WO2006093291A1 - １９－ノルビタミンｄ誘導体 - Google Patents
１９－ノルビタミンｄ誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2006093291A1 WO2006093291A1 PCT/JP2006/304150 JP2006304150W WO2006093291A1 WO 2006093291 A1 WO2006093291 A1 WO 2006093291A1 JP 2006304150 W JP2006304150 W JP 2006304150W WO 2006093291 A1 WO2006093291 A1 WO 2006093291A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- compound
- solution
- mmol
- added
- ethyl acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Definitions
- the present invention relates to a 16-ene 19-norvitamin D derivative having a hetero atom at the 22-position, which is useful as a pharmaceutical product.
- 1, 25- (O H) D has a strong differentiation-inducing activity against tumor cells and has a growth-suppressing action.
- 1, 25- (OH) D is a concentration that exerts an anticancer effect and also has a calcium concentration in serum.
- Non-Patent Document 1 discloses that the biological activity of a vitamin D derivative having a hydroxyethoxy group introduced at the 2-position of the A ring portion has a stronger activity than that of a natural ligand.
- 1, 25- (OH) D has a VDR affinity of 1, 25- (OH) D. 5 times, COS— Transcriptional activity in 7 is 30 times higher, and in the osteoclast fraction inducing action, the activity is about 100 times higher.
- 2MD having a structure in which the 19-exomethylene group of vitamin D is moved to the 2-position represented by the following structural formula (c) has a VDR affinity of 1, 25- (OH) D.
- Non-patent literature l Shimizu M et al, J Steroid Biochem Mol Biol, 2004, 89/90, 7 5-81
- the present invention has been made in view of the above problems, and its purpose is to clarify the enhancement of the pharmacological effect of the 1,25- (OH) D derivative and the side effect of hypercalcemia.
- the present inventor has structurally the following characteristics of the vitamin D derivative that enhances the differentiation-inducing action of cells with weak blood calcium increasing activity. I found out. [1] Introduction of a heteroatom (oxygen atom) at position 22 in the side chain of vitamin D, [2] Introduction of a double bond at positions 22–23, [3] D ring 16– 17 [4] Removal of 19-exomethylene group.
- the present inventors have found that a norbitamin D derivative having the three partial structures of [1], [3] and [4] out of the above four exhibits strong activity, and completes the present invention. It came to. More specifically, the present invention provides the following.
- X is a heteroatom
- n is an integer from 1 to 4.
- R is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, X is a heteroatom, n Indicates an integer from 1 to 4.
- An osteoporosis therapeutic agent, an anticancer agent, an autoimmune disease therapeutic agent, a rickets therapeutic agent, or osteomalacia comprising the 19 norvitamin D derivative according to any one of (7) to (9) as an active ingredient Therapeutic drugs.
- the 19-nor vitamin D derivative of the present invention is structurally [1] introduction of a heteroatom (oxygen or iow atom) into the 22-position of the side chain of vitamin D; [3] D ring Part 16—A structure that combines three partial structures: introduction of a double bond at positions 17 and [4] removal of the 19-exomethylene group.
- introduction of a double bond at positions 17 and [4] removal of the 19-exomethylene group is improved.
- the compound of the above structural formula (lb) has particularly strong activity.
- the 19 norvitamin D derivative of the present invention is particularly preferably used as an osteoporosis therapeutic agent, an anticancer agent, an autoimmune disease therapeutic agent, a rickets therapeutic agent, or an osteomalacia therapeutic agent. I'll do it.
- the CD ring synthon and the A ring part are separately synthesized, and the 19-norvitamin D skeleton is produced by a coupling reaction, followed by structural modification at the 2-position.
- the 19-norvitamin D derivative having a substituent at the 2-position can be easily produced.
- FIG. 1 is a diagram showing the evaluation of transcription activation ability of vitamin D derivatives represented by structural formulas (lla) and (12a).
- FIG. 2 is a diagram showing the evaluation of transcription activation ability of vitamin D derivatives represented by structural formulas (l ib) and (12b).
- FIG. 3 shows the evaluation of 1, 25- (OH) D and 2MD for osteoclast differentiation.
- FIG. 4 is a graph showing the evaluation of osteoclast differentiation of vitamin D derivatives represented by structural formulas (11a) and (12a).
- FIG. 5 is a graph showing the evaluation of osteoclast differentiation of vitamin D derivatives represented by structural formulas (l ib) and (12b).
- FIG. 6 is a graph showing the inhibitory effect of 2-substituted 19 norvitamin D derivatives on mature rod cells.
- FIG. 7 is a graph showing the biological activity of a 2-substituted 19 norvitamin D derivative.
- FIG. 8 is a graph showing evaluation of VDR binding activity of vitamin D derivatives represented by structural formulas (15a) and (15b).
- FIG. 9 is a graph showing evaluation of VDR binding activity of vitamin D derivatives represented by structural formulas (16a) and (16b).
- FIG. 10 is a graph showing evaluation of VDR binding activity of vitamin D derivatives represented by structural formulas (17a) and (17b).
- FIG. 11 is a diagram showing the evaluation of transcription activation ability of vitamin D derivatives represented by structural formulas (15a) and (15b).
- FIG. 12 is a diagram showing the evaluation of transcriptional activity of vitamin D derivatives represented by structural formulas (16a) and (16b).
- FIG. 13 is a graph showing the evaluation of transcriptional activity of vitamin D derivatives represented by structural formulas (17a) and (17b).
- vitamin D derivative of the present invention (hereinafter also simply referred to as vitamin D derivative)
- the vitamin D derivatives represented by the general formulas (1) and (2) were synthesized separately from the CD ring synthon and the A ring part, respectively, and the 19-nor vitamin D skeleton was constructed by a coupling reaction. Can be manufactured by structural modification.
- CD ring synthons represented by structural formulas (3 la) and (3 lb) , 11 steps or 12 steps.
- the diol (21) In the diol (21), the primary hydroxyl group is tosylated, and the hydroxyl group at the 8-position is protected with TBS to obtain a compound (22), which is then converted into an aldehyde (23) with DMSO acid. The aldehyde form (23) is attached to oxygenate to form 20 keto form (24), and the keto group is reduced to obtain 20 alcohol form (7).
- the ratio of isomers was about 8: 1, and many 20-epide forms were synthesized.
- a hydroxyl group is stereoselectively introduced into the 16-position with selenium dioxide ZT BHP to give compound (27a).
- the 20R form of thiocarbonate (28b) is obtained by subjecting compound (27a) to Swern oxidation followed by NaBH.
- the 20S form (28a) of the thiocarbonate form is introduced into the methyl ester form (29a) by introducing a side chain unit into the ethyl bromoacetate under alcoholysis conditions and treating the resulting carboxylic acid with diazomethane.
- the methyl ester compound is converted into a diol compound (30a) by removing the protecting group at the 8-position after introducing a jetyl group by Grignard reaction.
- the 8th alcohol is swern oxidized to a ketone body, and finally the 25th hydroxyl group is protected to obtain the 20S form (3 la).
- a 22-thia 19 norvitamin D analog is synthesized by a coupling reaction between the synthesized CD ring synthon and the A ring phosphine oxide. Coupling of the 20S form (31 a) of CD ring synthon and the A ring phosphine oxide form (32) by using LiHMDS as the base, the 19 nor form (ratio of the 2-position isomer: about 3: 2) (33a) is obtained.
- the 19-nor compound (33a) selectively removes the TMS group under acidic conditions under acetic acid and leads to the 2-alcohol compound (34a).
- vitamin D derivatives represented by the general formulas (3) and (4) a CD ring synthon and an A ring part are separately synthesized, and a 19-nor vitamin D derivative is produced by a coupling reaction. be able to.
- an example of the manufacturing method will be specifically described.
- (20S) -22 thia-19, 24 Dinorvitamin D derivative (15a) is converted into (20R) -22 thia-19,24 dinorvitamin D derivative (15b) by the seven steps from structural formula (28a). From formula (28b), it can be produced by the following method in 7 steps.
- (20S) -22 thia-19 norvitamin D derivative (16a) is represented by the structural formula (28a) to about 7 from (20R) -22 thia-19 norvitamin D derivative (16b) From 28b), it can be produced by the following method in 7 steps.
- (20S) —22 thia-24 homo-19 norvitamin D derivative (17a) is composed of (20R) -22 thia-24 homo-19 norvitamin D derivative (1b) according to the structural formula (28) through 7 steps. From (28b), it can be produced by the following method in 7 steps. [0056] [Chemical 20]
- (20S) -2 ⁇ -methyl-2 j8-hydroxy 19 norvitamin D derivative (18a), (20 S) -2 j8-methyl-2 ⁇ hydroxy-19 norvitamin D derivative (19a) It can be produced by the following method by a coupling reaction of a 20S form (31a) of a synthon and an A ring phosphine oxide form (54).
- (20R) -2 j8-methyl-2 ⁇ -hydroxy 19 nor vitamin D derivative (19b) It can be produced by the following method by coupling reaction of 20R form (31b) and A ring phosphine oxide form (54).
- the 20S isomer (20a) (64a) and 20R isomer (64b) of the CD ring synthon were prepared by the following 9 steps including the 20S isomer (20a isomer (25a), 20R isomer (25b) force). Coupling reaction with A-ring phosphinoxide (40) gave (20S) -22-oxa-19 norvitamin D derivative (2 Oa), (20R) -22-oxa 19 norvitamin D derivative (20b) Manufacturing.
- the vitamin D derivative of the present invention can be used as an osteoporosis therapeutic agent, an anticancer agent, an autoimmune disease therapeutic agent, a rickets therapeutic agent, or an osteomalacia therapeutic agent (hereinafter also referred to as “therapeutic agent”).
- the therapeutic agent contains the necessary additives, and in accordance with conventional methods, solid oral preparations, oral liquid preparations, or parenteral preparations such as injections Can be prepared as Most preferred is a solid oral formulation.
- hydroxypropyl Binders such as cellulose and hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), lubricants such as magnesium stearate, polyethylene glycol, starch and talc, disintegrants such as calcium cellulose glycolate and carmellose calcium, stabilizers such as ratatose, It can be prepared by mixing solubilizing agents such as dartamic acid or aspartic acid, plasticizers such as polyethylene glycol, and colorants such as titanium oxide, talc, and yellow iron oxide. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, agar, pectin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or a film of a gastric or enteric substance.
- HPMC hydroxypropyl Binders
- lubricants such as magnesium stearate, polyethylene glycol, starch and talc
- disintegrants such as calcium cellulose glycolate and carmellose calcium
- stabilizers such as ratatos
- an inert diluent taste-masking agent such as purified water or ethanol
- buffering agents can be added to obtain internal liquids, syrups, jelly agents, elixirs, and the like.
- the injection may be a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension, emulsion, etc., and may be a subcutaneous, intramuscular or intravenous injection.
- aqueous solution and suspension diluent include distilled water for injection and physiological saline.
- diluents for water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and the like.
- a pH adjuster e.g., buffer, preservative, wetting agent, emulsifier, dispersant, stabilizer (eg, ratatose), isotonic agent, local anesthetic, solubilizing agent (eg, glutamic acid, Aspartic acid) may be added.
- the effective dose of the vitamin D derivative of the present invention varies depending on the patient's body weight, age, sex, administration method, physical condition, symptom, dosage form, etc.In the case of oral administration to adults, 0.001 ⁇ g to 50 g or less per day More preferably, it is 0.01 g or more and 10 g or less, and it is preferable to take it once or in 2 to several times.
- Phosphorinorechloride (POC1, 800 ⁇ 1, 8.561 mmol, 2 eq) was added to an anhydrous pyridine (15 ml) solution of 20-anoleconole 25a (1.33 g, 4.281 mmol) cooled to 0 ° C. . 1 in C
- Ethyl bromacetate (550 1, 4.978 mmol, 3 eq) was added to a solution of the compound 28a (740.5 mg, 1.659 mmol) in 10% KOHZMeOH (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
- the reaction solution was transferred to ice water, and 2NHC1 was collected and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in dichloromethane (10 ml), cooled to 0 ° C., and a solution of diazomethane in jetyl ether (about 0.5 M, 10 ml) was added.
- Ethylmagnesium bromide (4.97 ml, 4.974 mmol, 3 eq, 1. OM THF solution) was added to an anhydrous THF (5 ml) solution of Compound 29a (661. Omg, 1.658 mmol) cooled to 0 ° C. added. After stirring for 3 hours, the reagent (1.66 ml, 1.66 mmol, leq) was added, and the mixture was further stirred for 2 hours. The reaction mixture was transferred to ice water, 2NHC1 was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated.
- HJ ethenoreamine (91 1, 0.650 mmol, 5 eq) was calo-free, stirred at 78 ° C for 10 minutes, and at 0 ° C for 30 minutes. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (7 g) to obtain compound 35a (88. lmg, 94%) from the eluate of 3% ethyl acetate Z-hexane.
- a ⁇ A3 (454 1, 0.454mmol, 1. OM THF solution, 2e q in an anhydrous THF (2ml) solution of ring A phosphinoxide (299.3mg, 0.454mmol, 2eq) cooled to 78 ° C ) And stirred for 30 minutes, then a solution of 3 lb (80.5 mg, 0.227 mmol) of ketone body in anhydrous THF (1 ml) was slowly added. After stirring at 78 ° C for 2 hours, the temperature was gradually raised, and stirring was continued at 0 ° C for 1 hour. A saturated salt aqueous solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- HJ ethenoreamine (116 1, 0.831 mmol, 10 eq) was calo-free, and stirred at 78 ° C for 10 minutes and at 0 ° C for 30 minutes. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (5 g) to obtain compound 35b (57.5 mg, 96%) from the eluate of 3% ethyl acetate Z-hexane.
- Camphorsulfonic acid 72. Omg, 0.310mmol, 6eq
- methanol (lml) solution of Compound 38b 38.8mg, 0.0516mmol, mixture of about 1: 1
- To the reaction solution was added 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated.
- UV Imax (EtOH): 245nm, 254nm, 263nm.
- UV Imax (EtOH): 245nm, 254nm, 263nm.
- UV Imax (EtOH): 243nm, 251nm, 261nm.
- reaction solution was extracted with 50% ethyl acetate Z-hexane, the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (6 g) to obtain Compound 47a (35.4 mg, 67%) from the eluate of 5% ethyl acetate Z-hexane. Further, unreacted compound 39a (3.8 mg, 10%) was recovered from the elution portion of 20% ethyl acetate Z hexane.
- n-butynolethium (77.9 1, 0.122mmol, 1.56M hexane solution) was added to a solution of Compound 40 (69.4mg, 0.122ml) cooled to 78 ° C in anhydrous tetrahydrofuran (0.3 ml). After stirring for 15 minutes, a solution of compound 39b (10.4 mg, 0.025 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (0.3 ml) was prepared and stirred at 78 ° C. for 1 hour. The temperature was raised to -30 ° C over about 2.5 hours. The reaction solution was entented with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate.
- Ethyllithium (690 1, 1.034 mmol, approximately 1.5 M jetyl ether solution) was added to a solution of compound 42b (142.2 mg, 0.344 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (l ml) cooled to 78 ° C. After stirring for 1 hour, a saturated ammonium chloride solution was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (8 g) to obtain Compound 43b (141. lmg, 93%) from the eluate of 3% ethyl acetate Z-hexane.
- Tetrabutylammonium fluoride (742 1, 0.742 mmol, 1.0 M tetrahydrofuran solution) was added to a solution of the compound 44b (120. Omg, 0.247 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (l ml) at 60 ° C. For 48 hours. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (6 g) to obtain Compound 45b (87.5 mg, 95%) from the 20% ethyl acetate / hexane eluate.
- Camphorsulfonic acid (49.5 mg, 0.213 mmol) was added to a methanol (lml) solution of the compound 47b (25.6 mg, 0.0035 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour.
- the reaction mixture was transferred to ice water, 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with saturated Japanese brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (3 g) to obtain Compound 16b (15.2 mg, 96%) from the 70% ethyl acetate / hexane eluate.
- UV max (EtOH): 244nm, 252nm ( ⁇ 28, 650), 262nm.
- Lithium bis (trimethinosyllinole) amide (157 1, 0.157 mmol, 1.0 M tetrahydrofuran) was added to a solution of the compound 40 (89.5 mg, 0.157 mmol) cooled to 78 ° C in anhydrous tetrahydrofuran (0.8 ml). After stirring for 20 minutes, a solution of compound 52a (40. Omg, 0.104 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (1.5 ml) was slowly added. The reaction mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1 hour and then gradually warmed.
- UV max (EtOH): 244nm, 252nm ( ⁇ 29, 660), 262nm.
- UV max (EtOH): 244nm, 252nm ( ⁇ 28, 260), 262nm.
- Lithium bis (trimethylsilyl) amide (116 1, 0.116 mmol, 1. OM tetrahydrofuran solution) was added to a solution of compound 54 (78.2 mg, 0.116 mmol) cooled to 78 ° C in anhydrous tetrahydrofuran (1 ml). After stirring for 20 minutes, a solution of compound 31b (20.6 mg, 0.058 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (0.5 ml) was slowly added. After stirring at 78 ° C for 1 hour, the temperature was gradually raised and stirring was continued at 0 ° C for 1 hour.
- a dimethylformamide (5 ml) solution was prepared. After 17 hours, ice water was added to the reaction solution to stop the reaction, followed by extraction with 50% ethyl acetate Z-hexane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (10 g), and the compound 56a (148.5 mg, 58%) was obtained from the eluate of 1% ethyl acetate and hexane, and unreacted from the eluate of 10% ethyl acetate and hexane. The reaction compound 25a (20. Omg, 6%) was recovered.
- Ethyllithium (271 1, 0.406 mmol, about 1.5 M jetyl ether solution) was added to a solution of the compound 60a (103. Omg, 0.271 mmol) cooled to 78 ° C in anhydrous tetrahydrofuran (lml). After 1 hour, ethyl lithium (1.5 equivalents) was added, and the reaction temperature was gradually raised to room temperature. After 4 hours, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (5 g) to obtain Compound 61a (111. Omg, 99%) from the eluate of 2% ethyl acetate Z-hexane.
