WO2006095822A1 - スルホンアミド化合物およびその医薬 - Google Patents

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WO2006095822A1
WO2006095822A1 PCT/JP2006/304623 JP2006304623W WO2006095822A1 WO 2006095822 A1 WO2006095822 A1 WO 2006095822A1 JP 2006304623 W JP2006304623 W JP 2006304623W WO 2006095822 A1 WO2006095822 A1 WO 2006095822A1
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Hiromu Egashira
Eiji Nishiyama
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached

Definitions

  • the present invention relates to a sulfonamide compound useful as a pharmaceutical product.
  • 11 ⁇ -Hydroxysteroid dehydrogenase (hereinafter abbreviated as 11 j8—HSD) is an enzyme that regulates the glucocorticoid corticosteroid and activates inactive glucocorticoids (cortisone in humans). Enzyme that converts glucocorticoid type (cortisol in humans) is called 11 ⁇ HSD1, and enzyme that converts activated glucocorticoid to inactive glucocorticoid is called 11 ⁇ HSD2.
  • Cortisol plays an important role in the body, having physiological actions such as gluconeogenesis, glucose uptake by insulin and inhibition of glycolysis, adipose differentiation, angiotensinogen production or bone formation inhibition.
  • excessive cortisol is known to cause various pathologies caused by abnormal glucose tolerance, abnormal lipid metabolism, inhibition of bone formation, excessive production of adipocyte-derived physiologically active substances, and the like.
  • diseases caused by excessive production of corticosteroids such as cortisol include metabolic diseases (eg, diabetes (eg, type 2 diabetes)), impaired glucose tolerance, hyperglycemia, insulin resistance, hyperinsulinemia.
  • 11 j8-HSD2 knockout mice have been reported to die within 48 hours after birth, or cause severe hypertension, hypokalemia, and the like. Based on the above, it is conceivable that a compound that selectively inhibits 11 18 HSD1 suppresses overproduction of cortisol and can be a preventive and Z or therapeutic agent for the above-mentioned diseases with few side effects.
  • T a represents a heteroaryl ring, Ariru ring or to, R la represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, X a represents a CH or CO, Y a is CH CO or a bond
  • B a represents a hydrogen atom, C 1-6 alkyl or dimethylaminomethyl
  • R 2 a represents a C 16 alkyl group, azido, allylthio, or the like.
  • T b represents an aryl ring or a heteroaryl ring
  • R lb represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • a lb and A 2b represent a nitrogen atom or C—Z b
  • Z b Represents an aryl ring, heteroaryl ring or X b — Y b — R 2b
  • X b represents CH or CO.
  • ring represents aryl or heteroaryl
  • R lc represents a mouthpiece, nitro, sheared hydroxyl, etc.
  • nc represents 0 3
  • R 2 R 3 R 4c and R 5c are each independently Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, amino, etc.
  • x e and Z e are each independently —SO
  • pc represents 0 or 1
  • sc represents 0 or 1
  • ring B e represents a carbocyclic or heterocyclic ring
  • R 6c represents a mouthpiece, nitro, sheared hydroxy, etc.
  • mc represents 0 3 .
  • R ld represents an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • the ring A d is R ld except substituents may further have at least one nitrogen atom
  • Ring B d represents a cyclic group which may have a substituent, is bonded to ring A d by a bond
  • G d is 1 to 4 atoms of the bond or main chain.
  • J d is a spacer containing a hydrogen bond accepting group which may have a substituent (one SO NR 2d
  • R 2d represents a hydrogen atom, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group or an optionally substituted cyclic group;
  • K d represents the number of bonds or main chain atoms. represents one to four spacers one, representing the ring D d i to form a connexion ring such with substituents you d, i also, cyclic group which may have a substituent. ), Salts thereof, N-oxides thereof, solvates thereof, or prodrug chemokine receptor antagonists thereof (see Patent Document 4).
  • Patent Document 1 International Publication No. 01Z090090 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 03Z044000
  • Patent Document 3 International Publication No.04Z011410 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No.04Z092136 Pamphlet
  • Preventive and Z or therapeutic agents for type II diabetes and the like are useful as pharmaceuticals, and development of safe 11 ⁇ -HSD1 inhibitors is eagerly desired.
  • ring A represents an optionally substituted cyclic group
  • X and Y each independently represent a bond or a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain
  • R 2 and R 3 each independently represents a hydrogen atom, a cyclic group which may have a substituent, or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • the substituent on the spacer of 1 to 8 atoms in the main chain represented by Y is a nitrogen-containing group that may have a substituent together with R 2 and the atom to which they are bonded.
  • a heterocycle may be formed.
  • ring A may be benzene, has a substituent, may have pyridazine, or may have a substituent, and may be piperidine.
  • ring Alpha 2 represents an optionally pyridazine ring which may have a substituent, and other symbols.
  • X is methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene,
  • the compound is 3-methyl-N- [6- (3-phenylpropyoxy) pyridazine-3-yl] benzenesulfonamide, N— ⁇ 6 -— [3- (benzyloxy) propoxy] pyridazine 3-yl ⁇ 3-methyl Benzenesulfonamide, 3-methyl-N— (6— ⁇ 2— [Methyl (phenyl) amino] ethoxy ⁇ pyridazine-3-yl) benzenesulfonamide, N— (3— ⁇ 1— [(3 methyl Chain 2-yl) methyl] piperidine-4-yl ⁇ benzyl) -4-propylbenzenesulfonamide or N— ⁇ 3-— 1- (4-chlorobenzyl) piperidine mono 4-yl] benzyl ⁇ 4 methoxy
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) according to 1 above, a salt or solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • composition according to the above 11 which is a preventive and epilepsy or therapeutic agent for diseases caused by excessive production of corticosteroids
  • a pharmaceutical comprising a combination of one or more
  • An adrenal gland in a mammal characterized by administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I), a salt thereof or a solvate thereof, or a prodrug thereof according to the above 1 to the mammal.
  • a method for preventing and Z or treating diseases caused by cortical hormone overproduction 18.
  • a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, or a solvent thereof for producing a ⁇ 11 HSD1 inhibitor It relates to the use of Japanese products or prodrugs thereof.
  • the compound of the present invention has an 11 ⁇ HSD1 inhibitory effect, it is useful as a preventive and epilepsy or therapeutic agent for diseases caused by excessive production of corticosteroids.
  • the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group having a substituent” may be, for example, a linear or branched C1— 8 Aliphatic hydrocarbon groups and the like.
  • Examples of the "linear or branched C1-8 aliphatic hydrocarbon group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, hexyl, heptyl Or a C 1-8 alkyl group such as an octyl group, for example, vinyl, probe, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, butaenyl, pentageninore, hexageninore, heptageninore, octageninore, hexatrienole, C2-8 alkyl group such as heptatriol or otatriaryl group, or for example ethininole, propininole, butyninole, pentininore, hexininore, heptininore
  • Ring A, in R 2 and R 3 examples of the cyclic group in the “cyclic group having a substituent” may include, for example, a carbocycle or a heterocycle.
  • Carbocycle includes “unsaturated carbocycle” or “saturated carbocycle”.
  • saturated carbon ring examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane.
  • 3-15 membered cycloalkanes for example perhydropentalene, perhydroazulene, perhydroindene, Perhydronaphthalene, perhydroheptalene, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] undecane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [2.2.2] “3-15-membered saturated carbocycles” such as 7-15-membered bicyclic or tricyclic saturated carbocycles such as octane, adamantane, noradamantane and the like.
  • “Unsaturated carbocycle” includes, for example, 3- to 8-membered cycloanolene such as cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclopentagen, cyclohexagen, cyclohexabutadiene, cyclooctagen, etc .; for example, benzene, azulene, naphthalene Aromatic carbocycles such as pentalene, indene, indane, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, heptalene, biphenylene, as-indacene, s-indacene, acetnaphthene, acenenaphthylene, fluorene, phenalene, bicyclo [ 2.2.1] Hepter 2—Yen, Bicyclo [3.1.1] Hepter 2—Yen, Bicyclo [2.2.2] 7-15 Membere
  • the "heterocycle” includes, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom, and sulfur nuclear power and optionally selected 1 to 7 heteroatoms, and may represent a monocyclic or polycyclic heterocycle .
  • Examples of the “heterocycle” include “3-15-membered unsaturated monocyclic or polycyclic heterocycle”, “3-15-membered saturated monocyclic or polycyclic heterocycle” and the like.
  • Examples of the "3-15 membered unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic ring” include a 5-15 membered aromatic heterocyclic ring or a 3-15 membered unsaturated non-aromatic heterocyclic ring.
  • Examples of the “5- to 15-membered aromatic heterocyclic ring” include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, furan, thiphene, oxazole, isoxazole, thiazole, iso 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycles such as thiazole, furazane, oxadiazole, thiadiazole ring; for example, indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiphene, isobenzothiphene, indazole, quinoline, isoquinoline, purine , Phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazonole, benzothiazonole, benzoy
  • Examples of the “3- to 15-membered unsaturated non-aromatic heterocycle” include azepine, diazepine, pyran, oxepin, thiopyran, chepin, oxazine, oxazidine, oxazepine, oxadiazepine, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, and indidine.
  • Dithianaphthalene Dithianaphthalene, quinolidine, chromene, benzoxepin, benzoxazepine, benzoxazizepine, benzochepine, benzothiazepine, benzothiadiazepine, benzozezepine, benzodiazepine, xanthene, phenothiazine, phenoxazine, phenoxathiin, thianthrene, pyrroline, iminezo 2, 3-dihydro- 1H-pyrazole, triazoline, tetrazoline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydrovirazine, Toluhydrovirazine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, dihydric oral pyridazine, tetrahydropyridazine, tetrahydrotriazine, dihydroazepine, tetrahydroazepin
  • Examples of the “3-15 membered saturated monocyclic or polycyclic heterocyclic ring” include, for example, aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine, Hydropyridazine, perhydroazepine, perhydrodiazepine, perhydroazocine, oxsilane, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, perhydrooxepin, thiirane, chetan, tetrahydrothiophene, tetrahydrothiopyran, perhydrochepi Pin, tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydr isothiazole (
  • a hydrocarbon group (the “hydrocarbon group” has the same meaning as the above-mentioned “hydrocarbon group”), (2) It has a substituent.
  • An optionally substituted carbocyclic group (the “carbocycle” has the same meaning as the above-mentioned “carbocycle”), (3) an optionally substituted heterocyclic group (the “heterocycle” "Has the same meaning as the above-mentioned” heterocycle "), (4) an amino group, (5) a substituent, and a C1-10 acylamino group (for example, acetylamino-containing propio-lamino) ), (6) Primary or secondary amino group substituted with a substituent (for example, methylamino, ethylamine-containing n-propylamino-containing isopropylamino-containing butylami-containing dimethylamino-containing cyclohexylamino-containing 1-strength rubermo
  • a substituent
  • a phenylsulfuramine group (9) has a substituent! / May be a C1-8 alkylsulfol group (for example, methylsulfol, ethylsulfol, etc.), (10 ) Phenylsulfol group which may have a substituent, (11) Halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine), (12) Carboxyl group, (13) Cyano group, (14) Nitro group , (15) oxo group, (16) thixo group, (17) hydroxyl group, (18) having a substituent, C 1-8 alkoxy group, (19) having a substituent!
  • C3-8 cycloalkoxy group (20) a phenoxy group optionally having a substituent, (21) a mercapto group, or (22) a substituent.
  • C1-8 alkylthio group for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio group, butylthio, tert-butylthio, etc.
  • (23) a phenylthio group optionally having a substituent for example, 4 -Ruthio, etc.
  • (24) force rumomoyl group (25) amino-substituted carbonyl group substituted with substituents (eg, N-butylaminocarbonyl, N-cyclohexylmethylaminocarbonyl, N-butyl-N cyclohexyl) Methylaminocarbol, N cyclohexylaminocarbol, phenylaminocarbonyl,
  • C1-8 alkylsulfier group (36) with substituent! /, C1-10 acyl group, (37) hydroxyimino group, (38) C1-8 alkyloxymino A group (eg methyloxyethyloxymino).
  • (1) may have a substituent, may have a hydrocarbon group, (2) may have a substituent, may have! / May have a substituent, or may have a hydrocarbon ring group, and (3) has a substituent.
  • An optionally substituted heterocyclic group (5) an optionally substituted C1-6 acylamino group, (7) an optionally substituted! /, Or a C 1-8 alkylsulfo-lumino group Group, (8) phenylsulfolumino group optionally having substituent (s), (9) V having substituent (s), and C1-8 alkylsulfol group, (10) substituent Have it!
  • a phenylsulfonyl group (18) an optionally substituted C18 alkoxy group, and (19) a substituent! / Take it! /, C3-8 cycloalkoxy group, (20) with substituents! /, May! /, A phenoxy group, (22) an optionally substituted C1-8 alkylthio group, (23) an optionally substituted phenylthio group, and (28) a substituted group. !
  • a substituent for example, a C18 alkyl group (the “C18 alkyl group” has the same meaning as described above), a phenyl group, an amino group, a C1-4 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl).
  • the substituents listed in the second group may be substituted at 1 to 5 substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. . “Substitution” in (6) the first or second amino group substituted with the substituent, (25) the aminocarbonyl group substituted with the substituent, and (27) the aminosulfol group substituted with the substituent. Examples of the “group” include (1) the hydrocarbon group which may have a substituent, (2) the substituent, which may have a carbocyclic group or (3) a substituent. ! / May be a heterocyclic group, and these substituents may be substituted with 1 or 2 hydrogen atoms of an amino group. When two substituents are present, each group may be the same or different.
  • (C) -10-acyl group in the C5-10-acylamino group and (36) the optionally substituted C1-10-acyl group C1 10 alkanols such as formyl, acetyl, propanoyl, butanol, pentanoyl, hexanol, heptanol, otatanyl or bivaloyl, for example C6-10 fragrance such as benzoyl, phenylmethyl carboyl or 2 phenol carboyl Group carbocyclic carbonyl and the like.
  • C1 10 alkanols such as formyl, acetyl, propanoyl, butanol, pentanoyl, hexanol, heptanol, otatanyl or bivaloyl
  • C6-10 fragrance such as benzoyl, phenylmethyl carboyl or 2 phenol carboyl Group carbocyclic carbonyl and the like.
  • C18 alkylsulfoamino group which may have a substituent (9) C1-8 alkylsulfo group which may have a substituent, (22) C1-8 alkylthio group, which may have a substituent, (35) C1-8 alkylsulfyl group, which has (35) a substituent, and (38) C1 —
  • the “C1 8 alkyl” in the 8 alkyloxymino group has the same meaning as the “C1 8 alkyl group” in the “linear or branched C1 8 aliphatic hydrocarbon group”.
  • the (18) C18 alkoxy group which may have a substituent, and (28) the C1-8 alkoxy group in the C1-8 alkoxycarbo group may have a substituent.
  • C3-8 cycloalkoxy group in the C3-8 cycloalkoxy group includes, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy , Cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclocyclohexyl, and the like.
  • the "cyclic group" in ring A preferably includes, for example, a 6-8-membered cyclic group (for example, a 6-8-membered carbon ring or a 6-8-membered heterocyclic ring), and more preferably, , Benzene, pyridazine, piperidine and the like 6-membered carbon ring or 6-membered heterocycle.
  • R 1 preferably has, for example, a substituent, and examples thereof include a 5- to 8-membered cyclic group, and more preferably, for example, a 5-membered or 6-membered cyclic group (which may have a substituent) ( For example, a 5-membered or 6-membered carbocyclic ring, or a 5-membered or 6-membered heterocyclic ring). More preferable examples of the “5-membered or 6-membered cyclic group” include cyclopentane, cyclohexane, benzene, pyridine, and thiophene ring.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), and more preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably, for example, a C1-4 alkyl group (for example, methyl, ethyl, tert-butyl, trifluoromethyl, optionally substituted) (for example, the substituents listed in the second group).
  • Benzyl, 7,7 dimethyl-2-oxobicyclo [2.2.1] heptyl-1-ylmethyl, etc. optionally having a substituent (for example, the substituents mentioned in the second group) C1 4 Having a group (for example, a fluorine group), a substituent (for example, the substituents mentioned in the first group)!
  • aromatic ring groups for example, aromatic carbon A ring or an aromatic heterocycle
  • aromatic cyclic group More preferable examples of the “aromatic cyclic group” include benzene, naphthalene, thiophene, benzothiophene, pyridine, pyrrole, imidazole, triazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole and thiadiazole rings.
  • Spacer with 1 to 8 main chain atoms represented by X or Y is 1 to 8 atoms in the main chain. It means the interval that is connected.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • the number of atoms of 1,2 cyclopentylene is 2, and the number of atoms of 1,3 cyclopentylene is 3.
  • One group isotonic force A divalent group having 1 to 8 atoms in the main chain, which can be arbitrarily selected from 1 to 8 combinatorial forces.
  • the “divalent aliphatic hydrocarbon group” include a C1-8 alkylene group (for example, methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, etc.), a C2-8 alkylene group (for example, , Etylene, propenylene, butenylene, butagenylene, pentenylene, pentagenylene, hexylene, hexagenylene, heptenylene, heptagelenylene, octylene, octajylene, etc.) or C2-8 alkylene Groups (e.g., ethylene, propynylene, butylene, butazinylene, pentynylene, pent
  • Carbocycle and “heterocycle” have the same meanings as “carbocycle” and “heterocycle”, respectively.
  • a divalent aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, a substituent, a carbocycle, a substituent, or a “substituent” in a heterocycle Examples of the substituent include the substituents mentioned in the first group. Even if it has a substituent, the “substituent” in the nitrogen atom may be a hydrocarbon group having (1) a substituent in the first group, or (2) having a substituent. And may be a carbocyclic group or (3) a substituent and V may be a heterocyclic group.
  • the substituent on the spacer of 1 to 8 atoms in the main chain represented by Y has a substituent, together with R 2 and the atom to which they are bonded, and may contain nitrogen. Heterocycles may be formed. Examples of the “nitrogen-containing heterocycle” include a 5- to 8-membered monocyclic nitrogen-containing heterocycle.
  • Examples of the “5- to 8-membered monocyclic nitrogen-containing heterocycle” include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, azepine, diazepine, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydrovillar.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” may have 1 to 5 substituents at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same or different. May be. Examples of the substituent include the above-mentioned first group of substituents.
  • X is preferably selected from, for example, a bond, a divalent aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, a substituent, or a nitrogen atom and an O group.
  • examples thereof include a divalent group having 1 to 6 atoms in the main chain, which has a combination force of ⁇ 6.
  • the divalent group having 1 to 6 atoms in the main chain specifically, for example, methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene,
  • Y is, for example, a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, a nitrogen atom which may have a substituent, and (having a substituent. And a divalent group having 1 to 6 atoms in the main chain and having a combination force of 1 to 6 arbitrarily selected from one group or the like. More preferably, a bond,
  • preferred compounds include those represented by the general formula (I).
  • ring A 1 further has a 6- to 8-membered cyclic group which may have a substituent
  • ring B further has a substituent, and may have a 5- to 8-membered cyclic group.
  • D may further have a substituent, and may represent an aromatic cyclic group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • ring E is an optionally substituted 5- to 8-membered saturated monocyclic nitrogen-containing heterocycle
  • W represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • the other symbols have the same meanings as described above.
  • ring B 1 represents a piperidine ring which may further have a substituent.
  • the substituent may be bonded to the NH nitrogen atom of ring B 1 . Represents the same meaning as described above.) And the like.
  • X 1 is a bond, or a divalent aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, a nitrogen atom which may have a substituent, and an O group, etc.
  • 1-6 A divalent group having 1 to 6 atoms in the main chain, which can also be combined, and the other symbols have the same meaning as described above.
  • the "6- to 8-membered cyclic group" in the "having a substituent, which may have 6- to 8-membered cyclic group" for ring A 1 is a 6- to 8-membered carbocyclic ring or a 6- to 8-membered heterocyclic group A ring, preferably, for example, cyclohexane, benzene, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine or piperazine ring. More preferred are benzene, pyridazine, piperidine and the like.
  • the “5-8-membered cyclic group” in the “having a substituent may be a 5--8-membered cyclic group” of ring B, the 5- to 8-membered carbocycle or 5- to 8-membered heterocyclic ring
  • the "aromatic cyclic group" in the "having a substituent! / ⁇ may be! / ⁇ aromatic cyclic group” represented by ring D includes an aromatic carbocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring.
  • aromatic carbocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring Preferably, for example, benzene, naphthalene, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, oxazonole, thiazol, indole, isoindole, benzofuran, benzothiophene, etc. It is possible. More preferably, benzene, naphthalene, thiophene, benzothiophene, pyridine, etc. are mentioned.
  • the substituent on the spacer having 1 to 8 atoms in the main chain represented by ⁇ is R 2 and they are bonded.
  • Ring A 1 Ring A 2 , Ring A 3 , Ring B, Ring, Ring D, Ring D 1 or Ring E has 1 to 5 substituents selected from the first group. If the number of the substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • a preferable example of the substituent for the ring A 3 is a strong rubamoyl group.
  • Specific preferred compounds of the present invention include, for example, 1-[(2,4-dichloro-3-methylphenol) sulfol] -4 mono (4-fluorophenol) piperazine (CAS registration) Number: 325812—17—7), 1— [4-Tro-2- (trifluoromethyl) phenol] —4— (phenylsulfol) piperazine (CAS Registry Number: 346459—18—5) ), 1— (2—Black mouth — 6— -Trophele) —4— [(4-Methylphenol) sulfol] piperazine (CAS registration number: 333425—22— 2), 4— [4— (2 naphthylsulfoyl) piperazine 1 yl] — 1H—indole (CAS registration number: 256458—67—0), 1— (2 black mouth—4 2 trophyl) —4— [ (4-Methylfurol) sulfol] piperazine (CAS registration)
  • preferred compounds include 3-methyl-N- [6- (3-phenolpropoxy) pyridazine-3yl] benzenesulfonamide (Compound 2), N- ⁇ 6- (Benzyloxy) propoxy] pyridazine 3-yl ⁇ 3-methylbenzenesulfonamide (compound 2-1), 3 methyl N- (6— ⁇ 2 [methyl (phenyl) amino] ethoxy ⁇ pyridazine 3 ) Benzenesulfonamide (compound 2-2), N- (3— ⁇ 1 [(3 methyl chain 2 yl) methyl] piperidine — 4 yl ⁇ ) -4 propylbenzenesulfonamide ( Compound 12—12), ⁇ — ⁇ 3— [1— (4-Clorobenzyl) piperidine 4-yl] benzyl ⁇ —4-methoxybenzenesulfonamide (Compound 12—71), 1— ( 2 Fluorophenol)
  • the compound names used in this specification are generally computer programs, ACD / Name (registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) or ACD / Name batch (named in accordance with IUPAC rules). Registered trademark, Advanced Chemistry Development
  • the compound represented by the formula was named 3-methyl-N- [6- (3-phenylpropoxy) pyridazine-3-yl] benzenesulfonamide.
  • Examples of the -len group, alkylene group, acyl group and acyloxy group include straight-chain and branched-chain groups.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings (E-form, Z-form, cis-form, trans-form), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R-form, S-form, ⁇ -configuration, j8-configuration, enantiomers) , Diastereomers), optically active substances having optical activity (D, L, d, 1), polar substances (high polarity, low polarity) by chromatographic separation, equilibrium compounds, rotational isomerism Bodies, and mixtures of these in any proportion, racemic mixtures are all included in the present invention. In the present invention, all isomers of tautomers are also included.
  • optically active compound in the present invention is not only 100% pure but 50% It may contain less than other optical isomers.
  • the salts of the compound represented by the general formula (I) include all pharmacologically acceptable salts.
  • the pharmacologically acceptable salt is preferably water-soluble with little toxicity.
  • Suitable salts include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts (tetramethyl ammonium salts, tetraptyl).
  • Ammonium salts, etc. organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine , N-methyl-D-dalkamine, etc.), acid adduct salts (inorganic acid salts (hydrochloric acid salts, hydrofluoric acid salts, hydroiodic acid salts, sulfuric acid salts, phosphates, nitrates, etc.) or organic acids Salt (acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, fumarate, maleate, benzoate Kuen salt, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate Hong, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, Darukon salt
  • the salt includes quaternary ammonium salt.
  • a quaternary ammonium salt refers to a compound in which the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is quaternized with an R group.
  • the R group represents a C18 alkyl group or a C18 alkyl group substituted by a phenyl group.
  • suitable solvates of the compound represented by the general formula (I) include solvates such as water and alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, etc.). The solvate is preferably non-toxic and water-soluble.
  • the solvates of the compounds of the present invention also include solvates of the above-mentioned alkali (earth) metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and acid adduct salts of the compounds of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) can be converted into the above salt, the above N-oxide, and the above solvate by a known method.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) is a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • Shown by general formula (I) As a prodrug of the compound, for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, The amino group of the compound represented by the general formula (I) is converted to eicosanolation, alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methoxycarbonylation, and tetrahydrofullylation.
  • the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, the hydroxyl group is acylated, Alkylated, phosphorylated, borated compounds (for example, the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivalylated, Diylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonylated compounds, etc.); when the compound represented by the general formula (I) has a carboxy group, the carboxy group is esterified or amidated.
  • the carboxy group of the compound represented by the general formula (I) is converted into ethyl ester, phenol ester, carboxymethyl ester, dimethylaminomethyl ester, bivalyloxymethyl ester, ethoxycarbo -Luoxetyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3 dioxolene-4-yl) methyl ester, cyclohexyloxycarbo-ruethyl esterification, methylamidated compounds, etc. ) And the like. These compounds can be produced by a method known per se.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) has a general formula under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Vol. 7, “Molecular Design”, pages 163-198.
  • the compound may be changed to the compound represented by (I).
  • the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 1 etc.).
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) can be prepared by known methods, for example, the methods shown below, an implementation sequence, and the like, and the omprehensive Organic Transformations: A uuide to Functional Group. It can be produced by combining the methods described in Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999). In each of the following production methods, the raw material mixture may be used as a salt. As such a salt, those described as the salt of the compound represented by the general formula (I) are used.
  • the compound represented by the general formula (I) is, for example, the general formula (II)
  • T 1 represents a hydroxyl group or a halogen atom
  • R 3 has the same meaning as described above.
  • a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group, or a mercapto group that can be contained in T 1 or R 3 needs to be protected.
  • it can be produced by subjecting the compound represented by (2) to sulfonamidation and, if necessary, deprotecting the protecting group.
  • sulfonamido reaction is well known.
  • sulfonic acid can be used in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether) or without solvent.
  • Reaction with a noride oxalyl chloride, thioyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, etc.
  • a base diisopropylethylamine
  • the deprotection reaction of the protecting group is carried out by a method known per se, such as TWGreene, It is carried out by a method described in Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 or a method according to these methods.
  • the deprotection reaction of a protecting group of a carboxy group, a hydroxyl group, an amino group, or a thiol group is well known.
  • (1) deprotection reaction by alkali hydrolysis, (2) under acidic conditions Deprotection reaction, (3) Deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) Deprotection reaction of silyl group, (5) Deprotection reaction using metal, or (6) Deprotection reaction using metal complex, etc. Can be mentioned.
  • the deprotection reaction by alkaline hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, water, Lithium oxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), aqueous solutions thereof or mixtures thereof, Performed at a temperature of ⁇ 40 ° C.
