3, ganz besonders bevorzugt H.
30
R9 bedeutet vorzugsweise H.
R10 bedeutet H oder A, vorzugsweise H oder Methyl. R10 bedeutet ganz besonders bevorzugt H. 35 Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p- Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p- Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-,
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl,
2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-
Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR10, SO2A, COOR10 oder CN substituiertes
Phenyl, ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl. Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, A- oder 5
5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-
Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-
10 Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder A- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, A- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Indazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-
^ c Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-όxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder
8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-
20
Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-
Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benz- oxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert
25 sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetra hydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-
3Q pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-,
2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -
35
4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-i-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, I ^S^-Tetrahydro-i-.^-.-S-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 5
3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
10
Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hai, OH und/oder OA
,, c substituiert sein kann.
Het bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het ganz besonders
20 bevorzugt Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, 25 Pyrazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren 3Q besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I1 in denen mindestens einer der genannten
35
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Io ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 H, A, HaI, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr oder O-[C(R10)2]nAr, bedeutet;
in Ib R2 H, A, HaI, CN, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr oder O-[C(R10)2]nAr bedeutet;
in Ic R3 H, A, HaI, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr, O-[C(R10)2]nAr,
--[[<C(R10)2]nCOOR10 oder S(O)mA bedeutet;
in Id R4 H, A, HaI, CONH2, CN, NO2 oder OR10 bedeutet;
in Ie R5 H, A, HaI, OR10, -[C(R10)2]nAr oder O-[C(R10)2]nAr bedeutet;
in If R6 H oder A bedeutet;
in Ig R7 H1 A oder OR10 bedeutet;
in Ih R8 H, A oder OR10 bedeutet;
in Ii R9 H oder A bedeutet;
in Ij Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet; in Ik Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-
Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann, bedeutet;
in Il Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zwei- fach durch A substituiert sein kann, bedeutet;
in Im Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
HaI, OH und/oder OA substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, bedeutet;
in In R1 H, A, HaI, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr oder O-[C(R10)2]nAr,
R2 H, A, HaI, CN, N(R10)2l NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr oder O-[C(R10)2]nAr,
R3 H, A, HaI, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr, O-[C(R10)2]nAr,
-[C(R10)2]nCOOR10 oder S(O)1nA1 R4 H1 A, HaI, CONH2, CN, NO2 oder OR10,
R5 H1 A, HaI, OR10, -[C(R10)2]nAr oder O-[C(R10)2]nAr,
R6 H,
R7 H oder OR10, R8 H oder OR10, R9 H, R1 und R2, R2 und R3,
R3 und R4 oder R4 und R5 zusammen auch CH=CH-CH=CH, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl, R10 H oder A,
HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten;
in Io R1 OH, A oder HaI,
R2 H, A oder HaI, R3 0H-
R4 H, A oder HaI,
R5 H oder OH,
R6 H,
R7 H, R8 H,
R9 H,
R1 und R2, R2 und R3,
R3 und R4 oder R4 und R5 zusammen auch CH=CH-CH=CH, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
HaI F, Cl, Br oder I bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I ausgewählt aus . _ der Gruppe
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man ein Hydrazid der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel III. AIs inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-DichlorethanJetrachlorkohlenstoff, Chlorform oder 5
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
10 Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover-
^ c bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Als Lösungsmittel besonders bevorzugt sind Wasser oder DMF.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats
20 oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der
Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen 25 einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
3Q In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl-
35 oxy).
Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man ein Hydrazid der Formel IV mit einer Verbindung der 10 Formel V umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen ^5 Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel V.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
20
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder
Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol-
25 monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),
Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethyisulfoxid (DMSO); Schwefel-
3Q kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats
35 oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums,
Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- 0^-
Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen
Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-
Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man einen Rest R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und/oder R9 in einen anderen Rest R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und/oder R9 umwandelt, indem man z.B. einen Ether durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse spaltet.
