WO2006090072A1 - Derives activateurs de ppar, procede de preparation et application en therapeutique - Google Patents

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WO2006090072A1
WO2006090072A1 PCT/FR2006/000422 FR2006000422W WO2006090072A1 WO 2006090072 A1 WO2006090072 A1 WO 2006090072A1 FR 2006000422 W FR2006000422 W FR 2006000422W WO 2006090072 A1 WO2006090072 A1 WO 2006090072A1
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methyl
phenoxy
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PCT/FR2006/000422
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Inventor
Patricia Gizecki
Martine Mondon
Emilie Roy
Jean-Pierre Gesson
Florence Domagala
Hervé FICHEUX
Frédéric MARTINET
Suzy Charbit
François SCHUTZE
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Negma Lerads SA
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Negma Lerads SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to novel activator derivatives of the Peroxisome Proliferator-
  • Activated Receptor alpha or beta / delta peroxisome proliferator
  • the invention also relates to the use of these derivatives in pharmaceutical compositions useful in human or animal therapy, in particular for the treatment of certain hyperlipidemias and atherosclerosis.
  • Fibrates are a class of drugs used in the treatment of certain hyperlipidemias and atherosclerosis. They have been shown to bind to a receptor, PPAR- ⁇ , present in the liver and involved in fatty acid degradation. By binding to this receptor, the fibrates make it possible to stimulate the activity of PPAR- ⁇ and thus to promote its lipid-lowering action. They also exhibit anti-inflammatory activity useful in the treatment of atherosclerosis.
  • PPAR receptors activate transcription by binding to DNA sequence elements, called peroxisome proliferator response elements (PPREs), as a heterodimer with retinoid X receptors (called RXRs).
  • PPREs peroxisome proliferator response elements
  • RXRs retinoid X receptors
  • PPAR- ⁇ There are currently three subtypes of PPAR, named PPAR- ⁇ , PPAR- ⁇ and PPAR- ⁇ respectively, characterized by differences in localization, tissue expression and activation by structurally different ligands.
  • PPAR- ⁇ are mainly expressed in the liver, PPAR- ⁇ / ⁇ are expressed ubiquitously, while PPAR- ⁇ are mainly expressed in adipose tissue, and allow in vitro adipocyte differentiation by the induction of the expression of several genes important for the storage of lipids and for adipogenesis.
  • fibrates such as fenofibrate
  • fibrates as activators of PPAR- ⁇ receptors
  • Fibrate derivatives which can be used as PPAR- ⁇ subtype receptor activators have also been described in WO 0296894 and WO 0296895. These are propanoic acid derivatives comprising oxazole or thiazole groups.
  • JP 03290406 and the following publications: Srebrodolskaya I. et al., Zhurnal Organisheskoi Khimii (1970), 6 (7), 1444-7; Hayashi et al., Journal of
  • the object of the present invention is to propose novel fibrate derivatives which can be used as activators of PPARs, of a structure such that their synthesis requires only a limited number of steps.
  • Y represents a hydrogen atom or a hydroxyl radical, or forms a double bond with Xi or X 2 ;
  • R 1 and R 2 which are identical or different, represent a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 8 carbon atoms, or an aryl radical; it being understood that when A represents a group - (CH 2 ) m -, the groups X 1 R 1 and X 2 R 2 , which are identical or different, each comprise at least 3 carbon atoms;
  • Z represents an oxygen, sulfur, or - (CH 2 ) - group
  • R3, R4 and R 5 identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted.
  • aryl radical is preferably meant a mono- or polycyclic system having one or more aromatic rings, among which mention may be made of the phenyl group, the naphthyl group, the tetrahydronaphthyl group, the indanyl group and the binaphthyl group.
  • the aryl group may be substituted with 1 to 3 substituents chosen independently of one another from a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl or preferably tertbutyl, a nitro group, a (C 1 -C 4 ) alkoxy group and a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, two substituents possibly possibly forming a ring together.
  • substituents chosen independently of one another from a hydroxyl group, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl or preferably tertbutyl, a nitro group, a (C 1 -C 4 ) alkoxy group and a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, two substituents possibly possibly forming a ring together
  • R 3 and R 4 are preferably methyl or ethyl; R 5 is more particularly a hydrogen atom or an isopropyl or tert-butyl group. According to an advantageous form of the invention, R 5 represents a hydrogen atom, and R 3 and R 4 each represent a methyl group.
  • R 1 and R 2 which may be identical or different, represent a methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl or n-pentyl group, or a phenyl group, when Xi and X 2 are defined as above.
  • Z represents an oxygen atom
  • Y may represent a hydroxyl radical.
  • X 1 represents the group - (CH 2 J n -, n may be 0, 1, 2 or 3.
  • R 1 R 2 .
  • the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Ia):
  • R 1, R 2 , X 1 and X 2 are defined as indicated above.
  • the compounds (Ia) may consist of 2- [4- (3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid or 2- [4- (3-Hydroxy-3-phenethyl-5-phenyl-pent-1-ynyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid.
  • the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Ib):
  • Y is a hydrogen atom.
  • these compounds may consist of 2- [4- (3-hexyl-nonyl) -phenoxy] -2-methylpropanoic acid, 2- [4- (3-phenethyl-5-phenyl) -pentyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid or 2- [4- (3,3-diphenyl-propyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid.
  • Y is a hydroxyl radical.
  • it may be 2- [4- (3-hydroxy-3-phenethyl-5-phenyl-pentyl) phenoxy] -2-ethyl-propanoic acid.
  • R 1, R 2 , X 1 and X 2 are defined as indicated above.
  • the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Ic):
  • R 1, R 2 and X 2 are defined as indicated in formula (I).
  • the compounds (Ic) may consist of 2- [4- (3-hexyl-non-3-en-1-ynyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid, and the acid 2 [4- (3-phenethyl-5-phenyl-pent-3-en-1-ynyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid.
  • the subject of the invention is therefore the use of these compounds in pharmaceutical compositions intended for the treatment of certain hyperlipidemias and atherosclerosis.
  • the compound of the invention is associated with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • compositions containing the compounds according to the present invention can be administered in the usual pharmaceutical forms, such as for example tablets, capsules, orally-administered capsules, or solutions that can be administered by the injectable route, or in transdermal patches.
  • the preparation of the compounds according to the invention begins with the preparation of propargyl alcohols of general formula (HIa) below, in which R 1, R 2 , Xi and X 2 are defined as indicated in formula (I), from a ketone in the presence of ethynylmagnesium bromide in a suitable solvent.
  • HIa propargyl alcohols of general formula (HIa) below, in which R 1, R 2 , Xi and X 2 are defined as indicated in formula (I)
  • the propargyl alcohols obtained are then reacted with 4-iodophenol in the presence of CuI, Pd (PPh 3 ) 2Cl 2 and an Et 3 N base in an appropriate solvent (according to the so-called Sonogashira reaction, the mode of which is The procedure is described in the publication of Shelly A. Glase et al., J.Med.Chem., 1996, 39, 3176-3187), so as to form the phenols of general formula (IIa) below.
  • the second route is considered when it is desired to obtain compounds of type (Ib), in which Y is a hydroxyl radical.
  • the corresponding compounds (Ib) are then obtained by reacting the compounds of the type (Hb) with 2- (trichloromethyl) -propan-2-ol in the presence of a NaOH base in a suitable solvent (Bargellini reaction).
  • the phenols (HIb) are then hydrogenated in the presence of Pd / C to form the (Hb) type compounds.
  • the corresponding compounds (Ib) are then obtained by reacting the compounds of the type (Hb) with 2- (trichloromethyl) -propan-2-ol in the presence of a NaOH base in an appropriate solvent (Bargellini reaction ).
  • the phenoxymethyl ketones (Ie) below are first prepared from 4-hydroxyacetophenone and tert-butyl 2-bromo-2-methyl-propanoate in the presence of a base such as K 2 CO 3 in a suitable solvent.