  • an organic solvent methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • an alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, water, Lithium oxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides barium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions can be carried out, for example, by using an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p— in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, azole, etc.). Tosilic acid, etc.), or inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide, Z acetic acid, etc.) at a temperature of about 0-100 ° C.
  • organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p—
  • organic solvent dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, azole, etc.
  • Tosilic acid, etc. or inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide, Z acetic
  • Deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, solvent (ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, jetyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene, toluene, etc.) ), Ketones (acetone, methylethylketone, etc.), nitriles (acetonitrile, etc.), amides (dimethylformamide, etc.), water, ethyl acetate, acetic acid or a mixed solvent of two or more thereof, catalyst (palladium) — In the presence of carbon, nodular black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.) in a hydrogen atmosphere under normal or caloric pressure or in the presence of ammonium formate at a temperature of about 0 to 200 ° C. Done.
  • solvent ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dime
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out at a temperature of about 0 to 40 ° C. using tetraptyl ammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, by using an acidic solvent (acetic acid, In a liquid or a mixture of these solutions and an organic solvent such as tetrahydrofuran) in the presence of powdered zinc and, if necessary, at a temperature of about 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves.
  • an acidic solvent acetic acid, In a liquid or a mixture of these solutions and an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the deprotection reaction using a metal complex is carried out, for example, by using a trap reagent (tryptyltin hydride hydride) in an organic solvent (dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • a trap reagent tryptyltin hydride hydride
  • organic solvent dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • Triethylsilan dimedone, morpholine, jetylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • Z or organic acid salts sodium 2-ethylhexanoate, 2-ethylhexane
  • Metal complexes tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphosphinephosphine) palladium dichloride) ( ⁇ ) in the presence or absence of phosphine reagents (triphenylphosphine, etc.) ), Palladium acetate ( ⁇ ), tris chloride (triphenylphosphine) Using palladium (I), etc.) at a temperature of about 0-40 ° C.
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by using and separating these deprotection reactions.
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include a methyl group, an ethyl group, an allyl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, and a phenacyl group.
  • Examples of hydroxyl protecting groups include methyl, trityl, methoxymethyl (MOM), 1-ethoxyethyl (EE), methoxyethoxymethyl (MEM), and 2-tetrahydrovinyl (THP).
  • TMS trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group pivaloyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn) group
  • p Examples thereof include a methoxybenzyl group, an aryloxy group (Alloc) group, and a 2,2,2-trichloro-ethoxy group (Troc) group.
  • protecting groups for amino groups include benzyloxycarbonyl group, tert-oxycarbonyl group, allyloxycarboxyl (Alloc) group, 1-methyl-1 (4-biphenyl) ethoxycarbol. (Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9 fluoromethylmethoxy group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group or 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl ( SEM) group and the like.
  • protecting groups for mercapto groups include benzyl, methoxybenzyl, methoxymethyl (MOM), 2-tetrahydrovinyl (THP), diphenylmethyl or acetylene. And (Ac) group.
  • the protecting group for the carboxy group, hydroxyl group, amino group, or mercapto group is not particularly limited as long as it is a group that can be easily and selectively removed other than those described above.
  • For column f those described in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999 are used.
  • X 1 and X 2 each independently represent a bond or a spacer having 1 to 7 atoms in the main chain, but the main chain of the spacer represented by X 1 and X 2 The sum of the number of atoms is not more than 7.
  • the other symbols have the same meaning as described above, except that the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or mercapto group contained in each group is protected when protection is required.
  • T 2 represents a hydroxyl group or a leaving group (halogen atom, ⁇ toluenesulfonyloxy group, methanesulfo-loxy group, trifluoromethanesulfo-oxy group, etc.), and other symbols have the same meanings as described above.
  • a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group, which may be contained in each group, is protected when protection is required.
  • It is produced by subjecting to a deprotection reaction if desired.
  • This etherification reaction is known, for example, an alkali metal hydroxide (dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, black form, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.)
  • an alkali metal hydroxide dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, black form, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • an organic solvent dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.
  • an azo compound jetyl carbonate diethyl (DEAD), azodicarboxylate diisopropyl, 1, 1 '(azodicarbol) dipiperidine 1, 1, -azobis (N, N-dimethylformamide, etc.) and phosphine compounds (triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, polymer-supported triphenylphosphine, etc.) It is carried out by reacting at ⁇ 60 ° C.
  • the deprotection reaction is performed by the method described above.
  • This reaction is known, for example, an alkali metal hydroxide (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, formaldehyde, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.)
  • Sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide, etc. alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), alkali metal hydrides (sodium hydride, etc.), or carbonates (Natrium carbonate, potassium carbonate, etc.) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof, and the reaction is carried out at about 0 to 1 oo ° C.
  • the deprotection reaction is performed by the method described above.
  • R 1_1 has a hydrogen atom, a group selected from the second group force, or a substituent selected from the second group! /, Or may be a C1 7 aliphatic hydrocarbon group. And other symbols have the same meaning as described above.
  • R 3 represents the same meaning as described above, provided that a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group contained in R 3 is protected when protection is required.
  • R 1_1 are as defined above. However, a carboxyl group which may be contained in R 1 _1, a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group is assumed to be protected when protection is required.)
  • the compound represented by the above formula is prepared by subjecting it to a reductive amination reaction and, if desired, a deprotection reaction.
  • the reductive amination reaction is known.
  • a reducing agent sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride
  • an organic solvent diichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid, and a mixture thereof.
  • sodium borohydride, etc. at a temperature of about 0-40 ° C.
  • the deprotection reaction is performed by the method described above.
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin. It can be purified by scavenger resin or column chromatography, or by washing, recrystallization and the like. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin. It can be purified by scavenger resin or column chromatography, or by washing, recrystallization and the like. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the compound represented by the general formula (I), a salt thereof or a solvate thereof, or a prodrug thereof (hereinafter sometimes referred to as the compound of the present invention) has very low toxicity and is used as a medicine. Safe enough to do.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has an 11 ⁇ HSD1 inhibitory effect, it is a disease caused by excessive production of corticosteroids such as metabolic diseases (eg, diabetes (eg, type II diabetes)), impaired glucose tolerance, hyperglycemia, Insulin resistance, hyperinsulinemia, dyslipidemia, fatty liver, dyslipidemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, high LDL cholesterolemia, low HDL cholesterolemia, obesity, atherosclerotic artery Sclerosis, syndrome X, metabolic syndrome, Cushing syndrome, osteoporosis, etc.), hypertension, cognitive impairment, memory It is considered useful for prevention and Z or treatment of disorders, depression, anxiety, dementia, Alzheimer's disease, glaucoma, immune diseases, etc.
  • corticosteroids such as metabolic diseases (eg, diabetes (eg, type II diabetes)), impaired glucose tolerance, hyperglycemia, Insulin resistance, hyperinsulinemia, dyslipidemia, fatty liver, dyslipidemia, hyperlipidemia, hypertriglycerid
  • mice Male ob / ob mice (B6.VL mark; b Zj) are received at 7 weeks of age and then pre-bred for 1 to 5 weeks in individual cages. During the pre-breeding and testing period, solid feed and tap water can be ad libitum from the water bottle. The day before the start of medication (DayO), the body weight is measured, blood is collected from the tail vein, and the blood glucose level is measured. Divide into groups by stratified randomization based on blood glucose level and body weight, and assign 5 to 6 animals per group. The next day (Dayl) force will also start the test compound injection.
  • Dosing is carried out, for example, by suspending or dissolving the test compound in a vehicle and then administering it by gavage, diet, or intraperitoneal cavity.
  • a control group receives vehicle.
  • the dose and number of doses should be adjusted according to the strength of the test compound.
  • the efficacy evaluation in this diabetes model is conducted using body weight, blood glucose level, insulin level and blood triglyceride as indices. For example, measure these indicators 4 days after the start of medication (Day 4) and 7 days after (Day 7), and evaluate the effectiveness of this model.
  • the compound of the present invention comprises 1) complementation and Z or enhancement of the preventive and Z or therapeutic effects of the compound of the present invention, 2) kinetics / absorption improvement of the compound of the present invention, dose reduction, and 3) To reduce the side effects of the compound of the present invention, combine with other drugs and administer as a concomitant drug.
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug in which both components are mixed in one preparation, or may be in the form of separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration by time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other drug is administered first and the compound of the present invention is administered later.
  • Each administration method is the same or different.
  • the other drug may be a low molecular compound or a high molecular protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, RNA interference, decoy, antibody. Or a vaccine or the like.
  • the dose of the other drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the combination ratio of the compound of the present invention and other drugs can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptom, combination and the like. For example, 0.01 to 100 parts by weight of another drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • one or two or more selected arbitrarily from the following homogeneous groups and heterogeneous groups may be administered in appropriate proportions.
  • the disease that exerts preventive and Z or therapeutic effects by the above-mentioned concomitant drug is not particularly limited as long as it is a disease that complements and enhances or enhances the preventive and Z or therapeutic effects of the compound of the present invention.
  • Examples of those used for the prevention and Z or treatment of diabetes include sulfourine hypoglycemic drugs, biguanides, oc darcosidase inhibitors, fast-acting insulin secretagogues, insulin drugs, DPP Peptidyl peptidase) 4 inhibitor, GLP-1 (glucagon-like peptide 1) receptor agonist, ⁇ 3 adrenergic receptor agonist, PPAR (.peroxisome proliferator-activated receptor) agonist, fibfu , JNK (c-jun N-terminal kinase) inhibitors or diabetic complications.
  • Examples of the sulfo-urea hypoglycemic agent include acetohexamide, darribenclamide, daliclazide, glycloviramide, chlorpropamide, tolazamide, tolptamide, glimepiride and the like.
  • Examples of biguanide drugs include pformin hydrochloride or metformin hydrochloride.
  • Examples of the a-darcosidase inhibitor include akalbose or voglibose.
  • Examples of fast-acting insulin secretagogues include nateglinide or repaglinide.
  • Examples of the DPP4 inhibitor include NVP-DPP728A or MK-431.
  • Examples of GLP-1 receptor agonists include exendin 4 and the like.
  • Examples of the ⁇ 3 adrenergic receptor agonist include AJ-9677, BMS-210285, CP-331679, KUL-1248, LY-362884, L-750335, and ⁇ CP-331648.
  • Examples of the PPAR agonist include pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone maleate, and the like.
  • Fibrate drugs include gemfib mouth gill, clofibrate, Examples include bezafibrate, fenofibrate, clinofibrate or symfibrate.
  • Examples of the therapeutic agent for diabetic complications include epalrestat, zenarestat, fidarestat, zopolrestat, AS-3201 or SG-210.
  • Examples for use in the prevention and Z or treatment of hyperlipidemia include, for example, MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) inhibitor ⁇ , HMLr-CoA (Hydromethylglutaryl coenzyme A) reductase inhibitor, squalene synthetase Inhibitors, fibrates (fibric acid derivatives), ACAT (facil CoA: cholesterol O-acyltransferase) inhibitors, 5-lipoxygenase inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, bile acid absorption inhibitors, ileal Na + / bile acids Co-transporter (ileal NaVbile acid transporter; IBAT) inhibitor, L DL receptor activator, expression enhancer, spleen lipase inhibitor, probucol preparation, nicotinic acid preparation, cholesterol ester transfer protein (CETP) inhibitor, PPAR action Drugs and other anti-hypercholesterolemia drugs.
  • MTP Mericrosomal Triglyceride Transfer Protein
  • Examples of the MTP inhibitor include BMS-201038, BMS-212122, BMS-200 150, GW-328713 or R-103757.
  • Examples of the HMG-CoA reductase inhibitor include atorvastatin, flupastatin, oral pastatin, pitavastatin, pravastatin, rospastatin, sympastatin, and the like.
  • Examples of the ACAT inhibitor include F-12511, F-1394, CI-1011 and melinamide.
  • Examples of the squalene synthetase inhibitor include TAK-475 and the like.
  • Examples of the fibrate include gemfib mouth-zil, clofibrate, bezafibrate, fienofibrate, clinofibrate or symfibrate.
  • Examples of the ACAT inhibitor include C1 1011, FCE27677, RP73163, and the like.
  • Examples of the cholesterol absorption inhibitor include ezetimibe or soisterol.
  • Examples of bile acid absorption inhibitors include cholestyramine, colesevelam, or colestimide.
  • Examples of the LDL receptor activator 'expression enhancer include MD-700 and LY295427.
  • Examples of spleen lipase inhibitors include orlistat.
  • Examples of the PPAR agonist include pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone maleate, and the like.
  • Examples for use in the prevention and Z or treatment of obesity include, for example, appetite suppressants, spleen Pase inhibitors, ⁇ 3 adrenergic receptor agonists, PPAR agonists, serotonin / norepinephrine'dopamine reuptake inhibitors or cannapinoid receptor antagonists.
  • Examples of the appetite suppressant include leptin, mazindol, amphetamine, methane phetamine, and the like.
  • Examples of splenic lipase inhibitors include orlistat and the like.
  • Examples of the ⁇ 3 adrenergic receptor agonist include AJ-9677, BMS-210 285, CP-331679, KUL-1248, LY-362884, L-750335, CP-33 1648 and the like.
  • Examples of the PPAR agonist include pioglitazone hydrochloride, trodaritazone, rosiglitazone maleate, and the like.
  • Examples of serotonin 'norpinephrine' dominine reuptake inhibitors include sibutramine and the like.
  • Examples of cannapinoid receptor antagonists include rimonabant and the like.
  • composition comprising the compound of the present invention or a concomitant agent of the compound of the present invention and another drug for the above-mentioned purpose, it is usually systemically or locally, orally or parenterally. Is administered.
  • the dose varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, treatment time, etc., but is usually from once to several times a day in the range of about 100 / zg to about lOOOmg per adult.
  • the dose varies depending on various conditions, and therefore, an amount smaller than the above dose may be sufficient, or administration beyond the range may be necessary.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention or a combination agent of the compound of the present invention and another drug is administered, for example, a solid preparation for internal use for oral administration, a liquid preparation for internal use, and a parenteral preparation Used as injections, external preparations, suppositories, eye drops, inhalants, etc. for administration.
  • Examples of solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders or granules.
  • examples of capsules include node capsules and soft caps. A cell etc. are mentioned.
  • one or more active substances are left as they are, or excipients (for example, ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binding Agents (for example, hydroxypropylcellulose, polyburpi oral lydone, magnesium aluminate metasilicate), disintegrants (for example, calcium calcium glycolate), lubricants (for example, magnesium stearate), stabilizers, solubilizers It is mixed with an agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, etc.), etc., and formulated into a conventional method for use.
  • excipients for example, ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binding Agents for example, hydroxypropylcellulose, polyburpi oral lydone, magnesium aluminate metasilicate
  • disintegrants for example, calcium calcium glycolate
  • lubricants for example, magnesium stearate
  • stabilizers solubil
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • a coating agent for example, sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of a material that can be absorbed such as gelatin.
  • Liquid preparations for internal use for oral administration include, for example, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a solution one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (eg, purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • this solution may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Examples of the dosage form of external preparations for parenteral administration include ointments, gels, creams, poultices, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, eye drops. And nasal drops. These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by mixing or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base may be selected from known or commonly used strengths. For example, higher fatty acid or higher fatty acid ester (for example, adipic acid, myristic acid, normitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.) Waxes (eg, beeswax, whale wax, ceresin, etc.), surfactants (eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphates, etc.) ), Higher alcohols (eg, cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.), silicone oil (eg, dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons (eg, lyophilic petrolatum
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base may be selected from known or commonly used forces.
  • lower alcohols for example, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents for example, carboxymethylcellulose, hydroquine chinose resinose, hydroxypropino resinose, ethino resinose, etc.
  • neutralizer For example, triethanolamine, diisopropanolamine, etc.
  • surfactants eg, polyethylene glycol monostearate, etc.
  • gums water, absorption promoters, anti-rash agents, or a mixture of two or more.
  • a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (eg, 2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers ( For example, polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, anti-rash agents, or a combination of two or more selected. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and applying it as a kneaded product on a support.
  • the poultice base is selected from known or commonly used ones. For example , Thickeners (eg, polyacrylic acid, polybutylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (eg, urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (eg, kaolin, zinc oxide) , Talc, calcium, magnesium, etc.), water
  • Solubilizers Solubilizers, tackifiers, anti-rash agents, or a combination of two or more. Furthermore, a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base and spreading and coating them on a support.
  • the base for patch is selected from known or commonly used ones. For example, one selected from high molecular weight bases, fats and oils, higher fatty acids, tackifiers, and rash prevention agents may be used alone or in admixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is produced by a known or commonly used formulation.
  • one or more actives may be selected from water, alcohol (eg, ethanol, polyethylene dallicol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc. Prepared by dissolving, suspending or emulsifying. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Sprays, inhalants, and sprays include buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite in addition to commonly used diluents, such as sodium chloride salt, kenic acid Is sodium, or contains isotonic agents such as citrate.
  • stabilizers such as sodium bisulfite
  • diluents such as sodium chloride salt, kenic acid Is sodium
  • isotonic agents such as citrate.
  • Examples of the injection for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections used by dissolving or suspending in a solvent at the time of use.
  • An injection is used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffering agent, a preservative and the like. .
  • a stabilizer for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • a suspending agent for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • an emulsifier for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • a suspending agent for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • an emulsifier for example, glutamic acid, aspartic acid, Polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • a suspending agent for example, glutamic acid, as
  • Eye drops for parenteral administration include ophthalmic solutions, suspension-type eye drops, emulsion-type eye drops, use-dissolving eye drops, and eye ointments.
  • eye drops are produced according to known methods.
  • one or more active substances are used by dissolving, suspending or emulsifying them in a solvent.
  • a solvent for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous preparations for injection (for example, vegetable oil, etc.) and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (eg, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80 (trade name) ), Polyoxyl stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizers (eg, sodium citrate, sodium edetate, etc.), preservatives (eg, salt benzalkol, parabens, etc.) Etc. may be appropriately selected as necessary. These are sterilized in the final step or prepared by aseptic manipulation. Alternatively, a sterile solid preparation such as a freeze-dried product can be produced and used by dissolving it in sterilized or sterile purified water or other solvent before use.
  • isotonic agents eg, sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • surfactants eg, polysorb
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, inhalable powders or inhalable solutions, which are dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use.
  • the form to use may be sufficient.
  • preservatives eg, salt benzalcoum, parabens, etc.
  • coloring agents eg, coloring agents, buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), isotonicity
  • buffering agents eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • isotonicity It is prepared by appropriately selecting an agent (for example, sodium chloride salt, concentrated glycerin, etc.), a thickener (for example, cariboxybule polymer, etc.), an absorption accelerator, and the like as necessary.
  • lubricants eg stearic acid and its salts
  • binders eg starch, dextrin etc.
  • excipients eg lactose, cellulose etc.
  • colorants eg antiseptics
  • An agent for example, salt benzalkonium, paraben, etc.
  • an absorption accelerator for example, freon, black mouth fluorocarbon, etc.
  • a propellant for example, freon, black mouth fluorocarbon, etc.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for intravaginal administration that contain one or more active substances and are prescribed by conventional methods. .
  • MS used the ESI (electron spray ion) method to detect only positive ions (pos.).
  • HPLC conditions are as follows.
  • Solution A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Liquid B 0.1% trifluoroacetic acid-acetonitrile solution
  • Example 1 ⁇ — (6 black mouth 1 pyridazine 1 3 yl) 4-methylbenzenesulfonamide (Compound 1 1)
  • Example 2 N- ⁇ 6- [3- (benzyloxy) propoxy] pyridazine 3-yl ⁇ 3 methylbenzenesulfonamide (compound 2-1)
  • Example 3 4-Methyl-N- [6- (2phenoxyethoxy) pyridazine-3-yl] benzenesulfonamide (Compound 3)
  • the filtered fat was washed three times with tetrahydrofuran (50 mL) and four times with methylene chloride (50 mL), and then dried overnight at room temperature under reduced pressure to obtain fat (4.02 g). Obtained rosin (300 mg) was washed with anhydrous 1,4 dioxane (5 mL) and then suspended in anhydrous 1,4 dioxane (5 mL). After adding 2 phenoxyethanol (0.647 mL) to this suspension, n-butyllithium (1.59 M hexane solution, 2.43 mL) was prepared at room temperature under an argon atmosphere. The reaction solution was stirred at 100 ° C for 16 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and then filtered.
  • the filtered koji was washed twice with 1,4 dioxane (5 mL), three times with methanol (5 mL), and four times with methylene chloride (5 mL).
  • the obtained rosin was suspended in trifluoroacetic acid (50% 1,2 dichloroethane solution, 5 mL). The suspension was stirred at room temperature for 1 hour and then filtered.
  • the filtered resin was washed with 1,2 dichloroethane (5 mL). The filtrate and washings were combined and concentrated to give the title compound (67 mg) having the following physical data.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was carried out using Compound 1 1 or Compound 1 or Compound 1 2 or Compound 1 3 instead of 2-phenoxyethanol or an alcohol compound corresponding to the target product instead. To give the compounds shown below.
  • Example 3 4-Methyl N— (6— ⁇ 2— [Methyl (phenyl) amino] ethoxy ⁇ pyridazine 3 yl) benzenesulfonamide (Compound 3-1)
  • Example 3 3-Methyl-N— [6- (4 phenbutoxy) pyridazine 3 yl] benzenesulfonamide (Compound 3-14) HPLC retention time: 4.02 min; MS (ESI, Pos. 20 V): 398 (M + H) +.
  • Example 3 4-Methyl-N- [6- (2 Phenylethoxy) pyridazine-3-yl] Benzenesulfonamide (Compound 3-36)
  • Triphenyl phosphine resin (Argonaute Technologies, Catalog No. 800380, 1.8 g, 2.36 mmol) was added to a solution of Compound 6 (345 mg) in tetrasalt-carbon (100 mL) and heated to reflux. did. After 4 hours, the reaction solution was returned to room temperature, filtered, and the filtrate was concentrated. Sodium azide (230 mg) was added to a solution of the obtained residue (390 mg) in dimethylformamide (20 mL). The reaction solution was stirred at room temperature for 13 hours, and further stirred at 45 ° C for 3 hours. After returning the reaction solution to room temperature, tert butyl methyl ether was added to the reaction solution.
  • triphenyl-phosphine resin manufactured by Argonaut Technologies, catalog number: 800380, 500 mg, 0.87 mmol
  • the reaction solution was filtered, and the resin was washed with tetrahydrofuran (2.0 mL X 3). The filtrate and washings were combined, concentrated, and azeotroped with dioxane (0.5 mL ⁇ 4) to give the title compound (108 mg) having the following physical data.
  • Example 10 [4 — ( ⁇ 4— [3- (aminomethyl) phenol] —1-piveridyl ⁇ methyl) phenol] jetylamine (compound 10-1) )
  • Example 9 The title compound (1.20 g) having the following physical data was obtained by the same procedures as in Example 10. In the step corresponding to Example 9, 4 (jetylamino) benzaldehyde was used in place of 2-methyl-4-phenolpentanal.
  • Example 11 N— (3— ⁇ 1— [4 (Jetylamino) benzyl] piperidine 4-yl ⁇ benzyl) -1,1, -biferro-lu 4-sulfonamide hydrochloride (Compound 11) [Chemical 31]
  • Example 12 4 Chloro- ⁇ - ⁇ 3- [1- (2-methyl-4-phenolpentyl) piperidine 4-yl] benzyl ⁇ benzenesulfonamide (Compound 12-2)
  • Example 12 5 Chloro-3-methyl-N— ⁇ 3-— [1— (2-Methyl-4-phenolpentyl) piperidine-4-yl] benzyl benzothiophene 2-sulfonamide (Compound 12 -Four)
  • Example 12 4-Methoxy-N— (3- ⁇ 1 — [(3-methylchen-2-yl) methyl] piperidine 4-yl ⁇ benzyl) benzenesulfonamide (Compound 12-8)
  • Example 12 4 Chloro-N— (3— ⁇ 1 [(3 methylchen-2-yl) methyl] piperidine-4-yl ⁇ benzyl) benzenesulfonamide (compound 12-10)
  • Example 12 5 Chloro-3-methyl-N— (3-— ⁇ 1 -— ((3 methylchen-2-yl) methyl] piperidine-4-yl ⁇ benzyl) 1 benzothiophene 2 sulfonamide ( Compound 12—11)
  • Example 12 5 Chloro-N— (3— ⁇ 1 [(3 methylchen-2-yl) methyl] piperidine-4-yl ⁇ benzyl) thiophene-2-sulfonamide (compound 12— 14)
  • Example 12 5 Chloro-N— [3- (l-hexylbiperidine 4-yl) benzyl] — 3 Methyl 1 benzothiophene 2 sulfonamide (Compound 12-18) HPLC retention time: 3.76 min; MS (ESI, Pos .20 V): 519 (M + H) +.
  • Example 12 N— (4 ⁇ [(3— ⁇ 1 [4 (Jetylamino) benzyl] piperidine 4-yl ⁇ benzyl) amino] sulfol ⁇ phenol) acetoamide (Compound 12-25) HPLC retention time: 2.96 min; MS (ESI, Pos. 20 V): 549 (M + H) +.
  • Example 12 5 Chloro-N— (3— ⁇ 1 [4 (Jetylamino) benzyl] piberidin 4 yl ⁇ benzyl) -3 methyl 1 benzothiophene 1 2 sulfonamide (compound 12— 26)
  • Example 12 4-Butoxy? ⁇ -(3- ⁇ 1 [(1-Methyl-111-indole-3-yl) methyl] piperidine 4-yl ⁇ benzyl) benzenesulfonamide (Compound 12- 3 1)
  • Example 12 4-chloro? ⁇ -(3- ⁇ 1 [(1-Methyl-111-indole-3-yl) methyl] piperidine-4-yl ⁇ benzyl) benzenesulfonamide (Compound 12-32) HPLC retention time: 3.55 min; MS (ESI, Pos. 20 V): 508 (M + H) +.
  • Example 12 5 Chloro-3-methyl-N— (3-— ⁇ 1-[(1-Methyl-1H-Indo 1-Lu 3-yl) methyl] piperidine 1- 4-yl ⁇ benzyl) -1 benzothiophene 2-sulfonamide (compound 12—34)
  • Example 12 (35): ⁇ — (3— ⁇ 1— [(1 Methyl 1 H indole 3 yl) methyl] piperidine 4 yl ⁇ benzyl) 4 propylbenzenesulfonamide (Compound 12-3
  • Example 12 (36): ⁇ — (3— ⁇ 1— [(1 Methyl 1 H indole 3 yl) methyl] piperidine 1-4-yl ⁇ benzyl) 1, 1, 1 biphenol- 4-sulfonamide (Yi compound 12 -36)
  • Example 12 5 Chloro-N— (3-— ⁇ 1-[(1-methyl-1H-indole-3-yl) methyl] piperidine 4-yl ⁇ benzyl) thiophene 2 sulfonamide (compound 1
  • Example 12 N— (4 ⁇ [(3— ⁇ 1 [3— (4 tertbutylbutyl) 2-methylpropyl] piperidine-4-yl ⁇ benzyl) amino] sulfo -Le ⁇ phenol) acetamide (compound 12—41)
  • Example 12 N— (3— ⁇ 1 [3- (4-tert butylphenol) -2 methylpropyl] piperidine 4yl ⁇ benzyl) 4 propylbenzenesulfonamide (compound 1
  • Example 12 4 Chloro-N— ⁇ 3-— [1— (2-Clorobenzyl) piperidine-4-yl] benzyl ⁇ benzenesulfonamide (Compound 12-46)
  • Example 12 4-Butoxy N— ⁇ 3-— [1- (4 phenoxybenzyl) piperidine 4-yl] benzyl ⁇ benzenesulfonamide (Compound 12- 56) HPLC retention time: 3.83 min; MS (ESI, Pos. 20 V): 585 (M + H) +.