Die Spaltung eines Ethers erfolgt unter Methoden, wie sie dem Fachmann bekannt sind.
Eine Standardmethode zur Etherspaltung, z.B. eines Methylethers, ist die Verwendung von Bortribromid.
Hydrogenolytisch entfernbare Gruppen, z.B. die Spaltung eines Benzyl- ethers, können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die
Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 5
100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt.
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, 10 Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
M C Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vor-
20 gehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche
Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß
25 man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden
Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali-
3Q metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen
35 mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen
Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, 0 Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid,. Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), 5 Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat,
Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,
Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 0
2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat,
Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
5 Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen
Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Q Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen
Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, 5 substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter
Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Ci-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10- C18)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl~(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B.
Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße
Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat,
Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden
Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche
Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im
Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkali- metallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch
In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien
Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der
Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer
Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure,
Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, CeIIu losetriacetat oder andere
Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte
Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist femer die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nichtchemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder
Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen
Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein 10 Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
^ 5 Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,
20
Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol,
Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln
25 gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden
2Q und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang-
35 samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur 5
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet
10 werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs-
Λ 5 oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen
Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter-
20 schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene
25 Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.
O0 Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden. Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die
Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die
Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete
Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidpheno! oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Poiymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen
Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
10 Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
A c Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer
Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharma-
20 zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
25 An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen 2Q können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierurigen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 35 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen
Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl. 5
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit 10 Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, A c Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die
20 die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden
Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach-
25 dosisbehältem, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.
3Q Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug
35 auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem
Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im
Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen
70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamt- tagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder
Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der
Behandlung von SGK-bedingten Krankheiten.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt. Bevorzugt ist hierbei SGK. Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungs- gemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes (z.B. Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angio- pathie und Mikroangiopathie), Fettsucht, metabolisches Syndrom (Dyslipidämie), systemische und pulmonale Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen (z.B. kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz, Arteriosklerose) und Nierenerkrankungen (z.B. Glomerulosklerose, Nephrosklerose, Nephritis, 0
Nephropathie, Störung der Elektrolytausscheidung), allgemein bei jeglicher
Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen (z.B. Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, 5 zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch das Wachstum von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet. Q Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Koagulopathien, wie z.B. Dysfibrinogenämie, Hypopro- konvertinämie, Hämophilie B, Stuart-Prower-Defekt, Prothrombin- Komplex-Mangel, Verbrauchskoagulopathie, Hyperfibrinolyse, Immuno- koagulopathie oder komplexer Koagulopathien, wie auch bei neuronaler 5
Erregbarkeit, z.B. Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Behandlung eines Glaukoms oder Katarakt therapeutisch eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner Verwendung bei der
Behandlung bakterieller Infektionen sowie in einer antiinfektiösen
Therapie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Steigerung der Lernfähigkeit und Aufmerksamkeit therapeutisch eingesetzt werden.
10 Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von
^ Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie
20 in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und
Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress.
25 Bei Diabetes handelt es sich vorzugsweise um Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie.
2Q Bei Herzkreislauferkrankungen handelt es sich vorzugsweise um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose.
Bei Nierenerkrankungen handelt es sich vorzugsweise um Glomerulo- 35 Sklerose, Nephrosklerose, Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung. Bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen handelt es sich vorzugsweise um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung, Morbus Alzheimer.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben) Beispiei 1
Herstellung von 2-Ethyl-4-hydroxy-benzoesäure-Λ/'-[2-(3-hydroxy-phenyl)- acetyl]-hydrazid ("60")
1.1
Figure imgf000045_0001
Zu 120 g 4-Benzyloxy-2-ethyl-benzaldehyde, gelöst in 1 i DMSO, wird unter Kühlen und Rühren eine wässrige Lösung (750 ml) von 85 g NaCIO2 und 90 g NaH2PO4 getropft, wobei die Temperatur nicht über 35 0C steigen sollte. Es wird noch 3 h bei RT nachgerührt und der gebildete Niederschlag abgesaugt. Der Feststoff wird sodann in 600 ml EtOAc gelöst, getrocknet und wieder eingeengt. Der Rückstand wird aus (Me2CH)2O kristallisiert. Man erhält 4-Benzyloxy-2-ethyl-benzoesäure; Ausbeute 96,2 g (75 %); F. 132-133°.