  • the following derivatives (Ie) are then formed by reacting the phenoxymethylketones (IIc) with a ketone in the presence of a base such as tBuOK in a suitable solvent.
  • R 1, R 2 / X 1 and X 2 being defined as indicated in formula (1).
  • the sodium hydroxide (145 mg, 3.6 ⁇ 10 -3 mol, 4 equivalents) is suspended in 1 ml of acetone. To this suspension is added 4- (3-hexyl-3-hydroxy-non-1-ynyl) -phenol (Example 2) (287 mg, 0.9 ⁇ 10 -3 mol, 1 equivalent) and then the temperature at 0 ° C. 2- (trichloromethyl) -propan-2-ol (330 mg, 1.8 ⁇ 10 -3 mol, 2 eq) dissolved in 1 ml of acetone is added dropwise for 5 minutes. Stirring is maintained for 24 hours at room temperature. Then diluted with 20 mL of water and washed with ether (3x5 mL).
  • aqueous phases are combined and then acidified to pH 3 with 1 N HCI at 0 ° C. and then extracted with ether (3 ⁇ 5 mL).
  • the organic phases are combined, dried over MgSO 4, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the crude product is chromatographed on silica gel (10 g) with CH 2 Cl 2 / AcOEt: 90/10 as eluent.
  • IR v max (pure product film): 2930, 2858, 1715, 1605, 1504, 1468, 1383, 1365, 1283, 1241, 1155, 970, 832, 758 cm -1 .
  • the sodium hydroxide (126 mg, 3.15 ⁇ 10 -3 mol, 4 equivalents) is suspended in 1 ml of acetone. To this suspension is added 4- (3-hydroxy-3-phenethyl-5-phenyl-pent-1-ynyl) phenol (product of Example 5) (280 mg, 0.79, ICT 3 mol, 1). equivalent) and then the temperature is lowered to 0 ° C. 2- (tri-chloromethyl) -propan-2-ol (280 mg, l, 3 ⁇ 6.10 mol, 2 equivalents) dissolved in 1 ml of acetone is added dropwise over 5 minutes. Stirring is maintained for 24 hours at room temperature.
  • the soda [6A mg, l, 6.10 ⁇ 3 mol, 4 equivalents] is suspended in 1 mL of acetone.
  • 4- (3-hydroxy-3-phenethyl-5-phenylpentyl) phenol (Example 7) (144 mg, 0.4 ⁇ 10 -3 mol, 1 equivalent) and the temperature is then decreased to 0 C.
  • the 2- (trichloromethyl) -propan-2-ol dissolved in 0.5 ml of acetone is added dropwise over 5 minutes. Stirring is maintained for 20 hours at room temperature. Then diluted with 20 mL of water and washed with ether (3x5 mL).
  • aqueous phases are combined and then acidified to pH 3 with 1 N HCI at 0 ° C. and then extracted with dichloromethane (3 ⁇ 5 mL).
  • the organic phases are combined, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the crude product is chromatographed on silica gel (5 g) with AcOEt / petroleum ether: 20/80 as eluent.
  • the sodium hydroxide (126 mg, 3.1 ⁇ 10 -3 mol, 4 equivalents) is suspended in 1 ml of acetone. To this suspension is added 4- (3-hexyl-nonyl) -phenol (Example 10) (239 mg, 7.8 ⁇ 10 -3 mol, 1 equivalent) and then the temperature is lowered to 0 ° C. 2- (trichloromethyl) ) -propan-2-ol (277 mg, 1 6.10 ⁇ 3 mol, 2 equivalents) dissolved in 1 ml of acetone is added dropwise over 5 minutes. Stirring is maintained for 24 hours at room temperature. Then diluted with 25 mL of water and washed with ether (3x5 mL).
  • the sodium hydroxide (129 mg, 3, 2, 10 -3 mol, 4 equivalents) is suspended in 1 ml of acetone. To this suspension is added 4- (3-phenethyl-5-phenylpentyl) phenol (Example 13).
  • the sodium hydroxide (70 mg, 1.7 ⁇ 10 -3 mol, 4 equivalents) is suspended in 1 ml of acetone. To this suspension is added 4- (3-hexyl-non-3-en-1-ynyl) -phenol (Example 9) (130 mg, 0.4 ⁇ 10 -3 mol, 1 equivalent) and the temperature is then decreased to 0. 0 C.
  • the 2- (trichloromethyl) -propan-2-ol (42 mg, 0,8.10 -3 mol, 2 equivalents) dissolved in 0.5 ml of acetone is added dropwise over 5 minutes. Stirring is maintained for 20 hours at room temperature. Then diluted with 10 mL of water and washed with ether (3x5 mL).
  • the sodium hydroxide (123 mg, 3.0 ⁇ 10 3 mol, 4 equivalents) is suspended in 1 ml of acetone. To this suspension is added 4- (3-phenethyl-5-phenyl-pent-3-en-1-ynyl) -phenol (Example 12) (260 mg, 0.77 ⁇ 10 -3 mol, 1 equivalent) and then it is decreased. the temperature at 0 ° C. 2- (trichloromethyl) -propan-2-ol (273 mg, l, 5.10 -3 mol, 2 equivalents) in solution in 0.5 ml of acetone is added dropwise during 5 minutes.
  • the mixture is stirred for 24 hours at room temperature, then diluted with 10 ml of water and washed with ether (3 ⁇ 5 ml) .
  • the aqueous phases are combined and then acidified to pH 3 with 1N HCl. 0 0 C then extracted with dichloromethane (3x5mL). the organic phases are combined, dried over MgSO 4, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • a first step of the study consists in testing the effect of the compounds on the transcriptional activity of PPAR by means of chimeric protein constructs (containing the Gal4 DNA binding domain associated with the coding sequence of the binding domain of the PPAR ligand) by a transfection method.
  • cells are previously transfected with a reporter vector (pG5 TK pGL3) and one of the 3 vectors (pGal4-hPPAR ⁇ , ⁇ or ⁇ / ⁇ ) allowing the expression of one of the ⁇ , ⁇ or ⁇ receptor subtypes. / ⁇ (chimeric protein containing the GAL4 domain fusing with the sequence coding for the PPAR).
  • a reporter vector pG5 TK pGL3
  • pGal4-hPPAR ⁇ , ⁇ or ⁇ / ⁇ chimeric protein containing the GAL4 domain fusing with the sequence coding for the PPAR.
  • luciferase and ⁇ -galactosidase activity are measured.
  • Wyl4643, rosiglitazone and PPAR beta / delta activator are used as a positive control.
  • the second step is to test the most active products of the first step, on the transcriptional activity of PPAR using the complete sequence ("full length construct").
  • the cells are transfected for 2 hours at 37 ° C. with an apo A-II-PPRE TK pGL3 reporter vector and one of the 3 vectors allowing the expression of the ⁇ , ⁇ or ⁇ / ⁇ subtype, (pSG5-hPPAR ⁇ , ⁇ or ⁇ / ⁇ ). They are then incubated for 36 hours with the product to be tested at increasing concentrations or its vehicle. After washing and lysing the cells, luciferase and ⁇ -galactosidase activity are measured.
  • WY14643, rosiglitazone and PPAR delta activator are used as a positive control.
  • Table 2 summarizes the activities expressed in terms of EC50 (nM) obtained for each subtype of receptor.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

L'invention concerne des composés de formule (I): dans laquelle : A représente -(C C)- ou -(CH<SUB>2</SUB>)m , où m peut être égal à 1, 2 ou 3 ; Y est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ; X<SUB>1</SUB> et X<SUB>2</SUB>, représentent -(CH<SUB>2</SUB>)n-, où n est 0, 1, 2 ou 3, ou un groupe (=CH-), à la condition que X1 et X2 ne représentent pas simultanément un groupe (=CH-) ; R<SUB>1</SUB> et R<SUB>2</SUB>, représentent un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle ; Z représente un atome d'oxygène, de soufre, ou -(CH<SUB>2</SUB>)- ; R<SUB>3</SUB>, R<SUB>4</SUB> et R<SUB>5</SUB>, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué. Application en thérapeutique pour le traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose.