  • Example 12 (61): ⁇ — ⁇ 3— [1— (4 phenoxybenzyl) piperidine 4 yl] benzil ⁇ — 1, 1, bibi-luo 4-sulfonamide (compound) 12—61)
  • Example 12 5 Chloro-N— ⁇ 3 -— [1 (4-phenoxybenzyl) piperidine 4-yl] benzyl ⁇ thiophene 2-sulfonamide (compound 12-62)
  • Example 12 (4 Chloro-N— ⁇ 3 -— [1- (3 Chloro-4-methoxybenzyl) piperidine 4-yl] benzyl ⁇ benzenesulfonamide (Compound 12-65) HPLC retention time: 3.51 min; MS (ESI, Pos. 20 V): 519 (M + H) +.
  • Example 12 4 butoxy-N— ⁇ 3 -— [1 (4-chlorobenzyl) piperidine 4-yl] benzyl ⁇ benzenesulfonamide (Compound 12-72)
  • Example 12 N— ⁇ 4 [( ⁇ 3— [1 (4-chlorobenzyl) piperidine 4-yl] benzyl ⁇ amino) sulfol] phenol ⁇ acetamide (Compound 12— 74) HPLC retention time: 3.28 min; MS (ESI, Pos. 20 V): 512 (M + H) +.
  • Example 12 N— (3— ⁇ 1 — [(1,5 dimethyl-3-oxo-2 phenol-2,3-dihydro 1H pyrazole 4yl) methyl] piperidine 4yl ⁇ benzyl )-1, 1, 1 biferroe 4-sulfonamide (compound 12- 81)
  • 2-Dimethylaminonaphthalene-6-sulfochloride (4.9 mg) and pyridine (0.030 mL) were added to a solution of compound 10 (4.3 mg) in dichloromethane (0.3 mL), and the mixture was shaken for 23 hours.
  • Trisamine rosin (manufactured by Argonaut Technology, catalog number: 800229, 34 mg, 0.113 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was shaken at room temperature for 3 hours and filtered. The obtained filtrate was concentrated to give the title compound (5.8 mg) having the following physical data.
  • Example 13 6- (dimethylamino) -N- (3- ⁇ 1 -— [(3-methylchen-2-yl) methyl] piperidine 4-yl ⁇ benzyl) naphthalene 2 sulfonamide (compound 13— 1)
  • Example 13 (11) N— ⁇ 3— [1— (4-Chronobenzyl) piperidine-4-yl] benzyl ⁇ — 6 (dimethylamino) naphthalene 2 sulfonamide (Compound 13-11)
  • Example 13 4- (2-methoxyphenoxy) N— (3- ⁇ 1 [(1-methyl-1H-indole-3-yl) methyl] piperidine-4-yl ⁇ benzyl) Benzenesulfonamide (compound 13-15)
  • Example 3 and Example 1 were prepared using the corresponding sulfamoylpyridazine compound in place of Compound 1-1, and 3-phenyl-1-propanol or 3-benzyloxy-1-propanol in place of 2-phenoxyethanol. The same operation was performed to obtain the following compounds.
  • Example 14 4-Methoxy-N— [6— (3 phenol-propoxy) -3pyridazil] benzenesulfonamide (compound 14-8) HPLC retention time: 3.86 min; MS (ESI, Pos. 20 V): 400 (M + H) +.
  • Example 14 (33) 1, 1, 1-trifluoro-N— [6— (3 phenolpropoxy) —3 pyridazil] methanesulfonamide (compound 14—33)
  • Example 14 N— [6— (3 phenol) 3 pyridazil] 3 (trifluoromethyl) benzenesulfonamide (Compound 14—36) HPLC retention time: 4.04 min; MS (ESI, Pos. 20 V): 438 (M + H) +.
  • Example 14 5 Black Mouth 3 Methyl N— [6— (3 Phenolpropoxy) 3—Pyridazil] 1 Benzothiophene 2 Sulfonamide (Compound 14-50) HPLC Retention Time: 4.27 min MS (ESI, Pos. 20 V): 474 (M + H) +.
  • Example 14 N— [5 — ( ⁇ [6— (3 phenylpropoxy) 3 pyridazil] amino ⁇ sulfol) 1 naphthyl] acetamide (compound 14—51 )
  • Example 14 5 chloro-2-methoxy N— ⁇ 2- [4 — ( ⁇ [6— (3-phenylpropoxy) —3-pyridazil] amino ⁇ sulfol) fur] Benzylamide Benzamide (Compound 14 54) HPLC retention time: 4.04 min; MS (ESI, Pos. 20 V): 581 (M + H) +.
  • Example 14 N- [6- (3phenolpropoxy) -3pyridazyl] -2,3 dihydro 1,4 benzodioxin 6 sulfonamide (compound 14-55)
  • Example 14 5— [(4 black mouth) thio] —N— [6— (3 mole propoxy) 1-3 pyridazil] 2 thiophenesulfonamide (14-56)
  • Example 14 N- ⁇ 6- [3- (benzyloxy) propoxy] 3 pyridazinyl ⁇ 2 Methyl-2-propanesulfonamide (Compound 14- 82)
  • the measurement method of the present invention is one in which the measurement accuracy is improved and the measurement sensitivity is improved in order to evaluate the compound of the present invention as follows.
  • the detailed experimental method is shown below.
  • Human 11 ⁇ - HSD1 recombinant enzyme was prepared by modifying the method of Elizabeth A. Walker et al. (THE JOUNAL OF BILOGICAL CHEMISTRY, Vol.276, No.24, p21343-21350, 2001; THE JOUNAL OF BILOGICAL CHEMISTRY, Vol.266, No.25, pl6 653-16658, 1991).
  • the human 11 ⁇ -HSD1 cDNA was obtained from the human liver cDNA library by PCR.
  • the fragment (23 amino acids deleted from the terminus and 3 amino acids, methionine, serine and alanine added) was amplified.
  • the transformed E. coli was cultured in LB medium (containing carbecillin 50 ⁇ g / mL) at 37 ° C with shaking (until the absorbance at 600 nm reached 0.5), then IPTG (isopropyl- ⁇ - D-thiogal actopyranoside) was added to ImM and cultured with shaking at 15 ° C for 16 hours. E. coli was recovered from the culture solution, and a soluble protein fraction was prepared using a solubilization buffer (Novagen, BugBuster TM, Cat. No. 70584) to obtain a recombinant enzyme. [0158] 1 2: Measurement of human 11 18- HSD1 inhibitory activity
  • Cortisol was quantified using cortisol enzyme immunoassay kit (Cortisol EIA kit (R & D)) after adding 100 ⁇ mol / L carbenoxolone-containing acetonitrile (50 ⁇ L / well). Cortisol was quantified by a method according to the package insert of the cortisol enzyme immunoassay kit. Using the obtained measured values, a calibration curve was prepared according to the package insert, and the 11 ⁇ -HSD1 inhibition rate of the compound of the present invention was calculated from the amount of cortisol when the compound of the present invention was added.
  • the 11 ⁇ HSD1 inhibitory activity of the compound of the present invention was measured.
  • the IC value of Compound 2 for 11 ⁇ -HSD1 was 250 ⁇ .
  • MSZMS MSZMS
  • the atmospheric pressure chemical ionic method APCI
  • the detection method used was a multiple reaction monitoring (MRM) method.
  • the primary ionization was m / z361 and the secondary ionization was m / zl63.
  • a calibration curve was created with the area value of the secondary ion amount obtained here, and the cortisone concentration in the sample was quantified.
  • the 11 ⁇ -HS D2 inhibition rate of this cortisone concentration power compound of the present invention was calculated.
  • cortisol can be detected by the same method, so the inhibitory activity of 11 18 HSD 1 was measured. It can also be applied to.
  • the compound of the present invention has 11 ⁇ HSD1 inhibitory activity, it is useful as a preventive and epilepsy or therapeutic agent for diseases caused by excessive production of corticosteroids. Therefore, this invention compound can be utilized as a pharmaceutical.

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Abstract

　１１β－ＨＳＤ１阻害作用を有する化合物を提供する。 　一般式（Ｉ） 　　【化１】 （式中、すべての記号は明細書の記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグは、１１β－ＨＳＤ１阻害作用を有するので、副腎皮質ホルモン過剰産生に起因する疾患、例えば、代謝性疾患（例えば、糖尿病（例えば、II型糖尿病等）、耐糖能異常、高血糖症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂質代謝異常、脂肪肝、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高ＬＤＬ－コレステロール血症、低ＨＤＬ－コレステロール血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、クッシング症候群、骨粗鬆症等）、高血圧、認識障害、記憶障害、鬱病、不安症、痴呆症、アルツハイマー病、緑内障、免疫疾患等の予防および／または治療に有用である。  

Description

明 細 書
スルホンアミド化合物およびその医薬
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品として有用なスルホンアミドィ匕合物に関する。
背景技術
[0002] 11 βーヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（以下、 11 j8—HSDと略す。）は副腎 皮質ホルモンである糖質コルチコイドを制御する酵素であり、不活性型糖質コルチコ イド (ヒトではコルチゾン)を活性型糖質コルチコイド (ヒトではコルチゾール）に変換す る酵素を 11 β HSD1、活性型糖質コルチコイドを不活性型糖質コルチコイドに変 換する酵素を 11 β HSD2という。コルチゾールは糖新生、インスリンによる糖取込 みおよび解糖阻害、脂肪分化、アンギオテンシノーゲン産生または骨形成抑制等の 生理作用を有し、生体内で重要な役割を担っている。しかし、過剰なコルチゾールは 、耐糖能異常、脂質代謝異常、骨形成阻害、脂肪細胞由来生理活性物質の過剰分 泌等に起因する様々な病体の原因となることが知られている。コルチゾール等の副 腎皮質ホルモン過剰産生に起因する疾患としては、例えば、代謝性疾患 (例えば、 糖尿病 (例えば、 Π型糖尿病等）、耐糖能異常、高血糖症、インスリン抵抗性、高イン スリン血症、脂質代謝異常、脂肪肝、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、 高 LDL (low— density lipoprotein)ーコレステロ一ノレ血症、低 HDL (high— density lipoprotein) コレステロール血症、肥満症、ァテローム性動脈硬化症、シンドローム X、メタボリックシンドローム、クッシング症候群、骨粗鬆症等）、高血圧、認識障害、記 憶障害、鬱病、不安症、痴呆症、アルツハイマー病、緑内障または免疫疾患等が挙 げられる。また、 11 j8—HSD2ノックアウトマウスでは、生後 48時間以内に死亡したり 、重度高血圧、低カリウム血症等を引き起こすことが報告されている。以上のことから 、 11 18 HSD1を選択的に阻害する化合物は、コルチゾールの過剰産生を抑制し、 副作用の少ない上記疾患の予防および Zまたは治療剤となり得ることが考えられる。
[0003] 11 β HSD1阻害作用を有する化合物としては、一般式 (a)
Figure imgf000004_0001
(式中、 Taはァリール環またはへテロアリール環等を表わし、 Rlaは水素原子または C 1—6アルキル基を表わし、 Xaは CHまたは COを表わし、 Yaは CH COまたは結合
2 2
手を表わし、 Baは水素原子、 C 1—6アルキルまたはジメチルァミノメチルを表わし、 R 2aは C1 6アルキル基、アジドまたはァリールチオ等を表わす。）で示される化合物（ 特許文献 1参照)、一般式 (b)
[0004] [化 2]
T丁-<Xc $ 2b (b)
(式中、 Tbはァリール環またはへテロアリール環等を表わし、 Rlbは水素原子または C 1—6アルキル基を表わし、 Albおよび A2bは窒素原子または C— Zbを表わし、 Zbはァ リール環、ヘテロァリール環または Xb— Yb— R2bを表わし、 Xbは CHまたは COを表
2
わし、 Ybは CH COまたは結合手を表わし、 R2bは C 1—6アルキル基等を表す。）で
2
示される化合物 (特許文献 2参照)、一般式 (c)
[0005] [化 3] 3
Figure imgf000004_0002
3cc R n44Cc
(式中、環 ΑΊまァリールまたはへテロアリールを表わし、 Rlcはハ口、ニトロ、シァ入ヒ ドロキシ等を表わし、 ncは 0 3を表わし、 R2 R3 R4cおよび R5cはそれぞれ独立し て、水素原子、水酸基、アミノ等を表わし、 xeおよび Zeはそれぞれ独立して、—SO
2
NR16e— -NR16CSO—を表わし、 rcは 1または 2を表わし、 qcは 0または 1を表わし
2
pcは 0または 1を表わし、 scは 0または 1を表わし、環 Beは炭素環または複素環を表 わし、 R6cはハ口、ニトロ、シァ入ヒドロキシ等を表わし、 mcは 0 3を表わす。）で示さ れる化合物 (特許文献 3参照）が開示されている。
また、一般式 (d)
[化 4]
Figure imgf000005_0001
(式中、 Rldは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を表わし、環 Adは Rld以 外の置換基をさらに有していてもよい少なくとも 1個の窒素原子を有する環状基を表 わし、環 Bdは置換基を有していてもよい環状基を表わし、環 Adと結合手で結合し、 Gd は結合手または主鎖の原子数 1〜4個のスぺーサーを表わし、 Jdは置換基を有して いてもよい水素結合受容基を含有するスぺーサー（一 SO NR2d
2 —、 -NR2dSO
2 等 (R2dは、水素原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換されてい てもよい環状基を表わす。；)）を表わし、 Kdは結合手または主鎖の原子数 1〜4個のス ぺーサ一を表わし、環 Ddiお dの置換基と一緒になつて環を形成して 、てもよ 、置換 基を有していてもよい環状基を表わす。）で示される化合物、その塩、その N ォキシ ド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ力 ケモカインレセプター拮抗剤と して有用であることが開示されている (特許文献 4参照)。
特許文献 1：国際公開第 01Z090090号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 03Z044000号パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 04Z011410号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 04Z092136号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] II型糖尿病等の予防および Zまたは治療剤は医薬品として有用であり、安全な 11 β—HSD1阻害剤の開発が切望されている。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、 11 β HSD1阻害作用を有する化合物を見出すベぐ鋭意研究し た結果、一般式 (I)で示される化合物が、優れた 11 β HSD1阻害作用を有するこ とを見い出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
1. 一般式 (I)
[化 5]
Figure imgf000006_0001
(式中、環 Aはさらに置換基を有していてもよい環状基を、 Xおよび Yは、それぞれ独 立して、結合手または主鎖の原子数 1〜8のスぺーサーを、
Figure imgf000006_0002
R2および R3は、それ ぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい環状基または置換基を有して いてもよい炭化水素基を表わす。なお、 Yで示される主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ 一上の置換基は、 R2およびそれらが結合する原子と一緒になつて、置換基を有して いてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）で示される化合物、その塩またはその 溶媒和物、またはそのプロドラッグ、
2. 環 Aが置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン、置換基を有して 、てもよ 、ピリダジン 、または置換基を有して 、てもよ 、ピペリジンである前記 1記載の化合物、
3. R1が置換基を有していてもよい 5員または 6員環状基である前記 1記載の化合物
4. R2が水素原子である前記 1記載の化合物、
5. R3が置換基を有していてもよい芳香族環状基である前記 1記載の化合物、
6. 一般式 (I 2)
[化 6]
Figure imgf000006_0003
(式中、環 Α2はさらに置換基を有していてもよいピリダジン環を表わし、その他の記号 は前記 1記載と同じ意味を表わす。 )で示される前記 1記載の化合物、
7. Xがメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、
[化 7]
Figure imgf000007_0001
である前記 6記載の化合物、
8. R1が置換基を有していてもよい 5— 8員環状基であり、 R3が置換基を有していて もよ!/、芳香族環状基である前記 6記載の化合物、
9. 化合物が、 3—メチルー N— [6—（3—フエ-ルプロボキシ）ピリダジンー3—ィル ]ベンゼンスルホンアミド、 N— {6— [3—（ベンジルォキシ）プロポキシ]ピリダジン 3 ーィル } 3—メチルベンゼンスルホンアミド、 3—メチルー N— (6—{2—[メチル（フ ェ -ル）ァミノ]エトキシ }ピリダジン— 3—ィル）ベンゼンスルホンアミド、 N— (3— { 1— [ (3 メチルチェン 2 ィル)メチル]ピぺリジンー4ーィル }ベンジル）ー4 プロピ ルベンゼンスルホンアミドまたは N—{ 3—[ 1— (4 クロ口ベンジル）ピぺリジン一 4— ィル]ベンジル } 4 メトキシベンゼンスルホンアミドである前記 1記載の化合物、
10. 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、また はそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
11. 11 β—HSD1阻害剤である前記 10記載の医薬組成物、
12. 副腎皮質ホルモン過剰産生に起因する疾患の予防および Ζまたは治療剤であ る前記 11記載の医薬組成物、
13. 副腎皮質ホルモン過剰産生に起因する疾患が代謝性疾患である前記 12記載 の医薬組成物、
14. 代謝性疾患が糖尿病である前記 13記載の医薬組成物、
15. 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、また はそのプロドラッグとスルフォ-ル尿素系血糖降下薬、ビグアナイド系薬、 α—ダルコ シダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン薬、 DPP4阻害薬、 GLP 1受容体作動薬、 β 3アドレナリン受容体作動薬、 PPAR作動薬、フイブラート系薬 、 JNK阻害薬および糖尿病合併症治療薬カゝら選択される 1種以上とを組み合わせて なる医薬、
16. 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、また はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物にお ける 11 j8 HSD1を阻害する方法、
17. 前記 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、また はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物にお ける副腎皮質ホルモン過剰産生に起因する疾患の予防および Zまたは治療方法、 18. 11 β HSD1阻害剤を製造するための、前記 1記載の一般式 (I)で示される化 合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用に関する。
発明の効果
[0010] 本発明化合物は、 11 β HSD1阻害作用を有するため、副腎皮質ホルモン過剰 産生に起因する疾患の予防および Ζまたは治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0011] R R2および R3にお 、て、「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」における「炭化 水素基」としては、例えば、直鎖状または分枝状の C1— 8脂肪族炭化水素基等が挙 げられる。
[0012] 「直鎖状または分枝状の C1— 8脂肪族炭化水素基」としては、例えばメチル、ェチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシ ル、ヘプチルまたはォクチル基等の C 1—8アルキル基、例えばビニル、プロべ-ル、 ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ォクテニル、ブタジェニル、ペンタ ジェニノレ、へキサジェニノレ、ヘプタジェ二ノレ、ォクタジェニノレ、へキサトリエ二ノレ、へ プタトリエ-ルまたはオタタトリエ-ル基等の C2— 8ァルケ-ル基、あるいは例えばェ チニノレ、プロピニノレ、ブチニノレ、ペンチ二ノレ、へキシニノレ、へプチ二ノレ、ォクチ二ノレ、 ブタジィニル、ペンタジィニル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、へ キサトリイ-ル、ヘプタトリイ-ルまたはオタタトリイ-ル基等の C2— 8アルキ-ル基等 が挙げられる。
[0013] 環 A、
Figure imgf000008_0001
R2および R3にお 、て、「置換基を有して 、てもよ 、環状基」における環状 基としては、例えば、炭素環、または複素環が挙げられる。
[0014] 「炭素環」としては、「不飽和炭素環」または「飽和炭素環」が挙げられる。「飽和炭 素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサ ン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シ クロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン等の 3— 15員 シクロアルカン；例えばパーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロインデン 、パーヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、スピロ [4.4]ノナン、スピロ [4.5]デカン 、スピロ [5.5]ゥンデカン、ビシクロ [2.2.1]ヘプタン、ビシクロ [3.1.1]ヘプタン、ビシ クロ [2.2.2]オクタン、ァダマンタン、ノルァダマンタン等の 7— 15員二環または三環 式飽和炭素環等の「3— 15員飽和炭素環」が挙げられる。「不飽和炭素環」としては、 例えばシクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタ ジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン等の 3— 8員シ クロアノレケン；例えばベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナントレン、アントラセン等 の芳香族炭素環；例えばペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒ ドロナフタレン、ヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—インダセン、ァセナフ テン、ァセナフチレン、フルオレン、フエナレン、ビシクロ [2.2.1]ヘプター 2—ェン、ビ シクロ [3.1.1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2.2.2]オタター 2—ェン等の 7—15員二 環または三環式不飽和炭素環等の「3— 15員不飽和炭素環」等が挙げられる。
[0015] 「複素環」とは、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 任意に選ばれる 1〜7個のへテロ原子を含んで 、てもよ 、単環または多環式複素環を表わす。「複素 環」としては、例えば「3— 15員不飽和単環または多環式複素環」、「3— 15員飽和 単環または多環式複素環」等が挙げられる。
[0016] 「3— 15員不飽和単環または多環式複素環」としては例えば、 5— 15員芳香族複 素環または 3— 15員不飽和非芳香族複素環が挙げられる。「5— 15員芳香族複素 環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール 、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チ才フェン、ォキサゾ ール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、 チアジアゾール環等の 5または 6員単環式芳香族複素環;例えば、インドール、イソィ ンドーノレ、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、 インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キ ノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾィ ミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾー ル、 13—カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン、フ ェナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン環等の 7— 15員多環式芳香族複素環が 挙げられる。「3— 15員不飽和非芳香族複素環」としては、例えば、ァゼピン、ジァゼ ピン、ピラン、ォキセピン、チォピラン、チェピン、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサ ゼピン、ォキサジァゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ィ ンドリジン、ジチアナフタレン、キノリジン、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサ ゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジ ァゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、キサンテン、フエノチアジン、フエノキサ ジン、フエノキサチイン、チアンスレン、ピロリン、イミダゾリン、 2, 3—ジヒドロー 1H— ピラゾール、トリァゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン 、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒド 口ピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒド ロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン 、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、ジヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、 ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾー ル、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァ ゾーノレ、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒド ロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチ アジアゾーノレ、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒド 口チアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソィ ンドリン、ジヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、ジ ヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン 、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジ ン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキ ノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシ ンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピ ラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチアゾール、ジヒドロべ ンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾ ジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサ ゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾ ール、ジヒドロー 13 カルボリン、テトラヒドロー 13 カルボリン、ジヒドロアクリジン、テ トラヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒドロ ジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン 、クロマン、ベンゾジチオランまたはベンゾジチアン環等が挙げられる。また、「3— 15 員飽和単環または多環式複素環」としては、例えばアジリジン、ァゼチジン、ピロリジ ン、イミダゾリジン、トリァゾリジン、テトラゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン 、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジァゼピ ン、パーヒドロアゾシン、ォキシラン、ォキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン 、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、テトラヒドロチォフェン、テトラヒドロチォピ ラン、パーヒドロチェピン、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソ ォキサゾール (イソォキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒド 口イソチアゾール (イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロォキサジァゾ一 ル (ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジァジン、パーヒド ロォキサゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾ リジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒ ドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、パーヒドロベンゾフラ ン、パーヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロイソべンゾチ オフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒド 口フタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、 ノ ーヒドロシンノリン、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ノ ーヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロカノレバゾーノレ、ノ ーヒドロー β一力ノレボリン 、パーヒドロアクリジン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジ ォキソラン、ジォキサン、ジチオランまたはジチアン環等が挙げられる。
前記「炭化水素基」または「環状基」は、下記第一群の（1)力も (38)力も選ばれた 1 〜5個の置換基を有していてもよぐ置換基の数が 2以上の場合、それぞれの置換基 は同一または異なって 、てもよ 、；
第一群：
(1)置換基を有して!ヽてもよ!ヽ炭化水素基 (該「炭化水素基」は、前記の「炭化水素 基」と同じ意味を表わす。）、（2)置換基を有していてもよい炭素環基 (該「炭素環」は 、前記の「炭素環」と同じ意味を表わす。）、（3)置換基を有していてもよい複素環基（ 該「複素環」は、前記の「複素環」と同じ意味を表わす。）、（4)アミノ基、（5)置換基を 有して 、てもよ 、C1— 10ァシルァミノ基（例えばァセチルアミ入プロピオ-ルァミノ 等）、（6)置換基で置換された第 1または第 2アミノ基 (例えば、メチルァミノ、ェチルァ ミ入 n プロピルアミ入イソプロピルアミ入 n ブチルアミ入ジメチルアミ入ジェチ ルァミノ、シクロへキシルアミ入 1一力ルバモイルー 2—シクロへキシルェチルアミ入 N ブチルー N シクロへキシルメチルアミ入フエ-ルァミノ等）、（7)置換基を有し ていてもよい C1— 8アルキルスルホ -ルァミノ基（例えば、メチルスルホ -ルアミ入ェ チルスルホ -ルァミノ等）、（8)置換基を有して!/、てもよ 、フエ-ルスルホ -ルァミノ基 、 (9)置換基を有して!/ヽてもよ ヽ C1— 8アルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等）、（10)置換基を有していてもよいフエ-ルスルホ -ル基 、（11)ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、（12)カルボキシル基、（13)シァ ノ基、（14)ニトロ基、（15)ォキソ基、（16)チォキソ基、（17)水酸基、（18)置換基を 有して 、てもよ 、C 1— 8アルコキシ基、（ 19)置換基を有して!/、てもよ 、C3— 8シクロ アルコキシ基、（20)置換基を有していてもよいフエノキシ基、（21)メルカプト基、（22 )置換基を有していてもよい C1— 8アルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチルチ ォ、プロピルチオ、イソプロピルチオ基、ブチルチオ、 tert—ブチルチオ等）、（23)置 換基を有していてもよいフエ-ルチオ基 (例えば 4 クロ口フエ-ルチオ等）、（24)力 ルバモイル基、（25)置換基で置換されたァミノカルボ-ル基（例えば、 N—ブチルァ ミノカルボニル、 N—シクロへキシルメチルァミノカルボニル、 N ブチルー N シクロ へキシルメチルァミノカルボ-ル、 N シクロへキシルァミノカルボ-ル、フエニルアミ ノカルボニル等）、（26)スルファモイル基、（27)置換基で置換されたアミノスルホニ ル基（例えば、メチルアミノスルホ -ル等）、（28)置換基を有していてもよい C1 8ァ ルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert ブト キシカルボニル等）、（29)スルホ基（一 SO H)、（30)スルフィノ基、（31)ホスホノ基