1.2
Figure imgf000045_0002
1 ,6 g 4-Benzyloxy-2-ethyl-benzoesäure wird mit 4 ml SOCI2 refluxiert bis eine klare Lösung entsteht. Das SOCI2 wird abgezogen, anschließend wird noch 2 x mit CH2CI2 zur Trockne eingedampft. Das Säurechlorid wird nun in 3 ml DMF gelöst und 1 ,14 g (3-Hydroxy-phenyl)-essigsäurehydrazid zugefügt. Nach 2-stündigem Rühren bei 40 0C wird auf H2O gegeben und weiter gerührt. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 4-Benzyloxy-2-ethyl-benzoesäure-Λ/'-[2-(3-hydroxy-phenyl)- acetyl]-hydrazid ("59"); Ausbeute 1 ,49 g (59 %); F. 190-191 °.
1.3
60
Figure imgf000046_0001
57,4 g 4-Benzyloxy-2-ethyl-benzoesäure-Λ/'-[2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]- hydrazid werden in 1 ,5 I THF gelöst und 24 h hydriert. Der Katalysator (Pd/C-5%, 35 g) wird in 3 Portionen zugefügt. Der Katalysator wird abgesaugt, die Lösung eingeengt und der Rückstand aus MeCN kristallisiert. Man erhält 41 ,1 g "60" (92 %); F. 199-200°.
Beispiel 2
Herstellung von 3,5-Dihydroxy-4'-methyl-biphenyl-2-carbonsäure-Λ/'-[2-(3- hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid ("65") 2.1
Figure imgf000047_0001
Die Umsetzung erfolgt analog Beispiel 1.1.
Man erhält 2,4-Bis-benzyloxy-6-brom-benzoesäure, F. 152-154 c
2.2
Figure imgf000047_0002
47 g 2,4-Bis-benzyloxy-6-brom-benzoesäure, 9 ml MeI und 40 g K2CO3 werden in 150 ml DMF für 2 h bei 50 0C gerührt. Dann wird mit H≥O verdünnt, 3χ mit EtOAc extrahiert, getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit (Me2CH)2O kristallisiert. Ausbeute: 37 g 2,4-Bis-benzyloxy- 6-brom-benzoesäure-methylester (76 %); F. 90-91 °.
2.3
Figure imgf000047_0003
1 ,28 g 2,4-Bis-benzyloxy-6-brom-benzoesäure-methylester, 540 mg p- Tolylboronsäure, 1,2 g Natriumtetraborat- 10 H2O, 42,1 mg Bis- (triphenylphosphin)-palladium(ll)-chlorid und 0,01 ml NH2NH2-HbO werden mit 10 ml THF und 5 ml H2O 6 h unter Rückfluß erhitzt. Es werden nochmals 200 mg Boronsäure und 400 mg Natriumtetraborat- 10 H2O zugegeben und weitere 4 h erhitzt. Das THF wird abgezogen, der Rückstand mit H2O verdünnt und 3χ mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, eingeengt und über Kieselgel
10 chromatographiert. Die sauberen Fraktionen kristallisieren im Eisschrank über (Me2CH)2O. Ausbeute: 300 mg 3,5-Bis-benzyloxy-4'-methyl-biphenyl- 2-carbonsäure-methylester (23 %); F. 120°.
15 2.4
Figure imgf000048_0001
25 In einer geschlossenen Glasbombe werden 820 mg 3,5-Bis-benzyloxy-4J- methyl-biphenyl-2-carbonsäure-methylester, 1 ,5 ml 32 %ige NaOH und 7 ml Me2CHOH 2 h bei 135 °C gerührt. Die Lösung wird eingeengt, mit H2O verdünnt, mit HCl angesäuert und 3χ mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet, eingeengt und mit (Me2CH)2O
OD verrieben. Ausbeute: 450 mg 3,5-Bis-benzyloxy-4'-methyl-biphenyl-2- carbonsäure (57 %); F. 307-310°.
