WO2006089909A1 - Neue substituierte pyrrolidinone mit antithrombotischer wirkung, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue substituierte pyrrolidinone mit antithrombotischer wirkung, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2006089909A1
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amino
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Kai Gerlach
Henning Priepke
Roland Pfau
Georg Dahmann
Wolfgang Wienen
Annette Schuler-Metz
Herbert Nar
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to novel substituted pyrrolidinones of the general formula
  • the compounds of the above general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect and a factor Xa inhibitory effect.
  • a first embodiment of the present invention comprises those compounds of general formula I in which
  • A represents a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl or cycloalkyleneiminosulfonyl group, wherein
  • Ci-3-alkylaminocarbonyl di (d-3-alkyl) aminocarbonyl
  • Amino, d-3-alkylamino, di (Ci-3-alkyl) -amino, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino, Trifluormethylcarbonylamino-, ⁇ / - (Ci -3 alkyl) -piperazine-4 -yl-Ci -3 alkyl, a phenyl or a 5- to 6-membered heteroaryl group may be substituted with the proviso that in the substitution of one of the imino group adjacent methylene group two heteroatoms are separated by at least two carbon atoms, and / or
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by a sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, or
  • Cycloalkyleniminooli may be replaced by an oxygen or sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group or by an optionally substituted by a ci 3 alkyl, hydroxy, formyl or d- 3 alkylcarbonyl substituted -NH group, wherein in addition, a methylene group adjacent to the above-mentioned optionally substituted -NH group may be replaced by a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, with the proviso that
  • Ci- 5 alkyl an optionally substituted by one or two Ci- 5 alkyl, C 2 - 3 alkenyl, C 2-3 alkynyl or C 3-6 cycloalkyl substituted aminocarbonyl or
  • n 1 or 2
  • C 1 -C 3 -alkoxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, a C 2 - 3 -alkenyl, C 2 - 3 -alkynyl, nitrile, nitro or amino group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a C 1-3 -alkyl group,
  • X represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 3 is a hydrogen atom or a Ci -3 alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently
  • Fluorine atoms may be replaced, and which may optionally be replaced by a C 3 - 5 -cycloalkyl group, a nitrile, hydroxy, a Ci- 5 -alkyloxy group, wherein the hydrogen atoms of the Ci- 5 -alkyloxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, an allyloxy, propargyloxy,
  • Ci -5 alkylcarbonyloxy Ci -5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-Ci 5 alkyloxy, ds-alkyloxycarbonyl-ds-alkyloxy, mercapto, Ci -5 alkylsulphanyl, Ci -5 -alkylsulfonyl -, carboxy, Ci -5 -Al kyloxycarbonyl-, aminocarbonyl, Ci- 5 alkylaminocarbonyl, di- (Ci- 5-alkyl) aminocarbonyl, d- 6 -
  • Cs- ⁇ -Cycloalkylcarbonylaminoè may be substituted, wherein in the 6- to 7-membered cycles of the d- 6 - Cycloalkyleniminocarbonylrios in the cyclic part a Methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulphinyl, sulphonyl or -NR 7 group and additionally a methylene group adjacent to one mentioned above,
  • NR 7 group may be replaced by a carbonyl group
  • phenyl, or heteroaryl group in the phenyl or heteroaryl moiety optionally Ci- mono- to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, 5 alkyl, di- (Ci- 5-alkyl) -amino, hydroxy, Ci- 5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy- and d- 5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted,
  • Mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci -5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted, and optionally in the Ci- 5 alkyl moiety by a hydroxy, Ci- 5 alkyloxy group, wherein the hydrogen atoms of the Ci 5 alkyloxy optionally complete or in part
  • Fluorine atoms may be replaced, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, Ci 5 alkylcarbonyloxy, Ci 5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-Ci 5 alkyloxy or Ci 5 alkyloxycarbonyl d- 5 - alkyloxy group may be substituted,
  • a Methylene group may optionally be replaced by a -N (R 7 ) group, an oxygen or sulfur atom or a -S (O) or -S (O) 2 - group, or
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8 ) or -S (O) 2 N (R 8 ) group, or
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyleneimino, cycloalkyl-Ci -5- alkyl or cycloalkyleneimino-ci 3 -alkyl group as defined above at one or two -CH 2 - groups by one or two d- 3 Alkyl groups may be substituted, provided that R 4 and R 5 can not be simultaneously defined as hydroxy or OR 9 groups, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached form a Cs- ⁇ -cycloalkyl or C 3-8 -cycloalkenyl group, wherein one of the methylene groups of a ds-cycloalkyl group may be replaced by an oxygen or sulfur atom or a -N (R 7 ) -, or a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, and / or
  • two directly adjacent methylene groups of a C 4-8 cycloalkyl group may be replaced together by a -C (O) N (R 8 ) - or - S (O) 2 N (R 8 ) group, and / or
  • Cycloalkyl group together by a -OC (O) N (R 8 ) -, - N (R 8 ) C (O) N (R 8 ) - or -N (R 8 ) S (O) 2 N (R 8 ) - Group can be replaced,
  • 1 to 3 carbon atoms of a C 3-8 -cycloalkyl group optionally independently of each other by one or two identical or different halogen atoms or d- 5 alkyl, nitrile, hydroxy, Ci- 5 -alkyloxy, Ci- 5 -Alkylcarbonyloxy -, carboxy-d- 5- alkyl, Ci-s-alkyloxycarbonyl-ds-alkyl, d- 5- alkylsulfanyl, Ci- 5 -alkylsulfonyl, carboxy, Ci- 5 -alkyloxycarbonyl-,
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that one heteroatom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another heteroatom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, with Exception of the sulfonic group, by exactly one, optionally substituted, methylene group is separated, and / or
  • R 7 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxy, a formyl, a Ci- 5 alkyl, Ci- 5 alkylcarbonyl, Ci- 5 alkyloxycarbonyl- or C 5 alkylsulfonyl group means,
  • R 8 each independently represents a hydrogen atom or a C 5 alkyl group
  • R 9 is a straight or branched Ci-6-alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C may be replaced by fluorine atoms 6 alkyl group, optionally completely or partially, and optionally substituted by a C 3-5 cycloalkyl group, a hydroxy, a
  • Ci -5 alkyloxy group wherein the hydrogen atoms of the Ci may be replaced by fluorine atoms 5 alkyloxy group optionally wholly or partially, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, ds-alkylcarbonyloxy, ds-alkyloxycarbonyloxy, carboxy-Ci 5 -alkyloxy, Ci-s-alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-,
  • Ci- 5 alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci- 5 alkylaminocarbonyl, di- (Ci- 5-alkyl) aminocarbonyl, C 4 - 6 - Cycloalkyleniminocarbonyl-, Ci- 5 -alkyloxycarbonylamino-, amino , C- ⁇ - 5 alkylamino, di- (Ci- 5-alkyl) -amino, Ci- 5 -alkylcarbonylamino-, Ci- 5 alkylsulfonylamino, ⁇ / - (Ci- 5 alkylsulfonyl) -ci- 5 -alkylamino or Cs- ⁇ -Cycloalkylcarbonylaminoè may be substituted, wherein in the 6- to 7-membered cycles of Cycloalkyleniminocarbonylrios in the cyclic part a Methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalky
  • NR 7 group can be replaced by a carbonyl group, with the proviso that the replacement of hydrogen atoms of the first carbon atom of the straight-chain or branched d- 6 alkyl group is excluded by substituents from the group oxygen, sulfur or nitrogen,
  • CI 5 alkyl which is optionally monosubstituted in the phenyl or heteroaryl moiety to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, Ci -5 alkyl, di- (Ci- 5-alkyl) -amino, hydroxy, Ci- 5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci- 5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted,
  • Cycloalkylenimino-C 2-3 -alkyl group in which at 4- to 7-membered cyclic in the cyclic portion of a methylene group optionally substituted by an -N (R 7 ) group, an oxygen or sulfur atom or a -S (O) - or -S (O) 2 -
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8 ) or -S (O) 2 N (R 8 ) group, or
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyl-d- 5- alkyl or cycloalkyleneimino-C 2-3 -alkyl group as defined above is substituted on one or two -CH 2 groups by one or two d- 3 -alkyl groups each may be substituted,
  • Y represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 6 is a hydrogen, a halogen atom, a nitrile group, a C 2 - 3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, a Ci -3 alkyl, or Ci -3 alkoxy group means, wherein the hydrogen atoms of the C -3 alkyl or Ci -3 alkoxy group optionally may be replaced by fluorine atoms entirely or partially,
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group is optionally represented by a
  • Ci -3 alkyl an optionally alkyl- by a Ci -3 alkyl, phenyl, amino-C 2-3, Ci -3 alkylamino-C 2-3 alkyl, di- (Ci -3 alkyl) amino C 2-3 alkyl, a C 3-6 -
  • Ci -3 alkyloxy, amino, Ci -3 alkylamino, di (Ci -3 alkyl) - amino or C 3-6 -Cycloalkyleniminooire substituted phenyl ring may be fused and the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups , same or different,
  • A represents a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl or cycloalkyleneiminosulfonyl group, wherein
  • Cycloalkyleniminoteil in the carbon skeleton by one or two fluorine atoms one or two Ci -3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, hydroxy, d-3 alkyl, Ci -3 alkyloxy -C -3 alkyl, phenyl-Ci -3 alkyl, 1, 1-diphenyl-d-3 alkyl, heteroaryl-Ci -3 alkyl, amino-Ci -3 alkyl, C ⁇ ⁇ -cycloalkylamino d- 3 alkyl, phenylamino-Ci- 3 alkyl, Cis-Cis-alkyl-alkylamino, di- (Ci- 5-alkyl) -amino-Ci 5 alkyl, A / ⁇ Cs- ⁇ -CycloalkyO-Ci-s-alkylamino-cis-alkyl, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino
  • Cycloalkyleniminooli may be replaced by a sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group or
  • Carbonyl, sulphinyl or sulphonyl group or by an optionally substituted by a Ci -3 alkyl, hydroxy, formyl or Ci -3 alkylcarbonyl group substituted -NH group may be replaced with the addition of a Methylene group adjacent to the above-mentioned optionally substituted -NH group may be replaced by a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, with the proviso that
  • Cycloalkyleniminoreste in which one methylene group is replaced by an oxygen or sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, two heteroatoms are separated by at least two carbon atoms,
  • C 3 alkyl hydroxy-Ci- 3 alkyl, C- ⁇ - 5 - alkoxy-d- C3 alkyl, amino-d-3 alkyl, Cis-alkylamino-cis- alkyl-, di- (Ci 3 alkyl) - amino-C- ⁇ - 3 alkyl group, a 4- to 7-membered Cycloalkylenimino-ds-alkyl, Cs- ⁇ -cycloalkylamino-Ci-s-alkyl- , phenyl-Ci -3 alkyl, phenyl, heteroaryl, heteroaryl Ci 3 alkyl, aminocarbonyl, Ci- 3 alkylaminocarbonyl, di (Ci -3 alkyl) - aminocarbonyl or 4- 5- to 7-membered cycloalkenyleneiminocarbonyl or cycloalkenyleneiminosulfonyl groups substituted to 7-membered cycloalky
  • Ci may be substituted 3 alkylaminocarbonyl or di- (Ci-C3 alkyl) aminocarbonyl aminocarbonyl and wherein
  • n 1 or 2
  • R 1 represents a hydrogen or halogen atom, a Ci -3 alkyl or C 3 alkoxy group, while the hydrogen atoms of the Ci -3 alkyl, or Ci -3 -Al koxy distr optionally may be wholly or partially replaced by fluorine atoms, a C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, nitrile, nitro or amino group,
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a Ci -3 alkyl group
  • X represents a nitrogen atom or a CH group
  • R j 3 3 represents a hydrogen atom or a Ci -3 alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently
  • Fluorine atoms can be replaced, and optionally substituted by a C 3-5 cycloalkyl group, a nitrile, hydroxy, Ci- 5 alkyloxy group, wherein the hydrogen atoms of the Ci may be replaced by fluorine atoms 5 alkyloxy group, optionally completely or partially, an allyloxy, propargyloxy,
  • Ci- 5 alkylcarbonyloxy Ci -5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-Ci 5 alkyloxy, ds-alkyloxycarbonyl-ds-alkyloxy, mercapto, Ci -5 alkylsulphanyl, Ci -5 -alkylsulfonyl , Carboxy, Ci- 5 alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci- 5 alkylaminocarbonyl, di- (Ci- 5-alkyl) aminocarbonyl, C 4 - 6 - Cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulphonyl, Ci-s-AI kylaminosulfonyl-, di- (Ci- 5-alkyl) -aminosulfonyl-, C ⁇ ⁇ -Cycloalkyleniminosulfonyl-, amino, Ci- 5 alkylamino, di-
  • Methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulphinyl, sulphonyl or -NR 7 group and additionally a methylene group adjacent to one mentioned above,
  • NR 7 group may be replaced by a carbonyl group
  • phenyl, or heteroaryl group in the phenyl or heteroaryl moiety may optionally be mono- to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, Ci -5 alkyl, di (Ci -5 alkyl) amino which hydroxy, Ci -5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy- and C- ⁇ - 5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted,
  • a phenyl-Ci 5 alkyl or heteroaryl-Ci- 5 alkyl group in the phenyl or heteroaryl moiety optionally Ci- mono- to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, 5 alkyl, di (Ci -5- alkyl) -amino, hydroxy, Ci -5- alkyloxy-,
  • Mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci- 5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted, and optionally in the Ci- 5 alkyl moiety by a hydroxy, Ci- 5 alkyloxy group, wherein the hydrogen atoms of the Ci may be replaced by fluorine atoms 5 alkyloxy group optionally wholly or partially, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, Ci- 5 alkylcarbonyloxy, CI 5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy -d- 5 -alkyloxy-, or a Ci -5- alkyloxycarbonyl-
  • C- ⁇ - 5 alkyloxy group may be substituted
  • Methylene group may optionally be replaced by a -N (R 7 ) group, an oxygen or sulfur atom or a -S (O) or -S (O) 2 - group, or
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8 ) or -S (O) 2 N (R 8 ) group, or
  • Cycloalkylenimino-Ci-s-alkyl group on one or two -CH 2 - groups may be substituted by one or two d- 3 alkyl groups, means, with the proviso that R 4 and R 5 is not the same time as hydroxy or OR 9 Groups can be defined, or
  • R 4 and R 5 together with the carbon atom to which they are attached, a C 3 - 8 cycloalkenyl group form - 8 cycloalkyl or C 3
  • one of the methylene groups of a ds-cycloalkyl group may be replaced by an oxygen or sulfur atom or a -N (R 7 ) -, or a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, and / or
  • Cycloalkyl group together by a -OC (O) N (R 8 ) -, - N (R 8 ) C (O) N (R 8 ) - or -N (R 8 ) S (O) 2 N (R 8 ) - Group can be replaced,
  • Cs- ⁇ -Cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulfonyl, Ci- 5 alkylaminosulfonyl, di- (Ci- 5-alkyl) -aminosulfonyl- may be substituted Cs- ⁇ -Cycloalkyleniminosulfonyl phenomenon
  • Ci- 5 alkyloxy- Ci-5 alkylcarbonyloxy, d-5-alkylsulfanyl, d-5-alkylsulfonyl, amino, d-5-alkylamino, di (d-5-alkyl) amino, d-5-alkylcarbonylamino, Ci-5-alkylsulfonylamino , ⁇ / - (d- 5 -alkylsulfonyl) -d- 5- alkylamino or Cs- ⁇ -cycloalkylcarbonylamino groups may be substituted,
  • a substituent attached to the cyclic group which is characterized in that one heteroatom from the group oxygen, nitrogen, sulfur and halogen atom is bonded directly to the cyclic group, from another heteroatom from the group oxygen, nitrogen and sulfur, with Exception of the sulfone group is separated by exactly one, optionally substituted, methylene group, and / or
  • R 7 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxy, a formyl, a Ci- 5 alkyl, Ci- 5 alkylcarbonyl, Ci- 5 alkyloxycarbonyl- or
  • Ci -5 -alkylsulfonyl means
  • R 8 each independently represents a hydrogen atom or a C 5 alkyl group
  • R 9 is a straight or branched C 6 alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C may be replaced by fluorine atoms 6 alkyl group, optionally completely or partially, and optionally substituted by a C 3-5 cycloalkyl group, a hydroxy, a
  • Ci -5 alkyloxy group wherein the hydrogen atoms of the Ci to 5 alkyloxy optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, an allyloxy, propargyloxy, Benzyloxy, Ci- 5 alkylcarbonyloxy, Ci- 5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-Ci 5 alkyloxy, Ci-s-alkoxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy, carboxy, Ci- 5 alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl -, Ci- 5 alkylaminocarbonyl, di- (Ci- 5-alkyl) aminocarbonyl, C 4 - 6 - Cycloalkyleniminocarbonyl-, Ci- 5 -alkyloxycarbonylamino-, amino,
  • CI 5 alkylamino, di (Ci -5 alkyl) amino, ds-alkylcarbonylamino, Ci- 5 alkylsulfonylamino, ⁇ / - (Ci- 5 alkylsulfonyl) alkylamino -ci- 5 or C 3-6 -Cycloalkylcarbonylamino distr may be substituted, wherein in the 6- to 7-membered cycles of Cycloalkyleniminocarbonyl distr in the cyclic part a
  • Methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulphinyl, sulphonyl or -NR 7 group and additionally a methylene group adjacent to one mentioned above,
  • NR 7 group may be replaced by a carbonyl group, with the proviso that the replacement of hydrogen atoms of the first carbon atom of the straight-chain or branched C- ⁇ - 6 alkyl group is excluded by substituents selected from the group oxygen, sulfur or nitrogen,
  • CI 5 alkyl which is optionally monosubstituted in the phenyl or heteroaryl moiety to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, Ci- 5 alkyl, di- (Ci- 5-alkyl) -amino, hydroxy, Ci- 5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci- 5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted,
  • Cycloalkylenimino-C 2-3 -alkyl group in which in 4- to 7-membered cyclic in the cyclic part a Methylene group may optionally be replaced by a -N (R 7 ) group, an oxygen or sulfur atom or a -S (O) or -S (O) 2 - group, or
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8 ) or -S (O) 2 N (R 8 ) group, or
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyl-d- 5- alkyl or cycloalkyleneimino-C 2-3 -alkyl group as defined above is substituted on one or two -CH 2 groups by one or two d- 3 -alkyl groups each may be substituted,
  • Y represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 6 is a hydrogen, a halogen atom, a nitrile group, a C2 3 alkenyl, C2- 3 alkynyl, a Ci- 3 alkyl group, or a Ci- 3 signifies alkoxy group, while the hydrogen atoms of the Ci 3 Alkyl or C 1-3 -alkoxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group contains an optionally alkyl group by a C 3 alkyl, phenyl or phenyl-Ci -3 substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or
  • Ci- 3 alkyl optionally substituted by a Ci- 3 alkyl, phenyl, amino-C 2 - 3 alkyl, Ci- 3 alkylamino-C 2 - 3 alkyl, di- (Ci 3 alkyl) amino C 2 - 3 -alkyl-, a C 3 - 6 - cycloalkyleneimino-C- ⁇ - 3 -alkyl or phenyl-C- ⁇ - 3 -alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • an optionally substituted imino group -3 alkyl group and two or three nitrogen atoms by Ci -3 alkyl or phenyl-C, and in addition to the above-mentioned monocyclic heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 3 alkyl, hydroxy, Ci- 3 alkyloxy, amino, Ci- 3 alkylamino , Di- (ci- 3- alkyl) -amino or Cs- ⁇ -cycloalkylenimino group substituted phenyl ring may be fused
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups , same or different,
  • A is a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl or Cycloalkyleniminosulfonyl distr, wherein
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by a sulfur atom or a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an oxygen or sulfur atom, a carbonyl, sulphinyl or sulphonyl group or by an optionally C 1-3 -alkyl, hydroxyl, formyl or C 1 -C 4 -alkyl radical; 3- alkylcarbonyl substituted -NH group may be replaced, wherein additionally a
  • Methylene group adjacent to the above-mentioned optionally substituted -NH group may be replaced by a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, with the proviso that
  • Cycloalkyleniminoreste in which one methylene group is replaced by an oxygen or sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, two heteroatoms are separated by at least two carbon atoms,
  • each one of the alkyl Ci -5 alkyl groups by one or two hydroxy-Ci -3, C 1-3 -alkoxy-C 1-3 -alkyl, benzyloxy-C 1-3 -alkyl, amino-C 1-3 -alkyl,
  • n 1 or 2
  • R 1 represents a hydrogen or halogen atom, a Ci- 3 alkyl or
  • Ci- 3 alkoxy group wherein the hydrogen atoms of the Ci -3 alkyl or C 3 alkoxy group optionally may be replaced by fluorine atoms totally or partially, a C 2 - 3 alkenyl, C 2 - 3 alkynyl, nitrile , Nitro or
  • R 2 represents a hydrogen or halogen atom or a methyl group
  • X represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 4 and R 5 are each independently
  • Ci-6-alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched
  • Ci- 6 alkyl group may optionally be substituted by fluorine atoms entirely or partially, and optionally substituted by a C 3-5 cycloalkyl group, a nitrile, hydroxy, Ci- 5 alkyloxy group, wherein the hydrogen atoms of the Ci -5 alkyloxy group possibly completely or partially
  • Fluoro atoms an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, d- 5- alkylcarbonyloxy, d- 5- alkyloxycarbonyloxy, carboxy-d- 5- alkyloxy, d- 5- alkyloxycarbonyl-ds-alkyloxy, Mercapto, Ci- 5 alkylsulphanyl, Ci- 5 alkylsulfonyl, carboxy, Ci- 5 alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci- 5 alkylaminocarbonyl, di- (Ci- 5-alkyl) aminocarbonyl, C 4 - 6 - Cycloalkyleniminocarbonyl-, aminosulphonyl, Ci-s-AI kylaminosulfonyl-, di- (Ci- 5-alkyl) -aminosulfonyl-,
  • C ⁇ ⁇ -Cycloalkyleniminosulfonyl-, amino, Ci- 5 alkylamino, di (Ci -5 alkyl) amino, ds-alkylcarbonylamino, Ci -5 alkyl sulfonylamino, ⁇ / ⁇ Ci-s -AlkylsulfonylJ-Ci-s-alkylamino- or C 3 - 6 -Cycloalkylcarbonylaminoè may be substituted, wherein membered 7 in the 6- to cycles of
  • Cycloalkyleniminocarbonyl distr in the cyclic portion of a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl or - NR 7 group and additionally one
  • Methylene group adjacent to an aforementioned - NR 7 group may be replaced by a carbonyl group
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-Ci 5 alkyl or heteroaryl C- ⁇ - 5 alkyl group which is optionally monosubstituted in the phenyl or heteroaryl moiety to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, CI 5 alkyl, di (Ci -5 alkyl) amino, hydroxy, Ci -5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy- and
  • Methylene group may optionally be replaced by a -N (R 7 ) group, an oxygen or sulfur atom or a -S (O) or -S (O) 2 - group, or in the case of 4- to 7-membered cycles in the cyclic part, two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8 ) or -S (O) 2 N (R 8 ) group, or
  • Cycloalkylenimino-C 1-3 -alkyl group on one or two -CH 2 - groups can be substituted by one or two Ci -3 alkyl groups, means, with the proviso that R 4 and R 5 is not the same time as hydroxy or OR 9 Groups can be defined
  • R 7 each independently represent a hydrogen atom, a hydroxy, a
  • Ci- 3 alkyl a Ci- 3 alkyl, Ci 3 alkylcarbonyl, Ci- 3 alkyloxycarbonyl or Ci -3 alkylsulfonyl group means,
  • R 8 each independently represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group, ine straight-chain or branched C 6 alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C 6 alkyl group optionally may be replaced by fluorine atoms entirely or partially, and optionally substituted by a C 3-5 -
  • Cycloalkyl group a hydroxy, a Ci -5 alkyloxy, wherein the hydrogen atoms of the Ci -5 alkyloxy may optionally be wholly or partially replaced by fluorine atoms, an allyloxy, Propargyloxy-, benzyloxy, Ci- 5 -Alkylcarbonyloxy-, Ci - 5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-Ci 5 alkyloxy, alkyloxycarbonyl Ci 5
  • C 3-6 -Cycloalkylcarbonylaminoè may be substituted, wherein in the 6- to 7-membered cycles of Cycloalkyleniminocarbonyloeuvre in the cyclic part of a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkylene imino group by an oxygen or
  • Sulfur atom may be replaced by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl or NR 7 group and additionally a methylene group adjacent to an aforementioned NR 7 group may be replaced by a carbonyl group, provided that the replacement of Hydrogen atoms of the first carbon atom of the straight-chain or branched C- ⁇ - 6 alkyl group is excluded by substituents from the group oxygen, sulfur or nitrogen,
  • a phenyl or heteroaryl group which in the phenyl or heteroaryl moiety is optionally mono- to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, CI 5 alkyl, di- (Ci- 5-alkyl) amino, hydroxy, Ci- 5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy- and d- 5 -Alkyloxycarbonyl rule may be substituted .