- Methylformamide (4 ml) solution was added and stirred at room temperature for 15 hours. Taentied with ice water and extracted with 50% AcOEtZhexane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was subjected to silica gel column chromatography (35 The compound 56b (632.4 mg, 61%) was obtained from the eluate of 1% ethyl acetate Z hexane, and the unreacted compound 25b (122.4 mg, 61%) was obtained from the eluate of 10% ethyl acetate Z hexane. 18%) was recovered.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
１，２５－（ＯＨ）２Ｄ３誘導体の薬理効果の増強と、高カルシウム血症の副作用とが明確に分離できる、１９－ノルビタミンＤ誘導体およびその製造方法を提供する。 このビタミンＤ誘導体は、（１）ビタミンＤの側鎖部２２位へのヘテロ原子（酸素やイオウ原子）の導入、（２）Ｄ環部１６－１７位への二重結合の導入、（３）１９－エキソメチレン基の除去、の３つの部分構造を併せもった１６－エン－２２－チオ－１９－ノルビタミンＤである。転写活性、破骨細胞分化促進活性、成熟樹状細胞への分化抑制活性が向上するので、例えば、骨粗鬆症治療薬、制癌剤、自己免疫疾患治療薬、くる病治療薬、又は、骨軟化症治療薬として用いられる。
Description
19_ノルビタミン D誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品として有用である、 22位にヘテロ原子を有する、 16 ェン 19 ノルビタミン D誘導体に関する。
背景技術
[0002] 下記の構造式 (a)で表される活性型 1, 25 ジヒドロキシビタミン D (1, 25— (OH
3
) D )は、核内に存在するビタミン D受容体を介して、カルシウムの代謝調節作用、
2 3
細胞の分ィ匕誘導'増殖抑制作用等の多彩な生物作用を発現する。また、 1, 25- (O H) Dは腫瘍細胞に対して強い分化誘導'増殖抑制作用を有することから制癌剤と
2 3
しての適用が検討されて 、る。
[0003] [化 1]
[0004] しかし、 1, 25- (OH) Dは、制癌作用を発現する濃度で血清のカルシウム濃度も
2 3
上昇させ、高カルシウム血症を誘発する。したがって、腫瘍細胞の分化誘導作用をも つ反面、血中カルシウム上昇作用は弱!、特徴をもつビタミン D誘導体の開発が望ま れている。
[0005] これに関して、下記の非特許文献 1には、 A環部 2位にヒドロキシェトキシ基を導入 したビタミン D誘導体の生物活性が、天然リガンドより強力な活性を有することが開示 されている。例えば、下記の構造式 (b)で表される 20—ェピ— 2 18—ヒドロキシェトキ シ体では、 1, 25- (OH) Dは、 VDR親和性が 1, 25— (OH) Dの 5倍、 COS—
7中での転写活性ィ匕能が 30倍、さらに破骨細胞分ィ匕誘導作用においては、約 100 倍の活性を示す。
[化 2]
[0007] また、下記の構造式 (c)で表される、ビタミン Dの 19—ェキソメチレン基が 2位に移 動した構造を持つ 2MDは、 VDR親和性が 1, 25- (OH) Dに比べてやや弱いが
2 3
、 COS— 7細胞中での転写活性、 RANKLの転写促進、および破骨細胞誘導作用 にお 、ては約 100倍の強力な活性をもつ 19 -ノルビタミン D誘導体である。
[0008] [化 3]
[0009] 非特許文献 l : Shimizu M et al, J Steroid Biochem Mol Biol, 2004, 89/90, 7 5-81
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] しかし、非特許文献 1の化合物、又は、上記の部分構造をもつビタミン D誘導体で は、未だ生物活性が不十分である。このため、更に低薬量で、より高い生物活性を示
すィ匕合物の開発が望まれている。
[0011] 本発明は、以上のような課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、 1, 25—（ OH) D誘導体の薬理効果の増強と、高カルシウム血症の副作用とが明確に分離で
2 3
きる、ビタミン D誘導体およびその製造方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、血中カルシウム上昇活 性が弱ぐ細胞の分化誘導作用を増強させるビタミン D誘導体は、構造的に以下の 特徴を有することを見出した。 [1]ビタミン Dの側鎖部 22位へのヘテロ原子 (酸素ゃィ ォゥ原子）の導入、 [2] 22— 23位への二重結合の導入、 [3]D環部 16— 17位への 二重結合の導入、 [4] 19ーェキソメチレン基の除去。
[0013] そして、上記の 4つのうちの [1]、 [3]、 [4]の 3つの部分構造を併せもったノルビタミ ン D誘導体が、強い活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。より具体 的には、本発明は以下のものを提供する。
[0014] (1) 下記一般式（1)又は（2)で表される、 2位に置換基、 22位にヘテロ原子を有 し、 D環部の 16— 17位に 2重結合を有する 19—ノルビタミン D誘導体。
[0015] [化 4]
[0016] [化 5]
(但し、 は、ヒドロキシアルコキシル基、ヒドロキシアルキリデン基、 Xはへテロ原子、 nは 1から 4の整数を示す。 )
[0017] (2) 前記へテロ原子が硫黄原子、又は、酸素原子である（1)記載の 19 ノルビタ ミン D誘導体。
[0018] (3) 前記一般式（1)又は（2)中の R 1S ヒドロキシエトキシ基、又は、ヒドロキシェ チリデン基である（1)又は（2)記載の 19 ノルビタミン D誘導体。
[0019] (4) 下記構造式（11a)、（12a)、（lib)、（12b)で表される 19 ノルビタミン D 導体。なかでも、構造式（12a)で表される 19 ノルビタミン D誘導体が特に好ましい
[0020] [化 6]
置 §s
[0024] (5) CD環シントンと A環ホスフィンォキシド体とをそれぞれ合成し、カップリング反 応により 19 ノルビタミン D骨格を製造した後、 2位に構造修飾する、（1)から (4)い ずれか記載の 19 ノルビタミン D誘導体の製造方法。
[0025] (6) (1)から (4)いずれか記載の 19 ノルビタミン D誘導体を有効成分とする、骨 粗鬆症治療薬、制癌剤、自己免疫疾患治療薬、くる病治療薬、又は、骨軟化症治療 薬。
[0026] (7) 下記一般式（3)で表される、 22位にヘテロ原子を有し、 D環部の 16— 17位 に 2重結合を有する 19-ノルビタミン D誘導体。
[0027] [化 10]
(但し、 Xはへテロ原子、 nは 1から 4の整数を示す。 )
[0028] (8) 下記一般式 (4)で表される、 2位に置換基、 22位にヘテロ原子を有し、 D環部 の 16— 17位に 2重結合を有する 19 ノルビタミン D誘導体。
[0029] [化 11]
(但し、 Rは、炭素数 1から 4の直鎖状又は分岐状のアルキル基、 Xはへテロ原子、 n
は 1から 4の整数を示す。 )
[0030] (9) 前記へテロ原子が硫黄原子、又は、酸素原子である（7)または（8)記載の 19 ノルビタミン D誘導体。
[0031] (10) (7)から（9)いずれか記載の 19 ノルビタミン D誘導体を有効成分とする、 骨粗鬆症治療薬、制癌剤、自己免疫疾患治療薬、くる病治療薬、又は、骨軟化症治 療薬。
発明の効果
[0032] 本発明の 19 ノルビタミン D誘導体は、上記のように、構造的に [1]ビタミン Dの側 鎖部 22位へのヘテロ原子 (酸素やィォゥ原子）の導入、 [3]D環部 16— 17位への二 重結合の導入、 [4] 19ーェキソメチレン基の除去、の 3つの部分構造を併せもった構 造である。これにより、転写活性、破骨細胞分化促進活性、成熟榭状細胞への分ィ匕 抑制活性が向上する。なかでも、上記の構造式（lb)の化合物は、特に強力な活性 を有する。
[0033] したがって、本発明の 19 ノルビタミン D誘導体は、骨粗鬆症治療薬、制癌剤、自 己免疫疾患治療薬、くる病治療薬、又は、骨軟ィ匕症治療薬として、特に好ましく用い ることがでさる。
[0034] また、本発明の製造方法によれば、 CD環シントンと A環パートをそれぞれ別途に合 成し、カップリング反応により 19 ノルビタミン D骨格を製造した後、 2位に構造修飾 することにより、上記の 2位に置換基を有する 19 ノルビタミン D誘導体を容易に製 造することができる。
図面の簡単な説明
[0035] [図 1]構造式（l la)、（12a)で表されるビタミン D誘導体の転写活性化能の評価を示 す図である。
[図 2]構造式（l ib)、 （12b)で表されるビタミン D誘導体の転写活性化能の評価を示 す図である。
[図 3]1, 25- (OH) D 、 2MDの破骨細胞分化に対する評価を示す図である。
2 3
[図 4]構造式（11a)、 （12a)で表されるビタミン D誘導体の破骨細胞分化に対する評 価を示す図である。
[図 5]構造式（l ib)、（12b)で表されるビタミン D誘導体の破骨細胞分化に対する評 価を示す図である。
[図 6] 2 置換 19 ノルビタミン D誘導体の成熟榭状細胞への分化抑制作用を示 す図である。
[図 7] 2 置換— 19 ノルビタミン D誘導体の生物活性を示す図である。
[図 8]構造式（ 15a)、（ 15b)で表されるビタミン D誘導体の VDR結合活性の評価を示 す図である。
[図 9]構造式（16a)、（16b)で表されるビタミン D誘導体の VDR結合活性の評価を示 す図である。
[図 10]構造式（17a)、（17b)で表されるビタミン D誘導体の VDR結合活性の評価を 示す図である。
[図 11]構造式（ 15a)、（ 15b)で表されるビタミン D誘導体の転写活性化能の評価を 示す図である。
[図 12]構造式（16a)、（16b)で表されるビタミン D誘導体の転写活性ィ匕能の評価を 示す図である。
[図 13]構造式（17a)、（17b)で表されるビタミン D誘導体の転写活性ィ匕能の評価を 示す図である。
[図 14] 19 ノルビタミン D誘導体の生物活性を示す図
発明を実施するための形態
[0036] [一般式（1)、（2)で表されるビタミン D誘導体の合成方法]
本発明の 19 ノルビタミン D誘導体 (以下、単にビタミン D誘導体ともいう）において
、一般式（1)、 （2)で表されるビタミン D誘導体は、 CD環シントンと A環パートをそれ ぞれ別途に合成し、カップリング反応により 19 ノルビタミン D骨格を構築後、 2位を 構造修飾し製造することができる。
[0037] 以下、一般式（1)及び (2)の化合物について、その製造方法の一例を具体的に説 明する。
[0038] < CD環シントンの合成方法 >
構造式（3 la)及び（3 lb)で表される CD環シントンは、ビタミン Dを出発原料として
、 11工程、又は、 12工程により、製造することができる。
[0039] 出発原料にビタミン Dを用いてオゾン分解後、水素化ホウ素ナトリウムにより還元し
2
てジオール体（21)を得る。ジオール体（21)は一級の水酸基をトシル化、続いて 8位 の水酸基を TBSにて保護して化合物（22)とした後、 DMSO酸ィ匕にてアルデヒド体（ 23)とする。アルデヒド体（23)を酸素酸ィ匕に付し 20 ケト体（24)とし、ケト基を還元 して 20 アルコール体（7)を得る。異性体の比率は約 8 : 1で 20 ェピ型が多く合成 された。 20 アルコール体（25a)をホスホリルクロリドにて脱水後、二酸化セレン ZT BHPにて 16位に立体選択的に水酸基を導入し化合物（27a)とする。化合物（27a) をフエ-ルクロロチオノフオルメートにて処理すると [3, 3] シグマトロピー転位反応 がスムーズに進行し、チォカーボネート体の 20S体（28a)を単一の立体として得るこ とがでさる。
[0040] チォカーボネート体の 20R体（28b)は、化合物（27a)を Swern酸化、続く NaBH
4 還元に付し 16 |8—アルコール体（27b)とした後、化合物（27a)と同様に処理して得 る。チォカーボネート体の 20S体（28a)はアルコリシス条件下、ブロモ酢酸ェチルに て側鎖ユニットを導入し、得られたカルボン酸をジァゾメタンにて処理し、メチルエス テル体（29a)へと導く。メチルエステル体は Grignard反応にてジェチル基を導入後 、 8位の保護基を除去しジオール体（30a)とする。 8位のアルコールを Swern酸化し ケトン体とし、最後に 25位の水酸基を保護して 20S体（3 la)を得る。チォカーボネー ト体の 20R体（28b)も同様に処理し 20R体（3 lb)を得る。
[0041] [化 12]
[0042] < 22 チア 19 ノルビタミン D誘導体の合成方法 >
次に、合成した CD環シントンと A環ホスフィンォキシド体とのカップリング反応により 22-チア 19 ノルビタミン Dアナログの合成を行なう。 CD環シントンの 20S体（31 a)と A環ホスフィンォキシド体（32)のカップリングは Baseに LiHMDSを用いて行なう ことにより、 19 ノル体（2位の異性体比：約 3 : 2) (33a)が得られる。 19 ノル体（33 a)は、酢酸酸性条件下選択的に TMS基を除去し、 2 アルコール体（34a)へ誘導 する。 2 アルコール体（34a)をエーテル化、続く脱保護反応に付し（20S)—2 ヒ ドロキシエトキシ 19 ノルビタミン D誘導体（ 1 la)、（ 12a)を得る。二種の立体異性 体は ODS系のカラムを用いた HPLCにて分離する。同様に、 CD環シントンの 20R 体（3 lb)より（20R)— 2 ヒドロキシエトキシ 19 ノルビタミン D誘導体（ 1 lb)、（ 1 2b)を得る。
[0043] [化 13]
#) M.Shimizu, et a^ioolg . Med. ChemLett■' 2003, 13, 809812.
United States Patent, No, 6,844,461
[0044] なお、上記は が、ヒドロキシエトキシ基の場合である力 本発明においては、 は 、例えば、下記に示す（20S)— 2 ヒドロキシェチリデン 19 ノルビタミン D誘導体 ( 13a) ( 14a)ように 2重結合を介して結合するヒドロキシェチリデン基であってもよぐ この場合には、上記の構造式（33a)から、 6工程により、以下の方法で製造すること ができる。
[0045] [化 14]
[0046] また、（20R)— 2—ヒドロキシェチリデン一 19—ノルビタミン D誘導体（13b)、 (14b
)は、構造式（33b)から、 6工程により、以下の方法で製造することができる。
[0047] [化 15]
[0048] [一般式 (3)、 （4)で表されるビタミン D誘導体の合成方法]
一般式（3)、（4)で表されるビタミン D誘導体にっ ヽても同様に、 CD環シントンと A 環パートをそれぞれ別途に合成し、カップリング反応により 19 ノルビタミン D誘導体 を製造することができる。以下、製造方法の一例を具体的に説明する。
[0049] (20S)— 22 チア 19, 24 ジノルビタミン D誘導体（15a)は、構造式（28a)か ら 7工程により、（20R)— 22 チア— 19, 24 ジノルビタミン D誘導体（15b)は、構 造式（28b)から、 7工程により、以下の方法で製造することができる。
[0050] [化 16]
[0051] [化 17]
[0052] (20S)— 22 チア 19 ノルビタミン D誘導体（16a)は、構造式（28a)から 7ェ 程により、 (20R)— 22 チア— 19 ノルビタミン D誘導体（ 16b)は、構造式（28b) から、 7工程により、以下の方法で製造することができる。
[0053] [化 18]
(20S)— 22 チア 24 ホモ 19 ノルビタミン D誘導体（ 17a)は、構造式（28)から 7工程により、（ 20R)— 22 チア— 24 ホモ— 19 ノルビタミン D誘導体（ 1b)は、構造式（28b)から、 7工程により、以下の方法で製造することができる。
[0056] [化 20]
[0057] [化 21]
[0059] [化 22]
[0060] [化 23]
18b 19b
[0061] < 22 ォキシ 19 ノルビタミン D誘導体の合成方法 >
20 ァノレコーノレ体の 20S体（25a)、 20R体（25b)力ら以下に示す 9工程により、 C D環シントンの 20S体（64a)、 20R体（64b)を製造した。 A環ホスフィンォキシド体（4 0)とのカップリング反応により、 (20S)—22—ォキサ—19 ノルビタミン D誘導体（2 Oa)、 (20R)—22—ォキサ 19 ノルビタミン D誘導体（20b)を製造する。
[0062] [化 24]
[0063] [化 25]
[0064] [薬剤]
本発明のビタミン D誘導体は、骨粗鬆症治療薬、制癌剤、自己免疫疾患治療薬、く る病治療薬、または、骨軟化症治療薬 (以下、「治療薬」ともいう）として用いることが できる。
[0065] <剤型>
治療薬は、本発明のビタミン Dを有効成分として含有する以外に、必要な添加剤を 配合して、常法に従って、固形経口製剤、経口用液体製剤、又は、注射剤等の非経 口製剤として調製することができる。最も好ましいのは、固形経口製剤である。
[0066] 固形経口製剤を調製する場合、賦形剤、例えば、乳糖、マン-トール、ブドウ糖、微 結晶セルロース、デンプン、コーンスターチ等を加えた後、錠剤、顆粒剤、散剤、カブ セル剤等とすることができる。また、賦形剤以外に必要に応じて、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)等の結合剤、ステアリン酸 マグネシウム、ポリエチレングリコール、スターチ、タルク等の潤滑剤、繊維素グリコー ル酸カルシウム、カルメロースカルシウム等の崩壊剤、ラタトース等の安定化剤、ダル タミン酸又はァスパラギン酸等の溶解補助剤、ポリエチレングリコール等の可塑剤、 酸化チタン、タルク、黄色酸化鉄等の着色剤を混合し、調整することができる。また、 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、寒天、ぺクチン、ヒドロキシプロピルセ ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しく は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよ 、。
[0067] 経口用液体製剤を調製する場合、精製水、エタノール等の不活性な希釈剤矯味剤
、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて内服液剤、シロップ剤、ジェリー剤、エリキシ ル剤等とすることができる。
[0068] 注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁液、乳濁剤等とし、皮下、 筋肉内及び静脈内用注射剤等とすることができる。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤 としては、注射用蒸留水、生理食塩水を挙げることができる。また、非水溶性の溶液 剤、懸濁剤の希釈剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリー ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を挙げることができる。更に 、必要に応じて、 pH調整剤、緩衝剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（ 例えばラタトース）、等張化剤、局所麻酔剤、溶解補助剤 (例えば、グルタミン酸、ァス ノ ラギン酸)等を添加してもよ ヽ。
[0069] <有効投与量 >
本発明のビタミン D誘導体の有効投与量は、患者の体重、年齢、性別、投与方法、 体調、症状、剤型等により異なる力 成人に対する経口の場合、 1日当たり 0. 001 μ g以上 50 g以下、より好ましくは 0. 01 g以上 10 g以下であり、 1回又は 2〜数回 に分けて服用することが好ましい。
実施例
[0070] < (20S) 2 ヒドロキシエトキシ 19 ノルビタミン D誘導体（11a)、（12a)、 (20S )—2 ヒドロキシェチリデン一 19 ノルビタミン D誘導体（13a)、（14a)合成〉 以下のスキームに従って、下記の手順で合成した。
[0071] [化 26]
[0072] [化 27]
[0073] カリウム t—ブトキシド（205. lmg, 1.83mmol, 1.25eq)の無水 t—ブタノール（2 Oml)溶液に酸素ガスを 15分間バブルさせた後、アルデヒド体 23 (474.3mg, 1.4 6mmol)の無水 tーブタノール（5ml)溶液をゆっくり加え、さらに 15分間酸素ガスを バブルしながら攪拌した。反応チェック後アルゴンガスを 10分間バブルさせた。反応 混合物に氷水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥 、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20g)にて精製し、 5%酢 酸ェチル Zへキサン溶出部より、 20—ケト体 24 (375.8mg, 83%)を得た。
[0074] ィ匕合物 23: 11— NMR(CDC1 ) δ :— 0.01, 0.01 (each 3H, s, SiMe x 2)
3
, 0.88 (9H, s, tBuSi) , 0.96 (3H, s, H— 18), 1.08 (3H, d, J = 6.6Hz, H -21), 2.35(1H, ddd, J=ll.5, 6.8, 3.2Hz, H— 20), 4.02(1H, m, H— 8), 9.57(1H, d, J = 3.2Hz, CHO) .
ィ匕合物 24: 11— NMR(CDC1 ) δ :0.00, 0.01 (each 1H, s, SiMe x 2), 0
3
.87 (9H, s, tBuSi) , 0.85 (3H, s, H— 18), 2.09 (3H, s, H— 21), 4.04(1 H, m, H— 8).
Mass m/z(%) :310(M+, 2), 253(100), 161(29), 145(23), 119(43), 75(57).
[化 28]
24 25a 25b
[0075] 0°Cに冷却した 20—ケト体 24(1.90g, 6.131mmol)のメタノール（20ml)溶液に
水素化ホウ素ナトリウム（231.9mg, 6.131mmol)をカ卩ぇ 1時間攪拌した。反応液 に氷水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫 酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（70g )にて精製し、 2%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より 20—アルコール体 25a (20S体 、 1.67g)および 25b(20R体、 208. Omg)を得た。（Total 98%)
[0076] ィ匕合物 SSa^H— NMR(CDC1 ) δ :— 0.003, 0.01 (each 3H, s, SiMe x
3
2), 0.89 (9H, s, tBuSi) , 1.01 (3H, s, H— 18), 1.12 (3H, d, J = 6.1Hz, H— 21), 3.73(1H, m, H— 20), 4.01 (1H, m, H— 8).
Mass m/z(%) :312(M+, 1), 255(19), 237(100), 161(38), 75(72). ィ匕合物 SSb:1!!— NMR(CDC1 ) δ :— 0.003, 0.01 (each 1H, s, SiMe x
3
2), 0.88 (9H, s, tBuSi) , 0.91 (3H, s, H— 18), 1.20 (3H, d, J = 6.2Hz, H— 21), 3.68(1H, m, H— 20), 4.02(1H, m, H— 8).
Mass m/z(%) :312(M+, 1), 255(5), 237(100), 161(45), 75(94).
[0077] [化 29]
[0078] 0°Cに冷却した 20—ァノレコーノレ体 25a (1.33g, 4.281mmol)の無水ピリジン（1 5ml)溶液にホスホリノレクロリド（POC1 , 800 μ 1, 8.561mmol, 2eq)をカロえ 0。Cで 1
3
時間、室温で 21時間攪拌した。反応液を氷水に移し 2NHC1をカ卩え、酢酸ェチルに て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（30g)にて精製し、へキサン溶出 部より化合物 26 (975.6mg, 77%)を得た。
[0079] ィ匕合物 Ζδ^Η— NMR(CDC1 ) δ :0.01, 0.02 (each 3H, s, SiMe x 2), 0
3
.89 (9H, s, tBuSi) , 1. 11 (3H, s, H— 18), 1.64 (3H, dt, J = 7. 1, 2.0Hz, H-21), 4.07(1H, m, H—18), 5.04 (1H, qt, J = 7.1, 2.0Hz, H— 20).
Mass m/z(%) :294(M+, 6), 237(100), 161(85), 75(75).
[0080] [化 30]
[0081] 0°Cに冷却した二酸化セレン（177.5mg, 1.600mmol, 0.5eq)のジクロロメタン
(5ml)溶液【こ 700/οΐΒιιΟΟΡί(552/ζ1, 3.839mmol, 1.2eq)をカ卩免 1時 f¾¾t枠し たのち化合物 26(1. OOg, 3.199mmol)のジクロロメタン（10ml)溶液を滴下した。 室温にて 4時間攪拌後反応液を氷水に移し 10%NaOHをカ卩え、酢酸ェチルにて抽 出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（30g)にて精製し、 5%酢酸ェチル Z へキサン溶出部より化合物 27a (847. Omg, 85%)を得た。
[0082] ィ匕合物 SYa:1!!— NMR(CDC1 ) δ :0.01, 0.02 (each 3H, s, SiMe x 2),
3
0.88 (9H, s, tBuSi) , 1. 14 (3H, s, H— 18), 1.71 (3H, dd, J = 7.2, 1.1Hz , H— 21), 4.10(1H, m, H— 8), 4.44 (1H, m, H— 16), 5.51 (1H, qd, J = 7. 1, 1.1Hz, H-20).
Mass m/z(%) :310(no M+), 235(100), 160(75), 75(90).
[0083] [化 31]
28a
0°Cに冷却したィ匕合物 27a (630.2mg, 2.029mmol)の無水ピリジン（6ml)溶液 にフエ二ノレクロロチオノフォノレメート（PhOC(S)Cl, 330 1, 2.435mmol, 1.2eq) をカロ免た。 3.5時間 枠したのち試薬（220 1, 1.623mmol, 0.8eq)を追カロし、 さらに 2.5時間攪拌した。反応液を氷水に移し 2NHC1を加え、酢酸ェチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（30g)にて精製し、 3%酢酸ェチル Zへキ サン溶出部よりィ匕合物 28a (772.5mg, 85%)を得た。
[0085] ィ匕合物 SSa^H— NMR(CDC1 ) δ :0.026, 0.030 (each 3H, s, SiMe x 2
3
), 0.89 (9H, s, tBuSi) , 1.19 (3H, s, H— 18), 1.54 (3H, d, J = 7.1Hz, H -21), 2.31 (1H, m, H— 15), 4.06 (1H, q, J = 7.1Hz, H— 20), 4.10(1H , m, H-8), 5.70(1H, m, H— 16), 7.16〜7.39 (5H, m, arom H) .
Mass m/z(%) :446 (M+, 1), 389(2), 292(10), 235(100), 161(80), 7 5(85).
[0086] [化 32]
[0087] ィ匕合物 28a (740.5mg, 1.659mmol)の 10%KOHZMeOH(10ml)溶液にブ ロモ酢酸ェチル（550 1, 4.978mmol, 3eq)を加え、室温にて 4時間攪拌した。反 応液を氷水に移し 2NHC1をカ卩え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水 にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をジクロロメタン（10ml )で溶解したのち 0°Cに冷却し、ジァゾメタンのジェチルエーテル溶液 (約 0.5M, 10 ml)を加えた。 0°Cで 30分攪拌したのち溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（20g)にて精製し、 3%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 29a (6 61. Omg, 99%)を得た。
[0088] ィ匕合物 SSa:1!!— NMR(CDC1 ) δ :0.02 (6Η, s, SiMe x 2), 0.88 (9H, s
3
, tBuSi) , 1. 12(3H, s, H— 18), 1.36 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2.28(1 H, m), 3.16 (2H, s, H— 23), 3.57(1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 3.71 (3H , s, OMe), 4.07(1H, m, H-8), 5.64(1H, m, H— 16).
Mass m/z(%) :398(M+, 35), 383(15), 341(28), 256(19), 235(92),
161(100), 75(58).
[0089] [化 33]
29a 29a' 29a'
[0090] 0°Cに冷却したィ匕合物 29a (661. Omg, 1.658mmol)の無水 THF(5ml)溶液に ェチルマグネシウムブロミド（4.97ml, 4.974mmol, 3eq, 1. OM THF溶液）を 加えた。 3時間攪拌したのち試薬（1.66ml, 1.66mmol, leq)を追カロし、さらに 2時 間攪拌した。反応液を氷水に移し 2NHC1を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層 を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（20g)にて精製し、 2%酢酸ェチル /へキサン溶出部よ りケトン体 29a，，（154.2mg, 23%)およびアルコール体 29a' (494. Omg, 70%)を 得た。
[0091] ィ匕合物 SSa":1!!— NMR(CDC1 ) δ :0.022, 0.024 (each 3H, s, SiMe x
3
2), 0.89 (9H, s, tBuSi) , 1.08 (3H, t, J = 7.3Hz, H— 26), 1. 12(3H, s, H -18), 1.35 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2.61 (2H, m, H— 25), 3.18 (2H , m, H-23), 3.39(1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 4.08(1H, m, H— 8), 5.6 4(1H, m, H— 16).
Mass m/z(%) :396(M+, 35), 324(32), 267(37), 235(73), 161(100) , 75(80).
ィ匕合物 29a' NMR(CDC1 ) δ :0.03 (6H, s, SiMe x 2), 0.89 (9H, s
3
, tBuSi) , 0.87 (6H, t, J = 7.4Hz, H— 26a, 27a), 1. 15 (3H, s, H— 18), 1 .37 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2.56 (2H, s, H-23), 3.37(1H, q, J = 7 .0Hz, H-20), 4.08 (1H, m, H— 8), 5.63(1H, m, H— 16).
Mass m/z(%) :426 (M+, 38), 408(20), 235(91), 161(100), 75(62).
[0092] [化 34]
29a' 30a
[0093] 0°Cに冷却した化合物 29a' (541. Omg, 1.268mmol)のメタノール（5ml)溶液 に p—トルエンスルホン酸一水和物（723.4mg, 3.803mmol, 3eq)を加えた。室 温にて 5時間攪拌したのち反応液を氷水に移し酢酸ェチルにて抽出した。有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム 乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20g)にて精製し、 2 0%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりアルコール体 30a (328.8mg, 83%)を得た。
[0094] ィ匕合物 30&: — NMR(CDC1 ) δ :0.87 (6Η, t, J = 7.4Hz, H— 26a, 27a)
3
, 1.19 (3H, s, H-18), 1.39 (3H, d, J = 6.9Hz, H— 21), 2.57 (2H, s, H -23), 3.38(1H, q, J = 6.9Hz, H— 20), 4.18(1H, m, H— 8), 5.67(1H, m, H— 16).
Mass m/z(%) :312(M+, 1), 294(6), 276(16), 160(73), 145(100).