3
、（32)アミジノ基、（33)イミノ基、（34)— B (OH) 基、（35)置換基を有していてもよ
2
い C1— 8アルキルスルフィエル基、（36)置換基を有して!/、てもよ 、C1— 10ァシル 基、（37)ヒドロキシィミノ基、（38) C1— 8アルキルォキシィミノ基 (例えば、メチルォキ シイミ入ェチルォキシィミノ等)。
前記（ 1)置換基を有して ヽてもよ ヽ炭化水素基、 (2)置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ炭 素環基、（3)置換基を有していてもよい複素環基、（5)置換基を有していてもよい C1 - 6ァシルァミノ基、 (7)置換基を有して!/、てもよ 、C 1— 8アルキルスルホ -ルァミノ 基、（8)置換基を有していてもよいフエ-ルスルホ -ルァミノ基、（9)置換基を有して V、てもよ ヽ C1— 8アルキルスルホ-ル基、 (10)置換基を有して!/、てもよ！/、フエ-ルス ルホニル基、（18)置換基を有していてもよい C1 8アルコキシ基、（19)置換基を有 して！/、てもよ！/、C3 - 8シクロアルコキシ基、（20)置換基を有して!/、てもよ！/、フエノキシ 基、（22)置換基を有していてもよい C1— 8アルキルチオ基、（23)置換基を有してい てもよ 、フエ-ルチオ基、（28)置換基を有して!/、てもよ 、C1— 8アルコキシカルボ- ル基、（35)置換基を有していてもよい C1 8アルキルスルフィエル基、および（36) 置換基を有していてもよい C1— 10ァシル基における「置換基」としては、例えば、下 記第二群カゝら選ばれる置換基が挙げられる；
第二群：
置換基 (例えば、 C1 8アルキル基 (該「C1 8アルキル基」は前記と同じ意味を表 わす。）、フエ-ル基、アミノ基、 C1— 4アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピ ル、ブチル等)で置換された第 1または第 2アミノ基、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭 素、ヨウ素）、水酸基、メトキシ基、フエノキシ基、ォキソ基、トリフルォロメチル基、トリフ ルォロメトキシ基、ァセチルォキシ基、力ルバモイル基等)で置換されていてもよい炭 化水素基 (該「炭化水素基」は前記と同じ意味を表わす。）、置換基 (例えば、 C1— 8 アルキル基 (該「C1— 8アルキル基」は前記と同じ意味を表わす。）、フエ-ル基、アミ ノ基、 C1— 4アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル等）で置換され た第 1または第 2アミノ基、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、メトキ シ基、フエノキシ基、ォキソ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、ァセチル ォキシ基、力ルバモイル基等)で置換されて 、てもよ 、環状基 (該「環状基」は前記と 同じ意味を表わす。 )、アミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ァセチルァミノ 基、スルホ基、ハロゲン原子 (フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基、シァノ 基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ基、水酸基、メトキシ基、ァセチル基、メトキシカルボ -ル基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基等。
該第二群に挙げられた置換基は、置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよぐ 置換基の数が 2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。 前記 (6)置換基で置換された第 1または第 2アミノ基、 (25)置換基で置換されたァ ミノカルボニル基、および（27)置換基で置換されたアミノスルホ -ル基における「置 換基」としては、例えば、前記の（1)置換基を有していてもよい炭化水素基、（2)置換 基を有して 、てもよ 、炭素環基または（3)置換基を有して!/、てもよ 、複素環基等が 挙げられ、これらの置換基はァミノ基の 1または 2個の水素原子と置換されて 、てもよ い。置換基が 2個の場合、それぞれの基は同一または異なっていてもよい。
前記（5)置換基を有して!/、てもよ 、C1— 10ァシルァミノ基、および（36)置換基を 有していてもよい C1— 10ァシル基における「C1— 10ァシル」としては、例えば、ホル ミル、ァセチル、プロパノィル、ブタノィル、ペンタノィル、へキサノィル、ヘプタノィル、 オタタノィルまたはビバロイル等の C1 10アルカノィル、例えば、ベンゾィル、フエ- ルメチルカルボ-ルまたは 2 フエ-ルェチルカルボ-ル等の C6— 10芳香族炭素 環カルボニル等が挙げられる。
[0019] 前記（7)置換基を有していてもよい C1 8アルキルスルホ -ルァミノ基、（9)置換 基を有して 、てもよ 、C1— 8アルキルスルホ-ル基、（22)置換基を有して!/、てもよ い C1— 8アルキルチオ基、（35)置換基を有して!/、てもよ 、C1— 8アルキルスルフィ -ル基、および（38) C1— 8アルキルォキシィミノ基における「C1 8アルキル」は、 前記「直鎖状または分枝状の C1 8脂肪族炭化水素基」における「C1 8アルキル 基」と同じ意味を表わす。
[0020] 前記（18)置換基を有していてもよい C1 8アルコキシ基、および（28)置換基を有 して 、てもよ 、C1— 8アルコキシカルボ-ル基における「C1— 8アルコキシ」としては 、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、へキシルォキシ、ォクチルォキシ、シクロへキシルメチル ォキシまたは 2—プロぺニルォキシ等が挙げられる。
[0021] 前記（ 19)置換基を有して!/、てもよ 、C3 - 8シクロアルコキシ基における「C3— 8シ クロアルコキシ基」としては、例えば、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、シク 口ペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシまたはシクロォクチ ルォキシ等が挙げられる。
[0022] 環 Aにおける「環状基」として好ましくは、例えば、 6— 8員環状基 (例えば、 6— 8員 炭素環または 6— 8員複素環等)等が挙げられ、さらに好ましくは、例えば、ベンゼン 、ピリダジン、ピぺリジン等の 6員炭素環または 6員複素環が挙げられる。
R1として好ましくは、例えば置換基を有して 、てもよ 、5— 8員環状基が挙げられ、 さらに好ましくは、例えば置換基を有していてもよい 5員または 6員環状基 (例えば、 5 員または 6員炭素環、または 5員または 6員複素環等）が挙げられる。「5員または 6員 環状基」としてさらに好ましくは、シクロペンタン、シクロへキサン、ベンゼン、ピリジン またはチォフェン環等が挙げられる。
[0023] R2として好ましくは、例えば水素原子または C1— 4アルキル基 (例えば、メチル、ェ チル、プロピル、ブチル等）が挙げられ、さらに好ましくは、水素原子が挙げられる。
R3として好ましくは、例えば、置換基 (例えば、前記第二群で挙げられた置換基)を 有していてもよい C1— 4アルキル基（例えば、メチル、ェチル、 tert—ブチル、トリフ ルォロメチル、ベンジル、 7, 7 ジメチルー 2—ォキソビシクロ [2.2.1]ヘプター 1ーィ ルメチル等）、置換基 (例えば、前記第二群で挙げられた置換基)を有していてもよい C1 4ァルケ-ル基 (例えば、フエ-ルェテュル基等）、置換基 (例えば、前記第一 群で挙げられた置換基)を有して!/ヽてもよ!/ヽ芳香族環状基 (例えば、芳香族炭素環ま たは芳香族複素環等)等が挙げられ、さらに好ましくは置換基を有していてもよい芳 香族環状基が挙げられる。「芳香族環状基」としてさらに好ましくは、例えば、ベンゼ ン、ナフタレン、チォフェン、ベンゾチォフェン、ピリジン、ピロール、イミダゾール、トリ ァゾール、ピラゾール、ォキサゾール、イソォキサゾール、ォキサジァゾールまたはチ アジアゾール環等が挙げられる。
[0024] Xまたは Yで示される「主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」とは、主鎖の原子が 1〜8 個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小とな るように数えるものとする。例えば 1, 2 シクロペンチレンの原子数を 2個、 1, 3 シ クロペンチレンの原子数を 3個として数える。「主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ一」とし ては、例えば、置換基を有していてもよい二価の脂肪族炭化水素基、置換基を有し ていてもよい窒素原子（—NH—、 =N—）、— CO—、— O—、— S—、— SO—、 - SO—、—（置換基を有していてもよい炭素環）一および （置換基を有していてもよ
2
ぃ複素環）一基等力 任意に選ばれる 1〜8個の組み合わせ力もなる、主鎖の原子 数 1〜8の二価基等が挙げられる。「二価の脂肪族炭化水素基」としては、例えば C1 —8アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へ キシレン、ヘプチレン、オタチレン等）、 C2— 8ァルケ-レン基（例えば、エテュレン、 プロぺニレン、ブテニレン、ブタジェニレン、ペンテ二レン、ペンタジェ二レン、へキセ 二レン、へキサジェニレン、ヘプテニレン、ヘプタジェ二レン、ォクテ二レン、ォクタジ ェ-レン等）または C2— 8アルキ-レン基（例えば、ェチ-レン、プロピニレン、ブチ 二レン、ブタジィニレン、ペンチ二レン、ペンタジィ二レン、へキシニレン、へキサジィ 二レン、へプチ-レン、ヘプタジィ二レン、ォクチ-レン、ォクタジィ-レン等）等が挙 げられる。「炭素環」および「複素環」は、それぞれ前記の「炭素環」および「複素環」と 同じ意味を表わす。置換基を有していてもよい二価の脂肪族炭化水素基、置換基を 有して 、てもよ 、炭素環、置換基を有して 、てもよ 、複素環における「置換基」として は、例えば、前記の第 1群で挙げられた置換基等が挙げられる。置換基を有していて もよ 、窒素原子における「置換基」としては、前記第 1群の（1)置換基を有して ヽても ょ ヽ炭化水素基、 (2)置換基を有して!/ヽてもよ ヽ炭素環基または（3)置換基を有して Vヽてもよ ヽ複素環基等が挙げられる。
Yで示される主鎖の原子数 1〜8のスぺーサー上の置換基は、 R2およびそれらが結 合する原子と一緒になつて、置換基を有して 、てもよ 、含窒素複素環を形成してもよ い。この「含窒素複素環」としては、例えば、 5— 8員単環式含窒素複素環等が挙げら れる。この「5— 8員単環式含窒素複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、ト リアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ァゼピン、ジァゼピン、ピロリン、イミダゾリン、ト リアゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロビラ ジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン 、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テ トラヒドロジァゼピン、ジヒドロォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾール、ジヒドロチアゾ ール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、ジヒドロォ キサジン、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、ジ ヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾーノレ、ジヒド 口チアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒド ロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン環等の 5— 8員不飽和単環式含窒素複 素環、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、トリァゾリジン、テトラゾリジン、ビラゾリジン、 ピぺリジン、ピぺラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピ ン、パーヒドロジァゼピン、パーヒドロアゾシン、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジ ン）、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール (チア ゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒ ドロォキサジァゾール (ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキ サジァジン、パーヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロチアジ ァゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒド 口チアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等の 5— 8員 飽和単環式含窒素複素環等が挙げられ、好ましくは、 5または 6員含窒素複素環が 挙げられる。さらに好ましくは、ピぺラジン等が挙げられる。
また、該「含窒素複素環」は置換可能な位置に、 1〜5個の置換基を有していてもよ ぐ置換基の数が 2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい 。該置換基としては、前記の第一群の置換基が挙げられる。
Xとして好ましくは、例えば、結合手、または置換基を有していてもよい二価の脂肪 族炭化水素基、置換基を有して 、てもよ 、窒素原子および O 基等から選ばれる 1〜6個の組み合わせ力もなる、主鎖の原子数 1〜6の二価基等が挙げられる。主鎖 の原子数 1〜6の二価基として、具体的には、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン 、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、
[化 8]
Figure imgf000018_0001
等が挙げられる。
[0027] Yとして好ましくは、例えば、結合手、または置換基を有していてもよい二価の脂肪 族炭化水素基、置換基を有していてもよい窒素原子および （置換基を有していて もよい炭素環）一基等から任意に選ばれる 1〜6個の組み合わせ力もなる、主鎖の原 子数 1〜6の二価基等が挙げられる。さらに好ましくは、結合手、
[化 9]
Figure imgf000018_0002
等が挙げられる。より好ましくは結合手が挙げられる。
一般式 (I)で示される化合物中、好ましいィ匕合物としては、一般式 (I
[化 10]
Figure imgf000018_0003
(式中、環 A1はさらに置換基を有していてもよい 6— 8員環状基を、環 Bはさらに置換 基を有して 、てもよ 、5— 8員環状基を、環 Dはさらに置換基を有して 、てもよ 、芳香 族環状基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 一般式 (I 2)
[0029] [化 11]
Figure imgf000018_0004
(式中、環 A2はさらに置換基を有していてもよいピリダジン環を表わし、その他の記号 は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (I 3)
[0030] [化 12]
Figure imgf000019_0001
(式中、環 Eは、さらに置換基を有していてもよい 5— 8員飽和単環式含窒素複素環 を、 Wは炭素原子または窒素原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。）で示される化合物、一般式 (I 4)
[0031] [化 13]
Figure imgf000019_0002
(式中、環 ΑΊま、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、環 D1はさらに置換 基を有して 、てもよ 、ベンゼン環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす 。）で示される化合物、一般式 (I 5)
[0032] [化 14]
Figure imgf000019_0003
(式中、環 B1はさらに置換基を有していてもよいピぺリジン環を表わす。なお、該置換 基は環 B1の NH の窒素原子に結合していてもよぐその他の記号は前記と同じ 意味を表わす。）で示される化合物等が挙げられる。
さらに好ましい化合物としては、一般式 (1— 6)
[化 15]
Figure imgf000019_0004
(式中、 X1は結合手、または置換基を有していてもよい二価の脂肪族炭化水素基、 置換基を有していてもよい窒素原子および O 基等力 選ばれる 1〜6個の組み 合わせ力もなる、主鎖の原子数 1〜6の二価基を表わし、その他の記号は前記と同じ 意味を表わす。）で示される化合物等が挙げられる。 [0034] 環 A1の「置換基を有して 、てもよ 、6— 8員環状基」における「6— 8員環状基」とし ては 6— 8員炭素環または 6— 8員複素環が挙げられ、好ましくは、例えば、シクロへ キサン、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピぺリジンまたはピペラ ジン環等が挙げられる。さらに好ましくは、ベンゼン、ピリダジンまたはピぺリジン等が 挙げられる。
[0035] 環 Bの「置換基を有して 、てもよ 、5— 8員環状基」における「5— 8員環状基」として は 5— 8員炭素環、または 5— 8員複素環が挙げられ、好ましくは、例えば、シクロペン タン、シクロへキサン、ベンゼン、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、 ピラゾーノレ、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チ才フェン、ピラン、チ オビラン、ォキサゾール、チアゾール、ピロリン、イミダゾリン、トリァゾリン、ピラゾリン、 ピロリジン、イミダゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、テトラヒ ドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォフェン、テトラヒドロチォピラン、モルホリ ンまたはチオモルホリン環等が挙げられる。さらに好ましくは 5員または 6員環状基が 挙げられ、例えばシクロペンタン、シクロへキサン、ベンゼン、ピリジンまたはチォフエ ン等が挙げられる。
[0036] 環 Dで示される「置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ芳香族環状基」における「芳香族環状 基」としては芳香族炭素環または芳香族複素環が挙げられ、好ましくは、例えば、ベ ンゼン、ナフタレン、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、 ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾーノレ、チアゾ ール、インドール、イソインドール、ベンゾフランまたはベンゾチォフェン等が挙げられ る。さらに好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、チォフェン、ベンゾチォフェンまたはピリ ジン等が挙げられる。
[0037] [化 16]
— W E N—
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される基は、 γで示される主 鎖の原子数 1〜8のスぺーサー上の置換基が、 R2およびそれらが結合する原子と一 緒になって形成される、置換基を有して ヽてもよ ヽ 5— 8員飽和単環式含窒素複素環 の二価基を表わす。
[0038] 環 A1 環 A2、環 A3、環 B、環 、環 D、環 D1または環 Eは、前記第一群から選ばれ た 1〜5個の置換基を有していてもよぐ置換基の数が 2以上の場合、それぞれの置 換基は同一または異なって ヽてもよ ヽ。
環 A3の置換基として好ましくは、力ルバモイル基が挙げられる。
[0039] 本発明の具体的に好ましい化合物としては、例えば、 1 - [ (2, 4ージクロロー 3—メ チルフエ-ル)スルホ -ル]ー4一（4 フルオロフェ -ル）ピぺラジン（CAS登録番号 : 325812— 17— 7)、 1— [4 -トロ一 2— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 4— (フ ェニルスルホ -ル）ピぺラジン（CAS登録番号： 346459— 18— 5)、 1— (2—クロ口 — 6— -トロフエ-ル）—4— [ (4—メチルフエ-ル)スルホ -ル]ピぺラジン（CAS登 録番号：333425— 22— 2)、 4— [4— (2 ナフチルスルホ -ル）ピぺラジン 1 ィ ル]— 1H—インドール（CAS登録番号： 256458— 67— 0)、 1— (2 クロ口— 4 二 トロフ -ル）—4— [ (4—メチルフ -ル)スルホ -ル]ピぺラジン（CAS登録番号： 3 47354— 94— 3)、 1— (2 フルオロフ工 -ル） 4— [ (4 イソプロピルフエ-ル）ス ルホ -ル]ピぺラジン（CAS登録番号： 496016— 02— 5)、 1— (2—メチルフエ-ル )— 4— [ (4 メチルフエ-ル)スルホ -ル]ピぺラジン（CAS登録番号：83863— 41 - 6)または 1— [ (4 ブロモフエ-ル）スルホ -ル] 4— (2 クロ口フエ-ル）ピペラ ジン（CAS登録番号： 289661— 66— 1)等が挙げられる。
また、実施例に挙げられた化合物はすべて好まし 、。
[0040] なかでも、好ましい化合物としては、 3—メチルー N— [6—（3 フエ-ルプロポキシ )ピリダジン— 3 ィル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 2)、 N— {6— [3 （ベンジル ォキシ）プロポキシ]ピリダジン 3—ィル } 3—メチルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合 物 2— 1 )、 3 メチル N— (6— { 2 [メチル（フエ-ル）ァミノ]エトキシ }ピリダジン 3 ィル）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 2— 2)、 N—（3— { 1 [ (3 メチルチェ ン 2 ィル)メチル]ピぺリジン— 4 ィル } )—4 プロピルベンゼンスルホンアミド（ 化合物 12— 12)、Ν—{3—[1—(4 クロ口ベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ベンジ ル}— 4—メトキシベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 12— 71)、 1— (2 フルオロフェ- ル）—4— [ (4—イソプロピルフエ-ル)スルホ -ル]ピぺラジン（CAS登録番号： 496 016 -02- 5) , 1 - (2 メチルフエ-ル） 4 [ (4 メチルフエ-ル）スルホ -ル] ピぺラジン（CAS登録番号： 83863— 41 6)等が挙げられる。
本発明化合物の命名につ 、て以下に示す。
本明細書中に用いたィ匕合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行なう コンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製）または ACD/Nameバッチ（登録商標、 Advanced Chemistry Development
In 社製)を用いるカゝ、または、 IUPAC命名法に準じて命名したものである。例えば
[化 17]
Figure imgf000022_0001
で示される化合物は、 3—メチルー N— [6—（3—フエ-ルプロボキシ）ピリダジンー3 ィル]ベンゼンスルホンアミドと命名された。
[異性体]
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルキルォキシ基、アルコキシ基、アル ケ-ルォキシ基、アルキ-ルォキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィエル基、 アルキルスルホ-ル基、アルキレン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基、ァシル基お よびァシルォキシ基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重 結合、環、縮合環における異性体 (E体、 Z体、シス体、トランス体)、不斉炭素の存在 等による異性体 (R体、 S体、 α配置、 j8配置、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、 旋光性を有する光学活性体 (D体、 L体、 d体、 1体)、クロマトグラフィー分離による極 性体 (高極性体、低極性体)、平衡ィヒ合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合 の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互 変異性体による異性体をもすベて包含する。
また、本発明における光学活性な化合物は、 100%純粋なものだけでなぐ 50% 未満のその他の光学異性体が含まれて 、てもよ 、。
[0043] [塩および溶媒和物]
一般式 (I)で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれ る。薬理学的に許容される塩は、毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩 としては、例えば、アルカリ金属 (カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類 金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ-ゥム塩 (テトラメチルアンモ-ゥム塩 、テトラプチルアンモ-ゥム塩等）、有機アミン（トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチ ルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノ エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル)メチルァミン、リジン、ァ ルギニン、 N—メチル—D—ダルカミン等）の塩、酸付加物塩 (無機酸塩 (塩酸塩、臭 化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等)または有機酸塩 (酢酸 塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩 、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等 )等)が挙げられる。
さらに塩には、四級アンモ-ゥム塩も含まれる。四級アンモ-ゥム塩とは、一般式 (I )で示される化合物の窒素原子が、 R基によって四級化されたものを表わす。 R基 は、 C1 8アルキル基、フエ-ル基によって置換された C1 8アルキル基を表わす。 一般式 (I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール 系溶媒 (例えば、メタノール、エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は 非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上 記本発明化合物のアルカリ（土類)金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン塩、酸付加物 塩の溶媒和物も含まれる。
一般式 (I)で示される化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の N—ォキシド体、 上記の溶媒和物に変換することができる。
[0044] [プロドラッグ]
一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等によ る反応により一般式 (I)で示される化合物に変換される化合物を!ヽぅ。一般式 (I)で示 される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式 (I)で示される化合物がアミノ基 を有する場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸ィ匕されたィ匕合物（例えば、 一般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァ ミノカルボ-ル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メトキシ カルボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル ィ匕、ァセトキシメチル化、 tert ブチル化された化合物等）；一般式 (I)で示されるィ匕 合物が水酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化 された化合物（例えば、一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチル化、パルミ トイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメ チルァミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式 (I)で示される化合物がカル ボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例え ば、一般式 (I)で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステル化、フヱ -ルエス テル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイル ォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ルォキシェチルエステル化、フタリジルェ ステル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチルエステル ィ匕、シクロへキシルォキシカルボ-ルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物 等)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができ る。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のい ずれであってもよい。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 163— 198頁に記載されているような 、生理的条件で一般式 (I)で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、 一般式 (I)で示される化合物は同位元素 (例えば、 3H、 14C、 35S、 1251等)等で標識さ れていてもよい。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実 施 ί列【こ己載し 7こ方法め ヽ ii、し omprehensive Organic Transformations： A uuide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C.Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法等を組み合わせて用いることで製造することができる。 なお、以下の各製造方法において、原料ィ匕合物は塩として用いてもよい。このような 塩としては、前記した一般式 (I)で示される化合物の塩として記載したものが用いられ る。
一般式 (I)で示される化合物は、例えば、一般式 (II)
[化 18]
Figure imgf000025_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、各基に含まれ得るカルボ キシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されて いるものとする。）で示される化合物と、一般式 (III)
[化 19]
0、Ρ
T1-S-R3 (III)
(式中、 T1は水酸基またはハロゲン原子を表わし、 R3は前記と同じ意味を表わす。た だし、 T1または R3に含まれ得るカルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基 は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物をスルホン アミド化に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することが できる。
[0047] スルホンアミドィ匕反応は公知であり、例えば、スルホン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジクロロェタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル tーブ チル エーテル等）中または無溶媒で、酸ノヽライド (ォキザリルクロライド、チォユルク 口ライド、五塩化リン、三塩化リン等）と約— 20°C〜還流温度で反応させ、得られたス ルホ-ルノヽライドを塩基 (ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、トリェチルァミン、ジメ チルァ-リン、ジメチルァミノピリジン等）の存在下、有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロ メタン、ジクロロェタン、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン等）中、ァミンと約 0〜40 °Cで反応させることにより行なわれる。
[0048] 保護基の脱保護反応は、自体公知の方法、例えば T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法またはこれ らの方法に準じた方法により行われる。例えば、カルボキシ基、水酸基、アミノ基また はチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、（1)アルカリ加 水分解による脱保護反応、（2)酸性条件下での脱保護反応、（3)加水素分解による 脱保護反応、（4)シリル基の脱保護反応、（5)金属を用いた脱保護反応、または (6) 金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (メタノール、テトラヒド 口フラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸ィ匕物（水酸ィ匕ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化力 ルシゥム等)または炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もし くはこれらの混合物を用いて、約 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、クロ口ホルム、 ジォキサン、酢酸ェチル、ァ-ソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルォロ酢酸、メタン スルホン酸、 p—トシル酸等）、または無機酸 (塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物（ 臭化水素 Z酢酸等）中、約 0〜100°Cの温度で行なわれる。
(3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒 (エーテル系（テトラヒドロフラン、 ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタ ノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルェチルケト ン等）、二トリル系（ァセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェ チル、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等）中、触媒 (パラジウム—炭素、ノ ジ ゥム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等)の存在下、常圧またはカロ 圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモ-ゥム存在下、約 0〜200°Cの温度で行なわ れる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和し得る有機溶媒 (テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等）中、テトラプチルアンモ -ゥムフルオライドを用いて、約 0〜40°Cの 温度で行なわれる。
(5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒 (酢酸、 pH約 4.2〜7.2の緩衝 液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の 存在下、必要であれば超音波をかけながら、約 0〜40°Cの温度で行なわれる。
(6)金属錯体を用いた脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、ジメチルホ ルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、エタノール等 )、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (水素化トリプチルスズ、トリェチルシラ ン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、 2—ェ チルへキサン酸等）および Zまたは有機酸塩（2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2- ェチルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフエ-ルホスフィン等） の存在下または非存在下、金属錯体 (テトラキストリフ ニルホスフィンパラジウム（0) 、二塩化ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (Π)、酢酸パラジウム (Π)、塩化トリス（ トリフエ-ルホスフィン）ロジウム（I)等）を用いて、約 0〜40°Cの温度で行なわれる。 当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使 、分けるこ とにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
カルボキシ基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 t—ブチル 基、トリクロ口ェチル基、ベンジル (Bn)基またはフエナシル基等が挙げられる。水酸 基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル (MOM)基、 1— エトキシェチル (EE)基、メトキシェトキシメチル（MEM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル（ THP)基、トリメチルシリル (TMS)基、トリェチルシリル (TES)基、 t ブチルジメチ ルシリル（TBDMS)基、 tーブチルジフヱ-ルシリル（TBDPS)基、ァセチル（Ac)基 、ピバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ァリルォキ シカルボ-ル (Alloc)基または 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル (Troc)基等が 挙げられる。ァミノ基の保護基としては、例えばべンジルォキシカルボニル基、 tーブ トキシカルボ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル (Alloc)基、 1ーメチルー 1 （4ービフ ェ -ル）エトキシカルボ-ル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ-ルメト キシカルボ-ル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチ ル (BOM)基または 2— (トリメチルシリル)エトキシメチル (SEM)基等が挙げられる。 メルカプト基の保護基としては、例えばべンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチ ル (MOM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル (THP)基、ジフエ-ルメチル基またはァセチ ル (Ac)基が挙げられる。カルボキシ基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護 基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定 れない。 f列 ば、 T.W.Greene, Protective Groups in Organic synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