35 2.5
Figure imgf000049_0001
295 mg 3,5-Bis-benzyloxy-4'-methyl-biphenyl-2-carbonsäure, 190 mg 1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid (WSCD) und 110 mg 1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) werden 4 h bei 36 0C in 1 ,5 ml DMF gerührt. 200 mg (3-Hydroxy-phenyl)-essigsäure-hydrazid werden zugefügt und es wird über Nacht bei 36 0C weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml MeOH verdünnt, in H2O eingerührt und der Niederschlag abgesaugt. Der Feststoff wird in 20 ml EtOAc gelöst, getrocknet und aus Me2CHOH/Et2O kristallisiert. Ausbeute: 240 mg 3,5-Bis-benzyloxy-4'- methyl-biphenyl-2-carbonsäure-Λ/'-[2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid (60 %); F. 168-169°.
2.6
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
3,5-Bis-benzyloxy-4'-methyl-biphenyl-2-carbonsäure-Λ/'-[2-(3-hydroxy- phenyl)-acetyl]-hydrazid wird analog Beispiel 1.3 hydriert. Man erhält "65" (22 %); F. 97° (Zersetzung).
Beispiel 3
Herstellung von 2,4,6-Trihydroxy-benzoesäure-Λ/'-[2-(3-hydroxy-phenyl)- acetyl]-hydrazid ("68")
3.1
Figure imgf000051_0001
Die Kupplung von 2,4,6-Tribenzyloxy-benzoesäure mit (3-Hydroxy-phenyl)- essigsäure-hydrazid wird analog Beispiel 2.5 durchgeführt. Man erhält 2,4,6-Tribenzyloxy-benzoesäure-Λ/'-[2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid, Ausbeute 40 %; F. 154-155°.
3.2
Figure imgf000051_0002
"68"
2,4,6-Tribenzyloxy-benzoesäure-Λ/'-[2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid wird analog Beispiel 1.3 hydriert. Man erhält "68" (Ausbeute 81 %); F. 237- 238°. Beispiel 4
Herstellung von 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-/\/'-[2-(3I5-dihydroxy- phenyl)-acetyl]-hydrazid ("67")
4.1
Figure imgf000052_0001
N2H5OH wird analog Beispiel 2.5 mit 2,4-Dibenzyloxy-6-methyl- benzoesäure monoacyliert. Ausbeute: 2,4-Dibenzyloxy-6-methyl- benzoesäure-hydrazid (63 %); F. 136-137°.
4.2
Figure imgf000052_0002
2,4-Dibenzyloxy-6-methyl-benzoesäure-hydrazid wird analog Beispiel 1.3 hydriert. Ausbeute: 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-hydrazid (89 %); F. 226° (Zersetzung).
4.3
Figure imgf000053_0001
Die Kupplung von (3,5-Bis-benzyloxy-phenyl)-essigsäure mit 2,4- Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-hydrazid wird analog Beispiel 2.5 durchgeführt. Ausbeute: 2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-Λ/'-[2-(3I5- dibenzyloxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid (39 %).
4.4
Figure imgf000053_0002
2,4-Dihydroxy-6-methyl-benzoesäure-Λ/'-[2-(3,5-dibenzyloxy-phenyl)- acetyl]-hydrazid wird analog Beispiel 1.3 hydriert. Ausbeute: "67" (83 %); F. 281° (Zersetzung). Beispiel 5
5.1 Analog Beispiel 2.5 erhält man 2-Chlor-4,6-dimethoxy- benzoesäure-Λ/'-[2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid ("69a").