[0095] [化 35]
[0096] 78°Cに冷却した二塩化ォキサリル（187 1, 2.145mmol, 2.2eq)の無水ジク ロロメタン（2ml)溶液にジメチルスルホキシド（303 ΐ, 4.29mmol, 4.4eq)の無水 ジクロロメタン（0.5ml)溶液をカ卩ぇ 10分撹拌した後、化合物 30a (304.7mg, 0.9 75mmol)の無水ジクロロメタン（3ml)溶液をカ卩えた。 78°Cで 15分撹拌した後、トリ ェチルァミン（1.36ml, 9.75mmol, 10eq)を加え、 78。Cで 15分、 0。Cで 30分 撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食 塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（15g)にて精製し、 15%酢酸ェチル /へキサン溶出部より化合 物 30a' (251.2mg, 83%)を得た。
[0097] 化合物 30a， : 一 NMR(CDC1 ) δ :0.87, 0.88(each3H, t, J = 7.5Hz, H
3
-26a, 27a), 0.97(3H, s, H— 18), 1.44 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2.5 4, 2.58 (each 1H, d, J=12.9Hz, H— 23), 2.87(1H, dd, J=10.5, 6.3 Hz, H-14), 3.46 (1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 5.59 (1H, m, H— 16). Mass m/z(%) :310(M+, 13), 292(49), 209(29), 177(100), 115(49)
[0098] [化 36]
0°Cに冷却した化合物 30a，（98.9mg, 0.319mmol)の無水ジクロロメタン（lml) 溶液に（iso— Pro) NEt (278^1, 1.595mmol, 5eq)と ΜΟΜ。1(60 1, 0.796
2
mmol, 2.5eq)を加え、 0°Cカゝら室温にて 19時間攪拌した。反応液を氷水に移し 2 NHC1を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（7g)にて精製し、 10%酢酸ェチル /へキサン溶 出部よりィ匕合物 31a(82. lmg, 73%)を得、さらに 30%酢酸ェチル Zへキサン溶出 部より未反応原料 30a' (26.7mg, 26%)を回収した。
[0099] 化合物 Sla^H— NMR(CDC1 ) δ :0.86, 0.87 (each 3H, t, J = 7.4Hz, H
3
-26a, 27a), 0.97(3H, s, H— 18), 1.44 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2.4 9(1H, m, H-15), 2.58, 2.64 (each 1H, d, J=12.2Hz, H— 23), 2.86 ( 1H, m, H-14), 3.40 (3H, s, OMe, overlapped with H— 20), 4.69 (2H , s, OCH O), 5.58 (1H, m, H— 16).
2
Mass m/z(%) :354(M+, 1), 292(8), 252(13), 176(100), 117(92).
[0100] [化 37]
33a
[0101] —78°Cに冷却した A環ホスフィンォキシド体（380.4mg, 0.577mmol, 1.5eq) の無水 THF(3ml)溶液に： LHMDS(577;zl, 0.577mmol, 1.0 M THF溶液， 1.5eq)を加え、 30分撹拌した後ケトン体 31a (136.4mg, 0.385mmol)の無水 T HF(1.5ml)溶液をゆっくり加えた。— 78°Cで 1時間撹拌した後、徐々に昇温し、 0 °Cで 1時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルに て抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15g)にて精製し、 3%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 33a (116.5mg, 38%,約 3 :2の混合物）を得、 10% 酢酸ェチル Zへキサン溶出部より未反応原料 31a (82.3mg, 60%)を回収し、さら に 30%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より A環ホスフィンォキシド体（254. Omg)を回 収した。
[0102] ィ匕合物 SSa:1!!— NMR(CD OD) δ :0.04〜0.07(12Η, s, SiMe χ 4), 0.
3
12, 0.130(2:3) (9Η, s, SiMe χ 3), 0.82〜0.90(27Η, m, Η— 18, 26a, 27a, tBuSi χ 2), 1.42 (3Η, d, J = 7. OHz, H— 21), 2.63 (2H, m, H— 23 ), 2.79(1H, m, H— 9), 3.40 (3H, s, OMe, overlapped with H— 20), 3 .54, 3.61(3:2) (1H, m, H— 2), 3.80(1H, m), 3.88, 3.93(3:2) (1H, m ), 4.69 (2H, s, OCH O), 5.61 (1H, m, H— 16), 5.79(1H, m, H— 7), 6.
2
09 (1H, m, H-6).
Mass m/z(%) :794(M+, 1), 732(3), 616(53), 484(94), 427(47), 30 9(36), 73(100).
[0103] [化 38]
[0104] ィ匕合物 33a (122.5mg, 0.154mmol,約 3:2の混合物）を1¾ 7酢酸7水（8： 8:1, 8.5ml)に溶解し、室温で 17時間撹拌した。反応液は酢酸ェチルにて希釈し 、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水にて洗浄した。有機層は無水硫 酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（7 g)にて精製し、 3%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 34a (102.3mg, 92% ,約 3 :2の混合物)を得た。
[0105] 化合物 S a:1!!— NMR(CD OD) δ :0.06〜0.10(12Η, s, SiMe χ 4), 0.
3
82〜0.90(27Η, m, Η— 18, 26a, 27a, tBuSi χ 2), 1.42 (3Η, d, J = 7.0 Hz, H-21), 2.64 (2H, m, H— 23), 2.79(1H, m, H— 9), 3.40 (3H, s, O Me, overlapped with H— 20), 3.51, 3.60(3:2) (1H, m, H— 2), 3.89〜 4.02 (2H, m, H— 1, 3), 4.69 (2H, s, OCH O), 5.62(1H, m, H— 16), 5
2
.89(1H, d, J=ll.2Hz, , H— 7), 6.16(1H, m, H— 6).
Mass m/z(%) :722(no M+), 660(2), 603(2), 544(10), 355(35), 30 9(32), 75(100).
[0106] [化 39]
[0108] ィ匕合物 SSa:1!!— NMR(CDC1 ) δ :0.059, 0.065, 0.070, 0.101 (each 3
3
H, s, Si— Me x 4), 0.87, 0.90 (each 9H, s, Si— tBu x 2, overlapped with H-18, 26a, 27a), 1.43 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2.60, 2.66 ( each 1H, d, J=12.3Hz, H— 23), 2.81 (1H, m, H— 9), 3.40 (3H, s, OM e, overlapped with H— 20), 4.35 (1H, dd, J = 6.2, 4.1Hz), 4.56 (1H, dd, J = 8.9, 5.6Hz), 4.69 (2H, s, OCH O), 5.62(1H, m, H— 16), 5.90
2
(1H, d, J=ll.2Hz, H-7), 6.35(1H, d, J=ll.2Hz, H— 6).
Mass m/z(%) :720(no M+), 601(10), 485(100), 353(78).
[0109] [化 40]
35a 36a
—40°Cに冷却したジェチルシアノメチルホスホナート（39 1, 0.238mmol, 2eq) の無水 THF (lml)溶液に n—ブチルリチウム（150 ΐ, 0.238mmol, 1.59Mへキ サン溶液， 2eq)をカ卩え、 15分撹拌した後、化合物 35a (86. lmg, 0.119mmol)の
無水 THF( lml)溶液をゆっくり加えた。— 40°Cで 2時間撹拌した後、反応液に飽和 塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水に て洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（5g)にて精製し、 3%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 36a (8 0.9mg, 91%,約 1:1の混合物）を得た。
[0111] ィ匕合物 Sea:1!!— NMR(CDC1 ) δ :0.06〜0.13(12H, Si -Me x 4), 0.8
3
2, 0.84(1:1) (9H, s, Si-tBu, overlapped with H— 18, 26a, 27a), 0.9 26, 0.930 (9H, s, tBu— Si), 1.43 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2.79(1H, m, H-9), 3.00, 3.11(1:1) (1H, m, H— 10), 3.40 (3H, s, OMe, overlap ped with H— 20), 4.690, 4.694(1:1) (2H, s, OCH O), 4.47, 5.00(1
2
:1) (1H, m, H-l), 4.58, 5.05(1:1) (1H, m, H— 3), 5.48 (1H, d, J=l. 7Hz, C = CHCN), 5.62(1H, m, H— 16), 5.88, 5.91(1:1) (1H, d, J=ll .2Hz, H-7), 6.18, 6.31(1:1) (1H, d, J=ll.2Hz, H— 6).
Mass m/z(%) :743(M+, 1), 681(2), 565(60), 508(79), 481(60), 73 (100).
[0112] [化 41]
— 78°Cに冷却したィ匕合物 36a (75.8mg, 0. 102mmol, E:Z= 1 : 1の混合物）の 無水トルエン（lml)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL— H) (152 μ 1 , 0.150mmol, 1.0Mトルエン溶液， 1.5eq)を加えた。 1.5時間後反応液をへキ サンにて希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 5%酢酸ェチ ル Zへキサン溶出部より化合物 37a (61.6mg, 81%,約 1： 1の混合物）を得た。
[0114] ィ匕合物 37a(E体）： H— NMR(CDC1 ) δ :0.02, 0.07, 0.09, 0. 10 (each
3
3Η, s, Si— Me x 4), 0.83, 0.92 (each 9H, s, Si— tBu x 2, overlapped with H-18, 26a, 27a), 1.42 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2.82(1H, m , H-9), 3.05 (1H, m, H— 10), 3.37 (3H, s, OMe, overlapped with H -20), 4.69 (2H, s, OCH O), 4.58 (1H, m, H—l), 5.46 (1H, m, H— 3)
2
, 5.62(1H, m, H— 16), 5.93(1H, d, J=ll.4Hz, H— 7), 6.16(1H, m, C = CH), 6.19(1H, d, J=ll.4Hz, H— 6), 10.19(1H, d, J = 7.8Hz, CH
0) .
ィ匕合物 37a (Z体） ^H-NMRCCDCl ) δ :0.02, 0.07, 0.10, 0. 11 (each
3
3H, s, Si— Me x 4), 0.84, 0.93 (each 9H, s, Si -tBu x 2, overlapped with H-18, 26a, 27a), 1.42 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2.82(1H, m , H-9), 3.02 (1H, m, H— 10), 3.37 (3H, s, OMe, overlapped with H -20), 4.69 (2H, s, OCH O, overlapped with H— 3), 5.54 (1H, m, H—
2
1) , 5.62(1H, m, H— 16), 5.89(1H, d, J=ll.4Hz, H— 7), 6.16(1H, m , C = CH), 6.31 (1H, d, J=ll.4Hz, H— 6), 10. 16(1H, d, J = 7.7Hz, C HO).
[0115] [化 42]
0°C【こ冷去 Pしたァノレデヒド体 37a (60. lmg, 0.080mmol,約 1:1の混合物）のェ タノール（lml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム（3. Omg, 0.080mmol, leq)をカロえ 、 1時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食 塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 15%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 38a (59.3mg, 98%,約 1： 1の混合物）を得た。
[0117] 化合物 38a(E体） ^H— NMR(CDC1 ) δ :0.01〜0.10(12H, Si -Me x 4)
3
, 0.85, 0.91 (each 9H, s, Si— tBu x 2, overlapped with H— 18, 26a, 27a), 1.42 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 3.40 (3H, s, OMe, overlapped w ith H-20), 4.69 (2H, s, OCH O), 4.17〜4.34 (2H, m, CH OH), 4.3
2 2
8(1H, m, H-l), 4.82(1H, m, H— 3), 5.61 (1H, m, H— 16), 5.72(1H, m, C = CH), 5.94(1H, d, J=ll.0Hz, H— 7), 6.14(1H, d, J=ll.0Hz, H-6).
ィ匕合物 38a(Z体）：1 H— NMR(CDC1 ) δ :0.01〜0.10(12H, Si -Me x 4)
3
, 0.82, 0.93 (each 9H, s, Si -tBu x 2, overlapped with H— 18, 26a, 27a), 1.42 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 3.40 (3H, s, OMe, overlapped w ith H-20), 4.69 (2H, s, OCH O), 4.17〜4.34 (2H, m, CH OH), 4.4
2 2
8(1H, m, H-3), 4.88(1H, m, H-l), 5.61 (1H, m, H— 16), 5.72(1H, m, C = CH), 5.90(1H, d, J=ll.0Hz, H— 7), 6.25(1H, d, J=ll.0Hz, H-6).
[0118] [化 43]
38a 13a 14a b
[0119] ィ匕合物 38a(55.3mg, 0.074mmol,約 1 : 1の混合物）のメタノール（lml)溶液 【こカンファースノレホン酸（102.9mg, 0.443mmol, 6eq)をカ卩免室温【こて 1.5時 撹拌した。反応液に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した
。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3g)にて精製し、 2%メタノール Z酢酸ェチ ル溶出部より化合物 13aおよびィ匕合物 14aの混合物（28.3mg, 80%,約 1:1の混 合物）を得た。混合物は、さらに HPLC[YMC— Pack ODS—AM SH— 342— 5 , 20%H O/MeOH, 8mlZmin]にて精製し、化合物 13a(E体）を 11.8mgおよ
2
びィ匕合物 14a (Z体）を 11.5mg得た。
[0120] ィ匕合物 13a (E体）： — NMR(CDC1 ) δ :0.83 (3Η, s, H— 18), 0.866, 0.
3
874 (each 3H, t, J = 7.4Hz, H— 26a, 27a), 1.42 (3H, d, J = 6.9Hz, H— 21), 2.56, 2.57 (each 1H, d, J=12.8Hz, H— 23), 2.79(1H, m, H— 9) , 3.16(1H, dd, J=12.6, 4.7Hz, H— 10), 3.43 (1H, q, J = 6.9Hz, H— 2 0), 4.11 (1H, dd, J=12.4, 5.3Hz, CH OH), 4.36 (2H, m, H— 1, CH O
2 2
H), 4.82(1H, m, H— 3), 5.64(1H, m, H— 16), 5.77(1H, m, C = CH), 5.97(1H, d, J=ll.2Hz, H— 7), 6.27(1H, d, J=ll.2Hz, H— 6).
UV Imax(EtOH) :245nm( ε =31600), 254nm( ε =35800), 263nm( ε =24100).
ィ匕合物 14a (Z体） ^H-NMRCCDCl ) δ :0.85 (3H, s, H— 18), 0.865, 0.
3
873 (each 3H, t, J = 7.4Hz, H— 26a, 27a), 1.42 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2.54, 2.57 (each 1H, d, J=12.9Hz, H— 23), 2.69(1H, dd, J=12 .7, 4.7Hz, H-4), 2.80(1H, m, H— 9), 2.88(1H, dd, J=14.2, 4.0Hz , H-10), 3.43(1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 4.16(1H, dd, J=12.5, 5.7 Hz, CH OH), 4.36 (1H, dd, J=12.5, 8.1Hz, CH OH), 4.45 (1H, m, H
2 2
-3), 4.85(1H, m, H—l), 5.63(1H, m, H—16), 5.77(1H, m, C = CH) , 5.94(1H, d, J=ll.2Hz, H— 7), 6.37(1H, d, J=ll.2Hz, H— 6). UV Imax(EtOH) :245nm, 254nm, 263nm.
[0121] [化 44]
34a 34a' 11a 12a
[0122] 0°Cに冷却した化合物 34a (72.4mg, 0. lOOmmol,約 3 :2の混合物）の無水 D MF(1. Oml)溶液に水素ィ匕ナトリウム（120. lmg, 3.003mmol, 30eq, 60%oil disp. )ぉよび Br(CH ) OTBS (104^1, 0.500mmol, 5eq)を加え 0。Cで 22時間
2 2
攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチル Zへキサン（1： 1)にて抽出した。有機 層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（7g)にて精製し、 2%酢酸ェチル Zへキサン溶出 部より化合物 34a' (94.7mg,試薬を含む）を得た。
[0123] 次に化合物 34a，をメタノール（1.5ml)に溶解し、カンファースルホン酸（139.4m g, 0.600mmol, 6eq)をカ卩ぇ室温にて 2時間撹拌した。反応液に 5%炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無 水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 5g)にて精製し、 2%メタノール Z酢酸ェチル溶出部より化合物 11aおよびィ匕合物 12 aの混合物（35.2mg, 71%,約 2: 1の混合物）を得た。混合物は、さらに HPLC[Y MC-Pack ODS-AM SH— 342— 5, 25%H O/MeOH, 8mlZmin]にて
2
精製し、化合物 lla 体)を 14.6mgおよびィ匕合物 12a(|8体)を 6.7mg得た。
[0124] ィ匕合物 lla(a体）：1 H— NMR(CDC1 ) δ :0.84 (3Η, s, H— 18), 0.86, 0.8
3
7 (each 3H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 1.42 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21 ), 2.53, 2.58 (each 1H, d, J=12.9Hz, H— 23), 2.62(1H, m, H— 4), 2 .79(1H, m, H-9), 2.87(1H, dd, J=14.4, 5.0Hz, H— 10), 3.32(1H, dd, J = 8.0, 2.8Hz, H— 2), 3.43(1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 3.62〜3.8 4(4H, m, OCH CH O), 3.95(1H, m, H— 3), 4.16(1H, m, H—l), 5.62
(1H, m, H-16), 5.91 (1H, d, J=ll.2Hz, H— 7), 6.32(1H, d, J=ll.2 Hz, H-6).
UV λ max (EtOH) :243nm( ε =28400), 251nm( ε =33200), 261nm( ε =22300).
ィ匕合物 12a(j8体）： — NMR(CDC1 ) δ :0.83 (3H, s, H— 18), 0.856, 0.
3
866 (each 3H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 1.42 (3H, d, J = 6.9Hz, H— 21), 2.49(1H, m, H— 4), 2.56, 2.57 (each 1H, d, J=12.9Hz, H— 23) , 2.78 (1H, m, H— 9), 3.09(1H, dd, J=13.5, 3.4Hz, H— 10), 3.30(1 H, dd, J = 8.7, 2.8Hz, H— 2), 3.43(1H, q, J = 6.9Hz, H— 20), 3.65〜3 .89 (5H, m, H-l, OCH CH O), 4.18(1H, m, H— 3), 5.63(1H, m, H—
2 2
16), 5.94(1H, d, J=ll.3Hz, H— 7), 6.27(1H, d, J=ll.3Hz, H-6). UV λ max (EtOH) :243nm, 251nm, 261nm.
< (20R) 2 ヒドロキシエトキシ 19 ノルビタミン D誘導体（lib)、（12b)、 (20 R)— 2 ヒドロキシェチリデン 19 ノルビタミン D誘導体（ 13b)、 (14b)の化合物 の合成 >
以下のスキームに従って、下記の手順で合成した。
[化 45]
[0126] [化 46]
[0127] —78°Cに冷却した二塩化ォキサリル（314/zl, 3.596mmol, 1.3eq)の無水ジク ロロメタン（3ml)溶液にジメチノレスノレホキシド（509 ΐ, 7. 193mmol, 2.6eq)の無 水ジクロロメタン（lml)溶液をカ卩ぇ 10分撹拌した後、化合物 27a (845.6mg, 2.72 3mmol)の無水ジクロロメタン（7ml)溶液をカ卩えた。 78°Cで 15分撹拌した後、トリ ェチルァミン（2.09ml, 0. O150mol, 5.5eq)を加え、 78。Cで 10分、 0。Cで 30 分撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和 食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（25g)にて精製し、 5%酢酸ェチル /へキサン溶出部よりィ匕合 物 27a' (792.8mg, 94%)を得た。
[0128] ィ匕合物 27a' Η— NMR(CDC1 ) δ :0.02, 0.05 (each 3Η, s, SiMe x 2)
3
, 0.90 (9H, s, tBuSi) , 1.25 (3H, s, H— 18), 1.83 (3H, dd, J = 7.5, 1.1 Hz, H-21), 4.12(1H, m, H— 8), 6.43(1H, q, J = 7.5Hz, H— 20). Mass m/z(%) :308(M+, 12), 293(3), 251(100), 159(8), 75(19).
[0129] [化 47]
0°Cに冷却した化合物 27a，（144.7mg, 0.469mmol)のメタノール（lml)溶液 に、 CeCl ·7Η 0(17.5mg, 0.0469mmol, 0. leq)と水素ィ匕ホウ素ナトリウム（1
3 2
7.7mg, 0.469mmol)を加えた。 0°Cにて 30分攪拌した。反応混合物に氷水を加 え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（C— 300, 5g)に
て精製し、 2%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 27b (126.4mg)およびィ匕 合物 27a(16.7mg)を得た。 (total 98%)
[0131] ィ匕合物 SYb^H— NMR(CDC1 ) δ :0.02 (6Η, s, SiMe x 2), 0.90 (9H, s
3
, tBuSi) , 1.27 (3H, s, H— 18), 1.71 (3H, dd, J = 7.2, 1.4Hz, H— 21), 4 .04 (1H, m, H-8), 4.35 (1H, m, H— 16), 5.44 (1H, qd, J = 7.1, 1.7Hz , H-20).
Mass m/z(%) :310(M+, 5), 292(9), 253(17), 235(51), 161(100), 7 5(49).
[0132] [化 48]
[0133] 0°Cに冷却したィ匕合物 27b (385.5mg, 1.241mmol)の無水ピリジン（4ml)溶液 にフエ-ノレクロロチオノフォノレメート（PhOC(S)Cl, 336 1, 2.483mmol, 2eq)を 加えた。 6時間攪拌したのち反応液を氷水に移し 2NHC1をカ卩え、酢酸ェチルにて抽 出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25g)にて精製し、 3%ジクロロメタン Z へキサン溶出部より化合物 28b (361.4mg, 65%)を得た。
[0134] ィ匕合物 SSb^H— NMR(CDC1 ) δ :0.026, 0.033 (each 3H, s, SiMe x 2
3
), 0.89 (9H, s, tBuSi) , 1.07 (3H, s, H— 18), 1.60 (3H, d, J = 6.9Hz, H -21), 2.27(1H, m, H— 15), 4.04 (1H, q, J = 6.9Hz, H-20), 4.10(1H , m, H-8), 5.70(1H, m, H— 16), 7.16〜7.39 (5H, m, arom H) .
Mass m/z(%) :446 (M+, 3), 431(1), 389(4), 293(17), 235(13), 161 (100).
[化 49]
[0135] ィ匕合物 28b (345.3mg, 0.773mmol)の 10%KOHZMeOH(4ml)溶液にブロ モ酢酸ェチル（258 1, 2.319mmol, 3eq)をカロえ、室温にて 4時間攪拌した。反 応液を氷水に移し 2NHC1をカ卩え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水 にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をジクロロメタン (4ml) で溶解したのち 0°Cに冷却し、ジァゾメタンのジェチルエーテル溶液（約 0.5M, 4. 6ml)を加えた。 0°Cで 30分攪拌したのち溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（12g)にて精製し、 5%酢酸ェチル /へキサン溶出部よりィ匕合物 29b ( 296.3mg, 96%)を得た Q
[0136] ィ匕合物 SSb:1!!— NMR(CDC1 ) δ :0.02, 0.03 (each 3H, s, SiMe x 2),
3
0.89 (9H, s, tBuSi) , 1.05 (3H, s, H— 18), 1.46 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 2 1), 2.26 (1H, m), 3. 16, 3.23 (each 1 H, d, J=14.7Hz, H— 23), 3.47 (1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 3.72 (3H, s, OMe) , 4.07(1H, m, H— 8), 5. 59 (1H, m, H-16).
Mass m/z(%) :398(M+, 37), 383(16), 341(24), 292(7), 235(62), 1 61(100), 75(48).
[0137] [化 50]
[0138] 0°Cに冷却したィ匕合物 29b (355.7mg, 0.892mmol)の無水 THF(3ml)溶液に ェチルマグネシウムブロミド（2.68ml, 2.68mmol, 3eq, 1.0M THF溶液）をカロ
えた。 0°Cで 4時間攪拌したのちさらに室温にて 2時間攪拌した。反応液を氷水に移 し 2NHC1を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水 硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20 g)にて精製し、 1%酢酸ェチル /へキサン溶出部よりケトン体 29b" (97. Omg, 27 %)およびアルコール体 29b，（264.9mg, 70%)を得た。
[0139] ィ匕合物 SSb":1!!— NMR(CDC1 ) δ :0.018, 0.024 (each 3 H, s, SiMe x
3
2), 0.88 (9H, s, tBuSi) , 1.08 (3H, t, J = 7.4Hz, H— 26), 1.03 (3H, s, H-18), 1.42 (3H, d, J = 6.9Hz, H— 21), 2.53— 2.74 (2H, m, H— 25), 3. 18, 3.23 (each 1H, d, J=14. OHz, H— 23), 3.32(1H, q, J = 6.9Hz, H— 20), 4.08 (1H, m, H— 8), 5.58(1H, m, H— 16).
Mass m/z(%) :396(M+, 5), 339(1), 324(4), 267(6), 235(60), 161 ( 69), 75(100).
化合物 29b， ^H-NMRCCDCl ) δ :0.02, 0.03 (each 3H, s, SiMe x 2)
3
, 0.89 (9H, s, tBuSi, overlapped with H— 26a, 27a), 1.04 (3H, s, H— 18), 1.45 (3H, d, J = 6.9Hz, H— 21), 2.57, 2.63 (each 1H, d, J=12.7 Hz, H-23), 3.30(1H, q, J = 7. OHz, H— 20), 4.09 (1H, m, H— 8), 5.5 5(1H, m, H— 16).
Mass m/z(%) :426 (M+, 8), 408(6), 235(79), 161(46), 75(100).