その他の出発原料は、それ自体公知である力 あるいは公知の方法、例えば、 し omprehensive Organic Transformations： A uide to Functional Group Preparations , 2nd Edition (Richard aLarock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法等 を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
一般式 (I)で示される化合物中、 X中に O を含む化合物、すなわち一般式 (I A)
[化 20]
R1— X1 0-X - A -Y-N-S-R3 (卜 A)
(式中、 X1および X2はそれぞれ独立して結合手、または主鎖の原子数 1〜7のスぺー サーを表わすが、 X1および X2で示されるスぺーサ一の主鎖の原子数の和は 7以下 である。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、各基に含まれ得るカルボ キシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されて いるものとする。）で示される化合物は、一般式 (IV)
[化 21]
R1— X1 0-H (IV)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、各基に含まれ得るカルボ キシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されて いるものとする。）で示される化合物と、一般式 (V)
[化 22]
Tz-X2(- A -Y-N-S-R3 (V) (式中、 T2は水酸基または脱離基 (ハロゲン原子、 ρ トルエンスルホニルォキシ基、 メタンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基等）を表わし、その 他の記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、各基に含まれ得るカルボキシル基、水 酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されているものとする 。）で示される化合物をエーテル反応に付し、所望により脱保護反応に付すことによ つて製造される。
[0052] このエーテルィ匕反応は公知であり、例えば有機溶媒 (ジメチルホルムアミド、ジメチ ルスルホキシド、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 メチル t ブチル エーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸ィ匕物（水酸化バリウム、水 酸ィ匕カルシウム等)もしくは炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)またはその水溶 液あるいはこれらの混合物の存在下、約 0〜100°Cで反応させることにより行なわれ る。または、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、ァゾ化合物（ァゾジカルボン酸ジェチル（D EAD)、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 1, 1 ' （ァゾジカルボ-ル）ジピペリジン、 1, 1，ーァゾビス（N, N—ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフエ ニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフエ二 ルホスフィン等）の存在下、相当するアルコール化合物と約 0〜60°Cで反応させるこ とにより行なわれる。
脱保護反応は、前記した方法によって行なわれる。
[0053] 一般式 (I)で示される化合物中、 X中に置換基を有していてもよい窒素原子、 S または CO を含む化合物、すなわち一般式 (I B)
[化 23]
Figure imgf000029_0001
(式中、 Zは置換基を有していてもよい窒素原子、硫黄原子またはカルボ-ル基を表 わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、各基に含まれ得るカルボキ シル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されてい るものとする。）で示される化合物は、一般式 (VI)
[化 24]
R 1— χι_Ζ一 H (VI)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、各基に含まれ得るカルボ キシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されて いるものとする。）で示される化合物と、一般式 (VII)
[化 25]
Figure imgf000030_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、各基に含まれ得るカルボ キシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されて いるものとする。）で示される化合物を以下の反応に付し、所望により脱保護反応に 付すことによって製造される。
[0054] この反応は公知であり、例えば有機溶媒 (ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ シド、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル t— ブチル エーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化力リウ ム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カル シゥム等)、アルカリ金属水素化物 (水素化ナトリウム等)、もしくは炭酸塩 (炭酸ナトリ ゥム、炭酸カリウム等)またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、約 0〜1 oo°cで反応させることにより行なわれる。
脱保護反応は、前記した方法によって行なわれる。
[0055] 一般式 (I 5)で示される化合物中、環 B1のピペリジン環と隣接する基が CH—
2 である化合物、すなわち一般式 (I 5— A)
[化 26]
Figure imgf000031_0001
(式中、 R1_1は水素原子、前記第二群力 選択される基、または前記第二群から選 択される置換基を有して!/、てもよ ヽ C1 7脂肪族炭化水素基を表わし、その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式 (VIII)
[化 27]
Figure imgf000031_0002
(式中、 R3は前記と同じ意味を表わす。ただし、 R3に含まれ得るカルボキシル基、水 酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されているものとする 。）で示される化合物と、一般式 (IX)
[化 28] 1"1— CHO (IX)
(式中、 R1_1は前記と同じ意味を表わす。ただし、 R1 _1に含まれ得るカルボキシル基 、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されているものと する。）で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、所望により脱保護反応に付 すこと〖こよって製造される。
[0056] 還元的ァミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (ジクロロェタン、ジクロロメタ ン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリァセ トキシホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の 存在下、約 0〜40°Cの温度で行なわれる。
脱保護反応は、前記した方法によって行なわれる。
[0057] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物について は、公知の方法、例 は「Comprehensive Organic Transformations： A uuiae to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C.Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。 その他の出発原料または試薬として用いる化合物は、それ自体公知であるか、ある ヽ ίま公知の方法、 [列 j¾、し omprehensive Organic Transformations： A uuide to
Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C.Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することが できる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなよう に、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。
[0058] 本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂ある いはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができ る。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
[0059] [毒性]
一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ (以下、これらを本発明化合物ということがある。）の毒性は非常に低いものであり、医 薬として使用するために十分安全である。
[0060] [医薬品への適応]
本発明化合物は、 11 β HSD1阻害作用を有するため、副腎皮質ホルモン過剰 産生に起因する疾患、例えば、代謝性疾患 (例えば、糖尿病（例えば、 II型糖尿病等 )、耐糖能異常、高血糖症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂質代謝異常、脂 肪肝、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高 LDL コレステロール血症、 低 HDL コレステロール血症、肥満症、ァテローム性動脈硬化症、シンドローム X、 メタボリックシンドローム、クッシング症候群、骨粗鬆症等）、高血圧、認識障害、記憶 障害、鬱病、不安症、痴呆症、アルツハイマー病、緑内障、免疫疾患等に対する予 防および Zまたは治療に有用であると考えられる。
[0061] 例えば、本発明化合物が代謝改善作用を有することは以下の実験によって確認す ることがでさる。
< ob/obマウスを用いた血糖および脂質代謝改善作用の検討 >
雄性 ob/obマウス (B6.V-L印。 bZj)を 7週齢で入荷後、個別ケージにて 1から 5週間 の予備飼育を実施する。予備飼育および試験期間中は、固形飼料および上水道水 を給水瓶から自由摂取させる。投薬開始前日（DayO)、体重を測定し、尾静脈から 採血後、血糖値を測定する。血糖値および体重を指標に層別無作為化法による群 分けを行ない、 1群あたり 5ないし 6匹を割り付け、翌日（Dayl)力も被検化合物の投 薬を開始する。投薬は、例えば、被検化合物を媒体に懸濁あるいは溶解後、強制経 口、混餌または腹腔内に投与することで実施する。対照群には、媒体を投与する。投 与用量および回数は、被験化合物の作用強度により適宜増減させる。本糖尿病モデ ルでの有効性評価は、体重、血糖値、インスリン値および血中トリグリセライド等を指 標として実施する。例えば、投薬開始から 4日後（Day4)な ヽし 7日後（Day 7)に、こ れらの指標を測定し、本モデルでの有効性評価を実施する。
[0062] 本発明化合物は、 1)該本発明化合物の予防および Zまたは治療効果の補完およ び Zまたは増強、 2)該本発明化合物の動態 ·吸収改善、投与量の低減、および Zま たは 3)該本発明化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤 として投与してちょい。
[0063] 本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の 形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々 の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。ま た、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよ いし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与しても力まわず、それぞれ の投与方法は同じでも異なって 、てもよ 、。
[0064] 該他の薬剤は、低分子化合物であってもよぐまた高分子の蛋白、ポリペプチド、ポ リヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス、 RNA干渉、デコイ、抗体であ る力、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられてい る用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配 合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み 合わせ等により適宜選択することができる。例えば、本発明化合物 1重量部に対し、 他の薬剤を 0.01乃至 100重量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群およ び異種群から任意に選択される 1種または 2種以上を適宜の割合で組み合わせて投 与してちょい。
上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず 、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾 患であればよい。
[0065] 糖尿病の予防および Zまたは治療に用いるものとしては、例えば、スルフォ-ル尿 素系血糖降下薬、ビグアナイド系薬、 oc ダルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン 分泌促進薬、インスリン薬、 DPP (ジぺプチジルぺプチダーゼ ) 4阻害薬、 GLP— 1 ( グルカゴン様ペプチド 1)受容体作動薬、 β 3アドレナリン受容体作動薬、 PPAR (.peroxisome proliferator- activated receptor)作励薬、フイブフ ~~ト糸薬、 JNK (c- jun N-terminal kinase)阻害薬または糖尿病合併症治療薬等が挙げられる。
[0066] スルフォ-ル尿素系血糖降下薬としては、例えば、ァセトへキサミド、ダリベンクラミ ド、ダリクラジド、グリクロビラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルプタミドまたはグリメ ピリド等が挙げられる。ビグアナイド系薬としては、例えば、塩酸プフォルミンまたは塩 酸メトフオルミン等が挙げられる。 a—ダルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、ァカ ルボースまたはボグリボース等が挙げられる。速効型インスリン分泌促進薬としては、 例えば、ナテグリニドまたはレパグリニド等が挙げられる。 DPP4阻害薬としては、例 えば、 NVP— DPP728Aまたは MK— 431等が挙げられる。 GLP— 1受容体作動薬 としては例えば、ェキセンディン（exendin) 4等が挙げられる。 β 3アドレナリン受容体 作動薬としては、例えば、 AJ— 9677、 BMS - 210285, CP— 331679、 KUL— 1 248、 LY- 362884,： L— 750335また ίま CP— 331648等力挙げ、られる。 PPAR作 動薬としては、例えば、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはマレイン酸ロシグリタ ゾン等が挙げられる。フイブラート系薬としては、ゲムフイブ口ジル、クロフイブラート、 ベザフイブラート、フエノフイブラート、クリノフイブラートまたはシンフイブラート等が挙 げられる。糖尿病合併症治療薬としては、例えば、ェパルレスタツト、ゼナレスタツト、 フィダレスタツト、ゾポルレスタツト、 AS— 3201または SG— 210等が挙げられる。
[0067] 高脂血症の予防および Zまたは治療に用いるものとしては、例えば、 MTP (Micros omal Triglyceride Transfer Protein)阻 "^薬、 HMLr― CoA (Hydromethylglutaryl coenzyme A)還元酵素阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、フイブラート系薬 (フィ ブリン酸誘導体）、 ACAT (ァシル CoA:コレステロール O ァシルトランスフェラー ゼ）阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸吸収 阻害薬、回腸 Na+/胆汁酸共輸送体（ileal NaVbile acid transporter； IBAT)阻害薬、 L DL受容体活性化薬 ·発現増強薬、脾リパーゼ阻害薬、プロブコール製剤、ニコチン 酸製剤、コレステロールエステル転送蛋白（CETP)阻害薬、 PPAR作動薬、その他 の抗高コレステロール血症治療薬等が挙げられる。
[0068] MTP阻害薬としては、例えば、 BMS— 201038、 BMS— 212122、 BMS— 200 150、 GW— 328713または R— 103757等力挙げられる。 HMG— CoA還元酵素 阻害剤としては、例えば、アトルバスタチン、フルパスタチン、口パスタチン、ピタバス タチン、プラバスタチン、ロスパスタチンまたはシンパスタチン等が挙げられる。 ACA T阻害剤としては、例えば、 F— 12511、 F- 1394、 CI— 1011またはメリナミド等が 挙げられる。スクアレンシンセターゼ阻害剤としては、例えば、 TAK—475等が挙げ られる。フイブラート系薬としては、例えば、ゲムフイブ口ジル、クロフイブラート、ベザ フイブラート、フエノフイブラート、クリノフイブラートまたはシンフイブラート等が挙げら れる。 ACAT阻害薬としては、例えば、 C1 1011、 FCE27677または RP73163等 が挙げられる。コレステロール吸収阻害薬としては、例えば、ェゼチマイブまたはソィ ステロール等が挙げられる。胆汁酸吸収阻害薬として、例えば、コレスチラミン、コレ セべラムまたはコレスチミド等が挙げられる。 LDL受容体活性化薬'発現増強薬とし ては、例えば、 MD— 700または LY295427等が挙げられる。脾リパーゼ阻害薬とし ては、例えば、ォーリスタツト等が挙げられる。 PPAR作動薬としては、例えば、塩酸 ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはマレイン酸ロシグリタゾン等が挙げられる。
[0069] 肥満の予防および Zまたは治療に用いるものとしては、例えば、食欲抑制薬、脾リ パーゼ阻害薬、 β 3アドレナリン受容体作動薬、 PPAR作動薬、セロトニン ·ノルェピ ネフリン'ドパミン再取込阻害薬またはカンナピノイド受容体拮抗薬等が挙げられる。
[0070] 食欲抑制薬としては、例えば、レプチン、マジンドール、アンフェタミンまたはメタン フエタミン等が挙げられる。脾リパーゼ阻害薬としては、例えば、ォーリスタツト等が挙 げられる。 β 3アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、 AJ— 9677、 BMS- 210 285、 CP— 331679、 KUL— 1248、 LY— 362884、 L— 750335または CP— 33 1648等が挙げられる。 PPAR作動薬としては、例えば、塩酸ピオグリタゾン、トロダリ タゾンまたはマレイン酸ロシグリタゾン等が挙げられる。セロトニン'ノルェピネフリン'ド ノ ミン再取込阻害薬としては、例えば、シブトラミン等が挙げられる。カンナピノイド受 容体拮抗薬としては、例えば、リモナバン等が挙げられる。
[0071] また、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強す る他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだ けでなく今後見出されるものも含まれる。
[0072] 本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成 物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の 形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人当たり、一回につき、約 100 /z gから約 lOOOmgの範囲で一日一回 から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、約 50 gから約 50 Omgの範囲で一日一回力 数回非経口投与される力、または一日 1時間から 24時 間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より 少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
[0073] 本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成 物を投与する際には、例えば経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および 非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
[0074] 経口投与のための内服用固形剤には、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤また は顆粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、例えばノヽードカプセルおよびソフトカプ セル等が挙げられる。
[0075] このような内服用固形剤においては、例えばひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、または賦形剤（例えば、ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セ ルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピ 口リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸 カルシウム等）、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して 用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロ ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆して!/ヽても よいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収され得る物 質のカプセルも包含される。
[0076] 経口投与のための内服用液剤には、例えば薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳 剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含まれる。このような液剤においては、ひとつまた はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (例えば、精製水、エタノー ルまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤 剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有してい てもよい。
[0077] 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、お よび点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知 の方法または通常使用されている処方により調製される。
[0078] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に混和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は 公知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高 級脂肪酸エステル (例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、ノルミチン酸、ステアリン酸、 ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステ アリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシ ン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等 )、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコ ール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類 (例えば、親 水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類 (例えば、ェ チレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、動物油 (例えば、ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保 存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0079] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは 通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、低級アルコール (例えば、エタノール 、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒド 口キシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ェチノレセノレロース等）、中和 剤（例えば、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば 、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗 酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0080] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ またはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基 剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エス テル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール 、 1, 3—ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、 2—へキシルデカノール、 セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸ェ ステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上 を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0081] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して 製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものカゝら選ばれる。例えば 、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラ チン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール 等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水
、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤カゝら選ばれるもの単独または 2種以上を 混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0082] 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分 子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでい てもよい。
[0083] リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひと つまたはそれ以上の活性物を水、アルコール (例えば、エタノール、ポリエチレンダリ コール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等力 選ばれるも の単独または 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、 抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0084] 噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸 水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある 、はクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソ ルベート 80 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含 んで 、てもよ 、。これらは最終工程にぉ 、て滅菌するか無菌操作法によって製造さ れる。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または 無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0085] 非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時 溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上 の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤として は、例えば滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（ 例えば、植物油等)等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張ィ匕 剤（例えば、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢 酸ナトリウム等）、界面活性化剤（例えば、ポリソルベート 80 (商品名）、ステアリン酸ポ リオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（例えば、クェン酸ナト リウム、ェデト酸ナトリウム等）、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等） 等を必要に応じて適宜選択して含んで 、てもよ 、。これらは最終工程にぉ 、て滅菌 するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を 製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して 使用することちできる。
[0086] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用 液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸 濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラべ ン等)、着色剤、緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 ( 例えば、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビュルポリマー 等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合 剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色 剤、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等）、吸収促進剤、噴射剤 (例 えば、フレオン、クロ口フルォロカーボン等)等を必要に応じて適宜選択して調製され る。 吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器 (例えば、アトマイザ一、ネブライザ一 等)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には、通常粉末薬剤用吸入投与器が 使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および睦内投与のためのぺッ サリー等が含まれる。
[0087] 以下、本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例
[0088] クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の溶媒は、使用 した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。 NMRは1 HNMRの 測定値である。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒 を示す。
MSは特に記載していなければ ESI (エレクトロンスプレーイオン)法を用い、陽ィォ ン（pos.)のみの検出を行なった。
HPLCの条件は、以下の通りである。
使用機器: Waters LC/MS
カラム： Xterra (登録商標） MS C 5 ^ m, 4.6x50mm I.D.
18
： ά mL/ mm
溶媒： A液: 0.1 %トリフルォロ酢酸水溶液
B液： 0.1%トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル溶液
[表 1]
Tim e (mi n) A液 B液
0 95 5
0.5 95 5
3 0 100
3.5 0 100
3.51 95 5
5 95 5
[0089] 実施例 1 :N— (6 クロ口一ピリダジン一 3—ィル） 3—メチルベンゼンスルホンアミ ド (化合物 1)
アルゴン雰囲気下、 3 メチルベンゼンスルホンアミド（770 mg)および 3, 6 ジクロ 口ピリダジン（445 mg)のジメチルスルホキシド（3 mL)溶液に、炭酸カリウム（1.25 g)を 加え、 120°Cで 3.5時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルおよび水を加え、水層を酢 酸ェチルで洗净した。水層に 1N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、下記物性値を有する標題 化合物（696 mg)を得た。
TLC : Rf 0.38 (酢酸ェチノレ： n—へキサン = 1 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 2.37-2.45 (m, 3 H) , 7.29-7.47 (m, 4 Η) , 7.65-7.77 (m, 2 Η) , 9.
3
80-11.06 (m, 1 Η)。
[0090] 実施例 1 (1)〜実施例 1 (3)
3—メチルベンゼンスルホンアミドの代わりに相当するスルホンアミド化合物を用い て、実施例 1と同様の操作に付し、以下に示す化合物を得た。
実施例 1 (1)： Ν— (6 クロ口一ピリダジン一 3—ィル） 4—メチルベンゼンスルホン アミド (化合物 1 1)
TLC : Rf 0.44 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
NMR(CDC1 )： δ 10.38 (br. s, 1 H) , 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2 H) , 7.48 (d, J=9.3 Hz, 1
3
H) , 7.36 (d, J=9.3 Hz, 1 H) , 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2 H) , 2.40 (s, 3 H)。 実施例 1(2)： N— (6 クロ口一ピリダジン一 3—ィル） 2—メチルベンゼンスルホン アミド (化合物 1— 2)
TLC:Rf 0.26(n—へキサン：酢酸ェチル =3:2)；
NMR(CDC1 )： δ 8.05 (d, J=6.9 Hz, 1 H) , 7.45 (d, J=6.9 Hz, 1 H) , 7.31 (m, 4 H)
3
, 4.84 (br. s, 1 H), 2.71 (s, 3 H)。
実施例 1 (3)： N- (6 クロローピリダジンー3 ィル）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 1-3)
TLC:Rf 0.34(n—へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
NMR (CDC1 )： δ 8.00-7.90 (m, 2 H) , 7.57 (m, 1 Η) , 7.55-7.45 (m, 3 Η) , 7.37 (d
3
, J=9.6 Hz, 1 Η), 5.40-4.80 (br. s, 1 Η)。
実施例 2:3—メチルー Ν— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ピリダジンー3 ィル]ベン ゼンスルホンアミド（化合物 2)
[化 29]
Figure imgf000043_0001
アルゴン雰囲気下、 3 フエ-ルー 1 プロパノール（98 mg)のジォキサン（1 mL) 溶液に、 t—ブトキシカリウム（163 mg)を加え、撹拌した。化合物 1 (170 mg)のジォキ サン（1 mL)溶液に、 100°Cで 1.5時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルおよび 1N塩 酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル: n—へキサン =1:3→1:2)で精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（149 mg) を得た。
TLC:Rf 0.27 (n—へキサン：酢酸ェチル =2:1)；
NMR(CDC1 )： δ 2.02-2.15 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.69— 2.81 (m, 2 H), 4.21 (t, J
3
=6.40 Hz, 2 H), 6.98 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 7.08-7.43 (m, 8 H), 7.66-7.82 (m, 2 H) , 11.25-11.68 (m, 1 H)。 [0092] 実施例 2(1)および実施例 2 (2)
3 フエ-ル 1 プロパノールの代わりに相当するアルコール化合物を用 V、て、 実施例 1と同様の操作に付し、以下に示す化合物を得た。
実施例 2(1)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ]ピリダジン 3—ィル } 3 メチルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 2— 1)
TLC:Rf 0.19(n—へキサン：酢酸ェチル =2:1)；