5.2 9 g "69a" werden in 30 ml Dichlormethan suspendiert. Unter Eiskühlung werden 40 ml BBr3 zugetropft. Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur rührt man 200 ml Eiswasser ein. Man arbeitet wie üblich auf, trennt über Kieselgel mittels eines CombiFlash COMPANION Gerätes und erhält nach Kristallisation aus Diethylether 3,3 g man 2-Chlor-4,6- dihydroxy-benzoesäure-Λ/'-[2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid ("70"), F. 217°
Figure imgf000054_0001
Beispiel 6
6.1 Analog Beispiel 2.5 und 2.6 erhält man 4-Hydroxy-3-nitro- benzoesäure-Λ/'-[2-(3-hydroxy-phenyl)-acetyl]-hydrazid ("74"), F. 190-193°.
6.2 "74" wird nach Standardverfahren mit Pd/C in THF hydriert. Der Katalysator und das Lösungsmittel werden abgetrennt. Der Rückstand wird mit etwas Methanol/HCI versetzt. Der Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. Man erhält 3-Amino-4-hydroxy-benzoesäure-Λ/'-[2-(3-hydroxy- phenyl)-acetyl]-hydrazid ("78"), Ausbeute 79 %, F. 264-265°. Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
35
Figure imgf000058_0001
35
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35
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35
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35
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35
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35
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35
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abge- füllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes,
9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke,
0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Forme! I
Figure imgf000071_0001
worin
Figure imgf000071_0002
R6, R7, R8, R9 jeweils unabhängig voneinander
H, A, OSO2A, HaI, NO2, OR10, N(R10)2, CN1
Figure imgf000071_0003
O-[C(R 1'0υ)s2]oCOOR ,1ι0υ, SO3H, -[C(R10)2]nAr, -CO-Ar, O-[C(R10)2]nAr, -[C(R10)2]πHet, -[C(R10)2]nC≡CH, O-[C(R10)2]nC=CH, -[C(R10)2]nCON(R10)2, -[C(R10)2]nCONR10N(R10)2, O-[C(R10)2]nCON(R10)2l O-[C(R10)2]oCONR10N(R10)2, NR10COA1 NR10CON(R10)2l NR10SO2A1 N(SO2A)2, COR10, S(O)mAr, SO2NR10 oder
S(O)nA , R1 und R2, R2 und R3,
R3 und R4 oder R4 und R5 zusammen auch CH=CH-CH=CH1 A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, oder cylisches Aikyl mit 3-7 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
»10 ,10 1Ox ,10,
OR IU, N(R iυ)2l NO2, CN, Phenyl, CON(R ιυ)2l NR 1XOA1
NR10CON(R10)2l NR10SO2A, CO
Figure imgf000071_0004
S(O)mA, -[C(R10)2]n-COOR10 und/oder -O[C(R10)2]o~COOR10 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR10, N(R10)2, NO2, CN, COOR10, CON(R10)2, NR10COA, NR10SO2A, COR10, SO2NR10, S(O)nA, =S, =NR10 und/oder
=0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, R10 H oder A, HaI F, Cl, Br oder I1 10 m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3, o 1 , 2 oder 3 bedeuten,
^ 5 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
20 R1 H, A, HaI, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr oder O-[C(R10)2]nAr bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
25 Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R2 H, A, HaI, CN, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr oder O-[C(R10)2]nAr 2Q bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
35
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R3 H, A, HaI1 NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr, O-[C(R10)2]nAr,
-[C(R10)23nCOOR10 oder S(O)01A bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin 10 R4 H1 A, HaI, CONH2, CN, NO2 oder OR10 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen ^c Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin R5 H, A, HaI, OR10, -[C(R10)2]nAr oder O-[C(R10)2]nAr bedeutet,
20 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
25 7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin R6 H oder A bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
OQ Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin R7 H, A oder OR10 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate
35 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin R8 H, A oder OR10 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin R9 H oder A bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin Het einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
14. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
15. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-14, worin
R1 H, A, HaI, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr oder O-[C(R10)2]nAr,
R2 H1 A, HaI, CN, N(R10)2, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr oder O-[C(R10)2]nAr,