  • Ci- 5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted, and the alkyl moiety wherein the hydrogen atoms of the Ci may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms 5 alkyloxy optionally in Ci- 5 by a hydroxy, a C 5 alkyloxy group, , an allyloxy, propargyloxy,
  • Ci -5 alkylcarbonyloxy Ci -5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-Ci 5 alkyloxy or Ci- 5 alkyloxycarbonyl- d- 5 alkyloxy group may be substituted;
  • two adjacent methylene groups together may optionally be replaced by a -C (O) N (R 8 ) or -S (O) 2 N (R 8 ) group, or
  • Cycloalkylenimino-C 2-3 alkyl group in which two heteroatoms from the group of oxygen and nitrogen are separated by exactly one optionally substituted -CH 2 group is excluded,
  • composition as defined above, 3- to 7-membered cycloalkyl, cycloalkyl-d- alkyl or 5 Cycloalkylenimino-C2-C3 alkyl group at one or two -CH 2 groups by one or two d- each 3 - alkyl groups can be, means
  • Y represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 6 represents a hydrogen, a halogen atom, an ethynyl, a methyl group, a methoxy group, where the hydrogen atoms of the methoxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, Unless otherwise stated, the term "heteroaryl group” mentioned above in the definitions refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group contains an optionally alkyl group by a C 3 alkyl, phenyl or phenyl-Ci -3 substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or
  • Ci- 3 alkyl optionally substituted by a Ci- 3 alkyl, phenyl, amino-C 2 - 3 alkyl, Ci- 3 alkylamino-C 2 - 3 alkyl, di- (Ci 3 alkyl) amino C 2 - 3 alkyl group, a C 3 - 6 - Cycloalkylenimino-Ci- 3 alkyl or phenyl-Ci -3 alkyl substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • Heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a C- ⁇ - 3 alkyl, hydroxy, Ci -3 alkyloxy, amino, Ci -3 alkylamino, di- (C 3- alkyl) - amino- or C 3-6 -cycloalkyleneimino group-substituted phenyl ring may be fused
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched, and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups , same or different,
  • A represents a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl or cycloalkyleneiminosulfonyl group, wherein
  • Cycloalkyleniminoteil in the carbon skeleton by one or two fluorine atoms one or two Ci -3 alkyl, hydroxy-Ci -3 alkyl, Ci -3 -Al kyloxy- d- 3 -alkyl, heteroaryl-Ci -3 alkyl -, amino-Ci -3 alkyl, C 3-6 cycloalkylamino Ci -3 alkyl, phenylamino-Ci -3 alkyl, Ci-5 alkylamino Ci -3 alkyl, di-
  • Cycloalkyleniminooli may be replaced by a sulfur atom or
  • Ci-C3 alkyl, hydroxy, formyl or substituted Ci -3 alkylcarbonyl group - NH-group may be replaced, and in addition a methylene group adjacent to the previously mentioned optionally substituted -NH group by a carbonyl, sulphinyl or sulphonyl group can be replaced with the proviso that
  • C 1-3 -alkyl amino-C 1-3 -alkyl, Cis-alkylamino-cis-alkyl, di- (ci- 3- alkyl) -amino-ci- 3- alkyl-, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino-ds-alkyl, Cs- ⁇ -cycloalkylamino-cis alkyl, heteroaryl, heteroaryl-C 1-3 -alkyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl, di- (C 1-3 -alkyl) aminocarbonyl or 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl groups substituted 5- to 7-membered cycloalkenyleneiminocarbonyl or cycloalkenyleneiminosulfonyl group, wherein the double bond is not bonded to a nitrogen atom and may be condensed with a 5- or 6-
  • each one of the alkyl Ci -5 alkyl groups by one or two hydroxy-Ci -3,
  • d- 3 alkyl d- 3 alkyloxy, ci 3 -Alkyloxycarbonyl-, Ci-s-Alkyloxycarbonylamino-Ci-s-alkyl, C- ⁇ - 3 -alkyl-sulfonyl -, Cis-alkyl-sulfonyl-cis-alkyl, aminosulfonyl, amino-ci- 3- alkyl, cis-alkylamino-cis-alkyl, di- (ci- 3- alkyl) -amino-Ci- 3 -alkyl a 4- to 7-membered cycloalkylenimino-ds-alkyl, morpholin-4-yl-ci- 3- alkyl,
  • Aminocarbonyl, ci- 3- alkylaminocarbonyl or di- (ci- 3- alkyl) -aminocarbonyl group may be substituted and wherein
  • n 1 or 2
  • R 1 represents a hydrogen or halogen atom, a Ci- 3 alkyl or
  • Ci- 3 alkoxy group wherein the hydrogen atoms of the Ci -3 alkyl, or Ci -3 koxy distr -Al optionally may be replaced by fluorine atoms totally or partially, a C 2 - 3 alkenyl, C 2 - 3 alkynyl, Nitrile, nitro or
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom or a methyl group
  • X represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 3 is a hydrogen atom or a Ci -3 alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a linear or branched C 4 alkyl group, wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C may be replaced by fluorine atoms 4 alkyl group optionally wholly or partially, and optionally substituted by a Ci- 3 alkyloxy group, wherein the Hydrogen atoms of the ci- 3- alkyloxy optionally complete or in part
  • Fluorine atoms may be replaced, may be substituted
  • R 5 is a hydrogen atom, a hydroxy group, an OR 9 group, a C 2 - 4 alkenyl or C 2 - 4 alkynyl group,
  • a straight or branched C 4 alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C 4 alkyl group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, and optionally substituted by a 0. 3 5 - cycloalkyl group, a nitrile, hydroxy, a Ci -5 alkyloxy group wherein the hydrogen atoms of the Ci -5 alkyloxy group may optionally be substituted by fluorine atoms entirely or partially, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, Ci- 5 alkylcarbonyloxy,
  • Cycloalkyleniminocarbonyl in the cyclic portion of a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an oxygen or sulfur atom, by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl or - NR 7 group may be replaced and additionally a methylene group adjacent to of an aforementioned -NR 7 group may be replaced by a carbonyl group,
  • a phenyl, heteroaryl, phenyl-Ci 5 alkyl or heteroaryl C- ⁇ - 5 alkyl group which is optionally monosubstituted in the phenyl or heteroaryl moiety to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, Ci -5- alkyl, Di- (Ci- 5-alkyl) amino, hydroxy, Ci- 5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy and Ci- 5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted,
  • R 7 each independently represent a hydrogen atom, a Ci-C3 alkyl, d-3-alkylcarbonyl, Ci -3 alkyloxycarbonyl or Ci -3 alkylsulfonyl group means,
  • R 9 is a straight or branched C 4 alkyl group, wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched C may be replaced by fluorine atoms 4 alkyl group optionally wholly or partially, and optionally substituted by a C 3-5 cycloalkyl group, a hydroxy, a
  • Ci -5 alkyloxy group wherein the hydrogen atoms of the Ci may be replaced by fluorine atoms 5 alkyloxy group optionally wholly or partially, an allyloxy, propargyloxy, benzyloxy, Ci- 5 alkylcarbonyloxy, Ci- 5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy -Ci- 5 -alkyloxy, Ci-s-alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy,
  • Carboxy, Ci -5 alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci -5 alkylaminocarbonyl, di (Ci -5 alkyl) aminocarbonyl, C 4 - 6 - Cycloalkyleniminocarbonyl-, Ci- 5 -alkyloxycarbonylamino-, amino , Ci -5 alkylamino, di (Ci -5 alkyl) amino, ds-alkylcarbonylamino, Ci- 5 alkylsulfonylamino, ⁇ / - (Ci- 5 alkylsulfonyl) alkylamino -ci- 5 or Cs- ⁇ -Cycloalkylcarbonylaminoè may be substituted, wherein in the 6- to 7-membered cycles of Cycloalkyleniminocarbonylrios in the cyclic part of a methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkylene imino group by an oxygen or
  • Sulfur atom may be replaced by a carbonyl, sulfinyl, sulfonyl or - NR 7 group and additionally a methylene group adjacent to one mentioned above - NR 7 group may be replaced by a carbonyl group, with the proviso that the replacement of hydrogen atoms of the first carbon atom of the straight-chain or branched Ci- 4 -alkyl group is excluded by substituents from the group oxygen, sulfur or nitrogen,
  • a phenyl or heteroaryl group which in the phenyl or heteroaryl moiety is optionally mono- to trisubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms,
  • CI 5 alkyl, di- (Ci- 5-alkyl) amino, hydroxy, Ci- 5 -alkyloxy, mono-, di- or trifluoromethoxy, carboxy- and d- 5 -Alkyloxycarbonyl phenomenon may be substituted .
  • Ci -5- alkyloxycarbonyl may be substituted, and optionally in the Ci- 5 -alkyl part by a hydroxy, a ci- 5- alkyloxy, wherein the hydrogen atoms of the Ci- 5 -alkyloxy may optionally be wholly or partially replaced by fluorine atoms , an allyloxy, propargyloxy,
  • Ci- 5 alkylcarbonyloxy Ci- 5 -Alkyloxycarbonyloxy-, carboxy-Ci 5 alkyloxy or Ci- 5 alkyloxycarbonyl- d- 5 alkyloxy group may be substituted;
  • Y represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 6 represents a hydrogen, a halogen atom, an ethynyl, a methyl group, a methoxy group, where the hydrogen atoms of the methoxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms,
  • heteroaryl group refers to a monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein
  • the 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and
  • the 5-membered heteroaryl group contains an optionally alkyl group by a C 3 alkyl, phenyl or phenyl-Ci- 3-substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or
  • Ci- 3 alkyl optionally substituted by a Ci- 3 alkyl, phenyl, amino-C 2 - 3 alkyl, Ci -3 alkylamino-C 2-3 alkyl, di- (Ci -3 alkyl) amino C 2-3 alkyl, a C 3-6 -
  • Ci -3 alkyloxy amino, Ci -3 alkylamino, di- (Ci -3 alkyl) - amino- or Cs- ⁇ -Cycloalkylenimino distr substituted phenyl ring may be fused
  • the bond is via a nitrogen atom or via a carbon atom of the heterocyclic part or a fused-on phenyl ring,
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups , same or different,
  • A is a 5- to 6-membered cycloalkyleneiminocarbonyl or cycloalkyleneiminosulfonyl group, wherein
  • Cycloalkyleniminoteil in the carbon skeleton by one or two fluorine atoms one or two Ci -3 alkyl, hydroxy-Ci -3 alkyl, Ci -3 -Al kyloxy- d- 3 alkyl, heteroaryl Ci 3 alkyl, amino-Ci- 3 alkyl, C 3-6 cycloalkylamino Ci- 3 alkyl, phenylamino-Ci- 3 alkyl, cis alkylamino-cis-alkyl, di- (Ci- 5-alkyl) -amino-Ci 5 alkyl, ⁇ / - (C 3-6 cycloalkyl) -C -3 alkylamino-Ci -3 alkyl group, a 4- to 7-membered Cycloalkylenimino-ds-alkyl, ⁇ / - (Ci -3 alkyl-carbonyl) - Ci-s-alkylamino-Ci-s
  • Aminocarbonyl, d-3-alkylaminocarbonyl, di (Ci-3-alkyl) -aminocarbonyl, ⁇ / (C 3-7 -cycloalkyl) -Ci -5- alkylaminocarbonyl, ⁇ / - (phenyl-Ci - 3- alkyl) -Ci -5 - alkylaminocarbonyl, hydroxy, Ci -3 alkyloxy, amino, Ci -3 alkylamino, di (Ci -3 alkyl) amino, ⁇ / - (Ci -3 alkyl) -piperazin-4-yl-Ci -3 alkyl, a phenyl or a 6-membered heteroaryl group may be substituted with
  • Cycloalkyleniminooli may be replaced by a sulfur atom or
  • C 1 -C 3 alkylcarbonyl group substituted -NH group may be replaced, wherein additionally a methylene group adjacent to the above-mentioned optionally substituted -NH group may be replaced by a carbonyl group, with the proviso that
  • Aminocarbonyl, ci- 3- alkylaminocarbonyl or di- (ci- 3- alkyl) -aminocarbonyl group may be substituted and wherein
  • n 1 or 2
  • R 1 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl or methoxy group, wherein the hydrogen atoms of the methyl or methoxy group may optionally be wholly or partly replaced by fluorine atoms, means
  • R 2 represents a hydrogen or fluorine atom
  • X represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R i4 4 represents a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom, a hydroxy group, an OR 9 group, a
  • a straight or branched C 4 alkyl group wherein the hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms are optionally wholly or partially, and optionally substituted by a hydroxy, Ci -3 alkyloxy group wherein the hydrogen atoms of the d- 3 alkyloxy completely or partially may be replaced by fluorine atoms, benzyloxy, Ci- 3 alkylcarbonyloxy, d- 3 -alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci- 3 alkylaminocarbonyl, di (Ci- 3 alkyl) aminocarbonyl, C 4 - 6 -Cycloalkyleniminocarbonyl-, amino, Ci- 3 alkylamino, di (Ci- 3 alkyl) amino, Ci- 3 -alkylcarbonylamino-, or C- ⁇ - 3 alkyl sulfonylamino group may be substituted,
  • heteroaryl group wherein the heteroaryl group is selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, furanyl, thiophenyl, thiazolyl, 1, 2,3-triazolyl, 1, 2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl , pyrimidinyl and pyrazinyl, and the one in the heteroaryl moiety optionally disubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, Ci-C3 alkyl, hydroxy, Ci- 3 -alkyloxy, mono-, di- and Trifluoromethoxy may be substituted,
  • Ci -4 alkyl group wherein the hydrogen atoms of the straight-chain or branched
  • Ci- 4 alkyl group may optionally be substituted by fluorine atoms entirely or partially, and optionally substituted by a hydroxy, Ci- 3 alkyloxy group wherein the hydrogen atoms of the Ci may be replaced by fluorine atoms, 3 alkyloxy optionally wholly or partially, a Benzyloxy, C 1-3 -alkyloxycarbonyl,
  • Aminocarbonyl, Ci- 3 alkylaminocarbonyl, di (Ci- 3 alkyl) aminocarbonyl, C 4 - 6 -Cycloalkyleniminocarbonyl-, amino, C- ⁇ - 3 alkylamino, di (Ci- 3 - alkyl) - amino, Ci- 3 -alkylcarbonylamino-, C- ⁇ - 3 alkylsulfonylamino group may be substituted, with the proviso that the replacement of hydrogen atoms of the first carbon atom of the straight-chain or branched C 4 alkyl group substituted by substituents from the group Oxygen, sulfur or nitrogen is excluded,
  • Heteroaryl group wherein the heteroaryl group is selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, furanyl, thiophenyl, Thiazolyl, 1, 2,3-triazolyl, 1, 2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl, and the one in the heteroaryl moiety optionally disubstituted by identical or different substituents selected from the group consisting of halogen atoms, Ci - 3 alkyl, hydroxy, Ci -3 alkyloxy, mono-, di- and trifluoromethoxy groups may be substituted,
  • R 6 denotes a hydrogen, a chlorine or bromine atom, an ethynyl, a methyl or a methoxy group
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated groups, for example, the dialkylamino groups , same or different,
  • A is a 5- to 6-membered cycloalkyleneiminocarbonyl or
  • Pyridinyl group may be substituted with the proviso that in the
  • Heteroatoms are separated by at least two carbon atoms, and / or
  • a methylene group in the 3-position of a 5-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by a sulfur atom or
  • Cycloalkyleniminooli can be replaced by an oxygen or sulfur atom, by an optionally substituted by a Ci -3 alkyl, hydroxy, formyl or Ci -3 alkylcarbonyl group -NH group, wherein additionally a methylene group adjacent to the above optionally substituted -NH group may be replaced by a carbonyl group, with the proviso that in the substitution of the abovementioned 6- to 7-membered cycloalkyleneimino radicals in which a methylene group is replaced by an oxygen or sulfur atom, two heteroatoms are separated by at least two carbon atoms,
  • n 1 or 2
  • R 1 represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl, trifluoromethyl or methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • X represents a nitrogen atom or a CH group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom, a hydroxy group, an OR 9 group, an allyl or methallyl group, a methyl group, the alkyl by a Ci- 3, hydroxy, OR 9 -
  • OR 9 - Prop-, aminocarbonyl, pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, pyrazin-2-yl, pyrazine 3-yl or phenyl group may be substituted,
  • R 9 is a straight-chain or branched C 1-4 -alkyl group which is optionally substituted by a hydroxy, a C 1-3 -alkoxy group, a
  • Benzyloxy or a di- (C 1-3 -alkyl) -amino group provided that the replacement of hydrogen atoms of the first carbon atom of the straight-chain or branched d-4-alkyl group is excluded by substituents from the group consisting of oxygen or nitrogen .