[0140] [化 51]
0°Cに冷却した化合物 29b' (286.4mg, 0.671mmol)のメタノール（3ml)溶液 に p—トルエンスルホン酸一水和物（255.3mg, 1.342mmol, 2eq)を加えた。室 温にて 5時間攪拌したのち反応液を氷水に移し酢酸ェチルにて抽出した。有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10g)にて精製し、 1 5%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりアルコール体 30b (181.5mg, 87%)を得た
[0142] 化合物 SOb^H— NMR(CDC1 ) δ :0.86, 0.88 (each 3H, t, J = 7.5Hz, H
3
-26a, 27a), 1.07 (3H, s, H— 18), 1.46 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2.5 7, 2.63 (each 1H, d, J=12.7Hz, H— 23), 3.31(1H, q, J = 7.0Hz, H— 2 0), 4.18(1H, m, H— 8), 5.59(1H, m, H— 16).
Mass m/z(%) :312(M+, 8), 294(2), 276(15), 160(71), 145(100).
[0143] [化 52]
[0144] 78。Cに冷去 Pした二塩ィ匕才キサジノレ（113/zl, 1.298mmol, 2.5eq)の無水ジク ロロメタン（lml)溶液にジメチルスルホキシド（184 ΐ, 2.595mmol, 5eq)の無水 ジクロロメタン（0.3ml)溶液をカ卩ぇ 10分撹拌した後、化合物 30b (162.3mg, 0.5 19mmol)の無水ジクロロメタン（2ml)溶液をカ卩えた。 78°Cで 15分撹拌した後、トリ ェチルァミン（723 1, 5.19mmol, 10eq)を加え、 78。Cで 15分、 0。Cで 30分撹 拌した。反応混合物に氷水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩 水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（7g)にて精製し、 15%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 3 0b' (125.6mg, 78%)を得た。
[0145] 化合物 30b， : 一 NMR(CDC1 ) δ :0.88, 0.89 (each 3H, t, J = 7.5Hz,
3
H-26a, 27a), 0.85 (3H, s, H— 18), 1.48 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2 .60, 2.63 (each 1H, d, J=13.2Hz, H— 23), 2.91 (1H, dd, J=10.7, 6. 6Hz), 3.35(1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 5.55(1H, m, H— 16).
Mass m/z(%) :310(M+, 16), 292(24), 209(29), 176(100), 161(63)
[0147] 0°Cに冷却した化合物 30b， (125.6mg, 0.405mmol)の無水ジクロロメタン（lm 1)溶液に（iso— Pro) NEt (564^1, 3.236mmol, 8eq)と MOMCl(123 1, 1.6
2
18mmol, 4eq)を加え、 0°Cから室温にて 15時間攪拌した。反応液を氷水に移し 2 NHC1を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（8g)にて精製し、 10%酢酸ェチル /へキサン溶 出部よりィ匕合物 31b (127. Omg, 89%)を得た。
[0148] ィ匕合物 Sib:1!!— NMR(CDC1 ) δ :0.88 (6Η, t, J = 7.5Hz, H-26a, 27a)
3
, 0.85 (3H, s, H-18), 1.48 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2.49(1H, m, H -15), 2.65 (2H, s, H— 23), 2.90(1H, dd, J=10.7, 6.6Hz, H— 14), 3 .31 (3H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 3.41 (3H, s, OMe) , 4.692.4.697 (each 1H, d, J = 7.3Hz, OCH O), 5.53 (1H, m, H— 16).
2
Mass m/z(%) :354(M+, 6), 322(6), 292(19), 222(16), 176(100), 1 61(61).
[0149] [化 54]
OTMS
33b
[0150] 78°Cに冷却した A環ホスフィンォキシド体（299.3mg, 0.454mmol, 2eq)の 無水 THF(2ml)溶液に Ι^ΗΜϋ3(454 1, 0.454mmol, 1. OM THF溶液， 2e q)を加え、 30分撹拌した後ケトン体 3 lb (80.5mg, 0.227mmol)の無水 THF(1 ml)溶液をゆっくり加えた。 78°Cで 2時間撹拌した後、徐々に昇温し、 0°Cで 1時間 撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した 。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10g)にて精製し、 3%酢酸ェチル Zへキサ ン溶出部より化合物 33b (92.7mg, 51%,約 3 :2の混合物）を得、 10%酢酸ェチ ル Zへキサン溶出部より未反応原料 17 (28.4mg, 35%)を回収し、さらに 30%酢 酸ェチル Zへキサン溶出部より A環ホスフィンォキシド体（196.8mg)を回収した。
[0151] ィ匕合物 SSb^H— NMR(CD OD) δ :0.04〜0.07(12H, s, SiMe x 4), 0.
3
124, 0.127(2:3) (9H, s, SiMe x 3), 0.71, 0.72(2:3) (3H, s, H— 18), 0.85〜0.90(24H, m, H— 26a, 27a, tBuSi x 2), 1.45 (3H, d, J=7. OH z, H-21), 2.65 (2H, s, H— 23), 2.79(1H, m, H— 9), 3.32(1H, q, J = 7 .0Hz, H-20), 3.41 (3H, s, OMe), 3.54, 3.60(3:2) (1H, m, H— 2), 3 .80(1H, m), 3.88, 3.93(3:2) (1H, m), 4.69 (2H, s, OCH O), 5.57(1
2
H, m, H-16), 5.88, 5.90(2:3) (1H, d, J=ll.1Hz, H— 7), 6.10, 6. 13 (3:2) (1H, d, J=ll.1Hz, H— 6).
Mass m/z(%) :794(no M+), 616(18), 559(4), 484(36), 427(18), 3 09(53), 75(10).
[0152] [化 55]
[0153] 0°Cに冷却したィ匕合物 33b (128.9mg, 0.162mmol,約 3:2の混合物）の丁11 Z酢酸 Z水（8:8:1, 4.25ml)溶液を、 0°C力も室温にて 24時間撹拌した。反応液 は酢酸ェチルにて希釈し、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水にて 洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 2%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より未 反応原料 20 (20. Omg, 16%,約 3 :2の混合物）を回収し、 10%酢酸ェチル Zへキ サン溶出部より化合物 34b (93.8mg, 80%,約 2: 1の混合物）を得た。
[0154] 化合物 S b:1!!— NMR(CD OD) δ :0.06〜0.10(12H, s, SiMe x 4), 0.
3
71, 0.72(1:2) (3H, s, H— 18), 0.85〜0.90(24H, m, H— 26a, 27a, tBu Si x 2), 1.46 (3H, d, J = 7. OHz, H— 21), 2.65 (2H, s, H— 23), 2.78(1 H, m, H-9), 3.32(1H, q, J = 7. OHz, H— 20), 3.41 (3H, s, OMe) , 3.5 2, 3.60(2:1) (1H, m, H— 2), 3.90〜4.02 (2H, m, H— 1, 3), 4.69 (2H, s, OCH O), 5.58(1H, m, H— 16), 5.89(1H, d, J=ll.1Hz, , H— 7), 6.
2
15, 6.18(2:1) (1H, d, J=ll. 1Hz, H— 6).
Mass m/z(%) :722(no M+), 660(1), 544(54), 487(20), 412(19), 3 55(100).
[0155] [化 56]
34b 35b
[0156] 78°Cに冷却した二塩化ォキサリル（15 1, 0.166mmol, 2eq)の無水ジクロロ メタン（0.5ml)溶液にジメチルスルホキシド（24 1, 0.332mmol, 4eq)の無水ジ クロロメタン（0.2ml)溶液をカ卩ぇ 10分撹拌した後、化合物 34b (60.3mg, 0.0831 mmol,約 3 :2の混合物）の無水ジクロロメタン（lml)溶液をカ卩えた。 78°Cで 15分 携枠した後、 HJェチノレアミン（116 1, 0.831mmol, 10eq)をカロ免、 78°Cで 10 分、 0°Cで 30分撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有 機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 3%酢酸ェチル Zへキサン溶出 部より化合物 35b (57.5mg, 96%)を得た。
[0157] ィ匕合物 SSb:1!!— NMR(CDC1 ) δ :0.058, 0.068, 0.069, 0.100 (each 3
3
H, s, Si— Me x 4), 0.73 (3H, s, H— 18), 0.87, 0.90 (each 9H, s, Si— tBu x 2, overlapped with H— 26a, 27a), 1.46 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 2 1), 2.65 (2H, s, H-23), 2.82(1H, m, H— 9), 3.32(1H, q, J = 7.0Hz, H-20), 3.41 (3H, s, OMe), 4.36 (1H, dd, J = 6.3, 4.1Hz), 4.56 (1H, dd, J = 8.7, 5.5Hz), 4.694, 4.496 (each 1 H, d, J = 7.4Hz, OCH O),
2
5.58(1H, m, H— 16), 5.90(1H, d, J=ll.2Hz, H— 7), 6.35(1H, d, J = 11.2Hz, H-6).
Mass m/z(%) :720(M+, 1), 601(13), 542(8), 485(100), 353(38).
[0158] [化 57]
[0159] —40°Cに冷却したジェチルシアノメチルホスホナート（26 1, 0.159mmol, 2eq) の無水 THF(0.5ml)溶液に n—ブチルリチウム（100 ΐ, 0.159mmol, 1.58M へキサン溶液， 2eq)を加え、 15分撹拌した後、化合物 35b (57.5mg, 0.0795m mol)の無水 THF(0.5ml)溶液をゆっくり加えた。— 40°Cで 2時間撹拌した後、反 応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層は飽 和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 3%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕 合物 36b (54.6mg, 92%,約 1： 1の混合物）を得た。
[0160] ィ匕合物 36b (E体） ^H-NMRCCDCl ) δ :0.06, 0.08, 0.11, 0.13 (each
3
3H, s, Si— Me x 4), 0.72 (3H, s, H— 18), 0.84, 0.93 (each 9H, s, Si -tBu x 2), 0.87 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 1.46 (3H, d, J = 6.9 Hz, H-21), 2.65 (2H, s, H— 23), 2.79(1H, m, H— 9), 3.12(1H, m, H -10), 3.32(1H, q, J = 6.9Hz, H— 20), 3.41 (3H, s, OMe) , 4.69 (2H, s , OCH O), 4.47(1H, m, H— 1), 5.00(1H, m, H— 3), 5.47(1H, d, J=l
2
.9Hz, C = CH), 5.58(1H, m, H— 16), 5.91 (1H, d, J=ll.2Hz, H— 7), 6. 18(1H, d, J=ll.2Hz, H— 6).
ィ匕合物 36b(Z体） ^H-NMRCCDCl ) δ :0.06, 0.08, 0.11, 0.13 (each
3
3H, s, Si— Me x 4), 0.71 (3H, s, H— 18), 0.82, 0.93 (each 9H, s, Si -tBu x 2), 0.87 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 1.47 (3H, d, J = 6.9 Hz, H-21), 2.65 (2H, s, H— 23), 2.79(1H, m, H— 9), 3.00 (1H, m, H -10), 3.32(1H, q, J = 6.9Hz, H— 20), 3.41 (3H, s, OMe), 4.69 (2H, s
, OCH O), 4.59 (1H, m H— 3), 5.04 (1H, m, H—l), 5.47(1H, d, J=l
2
.9Hz, C = CH), 5.58(1H, m, H— 16), 5.88(1H, d, J=ll.2Hz, H— 7), 6.31 (1H, d, J=ll.2Hz, H— 6).
Mass m/z(%) :743(no M+), 681(1), 565(56), 508(100), 481(72), 433(37), 376(19).
[0161] [化 58]
[0162] —78°Cに冷却したィ匕合物 36b (51. lmg, 0.0685mmol, E:Z=1:1の混合物） の無水トルエン（lml)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL—H) (103 μ\, 0. 103mmol, 1.0Mトルエン溶液， 1.5eq)をカ卩えた。 2時間後反応液をへキ サンにて希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 5%酢酸ェチ ル Zへキサン溶出部より化合物 37b (45.6mg, 89%,約 1： 1の混合物）を得た。
[0163] ィ匕合物 37b (E体） ^H-NMRCCDCl ) δ :0.02, 0.08, 0.09, 0.10 (each
3
3H, s, Si— Me x 4), 0.73 (3H, s, H— 18), 0.85, 0.93 (each 9H, s, Si -tBu x 2), 0.89 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 2.65 (2H, s, H— 23), 2.79(1H, m, H— 9), 3.05 (1H, m, H -10), 3.32(1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 3.41 (3H, s, OMe) , 4.69 (2H, s , OCH O), 4.58 (1H, m, H—l), 5.46 (1H, m, H— 3), 5.58(1H, m, H—
2
16), 5.94(1H, d, J=ll.2Hz, H— 7), 6.16(1H, m, C = CH), 6.19(1H, d, J=ll.2Hz, H-6), 10.19(1H, d, J = 7.9Hz, CHO) .
ィ匕合物 37b(Z体） ^H— NMR(CDC1 ) δ :0.02, 0.08, 0.10, 0.11 (each
3
3H, s, Si— Me x 4), 0.72 (3H, s, H— 18), 0.83, 0.93 (each 9H, s, Si
-tBu x 2), 0.89 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 2.65 (2H, s, H— 23), 2.79(1H, m, H— 9), 3.00 (1H, m, H -10), 3.32(1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 3.41 (3H, s, OMe) , 4.69 (2H, s , OCH O, overlapped with H— 3), 5.54 (1H, m, H—l), 5.58 (1H, m,
2
H-16), 5.89(1H, d, J=ll.2Hz, H— 7), 6.16(1H, m, C = CH), 6.31( 1H, d, J=ll.2Hz, H-6), 10. 16(1H, d, J = 7.7Hz, CHO) .
[0164] [化 59]
37b
[0165] 0°Cに冷却したアルデヒド体 37b (45.6mg, 0.0609mmol,約 1:1の混合物）の エタノール（lml)溶液に CeCl ·7Η 0(2.3mg, 0.0061mmol, 0. leq)と水素化
3 2
ホウ素ナトリウム（2.3mg, 0.0609mmol)をカ卩え、 1時間撹拌した。反応液に氷水 を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5g)にて精 製し、 15%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 38b (38.8mg, 85%,約 1:1 の混合物)を得た。
[0166] 化合物 38b (E体） ^H-NMRCCDCl ) δ :0.01〜0.10(12H, Si -Me x 4)
3
, 0.73 (3H, s, H-18), 0.85, 0.92 (each 9H, s, Si -tBu x 2), 0.87(6 H, t, J = 7.3Hz, H-26a, 27a), 1.46 (3H, d, J = 6.9Hz, H-21), 2.65(2 H, s, H-23), 2.79(1H, m, H— 9), 2.88(1H, dd, J=12.8, 4.4Hz, H— 10), 3.32(1H, q, J = 6.9Hz, H— 20), 3.41 (3H, s, OMe), 4.69 (2H, s, OCH O), 4.17〜4.33 (2H, m, CH OH), 4.38 (1H, m, H—l), 4.82 (1H
2 2
, m, H— 3), 5.58(1H, m, H-16), 5.72(1H, m, C = CH), 5.94(1H, d, J
= 11.1Hz, H-7), 6.14(1H, d, J=ll.0Hz, H— 6).
ィ匕合物 38b(Z体）：1 H— NMR(CDC1 ) δ :0.01〜0.10(12H, Si -Me x 4)
3
, 0.72 (3H, s, H-18), 0.83, 0.93 (each 9H, s, Si— tBu x 2), 0.87(6 H, t, J = 7.3Hz, H-26a, 27a), 1.46 (3H, d, J = 6.9Hz, H— 21), 2.65(2 H, s, H-23), 2.79(1H, m, H— 9), 3.32(1H, q, J = 6.9Hz, H— 20), 3. 41 (3H, s, OMe), 4.69 (2H, s, OCH O), 4.17〜4.33 (2H, m, CH OH),
2 2
4.48 (1H, m, H— 3), 4.86(1H, m, H— 1), 5.58(1H, m, H— 16), 5.72 ( 1H, m, C = CH), 5.90(1H, d, J=ll.1Hz, H-7), 6.25(1H, d, J=ll.1 Hz, H— 6).
[0167] [化 60]
38b 13b 14b
[0168] ィ匕合物 38b (38.8mg, 0.0516mmol,約 1 : 1の混合物）のメタノール（lml)溶液 にカンファースルホン酸（72. Omg, 0.310mmol, 6eq)を加え室温にて 2時間撹拌 した。反応液に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有 機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（3g)にて精製し、 2%メタノール/酢酸ェチル溶 出部より化合物 13bおよびィ匕合物 14bの混合物（24.3mg, 98%,約 1:1の混合物 )を得た。混合物はさらに HPLC[YMC— PackODS— AM SH— 342— 5, 25% H O/MeOH, 8mlZmin]にて精製し、化合物 13b (E体）を 11.8mgおよび化合
2
物 14b (Z体）を 9.4mg得た。
[0169] ィ匕合物 13b (E体） ^H-NMRCCDCl ) δ :0.72 (3Η, s, H-18), 0.87, 0.8
3
8 (each 3H, t, J = 7.4Hz, H— 26a, 27a), 1.46 (3H, d, J = 6.9Hz, H— 21
), 2.59, 2.64 (each 1H, d, J=12.8Hz, H— 23), 2.79(1H, m, H— 9), 3 . 16(1H, dd, J=12.6, 4.6Hz, H— 10), 3.35(1H, q, J = 6.9Hz, H— 20) , 4.10 (1H, dd, J=12.5, 5.3Hz, CH OH), 4.36 (2H, m, H— 1, CH OH
2 2
), 4.82(1H, m, H— 3), 5.61 (1H, m, H—16), 5.76 (1H, m, C = CH), 5 .98(1H, d, J=ll.2Hz, H— 7), 6.27(1H, d, J=ll.2Hz, H— 6).
UV Imax(EtOH) :245nm, 254nm, 263nm.
ィ匕合物 14b(Z体） ^H-NMRCCDCl ) δ :0.74 (3H, s, H— 18), 0.87, 0.8
3
8 (each 3H, t, J = 7.4Hz, H— 26a, 27a), 1.46 (3H, d, J = 6.9Hz, H— 21 ), 2.58, 2.63 (each 1H, d, J=12.8Hz, H— 23), 2.68 (1H, dd, J=12.8 , 4.5Hz, H-4), 2.79(1H, m, H— 9), 2.88(1H, m, H— 10), 3.35(1H, q, J = 6.9Hz, H-20), 4.15 (1H, dd, J=12.4, 5.3Hz, CH OH), 4.36(1
2
H, dd, J=12.4, 8.3Hz, CH OH), 4.44 (1H, m, H— 3), 4.85(1H, m, H
2
-1), 5.60(1H, m, H—16), 5.76 (1H, m, C = CH), 5.93(1H, d, J=ll. 1Hz, H-7), 6.37(1H, d, J=ll. 1Hz, H— 6).
UV Imax(EtOH) :245nm, 254nm, 263nm.
[化 61]
34b 34b'
0。Cに冷去口したィ匕合物 34b (25. Omg, 0.0483mmol,約 3 :2の混合物）の無水 D MF(1. Oml)溶液に水素ィ匕ナトリウム（57.9mg, 1.448mmol, 30eq, 60% oil disp. )ぉよび Br(CH ) OTBS (50 μ 1, 0.241mmol, 5eq)を加え 0。Cで 22時間
2 2
攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチル Zへキサン（1： 1)にて抽出した。有機 層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 2%酢酸ェチル Zへキサン溶出 部より 34b' (30.6mg, 72%)を得た。
[0172] [化 62]
34b 11b 12b
[0173] 化合物 34b' (30.6mg, 0.0346mmol,約 2: 1の混合物）のメタノール（lml)溶 液【こカンファースノレホン酸（48.3mg, 0.208mmol, 6eq)をカ卩免室温【こて 1.5時 間撹拌した。反応液に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出し た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3g)にて精製し、 2%メタノール Z酢酸ェ チル溶出部より、化合物 libおよびィ匕合物 12bの混合物（13.5mg, 79%,約 2:1 の混合物）を得た。混合物は、さらに HPLC[YMC— PackODS— AM SH— 342 -5, 25%H O/MeOH, 8mlZmin]にて精製し、化合物 llb( α体）を 6. Omgお
2
よびィ匕合物 12b ( β体)を 3.5mg得た。
[0174] ィ匕合物 llb(a体）：1 H— NMR(CDC1 ) δ :0.73 (3Η, s, H— 18), 0.87, 0.8
3
8 (each 3H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 1.46 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21 ), 2.59, 2.63 (each 1H, d, J=12.8Hz, H— 23, overlapped with H— 4) , 2.78 (1H, m, H— 9), 2.87(1H, dd, J=14.4, 5.0Hz, H— 10), 3.35(2 H, m, H-2, 20), 3.69〜3.84 (4H, m, OCH CH O), 3.94(1H, m, H— 3
2 2
), 4.16(1H, m, H-l), 5.60(1H, m, H— 16), 5.91 (1H, d, J=ll.2Hz, H-7), 6.33(1H, d, J=ll.2Hz, H— 6).
UV Imax(EtOH) :243nm, 251nm, 261nm.
ィ匕合物 12b(j8体）1 H— NMR(CDC1 ) δ :0.72 (3H, s, H— 18), 0.87, 0.8
8 (each 3H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 1.46 (3H, d, J = 7. OHz, H— 21 ), 2.58, 2.63 (each IH, d, J=12.8Hz, H— 23), 2.78 (IH, m, H— 9), 3 .09 (IH, dd, J=13.3, 3.4Hz, H— 10), 3.31 (IH, dd, J = 8.8, 2.9Hz, H -2), 3.35(1H, q, J = 7. OHz, H— 20), 3.66〜3.90 (5H, m, H— 1, OCH
2
CH O), 4. 18(1H, m, H— 3), 5.61(1H, m, H— 16), 5.93(1H, d, J=ll
2
.3Hz, H-7), 6.28 (IH, d, J=ll.3Hz, H— 6).
UV λ max (EtOH) :243nm, 251nm, 261nm.
[0175] < (20S)—22 チア 19, 24 ジノルビタミン D誘導体（15a)の合成 >
以下のスキームに従って、下記の手順で合成した。
[0176] [化 63]
28a 29a
[0177] ィ匕合物 29a: C NMR (CDC1 ) δ :— 4.95, —4.63, 18.1, 18.2, 19.3,
3
21.9, 23.9, 26.0, 31.0, 33.1, 34.7, 35.7, 38.6, 46.8, 52.5, 55.5 , 69.2, 125.9, 155.1, 171.6.
[0178] [化 64]
[0179] ィ匕合物 29a'： C NMR (CDC1 ) δ：— 4.95, —4.65, 8.22, 18.16, 18.
22, 19. 6, 22. 7, 26. 0, 31. 0, 34. 7, 35. 8, 39. 5, 41. 6, 46. 9, 55. 5, 6 9. 2, 74. 0, 125. 3, 156. 3.
[0180] [化 65]
29a' 30a
[0181] ィ匕合物 30a: C NMR (CDCl ) δ : 8. 20, 8. 22, 17. 9, 19. 0, 22. 6, 30.
3
5, 31. 0, 31. 1, 34. 0, 35. 5, 39. 4, 41. 5, 46. 5, 54. 9, 69. 3, 74. 0, 12 5. 4, 156. 0.
[0182] [化 66]
30a 30a
[0183] ィ匕合物 30a'： C NMR (CDCl ) δ : 8. 21, 18. 2, 21. 8, 24. 1, 27. 4, 31
3
. 0, 34. 2, 39. 2, 40. 6, 41. 1, 74. 0, 125. 6, 153. 6, 210. 7.
[0184] [化 67]
30a' 39a
[0185] 0°Cに冷却した化合物 30a' (38.7mg, 0. 125mmol)の無水ジメチルホルムアミ ド（0.8ml)溶液にイミダゾール（50.9mg, 0.745mmol)およびクロロトリエチルシ ラン (TESC1、 62.8^1, 0.374mmol)を加え、室温にて 5時間撹拌した。イミダゾ ール (6等量）とクロロトリエチルシラン（3等量)を追加し、さらに 16時間撹拌した。反 応液を 50%酢酸ェチル Zへキサンにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（6g)にて精製し、 5%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 47a (35.4mg, 67%)を得た。また、 20%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より未反応化合物 39a (3. 8mg, 10%)を回収した。
[0186] 化合物 SSa:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.58 (6Η, q, J = 7.9Hz, 3 x Si— CH
3 2
CH ), 0.85, 0.86 (each 3H, t, J = 7.3Hz, H— 26a, 27a), 0.95 (9H, t, J
3
=8.0Hz, 3 x Si— CH CH ), 0.97 (3H, s, H— 18), 1.42 (3H, d, J = 7.0
2 3
Hz, H-21), 1.51 (4H, q, J = 7.0Hz, H— 26, 27), 2.51 (2H, m, H— 23) , 3.43(1H, q, J = 6.9Hz, H— 20), 5.57(1H, m, H— 16).