Description

DERIVES ACTIVATEURS DE PPAR, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés activateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-
Activated Receptor (récepteur activé de la prolifération des peroxysomes ou PPAR) alpha et/ou bêta/delta, ainsi qu'un procédé pour leur préparation.
L'invention concerne également l'utilisation de ces dérivés dans des compositions pharmaceutiques utiles en thérapeutique humaine ou animale, notamment pour le traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose. Les fibrates constituent une classe de médicaments utilisés dans le traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose. On a montré qu'ils se lient à un récepteur, le PPAR-α, présent dans le foie et impliqué dans la dégradation des acides gras. En se liant à ce récepteur, les fibrates permettent de stimuler l'activité des PPAR-α et ainsi de favoriser son action hypolipidémiante . Ils présentent aussi une activité anti-inflammatoire utile dans le traitement de 1 ' athérosclérose .
Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE) , sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoides (appelés les RXRs) .
On distingue actuellement trois sous-types de PPAR, nommés respectivement les PPAR-α, les PPAR-β et les PPAR-γ, caractérisés par des différences de localisation, d'expression tissulaire et d' activation par des ligands structurellement différents .
Les PPAR-α sont principalement exprimés dans le foie, les PPAR-β/δ sont exprimés de façon ubiquitaire, tandis que les PPAR-γ sont principalement exprimés dans le tissu adipeux, et permettent la différenciation adipocytaire in vitro par l'induction de l'expression de plusieurs gènes importants pour le stockage des lipides et pour l ' adipogénèse.
L'utilisation des fibrates, tels que le fénofibrate, en tant qu' activateurs des récepteurs PPAR-α est déjà connue. On peut citer notamment l'article intitulé "Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism", B. STAELS et al., Circulation, 1998, 98, 2088.
Des dérivés de fibrates utilisables en tant qu' activateurs des récepteurs de sous-type PPAR-α ont également été décrits dans les documents WO 0296894 et WO 0296895. Il s'agit de dérivés de l'acide propanoïque comprenant des groupes oxazole ou thiazole.
Toutefois, la structure de ces composés implique que leur synthèse soit particulièrement complexe, car elle nécessite le passage par un nombre d'intermédiaires important.
On connaît également, du document US 4 788 330, des composés comprenant un noyau phényle substitué d'une part par une fonction acide et d'autre part par une chaîne alkyle. Ces composés sont présentés comme possédant une activité hypo- cholestérolémiante et anti-athérosclérose. Toutefois, ce document décrit un certain nombre d'autres composés présentant une activité identique, voire meilleure, et notamment des molécules comprenant un noyau phényle substitué d'une part par une chaîne alkyle, et d'autre part par une chaîne comprenant une fonction amide. Il en découle que la présence d'une fonction acide sur le noyau phényle ne semble pas déterminante pour l'activité de ces composés.
Par ailleurs, le document JP 03290406 et les publications suivantes : Srebrodolskaya I. et al, Zhurnal Organisheskoi Khimii (1970), 6(7), 1444-7 ; Hayashi et al., Journal of
Agricultural and Food Chemistry (1991), 39(11), 2029-38 ; M.
Bonnet et al, Journal of Molecular catalysis A : Chemical 143
(1999) 131-136, décrivent des composés comprenant une partie phényle ou phénoxy substituée d'une part par une fonction acide ou ester et d'autre part par une fonction alkyle ou alcool. Ces composés ne sont toutefois pas présentés comme pouvant être utilisés en tant qu' activateurs des récepteurs de type PPAR alpha et/ou bêta/delta.
Le but de la présente invention est de proposer de nouveaux dérivés de fibrates pouvant être utilisés comme activateurs des PPARs, de structure telle que leur synthèse ne nécessite qu'un nombre d'étapes restreint.
A cet effet, l'invention a pour objet des composés formule générale (D suivante
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
A représente un groupe -(C=C)-, ou un groupe - (CH2) m-, dans lequel m peut être égal à 1, 2 ou 3 ;
Y représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, ou forme une double liaison avec Xi ou X2 ;
Xi et X2, identiques ou différents, représentent un groupe - (CH2) n- ,dans lequel n peut être égal à 0, 1, 2 ou 3, ou un groupe (=CH-) , à la condition que Xi et X2 ne représentent pas simultanément un groupe (=CH-) ; Ri et R2, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle ; étant entendu que, lorsque A représente un groupe - (CH2) m- , les groupements X1R1 et X2R2, identiques ou différents, comprennent chacun au moins 3 atomes de carbone ;
Z représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupe -(CH2)- ;
R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué. Par radical aryle, on entend de préférence un système mono- ou polycyclique possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle et le groupe binaphtyle. Le groupe aryle peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi un groupe hydroxyle, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone tel que le méthyle, l' éthyle, le propyle ou de préférence le tertbutyle, un groupe nitro, un groupe (C1-C4) alcoxy et un atome d'halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, deux substituants pouvant éventuellement former ensemble un cycle .
R3 et R4 représentent de préférence un groupe méthyle ou éthyle ; R5 représente plus particulièrement un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle ou tert-butyle. Suivant une forme avantageuse de l'invention, R5 représente un atome d'hydrogène, et R3 et R4 représentent chacun un groupe méthyle. Avantageusement, Xi représente le groupe (=CH-) ou le groupe - (CH2) n~, n pouvant être égal à 0, 1, 2 ou 3 tandis que X2 représente le groupe - (CH2Jn-, n pouvant être égal à 0, 1, 2 ou 3. Plus particulièrement R1 et R2 identiques ou différents, représentent un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle ou n-pentyle, ou un groupe phényle, quand Xi et X2 sont définis comme ci-dessus.
De préférence, Z représente un atome d'oxygène, et A représente un groupe éthyne -(C=C)- ou le groupe -(CH2J2-.
Y peut représenter un radical hydroxyle. Selon une réalisation, X1 représente le groupe (=CH-) , Y formant dans ce cas une double liaison avec X1.
En variante, X1 représente le groupe -(CH2Jn-, n pouvant être égal à 0, 1, 2 ou 3.
Egalement selon une réalisation, on peut avoir R1 = R2. Selon une réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (la) suivante :
Figure imgf000007_0001
Dans la formule (la) ci-dessus, Ri, R2, Xi et X2 sont définis comme indiqué ci-dessus.
En particulier, les composés (la) peuvent être constitués par l'acide 2- [4- (3-hexyl-3-hydroxy-non-l-ynyl) -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque ou l'acide 2- [4- (3-hydroxy-3-phénéthyl-5- phényl-pent-1-ynyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque . Selon une autre réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (Ib) suivante :
Figure imgf000007_0002
Selon une première variante des composés (Ib), Y est un atome d'hydrogène. En particulier, ces composés peuvent être constitués par l'acide 2- [4- (3-hexyl-nonyl) -phénoxy] -2-méthyl- propanoïque, l'acide 2- [4- (3-phénéthyl-5-phényl-pentyl) - phénoxy] -2-méthyl-propanoïque ou l'acide 2- [4- (3, 3-diphényl- propyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque .
Selon une deuxième variante des composés (Ib), Y est un radical hydroxyle . En particulier, il peut s'agir de l'acide 2- [4- (3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pentyl) -phénoxy] -2-itιé- thyl-propanoique. Dans la formule (Ib), Ri, R2, Xi et X2 sont définis comme indiqué ci-dessus.
Selon une autre réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (Ic) suivante :
Figure imgf000008_0001
Dans la formule (Ic) ci-dessus, Ri, R2 et X2 sont définis comme indiqué dans la formule (I) . En particulier, les composés (Ic) peuvent être constitués par l'acide 2- [4- (3- hexyl-non-3-èn-l-ynyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, et 1' acide 2- [4- (3-phénéthyl-5-phényl-pent-3-en-l-ynyl) -phénoxy] - 2-méthyl-propanoïque .