  • R 6 represents a chlorine or bromine atom or an ethynyl group
  • halogen atom means an atom from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl and alkoxy groups having more than two carbon atoms contained in the above-mentioned definitions, unless otherwise mentioned, may be straight-chain or branched and the alkyl groups in the above-mentioned dialkylated Radicals, for example the dialkylamino groups, may be identical or different,
  • R 10 is the hydrogen atom, a methyl, aminomethyl, d 3 -alkylamino-d- 2- alkyl, di (ci- 3- alkyl) amino-ci 2- alkyl, pyrrolidin-1-yl methyl- or 2- (pyrrolidin-1-yl) -ethyl group,
  • R 11 represents the hydrogen atom or a methyl group
  • Examples of the monocyclic heteroaryl groups mentioned above in the definitions are the pyridyl, ⁇ / -oxypyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, [1,2,3] triazinyl, [1,3] 5] triazinyl, [1, 2,4] triazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, [1, 2,4] triazolyl, [1, 2,3] triazolyl, tetrazolyl, furanyl, isoxazolyl, Oxazolyl, [1, 2,3] oxadiazolyl, [1, 2,4] oxadiazolyl, furazanyl, thiophenyl, thiazolyl, isothiazolyl, [1, 2,3] thiadiazolyl, [1, 2, 4] thiadiazolyl or [1, 2.5] thiadiazolyl group.
  • bicyclic heteroaryl groups mentioned above in the definitions are the benzimidazolyl, benzofuranyl, benzo [c] furanyl, benzothiophenyl, benzo [c] thiophenyl, benzothiazolyl, benzo [c] isothiazolyl, Benzo [ ⁇ -sothiazolyl, benzooxazolyl, benzo [c] isoxazolyl, benzo [ ⁇ soxazolyl, benzo [1, 2,5] oxadiazolyl, benzo [1, 2,5] thiadiazolyl, benzo [1, 2,3] thiadiazolyl, benzo [c /] [1,2,3] triazinyl, benzo [1,2,4] triazinyl, benzotriazolyl, cinnolinyl, quinolinyl, ⁇ / oxyquinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl -, ⁇ / -
  • Ci- 6 alkyl groups are methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-pentyl , 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, 3-methyl-2-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3-methyl-2-pentyl, 4- Methyl 2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 2,2-dimethyl-3-butyl or 2,3-dimethyl-2-butyl group.
  • Examples of the d- 5- alkyloxy groups mentioned above in the definitions are the methyloxy, ethyloxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy, n-butyloxy, sec-butyloxy, ferf-butyloxy, 1-pentyloxy , 2-pentyloxy, 3-pentyloxy or neo-pentyloxy group.
  • Examples of the C 2 - 6 alkenyl groups mentioned above in the definitions are the ethenyl, 1-propen-1-yl, 2-propen-1-yl, 1-butene-1-yl, 2-butene 1-yl, 3-buten-1-yl, 1-penten-1-yl, 2-penten-1-yl, 3-penten-1-yl, 4-penten-1-yl, 1-hexen-1-yl, 2-hexen-1-yl, 3-hexen-1-yl, 4-hexen-1-yl, 5-hexen-1-yl, but-1-ene -2-yl, but-2-en-2-yl, but-1-en-3-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, pent-1-ene-2 -yl, pent-2-en-2-yl, pent-3-en-2-yl, pent-4-en-2-yl, pent-1-en-3-yl, pentyl 2-en-3-yl, 2-methylbut-1
  • Examples of those mentioned above in the definitions C 2 - 6 alkynyl groups are 3-butyn-yl, the ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butyn-1-yl, 1-, 2-butyn-1-yl, 3- Butyn-1-yl, 1-pentyne-1-yl, 1-pentyne-3-yl, 1-pentyne-4-yl, 2-pentyne-1-yl, 2-pentyne-3-yl , 3-pentyne-1-yl, 4-pentyne-1-yl, 2-methyl-1-butyne-4-yl, 3-methyl-1-butyn-1-yl, 3-methyl- 1-butyn-3-yl, 1-hexyn-1-yl, 2-hexyn-1-yl, 3-hexyn-1-yl, 4-hexyn-1-yl, 5-hexyne-1 -yl, 1-hexyn-3
  • a converted in vivo into a carboxy group is an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably, for example, a d- 6 alkanol, a phenyl-C- ⁇ - 3 -alkanol, a C 3-9 cycloalkanol, a C 5- 7-cycloalkenol, a C3-5 alkenol, a phenyl C 3-5 alkenol, a C 3-5 -alkynol or phenyl-C 3-5 -alkynol, with the proviso that no bond to the oxygen atom originates from a carbon atom which carries a double or triple bond, a C 3-8 cycloalkyl Ci -3 alkanol or an alcohol of the formula
  • R 12 is -CO-O- (R 13 CR 14 ) -OH
  • R 12 is a Ci -8 alkyl, Cs alkyl 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl-Ci -3,
  • R 13 represents a hydrogen atom, a Ci -3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
  • R 14 is a hydrogen atom or a Ci -3 alkyl group represents,
  • Preferred residues which can be split off from a carboxy group in vivo are a Ci- 6 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy or cyclohexyloxy group or a phenyl-Ci- 3 alkoxy group such as benzyloxy into consideration.
  • a converted in vivo to a hydroxyl group for example an esterified with a carboxylic acid hydroxyl group, in which the carboxylic acid moiety preferably a d-7-alkanoic acid, phenyl Ci alkanoic -3, a C 3-9 -Cycloalkylcarbonklare, a C 5 -7-cycloalkenecarboxylic acid, a C 3 -7-alkenoic acid, a phenyl-C 3 - 5 -alkenoic acid, a C 3 -7 -alkynic acid or phenyl-C 3 - 5 -alkynic acid, wherein individual methylene groups of the carboxylic acid residue may be replaced by oxygen atoms with the proviso that no attachment to the oxygen atom is from a carbon atom bearing a double or triple bond.
  • the carboxylic acid moiety preferably a d-7-alkanoic acid, phenyl Ci alkanoic -3, a C 3
  • Preferred radicals which can be split off in vivo from a hydroxyl group are a C 1-3 -acyl group such as the formyl, acetyl, n-propionyl, isopropionyl, n-propanoyl, n-butanoyl, n-pentanoyl, n-hexanoyl or Cyclohexylcarbonyl or a benzoyl group and also a methoxyacetyl, 1-methoxypropionyl, 2-methoxypropionyl or 2-methoxy-ethoxyacetyl group into consideration.
  • Those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contains a group which can be converted in vivo into a carboxy or hydroxyl group are prodrugs for those compounds of the general formula I in which A, R 4 and / or R 5 contains a carboxy or hydroxyl group.
  • isomers For the purposes of the present application, the term “isomers”, “stereoisomers”, “diastereomers”, “enantiomers”, “chiral”, “racemate” or “racemic mixture”, if present, is understood as meaning the following.
  • Isomers which differ in the same way the connectivity of their atoms by the spatial arrangement of the atoms in the molecule and are not congruent, are called “stereoisomers”.
  • stereoisomers that do not behave as image and mirror images are called “diastereomers,” and stereoisomers that behave like image and mirror image are called “enantiomers.”
  • enantiomers In the presence of an asymmetric center or atom (also called a stereocenter or chiral center), for example a carbon atom substituted by four different substituents, the molecule has the property of "chiral” and a pair of enantiomers is possible.
  • An enantiomer can be characterized by the absolute configuration of its stereogenic center.
  • the compounds of the general formula (I) are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • Z 9 represents a protective group of the amino function, which can be subsequently cleaved off by literature methods, and R 3 to R 5 are as previously defined:
  • Z 9 represents a protective group of the amino function, which can be subsequently cleaved off by literature methods, and R 3 to R 5 are as previously defined:
  • complex hydrides such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride
  • the subsequent lactonization of the intermediate is conveniently carried out, for example, in a solvent or solvent mixture such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane in the presence of a catalyst such as para-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid or acidic ion exchanger optionally in the presence of a Desiccant such as sodium sulfate, magnesium sulfate or molecular sieves, for example at temperatures between - 30 and 250 0 C, but preferably between temperatures of 0 and 200 0 C performed.
  • this reaction can be carried out as described by GJ McGarvey, JM Williams, RN Hiner, Y. Matsubara, T. Oh J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952.
  • R 3 is as defined above and Z 10 represents a protective group of the amino function, which can be cleaved subsequently by literature methods, but also an acyl group of the formula
  • T denotes the previously defined groups R 4 or R 5 , with the proviso that T can not denote the group OR 9
  • Z 11 denotes a nucleofugic group, for example an iodine, bromine or chlorine atom or a tosylate group
  • Triflate or mesylate group represents:
  • the alkylation can be repeated with the same or different alkylating agent of the formula (V) to give ⁇ , ⁇ -disubstituted lactones of the compound (II).
  • the alkylations can be carried out analogously to the conditions described under (a) 1) i) b) or as described by A. El Hadri, A. Ahbouabdellah, U. Thomet, R. Baur, R. Furtmuller, E. Sigel, W. Sieghart, RH Dodd, J. Med. Chem. 2002, 45, 2824-2831.
  • Z 12 represents a nucleofugic group, for example an iodine, bromine or chlorine atom or a tosylate, triflate or mesylate group, and R 4 and R 5 are as defined above,
  • a compound for example, from the group of lithium, sodium, potassium azide, sodium, potassium phthalimide, 4-methoxybenzylamine, benzylamine, 2,4-dimethoxybenzylamine, dibenzylamine, potassium or sodium cyanide, and subsequent reduction of the group thus introduced and protection group manipulation
  • the nucleophilic substitution is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, ⁇ / -methylpyrrolidinone, tetralin, dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or else ⁇ / Ethyldiisopropylamine, ⁇ / Ci- 5- alkylmorpholine, / Vds-alkylpiperidine,
  • a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, ⁇ / -methylpyrrolidinone, t
  • the aminolactone thus obtained is provided with a protective group, for example, by processes known from the literature.
  • the preparation of compounds of formula (VI) may be prepared, for example, from malonic acids as described in J.-L. Canet, A. Fadel, J. Salaun, J. Org. Chem. 1992, 57, 3463-3473.
  • T 1 is a Ci -3 alkyl group
  • Z 11 represents a nucleofugic group, for example, an iodine, bromine or chlorine atom or a tosylate, triflate or mesylate group, and deprotection of the carboxylic acid:
  • tandem Michael addition-lactamization is conveniently carried out at a temperature of 50 - 250 0 C, but preferably at 80 - 200 0 C, in Absence or presence of a solvent or
  • Solvent mixtures such as water, ethanol, propanol, butanol, toluene, xylene,
  • Reaction allows the synthesis of compounds of general formula (VII) with the proviso that R 3 represents a hydrogen atom.
  • An optionally subsequent substitution is prepared by blocking the carboxylic acid function by esterification by literature methods.
  • the alkylation can be carried out analogously to the conditions described under (a) 1) i) b) or as described in X.-H. Jiang, Y.-L. Song, Y.-Q. Long, Bioorg. Med.
  • A, X, R 1 and R 2 are as previously defined and Z 1 represents a chlorine, bromine or iodine atom or a Triflate, with
  • R 3 to R 5 are as previously defined and Z 15 represents a protective group for the hydroxyl function, and subsequent deblocking of the hydroxyl function:
  • the coupling reaction can be carried out, for example, analogously to the conditions described under (a) 1) a) ii).
  • A, X and R 1 to R 5 are as previously defined and Z 13 represents a protective group of the amino function, which can be cleaved subsequently by literature methods, but also an acyl group of the formula
  • R 3 to R 5 are as previously defined and Z 13 represents a protective group of the amino function, which can be cleaved subsequently by literature methods, but also an acyl group of the formula
  • the compound of general formula (VIII) is reacted with an organoaluminium compound such as trimethylaluminum, triethylaluminum, tripropylaluminum, triisobutylaluminum, tributylaluminum, triphenylaluminum in a solvent or solvent mixture such as dichloromethane, toluene, xylene, benzene, hexane, cyclohexane, heptane,
  • organoaluminium compound such as trimethylaluminum, triethylaluminum, tripropylaluminum, triisobutylaluminum, tributylaluminum, triphenylaluminum in a solvent or solvent mixture such as dichloromethane, toluene, xylene, benzene, hexane, cyclohexane, heptane,
  • the nucleophilic ring opening of the carbamate to the free amine is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as water, methanol, ethanol, isopropanol, pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, ⁇ / -Methylpyrrolidinon, dimethylformamide with the lithium, sodium or potassium salt of the compound R 9 OH, for example, at temperatures between -30 and 250 0 C, but preferably between 0 and 150 0 C performed.
  • a solvent or solvent mixture such as water, methanol, ethanol, isopropanol, pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, glycol
  • the carboxylic acids are converted by literature methods into, for example, activated carbonylamides or carbonyl azides.
  • Rearrangement reaction for example, a Hofmann, Lossen or Curtius rearrangement
  • these intermediates are converted into isocyanates.
  • the resulting isocyanates are converted by reaction with an alcohol in the usual protective group for the amine function carbamates.
  • the formation of the activated carboxylic acid derivatives can be carried out, for example, by activation of the abovementioned carboxylic acids of the formula (VII) as carbonyl halides or as unsymmetrical anhydrides and subsequent reaction with lithium, sodium, potassium azide or hydrazine or hydroxylamine in a solvent or solvent mixture such as acetone, butanone, Water, dimethylformamide, benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, acetonitrile, nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, ⁇ / -methylpyrrolidinone, Dimethyl sulfoxide, sulfolane, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, if appropriate in the presence of a base such as ⁇ / ethyl diisopropylamine, ⁇ /
  • the acid degradation reaction (ie rearrangement to the isocyanate and carbamate formation) starting from the carboxylic acid of formula (VII) is conveniently carried out with diphenylphosphoryl azide and a base such as ⁇ / ethyl-diisopropylamine, ⁇ / -Ci- 5- alkylmorpholine,
  • the lactamization under Mitsunubo conditions is conveniently carried out in an inert solvent or mixture of solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, acetonitrile in the presence of phosphines such as triphenylphosphine, tributylphosphine with dialkyl azodicarboxylates such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, di (tert .-Butyl) azodicarboxylate, for example at a temperature of -50 to 200 0 C, but preferably between -20 and 150 0 C performed.
  • phosphines such as triphenylphosphine, tributylphosphine with dialkyl azodicarboxylates such as diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, di (
  • the subsequent deblocking of the amino function can be carried out by literature methods.
  • a compound for example, from the group of lithium, sodium, potassium azide, sodium, potassium phthalimide, 4-methoxybenzylamine, benzylamine, 2,4-dimethoxybenzylamine, dibenzylamine, potassium or sodium cyanide,
  • the activation of the alcohol function of a compound of formula (X) is prepared by literature methods such as conversion to a chloro, bromo, iodo group or conversion into a nucleofuge
  • nucleophilic substitution with a nitrogen nucleophile and the subsequent reduction of the nitrogen nucleophile thus introduced is carried out, for example, analogously as described under (f) 3).
  • the reduction of the nitro group is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, water in the presence of transition metal salts such as nickel (II) chloride or cobalt (II) chloride with a reducing agent such as lithium borohydride , Sodium borohydride, for example, at a temperature of -8O 0 C to 150 0 C, but preferably between -20 and 100 0 C performed.
  • a solvent or solvent mixture such as methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, water in the presence of transition metal salts such as nickel (II) chloride or cobalt (II) chloride with a reducing agent such as lithium borohydride , Sodium borohydride, for example, at a temperature of -8O 0 C to 150 0 C, but preferably between -20 and 100 0 C performed.
  • transition metal salts such as nickel (
  • Lactamization of compounds of general formula (VIII) can be prepared by reaction with, for example, 3-nitro-but-3-enoic acid methyl ester. (g) For the preparation of a compound of the general formula
  • R 4 is as previously defined, wherein the hydroxy group is excluded as R 4 radical.
  • the alkylation can be repeated with a same or different alkylating agent to give ⁇ , ⁇ -disubstituted lactams of the compound (XVIII).
  • the lactam of the general formula (XX) can in each case be deprotonated analogously to the conditions described under (a) 1) i) b) and with an electrophile such as an oxaziridine (for example phenylsulfonyloxaziridine or camphorsulfonyloxaziridine ) or an aldehyde of the general formula (XXI).
  • an electrophile such as an oxaziridine (for example phenylsulfonyloxaziridine or camphorsulfonyloxaziridine ) or an aldehyde of the general formula (XXI).
  • B is as previously defined and Q is a hydroxy or C 1-4 -alkoxy group, a halogen atom or an acyloxy group.
  • the acylation is conveniently carried out with a corresponding halide or anhydride in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, caustic soda or sulfolane optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 0 C, but preferably at temperatures between -10 and 16O 0 C performed.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, caustic soda or sulfolane
  • an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 0 C, but preferably at temperatures between -10 and 16O 0 C performed.
  • the acylation may also be carried out with the free acid optionally in the presence of an acid activating agent or a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, ⁇ / ./ V-dicyclohexylcarbodiimide, ⁇ /, ⁇ / '- dicyclohexylcarbodiimide / ⁇ / -hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenztriazole, ⁇ /./ V -carbonyldiimidazole, N, N-carbonylditriazole, O- (benzotriazole 1 -yl) - ⁇ /, ⁇ /, ⁇ / ', ⁇ / I
  • optionally present reactive groups such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protecting groups, which are cleaved again after the reaction.
  • the protective group for a hydroxy group is the methoxy, benzyloxy, trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, fe / t-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group,
  • a protecting group for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, fe / t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
  • the optional subsequent cleavage of a protective moiety used is carried out, for example hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or by ether cleavage, for. B. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 0 C, preferably at temperatures between 10 and 50 0 C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydro
  • cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is for example effected by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide,
  • Dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 5O 0 C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 5O 0 C, but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 1 to 5 bar.
  • the removal of a methoxybenzyl group can also be carried out in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 5O 0 C, but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 5O 0 C, but preferably at room temperature.
  • the removal of a methoxy group is advantageously carried out in the presence of boron tribromide in a solvent such as methylene chloride at temperatures between -35 and -25 0 C.
  • cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • the cleavage of a Phthalylrestes preferably takes place in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 5O 0 C.
  • a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 5O 0 C.
  • the cleavage of an allyloxycarbonyl radical is carried out by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 0 C, preferably at room temperature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1, 4-diazabicyclo [2.2. 2] octane at temperatures between 20 and 7O 0 C.
  • a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence
  • the compounds of general formula I which are obtained in racemates can be prepared by methods known per se (see Allinger NL and ENeI EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and Compounds of general formula I with at least two asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to known methods, eg by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the thus obtained diastereomers Salt mixtures or derivatives, for example due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives, the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohol for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example, the (+) - or (-) - Menthyloxycarbonylrest into consideration.
  • the resulting compounds of the formula I can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • novel compounds of the formula I thus obtained if they contain a carboxy group, can then optionally be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application into their physiologically tolerated salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of general formula I and their tautomers, their enantiomers, their diastereomers and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect, which is preferably based on a thrombin or factor Xa-influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an aPTT-prolonging effect and on an inhibitory effect related serine proteases such.
  • an antithrombotic effect which is preferably based on a thrombin or factor Xa-influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect, on an aPTT-prolonging effect and on an inhibitory effect related serine proteases such.
  • an antithrombotic effect which is preferably based on a thrombin or factor Xa-influencing effect, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting effect
  • Factor Xa released from the colorless chromogenic substrate amount of p-nitroaniline (pNA) is determined photometrically at 405 nm. It is proportional to the activity of the enzyme used. The inhibition of the enzyme activity by the test substance (based on the solvent control) is determined at various test substance concentrations and from this the IC 50 is calculated as the concentration which inhibits the factor Xa used by 50%.
  • pNA p-nitroaniline
  • Test substance final concentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003, 0.001 ⁇ mol / l
  • Procedure 10 microliters of a 23.5-times concentrated starting solution of the test substance or solvent (control), 175 ul TRIS / HSA buffer and 25 .mu.l factor Xa working solution of 65.8 U / L for 10 minutes at 37 0 C. After addition of 25 .mu.l S 2765 working solution (2.82 mMol / L), the sample in a photometer (SpectraMax 250) at 405 nm for 600 seconds at 37 0 C.
  • the compounds according to the invention are generally well tolerated.
  • novel compounds and their physiologically acceptable salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic disorders, such as the prevention and treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusion after bypass surgery or Angioplasty (PT (C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases, prevention and treatment of pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation and severe sepsis, prevention and prophylaxis of DVT in patients with exacerbation of COPD, treatment of ulcerative Colitis, the prevention and treatment of coronary thrombosis, the prophylaxis of stroke and the prevention of occlusion of shunts.
  • PT (C) A) Angioplasty
  • the compounds of the invention are useful for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as alteplase, reteplase, tenecteplase, staphylokinase or streptokinase, for the prevention of long-term restenosis according to PT (C) A, for the prophylaxis and treatment of ischemic events in patients of all forms coronary heart disease, for preventing the metastasis and growth of tumors and inflammatory processes, for example in the treatment of pulmonary fibrosis, for the prophylaxis and treatment of rheumatoid arthritis, for the prevention or prevention of fibrin-dependent tissue adhesions and / or scar tissue formation and for the promotion of Wound healing processes suitable.
  • thrombolytic treatment such as alteplase, reteplase, tenecteplase, staphylokinase or streptokinase
  • C PT
  • C prophylaxis and treatment of ischemic events in patients of
  • novel compounds and their physiologically acceptable salts can be used therapeutically in combination with acetylsalicylic acid, with inhibitors of platelet aggregation such as fibrinogen receptor antagonists (eg abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban), with physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogues (eg protein C, TFPI, antithrombin), with inhibitors of ADP-induced aggregation (eg clopidogrel, ticlopidine), with P 2 T receptor antagonists (eg cangrelor) or with combined thromboxane
  • fibrinogen receptor antagonists eg abciximab, eptifibatide, tirofiban, roxifiban
  • physiological activators and inhibitors of the coagulation system and their recombinant analogues eg protein C, TFPI, antithrombin
  • inhibitors of ADP-induced aggregation eg
  • Receptor antagonists / synthetase inhibitors (e.g., Terbogrel).
  • the dose required to achieve a corresponding effect is expediently when intravenously administered 0.01 to 3 mg / kg, preferably 0.03 to 1.0 mg / kg, and oral administration 0.03 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg, each 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories ,
  • the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • silica gel from Millipore MATREX TM, 35-70 ⁇ m was used. If further information on the configuration is missing, it is unclear whether they are pure stereoisomers or mixtures of enantiomers / diastereomers.
  • the diode array detection took place in the wavelength range 210-500 nm.
  • HPLC data for all other examples were generated under the following conditions:
  • Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) was added. The reaction solution is refluxed for 90 minutes at 400 watts in the microwave. Then another 330 mg (1.84 mmol) of 2- (N 1 N-
  • the mixture is filtered off from the catalyst and concentrated on a rotary evaporator to dryness.

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel (I), in der A, X, B und R1 bis R9 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung aufweisen.

Description

NEUE SUBSTITUIERTE PYRROLIDINONE MIT ANTITHROMBOTISCHER WIRKUNG , DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel
10
Figure imgf000002_0001
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit
15 anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, 20 insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
25 Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung. Eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei d-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, d-3-Alkyloxy-d-3-alkyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, 1 ,1-
Diphenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Amino-C-ι-3-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-Ci-s-alkyl-, Phenylamino-Ci-3-alkyl-, d-5-Alkylamino-d-3-alkyl-, Di-(d-5-alkyl)-amino-d-5-alkyl-, N- (C3-6-Cycloalkyl)-d-3-alkylamino-d-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Λ/-(d-3-Alkylcarbonyl)-d-3-alkylamino- d-3-alkyl-, Carboxy-d-3-alkyl-, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl-, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-d-s-alkyl-, Di- (d-3-alkyl)-aminocarbonyl-d-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-d-s-alkyl-, d-5-Alkyloxycarbonylamino- Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylcarbonylamino-Ci-s-alkyl-, d-5-Alkylsulfonylamino-d-3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylaminocarbonylamino-d-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, d-5-Alkylsulfonylamino, Ci-5- alkylaminocarbonylamino, Carboxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonyl-,
A/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-Ci-3- alkyl)-Ci-5-alkylaminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminocarbonyl-d-3-alkylaminocarbonyl- , Hydroxy-, d-3-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-,
Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-, Trifluormethylcarbonylamino-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)-piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl- oder d-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zur voranstehend genannten gegebenenfalls substituierten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl, Ci- 5-alkoxy-Ci-3-alkyl, Amino-C-ι-3-alkyl-, C-i-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di- (Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- d-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino-Ci-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C-ι-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-,
Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-5-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder
Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der Ci-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Hydroxy-
Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Benzyloxy-Ci-3-alkyl-,
Amino-d-3-alkyl-, C-i-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino- Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Ci-s-Alkyloxycarbonylamino-Ci-s-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino- Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylamino-carbonyl-,
Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-3-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-Ci-3- alkyl)-Ci-5-alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
die jeweils an einem Kohlenstoffatom durch eine d-3-Alkyl-, d-3-Alkyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, d-s-Alkyloxycarbonylamino-Ci-s-alkyl-, Ci-3-alkyl- sulfonyl-, Ci-s-alkyl-sulfonyl-d-s-alkyl-, Aminosulfonyl, Ci-3-alkylsulfonyl-Ci. 3-alkyl, Ci-s-alkylsulfonylamino-Ci-s-alkyl, Ci-3-alkylsulfonylamino, d-3- alkylcarbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-3-alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-3-alkyl-, d-3-Alkylamino-d-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3- alkyl-, Ci-s-alkoxy-Ci-s-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- d-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-Ci-3-alkyl-, Piperazinyl-Ci-3-alkyl-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)- piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (Ci-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und wobei
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder
Ci-3-Al koxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine
C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Al kyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, d-6-
Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(d-5-Alkylsulfonyl)-d-5-alkylamino- oder
Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der d-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -
NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-,
Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- d-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-s-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R7)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8)- oder -S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8)- oder -N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR9-Gruppen definiert sein können, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Cs-β-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden, wobei eine der Methylengruppen einer d-s-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R7)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8)- oder - S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-β-
Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8)-, - N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder d-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- d-5-alkyl, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl, d-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine Ci-5-
Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkylsulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-,
Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, A/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
R7 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Formyl-, eine Ci-5-Alkyl-, Ci-5-Alkylcarbonyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-5-Alkylgruppe bedeutet,
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine
Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, d-s-Alkylcarbonyloxy-, d-s-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-,
Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Ci-5-alkyloxycarbonylamino-, Amino-, C-ι-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der
Figure imgf000012_0001
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -
NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-
Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R7)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8)- oder -S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8)- oder -N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
1> l> YJ1*' i> -R0 -R0
N ' X -N
Figure imgf000014_0001
Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, eine Ci-3-Alkylgruppe, oder eine Ci-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine
Ci-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6-
Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Ci-3-Alkyl-,
Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy- d-3-alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, 1 ,1-Diphenyl- d-3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-, C^β-Cycloalkylamino- d-3-alkyl-, Phenylamino-Ci-3-alkyl-, C-i-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, A/^Cs-β-CycloalkyO-Ci-s-alkylamino-C-i-s-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Λ/-(d-3-Alkylcarbonyl)- Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl-, Carboxy-Ci-3-alkyl-, d-3-Alkyloxycarbonyl- d-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-d-s-alkyl-,
Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, d-5-Alkyloxycarbonylamino- d-3-alkyl-, d-s-Alkylcarbonylamino-d-s-alkyl-, d-5-Alkylsulfonylamino- Ci-3-alkyl-, Aminocarbonylamino-d-3-alkyl-, d-5-Alkylaminocarbonylamino- Ci-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, d-5-
Alkylsulfonylamino, Ci-5-alkylaminocarbonylamino, Carboxy-,
Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-d-3-alkyl)-d-5- alkylaminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-,
Aminocarbonyl-Ci-s-alkylaminocarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Trifluormethylcarbonylamino-, A/-(Ci-3-Alkyl)-piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6- gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine
Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl- oder Ci-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zur voranstehend genannten gegebenenfalls substituierten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl, C-ι-5- alkoxy-d-3-alkyl, Amino-d-3-alkyl-, C-i-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-C-ι-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-Ci-s-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-5-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, oder C3-6-Cycloalkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der Ci-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Benzyloxy-Ci-3-alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, d-5-Alkyloxycarbonylamino- Ci-3-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-d-s-alkyl-, Aminocarbonyl-,
Ci-3-Alkylamino-carbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-3-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-d-3-alkyl)-d-5-alkylaminocarbonyl-, Di-(d-3-alkyl)- aminocarbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
5 oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000019_0001
die jeweils an einem Kohlenstoffatom durch eine d-3-Alkyl-, d-3-Alkyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, d-s-Alkyloxycarbonylamino-Ci-s-alkyl-, Ci-3-alkyl-
15 sulfonyl-, d-s-alkyl-sulfonyl-C-i-s-alkyl-, Aminosulfonyl, Ci-3-alkylsulfonyl-Ci.
3-alkyl, Ci-s-alkylsulfonylamino-Ci-s-alkyl, d-3-alkylsulfonylamino, Ci-3- alkylcarbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-3-alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-3-alkyl-, d-3-Alkylamino-d-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3- alkyl-, Ci-s-alkoxy-Ci-s-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-
20 d-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-Ci-3-alkyl-, Piperazinyl-Ci-3-alkyl-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)- piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (Ci-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und wobei
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Al koxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R j33 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine
C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-s-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C^β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-
(Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/^Ci-s-AlkylsulfonylJ-Ci-s-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C4-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine
Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -
NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und C-ι-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-,
Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-d-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl-
C-ι-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine
Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R7)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8)- oder -S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8)- oder -N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C-i-s-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-s-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR9-Gruppen definiert sein können, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer d-s-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R7)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8)- oder - S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-β-
Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8)-, - N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder d-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- d-5-alkyl, C-i-s-Alkyloxycarbonyl-C-i-s-alkyl, d-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(d-5-Alkylsulfonyl)-d-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine Ci-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl, d-5-Alkyloxycarbonyl-d-5-alkyl, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-,
Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkylsulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(d-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(d-5-Alkylsulfonyl)-d-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete Cs-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
R7 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Formyl-, eine Ci-5-Alkyl-, Ci-5-Alkylcarbonyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder
Ci-5-Al kylsulfonylgruppe bedeutet,
R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-5-Alkylgruppe bedeutet,
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine
Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Ci-5-alkyloxycarbonylamino-, Amino-,
Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der
Figure imgf000026_0001
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine
Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -
NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-
Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R7)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8)- oder -S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8)- oder -N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
1 \\> -(J-B" . x<~^ W -U-R° t> ""ö«6 i>
Figure imgf000028_0001
bedeutet,
Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, eine Ci-3-Alkylgruppe, oder eine Ci-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-C-ι-3-alkyl- oder Phenyl-C-ι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy- Ci-3-alkyl-, d-3-Alkyloxy-d-3-alkyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, 1 ,1-Diphenyl-
Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino- Ci-3-alkyl-, Phenylamino-Ci-3-alkyl-, d-5-Alkylamino-d-3-alkyl-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, Λ/^Cs-β-CycloalkyO-d-s-alkylamino-d-s-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Λ/-(d-3-Alkylcarbonyl)- d-3-alkylamino-d-3-alkyl-, Carboxy-Ci-3-alkyl-, d-3-Alkyloxycarbonyl-
Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-d-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-Ci-s-alkyl-, d-5-Alkyloxycarbonylamino-
Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylcarbonylamino-d-s-alkyl-, d-5-Alkylsulfonylamino- Ci-3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, d-5-Alkylaminocarbonylamino- d-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-5-
Alkylsulfonylamino, Ci-5-alkylaminocarbonylamino, Carboxy-, d-3-Alkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-,
Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-Ci-3-alkyl)-Ci-5- alkylaminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminocarbonyl-d-s-alkylaminocarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Trifluormethylcarbonylamino-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)-piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6- gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl- oder Ci-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine
Methylengruppe benachbart zur voranstehend genannten gegebenenfalls substituierten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl, Ci-5- alkoxy-d-3-alkyl, Amino-d-3-alkyl-, C-i-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-C-ι-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-C-i-s-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-d-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-5-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, oder C3-6-Cycloalkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der Ci-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Benzyloxy-Ci-3-alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-,
Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonylamino- Ci-3-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-C-i-s-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylamino-carbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-3-alkylaminocarbonyl-,
^(Phenyl-Ci-s-alkylJ-Ci-s-alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000032_0001
die jeweils an einem Kohlenstoffatom durch eine d-3-Alkyl-, d-3-Alkyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Ci-s-Alkyloxycarbonylamino-Ci-s-alkyl-, Ci-3-alkyl- sulfonyl-, Ci-s-alkyl-sulfonyl-Ci-s-alkyl-, Aminosulfonyl, Ci-3-alkylsulfonyl-Ci. 3-alkyl, Ci-s-alkylsulfonylamino-Ci-s-alkyl, Ci-3-alkylsulfonylamino, Ci-3- alkylcarbonylamino-C-ι-3-alkyl-, Ci-3-alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3- alkyl-, Ci-5-alkoxy-Ci-s-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- d-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-d-3-alkyl-, Piperazinyl-Ci-3-alkyl-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)- piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (Ci-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und wobei
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder
Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder
Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-d-5-alkyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-s-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-,
C^β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/^Ci-s-AlkylsulfonylJ-Ci-s-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der
Figure imgf000034_0001
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine
Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- C-ι-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und
Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-s-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine
Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R7)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8)- oder -S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8)- oder -N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-s-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR9-Gruppen definiert sein können,
R7 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine
Formyl-, eine Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet, ine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-
Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-
Ci-5-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Ci-5-alkyloxycarbonylamino-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder
C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der
Figure imgf000036_0001
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und
Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine d-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- d-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann;
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R7)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8)- oder -S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8)- oder -N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000038_0001
oder
Figure imgf000038_0002
bedeutet,
Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Ethinyl-, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen
Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C-ι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Al kyloxy- d-3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino- Ci-3-alkyl-, Phenylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-5-Alkylamino-Ci-3-alkyl-, Di-
(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, Λ/-(C3-6-Cycloalkyl)-Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Λ/-(Ci-3-Alkylcarbonyl)- Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl-, Carboxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl- Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, C-i-s-Alkylaminocarbonyl-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige
Cycloalkyleniminocarbonyl-Ci-s-alkyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonylamino-
Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylcarbonylamino-Ci-s-alkyl-, Ci-5-Alkylsulfonylamino- Ci-3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonylamino- d-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, C-ι-5-
Alkylsulfonylamino, Ci-5-alkylaminocarbonylamino, Carboxy-,
Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-Ci-3-alkyl)-Ci-5- alkylaminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminocarbonyl-Ci-s-alkylaminocarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)-piperazin-4-yl- d-3-alkyl-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine
Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl- oder Ci-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte - NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zur voranstehend genannten gegebenenfalls substituierten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-, C-i-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-C-i-s-alkyl-, Hetero- aryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-5-Alkyl-, oder C3-6-Cycloalkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der Ci-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Hydroxy-Ci-3-alkyl-,
Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-, Di^d-s-alky^-amino-Ci-s-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000042_0001
oder die jeweils an einem Kohlenstoffatom durch eine d-3-Alkyl-, d-3-Alkyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Ci-s-Alkyloxycarbonylamino-Ci-s-alkyl-, C-ι-3-alkyl- sulfonyl-, C-i-s-alkyl-sulfonyl-C-i-s-alkyl-, Aminosulfonyl, Amino-Ci-3-alkyl-, C-i-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Morpholin-4-yl-Ci-3-alkyl-,
Piperazinyl-C-ι-3-alkyl-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)-piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino- carbonylgruppe substituiert sein kann und wobei
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder
Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Al koxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder
Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet
R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine 03.5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-,
Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-5-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy- , Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-,
C4-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)- amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, A/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppe substituiert sein kann, wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C4-6-
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- C-ι-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
bedeutet,
R7 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, d-3-Alkylcarbonyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine
Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-,
Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Ci-5-alkyloxycarbonylamino-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der
Figure imgf000045_0001
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen,
Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und
Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- d-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann;
bedeutet,
einen Rest der allgemeinen Formel x — ' ,
Figure imgf000047_0001
oder bedeutet,
Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Ethinyl-, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6-
Cycloalkylenimino-Ci-3-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-,
Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder Cs-β-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Al kyloxy- d-3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino- Ci-3-alkyl-, Phenylamino-Ci-3-alkyl-, C-i-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, Λ/-(C3-6-Cycloalkyl)-Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Λ/-(Ci-3-Alkylcarbonyl)- Ci-s-alkylamino-Ci-s-alkyl-, Carboxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-
Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-d-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, eine Ci-3-Alkylcarbonylamino- Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylaminocarbonylamino-d-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-5-Alkylsulfonylamino, d-5- alkylaminocarbonylamino, Carboxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-Ci-3-alkyl)-Ci-5- alkylaminocarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Al kyloxy, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di- (Ci-3-alkyl)-amino-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)-piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, eine Phenyl- oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der
Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl- oder
Ci-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zur voranstehend genannten gegebenenfalls substituierten -NH-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
oder A eine Gruppe der Formel
Figure imgf000050_0001
die jeweils an einem Kohlenstoffatom durch eine d-3-Alkyl-, d-3-Alkyloxy-,
Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Ci-s-Alkyloxycarbonylamino-Ci-s-alkyl-, C-ι-3-alkyl- sulfonyl-, C-i-s-alkyl-sulfonyl-C-i-s-alkyl-, Aminosulfonyl, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Morpholin-4-yl-Ci-3-alkyl-, Piperazinyl-Ci-3-alkyl-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)-piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino- carbonylgruppe substituiert sein kann und wobei
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R i44 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine
C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-3-Alkylcarbonyloxy-, d-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- , C4-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di- (Ci-3-alkyl)-amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, oder C-ι-3-Alkyl- sulfonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-gruppe, wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-3-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine d-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, oder eine d-5-Alkyloxycarbonyloxygruppe substituiert sein kann;
bedeutet,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, C-ι-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Phenyl-Ci-2-alkyl-, Heteroaryl-Ci-2-alkyl- oder C-verknüpfte
Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann,
bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
-R°
^ ' bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Chlor- oder Bromatom, eine Ethinyl-, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder
Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei d-3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyl-, Pyridinyl-Ci-3-alkyl-,
Amino-C-ι-3-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-C-i-s-alkyl-, Phenylamino-Ci-3-alkyl-,
Ci-δ-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, N-Pyrrolidinyl-
Ci-3-alkyl-, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Al kyloxy, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-,
Λ/-(Ci-3-Alkyl)-piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, eine Phenyl- oder eine
Pyridinylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der
Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei
Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- bis 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl- oder Ci-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zur voranstehend genannten gegebenenfalls substituierten -NH-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
oder A eine Gruppe der Formel
Figure imgf000055_0001
die jeweils an einem Kohlenstoffatom durch eine d-3-Alkyl-,
Methylsulfonylmethyl-, Aminosulfonyl, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino- Ci-3-alkyl- oder eine Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-gruppe substituiert sein kann und wobei
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine AIIyI- oder Methallylgruppe, eine Methylgruppe, die durch eine Ci-3-alkyl-, Hydroxy-, OR9-Gruppe-, Aminocarbonyl-, Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe
bedeutet,
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkoxygruppe, eine
Benzyloxy- oder eine Di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten d-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
s^
^ ' bedeutet,
R6 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Ethinylgruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine siebte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest B die Gruppe
Figure imgf000057_0001
bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine achte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest B die Gruppe
-Br
W //
bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine neunte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest A die Gruppe
Figure imgf000058_0001
bedeutet, wobei
R10 das Wasserstoffatom, eine Methyl-, Aminomethyl-, d-3-Alkylamino- d-2-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-2-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl-methyl- oder 2- (Pyrrolidin-1 -yl)-ethylgruppe,
R11 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung sind, falls nicht anders definiert, folgende in den Definitionen erwähnten allgemeine Ausdrücke wie hier unten näher definiert oder durch Beispiele dargestellt.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, Λ/-Oxy-pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1 ,2,3]Triazinyl-, [1 ,3,5]Triazinyl-, [1 ,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1 ,2,4]Triazolyl-, [1 ,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1 ,2,3]Oxadiazolyl-, [1 ,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1 ,2,3]Thiadiazolyl-, [1 ,2,4]Thiadiazolyl- oder [1 ,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c]isothiazolyl-, Benzo[αφsothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[αφsoxazolyl-, Benzo[1 ,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1 ,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1 ,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[c/][1 ,2,3]triazinyl-, Benzo[1 ,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Λ/-Oxy-chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Λ/-Oxy-chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl- Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten Ci-6-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, fert-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 3-Methyl-2-butyl-, 1-Hexyl-, 2-Hexyl- , 3-Hexyl, 3-Methyl-2-pentyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 3-Methyl-3-pentyl-, 2-Methyl-3- pentyl-, 2,2-Dimethyl-3-butyl- oder 2,3-Dimethyl-2-butyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten d-5-Alkyloxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1 -Propyloxy-, 2-Propyloxy- , n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, ferf-Butyloxy-, 1 -Pentyloxy-, 2-Pentyloxy-, 3-Pentyloxy- oder neo-Pentyloxy-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkenylgruppen sind die Ethenyl-, 1-Propen-1-yl-, 2-Propen-1-yl-, 1-Buten- 1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 1-Penten-1-yl-, 2-Penten-1-yl-, 3-Penten-1 -yl- , 4-Penten-1-yl-, 1-Hexen-1-yl-, 2-Hexen-1-yl-, 3-Hexen-1-yl-, 4-Hexen-1-yl-, 5- Hexen-1-yl-, But-1-en-2-yl-, But-2-en-2-yl-, But-1-en-3-yl-, 2-Methyl-prop-2-en- 1-yl-, Pent-1-en-2-yl-, Pent-2-en-2-yl-, Pent-3-en-2-yl-, Pent-4-en-2-yl-, Pent-1- en-3-yl-, Pent-2-en-3-yl-, 2-Methyl-but-1-en-1-yl-, 2-Methyl-but-2-en-1-yl-, 2- Methyl-but-3-en-1-yl-, 2-Ethyl-prop-2-en-1-yl-, Hex-1-en-2-yl-, Hex-2-en-2-yl-, Hex-3-en-2-yl-, Hex-4-en-2-yl-, Hex-5-en-2-yl-, Hex-1-en-3-yl-, Hex-2-en-3-yl-, Hex-3-en-3-yl-, Hex-4-en-3-yl-, Hex-5-en-3-yl-, Hex-1-en-4-yl-, Hex-2-en-4-yl-, Hex-3-en-4-yl-, Hex-4-en-4-yl-, Hex-5-en-4-yl-, 4-Methyl-pent-1-en-3-yl-, 3- Methyl-pent-1 -en-3-yl-, 2-Methyl-pent-1 -en-3-yl-, 2,3-Dimethyl-but-1 -en-3-yl-, 3,3-Dimethyl-but-1-en-2-yl- oder 2-Ethyl-but-1-en-3-yl-Gruppe,
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C2-6-Alkinylgruppen sind die Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butin-1-yl-, 1- Butin-3-yl-, 2-Butin-1-yl-, 3-Butin-1-yl-, 1-Pentin-1-yl-, 1-Pentin-3-yl-, 1-Pentin-4- yl-, 2-Pentin-1-yl-, 2-Pentin-3-yl-, 3-Pentin-1-yl-, 4-Pentin-1-yl-, 2-Methyl-1-butin- 4-yl-, 3-Methyl-1-butin-1-yl-, 3-Methyl-1-butin-3-yl-, 1-Hexin-1-yl-, 2-Hexin-1-yl-, 3-Hexin-1-yl-, 4-Hexin-1-yl-, 5-Hexin-1-yl-, 1-Hexin-3-yl-, 1-Hexin-4-yl-, 1-Hexin- 5-yl-, 2-Hexin-4-yl-, 2-Hexin-5-yl-, 3-Hexin-5-yl-, 3-Methyl-1-pentin-3-yl-, 4- Methyl-1-pentin-3-yl-, 3-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-Methyl-1-pentin-4-yl-, 4-Methyl- 2-pentin-4-yl-, 4-Methyl-2-pentin-1-yl-, 2,2-Dimethyl-3-butin-1-yl- oder 2-Ethyl-3- butin-1-yl-Gruppe.
Unter einer in vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein d-6-Alkanol, ein Phenyl-C-ι-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, ein C5-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl- C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl- Ci-3-alkanol oder ein Alkohol der Formel
R12-CO-O-(R13CR14)-OH,
in der
R12 eine Ci-8-Alkyl-, Cs-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe,
R13 ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R14 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellen,
zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Carboxygruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Ci-6-Alkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe oder eine Phenyl-Ci-3-alkoxygruppe wie die Benzyloxygruppe in Betracht.
Unter einer in vivo in eine Hydroxylgruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine mit einer Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der der Carbonsäureteil vorzugsweise eine d-7-Alkansäure, eine Phenyl- Ci-3-alkansäure, ein C3-9-Cycloalkylcarbonsäure, eine C5-7-Cycloalkencarbonsäure, eine C3-7-Alkensäure, eine Phenyl- C3-5-alkensäure, eine C3-7-Alkinsäure oder Phenyl-C3-5-alkinsäure, wobei einzelne Methylengruppen des Carbonsäurerestes durch Sauerstoffatome ersetzt sein können mit der Maßgabe, dass keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, zu verstehen.
Als bevorzugte von einer Hydroxylgruppe in vivo abspaltbare Reste kommen eine Cw-Acylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, n-Propionyl-, Isopropionyl-, n-Propanoyl-, n-Butanoyl-, n-Pentanoyl-, n-Hexanoyl- oder Cyclohexylcarbonylgruppe oder eine Benzoylgruppe sowie auch eine Methoxyacetyl-, 1-Methoxypropionyl-, 2-Methoxypropionyl- oder 2-Methoxy- ethoxyacetylgruppe in Betracht.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A, R4 und/oder R5 eine in vivo in eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe überführbare Gruppe enthält, stellen Prodrugs für diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen A, R4 und/oder R5 eine Carboxy- oder Hydroxylgruppe enthält.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-piperazin-1- carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (2) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(4-hydroxy-piperazin-1 -carbonyl)- 3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(3) (2S)-1 -(4-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl}- 2-methyl-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuredimethylamid
(4) 1 -(4-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl}-2- methyl-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester
(5) (2S)-1-(4-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}- 2-methyl-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylamid
(6) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [2,3']bipyridinyl-1-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(7) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-((2S)-2-pyrrolidin-1 - ylmethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(8) 1 -(4-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl}-2- methyl-benzoyl)-piperidin-2-carbonsäuremethylester
(9) (2f?)-1-(4-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrrolidin-1-yl}- 2-methyl-benzoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäureamid
(10) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1 -{4-[3-(butan-1 -sulfonylamino)- piperidin-1-carbonyl]-3-methyl-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
(11 ) 1 -(4-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl}-2- methyl-benzoyl)-piperidin-4-carbonsäureamid
(12) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(3-methyl-piperidin-1- carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (13) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(4-methyl-piperidin-1- carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(14) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1-{4-[3-(3-butyl-ureido)-piperidin-1- carbonyl]-3-methyl-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
(15) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-(dimethylcarbamoylmethyl-methyl- carbamoyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(16) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1-{4-[2-(4-dimethylamino-butyl)- piperidin-1-carbonyl]-3-methyl-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
(17) (2S,4f?)-1-(4-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrrolidin-1- yl}-2-methyl-benzoyl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester
(18) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-(R-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1- carbonyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(19) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-(3,5-dimethyl-piperidin-1- carbonyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(20) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(thiomorpholin-4- carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(21 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(2-methyl-morpholin-4- carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(22) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(1 -oxo-1 λ4-thiomorpholin- 4-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(23) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1 -{3-methyl-4-[2-(4-methyl-piperazin-1 - ylmethyl)-piperidin-1-carbonyl]-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid (24) 1 -(4-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl}-2- methyl-benzoyl)-piperidin-3-yl]essigsäuremethylester
(25) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-((2f?)-2-methoxymethyl-pyrrolidin- 1 -carbonyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(26) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(3-hydroxy-piperidin-1 -carbonyl)-3- methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(27) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-((2S)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1- carbonyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(28) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-((2S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin- 1-carbonyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(29) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(4-methoxy-piperidin-1 -carbonyl)- 3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(30) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1-{4-[2-(2-diethylamino-ethyl)-piperidin- 1 -carbonyl]-3-methyl-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
(31 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidin-1- carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(32) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(4-methyl-[1 ,4]diazepan- 1-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(33) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1 -{4-[2-(3-hydroxy-propyl)-piperidin-1 - carbonyl]-3-methyl-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
(34) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(piperidin-1-carbonyl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (35) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(2-methyl-piperidin-1 - carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(36) 1 -(4-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl}-2- methyl-benzoyl)-piperidin-3-carbonsäureamid
(37) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(4-hydroxy-piperidin-1 -carbonyl)-3- methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(38) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-(4-acetyl-piperazin-1-carbonyl)-3- methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(39) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-((2f?)-2- phenylaminomethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}- amid
(40) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(morpholin-4-carbonyl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(41 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(3-oxo-[1 ,4]diazepan-1- carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(42) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(2-methyl-5-phenyl- pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(43) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1 - carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(44) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(3,3-dimethyl-piperidin-1 - carbonyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(45) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(2-ethyl-piperidin-1 -carbonyl)-3- methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (46) 1 -(4-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrrolidin-1 -yl}-2- methyl-benzoyl)-piperidin-3-carbonsäureethylester
(47) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(thiazolidin-3-carbonyl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(48) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[1-(4-{2-[(ethyl-methyl-amino)-methyl]- piperidin-1-carbonyl}-3-methyl-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
(49) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(3,6-dihydro-2H-pyridin-1 - carbonyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(50) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1-{4-[2-(3-dimethylamino-propyl)- piperidin-1-carbonyl]-3-methyl-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
(51 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-(4-formyl-piperazin-1-carbonyl)-3- methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(52) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(2-piperidin-1 -ylmethyl- piperidin-1-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(53) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(azepan-1 -carbonyl)-3-methyl- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(54) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(5-oxo-[1 ,4]diazepan-1 - carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(55) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-(4-dimethylamino-piperidin-1- carbonyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(56) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(2-pyridin-2-yl-pyrrolidin- 1-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (57) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(2-pyridin-4-yl-pyrrolidin- 1-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(58) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-((2S)-2- phenylaminomethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}- amid
(59) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1- carbonyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(60) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1-{4-[3-(4-diethylamino-butyl)-piperidin- 1-carbonyl]-3-methyl-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
(61 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-(2-aminomethyl-piperidin-1- carbonyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(62) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-((2f?)-2-aminomethyl-pyrrolidin-1 - carbonyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(63) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(3-aminomethyl-piperidin-1 - carbonyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(64) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1-{4-[(2S)-2-(2-amino-ethyl)-pyrrolidin- 1 -carbonyl]-3-methyl-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
(65) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(4-methylamino-piperidin- 1-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(66) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(3-amino-pyrrolidin-1 -carbonyl)-3- methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(67) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1 -{4-[3-(2-amino-ethyl)-piperidin-1 - carbonyl]-3-methyl-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
(68) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-([1 ,4]diazepan-1 -carbonyl)-3- methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(69) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(4-methylaminomethyl- piperidin-1-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(70) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[4-(4-amino-4-methyl-piperidin-1 - carbonyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(71 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1 -{4-[2-(2-amino-ethyl)-piperidin-1 - carbonyl]-3-methyl-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
(72) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-(4-aminomethyl-piperidin-1- carbonyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(73) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1-{4-[4-(3-ethylamino-propyl)-piperidin- 1-carbonyl]-3-methyl-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
(74) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-(dimethylcarbamoylmethyl- carbamoyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(75) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-(1-dimethylcarbamoyl-2-methyl- propylcarbamoyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(76) δ-Brom-thiophen^-carbonsäure-ti-^-^arbamoylmethyl-carbamoyO-S- methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(77) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-(carbamoylmethyl-methyl- carbamoyl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(78) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(methyl- methylcarbamoylmethyl-carbamoyO-phenylJ-δ-oxo-pyrrolidin-S-ylJ-amid
(79) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-(cyclopropyl-methyl-carbamoyl)-3- methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(80) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1-{4-[(2-amino-ethyl)-ethyl-carbamoyl]- 3-methyl-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
(81 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1 -{3-methyl-4-[methyl-(2-methylamino- ethyl)-carbamoyl]-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
(82) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1-{4-[(3-amino-propyl)-ethyl- carbamoyl]-3-methyl-phenyl}-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
(83) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(84) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure[1-(2'-dimethylaminomethyl-biphenyl-4- yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]amid
(85) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure[1-(2'-dimethylaminomethyl-biphenyl-4- yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]amid
(86) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-5- oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
(87) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-5- oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
(88) 5-Brom-furan-2-carbonsäure-[1 -(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-5-oxo- pyrrolidin-3-yl]-amid
(89) 4-Brom-Λ/-[1-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- benzamid
(90) 4-Chlor-Λ/-[1-(2'-methansulfonyl-biphenyl-4-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- benzamid
(91 ) 4-Brom-Λ/-[1 -(2'-dimethylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3- yl]-benzamid
(92) 4-Chlor-Λ/-[1-(2'-dimethylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3- yl]-benzamid
(93) (f?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 - sulfonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(94) (f?)-5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1- sulfonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(95) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 - carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(96) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{4-allyl-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 - carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(97) 5-Ethinyl-thiophen-2-carbonsäure-{4-hydroxy-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 ■ carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(98) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxy-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 - carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(99) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-(2-hydroxy-ethyl)-1 -[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(100) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-(1 ,2-dihydroxy-ethyl)-1-[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(101 ) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-1-[3-methyl-4-(5,6,7,7a-tetrahydro-1 H- pyrrolo[1 ,2c]imidazol-3-yl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(102) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-(6,7-dihydro-5H- pyrrolo[1 ,2c]imidazol-3-yl)-3-methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(103) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[4-(2,5-dihydropyrrol-1-carbonyl)-3- methyl-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(104) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{4-methoxymethyl-1 -[3-methyl-4- (pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
(105) 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-{4-propyl-1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1- carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt von den oben genannten Verbindungen sind die Verbindungen:
(1 ), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (16), (17), (18), (20), (21 ), (23), (25), (27), (28), (29), (30), (31 ), (32), (33), (34), (37), (38), (39), (40), (41 ), (43), (46), (47), (48), (50), (51 ), (52), (53), (54), (56), (57), (58), (61 ), (62), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (71 ), (2), (79), (80), (81 ), (82), (83), (84), (85), (86), (87), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (103), (104), (105),
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt von den oben genannten Verbindungen sind die Verbindungen:
(7), (16), (18), (25), (27), (28), (30), (31 ), (33), (38), (39), (40), (41 ), (47), (51 ), (54), (58), (61 ), (62), (64), (83), (84), (85), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (104), (105),
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung ist, falls vorhanden, unter der Begriff "Isomere", "Stereoisomere", "Diastereomere", "Enantiomere", "chiral", "Racemat" oder "racemische Mischung" folgendes zu verstehen. Verbindungen der gleichen Summenformel, die sich in der Art oder Anordnung der Bindung ihrer Atome bzw. deren Konnektivität oder der räumlichen Anordnung der Atome im Molekül unterscheiden, werden "Isomere" genannt. Isomere, die sich bei gleicher Art und Weise der Konnektivität Ihrer Atome durch die räumliche Anordnung der Atome im Molekül unterscheiden und nicht deckungsgleich sind, werden "Stereoisomere" genannt. Stereoisomere, die sich nicht wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten, werden "Diastereomere" genannt, und Stereoisomere, die sich wie Bild und Spiegelbild zueinander verhalten, werden "Enantiomere" genannt. Bei Anwesenheit eines asymmetrischen Zentrums oder Atoms (auch Stereozentrum oder Chiralitätszentrum genannt), beispielsweise bei einem durch vier unterschiedliche Substituenten substituierten Kohlenstoffatom, hat das Molekül die Eigenschaft "chiral", und ein Paar von Enantiomeren ist möglich. Ein Enantiomer kann durch die absolute Konfiguration seines Stereozentrums charakterisiert werden. Die Beschreibung der absoluten Konfiguration geschieht mittels der Descriptoren (R) und (S), die durch die Anwendung der Sequenzregeln nach Cahn, Ingold und Prelog ermittelt werden, oder durch Beschreibung der Drehung der Ebene von polarisiertem Licht bei Wechselwirkung mit dem Molekül, die als rechtsdrehend oder linksdrehend (also entsprechend mit (+) oder (-) als Descriptor) bezeichnet wird. Eine chirale Verbindung kann sowohl als individuelles Enantiomer oder als Gemisch der entsprechenden Enantiomere vorliegen. Ein Gemisch, das gleiche Anteile beider Enantiomeren einer Verbindung enthält, wird "Racemat" oder "racemische Mischung" genannt.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000073_0001
wobei Z9 eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, und R3 bis R5 wie vorhin definiert sind:
1 ) Reduktion und nachfolgende Lactonisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000073_0002
wobei Z9 eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, und R3 bis R5 wie vorhin definiert sind:
Die Reduktion zur intermediären Hydroxy-Säure wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie
Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol oder XyIoI mit komplexen Hydriden wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid beispielsweise bei Temperaturen zwischen -80 und 250 0C, vorzugsweise jedoch zwischen -30 und 150 0C durchgeführt. Die anschließende Lactonisierung des Intermediats wird beispielsweise zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Dichloromethan, Chloroform, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan in Gegenwart eines Katalysators wie para- Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure oder sauren Ionenaustauscher gegebenenfalls in Gegenwart eines Trockenmittels wie Natriumsulfat, Magnesiumsulfat oder Molsieben, beispielsweise bei Temperaturen zwischen - 30 und 250 0C, vorzugsweise jedoch zwischen Temperaturen von 0 und 200 0C, durchgeführt. Beispielsweise kann diese Umsetzung wie beschrieben bei G. J. McGarvey, J. M. Williams, R. N. Hiner, Y. Matsubara, T. Oh J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4943-4952, durchgeführt werden.
2) (Sequentielle) Alkyierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000074_0001
wobei R3 wie vorhin definiert ist und Z10 eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, aber auch eine Acyl-Gruppe der Formel
O
in der B wie vorhin definiert ist, bedeuten kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
11
T-Z (V),
in der die Gruppe T die vorhin definierten Gruppen R4 oder R5 bedeutet, mit der Maßgabe, dass T nicht die Gruppe OR9 bedeuten kann, und Z11 eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein lod-, Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellt:
Die Alkyierung kann mit einem gleichen oder anderen Alkylierungsmittel der Formel (V) wiederholt werden, so dass α,α-disubstituierte Lactone der Verbindung (II) entstehen.
Die Alkylierungen können analog den unter (a) 1) i) b) beschriebenen Bedingungen oder wie beschrieben bei A. El Hadri, A. Ahbouabdellah, U. Thomet, R. Baur, R. Furtmüller, E. Sigel, W. Sieghart, R. H. Dodd, J. Med. Chem. 2002, 45, 2824-2831 , durchgeführt werden.
3) Nucleophile Substitution einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000075_0001
wobei Z12 eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein lod-, Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellt, und R4 und R5 wie vorhin definiert sind,
mit einer Verbindung beispielsweise aus der Gruppe Lithium-.Natrium-, Kaliumazid, Natrium-, Kaliumphthalimid, 4- Methoxybenzylamin, Benzylamin, 2,4-Dimethoxybenzylamin, Dibenzylamin, Kalium- oder Natriumcyanid, und anschließende Reduktion der so eingeführten Gruppe und Schutzgruppenmanipulation
Die nucleophile Substitution wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, XyIoI, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Tetralin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan oder aber Λ/-Ethyl- diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, /V-d-s-Alkylpiperidin,
Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 25O0C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 15O0C, gegebenenfalls zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Cäsiumcarbonat, Kalium-fe/t-butylat, Natrium-ethanolat, Kaliumhexamethyldisilazan, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt. Beispielsweise kann diese Umsetzung wie beschrieben bei R. N. Salvatore, A. S. Nagle, K. W. Jung, J. Org. Chem. 2002, 67, 674-683, durchgeführt werden. Die nachfolgende Reduktion des so eingeführten Stickstoff-Nucleophils wird beispielsweise analog wie unter (a) 1) beschrieben, durchgeführt.
Das so erhaltene Aminolacton wird beispielsweise durch literaturbekannte Verfahren mit einer Schutzgruppe versehen.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (VI) kann beispielsweise aus Malonsäuren wie beschrieben bei J.-L. Canet, A. Fadel, J. Salaun, J. Org. Chem. 1992, 57, 3463-3473, durchgeführt werden.
(c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000077_0001
in der A, X und R »1 W biisr. D R3 wie vorhin definiert sind:
Tandem-Michael-Addition-Lactamisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000077_0002
in der A, X, R1 und R2 wie vorhin definiert sind, mit Itaconsäure und eine sich gegebenenfalls anschließende Sequenz aus Veresterung, α-Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
τ1— z11 (ix).
in der T1 eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet und Z11 eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise ein lod-, Brom- oder Chloratom oder eine Tosylat-, Triflat- oder Mesylatgruppe, darstellt, und Deblockierung der Carbonsäure:
Die Tandem-Michael-Addition-Lactamisierung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 50 - 250 0C, vorzugsweise jedoch bei 80 - 200 0C, in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels oder
Lösungsmittelgemisches wie Wasser, Ethanol, Propanol, Butanol, Toluol, XyIoI,
Chlorbenzol, Tetralin, Diphenylether, mit Itaconsäure durchgeführt. Diese
Reaktion erlaubt die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) mit der Maßgabe, dass R3 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Eine sich gegebenenfalls anschließende Substitution wird vorbereitet durch eine Blockierung der Carbonsäurefunktion durch Veresterung nach literaturbekannten Verfahren.
Die Alkylierung kann analog den unter (a) 1 ) i) b) beschriebenen Bedingungen oder wie beschrieben bei X.-H. Jiang, Y.-L. Song, Y.-Q. Long, Bioorg. Med.
Chem. Lett. 2004, 14, 3675-3678, durchgeführt werden.
Die Deblockierung der veresterten Carbonsäure nach literatur-bekannten
Verfahren ermöglicht die Herstellung von α-subsitutierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel(VII), in der R3 dann auch eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet.
(d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000078_0001
in der A, X und R »1 w b.is^ D R5 wie vorhin definiert sind:
1 ) Übergangsmetallkatalysierte Kupplungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000079_0001
in der A, X, R1 und R2 wie vorhin definiert sind und Z1 ein Chlor-, Bromoder lodatom oder eine Triflatgruppe darstellen, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000079_0002
in der R3 bis R5 wie vorhin definiert sind und Z15 eine Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion darstellt, und nachfolgende Deblockierung der Hydroxyfunktion:
Die Kupplungsreaktion kann beispielsweise analog den unter (a) 1 ) a) ii) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Deblockierung der Hydroxyfunktion kann nach literatur-bekannten
Verfahren durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Xl) können nach literaturbekannten
Verfahren wie bespielsweise der Sandmeyer-Reaktion aus den korrespondierenden Aminen der allgemeinen Formel (VIII) hergestellt werden.
(e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000080_0001
in der A, X und R1 bis R5 wie vorhin definiert sind und Z13 eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, aber auch eine Acyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000080_0002
in der B wie vorhin definiert ist, bedeuten kann:
Lewissäure-assistierte Lacton-Öffnung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000080_0003
in der R3 bis R5 wie vorhin definiert sind und Z13 eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt, die nachfolgend nach literaturbekannten Verfahren abgespalten werden kann, aber auch eine Acyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000081_0001
in der B wie vorhin definiert ist, bedeuten kann,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000081_0002
in der A, X, R1 und R2 wie vorhin definiert sind:
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) wird mit einer Organoaluminium- Verbindung wie beispielsweise Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Tripropylaluminium, Triisobutylaluminium, Tributylaluminium, Triphenylaluminium in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan, Toluol, XyIoI, Benzol, Hexan, Cyclohexan, Heptan,
Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -100 bis 100 0C, vorzugsweise jedoch zwischen -80 und 80 0C, aktiviert und mit dem Lacton der allgemeinen Formel (XIV) umgesetzt.
(f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000082_0001
in der A, X und R »1 w b.is^ D R5 wie vorhin definiert sind:
1 ) Nucleophile Ringöffnung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000082_0002
in der A, X, R1 und R2 wie vorhin definiert sind,
mit einem Alkalisalz der Verbindung R9OH, in dem R9 wie vorhin definiert ist :
Die nucleophile Ringöffnung des Carbamats zum freien Amin wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Heptan, Benzol, Toluol, XyIoI, Glykol, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Λ/-Methylpyrrolidinon, Dimethylformamid mit dem Lithium-, Natrium- oder Kalium-Salz der Verbindung R9OH beispielsweise bei Temperaturen zwischen -30 und 250 0C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 150 0C, durchgeführt.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel (XVI) kann beispielsweise wie beschrieben bei T. Kametani, Y. Kigawa, M. lhara, Tetrahedron. 1979, 35, 313- 316, durchgeführt werden.
2) Säureabbau-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000083_0001
in der A, X, R1 bis R3 wie vorhin definiert sind:
Die Carbonsäuren werden durch literatur-bekannte Verfahren in beispielsweise aktivierte Carbonylamide oder Carbonylazide überführt. Durch eine
Umlagerungsreaktion (beispielsweise eine Hofmann- , Lossen- oder Curtius- Umlagerung) werden diese Intermediate in Isocyanate umgewandelt. Die so entstandenen Isocyanate werden durch Reaktion mit einem Alkohol in die üblichen als Schutzgruppe für die Aminfunktion dienenden Carbamate überführt.
Diese Carbamat-Schutzgruppen werden nachfolgend nach literatur-bekannten Verfahren abgespalten und setzen das Amin der Formel (XV) frei. Die Isocycanate können gebenenfalls auch unter Einwirkung von wässriger Säure direkt in das Amin der Formel (XV) überführt werden.
Die Bildung der aktivierten Carbonsäurederivate kann beispielsweise durch Aktivierung der vorgenannten Carbonsäuren der Formel (VII) als Carbonylhalogenide oder als unsymmetrische Anhydride und nachfolgender Reaktion mit Lithium-, Natrium-, Kaliumazid oder Hydrazin oder Hydroxyl-Amin in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Aceton, Butanon, Wasser, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, XyIoI, Chlorbenzol, Acetonitril, Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Λ/-Ethyl- diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin, Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin bei Temperaturen zwischen -80 und 250 0C, vorzugsweise jedoch zwischen -30 und 150 0C, durchgeführt werden.
Die Säureabbau-Reaktion (i.e. Umlagerung zum Isocyanat und Carbamat- Bildung) ausgehend von der Carbonsäure der Formel (VII) wird zweckmäßigerweise mit Diphenylphosphorylazid und einer Base wie beispielsweise Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ci-5-Alkylmorpholin,
Λ/-Ci-5-Alkylpiperidin, Λ/-Ci-5-Alkylpyrrolidin, Triethylamin, Pyridin, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, XyIoI, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylformamid, Λ/-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan bei Temperaturen zwischen -30 und 250 0C, vorzugsweise jedoch zwischen 0 und 200 0C, in Gegenwart eines Alkohols wie beispielsweise tert.-Butanol, Benzylalkohol, para-Methoxybenzylalkohol, Fluorenylmethanol durchgeführt. Diese Carbamat-Schutzgruppen werden nachfolgend nach literatur-bekannten Verfahren abgespalten und setzen das Amin der Formel (XV) frei.
3) Mitsunobu-Cyclodehydratisierung und nachfolgende Schutzgruppen- Abspaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000084_0001
in der A, X und R1 bis R5 wie vorhin definiert sind und Z14 eine Schutzgruppe für die Aminofunktion bedeutet:
Die Lactamisierung unter Mitsunubo-Bedingungen wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, XyIoI, Acetonitril in der Gegenwart von Phosphinen wie zum Beispiel Triphenylphosphin, Tributylphosphin mit Dialkylazodicarboxylaten wie beispielsweise Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat, Di(tert.-butyl)azodicarboxylat, beispielsweise bei einer Temperatur von -50 bis 200 0C, vorzugsweise jedoch zwischen -20 und 150 0C, durchgeführt.
Die anschließende Deblockierung der Amino-Funktion kann nach literaturbeschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
4) Aktivierung, nucleophile Substitution und Reduktion der so eingeführten Gruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000085_0001
in der A, X und R1 bis R5 wie vorhin definiert sind, und nucleophile Substitution
mit einer Verbindung beispielsweise aus der Gruppe Lithium-.Natrium-, Kaliumazid, Natrium-, Kaliumphthalimid, 4- Methoxybenzylamin, Benzylamin, 2,4-Dimethoxybenzylamin, Dibenzylamin, Kalium- oder Natriumcyanid,
und anschließende Reduktion der so eingeführten Stickstoff-haltigen Gruppe:
Die Aktivierung der Alkohol-Funktion einer Verbindung der Formel (X) wird nach literatur-bekannten Verfahren wie zum Beispiel Umwandlung in eine Chlor-, Brom-, lodgruppe oder Überführung in eine nucleofuge
Gruppe wie zum Beispiel Mesylat, Triflat- oder Tosylat durchgeführt. Die nucleophile Substitution mit einem Stickstoff-Nucleophil und die nachfolgende Reduktion des so eingeführten Stickstoff-Nucleophils wird beispielsweise analog wie unter (f) 3) beschrieben, durchgeführt.
5) Reduktion der aliphatischen Nitrogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000086_0001
(XVIII),
in der A, X, R1 und R2 wie vorhin definiert sind:
Die Reduktion der Nitrogruppe wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol, Propanol, Butanol, Wasser in Gegenwart von Übergangsmetallsalzen wie zum Beispiel Nickel(ll)chlorid oder Cobalt(ll)chlorid mit einem Reduktionsmittel wie zum Beispiel Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, beispielsweise bei einer Temperatur von -8O0C bis 150 0C, vorzugsweise jedoch zwischen -20 und 100 0C, durchgeführt. Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) können analog den unter (c) beschriebenen Bedingungen durch eine Tandem-Michael-Addition-
Lactamisierung aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) durch Reaktion mit beispielsweise 3-Nitro-but-3-ensäuremethylester hergestellt werden. (g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000087_0001
in der A, X, B und R >1 u b:is-. o R5 wie vorhin definiert sind:
1 ) Mitsunobu-Cyclodehydratisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000087_0002
in der A, X, B und R1 bis R5 wie vorhin definiert sind:
Die Lactamisierung unter Mitsunobu-Bedingungen wird beispielsweise analog wie unter (e) 3) beschrieben, durchgeführt.
2) Reduktion der aromatischen Nitrogruppe, nachfolgende Umwandlung der so freigelegten Aminogruppe in den wie vorhin definierten Rest A und Schutzgruppenabspaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000088_0001
in der A, X und R1 bis R3 wie vorhin definiert sind und Z16 eine Schutzgruppe für die Aminofunktion bedeutet,
durch (sequentielle) Alkylierung analog der (a) 1 ) i) b) beschriebenen Bedingungen, durch Mono-Hydroxylierung mit Oxaziridinen des Davis- Typs und gegebenenfalls nachfolgender Veretherung oder durch Aldol-Reaktion mit Aldehyden der allgemeinen Formel
,4
RM
O H
(XXI),
in der R4 wie vorhin definiert ist, wobei die Hydroxy-Gruppe als R4-Rest ausgeschlossen ist.
hergestellt werden.
Die Alkyierung kann mit einem gleichen oder anderen Alkylierungsmittel wiederholt werden, so dass α,α-disubstituierte Lactame der Verbindung (XVIII) entstehen. Bei der Alkylierung, Mono-Hydroxylierung und der Aldol-Reaktion kann das Lactam der allgemeinen Formel (XX) jeweils analog der unter (a) 1 ) i) b) beschriebenen Bedingungen deprotoniert und mit einem Elektrophil wie z.B. einem Oxaziridin (beispielsweisel Phenylsulfonyloxaziridin oder Camphersulfonyloxaziridin) oder einen Aldehyd der allgemeinen Formel (XXI) umgesetzt werden. 3) Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000089_0001
in der A, X, R1 bis R5 wie vorhin definiert sind, mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
Figure imgf000089_0002
in der B wie vorhin definiert ist und Q eine Hydroxy- oder Ci-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe darstellt.
Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid, Natronlauge oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 16O0C, durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, beispielsweise in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Λ/./V-Dicyclohexylcarbodiimid, Λ/,Λ/'-Dicyclohexylcarbodiimid/Λ/-Hydroxysuccinimid oder 1 -Hydroxy-benztriazol, Λ/./V-Carbonyldiimidazol, N, N -Carbonylditriazol, O-(Benzotriazol-1 -yl)- Λ/,Λ/,Λ/',Λ/I-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/Λ/-Methylmorpholin, O-(Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,/V,Λ/I-tetramethyl-uroniumtetrafluorborat/Λ/- Ethyldiisopropylamin, O-Pentafluorophenyl-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/-tetramethyluronium- hexafluorophosphat/Triethylamin, Λ/./V-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 16O0C, durchgeführt werden.
Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 beschrieben.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, fe/t-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert - Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, fe/t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von lodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 5O0C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid,
Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen -35 und -250C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines fe/t-Butyl- oder fe/t-Butoxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n- Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 5O0C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1 ,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin)-rhodium(l)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 7O0C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und ENeI E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)- Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gegebenenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa- hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor Xl und Faktor XII.
Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik:
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen
Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p- Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC50 berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material:
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei
Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 IU/mg, Endkonzentration: 7 IU/ml pro Reaktionsansatz
Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mMol/l (1 KM) pro Reaktionsansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.003, 0.001 μMol/l Durchführung: 10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 370C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 370C gemessen.
Auswertung: 1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC5O durch Interpolation des X-Wertes
(Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.
Alle getesteten Verbindungen zeigten IC5o-Werte, die kleiner als 100 μmol/L sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung und der schweren Sepsis, der Verhinderung und Prophylaxe der DVT in Patienten mit Exacerbation der COPD, der Behandlung der ulcerativen Colitis, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P2T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan
Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden RrWerte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten RrWerte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten RrWerte wurden unter Verwendung von DC- Fertigplatten RP-8 F254s (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren- /Diastereomerengemische handelt.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: Boc fe/t-Butoxycarbonyl
DCC Λ/,Λ/-Dicyclohexylcarbodiimid
DIPEA Λ/-Ethyl-diisopropylamin
DMSO Dimethylsulfoxid DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid
DPPA Diphenylphosphorylazid ges. gesättigt i. Vak. im Vakuum konz. Konzentriert NMM Λ/-Methyl-morpholin
NMP Λ/-Methyl-pyrrolidin-2-on o Ortho
PfTU O-Pentafluorophenyl-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/-tetramethyluronium- hexafluorophosphat PPA Propanphosphonsäurecycloanhydrid quant. quantitativ
Rf Retentionsfaktor
Rt Retentionszeit rac. Racemisch TBTU O-(Benzotriazol-1 -yl)-Λ/,Λ/,Λ/\ΛMetramethyluroniumtetrafluorborat
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran tert. tertiär ∑ Ausbeute über alle analog durchgeführten beschriebenen Stufen
Die HPLC/MS-Daten für die Beispiele 2 bis 82 wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:
Waters ZQ2000 Massenspektrometer (Massenbereich: 120-1000 m/z), HP1100 HPLC + DAD, Gilson 215 Autosampier Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.10% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.0 95 5 1.00
0.4 95 5 1.00
4.0 2 98 1.00
4.35 2 98 1.00
4.5 95 5 1.00
Als stationäre Phase diente eine Säule XTerra®, MS Cis 3.5 μm, 4.6 mm x 50 mm (Säulentemperatur: konstant bei 4O0C).
Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-500 nm.
Die HPLC-Daten für alle anderen Beispiele wurden unter den folgenden Bedingungen erzeugt:
Waters ZMD, Alliance 2695 HPLC, Waters 2700 Autosampier, Waters 2996 Diodenarraydetektor Als mobile Phase wurde eingesetzt: A: Wasser mit 0.10% TFA B: Acetonitril mit 0.10% TFA
Zeit in min %A %B Flussrate in ml/min
0.0 95 5 1.00
0.1 95 5 1.00
3.1 2 98 1.00
4.5 2 98 1.00
5.0 95 5 1.00
Als stationäre Phase diente eine Säule XTerra®, MS Ci8 2.5 μm, 4.6 mm x 30 mm (Säulentemperatur: konstant bei 250C). Die Diodenarraydetektion erfolgte im Wellenlängenbereich 210-300 nm.
Beispiel 1
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1 -[3-methyl-4-(3-oxo-piperazin-1 -carbonyl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
Figure imgf000100_0001
(a) 4-Amino-2-methyl-benzoesäuremethylester
15 g (78 mmol) 4-Acetamido-2-methyl-benzoesäure werden in 150 ml Methanol suspendiert und mit 11.2 ml (210 mmol) konz. Schwefelsäure versetzt. Man erhitzt für drei Stunden unter Rückfluß. Anschließend enfernt man im Vakuum überschüssiges Methanol. Der Rückstand wird auf Eiswasser gegossen, mit 5 N Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Ausbeute: quantitativ Rt-Wert: 2.0 min C9H11NO2 (165.19)
Massenspektrum: (M+H)+ = 166
(b) 1-(4-Methoxycarbonyl-3-methyl-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure 10 g (60.5 mmol) 4-Amino-2-methyl-benzoesäuremethylester und 7.9 g (60.5 mmol) Itaconsäure werden in 50 ml XyIoI suspendiert und sieben Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab und engt zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Methanol suspendiert. Man filtriert den nichtgelösten Feststoff ab und trocknet zur Gewichtskonstanz. Ausbeute: 6.9 g (42 %) Rt-Wert: 2.53 min
Figure imgf000101_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 278
(c) 4-(4-tert.-butoxycarbonylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl- benzoesäuremethylester
3 g (70%ig, 7.6 mmol) 1-(4-Methoxycarbonyl-3-methyl-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin- 3-carbonsäure werden in 105 ml tert.-Butanol suspendiert, mit 1.05 ml (7.6 mmol) Triethylamin und anschließend mit 1.7 ml (7.6 mmol) DPPA versetzt. Die Mischung wird fünf Stunden unter Rückfluß, dann 2 Tage bei Raumtemperatur, gerührt. Man engt zur Trockene ein und reinigt den Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Isopropanol 95:5) Ausbeute: 2.38 g (75%ig, 68 % korrigierte Ausbeute) Rt-Wert: 3.02 min
Figure imgf000101_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 349
(d) 4-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-benzoesäuremethylester- Trifluoracetat 1.9 g (75%ig, 5.5 mmol) 4-(4-tert.-butoxycarbonylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2- methyl-benzoesäuremethylester werden in 25 ml Dichlormethan gelöst und mit 4.4 ml TFA versetzt. Man rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur, engt dann zur Trockene ein und reinigt den Rückstand chromatographisch an Kieselgel (Eluens: Gradient Dichlormethan/Isopropanol/Ammoniak 90:10:0.2 - Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 50:50:0.4). Ausbeute: quantitativ Rt-Wert: 2.0 min
Figure imgf000101_0003
Massenspektrum: (M+H)+ = 249
(e) 4-(4-r(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-aminol-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2- methyl-benzoesäuremethylester
1.1 g (5.3 mmol) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure werden in 10 ml DMF mit 4.2 ml (38.2 mmol) NMM und 1.7 g (5.2 mmol) TBTU versetzt und anschließend unter Stickstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Dann werden 2.5 g (5.2 mmol) 4-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl- benzoesäuremethylester-Trifuoracetat in 10 ml DMF gelöst zugefügt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird zweimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und i. Vak. vollständig eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Eluens: Petrolether/Ethylacetat 3:2). Ausbeute: 1.6 g (70 %) Rt-Wert: 3.17 min Ci8H17BrN2θ4S(437.31 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 437/439 (Bromisotope)
(f) 4-(4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-aminol-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2- methyl-benzoesäure
1.98 g (4.54 mmol) 4-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl}-2-methyl-benzoesäuremethylester werden in 10 ml Ethanol suspendiert , mit 8.1 ml (27 mmol) wässriger 8%iger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man engt die Mischung auf ein Drittel des Volumens ein und versetzt mit Wasser, Ethylacetat und gibt 2 N Salzsäure zu, bis ein pH-Wert von 5 erreicht wird. Man extrahiert die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Eluens: Gradient Dichlormethan/Isopropanol 9:1 - 0:100). Ausbeute: 160 mg (8 %) Rt-Wert: 2.81 min Ci7H15BrN2O4S (423.28)
Massenspektrum: (M+H)+ = 423/425 (Bromisotope)
(g) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1-r3-methyl-4-(3-oxo-piperazin-1- carbonyl)-phenyll-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-{4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]- 2-oxo-pyrrolidin-1-yl}-2-methyl-benzoesäure und Piperazin-2-on mit TBTU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch Chromatographie (Kieselgel, Eluens: Dichlormethan/Isopropanol 95:5). Ausbeute: 84 %
RrWert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Isopropanol 9:1 ) C2IH2IBrN4O4S (505.39) Massenspektrum: (M+H)+ = 505/507 (Bromisotope)
Analog wurden folgenden Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
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Figure imgf000112_0001
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Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Beispiel 84
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-[1-(2'-dimethylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-5- oxo-pyrrolidin-3-yl]-amid
Figure imgf000120_0001
(a) 1-(4-Brom-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-Bromanilin und Itaconsäure.
Ausbeute: 98 %
Rt-Wert: 4.07 min
CnH10BrNO3 (284.11 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 284/286 (Bromisotope)
(b) ri-(4-Brom-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yll-carbaminsäure-tert-butylester Hergestellt analog Beispiel 1c aus 1-(4-Brom-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure, tert.-Butanol und DPPA. Ausbeute: 60% Rt-Wert: 4.90 min
Figure imgf000120_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 355/357 (Bromisotope)
(c) ri .(3'-Dimethylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yll- carbaminsäure-tert-butylester
525 mg (1.48 mmol) [1-(4-Brom-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure- tert-butylester werden in 30 ml Toluol und 5 ml Wasser gelöst und mit 318 mg (1.77 mmol) 2-(Λ/,Λ/-Dimethylaminomethyl)phenylboronsäure, 48 mg (0.15 mmol) Tetrabutylammoniumbromid und 314 mg (2.96 mmol) Kaliumcarbonat versetzt, zum Schluß werden 173 mg (0.15 mmol)
Tetrakis(triphenylphosphin)Palladium(0) zugegeben. Die Reaktionslösung wird für 90 Minuten bei 400 Watt in der Mikrowelle auf Rückfluß erhitzt. Anschließend gibt man nochmals 330 mg (1.84 mmol) 2-(N1N-
Dimethylaminomethyl)phenylboronsäure zu und erwärmt für eine Stunde bei 400 Watt in der Mikrowelle. Die Reaktionslösung wird i.Vak. bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mittels Reversed Phase Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 130 mg (21%) Rt-Wert: 4.17 min
Figure imgf000121_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 410
(d) 4-Amino-1-(2'-dimethylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-pyrrolidin-2-on- dihvdrochlorid
130 mg (0.32 mmol) [1 ,(3'-Dimethylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-5-oxo-pyrrolidin-
3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester werden in 5 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4
M) gelöst, für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bis zur Trockene am Rotationsverdampfer eingeengt.
Ausbeute: quantitativ
Rt-Wert: 3.08 min
Ci9H23N3O x 2 HCl (382.33)
Figure imgf000121_0002
) Massenspektrum: (M+H)+ = 310
(e) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäureri-(2'-dimethylaminomethyl-biphenyl-4- yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yllamid
Hergestellt aus 4-Amino-1 -(2'-dimethylaminomethyl-biphenyl-4-yl)-pyrrolidin-2- on-dihydrochlorid, TBTU, NMM und 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure analog Beispiel 1g. Die Reinigung erfolgt mittels Reversed Phase Chromatographie. Ausbeute: 34 % Rt-Wert :4.27 min C24H24BrN3O4S x C2HF3O2 (612.46)
C24H24BrN3O4S (498.45)
Massenspektrum: (M+H)+ = 498/500 (Bromisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Beispiel 93
(f?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{1-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)- phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid
Figure imgf000124_0001
(a) 4-Acetylamino-2-methyl-benzolsulfonylchlorid /V-m-Tolylacetamid (1 ,0 g; 6,7 mmol) werden portionsweise in 2,2 ml Chlorsulfonsäure eingetragen. Diese Mischung wird für 2 Stunden auf 6O0C erwärmt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Man extrahiert dreimal mit Ethylacetat, trocknet die vereinten organischen Phasen mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Es bleibt ein gelbes Öl zurück. Ausbeute: 1.47 g (89 %)
RrWert: 0,62 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 9:1 )
C9H10NO3S (247.70)
Massenspektrum: (M+H)+ = 247/249 (Chlorisotope)
(b) A/-r3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-phenvH-acetamid
Man suspendiert 1 ,45 g 4-Acetylamino-2-methyl-benzolsulfonylchlorid (5,85 mmol) bei O0C in 19 ml Natronlauge (1 M) und tropft anschließend 0,51 ml Pyrrolidin (6,47 mmol), gelöst in 9 ml Aceton innerhalb einer halben Stunde zu. Die Lösung wird über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit Salzsäure (2 M) angesäuert. Man extrahiert die Suspension zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein braunes Öl zurück. Ausbeute: 1.25 g (76 %) RrWert: 0,56 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 9:1 )
Figure imgf000124_0002
Massenspektrum: (M+H)+ = 283
(c) 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-phenylamin
Man löst 0,6 g Λ/-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-phenyl]-acetamid (2,13 mmol) in 5 ml Ethanol und gibt anschließend 10 ml Salzsäure (6 N) bei Raumtemperatur zu. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden nacheinander mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan reextrahiert und mit der schon vorhandenen Dichlormethan-Phase vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält ein gelbes Öl, das langsam auskristallisiert. Ausbeute: 430 mg (84 %)
RrWert: 0,80 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol 9:1 ) CnH16N2O2S (240.32)
Massenspektrum: (M+H)+ = 241
(d) (f?)-(2-Hvdroxy-1-(r3-methyl-4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-phenylcarbamoyll- methvD-ethvD-carbaminsäurebenzylester Man löst 500 mg 3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-phenylamin (2,08 mmol) in 40 ml Dichlormethan und tropft bei O0C langsam 1 ,04 ml Trimethylaluminium in Toluol (2 M, 2,08 mmol) zu. Nach 15 Minuten gibt man eine Lösung von 489 mg (f?)-(5-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-carbaminsäurebenzylester in 20 ml Dichlormethan zu und rührt drei Tage bei Raumtemperatur. Anschließend wird die Mischung zur Trockene eingeengt und mit 100 ml Salzsäure (0,5 N) aufgenommen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Reversed-Phase-HPLC gereinigt. Ausbeute: 210 mg (21 %) Rt-Wert: 4.45 min
C23H29N3O6S (475.56) Massenspektrum: (M+H)+ = 476
(e) (f?H1-r3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-phenyll-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)- carbaminsäurebenzylester
Man löst 210 mg (f?)-2-Hydroxy-1-{[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)- phenylcarbamoyl]-methyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester (442 μmol) in 5 ml THF und tropft eine Lösung aus 203 mg Di-tert.-butylazodicarboxylat (883 μmol) und 220 μl Tributylphosphin (883 μmol) in 5 ml THF zu. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockene eingeengt, mit TFA angesäuert und mittels Reversed-Phase-HPLC gereinigt. Ausbeute: 48 mg (24 %) Rt-Wert: 4.88 min
C23H27N3O5S (457.54) Massenspektrum: (M+H)+ = 458
(f) (f?)-4-Amino-1-r3-methyl-4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-phenyll-pyrrolidin-2-on 45 mg (98 μmol) (f?)-{1-[3-Methyl-4-(pyrrolidin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-oxo- pyrrolidin-3-yl}-carbaminsäurebenzylester werden in 10 ml Methanol gelöst, mit
25 mg Palladium auf Kohle versetzt und in einer Parr-Apparatur bei 3 bar
Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur 8 Stunden lang hydriert.
Die Mischung wird vom Katalysator abfiltriert und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: quantitativ
Rt-Wert: 3.50 min
Figure imgf000126_0001
)
(g) (f?)-5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-(1-r3-methyl-4-(pyrrolidin-1- sulfonyl)-phenyll-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure und (f?)-4-
Amino-1 -[3-methyl-4-(pyrrolidin-1 -sulfonyl)-phenyl]-pyrrolidin-2-on mit TBTU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch Reversed-Phase- Chromatographie.
Ausbeute: 40%
Rt-Wert: 4.96 min
C20H22BrN3O4S2 (512.44)
Massenspektrum: (M+H)+ = 512/514 (Bromisotope)
Analog wurde folgende Verbindung hergestellt:
Figure imgf000127_0002
Beispiel 97
5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-{(3f?)-1-[3-methyl-4-((2S)-2-pyrrolidin-1- ylmethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl}-amid (als Trifluoracetat-Salz)
Figure imgf000127_0001
(a) 4-Benzylamino-2-methyl-benzoesäure-fe/t-butylester 4-Brom-2-methyl-benzoesäure-tert.-butylester (12 g; 43.4 mmol), Cäsiumcarbonat (21.2 g, 65 mmol), Palladium(ll)-acetat (1 g, 4.45 mmol) und BINAP (2.37 g, 4.40 mmol) werden unter Stickstoff-Athmosphäre in 150 ml Toluol suspendiert und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Benzylamin (5.7 ml, 52.1 mmol) zugetropft und die Mischung für zwei Tage auf 1000C erwärmt. Anschließend wird die Mischung abgekühlt, vom Angelösten filtriert und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird chromatographisch (Silicagel, Petrolether/Ethylacetat 98:2) gereinigt. Man erhält weisse Kristalle. Ausbeute: 10.15 g (79 %)
RrWert: 0,62 (Kieselgel, Petrolether/Ethylacetat 1 :1 )
Figure imgf000128_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 298
(b) 4-Amino-2-methyl-benzoesäure-fe/t-butylester
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 93 f aus 4-Benzylamino-benzoesäure- fe/t-butylester durch katalytische Hydrierung in Ethanol. Ausbeute: 82 %
RrWert: 0,72 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 50:1 )
Figure imgf000128_0002
Massenspektrum: (M+H-C(CH3)3)+ = 152
(c) (f?)-4-(3-Benzyloxycarbonylamino-4-hvdroxy-butyrylamino)-2-methyl- benzoesäure-fe/t-butylester
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 93 d aus 4-Amino-benzoesäure-fe/t- butylester und (f?)-(5-Oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-carbaminsäurebenzylester durch Reaktion mit Trimethylaluminium in Dichlormethan; Ausbeute: 28 %
Rt-Wert: 3.15 min
C24H30N2O6 (442.51 )
Massenspektrum: (M+H)+ = 443 (d) (f?)-4-(4-Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl- benzoesäure-fe/t-butylester
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 93 e aus (f?)-4-(3- Benzyloxycarbonylamino-4-hydroxy-butyrylamino)-2-methyl-benzoesäure-te/if.' butylester. Ausbeute: 80 % Rt-Wert: 3.45 min C24H28N2O5 (424.49) Massenspektrum: (M+H)+ = 425
(e) (f?)-4-(4-Amino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-benzoesäure-te/if.- butylester
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 93 f aus (f?)-4-(4- Benzyloxycarbonylamino-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-benzoesäure-fe/t- butylester durch katalytische Hydrierung.
Ausbeute: 74 %
Rt-Wert: 2.44 min
Figure imgf000129_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 291
(f) (f?)-4-r(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-aminol-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2- methyl-benzoesäure-fe/t-butylester
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 93 g aus (f?)-4-(4-Amino-2-oxo- pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-benzoesäure-fe/t-butylester und 5-Brom-thiophen-2- carbonsäure.
Ausbeute: 81 %
Rt-Wert: 3.51 min
C2IH23BrN2O4S (479.39) Massenspektrum: (M-H)" = 477/479 (Brom-Isotope)
(g) (f?)-4-r(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-aminol-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2- methyl-benzoesäure (f?)-4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl- benzoesäure-fe/t-butylester (96 mg; 200 μmol) weren in 1 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 1 ,5 Stunden bei Raumtemperatur und engt dann zur Trockene ein. Man erhält gelbliche Kristalle.
Ausbeute: 86 mg (quantitativ) Rt-Wert: 4.39 min Ci7H15BrN2O4S (423.28)
(h) 5-Brom-thiophen-2-carbonsäure-((3f?)-1-r3-methyl-4-((2S)-2-pyrrolidin-1- ylmethyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyll-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-amid (als
Trifluoracetat-Salz)
Hergestellt analog Beispiel 1e aus (f?)-4-[(5-Brom-thiophen-2-carbonyl)-amino]-
2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-benzoesäure und (S)-1-(2-Pyrrolidinylmethyl)- Pyrrolidin mit TBTU und NMM in DMF und anschließender Reinigung durch
Reversed-Phase-Chromatographie.
Ausbeute: 62 %
Rt-Wert: 4.23 min
C26H3IBrN4O3S (559.53) Massenspektrum: (M+H)+ = 559/561 (Bromisotope)
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel
Figure imgf000132_0001
dadurch gekennzeichnet, dass
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, d-s-Alkyloxy-d-s-alkyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, 1 ,1- Diphenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-Ci-s-alkyl-, Phenylamino-Ci-3-alkyl-,
Ci-δ-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, N- (Cs-β-CycloalkyO-Ci-s-alkylamino-Ci-s-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Λ/^Ci-s-AlkylcarbonylJ-Ci-s-alkylamino- Ci-3-alkyl-, Carboxy-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl-, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-Ci-s-alkyl-, Di- (Ci-s-alkyO-aminocarbonyl-C-i-s-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-Ci-s-alkyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonylamino- Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylcarbonylamino-Ci-s-alkyl-,
Ci-s-Alkylsulfonylamino-Ci-s-alkyl-, Aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonylamino-C-i-s-alkyl-, Ci-5-Alkylsulfonylamino, d-5- alkylaminocarbonylamino, Carboxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-Ci-3- alkyl)-Ci-5-alkylaminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminocarbonyl-Ci-3-alkylaminocarbonyl- , Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-, Trifluormethylcarbonylamino-,
A/-(Ci-3-Alkyl)-piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl- oder d-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zur voranstehend genannten gegebenenfalls substituierten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7- gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl, Ci- 5-alkoxy-Ci-3-alkyl, Amino-Ci-3-alkyl-, C-i-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di-
(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- d-3-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-C-i-s-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-,
Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige
Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-5-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-,
C2-3-Alkinyl-, oder C3-6-Cycloalkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der Ci-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Hydroxy- Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkoxy-Ci-s-alkyl-, Benzyloxy-Ci-3-alkyl-,
Amino-C-ι-3-alkyl-, C-i-s-Alkylamino-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino- Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Ci-s-Alkyloxycarbonylamino-Ci-s-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino-
Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylamino-carbonyl-,
Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-3-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-Ci-3- alkyl)-Ci-5-alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000135_0001
die jeweils an einem Kohlenstoffatom durch eine d-3-Alkyl-, d-3-Alkyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, d-s-Alkyloxycarbonylamino-Ci-s-alkyl-, Ci-3-alkyl- sulfonyl-, Ci-s-alkyl-sulfonyl-Ci-s-alkyl-, Aminosulfonyl, Ci-3-alkylsulfonyl-Ci.
3-alkyl, Ci-s-alkylsulfonylamino-Ci-s-alkyl, Ci-3-alkylsulfonylamino, Ci-3- alkylcarbonylamino-C-ι-3-alkyl-, Ci-3-alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-C-ι-3- alkyl-, Ci-s-alkoxy-Ci-s-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- Ci-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-Ci-3-alkyl-, Piperazinyl-Ci-3-alkyl-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)- piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (Ci-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und wobei m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder
Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der
Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-,
Ci-5-Al kyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Al- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C^β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, d-s-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/^Ci-s-AlkylsulfonylJ-Ci-s-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der
Figure imgf000137_0001
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -
NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine
Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-
Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R7)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8)- oder -S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8)- oder -N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR9-Gruppen definiert sein können, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R7)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8)- oder - S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-β- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8)-, - N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein können,
wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder d-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- d-5-alkyl, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl, d-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)- aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-,
Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine Ci-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl,
Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer d-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-,
Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, A/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste
R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
R7 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Formyl-, eine Ci-5-Alkyl-, Ci-5-Alkylcarbonyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-5-Alkylgruppe bedeutet,
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Ci-5-alkyloxycarbonylamino-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der
Figure imgf000142_0001
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder -
NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- C-ι-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine
Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R7)-Gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2- Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8)- oder -S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8)- oder -N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
1> l> YJ1*' i> -R0 -R0
N ' X -N
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, eine Ci-3-Alkylgruppe, oder eine Ci-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-C-ι-3-alkyl- oder Phenyl-C-ι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(C-ι-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluor- atome, eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy- d-3-alkyl-, d-3-Alkyloxy-d-3-alkyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, 1 ,1-Diphenyl- Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino- Ci-3-alkyl-, Phenylamino-Ci-3-alkyl-, d-5-Alkylamino-d-3-alkyl-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, Λ/^Cs-β-CycloalkylJ-d-s-alkylamino-d-s-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Λ/-(d-3-Alkylcarbonyl)-
Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl-, Carboxy-Ci-3-alkyl-, d-3-Alkyloxycarbonyl- Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-d-3-alkyl-, d-s-Alkylaminocarbonyl-d-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-d-s-alkyl-, d-5-Alkyloxycarbonylamino- d-3-alkyl-, d-s-Alkylcarbonylamino-d-s-alkyl-, d-5-Alkylsulfonylamino-
Ci-3-alkyl-, Aminocarbonylamino-d-3-alkyl-, d-5-Alkylaminocarbonylamino- Ci-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-5-
Alkylsulfonylamino, d-5-alkylaminocarbonylamino, Carboxy-,
Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-,
Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-d-3-alkyl)-d-5- alkylaminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminocarbonyl-d-s-alkylaminocarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Trifluormethylcarbonylamino-,
A/-(Ci-3-Alkyl)-piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6- gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl- oder Ci-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zur voranstehend genannten gegebenenfalls substituierten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl, C-ι-5- alkoxy-d-3-alkyl, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-Ci-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-C-i-s-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-5-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, oder C3-6-Cycloalkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der Ci-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Benzyloxy-Ci-3-alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di^d-s-alkyO-amino-Ci-s-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonylamino- Ci-3-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-Ci-s-alkyl-, Aminocarbonyl-,
Ci-3-Alkylamino-carbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-3-alkylaminocarbonyl-, Λ/^Phenyl-Ci-s-alkylJ-Ci-s-alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000148_0001
oder die jeweils an einem Kohlenstoffatom durch eine d-3-Alkyl-, d-3-Alkyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Ci-s-Alkyloxycarbonylamino-Ci-s-alkyl-, C-ι-3-alkyl- sulfonyl-, C-i-s-alkyl-sulfonyl-C-i-s-alkyl-, Aminosulfonyl, Ci-3-alkylsulfonyl-Ci. 3-alkyl, d-s-alkylsulfonylamino-Ci-s-alkyl, Ci-3-alkylsulfonylamino, Ci-3- alkylcarbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-3-alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-3-alkyl-, d-3-Alkylamino-d-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-d-3- alkyl-, d-5-alkoxy-d-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- Ci-3-alkyl-, Morpholin-4-yl-Ci-3-alkyl-, Piperazinyl-Ci-3-alkyl-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)- piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-
(Ci-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und wobei
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder
Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch
Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-,
Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-5-alkyl)-aminocarbonyl-, d-β- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, d-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der d-β- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, d-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der
Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl- d-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-s-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R7)-Gruppe, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8)- oder -S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8)- oder -N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C-i-s-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-
Gruppen durch jeweils eine oder zwei C-ι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR9-Gruppen definiert sein können, oder
R4 und R5 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe bilden,
wobei eine der Methylengruppen einer C^s-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -N(R7)-, oder eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, und/oder
zwei direkt benachbarte Methylengruppen einer
C4-8-Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -C(O)N(R8)- oder - S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein können, und/oder
drei direkt benachbarte Methylengruppen einer Cβ-β- Cycloalkylgruppe zusammen durch eine -OC(O)N(R8)-, -
N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein können, wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Halogenatome oder d-5-Alkyl-, Nitril-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Carboxy- d-5-alkyl, d-5-Alkyloxycarbonyl-d-5-alkyl, Ci-5-Alkylsulfanyl-,
Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-s-alkyl)- aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-
(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(d-5-Alkylsulfonyl)-d-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können,
wobei 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C3-8-Cycloalkenylgruppe gegebenenfalls unabhängig voneinander durch jeweils eine Ci-5- Alkyl-, Nitril-, Carboxy-Ci-5-alkyl, d-5-Alkyloxycarbonyl-d-5-alkyl, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-,
Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, Cs-β-Cycloalkyleniminosulfonylgruppen substituiert sein können,
und 1 bis 2 Kohlenstoffatome einer C4-8-Cycloalkenylgruppe, die nicht durch eine Doppelbindung an ein anderes Kohlenstoffatom gebunden sind, gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein Fluoratom oder eine Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkylsulfanyl-, d-5-Alkylsulfonyl-, Amino-, d-5-Alkylamino-, Di-(d-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkylsulfonylamino-,
^(d-s-AlkylsulfonyO-d-s-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppen substituiert sein können, mit der Maßgabe, dass eine solche, zusammen aus R4 und R5 gebildete Cs-s-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkenylgruppe,
in der zwei Heteroatome im Cyclus aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte
-CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, und/oder
in der eine oder beide Methylengruppen des Cyclus, die direkt mit dem Kohlenstoffatom verbunden sind, an dem die Reste R4 und R5 angebunden sind, durch ein Heteroatom aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ersetzt sind, und/oder
in der ein an die cyclische Gruppe gebundener Substituent, der sich dadurch auszeichnet, daß ein Heteroatom aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Halogenatom direkt an die cyclische Gruppe gebunden ist, von einem anderen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, mit Ausnahme der Sulfongruppe, durch genau eine, gegebenenfalls substituierte, Methylengruppe getrennt ist, und/oder
in der zwei Sauerstoffatome direkt miteinander verbunden sind,
ausgeschlossen ist,
R7 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine
Formyl-, eine Ci-5-Alkyl-, Ci-5-Alkylcarbonyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- oder d-5-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Ci-5-Alkylgruppe bedeutet, eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine d-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-,
Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-s-Alkyloxycarbonyl-Ci-s-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Ci-5-alkyloxycarbonylamino-, Amino-, C-ι-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-,
Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C4-O- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten C-ι-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl- Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R7)-Gruppe, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8)- oder -S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8)- oder -N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder
Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C^-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei Ci-3- Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000157_0001
bedeutet,
Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Nitrilgruppe, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, eine Ci-3-Alkylgruppe, oder eine Ci-3-Alkoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-C-i-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-,
Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten
Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Hydroxy- d-3-alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, 1 ,1-Diphenyl- d-3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino- d-3-alkyl-, Phenylamino-Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-d-s-alkyl-, Di- (Ci-δ-alkyO-amino-Ci-s-alkyl-, A/^Cs-β-CycloalkyO-Ci-s-alkylamino-Ci-s-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Λ/-(Ci-3-Alkylcarbonyl)- Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl-, Carboxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl- Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonyl-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-Ci-s-alkyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonylamino-
Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylcarbonylamino-d-s-alkyl-, Ci-5-Alkylsulfonylamino- d-3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonylamino- d-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-5-
Alkylsulfonylamino, Ci-5-alkylaminocarbonylamino, Carboxy-, d-3-Alkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-Ci-3-alkyl)-Ci-5- alkylaminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminocarbonyl-Ci-s-alkylaminocarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Trifluormethylcarbonylamino-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)-piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6- gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen
Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl- oder Ci-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zur voranstehend genannten gegebenenfalls substituierten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl, Ci-5- alkoxy-d-3-alkyl, Amino-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-Ci-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-C-i-s-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-d-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C-ι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-5-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der Ci-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Benzyloxy-Ci-3-alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-,
Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, d-s-Alkyloxycarbonylamino-
Ci-3-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-C-i-s-alkyl-, Aminocarbonyl-,
Ci-3-Alkylamino-carbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-3-alkylaminocarbonyl-, ^(Phenyl-Ci-s-alkyO-Ci-s-alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonyl- oder eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000161_0001
odβr
Figure imgf000161_0002
die jeweils an einem Kohlenstoffatom durch eine d-3-Alkyl-, d-3-Alkyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Ci-s-Alkyloxycarbonylamino-Ci-s-alkyl-, C-ι-3-alkyl- sulfonyl-, C-i-s-alkyl-sulfonyl-C-i-s-alkyl-, Aminosulfonyl, Ci-3-alkylsulfonyl-Ci. 3-alkyl, C-i-s-alkylsulfonylamino-C-i-s-alkyl, Ci-3-alkylsulfonylamino, C-ι-3- alkylcarbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-3-alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-3-alkyl-,
Ci-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, Hydroxy-Ci-3- alkyl-, Ci-5-alkoxy-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- Ci-3-alkyl-, Morpholin^-yl-d-s-alkyl-, Piperazinyl-Ci-3-alkyl-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)- piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (Ci-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann und wobei
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyl- oder
Ci-3-Al koxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R j44 u , .n_dJ R D55 jeweils unabhängig voneinander
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-,
Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-d-5-alkyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, d-6-
Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminosulfonyl-, d-5-AI- kylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, d-β-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-, d-5-Alkylcarbonylamino-, d-5-Alkyl- sulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder d-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C3-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-d-5-alkyl- oder Heteroaryl- d-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, d-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, d-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und d-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können, eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl- Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-d-s-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R7)-Gruppe, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8)- oder -S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8)- oder -N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkylenimino-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-Ci-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2- Gruppen durch jeweils eine oder zwei C-ι-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, mit der Maßgabe, dass R4 und R5 nicht gleichzeitig als Hydroxy- oder OR9-Gruppen definiert sein können, R7 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, eine Formyl-, eine Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet,
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-6-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
Ci-6-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine 03.5- Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-,
Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-5-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Ci-5-alkyloxycarbonylamino-, Amino-,
Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, d-s-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder Cs-β-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der
Figure imgf000165_0001
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine
Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -
NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten d-6-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und C-ι-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen,
Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der
Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, d-5-Alkylcarbonyloxy-, d-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-Ci-5-alkyloxy-, oder eine d-5-Alkyloxycarbonyl- d-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann;
eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil eine Methylengruppe gegebenenfalls durch eine -N(R7)-Gruppe, ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -S(O)- oder -S(O)2-
Gruppe ersetzt sein kann, oder in der bei 4- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil zwei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine -C(O)N(R8)- oder -S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann, oder
in der bei 6- bis 7-gliedrigen Cyclen im cyclischen Teil drei benachbarte Methylengruppen zusammen gegebenenfalls durch eine substituierte -OC(O)N(R8)- oder -N(R8)C(O)N(R8)- oder -N(R8)S(O)2N(R8)-Gruppe ersetzt sein kann,
mit der Maßgabe, dass eine wie oben definierte 3- bis 7- gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-Ci-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe, in der zwei Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff durch genau eine gegebenenfalls substituierte -CH2-Gruppe voneinander getrennt sind, ausgeschlossen ist,
wobei eine wie oben definierte 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyl-, Cycloalkyl-d-5-alkyl- oder Cycloalkylenimino-C2-3-alkylgruppe an einer oder zwei -CH2-Gruppen durch jeweils eine oder zwei d-3-
Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000167_0001
oder R. bedeutet,
Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet, R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Ethinyl-, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den
Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, Ci-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-C-ι-3-alkyl- oder Phenyl-C-ι-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen
Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C-ι-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Al kyloxy- d-3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino- Ci-3-alkyl-, Phenylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-5-Alkylamino-Ci-3-alkyl-, Di- (Ci-s-alkylJ-amino-Ci-s-alkyl-, A/^Cs-β-CycloalkyO-Ci-s-alkylamino-C-i-s-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Λ/-(Ci-3-Alkylcarbonyl)- Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl-, Carboxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl- d-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, C-i-s-Alkylaminocarbonyl-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige
Cycloalkyleniminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, Ci-5-Alkyloxycarbonylamino-
Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylcarbonylamino-Ci-s-alkyl-, Ci-5-Alkylsulfonylamino- Ci-3-alkyl-, Aminocarbonylamino-Ci-s-alkyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonylamino- Ci-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, C-ι-5- Alkylsulfonylamino, Ci-5-alkylaminocarbonylamino, Carboxy-,
Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ci-3-Alkylcarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-Ci-3-alkyl)-Ci-5- alkylaminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Aminocarbonyl-Ci-s-alkylaminocarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Allyloxy-,
Propargyloxy-, Benzyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)-piperazin-4-yl- Ci-3-alkyl-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl- oder Ci-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte - NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zur voranstehend genannten gegebenenfalls substituierten -NH-Gruppe durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-, d-3-Alkylamino-d-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-d-s-alkyl-, Hetero- aryl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige
Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonyl- oder Cycloalkenyleniminosulfonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an ein Stickstoffatom gebunden ist und mit einer 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppe kondensiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Ci-5-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppen substituierte Aminocarbonyl- oder Aminosulfonylgruppe,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
jeweils eine der Ci-5-Alkylgruppen durch eine oder zwei Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkoxy-Ci-3-alkyl-, Amino-Ci-3-alkyl-, Di-(d-3-alkyl)-amino-d-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Aminocarbonyl-,
Ci-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituiert sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000172_0001
die jeweils an einem Kohlenstoffatom durch eine d-3-Alkyl-, d-3-Alkyloxy-,
Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, d-s-Alkyloxycarbonylamino-Ci-s-alkyl-, Ci-3-alkyl- sulfonyl-, Ci-s-alkyl-sulfonyl-d-s-alkyl-, Aminosulfonyl, Amino-Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-d-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-Ci-s-alkyl-, Morpholin-4-yl-d-3-alkyl-, Piperazinyl-Ci-3-alkyl-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)-piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-,
Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(Ci-3-alkyl)-amino- carbonylgruppe substituiert sein kann und wobei
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyl- oder d-3-Alkoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, Nitril-, Nitro- oder Aminogruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der d-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, substituiert sein kann, bedeutet
R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine 03.5- Cycloalkylgruppe, eine Nitril-, Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-,
Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-d-s-alkyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl- Ci-5-alkyloxy-, Mercapto-, Ci-5-Alkylsulfanyl-, Ci-5-Alkylsulfonyl-, Carboxy- , Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di- (Ci-s-alkylJ-aminocarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-,
Aminosulfonyl-, Ci-5-Alkylaminosulfonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminosulfonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminosulfonyl-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)- amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, A/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonyl- aminogruppe substituiert sein kann, wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der C4-6- Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten -NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
eine Phenyl-, Heteroaryl-, Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-
Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein können,
bedeutet,
R7 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Ci-3-Alkyl-,
Ci-3-Alkylcarbonyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl- oder Ci-3-Alkylsulfonylgruppe bedeutet,
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-,
Carboxy-d-5-alkyloxy-, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyloxy-, Carboxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-5-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6- Cycloalkyleniminocarbonyl-, Ci-s-alkyloxycarbonylamino-, Amino-, Ci-5-Alkylamino-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Ci-5-Alkylcarbonylamino-, Ci-5-Alkylsulfonylamino-, Λ/-(Ci-5-Alkylsulfonyl)-Ci-5-alkylamino- oder C3-6-Cycloalkylcarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den 6- bis 7-gliedrigen Cyclen der
Figure imgf000175_0001
Cycloalkyleniminocarbonylgruppe im cyclischen Teil eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder - NR7-Gruppe ersetzt sein kann und zusätzlich eine
Methylengruppe benachbart zu einer vorstehend erwähnten - NR7-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten d-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, oder Heteroarylgruppe die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und C-ι-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-5-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-5-alkylgruppe, die im Phenyl- oder Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis dreifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-5-Alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-, Hydroxy-, Ci-5-Alkyloxy-,
Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- und Ci-5-Alkyloxycarbonylgruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-5-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine Ci-5-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-5-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Allyloxy-, Propargyloxy-, Benzyloxy-, Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, Ci-5-Alkyloxycarbonyloxy-, Carboxy-d-5-alkyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyl-
C-ι-5-alkyloxygruppe substituiert sein kann;
bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
x — ' , N — ' oder
Figure imgf000176_0001
bedeutet,
Y ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, eine Ethinyl-, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe bedeutet, wobei die Wasserstoffatome der Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-,
Ci-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine C3-6- Cycloalkylenimino-C-i-s-alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl- oder Phenyl-Ci-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkyl-,
Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxygruppe, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino- oder C3-6-Cycloalkyleniminogruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten
Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder
Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyloxy- d-3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, Amino-d-3-alkyl-, C3-6-Cycloalkylamino- d-3-alkyl-, Phenylamino-Ci-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di- (Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, A/^Cs-β-CycloalkyO-Ci-s-alkylamino-Ci-s-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Λ/-(Ci-3-Alkylcarbonyl)-
Ci-3-alkylamino-Ci-3-alkyl-, Carboxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl- Ci-3-alkyl-, Aminocarbonyl-Ci-s-alkyl-, C-i-s-Alkylaminocarbonyl-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-Ci-3-alkyl-, eine C-ι-3-Alkylcarbonylamino- Ci-3-alkyl-, Ci-s-Alkylaminocarbonylamino-C-i-s-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)- aminocarbonylamino-Ci-3-alkyl-, Ci-5-Alkylsulfonylamino, C-ι-5- alkylaminocarbonylamino, Carboxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Λ/-(C3-7-Cycloalkyl)-Ci-5-alkylaminocarbonyl-, Λ/-(Phenyl-Ci-3-alkyl)-Ci-5- alkylaminocarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di- (Ci-3-alkyl)-amino-, Λ/-(Ci-3-Alkyl)-piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, eine Phenyl- oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl- oder d-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zur voranstehend genannten gegebenenfalls substituierten -NH-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
oder A eine Gruppe der Formel
Figure imgf000179_0001
die jeweils an einem Kohlenstoffatom durch eine d-3-Alkyl-, d-3-Alkyloxy-,
Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, d-s-Alkyloxycarbonylamino-d-s-alkyl-, d-3-alkyl- sulfonyl-, d-3-alkyl-sulfonyl-d-3-alkyl-, Aminosulfonyl, Amino-Ci-3-alkyl-, d-3-Alkylamino-d-3-alkyl-, Di-(d-3-alkyl)-amino-d-3-alkyl-, eine 4- bis 7- gliedrige Cycloalkylenimino-d-s-alkyl-, Morpholin-4-yl-d-3-alkyl-, Piperazinyl-d-3-alkyl-, Λ/-(d-3-Alkyl)-piperazin-4-yl-d-3-alkyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl- oder Di-(d-3-alkyl)-amino- carbonylgruppe substituiert sein kann und wobei
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Methyl- oder Methoxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, bedeutet,
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,
X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine
C2-4-Alkenyl- oder C2-4-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-3-Alkylcarbonyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl- , C4-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di- (Ci-3-alkyl)-amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, oder d-3-Alkyl- sulfonylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-,
Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann,
eine Phenyl-Ci-3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-gruppe, wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl, Thiazolyl, 1 ,2,3-
Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann, und die gegebenenfalls im Ci-3-alkyl-Teil durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Ci-5-Alkylcarbonyloxy-, oder eine Ci-5-Alkyloxycarbonyloxygruppe substituiert sein kann;
bedeutet,
eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, wobei die Wasserstoffatome der geradkettigen oder verzweigten
Ci-4-Alkylgruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, und die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkyloxygruppe, wobei die Wasserstoffatome der Ci-3-Alkyloxygruppe gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Benzyloxy-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, C4-6-Cycloalkyleniminocarbonyl-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)- amino-, Ci-3-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkylsulfonylaminogruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten Ci-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
eine Phenyl-, Phenyl-Ci-2-alkyl-, Heteroaryl-Ci-2-alkyl- oder C-verknüpfte Heteroarylgruppe wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thiophenyl,
Thiazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl, und die im Heteroarylteil gegebenenfalls ein- bis zweifach durch gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Mono-, Di- und Trifluormethoxygruppen substituiert sein kann,
bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
,sv -R0
^ ' bedeutet,
R6 ein Wasserstoff-, ein Chlor- oder Bromatom, eine Ethinyl-, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
A eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl- oder
Cycloalkyleniminosulfonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei d-3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-3-alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyl-, Pyridinyl-Ci-3-alkyl-,
Amino-C-ι-3-alkyl-, Cs-β-Cycloalkylamino-C-i-s-alkyl-, Phenylamino-Ci-3-alkyl-,
Ci-δ-Alkylamino-Ci-s-alkyl-, Di-(Ci-5-alkyl)-amino-Ci-5-alkyl-, N-Pyrrolidinyl-
Ci-3-alkyl-, d-s-Alkyloxycarbonyl-d-s-alkyl-, Ci-3-Alkyloxycarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Ci-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-,
A/-(Ci-3-Alkyl)-piperazin-4-yl-Ci-3-alkyl-, eine Phenyl- oder eine
Pyridinylgruppe substituiert sein kann mit der Maßgabe, dass bei der
Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei
Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Formyl- oder d-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zur voranstehend genannten gegebenenfalls substituierten -NH-Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen
Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
oder A eine Gruppe der Formel
Figure imgf000184_0001
die jeweils an einem Kohlenstoffatom durch eine C-ι-3-Alkyl-, Methylsulfonylmethyl-, Aminosulfonyl, Amino-C-ι-3-alkyl-, C-ι-3-Alkylamino- d-3-alkyl- oder eine Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-3-alkyl-gruppe substituiert sein kann und wobei
m die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, X ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
R4 ein Wasserstoffatom bedeutet,
R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine OR9-Gruppe, eine AIIyI- oder Methallylgruppe,
eine Methylgruppe, die durch eine Ci-3-alkyl-, Hydroxy-, OR9-Gruppe-,
Aminocarbonyl-, Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-3-yl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenylgruppe
bedeutet,
R9 eine geradkettige oder verzweigte Ci-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, eine Ci-3-Alkoxygruppe, eine Benzyloxy- oder eine Di-(Ci-3-alkyl)-aminogruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass der Ersatz von Wasserstoffatomen des ersten Kohlenstoffatoms der geradkettigen oder verzweigten d-4-Alkylgruppe durch Substituenten aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff ausgeschlossen ist,
bedeutet,
B einen Rest der allgemeinen Formel
-R° " bedeutet,
R 16 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Ethinylgruppe bedeutet, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Halogenatom" ein Atom aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und lod zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt, ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
7. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B die Gruppe
Figure imgf000186_0001
bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
8. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B die Gruppe
-Br
bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
9. Substituierte Pyrrolidinone der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
der Rest A die Gruppe
Figure imgf000187_0001
bedeutet, wobei
R10 das Wasserstoffatom, eine Methyl-, Aminomethyl-, d-3-Alkylamino- d-2-alkyl-, Di-(Ci-3-alkyl)-amino-Ci-2-alkyl-, Pyrrolidin-1-yl-methyl- oder 2-
(Pyrrolidin-1 -yl)-ethylgruppe,
R11 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
10. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9.
11. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 10 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.
13. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 10 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
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