13C NMR (CDC1 ) δ :7.20, 7.43, 8.28, 8.45, 18.0, 21.5, 23.9,
3
24.1, 27.3, 31.9, 32.3, 34.4, 39.3, 40.1, 40.6, 53.4, 63.9, 125. 1, 153.8, 210.9.
Mass m/z(%) :424(M + , 1), 395(3), 338(8), 292(10), 263(1), 201 (100), 177(14), 115(20), 75(9).
[0187] [化 68]
78°Cに冷却したィ匕合物 40 (85.2mg, 0.149mml)の無水テトラヒドロフラン（0
.7ml)溶液に n—ブチノレリチウム（95.7^1, 0.149mmol、 1.56Mへキサン溶液） をカロえて 15分撹拌した後、化合物 39a (31.7mg, 0. O75mmol)の無水テトラヒドロ フラン (0.8ml)溶液を加え、— 78°Cで 1時間撹拌した。反応液は約 2.5時間かけて —40°Cまで昇温した。反応液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム溶液でタエンチ後、酢酸ェチ ルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、 溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 2%酢酸 ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 41a (22.8mg, 39%)を得、未反応化合物 39a (8.5mg, 27%)を回収し、 40%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 40 (33. 2mg)を回収した。
[0189] 化合物 Ala:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.04〜0.06(12Η, 4 x Si— Me), 0.
3
60(6H, q, J = 7.9Hz, 3 x Si— CH CH ), 0.83 (3H, s, H— 18), 0.85〜0
2 3
.88(18H, 2 x Si-t-Bu), 0.88 (6H, t, J = 7.3Hz, H— 26a, 27a), 0.95 (9H, t, J = 7.9Hz, 3 x Si— CH CH ) , 1.40(3H, d, J = 7.0Hz, H— 21) ,
2 3
2.53 (2H, m, H— 23), 3.41 (1H, q, J = 6.8Hz, H— 20), 4.04〜4.11(2 H, m, H-l, 3), 5.60(1H, m, H— 16), 5.91 (1H, d, J=ll.2Hz, H— 7), 6. 17(1H, d, J=ll.2Hz, H— 6).
13C NMR (CDC1 ) δ :-4.70, —4.62, —4.52, —4.43, 7.23, 7.47
3
, 8.27, 8.43, 17.7, 18.3, 18.4, 21.7, 23.5, 26.0, 28.5, 29.6, 31. 9, 32.3, 35.4, 36.9, 39.5, 40.1, 43.9, 46.3, 49.6, 59. 1, 68.2, 68 .3, 78.5, 116.6, 121.8, 125.1, 134.3, 140.0, 155.8.
Mass m/z(%) :776(M + , 3), 747(1), 719(1), 644(6), 615(1), 560 ( 3), 528(18), 471(5), 429(2), 396(31), 339(15), 301(6), 265(9), 201 (100), 159(7), 103(15), 75(28), 73(23).
[0190] [化 69]
[0191] 化合物 41a (22.2mg, 0.029mmol)のメタノール（lml)溶液にカンファースルホ ン酸（39.8mg, 0.171mmol)をカ卩え、室温にて 1.5時間撹拌した。反応液に炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（5g)にて精製し、 80%酢酸ェチル /へキサン溶出部よりィ匕合物 15a (1 2.2mg, 98%)を得た Q
[0192] ィ匕合物 15&: NMR (CDC1 ) δ :0.84 (3Η, s, H— 18), 0.87, 0.88(eac
3
h 3H, t, J = 7.5Hz, H-26a, 27a), 1.43 (3H, d, J=7.0Hz, H— 21), 2.5 6, (2H, d, J = 3.7Hz, H— 23), 3.44 (1H, q, J = 6.9Hz, H— 20), 4.06, 4 . 13 (1H, m, H-l, 3), 5.63(1H, m, H— 16), 5.95(1H, d, J=ll.3Hz , H-7), 6.30(1H, d, J=ll.3Hz, H— 6).
13C NMR (CDC1 ) δ :8.23, 17.7, 21.9, 23.6, 28.7, 29.7, 31.0, 3
3
5.3, 37.4, 39.9, 41.1, 42.4, 44.8, 49.7, 59.0, 67.4, 67.6, 74.0,
115.8, 123.9, 125.6, 131.8, 141.9, 155.5.
[0193] < (20R) 22 チア 19, 24 ジノルビタミン D誘導体（15b)の合成 >
以下のスキームに従って、下記の手順で合成した。
[0194] [化 70]
[0195] 化合物 29b : C NMR (CDCl ) δ - 5. 0, -4. 6, 18. 2, 19. 6, 22. 0, 26
3
. 0, 31. 1, 32. 5, 34. 7, 35. 6, 37. ―, 47. 0, 52. 5, 54. 8, 69. 1, 125. 4, 154. 7, 166. 5.
[0196] [化 71]
[0197] ィ匕合物 29b' : C NMR (CDCl ) δ :— 5. 0, —4. 6, 8. 2, 8. 3, 18. 2, 19.
3
6, 22. 7, 26. 0, 31. 0, 34. 7, 35. 9, 37. 7, 40. 6, 47. 0, 54. 8, 69. 1, 73 . 8, 124. 5, 155. 6.
[0198] [化 72]
[0199] ィ匕合物 30b : C NMR (CDCl ) δ : 8. 20, 8. 25, 17. 9, 19. 0, 22. 6, 30. 6
, 31. 0, 31. 1, 34. 0, 35. 7, 37. 6, 40. 5, 46. 7, 54. 2, 69. 2, 73. 8, 124 . 5, 155. 3.
[0200] [化 73]
[0201] ィ匕合物 30b'： C NMR (CDC1 ) δ : 8. 20, 8. 23, 17. 7, 22. 5, 24. 2, 27
3
. 4, 31. 0, 31. 1, 34. 8, 38. 5, 40. 5, 40. 6, 53. 9, 62. 8, 74. 0, 124. 6, 153. 3, 210. 9.
[0202] [化 74]
[0203] 0°Cに冷却した化合物 30b， (21. 3mg, 0. O69mmol)の無水ジメチルホルムアミ ド（lml)溶液にイミダゾール（56. Omg, 0. 823mmol)およびクロロトリエチルシラン (69. 1 ^ 1, 0. 412mmol)を加え、室温で 18時間撹拌した。イミダゾール（28. Omg , 0. 412mmol)およびクロ口卜リエチルシラン（34. 5 1, 0. 206mmol)を追カロし、さ らに室温で 6時間撹拌した後、 50%酢酸ェチル Zへキサンにて抽出した。有機層を 飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 3%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より 化合物 39b (17. 7mg, 60%)を得、 30%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より未反応 化合物 30b' (2. Omg, 9%)を回収した。
[0204] 化合物 39b: H NMR (CDC1 ) δ :0.60(6H, q, J = 8.0Hz, 3 x Si— CH
3 2
CH ), 0.86 (3H, s, H-18), 0.867, 0.873 (each 3H, t, J = 7.3Hz, H—
3
26a, 27a), 0.96 (9H, t, J = 7.9Hz, 3 x Si— CH CH ), 1.46 (3H, d, J = 7
2 3
. OHz, H-21), 2.56 (2H, m, H— 23), 3.32(1H, q, J = 6.8Hz, H— 20), 5.50(1H, m, H— 16).
13C NMR (CDC1 ) δ :7.2, 7.5, 8.3, 8.4, 17.8, 22.1, 24.3, 27.4,
3
32.1, 34.7, 37.9, 39.3, 40.7, 54.0, 62.9, 78.4, 123.9, 153.5, 21 1.0.
[0205] [化 75]
41b
[0206] 78°Cに冷却したィ匕合物 40 (69.4mg, 0.122ml)の無水テトラヒドロフラン（0.3 ml)溶液に n—ブチノレリチウム（77.9 1, 0.122mmol、 1.56Mへキサン溶液）を 加えて 15分撹拌後、化合物 39b (10.4mg, 0.025mmol)の無水テトラヒドロフラン (0.3ml)溶液をカロえ、 78°Cにて 1時間撹拌した。約 2.5時間をかけて— 30°Cま で昇温した。反応液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液でタエンチした後、酢酸ェチル にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶 媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 1%酢酸ェ チル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 41b (1.8mg, 17%)を得、未反応化合物 39b (5 .5mg, 53%)、 70%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 40 (45.6mg)を回 収した。
[0207] 化合物 41b:ェ!！ NMR (CDC1 ) δ :0.05〜0.07(12Η, 4 x Si— Me), 0.5
3
9(6H, q, J = 7.9Hz, 3 x Si— CH CH ), 0.72 (3H, s, H— 18), 0.84〜0.
88 (6H, t, J = 7.3Hz, H— 26a, 27a), 0.86, 0.88 (each 9H, 2 x Si— t— Bu) , 0.96(9H, t, J = 7.9Hz, 3 x Si-CH CH ), 1.44(3H, d, J = 7.0Hz
2 3
, H-21), 2.56 (2H, s, H— 23), 3.33(1H, q, J = 6.8Hz, H— 20), 4.05 〜4. 10 (2H, m, H-l, 3), 5.56(1H, m, H— 16), 5.91 (1H, d, J=ll.2H z, H-7), 6.17(1H, d, J=ll.2Hz, H— 6).
Mass m/z(%) :776(M + , 7), 644(7), 528(38), 513(9), 471(13), 39 6(65), 339(34), 309(18), 264(23), 201(100), 185(20), 103(35), 75 ( 77), 73(52).
[化 76]
[0209] 化合物 41b (4.4mg, 0.0057mmol)のメタノール（0.2ml)溶液に、カンファース ルホン酸（7.9mg, 0.0340mmol)をカ卩えて室温で 1.5時間撹拌した。反応液に炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水に て洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（5g)にて精製し、 90%酢酸ェチル /へキサン溶出部よりィ匕合物 15b ( 2.4mg, 96%)を得た。
[0210] ィ匕合物 lSb:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.73 (3Η, s, H— 18), 0.87, 0.88 (ea
3
ch 3H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 1.46 (3H, d, J = 7.0Hz, H-21), 2. 56 (2H, d, J = 6.3Hz, H— 23), 3.35(1H, q, J = 6.9Hz, H— 20), 4.06, 4 . 13(1H, m, H-l, 3), 5.60(1H, m, H— 16), 5.94(1H, d, J=ll.3Hz, H-7), 6.30(1H, d, J=ll.3Hz, H— 6).
C NMR (CDC1 ) δ :8.3, 17.4, 22.6, 23.7, 23.9, 28.8, 31.1, 35
3
.5, 37.4, 38.9, 40.8, 42.4, 44.8, 49.6, 50.2, 58.1, 67.5, 67.6, 7 3.9, 115.6, 123.9, 124.8, 131.6, 142.2, 155.4.
Mass m/z(%) :434(M + , 1), 398(10), 380(9), 300(100), 282(51) , 264(48), 159(52), 145(32), 91(57), 55(50).
[0211] < (20S)— 22 チア 19 ノルビタミン D誘導体（16a)の合成 >
以下のスキームに従って、下記の手順で合成した。
[0212] [化 77]
[0213] ィ匕合物 28a(331.9mg, 0.763mmol)の 10%水酸化カリウム Zメタノール（7ml) 溶液【こ 3 ブ口モプ πピ才ン酸ェチノレ（292.0^1, 2.289mmol)をカ卩免、室温【こて 3.5時間撹拌した。反応液を氷水に移し 2N塩酸溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出 した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒留去 した。残渣を塩化メチレン（7ml)で溶解した後 0°Cに冷却し、ジァゾメタンのジェチル エーテル溶液 (約 0.5M, 3ml)を加えた。 0°Cで 30分撹拌した後、溶媒を留去した。 シリカゲルクロマトグラフィー（16g)にて精製し、 2%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よ りィ匕合物 42a (262.4mg, 86%)を得た。
[0214] 化合物 ASa^H NMR (CDC1 ) δ :0.03 (6Η, s, 2 χ Si -Me), 0.89 (9H
3
, s, Si-t-Bu), 1.13 (3H, s, H— 18), 1.36 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2 .29(1H, m, H-15), 2.56 (2H, m, H— 24), 2.70 (2H, m, H— 23), 3.43 (1H, q, J = 6.8Hz, H— 20), 3.70 (3H, s, — OMe), 4.08 (1H, m, H— 8), 5.62(1H, m, H— 16).
[0215] [化 78]
[0216] 78°Cに冷却したィ匕合物 42a (262.4mg, 0.636mmol)の無水テトラヒドロフラ ン（2ml)溶液に、ェチルリチウム（EtLi、 1.12ml, 1.908mmol、約 1.5Mジェチ ルエーテル溶液)を加え、 78°Cにて 1時間撹拌した。反応液を氷水に移し、飽和 塩ィ匕アンモ-ゥム溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー（15g)にて精製し、 8%酢酸ェチル /へキサン溶出部よりィ匕合物 43a (274.9m g, 98%)を得た。
[0217] ィ匕合物 ASa:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.02 (6Η, s, 2 x Si— Me), 0.86 (each
3
3H, t, J = 7.5Hz, H-26a, H— 27a), 0.89 (9H, s, Si— t— Bu), 1. 15(3 H, s, H-18), 1.37 (3H, d, J = 7. OHz, H— 21), 1.69 (4H, m, H— 26, H -27), 2.30(1H, m, H— 15), 2.49 (2H, m, H— 23), 3.43(1H, q, J = 7. OHz, H— 20), 4.08 (1H, m, H— 8), 5.62(1H, m, H— 16).
[0218] [化 79]
0°Cに冷却したィ匕合物 43a (366.9mg, 0.832mmol)の無水塩化メチレン（3ml) 溶液にジイソプロピルェチルァミン（（iso— Pro)2NEt、 724.6 1, 4. 16mmol)お よびクロロメチルメチルエーテル（MOMC、 158.0^1, 2.08mmol)を加え、 0°Cか
ら室温にて 4時間携枠した。ジイソプロピノレエチノレアミン（362.3^1, 2.08mmol)と クロロメチルメチルエーテル（79.0 1, 1.04mmol)を追カロし、さらに 2時間撹拌し た。反応液を氷水に移し、 2N塩酸溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層 を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（22g)にて精製し、 3 %酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 44a (309. lmg, 77%)を得、さらに 12 %酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 43a (61.6mg, 17%)を回収した。
[0220] 化合物 A a:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.02 (6Η, s, 2 x Si -Me), 0.83 (6H
3
, t, J = 7.5Hz, H-26a, H— 27a), 0.89 (9H, s, Si— t— Bu), 1.15 (3H, s, H-18), 1.36 (3H, d, J = 6.9Hz, H— 21), 2.28 (1H, m, H— 15), 2.42(2 H, m, H-23), 3.38 (3H, s, — OMe), 3.43(1H, q, J = 6.9Hz, H— 20), 4 • 08 (1H, m, H-8), 4.65 (2H, s, OCH O), 5.62(1H, m, H— 16).
2
[0221] [化 80]
[0222] ィ匕合物 44a (309. lmg, 0.638mmol)の無水テトラヒドロフラン（3. Oml)溶液にト リエチルァミン（Et3N、 100 1)およびフッ化テトラブチルアンモ -ゥム（nBu NF、 1
4
.91ml, 1.914mmol, 1.0Mテトラヒドロフラン溶液）を加えて、 50。C下で 91時間 撹拌した。フツイ匕テ卜ラブチルアンモ -ゥム（638.0^1, 0.638mmol, 1.0Mテ卜ラ ヒドロフラン溶液)を追加し、さらに 50°Cにて 24時間攪拌した。反応液を氷水に移し、 酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム 似て乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（15g)にて精製し、 8 o/o酢酸ェチル Zへキサン溶出部より原料（15.8mg, 5%)を回収し、 30%酢酸ェ
チル Zへキサン溶出部より 45a (207.9mg, 88%)得た。
[0223] 化合物 ASa^H NMR (CDC1 ) δ :0.83 (6Η, t, J = 7.5Hz, H— 26a, H— 2
3
7a), 1. 19 (3H, s, H— 18), 1.38 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2.33(1H, m , H-15), 2.42 (2H, m, H— 23), 3.38 (3H, s, — OMe), 3.41 (1H, q, J = 7.0Hz, H-20), 4.18 (1H, m, H— 8), 4.65 (2H, s, OCH O), 5.66 (1H,
2
m, H— 16).
[0224] [化 81]
[0225] ィ匕合物 45a (98.7mg, 0.2663mmol)の無水塩化メチレン（2.5ml)溶液にセラ イト（400.8mg)、ニクロム酸ピリジ-ゥム（PDC、 200.4mg)をカロえ 3時間撹拌した 。反応液を直接シリカゲルクロマトグラフィー（15g)にて精製し、 50%酢酸ェチル / へキサン溶出部よりィ匕合物 46a (75.3mg, 77%)得た。
[0226] ィ匕合物 ΑδΒ:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.829, 0.832 (each 3Η, t, J = 7.5Hz
3
, H-26a, H-27a), 0.97 (3H, s, H— 18), 1.44 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 2 1), 1.54 (4H, m, H— 26, H— 27), 2.86(1H, m, H-15), 3.38 (3H, s, - OMe), 3.46 (1H, q, J = 7.0Hz, H-20), 4.64 (2H, s, OCH O) , 5.57(1
2
H, m, H— 16).
[0227] [化 82]
[0228] 78°Cに冷却したホスフィンォキシド体 40 (125.8mg, 0.220mmol)の無水テト ラヒドロフラン（800 μ 1)溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LHMDS、 209 .0^1, 1.908mmol, 1. OMテトラヒドロフラン溶液）をカ卩え、 30分撹拌した後、化合 物 46a (40.6mg, 0. llmmol)の無水テトラヒドロフラン（500 1)溶液をゆっくり加 えた。 78°Cにて 1時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモ-ゥム溶液を加え、酢酸 ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥 、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 7%酢酸ェチ ル Zへキサン溶出部より化合物 47a (33.5mg, 42.2%)を得、 3%酢酸ェチル Z へキサン溶出部よりィ匕合物 40 (45.7mg)を回収した。
[0229] ィ匕合物 AYa:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.046, 0.054, 0.062 (6Η, 3Η, 3Η, s
3
, 3 χ Si -Me), 0.83 (3H, s, H— 18)0.85, 0.88 (each 9H, s, 2 x Si— t-Bu), 1.19 (3H, s, H-18), 1.42 (3H, d, J = 6.9Hz, H— 21), 1.52 (4H , m, H-26, H-27), 2.80 (1H, m, H— 9), 3.38 (3H, s, — OMe), 3.46 ( 1H, q, J = 6.9Hz, H— 20), 4.08 (each 1H, m, H— 1, H— 3), 4.65 (2H, s , OCH O), 5.60 (1H, m, H— 16), 5.90(1H, d, J=ll.1Hz, H— 7), 6.17
2
(1H, d, J=ll.1Hz, H-6).
[0230] [化 83]
[0231] ィ匕合物 47a (26.5mg, 0.0367mmol)のメタノール（2.5ml)溶液にカンファース ルホン酸（51.2mg, 0.220mmol)を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応液に 5% 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水 にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー（5g)にて精製し、 80%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より 16a (14.6mg, 8 9%)を得た。
[0232] ィ匕合物 ^a:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.83 (3Η, s, H— 18), 0.829, 0.832(
3
each 3H, t, J = 6.6Hz, H— 26a, H— 27a), 1.42 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 2 1), 1.48 (4H, m, H— 26, H— 27), 2.76 (1H, m, H— 9), 3.48 (1H, q, J = 7.0Hz, H-20), 4.07 (each 1H, m, H—l, H— 3), 5.62(1H, m, H—16) , 5.95(1H, d, J=ll.3Hz, H— 7), 6.31 1H, d, J=ll.3Hz, H— 6).
[0233] < (20R) 22 チア 19 ノルビタミン D誘導体（16b)の合成 >
以下のスキームに従って、下記の手順で合成した。
[0234] [化 84]
28b 42b
[0235] ィ匕合物 28b (207. 2mg, 0. 464mmol)の 10%水酸化カリウム Zメタノール（3ml) 溶液に 3 ブロモプロピオン酸ェチル（178 1, 1. 391mmol)をカ卩え、室温にて 4 時間攪拌した。反応液を氷水に移し 2N塩酸溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣 を塩化メチレン（2ml)で溶解した後 0°Cに冷却し、ジァゾメタンのジェチルエーテル 溶液 (約 0. 5M, 3ml)を加えた。 0°Cで 30分攪拌した後、溶媒留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（10g)にて精製し、 1%酢酸ェチル Zへキサン溶出部 より化合物 42b (142. 2mg, 74%)を得た。
[0236] 化合物 42b :ェ!！ NMR (CDC1 ) δ : 0. 02, 0. 03 (each 3H, s, 2 x Si— M
3
e) , 0. 89 (9H, s, Si— t— Bu) , 1. 04 (3H, s, H— 18) , 1. 46 (3H, d, J = 6. 9 Hz, H- 21) , 2. 24 (1H, m, H— 15) , 2. 58 (2H, m, H— 24) , 2. 72 (2H, m, H- 23) , 3. 32 (1H, q, J = 6. 9Hz, H— 20) , 3. 67 (3H, s, OMe) , 4. 08 (1H , m, H-8) , 5. 54 (1H, m, H— 16) .
[0237] [化 85]
[0238] 78°Cに冷却した化合物 42b (142. 2mg, 0. 344mmol)の無水テトラヒドロフラ ン（lml)溶液にェチルリチウム（690 1, 1. 034mmol、約 1. 5Mジェチルエーテ ル溶液)を加えた。 1時間攪拌した後、飽和塩化アンモ-ゥム溶液を加え酢酸ェチル にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（8g)にて精製し、 3%酢酸ェチ ル Zへキサン溶出部より化合物 43b (141. lmg, 93%)を得た。
[0239] 化合物 43b :丄!！ NMR (CDC1 ) δ : 0. 02, 0. 03 (each 3H, s, 2 x Si— M
e), 0.89 (9H, s, Bu— t— Si), 0.86 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 1.0 5(3H, s, H-18), 1.46 (3H, d, J = 6.9Hz, H— 21, overlapped with H— 26, 27), 2.25(1H, m, H— 15), 2.51 (2H, m, H— 23), 3.34(1H, q, J = 6 .9Hz, H-20), 4.09 (1H, m, H— 8), 5.54(1H, m H—16).
Mass m/z(%) :440(M + , 15), 422(11), 293(4), 235(42), 161(100)
[0240] [化 86]
[0241] 0°Cに冷却したィ匕合物 43b (113.7mg, 0.258mmol)の無水塩化メチレン（1.5 ml)溶液にジイソプチルェチルァミン（180 1, 1.032mmol)とクロロメチルメチル エーテル（39 1, 0.516mmol)をカ卩え、 0°Cから室温にて 24時間攪拌した。反応 液を氷水に移し 2N塩酸溶液加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を 5%炭酸水 素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（8g)にて精製し、 1%酢酸ェチ ル Zへキサン溶出部より化合物 44b (124. Omg, 99%)を得た。
[0242] ィ匕合物 44b:ェ!！ NMR (CDC1 ) δ :0.02, 0.03 (each 3H, s, 2 x Si— M
3
e), 0.89 (9H, s, Si— t— Bu), 0.84 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 1.0 5(3H, s, H-18), 1.44 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 2.25(1H, m, H— 15) , 2.47 (2H, m, H— 23), 3.32(1H, q, J = 7.0Hz, H-20), 3.39 (3H, s, O Me), 4.09 (1H, m, H— 8), 4.65 (2H, s, OCH O), 5.53 (1H, m, H—16)
Mass m/z(%) :484(M + , 7), 422(11), 292(15), 235(100), 160 (86
).
[0243] [化 87]
44b 45b
[0244] ィ匕合物 44b (120. Omg, 0.247mmol)の無水テトラヒドロフラン（lml)溶液にフッ 化テトラブチルアンモ -ゥム（742 1, 0.742mmol、 1.0Mテトラヒドロフラン溶液） を加え、 60°Cにて 48時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルにて抽出した 。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（6g)にて精製し、 20%酢酸ェチル /へキサ ン溶出部よりィ匕合物 45b (87.5mg, 95%)を得た。
[0245] ィ匕合物 ASb:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.84 (6Η, t, J = 7.5Hz, H-26a, 27a)
3
, 1.09 (3H, s, H-18), 1.47 (3H, d, J = 7. OHz, H— 21), 2.29(1H, m, H -15), 2.44 (2H, m, H— 23), 3.32(1H, q, J = 7. OHz, H— 20), 3.39 (3H , s, OMe), 4.17(1H, m, H— 8), 4.65 (2H, s, OCH O), 5.56(1H, m, H
2
16).