Des essais réalisés par la demanderesse ont montré que certains composés répondant à la formule générale (I) consti- tuaient des ligands sélectifs de l'un des trois sous-type réceptoriel, et que d'autres de ces composés constituaient des ligands dualistes, en particulier des sous-types β/γ, ce qui rend le champ d'application de ces composés particulièrement large . Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention sont décrites plus en détail dans les exemples ci-après .
Selon un deuxième aspect, l'invention a donc pour objet l'utilisation de ces composés dans des compositions pharmaceutiques destinées au traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose. Dans ces compositions, le composé de l'invention est associé à un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions pharmaceutiques contenant les composés suivant la présente invention peuvent être administrées sous les formes pharmaceutiques usuelles, telles que par exemple comprimés, gélules, capsules pour voie orale, ou solutions administrables par voie injectable, ou en patches transdermiques .
De façon générale, la préparation des composés selon l'invention débute par la préparation d'alcools propargyliques de formule générale (HIa) ci-dessous, dans laquelle Ri, R2, Xi et X2 sont définis comme indiqué dans la formule (I) , à partir d'une cétone en présence de bromure d' éthynylmagnésium dans un solvant approprié.
Figure imgf000009_0001
On fait ensuite réagir les alcools propargyliques obtenus avec le 4-iodophénol en présence de CuI, Pd (PPh3) 2Cl2 et d'une base Et3N dans un solvant approprié (d'après la réaction dite de Sonogashira, dont le mode opératoire est décrit dans la publication de Shelly A. Glase et coll., J.Med.Chem. , 1996, 39, 3176-3187) , de sorte à former les phénols de formule générale (lia) ci-dessous.
Figure imgf000009_0002
Puis la synthèse fait intervenir, soit directement sur ces composés (lia), soit après d'autres étapes intermédiaires, la réaction dite de Bargellini, dont le mode opératoire est décrit dans la publication de V. Snieckus et coll., J.Org. Chem, 1998,63, 2808-2809. Cette réaction permet d'obtenir les produits finals, en créant la fonction acide caractéristique des dérivés de fibrate. En particulier, après la formation des phénols de type (lia) , quatre voies peuvent être envisagées, selon le type de composés que l'on souhaite obtenir.
Selon une première voie, on fait réagir directement les phénols (lia), dans lesquels X1 = X2 = -(CH2)n-, avec le 2- (trichlorométhyl) -propan-2-ol en présence d'une base NaOH dans un solvant approprié (d'après la réaction dite de Bargellini).
On obtient ainsi les composés de formule générale (la) .
La deuxième voie est envisagée lorsqu'on souhaite obtenir les composés de type (Ib), dans lesquels Y est un radical hydroxyle. Dans ce cas, on fait subir aux phénols (lia), dans lesquels Xi = X2 = - (CH2) n~, de manière connue, une hydrogénation en présence de Pd/C, de sorte à former les phénols de formule générale (Hb) ci-dessous.
Figure imgf000010_0001
Les composés (Ib) correspondants sont alors obtenus en faisant réagir les composés de type (Hb) avec du 2- (trichlorométhyl) -propan-2-ol en présence d'une base NaOH dans un solvant approprié (réaction de Bargellini) .
Une troisième voie permet d'obtenir les composés de type (Ib) dans lesquels Y est un atome d'hydrogène. Elle consiste tout d'abord en la déshydratation des phénols (lia), dans lesquels Xi = X2 = -(CH2Jn-, avec de l'acide trifluoroacétique dans un solvant approprié, de sorte à obtenir les phénols de type (HIb) ci-dessous.
Figure imgf000010_0002
On fait ensuite subir aux phénols (HIb) une hydrogénation en présence de Pd/C de sorte à former les composés de type (Hb). Comme précédemment, les composés (Ib) correspondants sont alors obtenus en faisant réagir les composés de type (Hb) avec du 2- (trichlorométhyl) -propan-2-ol en présence d'une base NaOH dans un solvant approprié (réaction de Bargellini) .
Selon une quatrième voie, il est possible d'obtenir les composés de type (Ic) selon l'invention, à partir des phénols (HIb) décrits ci-dessus, que l'on fait réagir selon la réaction dite de Bargellini. Par ailleurs, les composés de type (Ib) dans lesquels Y est un atome d'hydrogène peuvent également être obtenus selon un autre mode opératoire.
Selon ce mode opératoire, on prépare tout d'abord les phénoxyméthylcétones (Ile) ci-dessous à partir de 4- hydroxyacétophénone, et de 2-bromo-2-méthyl-propanoate de tert-butyle en présence d'une base telle que K2CO3 dans un solvant approprié.
Figure imgf000011_0001
On forme ensuite les dérivés (le) ci-dessous par réaction des phénoxyméthylcétones (Ile) avec une cétone en présence d'une base telle que tBuOK dans un solvant approprié.
Figure imgf000011_0002
Ri, R2/ Xi et X2 étant définis comme indiqué dans la formule (1).
Les composés (Ib) correspondants sont ensuite obtenus par hydrogénation des dérivés (le) en présence de Pd/C.
En relation avec les formules ci-dessus, on décrit à présent, à titre illustratif, la préparation d'exemples précis de composés de type (la), (Ib) et (Ic) selon l'invention.
COMPOSES DE TYPE (la)
Al) Préparation de l'acide 2- [4- (3-hexyl-3-hydroxy~non-l- ynyl) -phénoxy] -2-méth.yl-propanoxque
Figure imgf000012_0001
Exemple 1 : préparation du 7-éthynyl-tridécan-7-ol
Figure imgf000012_0002
A une solution de tridécan-7-one (500 mg, 2,5.103 mol, 1 équivalent) dans 5 mL de THF, on ajoute 7,5 mL (3,75.10~3 mol, 1,5 équivalent) de bromure d' éthynylmagnésium (0,5 M dans du THF) à 250C. Après une agitation de 24 heures, on refroidit la solution à 00C, on ajoute 6 mL d' HCl IN et 8 mL d'eau. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est récupérée, séchée et évaporée. Une purification par chromatographie sur gel de silice, avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole : 1/99, permet d'obtenir le 7-éthynyl- tridécan-7-ol (530 mg, rendement = 94,5%) sous la forme d'une huile jaune.
Spectre IR v max (film de produit à l'état pur) : 3310, 2928, 2858, 1466, 1378, 1138, 1033, 625 cm"1. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 2,43 (IH, s) ; 1,91 (IH, s large) ; 1,63 (4H, m) ; 1,49 (4H, m) ; 1,30 (12H, m) ; 0,89 (6H,m) . Exemple 2 : préparation du 4- ( 3-hexyl-3-hydroκy-non~l-ynyl ] phénol
Figure imgf000013_0001
Le 7-éthynyl-tridécan-7-ol (exemple 1) (751 mg, 3,3.10~3 mol, 1,5 équivalents), le 4-iodophénol (0,5 g, 2, 27. ICT3 mol, 1 équivalent) et la triéthylamine (0,957 mL, 6,81.10~3 mol, 3 équivalents) sont solubilisés dans 3 mL de dichlorométhane. A cette solution dégazée (N2) on ajoute l'iodure de cuivre (10 mg, 0,05.10~3 mol, 0,02 équivalents) et le dichlorobis- (triphénylphosphine) palladium (18 mg, 0,025.10~3 mol, 0,011 équivalents). On chauffe au reflux sous atmosphère inerte pendant 20 heures. Puis on refroidit et on dilue avec du dichlorométhane (5 mL) . On lave avec de l'eau (3x5 mL) . La phase organique est récupérée, séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous pression réduite. Une purification par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole : 5/95 permet d'obtenir le 4-(3-hexyl- 3-hydroxy-non-l-ynyl) -phénol (616 mg, rendement = 65 %) sous la forme d'une huile marron. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz) ; 6,76 (2H, d, J = 8,8 Hz) ; 5,06 (IH, s large) ; 1,6 (IH, s) ; 1,71 (4H, m) ; 1,55 (4H, m) ; 1,32 (12H, m) ; 0,89 (6H, m) .
Exemple 3 : préparation de l'acide 2- [4- (3-heκyl-3-hydroxy- non-1-ynyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
La soude (145 mg, 3,6.10~3 mol, 4 équivalents) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4- (3-hexyl-3-hydroxy-non-l-ynyl) -phénol (exemple 2) (287 mg, 0,9.10"3 mol, 1 équivalent) puis on diminue la température à 00C. Le 2- (trichlorométhyl) -propan-2-ol (330 mg, l,8.10~3 mol, 2 eq) en solution dans 1 mL d'acétone est ajouté goutte à goutte pendant 5 minutes. L'agitation est maintenue pendant 24 heures à température ambiante. Puis on dilue avec 20 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL) . Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HCl IN à O0C. Puis on extrait avec de l'éther (3x5mL) . Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSC^, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (10 g) avec comme éluant CH2Cl2/Ac0Et : 90/10. L'acide 2- [4- (3-hexyl-3-hydroxy-non-l- ynyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque est obtenu (165 mg, rendement = 45 %) sous la forme d'une huile jaune.
Spectre IR v max (film de produit à l'état pur) : 2930, 2858, 1715, 1605, 1504, 1468, 1383, 1365, 1283, 1241, 1155, 970, 832, 758 cm"1.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 7,29 (2H, d, J = 8,7 Hz) ; 6,82 (2H, d, J = 8,7 Hz) ; 1,71 (4H, m) ; 1,59 (6H, s) ; 1,59-1,26 (16H, m) ; 0,88 (6H, m). Spectre de RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) (δ ppm) + DEPT 135: 178,4 (C) ; 159,4 (C) ; 132,8 (2XCH) ; 119,7 (2XCH) ; 117,2 (C) ; 91,5 (C) ; 83,9 (C) ; 79,5 (C) ; 72,0 (C) ; 42,1 (2XCH2) ; 31,8 (2XCH2) ; 29,4 (2XCH2) ; 25,3 (2XCH3) ; 24,3 (2XCH2) ; 22,6 (2XCH2) ; 14,1 (2XCH3).
A2) Préparation de l'acide 2- [4- (3-hydroxy-3-phénéthyl-5- phényl-pent-1-ynyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000014_0001
Exemple 4 : préparation du 3-phénéthyl~5~phényl-pent-l-yn-3-ol
Figure imgf000015_0001
On procède comme dans l'exemple 1 en remplaçant la tridécan-7-one par la 1, 5-diphényl-pentan~3-one . On obtient ainsi le 3-phénéthyl-5-phényl-pent-l-yn-3-ol (1,9 g, rendement = 86%) sous la forme d'une huile marron.
Spectre IR v max (film de produit à l'état pur) : 3299, 3026, 2928, 1497, 1454, 1218, 1052, 754, 699, 667 cm"1.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 7,24 (1OH, m) ; 2,89 (4H, m) ; 2,60 (IH, s) ; 2,00 (5H, m).
Exemple 5 : préparation du 4- (3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl- pent-1-ynyl) -phénol
Figure imgf000015_0002
On procède comme dans l'exemple 2 en remplaçant le 7- éthynyl-tridécan-7-ol par le 3-phénéthyl-5-phényl-pent-l-yn-3- ol (exemple 4). On obtient ainsi le 4- (3-hydroxy-3-phénéthyl-
5-phényl-pent-l-ynyl) -phénol (725 mg, rendement = 90 %) sous la forme d'un solide marron amorphe. Le produit est recristallisé dans du chloroforme. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 7,36 (2H, d,
J = 8,8 Hz) ; 7,35-7,20 (10H, m) : 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz) ;
5,14 (IH, s large) ; 2,96 (4H, t, J ~ 8,5 Hz) ; 2,09 (4H, m) ;
2,05 (IH, s) . Exemple 6 : préparation de l' acide 2- [4- (3-hydroxy-3- phénéthyl-5-phényl-pent-l-ynyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
La soude (126 mg, 3,15.10~3 mol, 4 équivalents) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4- (3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pent-l-ynyl) - phénol (produit de l'exemple 5) (280 mg, 0,79. ICT3 mol, 1 équivalent) puis on diminue la température à 0°C. Le 2-(tri- chlorométhyl) -propan-2-ol (280 mg, l,6.10~3 mol, 2 équivalents) en solution dans 1 ml d'acétone, est ajouté goutte à goutte pendant 5 minutes. L'agitation est maintenue pendant 24 heures à température ambiante. Puis on dilue avec 20 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL) . Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HCl IN à O0C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL) . Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSC^, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est repris dans un mélange AcOEt/éther de pétrole : 10/90, quelques gouttes de dichloroinéthane sont ajoutées pour solubiliser puis on refroidit. Le précipité est récupéré, lavé avec de l'éther de pétrole puis séché. L'acide 2- [4- (3-hydroxy-3-phénéthyl-5- phényl-pent-1-ynyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque est obtenu (177 mg, rendement = 51%) sous la forme d'un solide jaune amorphe .
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 7,40 (2H, d, J = 8,8 Hz) ; 7,32-7,20 (10H, m) : 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz) ; 2,95 (4H, m) ; 2,09 (4H, m) ; 1,63 (6H, s).
B) COMPOSES DE TYPE (Ib)
Bl) Préparation de l'acide 2- [4- (3-hydroxy~3-phénéthyl-5- phényl-pentyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000017_0001
Exemple 7 : préparation du 4- (3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl- pentyl) -phénol
Figure imgf000017_0002
Une solution de 4- (3-hydroxy~3-phénéthyl-5-phényl-pent-l- ynyl) -phénol (exemple 5) (146 mg, 0,4. ICT3 mol) dans 5 mL d' acétate d' éthyle en présence de 118 mg de Pd/C 10% est mise en contact pendant 48 heures, à température ambiante, avec de l'hydrogène (à l'aide d'un ballon de baudruche). Puis le palladium sur charbon est filtré sur célite. Le filtrat est évaporé. Le 4- (3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pentyl) -phénol brut est engagé directement dans la réaction suivante (m théorique = 144 mg) .
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 7,32-7,19 (1OH, m) ; 7,04 (2H, d, J = 8,5 Hz) ; 6,75 (2H, d, J ≈ 8,5 Hz) ; 5,44 (IH, bs) ; 2,66 (6H, m) ; 1,88 (6H, m). Exemple 8 : préparation de l' acide 2- [4- (3-hydroxy-3- phénéthyl-5-phényl-pentyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
La soude [6A mg, l,6.10~3 mol, 4 équivalents) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4- (3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pentyl) -phénol (exemple 7) (144 mg, 0,4.10~3 mol, 1 équivalent) puis on diminue la température à O0C. Le 2- (trichlorométhyl) -propan-2-ol (142 mg, 0,8.10~3 mol, 2 équivalents) en solution dans 0,5 ml d'acétone est ajouté goutte à goutte pendant 5 minutes. L'agitation est maintenue pendant 20 heures à température ambiante. Puis on dilue avec 20 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL) . Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HCl IN à O0C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL) . Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (5 g) avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole : 20/80. L'acide 2- [4- (3-hydroxy-3- phénéthyl-5-phényl-pentyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque est obtenu (76 mg, rendement=43%) sous la forme d'une huile jaune. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 7,33-7,20 (10H, m) ; 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz) ; 6,88 (2H, d, J=8,β Hz) ; 2,71(6H, m) ; 2,18 (IH, s) ; 1,90 (6H, m); 1,58 (6H,s).
B-2) Préparation de l'acide 2- [4- (3-hexyl-nonyl) -phénoxy] -2- méthy1-propanoïque
Figure imgf000018_0001
Exemple 9 : préparation du 4- (3-hexyl-non-3-en-l-ynyl) -phénol
Figure imgf000019_0001
Le 4- (3-hexyl-3-hydroxy-non-l-ynyl) -phénol (exemple 2)
(287 mg, 0,9.10~3 mol, 1 équivalent) est mis en solution dans 6 mL de dichlorométhane (séché et distillé sur P2O5 au préalable). A température ambiante on ajoute de l'acide trifluoroacétique (61 μL, 0,9.10~3 mol, 1 équivalent). La réaction est suivie par CCM (AcOEt/éther de pétrole : 10/90) .
Après 30 minutes la réaction est terminée ; on évapore sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (15 g) avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole :
5/95. Le 4- (3-hexyl-non-3-en-l-ynyl) -phénol est obtenu
(102 mg, rendement = 38%) sous la forme d'une huile marron.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 7,3 (2H, d, J = 8,8 Hz) ; 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz) ; 5,68 (IH, t, J~7,3 Hz) ; 4,91 (IH, bs) ; 2,31(2H, m) ; 2,16 (2H, t large, J ~ 7,9 Hz) ; 1,57-1,22 (14H, m) ; 0,89 (6H, m).
Exemple 10 : préparation du 4- (3-hexyl-nonyl) -phénol
Figure imgf000019_0002
Une solution de 4- (3-hexyl-non-3-en-l-ynyl) -phénol (exemple 9) (246 mg, 0,8.10~3 mol) dans 6 mL d'acétate d'éthyle, en présence de 100 mg de Pd/C 10%, est mise en contact 24 heures à température ambiante avec de l'hydrogène (à l'aide d'un ballon de baudruche). Après filtration du Pd/C sur célite puis évaporation, le 4- (3-hexyl-nonγl) -phénol brut est engagé directement dans la réaction suivante (ruthéorique = 251 mg) .
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 6,95 (2H, d, J = 8,5 Hz) ; 6,68 (2H, d, J = 8,5 Hz) ; 5,00 (IH, s) ; 2,55 (2H, t, J = 8,2 Hz) ; 1,57-1,49 (2H, m) ; 1,37-1,26 (21H, m) ; 0, 96 (6H, m) .
Exemple 11 : préparation de l'acide 2- [4- (3-hexyl-nonyl) - phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
La soude (126 mg, 3,1.10~3 mol, 4 équivalents) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4- (3-hexyl-nonyl) -phénol (exemple 10) (239 mg, 7,8.10~3 mol, 1 équivalent) puis on diminue la température à 00C. Le 2- (trichlorométhyl) -propan-2-ol (277 mg, 1, 6.10~3 mol, 2 équivalents) en solution dans 1 ml d'acétone est ajouté goutte à goutte pendant 5 minutes. L'agitation est maintenue pendant 24 heures à température ambiante. Puis on dilue avec 25 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL) . Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HCl IN à 00C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL) . Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSU4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur plaques CCM préparatives avec comme éluant 1% CH3COOH / CH2Cl2. L'acide 2- [4- (3-hexyl-nonyl) -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque est obtenu (197 mg, rendement = 64,5%) sous la forme d'une huile incolore. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz) ; 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz) ; 2,53 (2H, t, J = 8,2 Hz) ; 1,57 (6H, s) ; 1,57-1,49 (2H, m) ; 1,37-1,26 (21H, m) ; 0,89 (6H, m) . Spectre de RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) (δ ppm) + DEPT 135: 178,7 (C) ; 152,1 (C) ; 138,4 (C) ; 129,0 (2XCH) ; 120,7 (2XCH) ; 79,6 (C) ; 37,2 (CH) ; 35,7 (CH2) ; 33,5 (2XCH2) ; 32,4 (CH2) ; 31,9 (2XCH2) ; 29,8 (2XCH2) ; 26,6 (2XCH2) ; 25,1 (2XCH3) ; 22,7 (2XCH2) ; 14,1 (2XCH3).
B-3) Préparation de l'acide 2- [4- (3-phénéthyl-5-phényl- pentyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
Figure imgf000021_0001
Exemple 12 : préparation du 4- (3-phénéthyl-5-phényl-pent-3-en- 1-ynyl) -phénol
Figure imgf000021_0002
Le 4- (3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pent-l-ynyl) -phénol (exemple 5) (332 mg, 0,9.10~3 mol, 1 équivalent) est mis en solution dans 7 mL de dichlorométhane (séché et distillé sur P2Os au préalable) . A température ambiante on ajoute de l'acide trifluoroacétique (69 μL, 0,9.10"3 mol, 1 équivalent). La réaction est suivie par CCM (AcOEt/éther de pétrole : 20/80) . Après 1 heure la réaction est terminée ; on évapore sous pression réduite. Le brut est chromatographié sur gel de silice (20 g) avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole : 10/90. Le 4- (3-phénéthyl-5-phényl-pent-3-en-l-ynyl) -phénol est obtenu (287 mg, rendement=91 %) sous la forme d'une huile marron.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 7,37 (2H, d, J ≈ 8,8 Hz) ; 7,29-7,12 (10H, m) ; 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz) ; 5,77 (IH, t, J = 7,5 Hz) ; 5,08 (IH, s large) ; 3,65 (2H, d, J = 7,5 Hz) ; 2,93 (2H, t, J=7,8 Hz) ; 2,53 (2H, t, J = 7,8 Hz).
Exemple 13 : préparation du 4- (3-phénéthyl-5-phényl-pentyl) - phénol
Figure imgf000022_0001
Une solution de 4- (3-phénéthyl-5-phényl-pent-3-en-l- ynyl) -phénol (exemple 12) (287 mg, 0,85.10~3 mol) dans 6 mL d'acétate d'éthyle, en présence de 100 mg de Pd/C 10%, est mise en contact 24 heures à température ambiante avec de l'hydrogène (à l'aide d'un ballon de baudruche). Après filtration du Pd/C sur célite puis évaporation, le 4- (3- phénéthyl-5-phényl-pentyl) -phénol brut est engagé directement dans la réaction suivante (m théorique = 292 mg) .
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 7,20 (10H, m) ; 6,98 (2H, d, J = 8,6 Hz) ; 6,73 (2H, d, J = 8,6 Hz) ; 4,67 (IH, s large) ; 2,56 (6H, m) ; 1,66 (6H, m) ; lr46 (IH, sep, J = 6,2 Hz) .
Exemple 14 : préparation de l' acide 2- [ 4- ( 3-phénéthyl-5- phényl-pentyl ) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
La soude ( 129 mg, 3, 2 . 10~3 mol , 4 équivalents ) est mise en suspension dans 1 mL d' acétone . A cette suspension on aj oute le 4- ( 3-phénéthyl-5-phényl-pentyl) -phénol (exemple 13 )
(278 mg, 0 , 8 . 10~3 mol , 1 équivalent ) puis on diminue la température à 00C . Le 2- (trichlorométhyl ) -propan-2-ol (287 mg, 1,6.1(T3 mol, 2 équivalents) en solution dans 1 ml d'acétone est ajouté goutte à goutte pendant 5 minutes. L'agitation est maintenue pendant 24 heures à température ambiante. Puis on dilue avec 25 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL) . Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HCl IN à 00C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL) . Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur plaques CCM préparatives avec comme éluant 1% CH3COOH/CH2C12. L'acide 2- [4- (3-phénéthyl-5-phényl- pentyl) -phénoxy] - 2-méthyl-propanoïque est obtenu (185 mg, rendement = 54%) sous la forme d'une huile jaune.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 7,27 (1OH, m) ; 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz) ; 6,85 (2H, d, J = 8,6 Hz) ; 2,57 (6H, m) ; 1,67 (6H, m) ; 1,57 (6H, s) ; 1,46 (IH, -sep, J = 11,6 Hz) .
Spectre de RMN 13C 75 MHz (CDCl3) (δ ppm) + DEPT 135 : 178,8 (C) ; 152,8 (C) 138,0 (2XC) ; 129,5 (C) ; 129,0 (2XCH) ; 128,3 (8XCH) 125,6 (2XCH) ; 120,5 (2XCH) ; 79,4 ((CC)) ;; 3366,,00 ((CCHH)) ;; 3355,,44 (3XCH2) ; 32,9 (2XCH2) ; 32,1 (CH2) ; 29,1 (2XCH3) .
B-4) Préparation de l'acide 2- [4- (3,3-diphényl-ρropyl) - phénoxy] -2-méthyl-propanoique
Figure imgf000023_0001
Exemple 15 : préparation du 2- (4-acétyl-phénoxy) -2-méthyl- propanoate de tert-butyle
Figure imgf000024_0001
A une solution de 4-hydroxyacétophénone (10 g, 73 , 5 mmol) dans le DMF (20 mL) , en présence de K2CO3 (12,2 g, 88,2 mmol), on ajoute, à température ambiante, le 2-bromo-2-méthyl- propanoate de tert-butyle (16,7 g, 88,2 mmol). Après 1 heure à 7O0C, la réaction n'étant pas terminée, on rajoute 0,5 équivalent de K2CO3 et 0,5 équivalent de dérivé brome. La même opération est renouvelée au bout de 4 heures et le milieu réactionnel est laissé sous agitation une nuit à 700C avant d'être extrait au CH2CI2. Une chromatographie flash (AcOEt/éther de pétrole : 5/95 puis 10/90) permet de séparer le 2- (4-acétyl-phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle (12,4 g, rendement = 64,7%) du 2-méthyl-acrylate de tert- butyle formé .
Spectre de RMN 1H , 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 1,42 (s, 9H), 1,62 (s, 6H), 2,54 (s, 3H), 6,84 (dd, 2.1 et 6,85 Hz, 2H), 7,87 (dd, 2.1 et 6.85, 2H).
Exemple 16 : préparation de l'acide 2- [4- (3, 3-diphényl- acryloyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanolque
Figure imgf000024_0002
A une solution de 2- (4-acétyl-phénoxy) -2-méthyl- propanoate de tert-butyle (exemple 15) (2 g, 7,63 mmol) et de benzophénone (6,9 g, 38,2 mmol) dans un mélange de benzène
(30 mL) et de tert-butanol (15 mL) , on ajoute le tert-butylate de potassium (3 g, 26,7 mmol) . Après 3 jours d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est extrait en milieu basique, pour éliminer la benzophénone en excès, puis en milieu acide. Une purification par chromatographie flash (AcOEt/éther de pétrole, 10/90 à 30/70) permet d'obtenir 1,95 g (rendement = 66%) d'acide 2- [4- (3, 3-diphényl-acryloyl) - phénoxy] -2-méthyl-propanoïque et 230 mg (rendement = 13,6%) d' acide 2- (4-acétyl-phénoxy) -2-méthyl-propanoïque .
F : 149-1500C (solide blanc recristallisé d'un mélange dichlorométhane/éther de pétrole)
Spectre de RMN 1H , 300 MHz (δ ppm) (CDCl3) : 1,63 (s, 6H), 6,83 (d, 8,8 Hz, 2H), 7,05 (s, IH), 7,15 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,37 (s large, 4H), 7,84 (d, 8,8 Hz, 2H).
Spectre de RMN 13C, 75 MHz (δ ppm) (CDCl3) : 25,6, 79,7, 118,7, 124,5, 128,7, 128,8, 128,9, 129,7, 130,2, 131,1, 132,6, 139,4, 141,7, 154,8, 159,4, 178,6, 192,4.
Spectre IR (cm"1) : 3368, 1736, 1598 cm"1.
Spectre de masse SM (EI) m/z: M+' 386.
Exemple 17 : préparation de l'acide 2- [4- (3, 3-diphényl- propyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque
Une solution d'acide 2- [4- (3, 3-diphényl-acryloyl) - phénoxy] -2-méthyl-propanoïque (exemple 16) (420 mg, 1,1 mmol) dans l'acétate d'éthyle, en présence de Pd/C 10% (300 mg) est mise en contact 24 heures avec de l'hydrogène (à l'aide d'un ballon de baudruche) . Après filtration du catalyseur, purification par chromatographie flash ( (AcOEt/éther de pétrole, 5/95 à 15/85) et recristallisation d'un mélange éther/éther de pétrole, on obtient 295 mg (rendement 70%) d'acide 2-[4-(3, 3-diphényl-propyl) -phénoxy] -2-méthyl-propa- noïque.
F : 114-115°C.
Spectre de RMN 1H , 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 1,56 (s, 6H), 2,33 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,89 (t, 7,7 Hz, IH), 6,84 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,04 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,23 (m, 10 H). Spectre de RMN 13C, 75 MHz (δ ppm) (CDCl3) : 24,9, 33,3, 37,3, 50,6, 79,8, 120,9, 126,2, 127,8, 128,5, 128,6, 128,9, 129,2, 137,3, 144,7, 152,1, 177,4.
C) COMPOSES DE TYPE (Ic)
C-I) Exemple 18 : préparation de l'acide 2- [4- (3-hexyl-non-3- en-1-ynyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanolque
Figure imgf000026_0001
La soude (70 mg, l,7.10~3 mol, 4 équivalents) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4- (3-hexyl~non-3-en-l-ynyl) -phénol (exemple 9) (130 mg, 0,4.10~3 mol, 1 équivalent) puis on diminue la température à 00C. Le 2-(trichlorométhyl)-propan-2-ol (42 mg, 0,8.10~3 mol, 2 équivalents) en solution dans 0,5 ml d'acétone est ajouté goutte à goutte pendant 5 minutes. L'agitation est maintenue pendant 20 heures à température ambiante. Puis on dilue avec 10 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL) . Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HCl IN à 00C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5 mL) . Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (8 g) avec comme éluant AcOEt/éther de pétrole : 20/80. L'acide 2- [4- (3-hexyl-non-3- en-1-ynyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque est obtenu (81 mg, rendement = 48 %) sous la forme d'une huile orange. Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz) ; 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz) ; 5,70 (IH, t, J~7,3 Hz ) ; 2 , 31 ( 2H, m) ; 2 , 16 ( 2H, t large , J ~ 7 , 6 Hz ) ; 1 , 57-1 , 2 ( (2OH, m) ; 0 , 89 ( 6H, m) .
C-2) Exemple 19 : préparation de l'acide 2- [4- (3-phénéthyl-5- phényl-pent-3-en-l-ynyl) -phénoxy] -2-π\éthyl-propanolque
Figure imgf000027_0001
La soude (123 mg, 3,0.103 mol, 4 équivalents) est mise en suspension dans 1 mL d'acétone. A cette suspension on ajoute le 4- (3-phénéthyl-5-phényl-pent-3-en-l-ynyl) -phénol (exemple 12) (260 mg, 0,77.10"3 mol, 1 équivalent) puis on diminue la température à O0C. Le 2- (trichlorométhyl) -propan-2- ol (273 mg, l,5.10~3 mol, 2 équivalents) en solution dans 0,5 ml d'acétone est ajouté goutte à goutte pendant 5 minutes. L'agitation est maintenue pendant 24 heures à température ambiante. Puis on dilue avec 10 mL d'eau et on lave avec de l'éther (3x5 mL) . Les phases aqueuses sont réunies puis acidifiées à pH 3 avec HCl IN à 00C. Puis on extrait avec du dichlorométhane (3x5mL) . Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur plaques CCM préparatives avec comme éluant 1% CH3COOH / CH2Cl2. L'acide 2- [4- (3-phénéthyl-5-phényl-pent-3-en-l-ynyl) -phénoxy] -2-méthyl- propanoïque est obtenu (178 mg, rendement = 54,5%) sous la forme d'une huile orange.
Spectre de RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 7,40 (2H, d, J = 8,9 Hz) ; 7,26-7,11 (10H, m) ; 6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz) ; 5,79 (IH, t, J ≈ 7,5 Hz) ; 3,65 (2H, d, J = 7,5 Hz) ; 2,92 (2H, t, J = 7,9 Hz) ; 2,53 (2H, t, J = 7,9 Hz) ; 1,62 (6H,s). Propriétés pharmacologiques
Les études sont réalisées sur cellules COS-7 maintenues en conditions de culture standards .
Une première étape de l'étude consiste à tester l'effet des composés sur l'activité transcriptionnelle de PPAR grâce à des constructions de protéines chimériques (contenant le domaine de fixation à l'ADN Gal4 associé à la séquence codante du domaine de fixation du ligand PPAR) par une méthode de transfection . Ainsi, des cellules sont préalablement transfectées avec un vecteur rapporteur (pG5 TK pGL3) et un des 3 vecteurs (pGal4-hPPARα, γ ou β/δ) permettant l'expression d'un des sous- types de récepteur α, γ ou β/δ (protéine chimérique contenant le domaine GAL4 fusionnant avec la séquence codant pour le PPAR) . Après arrêt de la transfection et mise en culture des cellules en plaque 96 puits, celles-ci sont incubées avec le produit à tester à concentrations croissantes ou avec son véhicule pendant 16 heures.
Après lavage et lyse des cellules, la luciférase et l'activité β-galactosidase sont mesurées.
Le Wyl4643, la rosiglitazone et un activateur du PPAR bêta/delta sont utilisés comme contrôle positif.
Les activités sont résumées dans le tableau 1 ci-dessous, exprimées en terme EC50 (nM) obtenus pour chaque sous-type de récepteur PPAR.
Tableau 1
Figure imgf000029_0001
La deuxième étape consiste à tester les produits les plus actifs de la première étape, sur l'activité transcriptionnelle de PPAR en utilisant la séquence complète (« full length construct ») .
Les cellules sont transfectées pendant 2 heures à 370C avec un vecteur rapporteur apo A-II-PPRE TK pGL3 et un des 3 vecteurs permettant l'expression du sous-type α, γ ou β/δ, (pSG5-hPPARα, γ ou β/δ) . Elles sont ensuite incubées 36 heures avec le produit à tester à des concentrations croissantes ou son véhicule. Après lavage et lyse des cellules, la luciférase et l'activité β-galactosidase sont mesurées.
Le WY14643, la rosiglitazone et un activateur du PPAR delta sont utilisés comme contrôle positif.
Le tableau 2 i-après résume les activités exprimées en terme d'EC50 (nM) obtenus pour chaque sous-type de récepteur
PPAR. Tableau 2
Figure imgf000030_0001
Ces résultats montrent que les composés suivant l'invention ont une activité marquée de fibrates de type PPAR α et/ou β/δ. Ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose .

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle : A représente un groupe -(C≡C)-, ou un groupe -(CH2)m~, dans lequel m peut être égal à 1, 2 ou 3,
Y représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, ou forme une double liaison avec Xi ou X2 ;
Xi et X2, identiques ou différents, représentent un groupe - (CH2) n-, dans lequel n peut être égal à 0, 1, 2 ou 3, ou un groupe (=CH-) , à la condition que Xi et X2 ne représentent pas simultanément un groupe (=CH-) ;
Ri et R2, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical aryle ; étant entendu que, lorsque A représente un groupe -(CH2)m-, les groupements XiRi et X2R2, identiques ou différents, comprennent chacun au moins 3 atomes de carbone ;
Z représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupe -(CH2)- ;
R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué .
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z représente un atome d'oxygène.
3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que A représente un groupe éthyne -(C=C)- ou le groupe
-(CHs)2-.
4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que Y représente un radical hydroxyle.
5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que Xi représente le groupe (=CH-) ou le groupe - (CH2) n-, n pouvant être égal à 0, 1, 2 ou 3.
6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que X2 représente le groupe -(CH2Jn-, n pouvant être égal à 0, 1, 2 ou 3.
7. Composés selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisés en ce que Ri et R2 identiques ou différents, représentent un groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, ou un groupe phényle.
8. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que R5 représente un atome d'hydrogène, et R3 et R4 représentent chacun un groupe méthyle .
9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (la) suivante :
Figure imgf000032_0001
dans laquelle Ri, R2, Xi et X2 sont définis comme indiqué dans la revendication 1.
10. Composés selon la revendication 9, caractérisés en ce qu'ils font partie du groupe constitué par l'acide 2- [4- (3- hexyl-3-hydroxy-non-l-ynyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque et 1' acide 2- [4- (3-hydroxy-3-phénéthyl-5-phényl-pent-l-ynyl) - phénoxy] -2-méthyl-propanoïque .
11. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (Ib) suivante : )
Figure imgf000033_0001
dans laquelle Ri, R2, Xi et X2 et Y sont définis comme indiqué dans la revendication 1.
12. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que Y est un atome d'hydrogène.
13. Composés selon la revendication 12, caractérisés en ce qu'ils font partie du groupe constitué par l'acide 2-[4-(3- hexyl-nonyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-méthyl-2- [4- (3-phénéthyl-5-phényl-pentyl) -phénoxy] - propanoïque et l'acide 2- [4- (3, 3-diphényl-propyl) -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque .
14. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que Y est un radical hydroxyle.
15. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide 2- [4- (3-hydroxy-3-phénéthyl-5- phényl-pentyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque .
16. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (Ic) suivante :
Figure imgf000033_0002
dans laquelle Ri, R2, et X2 sont définis comme indiqué dans la revendication 1.
17. Composés selon la revendication 16, caractérisés en ce qu'ils font partie du groupe constitué par l'acide 2-[4-(3- hexyl-non-3-en-l-ynyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque et l'acide 2-méthyl-2- [4- (3-phénéthyl-5-phényl-pent-3-en-l-ynyl) - phénoxy] -propanoïque .
18. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, et un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables.
19. Procédé de préparation des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisé en ce qu'on prépare un alcool propargylique de formule générale (HIa) ci- dessous,
Figure imgf000034_0001
dans laquelle Ri, R2, Xi et X2 sont définis comme indiqué dans la revendication (1), à partir d'une cétone en présence de bromure d' éthynylmagnésium dans un solvant approprié, puis on fait réagir l'alcool propargylique de formule (HIa) avec le 4-iodophénol en présence de CuI, Pd(PPh3)Cl2 et d'une base dans un solvant approprié pour former le phénol de formule générale (lia) ci-dessous
Figure imgf000034_0002
que l'on traite par la réaction de Bargellini, pour obtenir le composé de formule (I) .
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on fait réagir directement le phénol (lia), où Xi = X2 = (CH2), avec le 2- (trichlorométhyl) -propan-2-ol en présence d'une base dans un solvant approprié suivant la réaction de Bargellini pour obtenir le composé de formule générale (la) .
21. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on fait subir aux phénols (lia), dans lesquels Xx = X2 =
(CH2) , une hydrogénation en présence de Pd/C, pour former le phénol de formule générale ( Hb ) ci-dessous où Y est un radical hydroxyle
Figure imgf000035_0001
que l'on fait réagir avec du 2- (trichlorométhyl) -propan-2-ol en présence d'une base dans un solvant approprié suivant la réaction de Bargellini, pour obtenir le composé de formule (Ib) où Y est un radical hydroxyle.
22. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on effectue la déshydratation des phénols (lia), dans lesquels Xi = X2 = (CH2), avec de l'acide trifluoroacétique dans un solvant approprié, pour obtenir les phénols de type (HIb)
Figure imgf000035_0002
puis on effectue une hydrogénation en présence de Pd/C pour former le composé de type (Hb) que l'on fait réagir avec du 2- (trichlorométhyl) -propan-2-ol en présence d'une base dans un solvant approprié, suivant la réaction de Bargellini, pour obtenir le composé de formule (Ib) où Y est un atome d'hydrogène .
23. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'on fait réagir un phénol de formule (HIb) suivant la réaction de Bargellini pour obtenir le composé de formule (Ic) .
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