NMR(CDC1 )： δ 2.00-2.12 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 3.59 (t, J=6.04 Hz, 2 H), 4.3
3
l(t, J=6.31 Hz, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 6.94 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 7.19-7.43 (m, 7 H), 7.69-7.83 (m, 2 H), 11.21- 11.91 (m, 1 H)。
実施例 2 (2) :3—メチル—N— (6— {2— [メチル (フエ-ル)ァミノ]エトキシ }ピリダジ ン一 3—ィル）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 2— 2)
TLC:Rf 0.21 (n—へキサン：酢酸ェチル =2:1)；
NMR(CDC1 )： δ 2.40 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 3.73 (t, J=5.76 Hz, 2 H), 4.42 (t, J
3
=5.76 Hz, 2 H), 6.72-7.02 (m, 2 H), 6.95 (d, J=9.70 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=9.70 Hz , 1 H), 7.20-7.44 (m, 5 H), 7.68-7.83 (m, 2 H), 10.93- 11.97 (m, 1 H)。
[0093] 実施例 3:4—メチルー N— [6—（2 フエノキシエトキシ）ピリダジンー3 ィル]ベン ゼンスルホンアミド（化合物 3)
[化 30]
Figure imgf000044_0001
Wang榭脂（ァルゴノートテクノロジ一社製、カタログ番号： 800296、 3.28 g、 3.47 m mol)の無水テトラヒドロフラン（30 mL)懸濁液に、化合物 1—1 (1.48 g)、トリフエ-ル ホスフィン（1.37 g)およびジェチルァゾジカルボン酸（2.2Mトルエン溶液、 2.37 mL) を、アルゴン雰囲気下、 78°Cで順次加えた。反応液を室温で 16時間攪拌した後、 ろ過した。ろ取した榭脂をテトラヒドロフラン (50 mL)で 3回、塩化メチレン (50 mL)で 4 回洗浄した後、減圧下室温で終夜乾燥し、榭脂 (4.02 g)を得た。得られた榭脂 (300 mg)を無水 1, 4 ジォキサン（5 mL)で洗浄した後、無水 1, 4 ジォキサン（5 mL)に 懸濁した。この懸濁液に 2 フエノキシエタノール（0.647 mL)を加えた後、アルゴン 雰囲気下、室温で n—ブチルリチウム（1.59 Mへキサン溶液、 2.43 mL)をカ卩えた。反 応液を 100°Cで 16時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、ろ過した。ろ取し た榭脂を 1, 4 ジォキサン（5 mL)で 2回、メタノーノレ（5 mL)で 3回、塩化メチレン（5 mL)で 4回洗浄した。得られた榭脂をトリフルォロ酢酸（50% 1, 2 ジクロロエタン溶 液、 5 mL)に懸濁した。この懸濁液を室温で 1時間攪拌した後、ろ過した。ろ取した榭 脂を 1, 2 ジクロロェタン (5 mL)で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて濃縮し、下記 物性値を有する標題化合物 (67 mg)を得た。
TLC : Rf 0.78 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)；
HPLC保持時間： 3.74分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 386 (M + H)+。
実施例 3 (1)〜実施例 3 (39)
化合物 1 1またはその代わりに化合物 1、化合物 1 2または化合物 1 3を、 2- フエノキシエタノールまたはその代わりに目的物に相当するアルコールィ匕合物を用い て、実施例 3と同様の操作に付し、以下に示す化合物を得た。
実施例 3 (1) :4—メチル N— (6— {2— [メチル (フエ-ル)ァミノ]エトキシ }ピリダジ ン 3 ィル）ベンゼンスルホンアミド（化合物 3— 1 )
HPLC保持時間： 3.27分；\« ^31, Pos. 20 V) : 399 (M + H)+。
実施例 3 (2) : 2—メチル—N— (6— {2— [メチル (フエ-ル)ァミノ]エトキシ }ピリダジ ン 3 ィル）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 2)
HPLC保持時間： 3.21分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 399 (M + H)+。
実施例 3 (3)： N— (6— {2— [メチル (フ -ル)ァミノ]エトキシ }ピリダジン— 3—ィル )ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 3)
HPLC保持時間： 3.12分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 385 (M + H)+。
実施例 3 (4)： N— {6— [2— (3, 5 ジメチルー 1H ピラゾールー 1—ィル）エトキシ
]ピリダジン— 3—ィル }— 4—メチルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 4)
HPLC保持時間： 3.13分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 388 (M + H)+。
実施例 3 (5)： N— {6— [2— (3, 5 ジメチルー 1H ピラゾールー 1—ィル）エトキシ ]ピリダジン— 3 ィル } - 2 メチルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 5)
HPLC保持時間： 3.13分； MS (ESI, Pos.20 V) :388(M + H)+。
[0095] 実施例 3 (6) :3—メチルー N— [6—（2 フエノキシエトキシ）ピリダジン 3 ィル] ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 6)
HPLC保持時間： 3.73分； MS(ESI, Pos.20 V) :386(M + H)+。
実施例 3 (7) :2—メチル N— [6— (2 フエノキシエトキシ)ピリダジン一 3—ィル] ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 7)
HPLC保持時間： 3.73分； MS(ESI, Pos.20 V) :386(M + H)+。
実施例 3(8)： N— [6- (2—フエノキシエトキシ）ピリダジン— 3—ィル]ベンゼンスル ホンアミド (化合物 3— 8)
HPLC保持時間： 3.63分； MS (ESI, Pos.20 V) :372 (M + H)+。
実施例 3(9) :4—メチルー N— [6—（3—フエ-ルプロボキシ）ピリダジンー3—ィル] ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 9)
HPLC保持時間： 3.90分； MS (ESI, Pos.20 V) :384(M + H)+。
実施例 3 (10) :2—メチルー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ピリダジンー3—ィル ]ベンゼンスルホンアミド（化合物 3— 10)
HPLC保持時間： 3.91分； MS (ESI, Pos.20 V) :384(M + H)+。
[0096] 実施例 3(11)： N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ピリダジンー3 ィル]ベンゼンス ルホンアミド (化合物 3— 11)
HPLC保持時間： 3.81分； MS (ESI, Pos.20 V) :370(M + H)+。
実施例 3(12):N—[6—(ブター 3 ェ -ルォキシ）ピリダジン 3—ィル ] 4 メチ ルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 12)
HPLC保持時間： 3.62分； MS (ESI, Pos.20 V) :320(M + H)+。
実施例 3(13) :4—メチルー N— [6—（4 フエ-ルブトキシ）ピリダジンー3 ィル] ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 13)
HPLC保持時間： 4.01分； MS (ESI, Pos.20 V) :398(M + H)+。
実施例 3 (14) :3—メチルー N— [6—（4 フエ-ルブトキシ）ピリダジン 3 ィル] ベンゼンスルホンアミド（化合物 3— 14) HPLC保持時間： 4.02分； MS (ESI, Pos.20 V) :398(M + H)+。
実施例 3(15) :2—メチルー N— [6—（4 フエ-ルブトキシ）ピリダジンー3 ィル] ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 15)
HPLC保持時間： 4.02分； MS (ESI, Pos.20 V) :398(M + H)+。
[0097] 実施例 3(16)： N— [6—（4 フエ-ルブトキシ）ピリダジンー3 ィル]ベンゼンスル ホンアミド (化合物 3— 16)
HPLC保持時間： 3.91分； MS (ESI, Pos.20 V) :384(M + H)+。
実施例 3 ( 17)： 4 メチル—N— [6— (2 チェン 2 ィルエトキシ）ピリダジン 3 ィル]ベンゼンスルホンアミド（化合物 3— 17)
HPLC保持時間： 3.78分； MS(ESI, Pos.20 V) :376(M + H)+。
実施例 3 ( 18)： 3 メチル—N— [6— (2 チェン 2 ィルエトキシ）ピリダジン 3 ィル]ベンゼンスルホンアミド（化合物 3— 18)
HPLC保持時間： 3.78分； MS(ESI, Pos.20 V) :376(M + H)+。
実施例 3 ( 19)： 2 メチル—N— [6— (2 チェン 2 ィルエトキシ）ピリダジン 3 ィル]ベンゼンスルホンアミド（化合物 3— 19)
HPLC保持時間： 3.78分； MS(ESI, Pos.20 V) :376(M + H)+。
実施例 3(20)： N—[6—（2 チェンー2—ィルエトキシ）ピリダジンー3 ィル]ベン ゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 20)
HPLC保持時間： 3.69分； MS (ESI, Pos.20 V) :362 (M + H)+。
[0098] 実施例 3(21) :4—メチルー N— [6—（3 ピリジン 3—ィルプロポキシ）ピリダジン
- 3 ィル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 21)
HPLC保持時間： 3.02分； MS (ESI, Pos.20 V) :385 (M + H)+。
実施例 3 (22) :2—メチルー N— [6—（3 ピリジン 3—ィルプロポキシ）ピリダジン - 3 ィル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 22)
HPLC保持時間： 3.01分； MS (ESI, Pos.20 V) :385 (M + H)+。
実施例 3 (23)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ]ピリダジン 3—ィル } 4—メチルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 23)
HPLC保持時間： 3.81分； MS (ESI, Pos.20 V) :414(M + H)+。 実施例 3 (24)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ]ピリダジン 3—ィル }
2 メチルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 24)
HPLC保持時間： 3.81分； MS (ESI, Pos.20 V) :414(M + H)+。
実施例 3 (25)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ]ピリダジン 3—ィル }ベ ンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 25)
HPLC保持時間： 3.70分； MS(ESI, Pos.20 V) :400(M + H)+。
[0099] 実施例 3(26) :4—メチルー N— [6—（3 ピリジン 2—ィルプロポキシ）ピリダジン
- 3 ィル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 26)
HPLC保持時間： 2.98分； MS (ESI, Pos.20 V) :385 (M + H)+。
実施例 3 (27) :3—メチルー N— [6—（3 ピリジン 2—ィルプロポキシ）ピリダジン - 3 ィル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 27)
HPLC保持時間： 2.99分； MS (ESI, Pos.20 V) :385 (M + H)+。
実施例 3 (28) :2—メチルー N— [6—（3 ピリジン 2—ィルプロポキシ）ピリダジン - 3 ィル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 28)
HPLC保持時間： 2.99分； MS (ESI, Pos.20 V) :385 (M + H)+。
実施例 3(29)： N- [6- (1 ェチルプロポキシ）ピリダジンー3 ィル]ー4 メチル ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 29)
HPLC保持時間： 3.83分； MS (ESI, Pos.20 V) :336(M + H)+。
実施例 3(30)： N-[6- (2 シクロペンチルエトキシ）ピリダジンー3—ィル ]ー4ーメ チルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 30)
HPLC保持時間： 4.04分； MS (ESI, Pos.20 V) :362 (M + H)+。
[0100] 実施例 3(31)： N-[6- (2 シクロペンチルエトキシ）ピリダジンー3—ィル ]ー2—メ チルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 31)
HPLC保持時間： 4.05分； MS (ESI, Pos.20 V) :362 (M + H)+。
実施例 3(32)： N— [6— (2 シクロへキシルエトキシ）ピリダジン一 3—ィル]—4—メ チルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 32)
HPLC保持時間： 4.16分； MS (ESI, Pos.20 V) :376(M + H)+。
実施例 3(33)： N— [6— (2 シクロへキシルエトキシ）ピリダジン一 3—ィル]—3—メ チルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 33)
HPLC保持時間： 4.18分；\«^31, Pos.20 V) :376(M + H)+。
実施例 3(34)： N— [6— (2 シクロへキシルエトキシ）ピリダジン一 3—ィル]—2—メ チルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 34)
HPLC保持時間： 4.18分；\«^31, Pos.20 V) :376(M + H)+。
実施例 3(35)： N- [6—（2 シクロへキシルエトキシ）ピリダジンー3 ィル]ベンゼ ンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 35)
HPLC保持時間： 4.06分； MS(ESI, Pos.20 V) :362 (M + H)+。
[0101] 実施例 3(36) :4—メチルー N— [6—（2 フエ-ルエトキシ）ピリダジンー3 ィル] ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 36)
HPLC保持時間： 3.79分； MS(ESI, Pos.20 V) :370(M + H)+。
実施例 3 (37) :3—メチルー N— [6—（2 フエ-ルエトキシ）ピリダジンー3 ィル] ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 37)
HPLC保持時間： 3.80分； MS (ESI, Pos.20 V) :370(M + H)+。
実施例 3 (38) :2—メチルー N— [6—（2 フエ-ルエトキシ）ピリダジンー3 ィル] ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 3— 38)
HPLC保持時間： 3.80分； MS (ESI, Pos.20 V) :370(M + H)+。
実施例 3(39)： N— [6—（2 フエ-ルエトキシ）ピリダジンー3 ィル]ベンゼンスル ホンアミド (化合物 3— 39)
HPLC保持時間： 3.70分； MS(ESI, Pos.20 V) :356(M + H)+。
[0102] 実施例 4:tert ブチル 4 { [(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ } 3, 6 ジ ヒドロピリジン 1 (2H) カルボキシラート（化合物 4)
ジイソプロピルアミン（5.77 mL)の無水テトラヒドロフラン（40.0 mL)溶液に、ァノレゴン 雰囲気下、 78°Cでブチルリチウムのへキサン溶液（1.6M、 27.7 mL)をカ卩えた。反 応液を 0°Cまで昇温して 20分撹拌した。反応液を— 78°Cに冷却し、 tert—ブチル 4—ォキソ 1—ピぺリジンカルボキシラート（7.97 g)の無水テトラヒドロフラン（20.0 m L)溶液をカ卩えて 20分撹拌した。反応液に 1, 1, 1—トリフルォロ一 N—フエ-ル一 N —[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]メタンスルホンアミド（15.7 g)を加えた。反応液を 0°Cで 3時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（へ キサン:酢酸ェチル =9:1)で精製し、下記の物性値を有する標題ィ匕合物（8.99 g)を 得た。
TLC:Rf 0.63(n キサン：酢酸ェチル =3:1)；
NMR(CDC1 )： δ 5.77 (m, 1 H), 4.05 (m, 2 H), 3.63 (m, 2 H), 245 (m, 2 H), 1.4
3
8(s, 9 H)。
[0103] 実施例 5:tert ブチル 4一（3 ホルミルフエ-ル）—3, 6 ジヒドロピリジン 1 (2 H) カルボキシラート (化合物 5)
化合物 4(4.97 g)、 （3 ホルミルフヱ-ル）ボロン酸（3.15 g)、塩化リチウム（1.91 g) 、炭酸ナトリウム (4.45 g)およびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0.867 g )をエチレングリコールジメチルエーテル（40.0 mL)と水（21.0 mL)の混合溶媒に加え て 2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却して、 tert ブチルメチルエーテルを 加えて希釈した。有機層を 2N炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n —へキサン:酢酸ェチル =5: で精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（2.92 g) を得た。
TLC:Rf 0.26(n キサン：酢酸ェチル =5:1)；
NMR(CDC1 )： δ 10.03 (s, 1 H), 7.88 (t, J=1.5 Hz, 1 H), 7.77 (dt, J=7.8, 1.5 Hz,
3
1 H), 7.64 (dt, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) , 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1 H) , 6.15 (m, 1 H) , 4.11 ( m, 2 H), 3.66 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.56 (m, 2 H), 1.50 (s, 9 H)。
[0104] 実施例 6 :tert ブチル 4— [3— (ヒドロキシメチル）フエ-ル]ピぺリジン— 1 カル ボキシラート (化合物 6)
化合物 5 (1.00 g)の酢酸ェチル（20.0 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、 5%パラジ ゥム炭素（0.10 g)を加えた。水素雰囲気下、反応液を室温で 4時間撹拌した。ァルゴ ン雰囲気下、反応液をセライト (商品名）でろ過し、濃縮して、下記物性値を有する標 題ィ匕合物（1.05 g)を得た。
TLC:Rf 0.13(n キサン：酢酸ェチル =3:1)；
NMR(CDC1 )： δ 7.00 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 6.97— 6.92 (m, 2 H), 6.85 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.95- 3.79 (m, 2 H), 2.53-2.40 (m, 2 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 1.75 (s, 1 H), 1.53-1.49 (m, 2 H), 1.39- 1.25 (m, 2 H), 1.19(s, 9 H)。
[0105] 実施例 7:tert ブチル 4 [3 （アジドメチル）フエ-ル]ピぺリジン 1 カルボキ シラート (化合物 7)
化合物 6 (345 mg)の四塩ィ匕炭素（100 mL)溶液にトリフエ-ルホスフィン樹脂（アル ゴノートテクノロジ一社製、カタログ番号： 800380、 1.8 g、 2.36 mmol)をカ卩えて加熱還 流した。 4時間後、反応液を室温に戻し、榭脂をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残 渣（390 mg)のジメチルホルムアミド（20 mL)溶液にアジ化ナトリウム（230 mg)を加え た。反応液を室温で 13時間撹拌後、 45°Cでさらに 3時間撹拌した。反応液を室温に 戻した後、反応液に tert ブチルメチルエーテルを加えた。得られた有機層を水お よび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7： 1)で精製し、下記物性値を 有する標題化合物 (208 mg)を得た。
TLC:Rf 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチル =3:1)；
NMR(CDC1 )： δ 7.35-7.29 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 7.19- 7.14(m, 3 H), 4.32 (s, 2 H)
3
, 4.26-4.23 (m, 2 H), 2.84-2.75 (m, 2 H), 2.70-2.62 (m, 1 H), 1.84- 1.80 (m, 2 H) , 1.79-1.55 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H)。
[0106] 実施例 8 : 4— [3 （アジドメチル)フエ-ル]ピぺリジン 塩酸塩 (化合物 8)
化合物 7 (0.20 g)に 4N塩ィ匕水素— 1, 4 ジォキサン溶液 (5.0 mL)を加えて室温 で 3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を tert ブチルメチルエーテルで 洗浄し、下記物性値を有する標題ィ匕合物 (0.060 g)を得た。
TLC:Rf 0.40(クロ口ホルム：メタノール：トリェチルァミン =9:1:0.5)；
NMR(CDOD): δ 7.42-7.33 (m, 1 H), 7.32-7.21 (m, 3 H), 4.36 (s, 2 H), 3.51 (m
3
, 2 H), 3.21-3.08 (m, 2 H), 2.94 (tt, J=12.0, 3.6 Hz, 1 H), 2.15-2.02 (m, 2 H), 1. 96 (m, 2 H)。
[0107] 実施例 9 :4— [3 （アジドメチル）フエ-ル ] 1 （2—メチルー 4 フエ-ルペンチ ル）ピぺリジン (ィ匕合物 9)
化合物 8 (101 mg)のジクロロェタン（3.0 mL)溶液に、ジイソプロピルェチルァミン（0 .1 mL)、 2—メチル—4 フエ-ルペンタナール（141 mg)およびトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム (254 mg)をカ卩えて室温で 14時間撹拌した。反応液にメタノール (6.0 mL)をカ卩えた。この反応液を、イオン交換榭脂（Varian BondesiFSCX 5.0 g,使用 前にメタノールおよび水で洗浄した。）を詰めたカラムに通した。この榭脂をメタノール (10 mL X 4)で洗浄し、 5%トリェチルァミン メタノール（20 mL x 3)で溶出した。溶 出液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 10： 1)で 精製し、下記物性値を有する標題ィ匕合物（110 mg)を得た。
TLC:Rf 0.88 (クロ口ホルム：メタノール =10:1)；
NMR(CDCl): δ 7.18-6.90 (m, 9 H), 4.14(s, 2 H), 2.80-2.60 (m, 2 H), 2.55—2.5
3
0(m, 1 H), 2.38-2.20 (m, 1 H), 2.03— 1.40 (m, 10 H), 1.32— 1.15 (m, 1 H), 1.08—1. 04 (m, 3 H), 0.73-0.30 (m, 3 H)。
[0108] 実施例 10:{3—[1ー（2 メチル 4 フエ-ルペンチル） 4 ピベリジ-ル]ベン ジル }ァミン (化合物 10)
化合物 9 (110 mg)のテトラヒドロフラン (3.0 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、トリフエ -ルホスフィン榭脂（ァルゴノートテクノロジ一社製、カタログ番号： 800380、 500 mg、 0 .87 mmol)をカ卩えて室温で 6時間撹拌した。 6時間後、水（0.21 mL)をカ卩えてさらに 14 時間撹拌した。反応液をろ過し、榭脂をテトラヒドロフラン (2.0 mL X 3)で洗浄した。ろ 液と洗浄液を合わせて濃縮し、ジォキサン (0.5 mL X 4)と共沸して、下記物性値を有 する標題化合物（108 mg)を得た。
TLC： Rf 0.64 (クロ口ホルム：メタノール：水酸化アンモ-ゥム = 8:1:0.1)。
[0109] 実施例 10(1)： [4— ({4— [3— (アミノメチル)フエ-ル]— 1—ピベリジ-ル}メチル） フエ-ル]ジェチルァミン（ィ匕合物 10—1)
実施例 9→実施例 10と同様の操作に付し、下記物性値を有する標題化合物（1.20 g)を得た。なお、実施例 9に相当する工程において、 2—メチル 4 フエ-ルペンタ ナールの代わりに 4 （ジェチルァミノ）ベンズアルデヒドを用いた。
TLC： Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：水酸化アンモ-ゥム = 8:1:0.1)。
[0110] 実施例 11 :N— (3— {1— [4 （ジェチルァミノ）ベンジル]ピぺリジン 4ーィル }ベ ンジル）ー1, 1，ービフエ-ルー 4ースルホンアミド 塩酸塩（化合物 11) [化 31]
Figure imgf000053_0001
化合物 10— 1 (1.20 g)の塩化メチレン（10 mL)溶液にピリジン（405 mg)と 4ービフエ ニルスルホユルク口ライド（1.73 g)をカ卩えて室温で撹拌した。 18時間後、反応液にトリ スアミン榭脂（ァルゴノートテクノロジ一社製、カタログ番号： 800230、 7.1 g、 31.0 mmol )を加えて室温で 3時間振盪した。ろ過により榭脂を除去し、得られたろ液を濃縮して 粗生成物（376 mg)を得た。この粗生成物のメタノールーテトラヒドロフラン溶液 (6.0 m L, 1 : 1)に 0°Cで 4N塩化水素 1, 4 ジォキサン溶液（0.5 mL)を加えて室温で 1時 間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をメタノール 酢酸ェチルカ 再結晶し 、下記物性値を有する標題ィ匕合物 (270 mg)を得た。
TLC： Rf 0.52 (メタノール：塩化メチレン =1： 9)；
NMR(CD OD)： δ 7.92-7.70 (m, 10H) , 7.56-7.44 (m, 3H) , 7.28-7.14 (m, 4H) , 4.
3
46 (s, 2H) , 4.15 (s, 2H) , 3.78-3.71 (m, 4H) , 3.61- 3.56 (m, 2H) , 3.22- 3.11 (m, 2H ) , 2.92-2.81 (m, 1H) , 2.15— 2.00 (m, 4H) , 1.22 (t, J=7.2 Hz, 6H)。
実施例 12 :4—メトキシ—N— {3— [1—（2—メチルー 4 フエ-ルペンチル）ピペリ ジン 4 ィル]ベンジル }ベンゼンスルホンアミド（化合物 12)
[化 32]
Figure imgf000053_0002
J. Comb. Chem. 2000, 2, 691-697に記載の方法で製造した 4ーヒドロキシ 2, 3, 5, 6—テトラフルォ口べンズアミドーポリスチレン榭脂（2 g)のジクロロメタン（15.0 mL) 懸濁液に、ジイソプロピルェチルァミン（0.6 mL)と 4—メトキシフエ-ルスルホユルク口 ライド (744 mg)を加えて、室温で 18時間振盪した。反応液をろ過した後、榭脂をジメ チルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびジクロロメタン（各 10 mL X 3)で洗浄した。 得られた 4一（4ーメトキシベンゼンスルホ-ルォキシ）ー 2, 3, 5, 6—テトラフルォロ ベンズアミドーポリスチレン榭脂の一部（30 mg)を化合物 10 (4.3 mg)のジメチルァセ トアミド (0.3 mL)溶液に加えて、 24時間振盪し、ろ過により榭脂を除去した。ろ液を濃 縮し、下記の物性値を有する標題ィ匕合物 (5.1 mg)を得た。
HPLC保持時間： 3.63分；\« 31, Pos. 20 V) : 521 (M + H)+。
実施例 12 (1)〜実施例 12 (81)
化合物 10またはその代わりに相当するアミンィ匕合物を用いて、 4ーメトキシフエ-ル スルホユルク口ライドまたはその代わりに相当するスルホユルク口ライド化合物を用い て、実施例 12と同様の操作に付し、以下に示す化合物を得た。
実施例 12 (1) :4 ブトキシ—N—{3— [1—（2—メチルー 4 フエ-ルペンチル）ピ ペリジン一 4—ィル]ベンジル }ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 12— 1)
HPLC保持時間： 3.86分；\« 31, Pos. 20 V) : 563 (M + H)+。
実施例 12 (2) :4 クロロー Ν—{3—[1—（2—メチルー 4 フエ-ルペンチル）ピぺ リジン 4 ィル]ベンジル }ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 2)
HPLC保持時間： 3.71分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 525 (M + H)+。
実施例 12 (3)： N— {4 [ ({3— [1一（2—メチルー 4ーフヱ-ルペンチル）ピベリジ ン 4 ィル]ベンジル }ァミノ）スルホ -ル]フエ-ル}ァセトアミド（化合物 12— 3) HPLC保持時間： 3.50分；\« 31, Pos. 20 V) : 548 (M + H)+。
実施例 12 (4) : 5 クロロー 3—メチルー N—{3— [1— (2—メチルー 4 フエ-ルぺ ンチル）ピぺリジン一 4—ィル]ベンジル ベンゾチォフェン一 2—スルホンアミド (化合物 12 -4)
HPLC保持時間： 3.88分；\« 31, Pos. 20 V) : 595 (M + H)+。
実施例 12 (5)： N— {3— [1— (2—メチル—4 フエ-ルペンチル）ピぺリジン— 4— ィル]ベンジル } 4 プロピルベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 5)
HPLC保持時間： 3.82分；\« ^31, Pos. 20 V) : 533 (M + H)+。 [0113] 実施例 12 (6) :?^—{3—[1ー（2—メチルー4ーフェ-ルぺンチル）ピぺリジンー4 ィル]ベンジル }— 1, 1， ビフエ-ルー 4—スルホンアミド（ィ匕合物 12— 6)
HPLC保持時間： 3.83分； MS (ESI, Pos.20 V) :567(M + H)+。
実施例 12 (7) :5 クロロー N— {3— [1一（2—メチルー 4ーフヱ-ルペンチル）ピぺ リジン一 4—ィル]ベンジル }チォフェン一 2—スルホンアミド（ィ匕合物 12— 7)
HPLC保持時間： 3.72分； MS(ESI, Pos.20 V) :531 (M + H)+。
実施例 12(8) :4—メトキシ— N— (3— {1— [(3—メチルチェン— 2—ィル)メチル] ピぺリジン 4ーィル }ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 8)
HPLC保持時間： 3.38分； MS (ESI, Pos.20 V) :471 (M + H)+。
実施例 12(9) :4 ブトキシ— N— (3— {1— [(3—メチルチェン— 2—ィル)メチル] ピぺリジン 4 ィル }ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 9)
HPLC保持時間： 3.66分； MS (ESI, Pos.20 V) :513(M + H)+。
実施例 12(10) :4 クロロー N—（3— {1 [(3 メチルチェン 2 ィル)メチル]ピ ペリジンー4ーィル }ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 12— 10)
HPLC保持時間： 3.47分； MS (ESI, Pos.20 V) :475 (M + H)+。
[0114] 実施例 12(11) :5 クロロー 3—メチルー N— (3— {1—[(3 メチルチェンー2—ィ ル）メチル]ピぺリジン一 4 ィル }ベンジル） 1 ベンゾチォフェン 2 スルホンァ ミド (化合物 12— 11)
HPLC保持時間： 3.67分； MS (ESI, Pos.20 V) :545 (M + H)+。
実施例 12(12):Ν—(3— {1— [(3 メチルチェン 2 ィル)メチル]ピぺリジン 4
—ィル }ベンジル）—4 プロピルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 12— 12)
HPLC保持時間： 3.59分； MS (ESI, Pos.20 V) :483 (M + H)+。
実施例 12(13) :?^—（3— {1 [(3—メチルチェンー2—ィル)メチル]ピぺリジンー4
—ィル }ベンジル）—1, 1， ビフエ-ルー 4—スルホンアミド（ィ匕合物 12— 13)
HPLC保持時間： 3.61分； MS(ESI, Pos.20 V) :517(M + H)+。
実施例 12(14) :5 クロロー N—（3— {1 [(3 メチルチェン 2 ィル)メチル]ピ ペリジン一 4—ィル }ベンジル）チォフェン一 2—スルホンアミド（ィ匕合物 12— 14)
HPLC保持時間： 3.50分； MS (ESI, Pos.20 V) :481 (M + H)+。 実施例 12(15):N—[3—(l へキシルビペリジン 4 ィル）ベンジル] 4ーメトキ シベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 15)
HPLC保持時間： 3.47分； MS (ESI, Pos.20 V) :445 (M + H)+。
[0115] 実施例 12 (16)： 4—ブトキシ N— [3—（1一へキシルビペリジン 4 ィル）ベンジ ル]ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 16)
HPLC保持時間： 3.76分； MS(ESI, Pos.20 V) :487(M + H)+。
実施例 12(17) :4 クロロー N— [3—（1 へキシルビペリジン 4 ィル）ベンジル ]ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 17)
HPLC保持時間： 3.57分； MS (ESI, Pos.20 V) :449(M + H)+。
実施例 12(18):5 クロロー N—[3—(l へキシルビペリジン 4 ィル）ベンジル ]— 3 メチル 1 ベンゾチォフェン 2 スルホンアミド（化合物 12— 18) HPLC保持時間： 3.76分； MS(ESI, Pos.20 V) :519(M + H)+。
実施例 12(19):Ν—[3—(1 へキシルビペリジン 4 ィル）ベンジル] 4 プロ ピルベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 19)
HPLC保持時間： 3.69分； MS (ESI, Pos.20 V) :457(M + H)+。
実施例 12(20):Ν—[3—(1 へキシルビペリジン一 4一ィル）ベンジル]一 1 , 1， 一 ビフエ-ル 4 スルホンアミド（化合物 12— 20)
HPLC保持時間： 3.70分； MS(ESI, Pos.20 V) :491 (M + H)+。
[0116] 実施例 12(21) :5 クロロー N— [3— (1—へキシルビペリジンー4 ィル）ベンジル ]チォフェン 2—スルホンアミド（化合物 12— 21)
HPLC保持時間： 3.59分； MS (ESI, Pos.20 V) :455(M + H)+。
実施例 12 (22) :Ν—(3— {1— [4— (ジェチルァミノ）ベンジル]ピぺリジン 4ーィ ル}ベンジル） 4ーメトキシベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 22)
HPLC保持時間： 3.10分； MS (ESI, Pos.20 V) :522(M + H)+。
実施例 12 (23) :4 ブトキシー N—（3— {1 [4 （ジェチルァミノ）ベンジル]ピペリ ジン 4 ィル }ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 23)
HPLC保持時間： 3.37分； MS (ESI, Pos.20 V) :564(M + H)+。
実施例 12(24):4 クロロー N—（3— {1 [4 （ジェチルァミノ）ベンジル]ピベリジ ン 4 ィル }ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 24)
HPLC保持時間： 3.18分； MS (ESI, Pos.20 V) :526(M + H)+。
実施例 12(25) :N—（4 {[(3— {1 [4 （ジェチルァミノ）ベンジル]ピぺリジン 4ーィル }ベンジル）ァミノ]スルホ-ル }フエ-ル）ァセトアミド（化合物 12— 25) HPLC保持時間： 2.96分； MS (ESI, Pos.20 V) :549(M + H)+。
[0117] 実施例 12(26) :5 クロロー N—（3— {1 [4 （ジェチルァミノ）ベンジル]ピベリジ ン 4 ィル }ベンジル） - 3 メチル 1 ベンゾチォフェン一 2 スルホンアミド（ィ匕 合物 12— 26)
HPLC保持時間： 3.38分； MS (ESI, Pos.20 V) :596(M + H)+。
実施例 12 (27)： Ν-(3-{1-[4- (ジェチルァミノ）ベンジル]ピぺリジン 4ーィ ル}ベンジル） 4 プロピルベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 27)
HPLC保持時間： 3.33分； MS (ESI, Pos.20 V) :534(M + H)+。
実施例 12 (28)： N—（3— { 1 [4 （ジェチルァミノ）ベンジル]ピぺリジン 4ーィ ル}ベンジル） 1, 1，一ビフエ-ルー 4—スルホンアミド（ィ匕合物 12— 28)
HPLC保持時間： 3.33分； MS (ESI, Pos.20 V) :568(M + H)+。
実施例 12(29) :5 クロロー N—（3— {1 [4 （ジェチルァミノ）ベンジル]ピベリジ ン 4 ィル }ベンジル）チォフェン— 2 スルホンアミド（化合物 12— 29)
HPLC保持時間： 3.20分； MS (ESI, Pos.20 V) :532(M + H)+。
実施例 12(30) :4—メトキシー？^ー（3—{1 [(1ーメチルー111ーィンドールー3— ィル)メチル]ピぺリジン 4ーィル }ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 3
0)
HPLC保持時間： 3.48分； MS (ESI, Pos.20 V) :504(M + H)+。
[0118] 実施例 12(31) :4—ブトキシー？^ー（3—{1 [(1ーメチルー111ーィンドールー3— ィル)メチル]ピぺリジン 4ーィル }ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 3 1)