[0246] [化 88]
[0248] ィ匕合物 461): NMR (CDC1 ) δ :0.84 (6Η, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a)
3
, 0.86 (3H, s, H— 18), 1.48 (3H, d, J = 7. OHz, H— 21), 2.90(1H, m, H — 14), 3.39 (3H, s, OMe, overlapped with H— 20), 4.66 (2H, s, OC H O), 5.53(1H, m, H— 16).
2
Mass m/z(%) :368(M + , 4), 336(3), 306(18), 176(84), 161(78), 1 31(100).
[0249] [化 89]
[0250] 78°Cに冷却したィ匕合物 40 (25.8mg, 0.140mmol)の無水テトラヒドロフラン（ 0.5ml)溶液にリチウムビス（トリメチノレシリノレ）アミド（140 1, 0.140mmol、 1.0M テトラヒドロフラン溶液）を加え、 20分撹拌した後、化合物 46b (25.8mg, 0.070m mol)の無水テトラヒドロフラン (0.5ml)溶液をゆっくり加えた。 2時間攪拌した後、反 応液に飽和塩化アンモ-ゥム溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層は飽和 食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 3%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 47b (25.6mg, 50%)を得、 8%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より未反応化合物 4 6b (9. Omg, 35%)を回収し、さらに 30%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 40(35mg)を回収した。
[0251] ィ匕合物 47b: H NMR (CDC1 ) δ :0.048, 0.052, 0.062 (3H, 6H, 3H, s
3
, 4 x Si -Me), 0.73 (3H, s, H— 18), 0.84 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 2 7a), 0.86, 0.88 (each 9H, s, 2 x Si— t— Bu), 1.46 (3H, d, J = 7.0Hz, H-21), 2.80 (1H, m, H— 9), 3.39 (3H, s, OMe, overlapped with H— 20), 4.09 (2H, m, H— 1, 3), 4.65 (2H, s, OCH O), 5.58 (1H, m, H— 1
2
6), 5.91 (1H, d, J=ll.2Hz, H— 7), 6.17(1H, d, J=ll.2Hz, H— 6).
Massm/z (%) :720(no M + ), 528(19), 471(5), 396(30), 339(17), 264(13), 75(100).
[0252] [化 90]
[0253] ィ匕合物 47b (25.6mg, 0.0035mmol)のメタノール（lml)溶液にカンファースル ホン酸 (49.5mg, 0.213mmol)をカ卩え、室温にて 0.5時間攪拌した。反応液を氷 水に移し 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽 和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（3g)にて精製し、 70%酢酸ェチル /へキサン溶出部よりィ匕 合物 16b (15.2mg, 96%)を得た。
[0254] 化合物 16b: NMR (CDC1 ) δ :0.74 (3H, s, H— 18), 0.86 (6H, t, J =
3
7.5Hz, H-26a, 27a), 1.47 (3H, d, J = 6.9Hz, H-21), 1.48 (4H, q, J = 7.5Hz, H-26, 27), 2.75(1H, m, H— 10), 2.79(1H, m, H— 9), 3.39( 1H, q, J = 6.9Hz, H— 20), 4.05(1H, m, H—l), 4.10(1H, m, H— 3), 5. 60 (1H, m, H-16), 5.95(1H, d, J=ll.2Hz, H— 7), 6.30(1H, d, J=ll .2Hz, H-6).
Mass m/z(%) :448(M + , 1), 430(9), 412(7), 394(5), 300(100), 28 2(33), 249 (23).
UV max (EtOH) : 244nm, 252nm( ε =28, 650), 262nm.
[0255] < (20S)— 22 チア 24 ホモ 19 ノルビタミン D誘導体（17a)の合成 >
以下のスキームに従って、下記の手順で合成した。
[0256] [化 91]
[0257] ィ匕合物 28a (124.5mg, 0.279mmol)の 10%水酸化カリウム Zメタノール混合溶 液（lml)に 4 ブロモ酪酸ェチル（127 1, 0.836mmol)を加え、室温にて 4時間 攪拌した。反応液を氷水に移し 2N塩酸溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機 層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣を塩 ィ匕メチレン（2ml)で溶解した後 0°Cに冷却し、ジァゾメタンのジェチルエーテル溶液（ 約 0.5M, 3ml)を加えた。 0°Cで 30分攪拌した後、溶媒留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（6g)にて精製し、 2%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合 物 48a (118.5mg, 99%)を得た。
[0258] 化合物 ASa^H NMR (CDC1 ) δ :0.03 (6Η, s, 2 x Si -Me), 0.89 (9H
3
, s, Si-t-Bu), 1.13 (3H, s, H— 18), 1.37 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 1 .89 (2H, t, J = 7.2Hz, H— 24), 2.28 (1H, m, H— 15), 2.43, 2.46 (each
2H, t, J = 7.2Hz, H-23, 24a), 3.38(1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 3.67( 3H, s, OMe), 4.08 (1H, m, H— 8), 5.61 (1H, m, H— 16).
Mass m/z(%) :426(M + , 20), 369(10), 292(9), 235(100), 161 (86
).
[0259] [化 92]
[0260] 78°Cに冷却したィ匕合物 48a (470.3mg, 1. 102mmol)の無水テトラヒドロフラ ン（4ml)溶液にェチルリチウム（2.2ml, 3.306mmol、約 1.5Mジェチルエーテル 溶液)を加えた。 1時間攪拌した後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム溶液を加え酢酸ェチルに て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（12g)にて精製し、 5%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 49a (498.3mg, 99%)を得た。
[0261] 化合物 ΑΘΒ Η NMR (CDCl ) δ :0.03 (6Η, s, 2 χ Si -Me), 0.89 (9H
3
, s, Si-t-Bu), 0.86 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 1.15 (3H, s, H— 18), 1.35 (3H, d, J = 6.9Hz, H— 21), 1.45 (4H, q, J=7.5Hz, H— 26, 2 7), 2.29(1H, m, H— 15), 2.44 (2H, t, J = 7. OHz, H— 23), 3.39 (1H, q , J = 6.9Hz, H-20), 4.08 (1H, m, H— 8), 5.62(1H, m, H— 16).
Mass m/z(%) :454(M + , 6), 436(4), 292(5), 235(76), 161(86), 14 3(100).
[0262] [化 93]
[0264] 化合物 SOa:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.03 (6Η, s, 2 x Si -Me), 0.89 (9H
3
, s, Si-t-Bu), 0.83 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 1.13 (3H, s, H— 18), 1.35 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 1.49 (4H, q, J=7.5Hz, H— 26, 2 7), 2.28 (1H, m, H— 15), 2.41 (2H, m, H— 23), 3.39 (3H, s, OMe, ove rlapped with H— 20), 4.08 (1H, m, H— 8), 4.65 (2H, s, OCH O), 5.6
2
1(1H, m, H— 16).
Mass m/z(%) :498(M + , 4), 436(7), 292(5), 235(100), 161 (61).
[0265] [化 94]
50a 51a
[0266] ィ匕合物 50a (476.3mg, 0.955mmol)の無水テトラヒドロフラン（4ml)溶液にフッ 化テトラブチルアンモ -ゥム（2.86 1, 2.864mmol、 1.0Mテトラヒドロフラン溶液 )を加え、 50°Cにて 48時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルにて抽出し た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15g)にて精製し、 25%酢酸ェチル Zへ キサン溶出部より化合物 5 la (360. Omg, 98%)を得た。
[0267] 化合物 51a: H NMR (CDC1 ) δ :0.83 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a)
3
, 1.18 (3H, s, H-18), 1.37 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 1.51 (4H, q, J =7.5Hz, H-26, 27), 2.33(1H, m, H— 15), 2.41 (2H, m, H— 23), 3.3 9(3H, s, OMe, overlapped with H— 20), 4.17(1H, m, H— 8) , 4.65(2 H, s, OCH O), 5.61 (1H, m, H— 16).
2
Mass m/z(%) :384(M + , 2), 322(2), 252(21), 145(100).
[0268] [化 95]
[0269] —78°Cに冷却した二塩化ォキサリル（82/zl, 0.945mmol)の無水塩化メチレン（ 2ml)溶液にジメチルスルホキシド（134 1, 1.891mmol)の無水塩化メチレン（lm 1)溶液をカ卩ぇ 10分撹拌した後、化合物 51a (303. Omg, 0.788mmol)の無水塩化 メチレン（3ml)溶液を加えた。— 78°Cで 15分撹拌した後、トリェチルァミン（549 1 , 3.94mmol)をカ卩え、— 78°Cで 15分、 0°Cで 30分撹拌した。反応混合物に氷水を 加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（12g)にて 精製し、 10%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 52a (287.4mg, 95%)を得 た。
[0270] 化合物 SSa:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.83 (6Η, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a)
3
, 0.96 (3H, s, H-18), 1.43 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 1.51 (4H, q, J =7.5Hz, H-26, 27), 2.87(1H, dd, J=10.6, 6.4Hz, H— 14), 3.38(3 H, s, OMe), 3.45 (1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 4.65 (2H, s, OCH O) , 5.
2
56 (1H, m, H-16).
Mass m/z(%) :382(M + , 15), 320(50), 236(16), 177(100).
[0271] [化 96]
[0272] 78°Cに冷却したィ匕合物 40 (89.5mg, 0.157mmol)の無水テトラヒドロフラン（ 0.8ml)溶液にリチウムビス（トリメチノレシリノレ）アミド（157 1, 0.157mmol、 1.0M テトラヒドロフラン溶液）をカロえ 20分撹拌した後、化合物 52a (40. Omg, 0.104mm ol)の無水テトラヒドロフラン（1.5ml)溶液をゆっくり加えた。反応混合物は— 78°Cで 1時間撹拌した後、徐々に昇温した。 2時間後（一 40°C)、反応液に飽和塩ィ匕アンモ -ゥム溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水 硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5g )にて精製し、 3%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 53a (33.6mg, 44%)を 得、 7%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より未反応化合物 52a (22. Omg, 55%)を回 収し、さらに 30%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 40 (48.2mg)を回収した
[0273] ィ匕合物 SSa^H NMR (CD OD) δ :0.048, 0.052, 0.061 (3Η, 6Η, 3Η,
3
s, 4 χ Si— Me), 0.82 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a, overlapped with H-18), 0.86, 0.88 (each 9H, s, 2 x Si— t— Bu), 1.41 (3H, d, J = 7. 0Hz, H-21), 1.51 (4H, q, J = 7.5Hz, H— 26, 27), 2.80(1H, m, H— 9) , 3.38 (3H, s, OMe), 3.45 (1H, m, H— 20), 4.08 (2H, m, H— 1, 3), 4. 65 (2H, s, OCH O), 5.59(1H, m, H— 16), 5.90(1H, d, J=ll.2Hz, H
2
-7), 6.17(1H, d, J=ll.2Hz, H— 6).
Mass m/z(%) :734(no M + ), 528(28), 471(8), 396(50), 339(26), 264(16), 75(100).
[0274] [化 97]
[0275] 0°Cに冷却したィ匕合物 53a (30.3mg, 0.0412mmol)のメタノール（lml)溶液に カンファースルホン酸（57.4mg, 0.247mmol)をカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。 反応液を氷水に移し 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3g)にて精製し、 80%酢酸ェチル Zへキサン 溶出部よりィ匕合物 17a (18.6mg, 98%)を得た。
[0276] 化合物 !Ta:1!! NMR (CD OD) δ :0.83 (3H, s, H— 18) , 0.85 (6H, t, J
3
=7.5Hz, H-26a, 27a), 1.41 (3H, d, J = 6.9Hz, H— 21), 1.47 (4H, q, J =7.5Hz, H-26, 27), 2.75(1H, m, H— 10), 2.79(1H, m, H— 9), 3.45 (1H, q, J = 6.9Hz, H— 20), 4.05(1H, m, H—l), 4.12(1H, m, H— 3), 5 .60(1H, m, H-16), 5.95(1H, d, J=ll.2Hz, H— 7), 6.30(1H, d, J=l 1.2Hz, H-6).
Mass m/z(%) :462 (no M + ), 444(3), 426(3), 408(3), 300(46), 28 2(28), 264(33), 249(31), 143(100).
UV max (EtOH) : 244nm, 252nm( ε =29, 660), 262nm.
[0277] < (20R)— 22 チア 24 ホモ 19 ノルビタミン D誘導体（17b)の合成〉
以下のスキームに従って、下記の手順で合成した。
[0278] [化 98]
[0279] ィ匕合物 28b(331.2mg, 0.741mmol)の 10%水酸化カリウム Zメタノール（3ml) 溶液に 4—ブロモ酪酸ェチル（338 /zl, 2.224mmol)を加え、室温にて 4時間攪拌 した。反応液を氷水に移し 2N塩酸溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を 飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣を塩化メ チレン（2ml)で溶解した後、 0°Cに冷却し、ジァゾメタンのジェチルエーテル溶液 (約 0.5M, 3ml)をカ卩えた。 0°Cで 30分攪拌した後、溶媒留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（log)にて精製し、 1%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合 物 48b (292.3mg, 92%)を得た。
[0280] ィ匕合物 48b:ェ!！ NMR (CDC1 ) δ :0.02, 0.03 (each 3H, s, 2 x Si— M
3
e), 0.89 (9H, s, Si— t— Bu), 1.04 (3H, s, H— 18), 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz, H-21), 2.28 (1H, m, H— 15), 2.41〜2.53 (4H, m, H— 23, 24a), 3 .30(1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 3.67 (3H, s, OMe) , 4.09(1H, m, H— 8), 5.53(1H, m, H— 16).
Mass m/z(%) :426(M + , 24), 369(9), 292(5), 235(70), 161(100).
[0281] [化 99]
78°Cに冷却したィ匕合物 48b (292.3mg, 0.685mmol)の無水テトラヒドロフラ
ン（3ml)溶液にェチルリチウム（1.37ml, 2.055mmol、約 1.5Mジェチルエーテ ル溶液)を加えた。 1時間攪拌した後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム溶液を加え、酢酸ェチ ルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶 媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10g)にて精製し、 5%酢酸ェ チル Zへキサン溶出部より化合物 49b (306. lmg, 98%)を得た。
[0283] 化合物 49b:丄!！ NMR (CDC1 ) δ :0.02, 0.03 (each 3H, s, 2 x Si— M
3
e), 0.89 (9H, s, Si— t— Bu), 0.86 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 1.0 5(3H, s, H-18), 1.44 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 1.45 (4H, q, J = 7.5 Hz, H-26, 27), 2.25(1H, m, H— 15), 2.47 (2H, m, H— 23), 3.30(1H , q, J = 7.0Hz, H-20), 4.09(1H, m, H— 8), 5.53(1H, m, H— 16).
Mass m/z(%) :454(M + , 7), 436(3), 292(5), 235(98), 161(73), 75 (100).
[0284] [化 100]
[0285] 0°Cに冷却したィ匕合物 49b (290. lmg, 0.638mmol)の無水塩化メチレン（3ml) 溶液にジイソプロピルェチルアンモ -ゥム（556 1, 3.190mmol)とクロロメチルメチ ルエーテル（121 ΐ, 1.595mmol)をカ卩え、 0°Cから室温にて 17時間攪拌した。反 応液を氷水に移し 2N塩酸溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を 5%炭 酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、 溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10g)にて精製し、 2%酢酸 ェチル Zへキサン溶出部より化合物 50b (294.8mg, 93%)を得た。
[0286] ィ匕合物 50b:ェ!！ NMR (CDC1 ) δ :0.02, 0.03 (each 3H, s, 2 x Si— M
e), 0.89 (9H, s, Si— t— Bu), 0.83 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 1.0 5(3H, s, H-18), 1.44 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 1.51 (4H, q, J = 7.5 Hz, H-26, 27), 2.24(1H, m, H— 15), 2.45 (2H, m, H— 23), 3.30(1H , q, J = 7.0Hz, H-20), 3.39 (3H, s, OMe) , 4.08 (1H, m, H— 8), 4.65 ( 2H, s, OCH O), 5.53 (1H, m, H— 16).
2
Mass m/z(%) :498(M + , 4), 436(9), 292(4), 235(74), 161(73), 75 (100).
[0287] [化 101]
[0288] ィ匕合物 50b (294.8mg, 0.59 lmmol)の無水テトラヒドロフラン（2ml)溶液にフッ 化テトラブチルアンモ -ゥム（1.77ml, 1.773mmol, 1.0Mテトラヒドロフラン溶液 )を加え、 50°Cにて 66時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルにて抽出し た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10g)にて精製し、 15%酢酸ェチル /へ キサン溶出部よりィ匕合物 51b (222.5mg, 98%)を得た。
[0289] 化合物 Sib:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.83 (6Η, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a)
3
, 1.08 (3H, s, H-18), 1.46 (3H, d, J = 6.9Hz, H— 21), 1.53 (4H, q, J =7.5Hz, H-26, 27), 2.29(1H, m, H— 15), 2.45 (2H, m, H— 23), 3.3 0(1H, q, J = 6.9Hz, H-20), 3.39 (3H, s, OMe), 4.18(1H, m, H— 8), 4 .65 (2H, s, OCH O), 5.56 (1H, m, H—16).
2
Mass m/z(%) :384(M + , 1), 322(2), 252(13), 160(58), 145(100).
[0290] [化 102]
51b
[0291] — 78°Cに冷却した二塩化ォキサリル（57 1, 0.656mmol)の無水塩化メチレン（ 2ml)溶液にジメチルスルホォキシド（93 1, 1.313mmol)の無水塩化メチレン（0. 5ml)溶液をカ卩ぇ 10分撹拌した後、化合物 51b (210.4mg, 0.547mmol)の無水 塩化メチレン（2ml)溶液を加えた。— 78°Cで 15分撹拌した後、トリェチルァミン（38 1^1, 2.735mmol)を加え、— 78°Cで 15分、 0°Cで 30分撹拌した。反応混合物に 氷水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫 酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10g )にて精製し、 10%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 52b (178.5mg, 85% )を得た。
[0292] ィ匕合物 521): NMR (CDC1 ) δ :0.84 (6Η, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a)
3
, 0.86 (3H, s, H-18), 1.47 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 1.52 (4H, q, J =7.5Hz, H-26, 27), 2.91 (1H, dd, J=10.7, 6.5Hz, H— 14), 3.39(3 H, s, OMe), 3.34(1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 4.66 (2H, s, OCH O) , 5.
2
53 (1H, m, H-16).
Mass m/z(%) :382(M + , 10), 320(30), 236(10), 177(100).
[0293] [化 103]
53b
[0294] 78°Cに冷却したィ匕合物 40 (92.4mg, 0.162mmol)の無水テトラヒドロフラン（ 0.8ml)溶液にリチウムビス（卜リメチルシリル）アミド（162 1, 0.162mmol, 1.0M テトラヒドロフラン溶液）をカ卩ぇ 20分撹拌した後、化合物 52b (41.3mg, 0.108mm ol)の無水テトラヒドロフラン（1.5ml)溶液をゆっくり加えた。 2時間攪拌した後、反応 液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層は飽和食 塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 3%酢酸ェチル /へキサン溶出部より化合物 5 3b (22.5mg, 28%)を得、 7%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より未反応化合物 52 b(26.8mg, 65%)を回収し、さらに 30%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 40(60mg)を回収した。
[0295] 化合物 53b: NMR (CDC1 ) δ :0.05, 0.06 (9H, 3H, s, 4 x Si -Me)
3
, 0.72 (3H, s, H-18), 0.83 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a), 0.86, 0. 88 (each 9H, s, 2 x Si— t— Bu), 1.45 (3H, d, J = 7.0Hz, H— 21), 1.51 (4H, q, J = 7.5Hz, H— 26, 27), 2.80(1H, m, H— 9), 3.39 (3H, s, OMe) , 3.36(1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 4.09 (2H, m, H— 1, 3), 4.65 (2H, s, OCH O), 5.58(1H, m, H— 16), 5.91 (1H, d, J=ll.2Hz, H— 7), 6.17(
2
1H, d, J=ll.2Hz, H-6).
Mass m/z(%) :734(no M + ), 528(57), 471(16), 396(86), 339(38) , 264(20), 75(100).
[0296] [化 104]
[0297] 化合物 53b (22.5mg, 0.0031mmol)のメタノール（0.5ml)溶液にカンファース ルホン酸 (42.6mg, 0.184mmol)をカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。反応液を氷 水に移し 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽 和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（3g)にて精製し、 70%酢酸ェチル /へキサン溶出部よりィ匕 合物 17b (13.7mg, 97%)を得た。
[0298] 化合物 Tb:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.73 (3Η, s, H-18), 0.86 (6H, t, J =
3
7.5Hz, H-26a, 27a), 1.45 (3H, d, J = 6.9Hz, H— 21), 1.46 (4H, q, J = 7.5Hz, H-26, 27), 2.75(1H, m, H— 10), 2.79(1H, m, H— 9), 3.36 ( 1H, q, J = 6.9Hz, H— 20), 4.06 (1H, m, H— 1), 4.13(1H, m, H— 3), 5. 58 (1H, m, H-16), 5.95(1H, d, J=ll.3Hz, H— 7), 6.30(1H, d, J=ll .3Hz, H-6).
Mass m/z(%) :462(M + , 1), 444(2), 426(3), 408(2), 300(36), 282 (22), 264(22), 249(22), 143(100).
UV max(EtOH) :244nm, 252nm( ε =28, 260), 262nm..
[0299] < (20S)—2 α—メチルー 2 j8—ヒドロキシ 19 ノルビタミン D誘導体（18a)、 (20 S)-2j8 -メチル 2a ヒドロキシー 19 ノルビタミン D誘導体（19a)の合成 > 以下のスキームに従って、下記の手順で合成した。
[0300] [化 105]
[0301] 78°Cに冷却した化合物 54 (312.5mg, 0.464mmol)の無水テトラヒドロフラン
(1.5ml)溶液にリチウムビス（卜リメチノレシリノレ）アミド（464 1, 0.464mmol, 1.0 Mテトラヒドロフラン溶液）を加え 20分撹拌した後、化合物 31a (82.3mg, 0.232m mol)の無水テトラヒドロフラン（lml)溶液をゆっくり加えた。 78°Cで 1時間撹拌した 後、徐々に昇温し、 0°Cで 1時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を 加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ シゥム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15g)にて精 製し、 3%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 55a (59.2mg, 32%,約 3 :2の 混合物）を得、 15%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より未反応化合物 31a (43.6mg , 53%)を回収し、さらに 50%酢酸ェチル Ζへキサン溶出部より化合物 54 (220. Omg)を回収した。
[0302] 化合物 δδΒ^Η NMR (CD OD) δ :0.03〜0.09 (12H, 4 x Si— Me), 0.
3
11, 0.12(3:2) (9H, s, 3 x Si— Me), 0.82〜0.93(27H, m, H— 18, 26a , 27a, 2 x Si-t-Bu), 1.23, 1.24(2:3) (3H, s, 2— Me), 1.42(3H, d, J =7. OHz, H-21), 2.60, 2.66 (each 1H, d, J=12.3Hz, H— 23), 3.39 9, 3.403 (3H, s, OMe), 3.57〜3.73 (2H, m, H— 1, 3), 4.69 (2H, s, OC H O), 5.61 (1H, m, H— 16), 5.87, 5.92(3:2) (1H, d, J=ll.2Hz, H— 7
2
), 6.09, 6.14(2:3) (1H, d, J=ll.2Hz, H— 6).
[0303] [化 106]
[0304] ィ匕合物 55a (59.2mg, 0. O73mmol,約 2: 3の混合物）のメタノール（lml)溶液 にカンファースルホン酸（101.9mg, 0.439mmol)を加え室温にて 4時間撹拌した 。反応液に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層 を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 80%酢酸ェチル /へキサン溶出部よ り化合物 18aおよびィ匕合物 19aの混合物（31.6mg, 93%,約 2: 3の混合物）を得た 。混合物は、さらに HPLC [LiChrosorb Si 60 (7 m)、 hexane： CHC1： MeO
3
H:THF = 80:20:3:1、 2.5mlZmin]にて精製し、化合物 18aを 1.8mgおよびィ匕 合物 19aを 1.9mg得た。
[0305] ィ匕合物 ISa:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.83 (3Η, s, H— 18), 0.87, 0.88(eac
3
h 3H, t, J = 7.4Hz, H-26a, 27a), 1.28 (3H, s, 2— Me), 1.42 (3H, d, J =7.0Hz, H-21), 2.54, 2.58 (each 1H, d, J=12.9Hz, H— 23), 2.78 ( 1H, m, H-9), 2.95(1H, dd, J=13.6, 4.7Hz, H— 10), 3.44 (1H, q, J = 7.0Hz, H-20), 3.76 (2H, m, H— 1, 3), 5.64(1H, m, H— 16), 5.94(1 H, d, J=ll.2Hz, H-7), 6.29(1H, d, J=ll.2Hz, H— 6).