R3 H, A, HaI, NO2, OR10, -[C(R10)2]nAr, O-[C(R10)2]nAr, -[C(R10)2]nCOOR10 oder S(O)nA
R4 H, A, HaI, CONH2, CN, NO2 oder OR10, R5 H, A, HaI, OR10, -[C(R10)2]nAr oder O-[C(R10)2]nAr,
R6 H1
R7 H oder OR10,
R8 H oder OR10,
R9 H, R1 und R2, R2 und R3,
R3 und R4 oder R4 und R5 zusammen auch CH=CH-CH=CH, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl, R10 H oder A,
HaI F1 CI, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
16. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-15, worin
R1 OH1 A oder HaI,
R2 H, A oder HaI,
R3 OH1 o4
R4 H, A oder HaI,
R5 H oder OH1
R6 H,
R7 H,
R8 H,
R9 H,
R1 und R2, R2 und R3,
R3 und R4 oder R4 und R5 zusammen auch CH=CH-CH=CH, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, HaI F, Cl1 Br oder I bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
17. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
35
Figure imgf000080_0001
35
Figure imgf000081_0001
35
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35
Figure imgf000083_0001
35
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35
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35
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35
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
35
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-17 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000092_0001
worin
R6, R7, R8 und R9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000092_0002
worin
L Cl1 Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
b) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000093_0001
worin R1. R2. R3 > R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel V
Figure imgf000093_0002
worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und R6, R7, R8 und R9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
c) in einer Verbindung der Formel I einen Rest R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und/oder R9 in einen anderen Rest R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und/oder R9 umwandelt, indem man einen Ether durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse spaltet, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
19. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch
1-17 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
20. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-17, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder
Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei es sich bei der Kinase um SGK handelt.
22. Verwendung nach Anspruch 21 von Verbindungen gemäß Anspruch 1-17, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der SGK durch die Verbindungen nach Anspruch 1-17 beeinflußt werden.
23. Verwendung nach Anspruch 22 von Verbindungen gemäß Anspruch 1-17, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettsucht, metabolischem Syndrom (Dyslipidämie), systemischer und pulmonaler Hypertonie, Herzkreislauferkrankungen und Nierenerkrankungen, allgemein bei jeglicher Art von Fibrosen und entzündlichen Prozessen, Krebs, Tumorzellen, Tumormetastasen, Koagulopathien, neuronaler Erregbarkeit, Glaukom, Katarakt, bakteriellen Infektionen sowie in einer antiinfektiösen Therapie, zur Steigerung der Lernfähigkeit und
Aufmerksamkeit, sowie zur Behandlung und Prophylaxe von Zellalterung und Stress und zur Behandlung von Tinitus.
24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei es sich bei Diabetes um Diabetes mellitus, diabetische Nephropathie, diabetische
Neuropathie, diabetische Angiopathie und Mikroangiopathie handelt.
25. Verwendung nach Anspruch 23, wobei es sich bei Herzkreislauf- erkrankungen um kardiale Fibrosen nach Myokardinfarkt,
Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose handelt.
26. Verwendung nach Anspruch 23, wobei es sich bei
Nierenerkrankungen um Glomerulosklerose, Nephrosklerose,
Nephritis, Nephropathie und Störung der Elektrolytausscheidung handelt.
27. Verwendung nach Anspruch 23, wobei es sich bei Fibrosen und entzündlichen Prozessen um Leberzirrhose, Lungenfibrose, fibrosierende Pankreatitis, Rheumatismus und Arthrosen, Morbus Crohn, chronische Bronchitis, Strahlenfibrose, Sklerodermitis, zystische Fibrose, Narbenbildung und Morbus Alzheimer handelt.
28. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß
Anspruch 1-17 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
29. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß Anspruch 1-17 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
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