HPLC保持時間： 3.73分； MS(ESI, Pos.20 V) :546(M + H)+。
実施例 12(32) :4—クロロー？^ー（3—{1 [(1ーメチルー111ーィンドールー3—ィ ル)メチル]ピぺリジン— 4 ィル }ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 32) HPLC保持時間： 3.55分； MS (ESI, Pos.20 V) :508(M + H)+。
実施例 12(33)： N— (4— {[(3— {1— [(1—メチル 1H—インドール— 3—ィル)メ チル]ピぺリジンー4ーィル }ベンジル）ァミノ]スルホ-ル }フヱ-ル）ァセトアミド（ィ匕合 物 12— 33)
HPLC保持時間： 3.32分； MS(ESI, Pos.20 V) :531 (M + H)+。
実施例 12(34) :5 クロロー 3—メチルー N— (3— {1—[(1ーメチルー 1H—インド 一ルー 3—ィル）メチル]ピぺリジン一 4—ィル }ベンジル） - 1 ベンゾチォフェン一 2 ースルホンアミド (化合物 12— 34)
HPLC保持時間： 3.73分； MS(ESI, Pos.20 V) :578(M + H)+。
実施例 12(35):Ν—(3— {1— [(1 メチル 1 H インドール 3 ィル)メチル]ピ ペリジン 4ーィル }ベンジル） 4 プロピルベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 3
5)
HPLC保持時間： 3.67分； MS (ESI, Pos.20 V) :516(M + H)+。
実施例 12(36):Ν—(3— {1— [(1 メチル 1 H インドール 3 ィル)メチル]ピ ペリジン一 4—ィル }ベンジル） 1, 1， 一ビフエ-ルー 4—スルホンアミド（ィ匕合物 12 -36)
HPLC保持時間： 3.68分； MS (ESI, Pos.20 V) :550(M + H)+。
実施例 12(37) :5 クロロー N— (3— {1—[(1ーメチルー 1H—インドールー 3—ィ ル)メチル]ピぺリジン 4 ィル }ベンジル）チォフェン 2 スルホンアミド（化合物 1
2-37)
HPLC保持時間： 3.57分； MS(ESI, Pos.20 V) :514(M + H)+。
実施例 12 (38)： N—（3— {1 [3—（4 tert ブチルフエ-ル） 2 メチルプロピ ル]ピぺリジン 4 ィル }ベンジル） - 4 メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物 12
-38)
HPLC保持時間： 3.80分； MS (ESI, Pos.20 V) :549(M + H)+。
実施例 12 (39) :4 ブトキシー N—（3— {1 [3—（4 tert ブチルフエ-ル） 2 メチルプロピル]ピぺリジンー4ーィル }ベンジル）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 1
2-39) HPLC保持時間： 4.01分； MS (ESI, Pos.20 V) :591 (M + H)+。
実施例 12 (40)： N—（3— {1 [3—（4 tert ブチルフエ-ル） 2 メチルプロピ ル]ピぺリジン 4 ィル }ベンジル） 4 クロ口ベンゼンスルホンアミド（化合物 12—
40)
HPLC保持時間： 3.86分； MS (ESI, Pos.20 V) :553(M + H)+。
[0120] 実施例 12 (41)： N—（4 { [ (3— {1 [3—（4 tert ブチルフエ-ル） 2—メチ ルプロピル]ピぺリジン— 4—ィル }ベンジル）ァミノ]スルホ-ル }フエ-ル）ァセトアミド (化合物 12— 41)
HPLC保持時間： 3.65分； MS (ESI, Pos.20 V) :576(M + H)+。
実施例 12(42)： N— (3— {1 [3—（4—tert ブチルフエ-ル）ー2 メチルプロピ ル]ピぺリジン 4 ィル }ベンジル） 4 プロピルベンゼンスルホンアミド（化合物 1
2-42)
HPLC保持時間： 3.97分； MS (ESI, Pos.20 V) :561 (M + H)+。
実施例 12(43)： N- (3-{1-[3- (4—tert ブチルフエ-ル）ー2 メチルプロピ ル]ピぺリジン一 4—ィル }ベンジル） 1, 1， 一ビフエ-ルー 4—スルホンアミド（ィ匕合 物 12— 43)
HPLC保持時間： 3.95分； MS (ESI, Pos.20 V) :595 (M + H)+。
実施例 12(44)： N— {3— [1— (2 クロ口ベンジル）ピぺリジン一 4—ィル]ベンジル }一 4ーメトキシベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 44)
HPLC保持時間： 3.41分； MS (ESI, Pos.20 V) :485 (M + H)+。
実施例 12(45):4—ブトキシー？^ー{3—[1ー（2—クロ口ベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ベンジル }ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 45)
HPLC保持時間： 3.67分； MS (ESI, Pos.20 V) :527(M + H)+。
[0121] 実施例 12(46) :4 クロロー N—{3— [1— (2 クロ口ベンジル）ピぺリジンー4ーィ ル]ベンジル }ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 46)
HPLC保持時間： 3.49分； MS (ESI, Pos.20 V) :489(M + H)+。
実施例 12(47) :5 クロロー N—{3— [1— (2 クロ口ベンジル）ピぺリジンー4ーィ ル]ベンジル } - 3 メチル 1 ベンゾチォフェン一 2 スルホンアミド（化合物 12— 47)
HPLC保持時間： 3.70分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 559 (M + H)+。
実施例 12 (48)： Ν- {3 - [1 - (2-クロ口ベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ベンジル
}一 4 プロピルベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 48)
HPLC保持時間： 3.61分； MS (ESI, Pos. 20 V) :497 (M + H)+。
実施例 12 (49) :Ν—{3—[1—(2 クロ口ベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ベンジル
} - 1, 1，一ビフエ-ルー 4—スルホンアミド（ィ匕合物 12— 49)
HPLC保持時間： 3.64分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 531 (M + H)+。
実施例 12 (50) : 5 クロロー N—{3— [1— (2 クロ口ベンジル）ピぺリジンー4ーィ ル]ベンジル }チォフェン— 2 スルホンアミド（化合物 12— 50)
HPLC保持時間： 3.52分； MS (ESI, Pos. 20 V) :495 (M + H)+。
[0122] 実施例 12 (51) :4—メトキシ—N— [3— (1 ネオペンチルビペリジンー4 ィル）ベ ンジル]ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 51)
HPLC保持時間： 3.32分； MS (ESI, Pos. 20 V) :431 (M + H)+。
実施例 12 (52) :4 ブトキシ—N— [3—（1 ネオペンチルビペリジンー4 ィル）ベ ンジル]ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 52)
HPLC保持時間： 3.64分； MS (ESI, Pos. 20 V) :473 (M + H)+。
実施例 12 (53)： N—[3—（1 ネオペンチルビペリジンー4 ィル）ベンジル ]ー4 プロピルベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 53)
HPLC保持時間： 3.56分； MS (ESI, Pos. 20 V) :443 (M + H)+。
実施例 12 (54)： N—[3—（1 ネオペンチルビペリジンー4 ィル）ベンジル ] 1, 1， -ビフエ-ル 4 スルホンアミド（化合物 12— 54)
HPLC保持時間： 3.56分； MS (ESI, Pos. 20 V) :477 (M + H)+。
実施例 12 ( 55)： 4—メトキシ Ν—{3—[1—(4 フエノキシベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ベンジル }ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 55)
HPLC保持時間： 3.59分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 543 (M + H)+。
[0123] 実施例 12 (56) :4—ブトキシ N—{3— [1—（4 フエノキシベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ベンジル }ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 56) HPLC保持時間： 3.83分； MS (ESI, Pos.20 V) :585 (M + H)+。
実施例 12(57) :4 クロロー N— {3— [1一（4 フエノキシベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ベンジル }ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 57)
HPLC保持時間： 3.68分； MS (ESI, Pos.20 V) :547(M + H)+。
実施例 12(58):N— {4 [({3— [1一（4 フエノキシベンジル）ピぺリジン 4ーィ ル]ベンジル }ァミノ）スルホ -ル]フエ-ル}ァセトアミド（化合物 12— 58)
HPLC保持時間： 3.46分； MS (ESI, Pos.20 V) :570(M + H)+。
実施例 12(59) :5 クロロー 3 メチル Ν—{3—[1—(4 フエノキシベンジル）ピ ペリジン一 4—ィル]ベンジル ベンゾチォフェン一 2—スルホンアミド（ィ匕合物 1
2-59)
HPLC保持時間： 3.86分； MS (ESI, Pos.20 V) :617(M + H)+。
実施例 12(60)： N—{3— [1— (4—フエノキシベンジル）ピぺリジンー4 ィル]ベン ジル } 4 プロピルベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 60)
HPLC保持時間： 3.77分； MS(ESI, Pos.20 V) :555(M + H)+。
実施例 12(61):Ν—{3—[1—(4 フエノキシベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ベン ジル }— 1, 1，一ビフエ-ルー 4—スルホンアミド（ィ匕合物 12— 61)
HPLC保持時間： 3.79分； MS(ESI, Pos.20 V) :589(M + H)+。
実施例 12(62) :5 クロロー N— {3— [1一（4 フエノキシベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ベンジル }チォフェン 2—スルホンアミド（ィ匕合物 12— 62)
HPLC保持時間： 3.68分； MS (ESI, Pos.20 V) :553(M + H)+。
実施例 12(63)： N—{3— [1— (3 クロロー 4ーメトキシベンジル）ピぺリジンー4 ィル]ベンジル } - 4 メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 63)
HPLC保持時間： 3.42分； MS (ESI, Pos.20 V) :515(M + H)+。
実施例 12 (64)： 4 ブトキシ—Ν—{3—[1—(3 クロロー 4ーメトキシベンジル）ピ ペリジン 4 ィル]ベンジル }ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 64)
HPLC保持時間： 3.68分； MS (ESI, Pos.20 V) :557(M + H)+。
実施例 12(65) :4 クロロー N—{3— [1— (3 クロロー 4ーメトキシベンジル）ピペリ ジン 4 ィル]ベンジル }ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 65) HPLC保持時間： 3.51分； MS(ESI, Pos.20 V) :519(M + H)+。
[0125] 実施例 12 (66)： N—{4— [({3— [1—（3 クロロー 4ーメトキシベンジル）ピぺリジン
- 4 ィル]ベンジル }ァミノ）スルホ -ル]フエ-ル}ァセトアミド（化合物 12— 66) HPLC保持時間： 3.28分； MS (ESI, Pos.20 V) :542 (M + H)+。
実施例 12(67) :5 クロロー N—{3— [1— (3 クロロー 4ーメトキシベンジル）ピペリ ジン一 4—ィル]ベンジル } 3—メチル 1—ベンゾチォフェン一 2—スルホンアミド（ 化合物 12— 67)
HPLC保持時間： 3.70分； MS(ESI, Pos.20 V) :589(M + H)+。
実施例 12(68)： N—{3— [1— (3 クロロー 4ーメトキシベンジル）ピぺリジンー4 ィル]ベンジル } 4 プロピルベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 68)
HPLC保持時間： 3.64分； MS (ESI, Pos.20 V) :527(M + H)+。
実施例 12(69)： N—{3— [1— (3 クロロー 4ーメトキシベンジル）ピぺリジンー4 ィル]ベンジル }— 1, 1， ビフエ-ルー 4—スルホンアミド（ィ匕合物 12— 69)
HPLC保持時間： 3.66分； MS (ESI, Pos.20 V) :561 (M + H)+。
実施例 12(70) :5 クロロー N—{3— [1— (3 クロロー 4ーメトキシベンジル）ピペリ ジン 4 ィル]ベンジル }チォフェン— 2 スルホンアミド（化合物 12— 70)
HPLC保持時間： 3.53分； MS (ESI, Pos.20 V) :525(M + H)+。
[0126] 実施例 12(71)： N—{3— [1— (4 クロ口ベンジル）ピぺリジンー4 ィル]ベンジル }一 4ーメトキシベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 71)
HPLC保持時間： 3.44分； MS (ESI, Pos.20 V) :485 (M + H)+。
実施例 12(72) :4 ブトキシ—N— {3— [1一（4 クロ口ベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ベンジル }ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 72)
HPLC保持時間： 3.71分； MS(ESI, Pos.20 V) :527(M + H)+。
実施例 12(73) :4 クロロー N—{3— [1— (4 クロ口ベンジル）ピぺリジンー4ーィ ル]ベンジル }ベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 73)
HPLC保持時間： 3.52分； MS (ESI, Pos.20 V) :489(M + H)+。
実施例 12(74):N— {4 [({3— [1一（4 クロ口ベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ベ ンジル }ァミノ）スルホ -ル]フエ-ル}ァセトアミド（化合物 12— 74) HPLC保持時間： 3.28分； MS (ESI, Pos.20 V) :512(M + H)+。
実施例 12(75) :5 クロロー N— {3— [1— (4 クロ口ベンジル）ピぺリジンー4ーィ ル]ベンジル } - 3 メチル 1 ベンゾチォフェン一 2 スルホンアミド（化合物 12—
75)
HPLC保持時間： 3.70分； MS(ESI, Pos.20 V) :559(M + H)+。
[0127] 実施例 12(76)： N—{3— [1— (4 クロ口ベンジル）ピぺリジンー4 ィル]ベンジル }一 4 プロピルベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 76)
HPLC保持時間： 3.65分； MS (ESI, Pos.20 V) :497(M + H)+。
実施例 12(77):Ν—{3—[1—(4 クロ口ベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ベンジル }-1, 1， ビフエ-ル - 4 スルホンアミド（化合物 12— 77)
HPLC保持時間： 3.66分； MS (ESI, Pos.20 V) :531 (M + H)+。
実施例 12(78) :5 クロロー N—{3— [1— (4 クロ口ベンジル）ピぺリジンー4ーィ ル]ベンジル }チォフェン— 2 スルホンアミド（化合物 12— 78)
HPLC保持時間： 3.53分； MS (ESI, Pos.20 V) :495 (M + H)+。
実施例 12(79) :N— (3— {1— [(1, 5 ジメチルー 3—ォキソ—2 フエ-ルー 2, 3 -ジヒドロ 1H ピラゾール 4 ィル)メチル]ピぺリジン 4 ィル }ベンジル） - 4 ーメトキシベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 79)
HPLC保持時間： 3.26分； MS (ESI, Pos.20 V) :561 (M + H)+。
実施例 12(80) :N— (3— {1— [(1, 5 ジメチルー 3—ォキソ—2 フエ-ルー 2, 3 -ジヒドロ 1H ピラゾール 4 ィル)メチル]ピぺリジン 4 ィル }ベンジル） - 4 プロピルベンゼンスルホンアミド（化合物 12— 80)
HPLC保持時間： 3.47分； MS (ESI, Pos.20 V) :573 (M + H)+。
実施例 12(81) :N— (3— {1— [(1, 5 ジメチルー 3—ォキソ—2 フエ-ルー 2, 3 -ジヒドロ 1H ピラゾール 4 ィル)メチル]ピぺリジン 4 ィル }ベンジル） - 1 , 1，一ビフエ-ルー 4—スルホンアミド（ィ匕合物 12— 81)
HPLC保持時間： 3.49分； MS (ESI, Pos.20 V) :607(M + H)+。
[0128] 実施例 13 :6 （ジメチルァミノ）—N—{3— [1— (2—メチルー 4 フエ-ルペンチル )ピぺリジン 4 ィル]ベンジル }ナフタレン 2 スルホンアミド（化合物 13) [化 33]
Figure imgf000064_0001
化合物 10 (4.3 mg)のジクロロメタン（0.3 mL)溶液に、 2—ジメチルァミノナフタレン —6—スルホ-ルクロライド（4.9 mg)およびピリジン（0.030 mL)を加えて 23時間振盪 した。反応液にトリスアミン榭脂（ァルゴノートテクノロジ一社製、カタログ番号: 800229 、 34 mg、 0.113 mmol)を加えて室温で 3時間振盪し、ろ過した。得られたろ液を濃縮 し、下記物性値を有する標題ィ匕合物 (5.8 mg)を得た。
HPLC保持時間： 3.67分；\« 31, Pos.20 V) :584(M + H)+。
実施例 13(1)〜実施例 13 (18)
化合物 10またはその代わりに相当するアミン化合物を用いて、 2—ジメチルアミノナ フタレン 6—スルホ-ルクロライドまたはその代わりに相当するスルホ-ルクロライド 化合物を用いて、実施例 13と同様の操作に付し、以下に示す化合物を得た。
実施例 13(1) :6- (ジメチルァミノ） -N- (3— {1— [(3—メチルチェン— 2—ィル） メチル]ピぺリジン 4 ィル }ベンジル）ナフタレン 2 スルホンアミド（化合物 13— 1)
HPLC保持時間： 3.43分； MS(ESI, Pos.20 V) :534(M + H)+。
実施例 13 (2) :6 （ジメチルァミノ） -N-[3- (1一へキシルビペリジン 4 ィル） ベンジル]ナフタレン 2 スルホンアミド（化合物 13— 2)
HPLC保持時間： 3.51分； MS(ESI, Pos.20 V) :508(M + H)+。
実施例 13 (3)： Ν-(3-{1-[4- (ジェチルァミノ）ベンジル]ピぺリジン 4ーィル } ベンジル） -6- (ジメチルァミノ）ナフタレン一 2—スルホンアミド（ィ匕合物 13— 3)
HPLC保持時間： 3.15分； MS (ESI, Pos.20 V) :585 (M + H)+。
実施例 13 (4) :6 （ジメチルァミノ） -N- (3—{1 [(1ーメチルー 1H—インドール
- 3 ィル)メチル Ίピぺリジン一 4 ィル }ベンジル）ナフタレン一 2 スルホンアミド（ 化合物 13 -4)
HPLC保持時間： 3.51分； MS(ESI, Pos.20 V) :567(M + H)+。
実施例 13 (5)： Ν-(3-{1-[3- (4—tert ブチルフエ-ル） 2 メチルプロピ ル]ピぺリジン— 4—ィル }ベンジル）—6— (ジメチルァミノ）ナフタレン— 2—スルホン アミド (化合物 13— 5)
HPLC保持時間： 3.81分； MS (ESI, Pos.20 V) :612 (M + H)+。
[0130] 実施例 13 (6) :?^—{3—[1ー（2—クロロべンジル）ピぺリジンー4ーィル]べンジル} — 6 (ジメチルァミノ）ナフタレン 2 スルホンアミド（化合物 13— 6)
HPLC保持時間： 3.43分； MS (ESI, Pos.20 V) :548(M + H)+。
実施例 13 (7) :6 （ジメチルァミノ）—N—[3—（1 ネオペンチルビペリジンー4 ィル）ベンジル]ナフタレン 2 スルホンアミド（化合物 13— 7)
HPLC保持時間： 3.38分； MS (ESI, Pos.20 V) :494(M + H)+。
実施例 13 (8) :6 （ジメチルァミノ）—Ν—{3—[1— (4—フエノキシベンジル）ピペリ ジン 4 ィル]ベンジル }ナフタレン一 2 スルホンアミド（化合物 13— 8)
HPLC保持時間： 3.64分； MS (ESI, Pos.20 V) :606(M + H)+。
実施例 13 ( 9)： 6 (ジメチルァミノ） N— (3— {1— [(1, 5 ジメチル 3 ォキソ - 2—フエニル -2, 3-ジヒドロ 1H ピラゾール 4 ィル)メチル]ピぺリジン 4 —ィル }ベンジル）ナフタレン一 2—スルホンアミド（ィ匕合物 13— 9)
HPLC保持時間： 3.30分； MS (ESI, Pos.20 V) :624(M + H)+。
実施例 13(10):Ν—{3—[1—(3 クロロー 4ーメトキシベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ベンジル } 6 (ジメチルァミノ）ナフタレン— 2 スルホンアミド（化合物 13— 1 0)
HPLC保持時間： 3.48分； MS (ESI, Pos.20 V) :578(M + H)+。
[0131] 実施例 13 (11)： N—{3— [1— (4 クロ口ベンジル）ピぺリジンー4 ィル]ベンジル }— 6 (ジメチルァミノ）ナフタレン 2 スルホンアミド（化合物 13— 11)
HPLC保持時間： 3.48分； MS (ESI, Pos.20 V) :548(M + H)+。
実施例 13 (12) :4一（2—メトキシフエノキシ） N— {3— [1— (2—メチルー 4—フエ 二ルペンチル）ピぺリジン 4 ィル]ベンジル }ベンゼンスルホンアミド（化合物 13— 12)
HPLC保持時間： 3.79分； MS(ESI, Pos.20 V) :613(M + H)+。
実施例 13(13):N—[3—(l へキシルビペリジン一 4一ィル）ベンジル]一 4一 （ 2— メトキシフエノキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物 13— 13)
HPLC保持時間： 3.68分；\« 31, Pos.20 V) :537(M + H)+。
実施例 13(14):Ν—(3— {1— [4 （ジェチルァミノ）ベンジル]ピぺリジン 4ーィ ル}ベンジル） 4— (2—メトキシフエノキシ）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 13— 14
)
HPLC保持時間： 3.32分；\«^31, Pos.20 V) :614(M + H)+。
実施例 13 (15) :4—（2—メトキシフエノキシ） N— (3—{1 [(1ーメチルー 1H— インドール— 3—ィル）メチル]ピぺリジン— 4—ィル }ベンジル）ベンゼンスルホンアミ ド (化合物 13— 15)
HPLC保持時間： 3.65分；\« 31, Pos.20 V) :596(M + H)+。
[0132] 実施例 13 (16)： N—{3— [1— (2 クロ口ベンジル）ピぺリジンー4 ィル]ベンジル }— 4— (2 メトキシフエノキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物 13— 16)
HPLC保持時間： 3.60分；\« 31, Pos.20 V) :577(M + H)+。
実施例 13 (17)： N—{3— [1— (3 クロロー 4ーメトキシベンジル）ピぺリジンー4 ィル]ベンジル } 4— (2 メトキシフエノキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物 13— 1 7)
HPLC保持時間： 3.63分；\« 31, Pos.20 V) :607(M + H)+。
実施例 13(18):Ν—{3—[1—(4 クロ口ベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ベンジル }— 4— (2 メトキシフエノキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物 13— 18)
HPLC保持時間： 3.63分；\« 31, Pos.20 V) :577(M + H)+。
[0133] 実施例 14(1)〜実施例 14 (109)
化合物 1—1の代わりに相当するスルファモイルピリダジンィ匕合物を用いて、 2—フ エノキシエタノールの代わりに 3 フエニル 1 プロパノールまたは 3 ベンジルォ キシ— 1—プロパノールを用いて、実施例 3と同様の操作に付し、以下に示す化合物 を得た。 実施例 14 (1) : 3 クロ口一 N— [6— (3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ ベンゼンスルホンアミド（化合物 14 1)
[化 34]
Figure imgf000067_0001
HPLC保持時間： 3.99分； MS (ESI, Pos. 20 V) :404 (M + H)+。
実施例 14 (2) :4 クロ口— N— [6— (3 フエ-ルプロボキシ）—3 ピリダジ -ル] ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 2)
HPLC保持時間： 3.99分； MS (ESI, Pos. 20 V) :404 (M + H)+。
実施例 14 (3) :4 ェチル N— [6— (3 フエ-ルプロボキシ）—3 ピリダジ -ル] ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 3)
HPLC保持時間： 4.04分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 398 (M + H)+。
実施例 14 (4)： N— [6— (3 フエ-ルプロボキシ）—3 ピリダジ -ル]—4 プロピ ルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14 4)
HPLC保持時間： 4.14分； MS (ESI, Pos. 20 V) :412 (M + H)+。
実施例 14 (5) :4—イソプロピル— N— [6— (3 フエ-ルプロボキシ）—3 ピリダジ -ル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 5)
HPLC保持時間： 4.12分； MS (ESI, Pos. 20 V) :412 (M + H)+。
実施例 14 (6)： N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ-ル ]ー2 （トリフ ルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 6)
HPLC保持時間： 3.99分； MS (ESI, Pos. 20 V) :438 (M + H)+。
実施例 14 (7)： N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ -ル]ー4 （トリフ ルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 7)
HPLC保持時間： 4.06分； MS (ESI, Pos. 20 V) :438 (M + H)+。
実施例 14 (8) :4—メトキシ— N— [6— (3 フエ-ルプロボキシ）—3 ピリダジ -ル] ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 8) HPLC保持時間： 3.86分； MS (ESI, Pos. 20 V) :400 (M + H)+。
実施例 14 (9)： N- [4- ({ [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ -ル]ァミノ
}スルホ -ル）フ -ル]ァセタミド（ィ匕合物 14 9)
HPLC保持時間： 3.61分； MS (ESI, Pos. 20 V) :427 (M + H)+。
実施例 14 (10)： N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ -ル]メタンスルホ ンアミド (化合物 14 10)
HPLC保持時間： 3.54分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 308 (M + H)+。
[0135] 実施例 14 (11)： N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ -ル]エタンスル ホンアミド (化合物 14 11)
HPLC保持時間： 3.64分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 322 (M + H)+。
実施例 14 (12)： (E)—2 フエ-ル— N— [6— (3 フエ-ルプロボキシ）—3 ピリ ダジ -ル]エチレンスルホンアミド（化合物 14 12)
HPLC保持時間： 3.96分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 396 (M + H)+。
実施例 14 (13) : 5—メチルー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ-ル ]— 2 ピリジンスルホンアミド（化合物 14— 13)
HPLC保持時間： 3.78分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 385 (M + H)+。
実施例 14 (14)： N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ -ル] 3 （トリ フルォロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物 14 14)
HPLC保持時間： 4.07分； MS (ESI, Pos. 20 V) :454 (M + H)+。
実施例 14 (15)： N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ -ル] 4 （トリ フルォロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物 14 15)
HPLC保持時間： 4.08分； MS (ESI, Pos. 20 V) :454 (M + H)+。
[0136] 実施例 14 (16) :4— tert—ブチルー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダ ジ -ル]ベンゼンスルホンアミド（化合物 14 16)
HPLC保持時間： 4.21分； MS (ESI, Pos. 20 V) :426 (M + H)+。
実施例 14 (17) :4 ブチルー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ-ル ]ベンゼンスルホンアミド（化合物 14 17)
HPLC保持時間： 4.26分； MS (ESI, Pos. 20 V) :426 (M + H)+。 実施例 14 (18)： N- {2- [4- ({ [6- (3 フエニルプロポキシ） 3 ピリダジニル
]ァミノ }スルホ -ル）フ -ル]ェチル }ァセタミド（ィ匕合物 14 18)
HPLC保持時間： 3.57分； MS (ESI, Pos. 20 V) :455 (M + H)+。
実施例 14 ( 19)： 3 クロ口一 2 メチル N— [6— (3 フエ-ルプロボキシ） 3— ピリダジ -ル]ベンゼンスルホンアミド（化合物 14 19)
HPLC保持時間： 4.10分； MS (ESI, Pos. 20 V) :418 (M + H)+。
実施例 14 (20) : 2—メトキシー4ーメチルー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ -ル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14 20)
HPLC保持時間： 3.96分； MS (ESI, Pos. 20 V) :414 (M + H)+。
[0137] 実施例 14 (21) : 3, 5 ジクロロー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ -ル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14 21)
HPLC保持時間： 4.17分； MS (ESI, Pos. 20 V) :438 (M + H)+。
実施例 14 (22) :4 クロ口 2, 5 ジメチルー N— [6— (3 フエ-ルプロボキシ） 3 -ピリダジ -ル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 22)
HPLC保持時間： 4.22分； MS (ESI, Pos. 20 V) :432 (M + H)+。
実施例 14 (23) : 6 クロロー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ -ル] — 3 ピリジンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 23)
HPLC保持時間： 3.93分； MS (ESI, Pos. 20 V) :405 (M + H)+。
実施例 14 (24) : 2 （ブチルチオ） N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダ ジ -ル] 3 ピリジンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 24)
HPLC保持時間： 4.21分； MS (ESI, Pos. 20 V) :459 (M + H)+。
実施例 14 (25) : 5 （ジメチルァミノ） N— [6—（3—フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリ ダジ -ル] 1 ナフタレンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 25)
HPLC保持時間： 3.59分； MS (ESI, Pos. 20 V) :463 (M + H)+。
[0138] 実施例 14 (26)： N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ -ル] 5—（2— チェ-ルチオ） 2 チオフェンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 26)
HPLC保持時間： 4.24分； MS (ESI, Pos. 20 V) :490 (M + H)+。
実施例 14 (27)： N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ -ル] 5 （フエ 二ルチオ） 2 チオフェンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 27)
HPLC保持時間： 4.25分； MS (ESI, Pos. 20 V) :484 (M + H)+。
実施例 14 (28) :4 ブロモー N— [6- (3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジニル
]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 28)
HPLC保持時間： 4.03分； MS (ESI, Pos. 20 V) :448 (M + H)+。
実施例 14 (29) : 5-フルォロ 3 メチル N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3
-ピリダジ -ル] 1 ベンゾチォフェン 2 スルホンアミド（ィ匕合物 14— 29)
HPLC保持時間： 4.16分； MS (ESI, Pos. 20 V) :458 (M + H)+。
実施例 14 (30) : 2 クロロー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ -ル] ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 30)
HPLC保持時間： 3.93分； MS (ESI, Pos. 20 V) :404 (M + H)+。
[0139] 実施例 14 (31) : 3 フルオロー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ- ル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14 31)
HPLC保持時間： 3.89分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 388 (M + H)+。
実施例 14 (32) :4 フルオロー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ- ル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14 32)
HPLC保持時間： 3.87分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 388 (M + H)+。
実施例 14 (33) : 1, 1, 1—トリフルオロー N— [6— (3 フエ-ルプロポキシ）—3 ピ リダジ -ル]メタンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 33)
HPLC保持時間： 3.94分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 362 (M + H)+。
実施例 14 (34) : 5 クロロー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ -ル] — 2 チオフェンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 34)
HPLC保持時間： 4.01分； MS (ESI, Pos. 20 V) :410 (M + H)+。
実施例 14 (35) : 3 シァノー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ -ル] ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 35)
HPLC保持時間： 3.84分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 395 (M + H)+。
[0140] 実施例 14 (36)： N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ -ル] 3 （トリ フルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 36) HPLC保持時間： 4.04分； MS (ESI, Pos. 20 V) :438 (M + H)+。
実施例 14 (37)： N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ -ル] 4ービ- ルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14 37)
HPLC保持時間： 3.98分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 396 (M + H)+。
実施例 14 (38)： N—[6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ-ル ] 2 ナフ タレンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 38)
HPLC保持時間： 4.05分； MS (ESI, Pos. 20 V) :420 (M + H)+。
実施例 14 (39) : 3 フルオロー 4ーメチルー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ -ル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14 39)
HPLC保持時間： 4.00分； MS (ESI, Pos. 20 V) :402 (M + H)+。
実施例 14 (40) :4 フルオロー 2—メチル—N— [6— (3 フエ-ルプロボキシ）—3 ピリダジ -ル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14 40)
HPLC保持時間： 3.99分； MS (ESI, Pos. 20 V) :402 (M + H)+。
実施例 14 (41) : 3, 5 ジフルオロー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダ ジ -ル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 41 )
HPLC保持時間： 3.96分； MS (ESI, Pos. 20 V) :406 (M + H)+。
実施例 14 (42) : 3 クロロー 4ーメチルー N— [6— (3 フエ-ルプロポキシ）ー3— ピリダジ -ル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14 42)
HPLC保持時間： 4.09分； MS (ESI, Pos. 20 V) :418 (M + H)+。
実施例 14 (43) : 2, 5 ジメトキシ— N— [6— (3 フエ-ルプロボキシ）—3 ピリダ ジ -ル]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14 43)
HPLC保持時間： 3.87分； MS (ESI, Pos. 20 V) :430 (M + H)+。
実施例 14 (44) : 5 クロロー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ -ル] — 3 チオフェンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 44)
HPLC保持時間： 4.01分； MS (ESI, Pos. 20 V) :410 (M + H)+。
実施例 14 (45)： N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ-ル ] 2 チォ フェンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 45)
HPLC保持時間： 3.80分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 376 (M + H)+。 [0142] 実施例 14 (46)： N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ -ル] 5—（2— ピリジ -ル） 2 チオフェンスルホンアミド（ィ匕合物 14 - 46)
HPLC保持時間： 3.85分； MS (ESI, Pos. 20 V) :453 (M + H)+。
実施例 14 (47) : 3, 5 ジメチルー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ -ル] 4 イソキサゾ一ルスルホンアミド（ィ匕合物 14— 47)
HPLC保持時間： 3.81分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 389 (M + H)+。
実施例 14 (48) : 5 ブロモー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジニル ]—2 チオフェンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 48)
HPLC保持時間： 4.02分； MS (ESI, Pos. 20 V) :454 (M + H)+。
実施例 14 (49) : 5— [1ーメチルー 3 （トリフルォロメチル） 1H ピラゾールー 5— ィル] N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ-ル ] 2 チオフェンスル ホンアミド (化合物 14 49)
HPLC保持時間： 4.09分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 524 (M + H)+。
実施例 14 (50)： 5 クロ口一 3 メチル N— [6— (3 フエ-ルプロボキシ） 3— ピリダジ -ル] 1 ベンゾチォフェン 2 スルホンアミド（ィ匕合物 14— 50) HPLC保持時間： 4.27分； MS (ESI, Pos. 20 V) :474 (M + H)+。
[0143] 実施例 14 (51)： N— [5—（{ [6—（3 フエ-ルプロボキシ） 3 ピリダジ -ル]アミ ノ }スルホ -ル） 1 ナフチル]ァセタミド（ィ匕合物 14— 51)
HPLC保持時間： 3.65分； MS (ESI, Pos. 20 V) :477 (M + H)+。
実施例 14 (52) :4 ブロモー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジニル ] 3—（トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14 52)
HPLC保持時間： 4.18分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 516 (M + H)+。
実施例 14 (53) : 3 ブロモー N— [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ-ル ]ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 53)
HPLC保持時間： 4.02分； MS (ESI, Pos. 20 V) :448 (M + H)+。
実施例 14 (54)： 5 クロロー 2—メトキシ N—{2—[4—({ [6— (3—フエ-ルプロ ポキシ）— 3—ピリダジ -ル]アミノ}スルホ -ル）フ -ル]ェチル }ベンズァミド（ィ匕合 物 14 54) HPLC保持時間： 4.04分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 581 (M + H)+。
実施例 14 (55)： N- [6 - (3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ-ル ]ー2, 3 ジ ヒドロ 1, 4 ベンゾジォキシン 6 スルホンアミド（ィ匕合物 14— 55)
HPLC保持時間： 3.84分； MS (ESI, Pos. 20 V) :428 (M + H)+。
[0144] 実施例 14 (56) : 5— [ (4 クロ口フエ-ル）チォ]—N— [6— (3 フエ-ルプロポキ シ）一 3 ピリダジ -ル] 2 チオフェンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 56)
HPLC保持時間： 4.40分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 518 (M + H)+。
実施例 14 (57) : 5 クロロー 1, 3 ジメチルー N— [6— (3 フエ-ルプロボキシ） 3 -ピリダジ -ル] 1H ピラゾール 4 スルホンアミド（ィ匕合物 14— 57) HPLC保持時間： 3.71分； MS (ESI, Pos. 20 V) :422 (M + H)+。
実施例 14 (58) : 5—（2—メチルー 1, 3 チアゾールー 4 ィル） N— [6—（3 フ ェ-ルプロポキシ） 3 ピリダジ -ル] 2 チオフェンスルホンアミド（化合物 14— 58)
HPLC保持時間： 3.96分； MS (ESI, Pos. 20 V) :473 (M + H)+。
実施例 14 (59)： N- [6—（3 フエ-ルプロボキシ）ー3 ピリダジ-ル ]—3, 5 ビ ス（トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14 59)
HPLC保持時間： 4.21分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 506 (M + H)+。
実施例 14 (60)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル}
2—クロ口ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 60)
HPLC保持時間： 3.91分； MS (ESI, Pos. 20 V) :433 (M + H)+。
[0145] 実施例 14 (61)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-ル}
3—クロ口ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 61)
HPLC保持時間： 3.98分； MS (ESI, Pos. 20 V) :433 (M + H)+。
実施例 14 (62)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル}
4—クロ口ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 62)
HPLC保持時間： 3.99分； MS (ESI, Pos. 20 V) :433 (M + H)+。
実施例 14 (63)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル}
3 -フルォロベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 63) HPLC保持時間： 3.88分； MS (ESI, Pos.20 V) :417(M + H)+。 実施例 14(64)： N-{6-[3- (ペンジノレオキシ）プロポキシ] 4 -フルォロベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 64)
HPLC保持時間： 3.87分； MS (ESI, Pos.20 V) :417(M + H)+。 実施例 14(65)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 4 -ェチルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 65)
HPLC保持時間： 4.04分； MS (ESI, Pos.20 V) :427(M + H)+。
[0146] 実施例 14(66)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 4 -プロピルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 66)
HPLC保持時間： 4.18分； MS (ESI, Pos.20 V) :441 (M + H)+。 実施例 14(67)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 4—イソプロピルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 67) HPLC保持時間： 4.16分； MS (ESI, Pos.20 V) :441 (M + H)+。 実施例 14(68)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 2 - (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— e HPLC保持時間： 4.00分； MS (ESI, Pos.20 V) :467(M + H)+。 実施例 14(69)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 4 - (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— e HPLC保持時間： 4.06分； MS (ESI, Pos.20 V) :467(M + H)+。 実施例 14(70)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 2 -シァノベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 70)
HPLC保持時間： 3.85分； MS (ESI, Pos.20 V) :424(M + H)+。
[0147] 実施例 14(71)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 4—メトキシベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 71)
HPLC保持時間： 3.82分； MS (ESI, Pos.20 V) :429(M + H)+。 実施例 14(72)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] タンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 72)
HPLC保持時間： 3.55分； MS(ESI, Pos.20 V) :351 (M + H)+。 実施例 14(73)： (E) -N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ ] 3 ピリダジ -ル } -2-フエ-ルエチレンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 73)
HPLC保持時間： 3.96分； MS (ESI, Pos.20 V) :425(M + H)+。
実施例 14(74)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル} 5 メチル 2 ピリジンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 74)
HPLC保持時間： 3.71分； MS(ESI, Pos.20 V) :414(M + H)+。
実施例 14(75)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル} 5 クロ口一 2 チオフェンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 75)
HPLC保持時間： 4.01分； MS (ESI, Pos.20 V) :439(M + H)+。
[0148] 実施例 14(76)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-ル}
3 - (トリフルォロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 76)
HPLC保持時間： 4.11分； MS (ESI, Pos.20 V) :483 (M + H)+。
実施例 14(77)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル}
4 - (トリフルォロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 77)
HPLC保持時間： 4.09分； MS (ESI, Pos.20 V) :483 (M + H)+。
実施例 14(78)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル} 3- (トリフルォロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 78)
HPLC保持時間： 4.05分； MS (ESI, Pos.20 V) :467(M + H)+。
実施例 14(79)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル} 4 tert ブチルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14 79)
HPLC保持時間： 4.25分； MS (ESI, Pos.20 V) :455(M + H)+。
実施例 14(80)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル} 4 ブチルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14 80)
HPLC保持時間： 4.33分； MS (ESI, Pos.20 V) :455(M + H)+。
[0149] 実施例 14(81)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-ル} 4 -ビュルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 81)
HPLC保持時間： 3.97分； MS (ESI, Pos.20 V) :425(M + H)+。
実施例 14(82)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル} 2 メチル -2-プロパンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 82)
HPLC保持時間： 3.78分； MS(ESI, Pos.20 V) :379(M + H)+。
実施例 14 (83)： N-(2-{4-[({6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ダジ-ル}ァミノ）スルホ -ル]フエ-ル}ェチル）ァセタミド（ィ匕合物 14 83)
HPLC保持時間： 3.46分； MS (ESI, Pos.20 V) :484(M + H)+。
実施例 14(84)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ ] 3 ピリダジ-
2 -ナフタレンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 84)
HPLC保持時間： 4.04分； MS (ESI, Pos.20 V) :449(M + H)+。
実施例 14(85)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-
3 クロ口一 2 メチルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 85)
HPLC保持時間： 4.13分； MS (ESI, Pos.20 V) :447(M + H)+。
[0150] 実施例 14(86)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-
3 -フルォロ 4 メチルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 86)
HPLC保持時間： 3.98分； MS (ESI, Pos.20 V) :431 (M + H)+。
実施例 14(87)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-
4 -フルォロ 2 メチルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 87)
HPLC保持時間： 3.98分； MS (ESI, Pos.20 V) :431 (M + H)+。
実施例 14(88)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ- 3, 5 ジフルォロベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 88)
HPLC保持時間： 3.96分； MS (ESI, Pos.20 V) :435(M + H)+。
実施例 14(89)： N-{6-[3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ- 2 メトキシ 4 メチルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 89)
HPLC保持時間： 3.94分； MS (ESI, Pos.20 V) :444(M + H)+。
実施例 14(90)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ- 3 クロ口一 4 メチルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 90)
HPLC保持時間： 4.12分； MS (ESI, Pos.20 V) :447(M + H)+。
[0151] 実施例 14(91)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ- 3, 5 ジクロロベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 91) HPLC保持時間： 4.21分； MS (ESI, Pos. 20 V) :467 (M + H)+。
実施例 14 (92)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル}
2, 5 ジメトキシベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 92)
HPLC保持時間： 3.85分； MS (ESI, Pos. 20 V) :459 (M + H)+。
実施例 14 (93)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル}
4 クロ口一 2, 5 ジメチルベンゼンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 93)
HPLC保持時間： 4.28分； MS (ESI, Pos. 20 V) :461 (M + H)+。
実施例 14 (94)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル}
5 クロ口一 3 チオフェンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 94)
HPLC保持時間： 4.02分； MS (ESI, Pos. 20 V) :439 (M + H)+。
実施例 14 (95)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル}
6 クロ口一 3 ピリジンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 95)
HPLC保持時間： 3.91分； MS (ESI, Pos. 20 V) :434 (M + H)+。
実施例 14 (96)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-ル} 6 メチル - 2-ピリジンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 96)
HPLC保持時間： 3.41分； MS (ESI, Pos. 20 V) :414 (M + H)+。
実施例 14 (97)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル} 2- (ブチルチオ） 3 ピリジンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 97)
HPLC保持時間： 4.26分； MS (ESI, Pos. 20 V) :488 (M + H)+。
実施例 14 (98)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル} 2 -チオフェンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 98)
HPLC保持時間： 3.76分； MS (ESI, Pos. 20 V) :405 (M + H)+。
実施例 14 (99)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジニル} 5- (2 ピリジ-ル） 2 チオフェンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 99)
HPLC保持時間： 3.81分； MS (ESI, Pos. 20 V) :482 (M + H)+。
実施例 14 ( 100)： N— { 6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-ル} — 3, 5 ジメチル 4 イソキサゾ一ルスルホンアミド（化合物 14— 100)
HPLC保持時間： 3.76分； MS (ESI, Pos. 20 V) :418 (M + H)+。 [0153] 実施例 14 (101)： N— {6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-ル} — 5 ブロモ 2 チオフェンスルホンアミド（化合物 14— 101)
HPLC保持時間： 4.02分； MS (ESI, Pos. 20 V) :483 (M + H)+。
実施例 14 ( 102)： N— { 6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-ル} — 5 クロ口一 3 メチル 1 ベンゾチォフェン 2 スルホンアミド（化合物 14— 1 02)
HPLC保持時間： 4.35分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 503 (M + H)+。
実施例 14 ( 103)： N— { 6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-ル} 3 ブロモベンゼンスルホンアミド（化合物 14 103)
HPLC保持時間： 4.02分； MS (ESI, Pos. 20 V) :477 (M + H)+。
実施例 14 ( 104)： N— { 6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-ル} - 2, 3 ジヒドロ一 1, 4 ベンゾジォキシン一 6—スルホンアミド（ィ匕合物 14— 104) HPLC保持時間： 3.80分； MS (ESI, Pos. 20 V) :457 (M + H)+。
実施例 14 ( 105)： N— { 6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-ル} - 5- (2 チェ-ルチオ） 2 チオフェンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 105) HPLC保持時間： 4.29分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 519 (M + H)+。
[0154] 実施例 14 (106)： N- {6- [3- (ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-ル}
- 5- (フエ-ルチオ） 2 チオフェンスルホンアミド（ィ匕合物 14— 106)
HPLC保持時間： 4.34分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 513 (M + H)+。
実施例 14 ( 107)： N— { 6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-ル} 4 ブロモベンゼンスルホンアミド（化合物 14 107)
HPLC保持時間： 4.03分； MS (ESI, Pos. 20 V) :477 (M + H)+。
実施例 14 ( 108)： N— { 6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-ル} —5— (2—メチル 1, 3 チアゾール—4—ィル）—2 チオフェンスルホンアミド（ 化合物 14 108)
HPLC保持時間： 3.96分； MS (ESI, Pos. 20 V) : 502 (M + H)+。
実施例 14 ( 109)： N— { 6— [3 （ベンジルォキシ）プロポキシ] 3 ピリダジ-ル}
— 5 フルォロ 3 メチル 1 ベンゾチォフェン 2 スルホンアミド（ィ匕合物 14 109)
HPLC保持時間： 4.19分； MS (ESI, Pos. 20 V) :487 (M + H)+。
[0155] [生物学的実施例]
本発明化合物の 11 β HSD1阻害作用は、例えば、以下の実験によって証明さ れた。
全体の操作は、基本的な生物学的手法に基づき、常法となっている方法を活用し た。また、本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測 定精度の向上および Ζまたは測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実 験方法を示した。
生物学的実施例 1 :ヒト 11 β HSD1阻害活性測定
1— 1：ヒト 11 j8 HSD1組換え酵素の調製
ヒト 11 β— HSD1組換え酵素の調製は、 Elizabeth A. Walkerらの方法等を改変し て行なった（THE JOUNAL OF BILOGICAL CHEMISTRY, Vol.276, No.24, p21343 -21350, 2001; THE JOUNAL OF BILOGICAL CHEMISTRY, Vol.266, No.25, pl6 653-16658, 1991)。
[0156] 1 1 1 :ヒト l l j8— HSD1 cDNA断片および発現ベクターの調製
GeneBank accession code: NM_005525に基づいて設計した合成プライマー（pET21 5'および pET21CD 3'：上記文献に記載された表 1)を用いて、ヒト肝臓 cDNAライブ ラリーから PCR法により、ヒト 11 β -HSD1 cDNA断片（Ν末端から 23個のアミノ酸 を欠失させ、メチォニン、セリンおよびァラニンの 3アミノ酸を付加）を増幅した。増幅 した cDNA断片の遺伝子配列をサンガー法により確認後、大腸菌用発現ベクターに 連結し、組換え蛋白質発現用大腸菌 BL21 (DE3)に形質転換した。
[0157] 1— 1— 2 :ヒト l l j8— HSD1組換え酵素の調製
形質転換した大腸菌を LB培地 (カルべ-シリン 50 μ g/mLを含有)を用いて、 37°C で振とう培養後（600nmでの吸光度が 0.5になるまで）、 IPTG (isopropyl- β -D- thiogal actopyranoside)を ImMになるように添カ卩し、 15°Cで 16時間振とう培養した。培養液 から大腸菌を回収し、可溶化緩衝液（Novagen社、 BugBusterTM、 Cat. No. 70584) を用いて可溶性蛋白画分を調製し、組換え酵素とした。 [0158] 1 2 :ヒト 11 18— HSD1阻害活性測定
1— 2— 1 :ヒト 11 |8 HSD1組換え酵素を用いた 11 |8 HSD1阻害活性測定 上記方法で調製したヒト 11 β HSD1組換え酵素を酵素源とし、補酵素 NADPH に依存したコルチゾン力 コルチゾールへの変換量を酵素免疫測定法にて測定した
96穴プレートに 100 Μ コルチゾン（DMSO (ジメチルスルホキシド）濃度 1% ; 2 0 μ LZゥエル）、本発明化合物（DMSO濃度 1%； 20 μ LZゥエル)および上記方法 で調製したヒト 11 β— HSD1組換え酵素（20 μ g protein; 140 μ LZゥエル）を加え、 37°Cで 5分間インキュベートした。次に、蒸留水で調製した 5mM NADPH (還元型 ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸； 20 μ LZゥエル）を加え、 37°Cで 40分 間インキュベートした。 100 μ mol/L カルべノキソロン含有ァセトニトリル（50 μ L/ ゥエル）を加え、コルチゾール酵素免疫測定法キット（Cortisol EIA kit (R&D) )を用 いて、コルチゾールを定量した。コルチゾールの定量はコルチゾール酵素免疫測定 法キットの添付文書に準じた方法で行なった。得られた測定値を用いて、添付文書 に準じて検量線を作成し、本発明化合物を添加したときのコルチゾール量から、本発 明化合物の 11 β—HSD1阻害率を算出した。
上記方法に従って、本発明化合物の 11 β HSD1阻害活性を測定したところ、例 えば、化合物 2の 11 β— HSD1に対する IC 値は 250ηΜであった。
50
[0159] 1— 2— 2 :ヒト腎ミクロソームを用いた 11 β—HSD2阻害活性測定
ヒト腎ミクロソームを酵素源として補酵素 NAD (ニコチンアミドアデニンジヌクレオチ ド）依存的なコルチゾールからコルチゾンへの変換量を液体クロマトグラフィー Zマス スぺタトロメトリー Zマススぺタトロメトリー (LC/MS/MS)法にて測定した。
ヒト腎ミクロソーム（KAC ;20mg protein/mL) 0.1mLに lOOmM Tris— HC1緩衝 溶液 (pH7.4) 9.9mLを加え、酵素溶液を調製した。 96穴プレートに、本発明化合物 (DMSO終濃度 10%； 20 μ LZゥエル）、酵素溶液（100 μ LZゥエル)および蒸留 水 (40 LZゥエル)を加え、 37°Cで 5分間インキュベートした。次に、蒸留水で調製 した 10mM NAD (20 iu LZゥェル）ぉょびl /^ M コルチゾール（DMSO終濃度 1 %； 20 μ LZゥエル）を加え、 37°Cで 60分間インキュベートした。次に 100 μ mol/L カルべノキソロン含有ァセトニトリル（50 μ LZゥヱル）を加え、 LCZMSZMS (液 体クロマトグラフィ一一タンデム質量分析計）によって、コルチゾンを定量した。 LCZ
MSZMSの条件は以下の通りである。
[0160] <HPLC条件 >
使用機器： API3000LCZMSZMS
カラム： YMC Pack CN、4.6xl50mm
'. lmLz mm
溶媒: A液：水
B液：ァセトニトリル
カラム温度： 20°C
[表 2]
Time (min) A液 B液
0 8 0 2 0
5. 0 4 0 6 0
5. 1 6 0 2 0
[0161] <MS条件 >
イオンィ匕法は大気圧化学イオンィ匕 (APCI)法を用いた。また、検出法は多重反応 モニタリング (MRM)法を用いた。その際の一次イオン化を m/z361、二次イオン化を m/zl63とした。ここで得られた二次イオン量の面積値で検量線を作成し、サンプル中 のコルチゾン濃度を定量した。このコルチゾン濃度力 本発明化合物の 11 β -HS D2阻害率を算出した。また、上記の検出条件を、一次イオン化を m/z363、二次ィォ ン化を m/zl21とすれば同様の方法でコルチゾールの検出も可能であるため、 11 18 HSD 1の阻害活性を測定する場合にも応用可能である。
1— 2—1および 1— 2— 2記載の方法で算出した 11 j8—HSD1および 11 j8—HS D2の阻害率より、本発明化合物の 11 β HSD1に対する選択性を測定することが できる。
[0162] [製剤例] 製剤例 1
3—メチルー N— [6—（3—フエ-ルプロボキシ）ピリダジンー3—ィル]ベンゼンスル ホンアミド（100g)、カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤、 20. Og)、ステ アリン酸マグネシウム (潤滑剤、 10. Og)、微結晶セルロース（870g)を常法により混 合した後打錠して、一錠中に 10mgの活性成分を含有する錠剤 10000錠を得た。
[0163] 製剤例 2
3—メチルー N— [6—（3—フエ-ルプロボキシ）ピリダジンー3—ィル]ベンゼンスル ホンアミド (200g)、マン-トール (2kg)、蒸留水（50L)を常法により混合した後、除 塵フィルターでろ過し、 5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20mgの活性成分を含有するアンプル 10000本を得た。
産業上の利用可能性
[0164] 本発明化合物は、 11 β HSD1阻害作用を有することから、副腎皮質ホルモン過 剰産生に起因する疾患の予防および Ζまたは治療剤として有用である。そのため、 本発明化合物は、医薬品として利用可能である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000083_0001
(式中、環 Aはさらに置換基を有していてもよい環状基を、 Xおよび Yは、それぞれ独 立して、結合手または主鎖の原子数 1〜8のスぺーサーを、
Figure imgf000083_0002
R2および R3は、それ ぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい環状基または置換基を有して いてもよい炭化水素基を表わす。なお、 Yで示される主鎖の原子数 1〜8のスぺーサ 一上の置換基は、 R2およびそれらが結合する原子と一緒になつて、置換基を有して いてもよい含窒素複素環を形成してもよい。）で示される化合物、その塩またはその 溶媒和物、またはそのプロドラッグ。
[2] 環 Aが置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン、置換基を有して 、てもよ 、ピリダジン、 または置換基を有して 、てもよ 、ピペリジンである請求の範囲第 1項記載の化合物。
[3] R1が置換基を有していてもよい 5員または 6員環状基である請求の範囲第 1項記載 の化合物。
[4] R2が水素原子である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[5] R3が置換基を有していてもよい芳香族環状基である請求の範囲第 1項記載の化合 物。
[6] 一般式 (I 2)
[化 2]
R1— X— < A2 )~~ -S-R3 (1-2)
(式中、環 A2はさらに置換基を有していてもよいピリダジン環を表わし、その他の記号 は請求の範囲第 1項記載と同じ意味を表わす。 )で示される請求の範囲第 1項記載 の化合物。
[7] Xがメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、 [化 3]
Figure imgf000084_0001
である請求の範囲第 6項記載の化合物。
[8] R1が置換基を有していてもよい 5— 8員環状基であり、 R3が置換基を有していてもよ
V、芳香族環状基である請求の範囲第 6項記載の化合物。
[9] 化合物が、 3—メチルー N— [6—（3—フエ-ルプロボキシ）ピリダジンー3—ィル] ベンゼンスルホンアミド、 N— {6— [3—（ベンジルォキシ）プロポキシ]ピリダジン 3 ーィル } 3—メチルベンゼンスルホンアミド、 3—メチルー N— (6—{2—[メチル（フ ェ -ル）ァミノ]エトキシ }ピリダジン— 3—ィル）ベンゼンスルホンアミド、 N— (3— { 1— [ (3 メチルチェン 2 ィル)メチル]ピぺリジンー4ーィル }ベンジル）ー4 プロピ ルベンゼンスルホンアミドまたは N—{ 3—[ 1— (4 クロ口ベンジル）ピぺリジン一 4— ィル]ベンジル } 4 メトキシベンゼンスルホンアミドである請求の範囲第 1項記載の 化合物。
[10] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和 物、またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
[11] 11 β—HSD1阻害剤である請求の範囲第 10項記載の医薬組成物。
[12] 副腎皮質ホルモン過剰産生に起因する疾患の予防および Ζまたは治療剤である 請求の範囲第 11項記載の医薬組成物。
[13] 副腎皮質ホルモン過剰産生に起因する疾患が代謝性疾患である請求の範囲第 12 項記載の医薬組成物。
[14] 代謝性疾患が糖尿病である請求の範囲第 13項記載の医薬組成物。
[15] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和 物、またはそのプロドラッグとスルフォニル尿素系血糖降下薬、ビグアナイド系薬、 a ダルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン薬、 DPP4阻害 薬、 GLP— 1受容体作動薬、 β 3アドレナリン受容体作動薬、 PPAR作動薬、フイブ ラート系薬、 JNK阻害薬および糖尿病合併症治療薬カゝら選択される 1種以上とを組 み合わせてなる医薬。
[16] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和 物、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳 動物における 11 β HSD1を阻害する方法。
[17] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩またはその溶媒和 物、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳 動物における副腎皮質ホルモン過剰産生に起因する疾患の予防および Ζまたは治 療方法。
[18] 11 β HSD1阻害剤を製造するための、請求の範囲第 1項項記載の一般式 (I)で 示される化合物、その塩またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用。
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