[0306] ィ匕合物 19&: NMR (CDC1 ) δ :0.84 (3H, s, H— 18), 0.87, 0.88(eac
3
h 3H, t, J = 7.5Hz, H-26a, 27a), 1.31 (3H, s, 2— Me), 1.42 (3H, d, J =7.0Hz, H-21), 2.79(1H, m, H-9), 3.44 (1H, q, J = 7.0Hz, H-20) , 3.74, 3.79 (each 1H, m, H— 3, 1), 5.63(1H, m, H— 16), 5.91(1H, d, J=ll.3Hz, H-7), 6.33(1H, d, J=ll.3Hz, H— 6).
[0307] < (20R)— 2α—メチルー 2 j8—ヒドロキシ 19 ノルビタミン D誘導体（18b)、 (20 R)— 2 j8—メチル—2α ヒドロキシ— 19 ノルビタミン D誘導体（19b)の化合物の 合成〉
以下のスキームに従って、下記の手順で合成した。
[0308] [化 107]
55b
[0309] 78°Cに冷却した化合物 54 (78.2mg, 0.116mmol)の無水テトラヒドロフラン（ lml)溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（116 1, 0.116mmol, 1. OMテト ラヒドロフラン溶液）をカ卩え、 20分撹拌した後、化合物 31b (20.6mg, 0. O58mmol )の無水テトラヒドロフラン (0.5ml)溶液をゆっくり加えた。 78°Cで 1時間撹拌した 後、徐々に昇温し、 0°Cで 1時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を 加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ シゥム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15g)にて精 製し、 3%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 55b (19. Omg, 40%,約 1:5の 混合物）を得、 7%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より未反応化合物 31b (12. Omg) を回収し、さらに 50%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 54 (47. Omg)を回 収した。
[0310] 化合物 δδΐ):1!! NMR (CD OD) δ :0.03〜0.09(12Η, 4 x Si— Me), 0
3
. 11, 0.12(5:1) (9H, s, 3 x Si— Me), 0.71, 0.72(5:1) (3H, s, H— 18) , 0.82〜0.93(24H, m, H— 26a, 27a, 2 x Si-t-Bu), 1.23, 1.24(1:5 (3H, s, 2— Me), 1.46 (3H, d, J = 7. OHz, H— 21), 2.65 (2H, s, H— 23),
3.34(1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 3.41 (3H, s, OMe) , 3.61 (1H, m), 3.7 0(1H, dd, J=ll.3, 4.6Hz), 4.69 (2H, s, OCH O), 5.58(1H, m, H— 1
2
6), 5.87, 5.93(5:1) (1H, d, J=ll.1Hz, H— 7), 6.02, 6.13(1:5) (1H, d, J=ll. 1Hz, H-6).
[化 108]
[0312] ィ匕合物 55b(19. Omg, 0.0235mmol,約 1 : 5の混合物）のメタノーノレ（0.5ml) 溶液にカンファースルホン酸（43.6mg, 0. 188mmol)を加え室温にて 6時間撹拌 した。反応液に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有 機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（3g)にて精製し、 70%酢酸ェチル /へキサン溶 出部より化合物 18bおよびィ匕合物 19bの混合物（9. lmg, 83%,約 1:5の混合物） を得た。混合物は HPLC[LiChrosorb Si 60, hexane： CHC1： MeOH = 20： 8
3
0:2.5, lmlZmin]にて精製し、化合物 18bを 5. Omgおよびィ匕合物 19bを 1. lmg 得た。
[0313] ィ匕合物 lSb:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.72 (3Η, s, H— 18), 0.87, 0.88 (each
3
3H, t, J = 7.4Hz, H-26a, 27a), 1.27 (3H, s, 2— Me), 1.46 (3H, d, J = 7.0Hz, H-21), 2.78(1H, m, H— 9), 2.95(1H, dd, J=13.5, 4.4Hz, H -10), 3.35(1H, q, J = 7.0Hz, H— 20), 3.74 (2H, m, H— 1, 3), 5.61(1 H, m, H-16), 5.94(1H, d, J=ll.3Hz, H— 7), 6.29(1H, d, J=ll.3Hz , H-6).
[0314] ィ匕合物 19b: H NMR (CDC1 ) δ :0.73 (3H, s, H— 18), 0.87, 0.88 (each
3
3H, t, J = 7.5Hz, H-26a, 27a), 1.31 (3H, s, 2— Me), 1.46 (3H, d, J = 7. OHz, H-21), 2.79(1H, m, H— 9), 3.35(1H, q, J = 7. OHz, H— 20), 3.72, 3.78 (each 1H, m, H— 3, 1), 5.61 (1H, m, H— 16), 5.91 (1H, d , J=ll.2Hz, H-7), 6.33(1H, d, J=ll.2Hz, H— 6).
[0315] < (20S) 22 ォキサ 19 ノルビタミン D誘導体（20a)の合成 >
以下のスキームに従って、下記の手順で合成した。
[0316] [化 109]
[0317] ィ匕合物 25a(170. Omg, 0.547mmol)の無水ジメチルホルムアミド（4ml)溶液に 水素ィ匕ナトリウム（437.9mg, 10.948mmol, 60%dispersion in mineral oil) を加え、 30分攪拌した後、 TsOCH CH OTBS(723.2mg, 2.188mmol)の無水
2 2
ジメチルホルムアミド（5ml)溶液をカ卩えた。 17時間後、反応液に氷水を加え反応を 止め、 50%酢酸ェチル Zへキサンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（10g)にて精製し、 1%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 56a (148.5mg , 58%)を得、 10%酢酸ェチル Ζへキサン溶出部より未反応化合物 25a (20. Omg , 6%)を回収した。
[0318] ィ匕合物 δδΒ:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.03, 0.06 (each 6Η, s, 4 χ Si— Me
3
), 0.89(18H, s, Si-t-Bu), 1.11 (3H, s, H— 18), 1.25 (3H, d, J = 6.5 Hz, H-21), 3.31, 3.50, 3.74 (1H, 1H, 2H, m, H— 23, 24), 3.88(1H , m, H— 20), 4.09(1H, m, H— 8), 5.56(1H, m, H— 16).
[0319] [化 110]
[0320] 0°Cに冷却したィ匕合物 56a (220. Omg, 0.469mmol)の無水テトラヒドロフラン（1 ml)溶液にフッ化テトラブチルアンモ -ゥム（704 1, 0.704mmol, 1.0Mテトラヒド 口フラン溶液)を加え、 1時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルにて抽出 した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10g)にて精製し、 15%酢酸ェチル /へ キサン溶出部より化合物 57a (146.4mg, 88%)を得た。
[0321] 化合物 SYa:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.03 (6Η, s, 2 x Si— Me), 0.89 (9H,
3
s, Si-t-Bu), 1.12(3H, s, H— 18), 1.28 (3H, d, J = 6.4Hz, H— 21), 2. 27(1H, m, H-15), 3.36, 3.57, 3.71 (1H, 1H, 2H, m, H— 23, 24), 3. 89 (1H, q, J = 6.4Hz, H— 20), 4.09(1H, m, H— 8), 5.56(1H, m, H— 1 6).
[0322] [化 111]
[0324] 化合物 δδΒ^Η NMR (CDC1 ) δ :0.03 (6Η, s, 2 x Si -Me), 0.89 (9H
3
, s, Si-t-Bu), 1.10 (3H, s, H— 18), 1.35 (3H, d, J = 6.5Hz, H— 21), 2 .27(1H, m, H-15), 3.91, 4.07 (each 1H, d, J = 8.0Hz, H— 23), 3.95 (1H, q, J = 6.5Hz, H— 20), 4. 10(1H, m, H— 8), 5.58(1H, m, H—16).
[0325] [化 112]
[0326] 0°Cに冷却したィ匕合物 58a (117. Omg, 0.332mmol)の無水テトラヒドロフラン（1 ml)溶液にェチルマグネシウムブロミド（498 1, 0.498mmol, 1. OMテトラヒドロフ ラン溶液)を加えた。 0°Cにて 1時間攪拌した後、さらに室温にて 3時間攪拌した。反 応液に 2N塩酸溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗 浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（6g)にて精製し、 10%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 59a (115. 3mg, 91%,約 1:1の混合物）を得た。
[0327] 化合物 δθΒ^Η NMR (CDC1 ) δ :0.03 (6Η, s, 2 χ Si -Me), 0.89 (9H
3
, s, Si-t-Bu), 0.96 (3H, t, J = 7.5Hz, H— 26), 1.11 (3H, s, H— 18), 1 .27 (3H, d, J = 6.5Hz, H— 21), 2.27(1H, m, H-15), 2.38(1H, dd, J = 12.5, 3.2Hz), 3.06, 3.29(1:1) (1H, m, H— 23), 3.48, 3.29(1:1) (1 H, m, H-23), 3.67(1H, m, H— 24), 3.87(1H, m, H— 20), 4.09(1H,
m, H-8), 5.55(1H, m, H
[0328] [化 113]
[0329] —78°Cに冷却した二塩化ォキサリル（32/zl, 0.362mmol)の無水塩化メチレン（ lml)溶液にジメチルスルホキシド（51 1, 0.724mmol)の無水塩化メチレン（0.3 ml)溶液をカ卩ぇ 10分撹拌した後、化合物 59a (115.3mg, 0.301mmol)の無水塩 ィ匕メチレン（1.5ml)溶液をカ卩えた。— 78°Cで 15分撹拌した後、トリェチルァミン（21 0^1, 1.505mmol)を加え、— 78°Cで 10分、 0°Cで 15分撹拌した。反応混合物に 氷水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫 酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（6g) にて精製し、 2%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 60a (103. Omg, 90%) を得、 10%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より未反応化合物 659a (11.5mg, 10% )を回収した。
[0330] 化合物 eOa:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.03 (6Η, s, 2 x Si -Me), 0.89 (9H
3
, s, Si-t-Bu), 1.06 (3H, t, J = 7.3Hz, H— 26), 1.08 (3H, s, H— 18), 1 .32 (3H, d, J = 6.5Hz, H— 21), 2.27(1H, m, H— 15), 2.52 (2H, q, J = 7 .3Hz, H-25), 3.91 (1H, m, H— 20), 3.86, 4.03 (each 1H, d, J=17.0 Hz, H— 23), 4.10(1H, m, H-8), 5.55(1H, m, H— 16).
[0331] [化 114]
[0332] 78°Cに冷却したィ匕合物 60a (103. Omg, 0.271mmol)の無水テトラヒドロフラ ン（lml)溶液にェチルリチウム（271 1, 0.406mmol,約 1.5Mジェチルエーテ ル溶液)を加えた。 1時間後、ェチルリチウム（1.5等量)を追加し、反応温度を徐々 に昇温し、室温にした。 4時間後、反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え酢酸 ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥 、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 2%酢 酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 61a (111. Omg, 99%)を得た。
[0333] ィ匕合物 eia^H NMR (CDC1 ) δ :0.03 (6Η, s, 2 x Si -Me), 0.858, 0
3
.863 (each 3H, t, J = 7.6Hz, H— 26a, 27a), 0.89 (9H, s, Si— t— Bu), 1 . 11 (3H, s, H-18), 1.25 (3H, d, J = 6.5Hz, H— 21), 2.27(1H, m, H— 15), 3.08, 3.31 (each 1H, d, J = 9. OHz, H— 23), 3.83(1H, q, J = 6.5 Hz, H-20), 4.09(1H, m, H— 8), 5.53(1H, m, H—16).
[0334] [化 115]
[0336] ィ匕合物 eSa:1!! NMR (CDC1 ) δ ;0.857, 0.863 (each 3H, t, J = 7.5Hz
3
, H-26a, 27a), 1. 15 (3H, s, H— 18), 1.27 (3H, d, J = 6.4Hz, H— 21), 2.32(1H, m, H— 15), 3.09, 3.31 (each 1H, d, J = 9. OHz, H— 23), 3.8 3(1H, q, J = 6.4Hz, H— 20), 4. 18(1H, m, H— 8), 5.58 (1H, m, H— 16)
[0337] [化 116]
[0338] —78°Cに冷却した二塩化ォキサリル（37 1, 0.419mmol)の無水塩化メチレン（ 0.4ml)溶液〖こジメチルスルホキシド（59 1, 0.836mmol)の無水塩化メチレン（0 . 1ml)溶液を加え 10分撹拌した後、 62a (56.4mg, 0.190mmol)の無水塩ィ匕メ チレン (0.5ml)溶液をカ卩えた。— 78°Cで 15分撹拌した後、トリェチルァミン（265 1 , 190mmol)を加え、— 78°Cで 20分、 0°Cで 10分撹拌した。反応混合物に氷水を 加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3g)にて精 製し、 10%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より 63a (45. Omg, 80%)を得た。
[0339] 化合物 eSa:1!! NMR (CDC1 ) δ ;0.87 (6Η, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a)
3
, 0.91 (3H, s, H-18), 1.33 (3H, d, J = 6.5Hz, H— 21), 2.49(1H, m), 2.88 (1H, dd, J=10.7, 6.4Hz), 3.13, 3.29 (each 1H, d, J = 8.9Hz, H -23), 3.93(1H, q, J = 6.5Hz, H— 20), 5.56(1H, m, H— 16).
[0340] [化 117]
[0341] 0°Cに冷却した化合物 63a (45. Omg, 0. 153mmol)の無水塩化メチレン（0.5ml )溶液にイソプルピルェチルァミン（133 1, 0.764mmol)とクロロメチルメチルエー テノレ（29 1, 0.383mmol)をカロ免、 0oC力ら室温にて 21時 枠した。反応液に 2 N塩酸溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水 溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3g)にて精製し、 10%酢酸ェチル /へキサ ン溶出部より化合物 64a (44.8mg, 87%)を得、さらに 15%酢酸ェチル Zへキサン 溶出部より未反応化合物 63a (3.7mg, 8%)を回収した。
[0342] ィ匕合物 64&: NMR (CDC1 ) δ ;0.86 (6Η, t, J = 7.5Hz, H— 26a, 27a)
3
, 0.91 (3H, s, H-18), 1.30 (3H, d, J = 6.5Hz, H— 21), 2.49(1H, m), 2.87(1H, dd, J=10.6, 6.5Hz), 3.23, 3.36 (each 1H, d, J = 9.7Hz, H -23), 3.39 (3H, s, OMe), 3.86(1H, q, J = 6.5Hz, H— 20), 4.73, 4.76 (each 1H, d, J = 7.1Hz, OCH O) , 5.56 (1H, m, H—16).
2
[0343] [化 118]
65a
[0344] 78°Cに冷却した化合物 40 (142.8mg, 0.250mmol)の無水テトラヒドロフラン (lml)溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（250 1, 0.250mmol, 1. OMテ トラヒドロフラン溶液）をカ卩ぇ 20分撹拌した後、化合物 64a (43. Img, 0. 127mmol )の無水テトラヒドロフラン (0.5ml)溶液をゆっくり加えた。 78°Cで 1時間撹拌した 後、徐々に昇温した。 2時間後（一 40°C)、反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を 加え酢酸ェチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10g)にて精製 し、 3%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 65a (44.2mg, 50%)を得、 7%酢 酸ェチル Zへキサン溶出部より未反応化合物 64a (5.5mg, 13%)を回収し、さらに 40%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 40 (70mg)を回収した。
[0345] ィ匕合物 δδΒ:1!! NMR (CDC1 ) δ ;0.053, 0.054, 0.061 (3Η, 6Η, 3Η,
3
m, 4 χ Si -Me), 0.76 (3H, s, H— 18), 0.86, 0.88 (each 9H, s, 2 x S i-t-Bu, overlapped with H— 26a, 27a), 1.28 (3H, d, J = 6.5Hz, H— 2 1), 2.80(1H, m, H— 9), 3.20, 3.37 (each 1H, d, J = 9.8Hz, H— 23), 3 .39 (3H, s, OMe), 3.83 (1H, q, J = 6.5Hz, H— 20), 4.06 (2H, m, H— 1 , 3), 4.74, 4.77 (each 1H, d, J = 7.0Hz, OCH O), 5.57(1H, m, H— 16
2
), 5.91 (1H, d, J=ll.2Hz, H— 7), 6.16(1H, d, J=ll.2Hz, H— 6).
Mass m/z(%)： no M + , 528(50), 471(20), 396(100), 339(46), 264 (24).
[0346] [化 119]
5.5mg, 98%)を得た c
[0348] 化合物 20a: NMR (CDC1 ) δ ;0.78 (3H, s, H— 18), 0.86 (6H, t, J =
3
7.5Hz, H-26a, 27a), 1.30 (3H, d, J = 6.5Hz, H— 21), 2.77 (2H, m, H -9, 10), 3.11, 3.30 (each 1H, d, J = 9. OHz, H— 23), 3.90(1H, q, J =
6.5Hz, H-20), 4.06(1H, m, H— 3), 4.12(1H, m, H—l), 5.58(1H, m , H-16), 5.95(1H, d, J=ll.3Hz, H— 7), 6.30 (1H, d, J=ll.3Hz, H 6).
Mass m/z(%) :418(M + , 5), 400(3), 300(100), 282(42).
[0349] < (20R) 22 ォキサ 19 ノルビタミン D誘導体（20b)の合成 >
以下のスキームに従って、下記の手順で合成した。
[0350] [化 120]
[0351] ィ匕合物 25b (686. Omg, 2.21mmol)の無水ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に 水素ィ匕ナトリウム（1.77g, 44.2mmol, 60%dispersion in mineral oil)をカロえ 、 30分撹拌した。この溶液に TsOCH CH OTBS(2.92g, 8.84mmol)の無水ジ
2 2
メチルホルムアミド (4ml)溶液を加え、室温で 15時間撹拌した。氷水にてタエンチし 、 50%AcOEtZhexaneにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫 酸マグネシウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（35
g)にて精製し、 1%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よりィ匕合物 56b (632.4mg, 61% )を得、 10%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より未反応化合物 25b (122.4mg, 18 %)を回収した。
[0352] ィ匕合物 δδΐ):1!! NMR (CDC1 ) δ :0.021, 0.024, 0.058, 0.064 (each
3
3H, s, Si— Me), 0.888, 0.892 (each 9H, s, Si— t— Bu), 1.08 (3H, s, H -18), 1.30 (3H, d, J = 6.5Hz, H— 21), 3.43, 3.44 (each 1H, t, J = 5. 9Hz, H-24), 3.72 (2H, t, J = 5.9Hz, H— 23), 3.98(1H, J = 6.4Hz, H -20), 4.09(1H, m, H— 8), 5.60(1H, m, H— 16).
[0353] [化 121]
[0354] 0°Cに冷却した 56b (742.3mg, 1.58mmol)の無水テトラヒドロフラン（6ml)溶液 にフッ化テトラブチルアンモ -ゥム（2.37ml, 2.37mmol, 1.0Mテトラヒドロフラン 溶液)を加え、 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩 水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（15g)にて精製し、 25%酢酸ェチル /へキサン溶出部よりアル コール体 57b (451.2mg, 80%)を得た。
[0355] 化合物 57b:丄!！ NMR (CDC1 ) δ :0.02, 0.03 (each 3H, s, Si— Me), 0.
3
89 (9H, s, Si— t— Bu), 1.08 (3H, s, H— 18), 1.33 (3H, d, J = 6.5Hz, H -21), 3.50, 3.70 (each 2H, m, H— 23, 24), 3.98(1H, q, J = 6.4Hz, H -20), 4.10(1H, m, H— 8), 5.63(1H, m, H— 16).
[0356] [化 122]
[0357] 78°Cに冷却した二塩化ォキサリル（121.2/zl、 1.39mmol)の無水塩化メチレン
(1.5ml)溶液に、ジメチルスルホキシド（197.2/zl、2.78mmol)の無水塩化メチ レン（0.5ml)溶液をカ卩えて 10分撹拌した。ィ匕合物 57b(411.2mg, 1.32mmol) の無水塩化メチレン (4ml)溶液をカ卩え、 15分後にトリェチルァミン（806.8 1、 5.7 9 mmol)をゆっくりとカ卩えて— 78°Cで 15分、 0°Cで 30分撹拌後塩化メチレンにて抽 出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（16g)にて精製し、 7%酢酸ェチル Z へキサン溶出部よりアルデヒド体 58b (360.2mg, 88%)を得た。
[0358] ィ匕合物 58b:ェ!！ NMR (CDC1 ) δ :0.025, 0.030 (each 3H, s, Si— Me),
3
0.89 (9H, s, Si-t-Bu), 1.09 (3H, s, H— 18), 1.37 (3H, d, J = 6.6Hz, H-21), 3.98 (2H, dd, J=4.5, 0.9Hz, H— 23), 4.09(1H, m, H— 20), 4. 10(1H, m, H-8), 5.67(1H, m, H—16), 9.73(1H, t, J = 0.9Hz, —C HO).
[0359] [化 123]
58b 59b
0°Cに冷却したィ匕合物 58b (360.2mg, 1.02mmol)の無水テトラヒドロフラン（2ml )溶液にェチルマグネシウムブロミド（2.04ml, 2.04mmol)をカ卩え、 1時間撹拌した 。反応液に 2N塩酸溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（10g)にて精製し、 5%酢酸ェチル /へキサン溶出部よりィ匕合物 59b ( 398. 2mg)を定量的に得た。
[0361] 化合物 59b:丄!！ NMR (CDC1 ) δ :0. 02, 0. 03 (each 3H, s, Si— Me), 0.
3
89 (9H, s, Si-t-Bu), 0. 96 (3H, t, J = 7. 5Hz, H— 27), 1. 07 (3H, s, H— 18), 1. 32 (3H, dd, J = 6. 5, 2. 7Hz, H— 21), 3. 19, 3.44, 3. 66 (each 1 H, m, H-23, 24), 3. 97(1H, m, H— 20), 4. 09(1H, m, H— 8), 5. 62(1 H, m, H— 16).
[0362] [化 124]
[0363] 78°Cに冷却した二塩化ォキサリル（99. 2μ\, 1. 14mmol)の無水塩化メチレン（ lml)溶液に、ジメチルスルホキシド（161.4^1, 2. 27mmol)の無水塩化メチレン（ 0. 5ml)溶液をカ卩えて 10分撹拌した。ィ匕合物 59b(362. 6mg, 0. 948mmol)の無 水塩ィ匕メチレン（3ml)溶液をカロえ、 15分後にトリェチノレアミン（660.4 1, 4. 74m mol)を加えた。 78°Cで 15分、 0°Cで 1時間撹拌後、塩化メチレンにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10g)にて精製し、 2. 5%酢酸ェチル Zへキ サン溶出部より化合物 60b (349. Omg, 97%)を得た。
[0364] ィ匕合物 60b:ェ!！ NMR (CDC1 ) δ :0. 02, 0. 03 (each 3H, s, Si— Me), 0.
3
89 (9H, s, Si-t-Bu), 1. 04 (3H, t, J = 7. 3Hz, H— 26), 1. 09 (3H, s, H— 18), 1. 35 (3H, d, J = 6. 5Hz, H— 21), 2. 52(1H, q, J=7. 3Hz, H— 26), 3 . 91, 3. 98 (each 1H, d, J=16. 8Hz, H-23), 4. 03(1H, q, J = 6.4Hz, H
20), 4.09(1H, m, H— 8), 5.63(1H, m, H
[0365] [化 125]
60b 61b
[0366] 78°Cに冷却したィ匕合物 60b (347.3mg, 0.912mmol)の無水テトラヒドロフラン
(3ml)溶液にェチルリチウム（817.1μ\, 1.37mmol,約 1.7Mジェチルエーテル 溶液)を加え、 1時間撹拌した。反応液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液でタエンチし、 酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム 乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（12g)にて精製し 、 2%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 6 lb (364. lmg, 97%)を得た。
[0367] 化合物 61b:丄!！ NMR (CDC1 ) δ :0.02, 0.03 (each 3H, s, Si— Me), 0.
3
85 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 27, 27a), 0.89 (9H, s, Si— t— Bu), 1.08 (3H, s , H-18), 1.30 (3H, d, J = 6.4Hz, H— 21), 3.23 (2H, s, H— 23), 3.95( 1H, q, J = 6.4Hz, H— 20), 4.09(1H, m, H— 8), 5.60(1H, m, H— 16).
[0368] [化 126]
[0369] 0°Cに冷却し化合物 61b (343. Omg, 0.835mmol)の無水塩化メチレン（4ml)溶
液にジイソプロピルェチルァミン（872.8^1, 5. Olmmol)、クロロメチルメチル テル（190.3^1, 2.51mmol)をカ卩え、室温で 20時間撹拌した。反応液に 2N塩酸 溶液を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（10g)にて精製し、 1%酢酸ェチル /へキサン溶出部よりィ匕 合物 62b (304.6mg, 80%)を得た。
[0370] 化合物 62b: NMR (CDC1 ) δ :0.02, 0.03 (each 3H, s, Si— Me), 0.
3
85 (6H, t, J = 7.5Hz, H— 27, 27a), 0.89 (9H, s, Si— t— Bu), 1.08 (3H, s , H-18), 1.28 (3H, d, J = 6.4Hz, H— 21), 3.27, 3.31 (each 1H, d, J = 9.7Hz, H-23), 3.39 (3H, s, — OMe), 3.89(1H, q, J = 6.4Hz, H— 20) , 4.09(1H, m, H-8), 4.74 (2H, s, — OCH O— 5.60(1H, m, H— 16)
[0371] [化 127]
[0372] ィ匕合物 62b: (304.6mg, 0.670mmol)の無水テトラヒドロフラン（2.5ml)溶液に フッ化テトラブチルアンモ -ゥム（2.01ml, 2. Olmmol, 1.0Mテトラヒドロフラン溶 液）を加え、 50°Cで 30時間撹拌した。フッ化テトラブチルアンモ -ゥム（1.34ml, 1. 34mmol)を追加し、 50°Cで 24時間撹拌後、酢酸ヱチルにて抽出した。有機層を飽 和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（10g)にて精製し、 20%酢酸ェチル Zへキサン溶出部よ りィ匕合物 63b (221.5mg, 97%)を得た。
[0373] 化合物 63b: NMR (CDC1 ) δ :0.85 (6Η, t, J = 7.5Hz, H— 27, 27a),
3
1. 11 (3H, s, H-18), 1.29 (3H, d, J = 6.5Hz, H— 21), 3.30 (2H, d, J=l
.7Hz, H-23), 3.39 (3H, s, — OMe), 3.90(1H, q, J = 6.4Hz, H— 20), 4. 18(1H, m, H-8), 4.74 (2H, s, — OCH O—）, 5.62(1H, m, H— 16).
2
[0374] [化 128]
63b 64b
[0375] 78°Cに冷却した二塩化ォキサリル（123.8^1, 1.42mmol)の無水塩化メチレン
(lml)溶液に、ジメチルスルホキシド（201.5^1, 2.84mmol)の無水塩化メチレン (0.5ml)溶液をカ卩えて 10分撹拌した。化合物 63b(219.7mg, 0.645mmol)の 無水塩化メチレン（3.5ml)溶液をカ卩え、 15分後にトリェチルァミン（899.3 1, 6. 45mmol)を加えた。 78°Cで 15分、 0°Cで 30分撹拌後、塩化メチレンにて抽出し た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（6g)にて精製し、 30%酢酸ェチル Zへ キサン溶出部より化合物 64b (216.6mg, 99%)を得た。
[0376] 化合物 e b:1!! NMR (CDC1 ) δ :0.86, 0.87 (each 3H, t, J = 7.5Hz,
3
H-27, 27a), 0.87 (3H, s, H— 18), 1.31 (3H, d, J = 6.5Hz, H— 21), 1. 59, 1.61 (each 2H, q, J = 7.4Hz, H— 26, 26a), 3.34 (2H, d, J=l.5Hz, H-23), 3.39 (3H, s, -OMe), 3.96(1H, q, J = 6.4Hz, H— 20), 4.74(2 H, s, -OCH O—）， 5.57(1H, m, H—16).
2
[0377] [化 129]
[0378] 78°Cに冷却したィ匕合物 40 (61. Omg, 0.107mmol)の無水テトラヒドロフラン（0 .3ml)溶液に n—ブチルリチウム（67.6^1, 0.107mmol, 1.58Mへキサン溶液） をカロえて 15分撹拌した後、化合物 64b (8.9mg, 0.0263mmol)の無水テトラヒドロ フラン (0.3ml)溶液をカ卩え、 78°Cで 1時間撹拌した。約 2時間かけて— 20°Cまで 昇温し、反応液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液でタエンチした後、酢酸ェチルにて 抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5g)にて精製し、 2%酢酸ェチル Zへキサン溶出部より化合物 65b (7.3mg, 40%)を得、 30酢酸ェチル Zへキサン 溶出部より未反応化合物 64b (2.9mg, 33%)、 60%酢酸ェチル Zへキサン溶出 部よりィ匕合物 40 (27.3mg)を回収した。
[0379] ィ匕合物 δδ!):1!! NMR (CDC1 ) δ :0.047, 0.050, 0.052, 0.061 (each
3
3H, s, Si— Me), 0.73 (3H, s, H— 18), 0.86, 0.88 (each 9H, s, Si— t— Bu), 0.86 (6H, t, J = 7.4Hz, H— 27, 27a), 1.29 (3H, d, J = 6.5Hz, H— 2 1), 1.59, 1.61 (each 2H, q, J = 7.4Hz, H— 26, 26a), 3.31, 3.37 (each
1H, d, J = 9.8Hz, H-23), 3.39 (3H, s, — OMe), 3.92(1H, q, J = 6.3 Hz, H-20), 4.04〜4. 11 (2H, m, H— 1, 3), 4.75 (2H, s, — OCH O— ),
2
5.60(1H, m, H-16), 5.91 (1H, d, J=ll.3Hz, H— 7), 6.17(1H, d, J = 11.2Hz, H-6).
[0380] [化 130]
[0381] 化合物 65b (7.3mg, 0.0106mmol)のメタノール（0.5ml)溶液に、カンファース ルホン酸（14.7mg, 0.0634mmol)をカ卩えて室温で 1.5時間撹拌した。反応液に 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水 にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（5g)にて精製し、酢酸ェチル溶出部よりィ匕合物 20b (4.2mg, 95 %)を得た。
[0382] 化合物 20b: NMR (CDC1 ) δ :0.74 (3H, s, H— 18), 0.86 (6H, t, J = 7
3
.4Hz, H-27, 27a), 1.31 (3H, d, J = 7. OHz, H— 21), 3.26 (2H, d, J = 6 .9Hz, H-23), 3.97(1H, q, J = 6.4Hz, H— 20), 4.06, 4.13 (each 1H, m, H-l, 3), 5.63(1H, m, H— 16), 5.95(1H, d, J=ll.3Hz, H— 7), 6. 31 (1H, d, J=ll.3Hz, H— 6).
[0383] <評価 >
[転写活性化能の評価]
上記の構造式（11a)、 (12a)、 (lib)ゝ (12b)、 (15a)、 (15b)、（16a)、（16b)、 ( 17a)、（17b)で表されるビタミン D誘導体及び、比較例として、 1, 25— (OH) D、 2
2 3
MDについて、以下の評価を行った。
[0384] 5%ゥシ胎児血清を含む Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) でサルの腎臓由来である COS— 7細胞を培養した。 lwell当たり 2X 104個の細胞を 含むように 24wellプレートに lmlずつ撒き、 37°C、 5%CO加湿インキュベーター内
2
に静置した。 24時間後、マウスォステオポンチン VDRE (5， - GGTTCAcgaGGTT CA、 Spp—TK— Luc)の 3コピーを含むレポータープラスミド（0.28 μ g/well) ,
野生型ヒト VDR発現プラスミド [pCMX— hVDR] (0. 20 μ g/well)、シーパンジー ルシフェラーゼ発現遺伝子（pCMV— Luc)を含む内在性コントロールプラスミド（0. 02 μ g/well)を Trans— IT— LT—1試薬を用いたリポフエクシヨン法により COS— 7細胞にトランスフエタトした。 4時間培養後、培養液を、 5%活性炭処理血清を含む 新鮮な DMEM培地に交換した。翌日、プラスミドを形質移入した細胞に、 10 1に溶 かした 1, 25- (OH) D、サンプルあるいはエタノール（コントロール）を加え、 16時
2 3
間培養した。それぞれの細胞はルシフェラーゼアツセィキット（Toyo Ink Inc. )に 基づ 、て処理し、 Luminous CT— 9000D (Dia— intron)によりルシフェラーゼ活 性を測定した。転写活性ィ匕能は内部標準コントロールにより補正した。実験は各サン プルについて 3回行った。
[0385] 構造式（l la)、 （12a)で表されるビタミン D誘導体の結果を図 1、構造式（l ib)、 (1 2b)で表されるビタミン D誘導体の結果を図 2、構造式（15a)、（15b)で表されるビタ ミン D誘導体の結果を図 11、構造式（16a)、（16b)で表されるビタミン D誘導体の結 果を図 12、構造式（17a)、（17b)で表されるビタミン D誘導体の結果を図 13に示す
[0386] 2 βーヒドロキシェトキシ基を持っ丫1ー690八（12&)が天然リガンドの 250倍強力な 活性を示した。また、 2 α体である YI— 690B ( 11a)でも 10倍以上の強い活性があつ た。 20R体は、 20S体に比べ活性が弱いものの、 2 α —および 2 j8—ヒドロキシェトキ シ誘導体は 1, 25- (OH) Dの 5〜50倍強い活性を示した。
2 3
[0387] また、構造式（15a)で表されるビタミン D誘導体は、天然リガンドの約 7. 5倍、構造 式（15b)で表されるビタミン D誘導体は、天然リガンドと同程度の活性を示した。構造 式（16a)、 (16b) , (17a) , (17b)で表されるビタミン D誘導体は、 20R体である（16 b)、 （17b)については、天然リガンドより活性は低力つた力 20S体である（16a)、 (1 7a)については、天然リガンドより、 20倍強力な活性を示した。
[0388] [破骨細胞分化に対する評価]
構造式（l la)、 (12a) , (l ib) , (12b)で表されるビタミン D誘導体、対照として 1, 25 - (OH) Dと 2MDを用い、 10_ 12〜10_8Mの各濃度で活性を比較した。 1, 25
2 3
一（OH) Dと 2MD (構造式 (c) )の結果を図 3に、構造式（l la)、 （12a)で表される
ビタミン D誘導体の結果を図 4に、構造式（l ib)、（12b)で表されるビタミン D誘導体 の結果を図 5に示す。 2MDは 1, 25- (OH) Dと比較して、破骨細胞分化を約 100
2 3
倍強い促進活性を示した。 YI-690A(12a)は 2MDより強い破骨細胞分化促進活 性を示した。 YI— 690B (l la)は 2MDと同等の活性であった。 YI— 725A(l lb) , 7 25B (12b)も 1, 25- (OH) Dに比べて強い分ィ匕誘導活性を有していた。
2 3
[0389] [成熟榭状細胞への分化に対する効果]
成熟榭状細胞への分ィヒに対する効果は、マウス骨髄由来のマクロファージを用い て、 GM— CSF (顆粒球'マクロファージコロニー刺激因子）およびビタミン D誘導体 存在下、 LPS (リボ多糖)未刺激または刺激による CD86の発現量を蛍光抗体で標 識し、 FACS (蛍光抗体法)で測定して評価した。結果を図 6に示す。
[0390] YI— 690A(12a)は 1, 25—（OH) Dより 100倍以上強い成熟榭状細胞への分
2 3
化抑制を示し、その他の異性体も 10〜40倍強 、活性を示した。
[0391] [VDR結合活性 (VDR親和性)の評価]
ラットビタミン D受容体リガンド結合ドメインは大腸菌タンパク発現系を用いて LB培 地中で大量合成した。タンパクを強発現させた菌体を集菌し、超音波処理後に超遠 心分離（17, OOOrpm, 20min, 6。C)により上清部を得た。約 0. 025 gのラッドビタ ミン D受容体リガンド結合ドメインを含む上清部を 600 1の 50mM Tris buffer [5 OmM Tris, lOOmM KC1、 5mM DTT(dithiothreitol)、 0. 5%CHAPS, BS A (Bovine serum albumin) 100 μ g/mU pH7. 5]に溶かし、レセプター溶液と した。この溶液 570 1をカルチャーチューブに入れ、局方エタノール（15 1)に溶解 した 1, 25- (OH) D (最終濃度： 0. OlnM〜： M)または各サンプルを添力卩しボ
2 3
ルテックス後、室温にてインキュベートした。 30分後、局方エタノール（15 1)に溶解 した [3H]— 1, 25- (OH) D (2, 000
2 3 〜3, OOOcpm)を各チューブに添カ卩および ボルテックス後、 4°C、遮光下でインキュベートした。 20時間後、各チューブに 200 1 の DCC (デキストラン被覆チヤコール、ャマサ醤油株式会社より購入)を添加、ボルテ ックス後、室温で 30分間インキュベートした。遠心分離（3, OOOrpm, 10min、 0°C) により受容体に結合した [3H]— 1, 25- (OH) Dと遊離の [3H]— 1, 25— (OH)
2 3 2
Dとを分離後、各チューブから 500 1を取り、液体シンチレ一ター（ACS— II、 9. 5
ml)を加え、放射活性を測定した。実験は各サンプルについて 2回行った。
[0392] 構造式（15a)、（15b)で表されるビタミン D誘導体の結果を図 8、構造式（16a)、 (1
6b)で表されるビタミン D誘導体の結果を図 9、構造式（17a)、（17b)で表されるビタ ミン D誘導体の結果を図 10に示す。
[0393] VDR結合活性については、 20S体である構造式（15a)、 (16a) , (17a)について は、天然リガンドと同等、またはやや弱い程度であった。 20R体である構造式（15b)
、 (16b) , (17b)については、天然リガンドの活性の ΙΖΙΟ以下であり、弱い活性を 示した。。
[0394] 構造式（11a)、（12a)、 (l ib) , (12b)で表されるビタミン D誘導体の結果を図 7に 示す。 1, 25- (OH) Dの活性を 1としたときの相対値で、新規 2—置換— 19—ノル
2 3
ビタミン D誘導体と 2MDの生物活性の比較を示す。いずれの作用についても 20S— 2 -ヒドロキシエトキシ体 YI— 690Aは 2MDを超える活性を示し、 19-ノルビタミン D アナログ中で最も活性が高力つた。
[0395] 構造式（15a)、（15b)、（16a)、（16b)、（17a)、（17b)で表されるビタミン D誘導 体の結果を図 14に示す。数値は、 1, 25- (OH) Dの活性を 1としたときの相対値
2 3
で示す。 20S体である構造式（15a)、（16a)、（17a)で表されるビタミン D誘導体に ついては、天然リガンドと同等の VDR親和性、同等以上の転写活性を示した。しかし 、 20R体である構造式（15b)、（16b)、（17b)で表されるビタミン D誘導体について は、 VDR親和性、転写活性ともに弱い活性を示した。
[0396] なお、図 7、 14における数値は、以下の方法により算出した。
[0397] (VDR親和性の算出方法）
以下の式により算出した。なお、値が大きい程活性が強いことを示す。
X=y/x
X：各サンプルの VDRへの相対的結合性 (VDR親和性）
y: l, 25- (OH) D力 [3H]— 1, 25— (OH) Dと VDRとの結合を 50%阻害する
2 3 2 3
濃度
X：各サンプルが [3H]— 1, 25- (OH) Dと VDRとの結合を50%阻害する濃度
2 3
[0398] (転写活性、榭状細胞の分ィ匕抑制活性および破骨細胞の分ィ匕誘導活性における相
対活性の算出方法）
50 2 3
D 値を 1として、各サンプルの ED との相対値で示す。値が大きい程活性が強いこ
50 50
とを示す。
である。
Claims
請求の範囲
下記一般式（1)又は（2)で表される、 2位に置換基、 22位にヘテロ原子を有し、 D 環部の 16— 17位に 2重結合を有する 19 -ノルビタミン D誘導体。
[化 1]
(但し、 Rは、ヒドロキシアルコキシル基、ヒドロキシアルキリデン基、 Xはへテロ原子、 nは 1から 4の整数を示す。 )
前記へテロ原子が硫黄原子、又は、酸素原子である請求項 1記載の 19 ノルビタミ
ン D誘導体。
[3] 前記一般式（1)又は（2)中の 1^が、ヒドロキシエトキシ基、又は、ヒドロキシェチリデ ン基である請求項 1又は 2記載の 19 ノルビタミン D誘導体。
[4] 下記構造式（12a)で表される、請求項 1から 3いずれか記載の 19 ノルビタミン D 誘導体。
[化 3]
[5] CD環シントンと A環ホスフィンォキシド体とをそれぞれ合成し、カップリング反応に より 19 ノルビタミン D骨格を製造した後、 2位に構造修飾する、請求項 1から 4いず れか記載の 19 ノルビタミン D誘導体の製造方法。
[6] 請求項 1から 4いずれか記載の 19 ノルビタミン D誘導体を有効成分とする、骨粗 鬆症治療薬、制癌剤、自己免疫疾患治療薬、くる病治療薬、又は、骨軟化症治療薬
[7] 下記一般式（3)で表される、 22位にヘテロ原子を有し、 D環部の 16— 17位に 2重 結合を有する 19 ノルビタミン D誘導体。
[化 4]
(但し、 Xはへテロ原子、 nは 1から 4の整数を示す。 )
下記一般式 (4)で表される、 2位に置換基、 22位にヘテロ原子を有し、 D環部の 16 - 17位に 2重結合を有する 19 ノルビタミン D誘導体。
[化 5]
(但し、 Rは、炭素数 1から 4の直鎖状又は分岐状のアルキル基、 Xはへテロ原子、 n
2
は 1から 4の整数を示す。 )
前記へテロ原子が硫黄原子、又は、酸素原子である請求項 7または 8記載の 19 ノルビタミン D誘導体。
請求項 7から 91ヽずれか記載の 19 ノルビタミン D誘導体を有効成分とする、骨粗 鬆症治療薬、制癌剤、自己免疫疾患治療薬、くる病治療薬、又は、骨軟化症治療薬
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007506036A JP4961562B2 (ja) | 2005-03-04 | 2006-03-03 | １９−ノルビタミンｄ誘導体 |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005061634 | 2005-03-04 | ||
| JP2005-061634 | 2005-03-04 | ||
| JP2005093284 | 2005-03-28 | ||
| JP2005-093284 | 2005-03-28 | ||
| JP2005238876 | 2005-08-19 | ||
| JP2005-238876 | 2005-08-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2006093291A1 true WO2006093291A1 (ja) | 2006-09-08 |
Family
ID=36941321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2006/304150 Ceased WO2006093291A1 (ja) | 2005-03-04 | 2006-03-03 | １９－ノルビタミンｄ誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4961562B2 (ja) |
| WO (1) | WO2006093291A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105467021A (zh) * | 2014-09-01 | 2016-04-06 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种hplc法分离测定帕立骨化醇原料药及制剂中有关物质的方法 |
| CN108918848A (zh) * | 2018-05-22 | 2018-11-30 | 德康润生物科技（北京）有限公司 | 维生素d释放剂及其制备方法与应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998028266A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 16-ene-vitamin d derivatives |
| JP2000513010A (ja) * | 1997-03-17 | 2000-10-03 | ウイスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション | ２−アルキル−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 |
| JP2001515881A (ja) * | 1997-09-08 | 2001-09-25 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | １，３−ジヒドロキシ−２０，２０−ジアルキル−ビタミンｄ３類似体 |
| WO2001079166A1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-10-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Vitamin d derivatives |
| WO2001096293A1 (en) * | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Vitamin d derivatives |
| JP2002537222A (ja) * | 1998-08-18 | 2002-11-05 | ウィスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション | カルセミック活性を持つ１９−ノル−ビタミンｄ３化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4012293B2 (ja) * | 1996-12-20 | 2007-11-21 | 中外製薬株式会社 | １６−エン−ビタミンｄ誘導体 |
-
2006
- 2006-03-03 JP JP2007506036A patent/JP4961562B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-03-03 WO PCT/JP2006/304150 patent/WO2006093291A1/ja not_active Ceased
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998028266A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 16-ene-vitamin d derivatives |
| JP2000513010A (ja) * | 1997-03-17 | 2000-10-03 | ウイスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション | ２−アルキル−１９−ノル−ビタミンｄ化合物 |
| JP2001515881A (ja) * | 1997-09-08 | 2001-09-25 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | １，３−ジヒドロキシ−２０，２０−ジアルキル−ビタミンｄ３類似体 |
| JP2002537222A (ja) * | 1998-08-18 | 2002-11-05 | ウィスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション | カルセミック活性を持つ１９−ノル−ビタミンｄ３化合物 |
| WO2001079166A1 (en) * | 2000-04-19 | 2001-10-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Vitamin d derivatives |
| WO2001096293A1 (en) * | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Vitamin d derivatives |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105467021A (zh) * | 2014-09-01 | 2016-04-06 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种hplc法分离测定帕立骨化醇原料药及制剂中有关物质的方法 |
| CN105467021B (zh) * | 2014-09-01 | 2019-07-26 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种hplc法分离测定帕立骨化醇原料药及制剂中有关物质的方法 |
| CN108918848A (zh) * | 2018-05-22 | 2018-11-30 | 德康润生物科技（北京）有限公司 | 维生素d释放剂及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2006093291A1 (ja) | 2008-08-07 |
| JP4961562B2 (ja) | 2012-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zurwerra et al. | Total synthesis of (−)‐zampanolide and structure–activity relationship studies on (−)‐dactylolide derivatives | |
| JP4427825B2 (ja) | コレステロール低下作用を有する医薬組成物 | |
| JP2001525824A (ja) | 選択された蛋白質を分解する方法および複合化合物 | |
| WO2000024712A1 (en) | Vitamin d3 derivatives and remedies for inflammatory respiratory diseases containing the same | |
| EP3649115A1 (en) | Fatty acid derivatives and their use | |
| Nishikawa et al. | Generation of novel genetically modified rats to reveal the molecular mechanisms of vitamin D actions | |
| WO2007119815A1 (ja) | Ｔｏｌｌ様受容体９作動薬 | |
| WO2006093291A1 (ja) | １９－ノルビタミンｄ誘導体 | |
| CN117281815A (zh) | 不对称合成及化合物在疾病治疗中的应用 | |
| JP5451628B2 (ja) | プロテインホスファターゼ阻害剤 | |
| Chourey et al. | In vivo α-hydroxylation of a 2-alkylindole antagonist of the OXE receptor for the eosinophil chemoattractant 5-oxo-6, 8, 11, 14-eicosatetraenoic acid in monkeys | |
| CN117723760A (zh) | Tmem43蛋白作为纤维化疾病治疗靶标的应用 | |
| CN102203099B (zh) | 一种具有手性螺环碳架结构的新化合物及其制备方法以及包含该化合物的药物组合物 | |
| WO2019227969A1 (zh) | 一类安莎全碳环聚酮类抗生素及其在制备抗菌药物或抗肿瘤药物中的应用 | |
| JP3966567B2 (ja) | アクティベータプロテイン−１阻害物質 | |
| JPH11500615A (ja) | ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の調製における使用のためのクリソスポリウム（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ）属の微生物 | |
| Hussain et al. | Seven new metabolites of drostanolone heptanoate by using Beauveria bassiana, and Macrophomina phaseolina cell suspension cultures | |
| TW201223531A (en) | 23-yne-vitamin d3 derivative | |
| Lista et al. | Practical one-pot conversion of 17β-estradiol to 10β-hydroxy-(p-quinol) and 10β-chloro-17β-hydroxyestra-1, 4-dien-3-one | |
| JP2007519414A (ja) | ソルビシルラクトンａを生成する方法 | |
| WO2006093290A1 (ja) | ９－置換－１９－ノルビタミンｄ誘導体 | |
| Kaliaperumal et al. | Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (NMR) guided structural characterization of Anti-leukemic secondary metabolite isolation from the sponge derived fungus Penicillium verruculosum (XWSO1F60) and its perspective In-silico docking. | |
| WO2002074725A1 (fr) | Nouveaux ligands de superfamille de recepteurs nucleaires et procede de production et d'utilisation de ces derniers | |
| US20060063944A1 (en) | Estrone derivatives and process for producing same | |
| JP2019006728A (ja) | 新規化合物、並びにその製造方法及び用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| DPE1 | Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101) | ||
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2007506036 Country of ref document: JP |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: RU |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 06715210 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |