WO2006082649A1 - 多嚢胞性卵巣症候群（ｐｃｏｓ）治療剤 - Google Patents

多嚢胞性卵巣症候群（ｐｃｏｓ）治療剤 Download PDF

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pcos
maitake
extract
polycystic ovary
ovary syndrome
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Kunihiko Tominaga
Hideo Anzai
Cun Zhuang
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Shirota, Masaki
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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Definitions

  • PCOS polycystic ovary syndrome
  • the present invention relates to an effective and safe therapeutic agent for polycystic ovary syndrome (PCOS), which causes infertility, menstrual abnormalities, acne, hirsutism, and obesity in women.
  • PCOS polycystic ovary syndrome
  • PCOS polycystic ovary syndrome
  • gonadal-stimulating hormones gonadal-stimulating hormones
  • FSH Follicle-stimulating hormone
  • LH I body
  • PCOS Polycystic ovary syndrome
  • Clomifen works on the hypothalamus to cause ovulation, but ovulation may not occur.
  • HMG human menopausal gonadotropins
  • Gonadotropin (gonadotropin) is injected into a patient and stimulates the ovary to induce ovulation. This treatment is relatively effective and has a good pregnancy rate, but multiple pregnancies are likely to cause side effects such as Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) and V! /. .
  • a laparoscope to irradiate the surface of the ovary with a laser beam to open a small hole.
  • PCOS polycystic ovary syndrome
  • PCOS polycystic ovary syndrome
  • the treatment is mainly aimed at ovulation as described above.
  • treatments with ovulation inducers such as (I)-(III) are considered trumps for infertility treatment, but they cause serious side effects such as multiple pregnancy and ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS).
  • OHSS hyperstimulation syndrome
  • PCOS polycystic ovary syndrome
  • the present invention has been made in view of the above problems, and is effective even for unmarried or young women who are effective with almost no side effects, improve anovulation, and who use the power of women who want to have a baby.
  • the object is to provide a therapeutic agent for polycystic ovary syndrome (PCOS) that can be used safely.
  • PCOS polycystic ovary syndrome
  • the present invention is a therapeutic agent for polycystic ovary syndrome (P cos) comprising an extract of mushrooms as an active ingredient.
  • the mushrooms are most preferably maitake, more preferably one or more selected from the group consisting of maitake, shitake, agaritas, litchi, and oyster mushrooms.
  • the mushroom extract includes (1) mushroom raw material (mushroom fruit body and Z or mycelium collectively "mushroom raw material” t, etc.) ethanol having a concentration of 90% or more. (2) After that, hot water extraction is performed, and ethanol is added to the obtained hot water extract until the final volume concentration is 50-75%. It is preferably produced by a process comprising the steps of removing components and obtaining a supernatant, and (3) collecting a fraction having a molecular weight of 14,000 or more from the obtained supernatant. ,.
  • the invention's effect is preferably produced by a process comprising the steps of removing components and obtaining a supernatant, and (3) collecting a fraction having a molecular weight of 14,000 or more from the obtained supernatant. ,.
  • the therapeutic agent for polycystic ovary syndrome (PCOS) according to the present invention has an excellent effect of improving anovulation which is safe and has few side effects by using an extract of mushrooms as an active ingredient. It can also be used safely for unmarried and young women who want to raise their children.
  • FIG. 1 is a chart showing the results of high performance liquid chromatography (HPL C) analysis of the maitake extract obtained in Production Example 1. (Analysis example)
  • FIG. 2 is a chart showing the results of high-performance liquid chromatography (HPL C) analysis of shiitake extract obtained in Production Example 3. (Production Example 3)
  • FIG. 3 is a chart showing the results of high performance liquid chromatography (HP LC) analysis of the agaritas extract obtained in Production Example 4. (Production Example 4)
  • FIG. 4 is a chart showing the results of high-performance liquid chromatography (HPLC) analysis of the litchi extract obtained in Production Example 5. (Production Example 5)
  • FIG. 5 is a chart showing the results of high performance liquid chromatography (HPL C) analysis of the oyster mushroom extract obtained in Production Example 6. (Production Example 6)
  • the therapeutic agent for polycystic ovary syndrome (PCOS) of the present invention comprises an extract of mushrooms as an active ingredient It is what.
  • This mushroom extract can be used as a treatment method for polycystic ovary syndrome (PCOS).
  • This mushroom extract can also be used to produce a therapeutic agent for polycystic ovary syndrome (PCOS).
  • the maitake is more preferably at least one selected from the group consisting of maitake, shiitake, agaritas, litchi, and oyster mushrooms.
  • These mushrooms include glycoproteins, which are saccharide-bound proteins (complex proteins), and these mushroom mosquito extracts according to the present invention are mainly composed of this glycoprotein. It is considered to be included.
  • Glycoprotein which is the main component of the mushroom extract according to the present invention, is brown, exhibits water solubility and thermal stability, and has a mass ratio of simple protein portion to carbohydrate portion of 75: 2 5 ⁇ 90: 10, molecular weight distribution is 18,000 ⁇ 22,000, and positive for burette reaction and feeling reaction.
  • the “simple protein portion” refers to a portion of a glycoprotein that is a complex protein that only the polypeptide chain is capable of.
  • the molecular weight distribution of the glycoprotein is preferably 18,000 to 22,000, and the average molecular weight is more preferably 20,000.
  • Thermal stability means that biological activity is not lost even after standing for 15 to 15 hours at 80-130 ° C.
  • the mushroom extract according to the present invention includes (1) the above-mentioned mushroom raw material (mushroom fruit body). And / or mycelium) is treated with ethanol at a concentration of 90% or more to remove ethanol-soluble components. (2) Thereafter, hot water extraction is performed, and the final volume concentration of the obtained hot water extract is reduced. 50-75% ethanol is added to remove the insoluble components that are produced, and a supernatant is obtained. (3) From the obtained supernatant, a fraction having a molecular weight of 14,000 or more is collected. It is preferable to be manufactured by a process including a process.
  • the method for producing an extract of mushrooms according to the present invention includes the above-mentioned steps (1)-(3).
  • (1) mushroom materials used in the present invention are treated with ethanol having a concentration of 90% or more to remove ethanol-soluble components.
  • a fresh product of the above mushroom raw material or a dried product thereof can be used without particular limitation.
  • a dry powder from the viewpoint of efficient treatment.
  • the ethanol having a concentration of 90% or more may be water containing 90% or more of ethanol (ethanol water).
  • ethanol water from the viewpoint of efficiently removing ethanol-soluble components from which mushroom raw materials have been dissolved, water containing 95% or more of ethanol is preferred, and ethanol is most preferably 100%.
  • the treatment in the step (1) means that mushroom raw materials are mixed with ethanol or ethanol water and stirred.
  • the content of the mushroom raw material at this time is preferably 10-25% by mass, more preferably 10-12. 5% by mass.
  • the processing temperature is 20-70 ° C, but it may be room temperature.
  • the treatment time depends on the state of the mushroom raw material to be used and the treatment temperature, but it is preferably 1 to 10 hours and more preferably 2 to 3 hours.
  • mushroom raw material strength ethanol-soluble component strength Dissolves in ethanol or ethanol water. Dissolved ethanol-soluble components are unnecessary and should be removed by filtration or centrifugation. Among them, it is preferable to use centrifugation from the viewpoint of mass processing.
  • step (2) hot water extraction is performed from the ethanol extraction residue from which ethanol-soluble components have been removed, and the resulting hot water extract is ethanol until the final volume concentration is 50-75%. Is added to remove the insoluble components formed, and a supernatant is obtained.
  • the hot water extraction is to add water to the ethanol extraction residue obtained in the step (1) and heat it.
  • the ethanol extraction residue concentration at this time is preferably 10-25% by mass 1 It is more preferably 0 to 12.5% by mass.
  • the heating temperature is preferably 80-130 ° C, more preferably 100-120 ° C.
  • the extraction time is preferably 1 to 15 hours, more preferably 2 to 3 hours.
  • the components insoluble in this solution are filtered off, and ethanol is added to the hot water extract, which is the filtrate after filtration, until the final volume concentration is 50-75%. It may be efficient to concentrate the hot water extract to a volume of 1Z3-1Z2 before adding ethanol.
  • the ethanol After the ethanol is prepared, it is allowed to stand at low temperature, preferably 0 ° C to room temperature, more preferably 4 to 10 ° C for 5 to 24 hours, preferably 8 to 12 hours. It is preferable to promote the formation of some precipitates and suspended solids. Thereafter, the generated insoluble components are removed by centrifugation or filtration, and a supernatant containing a filtrate or the like is obtained. By removing insoluble components produced by the addition of ethanol, substances having immunosuppressive action and the like can be substantially removed from the final product.
  • a fraction having a molecular weight of 14,000 or more is collected from the obtained supernatant.
  • the collection of fractions with a molecular weight of 14,000 or more is preferably carried out using dialysis or ultrafiltration.
  • dialysis membrane used for this dialysis or ultrafiltration a general membrane such as cellophane membrane or collodion membrane can be used as long as it has a molecular weight cut off of 1,400.
  • the obtained fraction having a molecular weight of 14,000 or more may be purified for the purpose of further increasing the purity.
  • a purification method for example, a method often used for purification of glycoprotein, such as gel filtration chromatography, can be used without particular limitation.
  • the solvent used in the production of the above mushroom extract is approved by the Japanese Ministry of Health, Labor and Welfare for use in the production of health food materials, and this extract is also used as a health food material. Can be used.
  • the therapeutic agent for polycystic ovary syndrome (PCOS) of the present invention can contain a pharmaceutically acceptable carrier and Z or a diluent in addition to the above-mentioned extract of mushrooms as an active ingredient.
  • a pharmaceutically acceptable carrier for example, cellulose, calcium monohydrogen phosphate, sucrose fatty acid ester, silicon dioxide, methyl cellulose, ratatose and the like can be used.
  • a diluent water, glycerol, etc. can be used, for example. Add some common additives such as preservatives, stabilizers, excipients, binders, disintegrants, and sweeteners.
  • the therapeutic agent for polycystic ovary syndrome (PCOS) of the present invention can be administered orally, parenterally or transdermally.
  • the amount of the active ingredient to be administered is desirably determined appropriately according to the weight of the patient, the nature of the disease, the condition, the administration route, and the like. Among them, 50 to 800 mgZ per oral dose is preferable, preferably 100 to 500 mgZ, most preferably 200 to 350 mgZ, and this is once a day. Dosage in several doses.
  • the mushroom extract according to the present invention can be used by itself or together with other pharmacologically active substances. Suitable forms for administration include, for example, plain tablets or coated tablets, capsules, suppositories, solutions, syrups, emulsions or dispersible powders.
  • the tablet or the like preferably contains 3 to 80% by mass, more preferably 5 to 50% by mass, of the mushroom extract according to the present invention.
  • Tablets include, for example, one or more active substances, known excipients, for example, inactive ingredients such as calcium carbonate, calcium phosphate, and ratatose; disintegrants such as constarch and alginic acid; binding of starch, gelatin, and the like Agents; lubricants such as magnesium stearate and talc; and agents that give delayed release such as Z or carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate, polybutylacetate, and extracts of the mushrooms according to the present invention, or And other pharmacologically active substances.
  • a tablet consists of several layers.
  • Coated tablets can be produced by coating a core produced in the same manner as tablets with a substance usually used for tablet coating, such as gum arabic, talc, titanium dioxide, methylcellulose, sucrose, and the like.
  • a substance usually used for tablet coating such as gum arabic, talc, titanium dioxide, methylcellulose, sucrose, and the like.
  • the core to obtain delayed release and to avoid incompatibility may consist of several layers.
  • tablet coatings may have some laminar strength to provide delayed release and the above excipients for tablets can be used.
  • the syrup containing the extract of the mushrooms according to the present invention or a combination thereof with other pharmacologically active substances is a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol, sucrose, and flavor. Contains flavoring agents such as vanillin and orange extract. It may be. It may also contain a suspending aid or thickener such as sodium carboxymethylcellulose; a wetting agent such as a condensate of an aliphatic alcohol and ethylene oxide; or a preservative such as P-hydroxybenzoate. .
  • the capsule containing the extract of the mushrooms according to the present invention or a combination thereof with other pharmacologically active substances includes, for example, these substances and an inert carrier such as latatose and sorbitol. And the mixture is sealed in a gelatin capsule or the like.
  • the suppository is, for example, an extract of the mushrooms according to the present invention, or a combination of this and another pharmacologically active substance, which is a conventional carrier, specifically, neutral fat, polyethylene glycol. Or it can manufacture by mixing with the derivative (s) etc.
  • the mushroom extract according to the present invention may be a food such as health food, functional food or general food. Since the glycoprotein in the present invention is an extract of mushrooms, it is excellent in safety, and the food can be ingested constantly. These foods may contain vitamins, minerals, herbs, and other nutritional materials in addition to the above-mentioned calorie ingredients.
  • a fraction having a molecular weight of 14,000 or more was collected by dialysis to obtain a maitake extract.
  • this maitake extract In order to analyze this maitake extract, it was purified by gel filtration chromatography to obtain about 21 g of a brown substance. When this purified maitake extract was subjected to a burette reaction and a felting reaction, it was positive. Thus, it was confirmed to contain a protein portion and a carbohydrate portion.
  • the simple protein portion was quantified by the Bradford method.
  • the analysis of amino acids constituting the simple protein portion was performed using an automatic amino acid analyzer (Hitachi L-8500A Amino Acid Analyzer).
  • the saccharide portion was quantified by the phenol sulfate method, and the saccharide portion composition was determined by high performance liquid chromatography (HPLC). Molecular weight was measured by SDS-PAGE electrophoresis. -NMR measurements were also performed.
  • Table 1 shows the analysis results of the mass ratio of the simple protein portion and the carbohydrate portion in the purified maitake extract. The substance proved to be a glycoprotein.
  • Fig. 1 shows a chart of high-performance liquid chromatography (HPLC) analysis results of the maitake extract obtained in Production Example 1.
  • HPLC high-performance liquid chromatography
  • glycoprotein as the main component in the obtained maitake extract had the following properties.
  • Solubility soluble in water and alkaline solutions
  • Amino acid composition of simple protein part Asparagine, glutamine, serine, threonine, glycine, alanine, norin, cystine, methionine, isoleucine, leucine, thymusin, phenylalanine, lysine, histidine, arginine, proline
  • Carbohydrate composition galactose, mannose, glucose, N-acetyl chloride, fucose
  • the powder of dried maitake is a powder obtained by simply drying and pulverizing maitake and is not subjected to ethanol extraction.
  • the above-mentioned maitake extract (powder) and dried maitake powder are mixed with finely crushed auxiliaries, granulated, dried, crushed, compressed into tablets of appropriate shape and size. After that, a coating material was applied.
  • [0063] Manufacture and analysis of extracts from shitake mushrooms, agaritas, litchi, and oyster mushrooms.
  • a mushroom extract was produced in the same manner as in Production Example 1 except that Production Example 5) and Oyster Mushroom (Production Example 6) were used. These extracts were subjected to HPLC measurement in the same manner as in the above analysis example.
  • Fig. 2 shows a chart of the HPLC analysis results for shiitake extract
  • Fig. 3 shows a chart of the HPLC analysis results of the agaricus extract
  • Fig. 4 shows a chart of the HPLC analysis results of the litchi extract.
  • Figure 5 shows charts of HPLC analysis results for oyster mushroom extracts.
  • Fig. 2 shows a chart of the HPLC analysis results for shiitake extract
  • Fig. 3 shows a chart of the HPLC analysis results of the agaricus extract
  • Fig. 4 shows a chart of the HPLC analysis results of the litchi extract.
  • Figure 5 shows charts of HPLC analysis results for
  • PCOS polycystic ovary syndrome
  • Table 2 shows the results of comparison of the ovulation rate according to the number of ovulated patients.
  • Table 3 shows the results of comparison based on the number of cycles ovulated.
  • a safety test was conducted using 10 male and 4 female ICR mice of 4 weeks old. After measuring the body weight of these mice 4 hours after fasting, the test group was prepared by dissolving the maitake extract obtained in Production Example 1 in distilled water with a dose of 2, OOOmgZkg body weight. Forced single administration using a stomach tube. In the control group, 0.7 mL of pure water and 0.6 mL of female were administered in the same manner. The observation period was 14 days, and all were necropsied after the observation period.
  • the L D value after single oral administration to the mouse of the mushroom extract according to the present invention is considered to be 2,000 mg / kg body weight or more in both males and females.
  • the coconut extract was confirmed to be highly safe. Industrial applicability
  • the therapeutic agent for polycystic ovary syndrome (PCOS) of the present invention has an excellent effect of improving anovulation which is safe and has few side effects by using an extract of mushrooms as an active ingredient. It can also be safely applied to unmarried and young women who want the power of their choice.

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Abstract

　本発明は、副作用がほとんどなく、有効で無排卵を改善し、挙児を希望する女性ばかりでなく、未婚や若年の女性に対しても安全に使用可能な多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）治療剤を提供する。キノコ類の抽出物を有効成分とする多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）治療剤を用いる。  

Description

明 細 書
多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、女性の不妊症、月経異常、にきび、多毛、肥満傾向などの原因となる多 嚢胞性卵巣症候群（PCOS : Polycystic ovary syndrome)に対して有効で安全 な治療剤に関する。
背景技術
[0002] 最近の研究によれば、生殖可能な年齢の女性の 6%が、多嚢胞性卵巣症候群 (P COS)であると報告されている。そして、潜在的な多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の 患者数は、これよりも極めて多いと考えられている。多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)と は、卵胞が排卵に至るまで順調に大きく成熟せず、卵巣が多数の小さな未熟な卵に よって満たされ、排卵障害を起こしている状態をいう。
[0003] この原因は、脳下垂体から分泌され、排卵を起こすために必要な性腺刺激ホルモ ン（ゴナドトロピン： Gonadotropins)のうち、 FSH (卵胞刺激ホルモン： Follicle— sti mulating hormone)と LH (I体ィ匕ホノレモン： Luteinizing hormone;とのノ ラン スが乱れるためであると考えられているが、まだ未解明の部分も多い。
[0004] 多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)は、月経不順、無月経、月経過多、男性ホルモン（ テストステロン: Testosterone)の増カロ、肥満症などの症状をもたらし、また、不妊症 の原因となる。従来の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の治療法としては、以下の薬物 療法と手術療法が知られて！/ヽる。
[0005] (I)排卵誘発剤 (クロミフェン、クロミツド)療法
クロミフェンが視床下部に働きかけて、排卵を起こさせる治療法であるが、排卵が起 らない場合がある。
[0006] (Π)クロミフェンと他剤との併用療法
クロミフェンだけの投与で効果が見られな 、場合、クロミフェンにステロイドホルモン や HMG (ヒト閉経ゴナドトロピン： Human menopausal gonadotropins)などの薬 剤を併用する治療法である。 [0007] (III)ゴナドトロピン療法 (HMGまたは FSH投与法）
性腺刺激ホルモン (ゴナドトロピン)を患者に注射し、卵巣を刺激して排卵を誘発す る治療法である。この治療法は、効果が比較的高ぐ妊娠率も良好であるが、多胎妊 娠ゃ卵巣過剰刺激症候群（OHSS : Ovarian hyperstimulation syndrome)と V、つた副作用を発症しやす!/、問題点がある。
[0008] (IV)芍薬甘草湯 (シャクャクカンゾゥトウ）の投与法
漢方薬の一種である芍薬甘草湯を投与する治療法であり、副作用がほとんどない 力 充分に満足できる効果を挙げて 、な 、問題点がある。
[0009] (V)腹腔鏡治療法
腹腔鏡を用いて卵巣の表面にレーザー光線を照射し、小さな孔を開ける治療法で ある。根治的な治療法ではなぐ生体に対する侵襲が避けられない問題点がある。
[0010] (VI)経口避妊薬の投与法
挙児 (妊娠)を希望しな!ヽ、未婚や若年の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の女性に は、経口避妊薬などのホルモン剤を用いて、月経を周期的に起こさせるような治療が 行なわれている。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 挙児を希望する不妊症の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の女性に対しては、主に 上記のような排卵を目指した治療が行われている。そのなかでも、（I)一 (III)のような 排卵誘発剤による治療法は、不妊治療の切り札とされている一方で、多胎妊娠や卵 巣過剰刺激症候群 (OHSS)といった重大な副作用を招く可能性があり、困難な問題 を投げかけている。
[0012] また、未婚女性や若年女性の治療には、別の問題点がある。これらの患者の中に は、産婦人科を受診したがらない人も多ぐ適切な治療を受けないまま放置される場 合がある。疾患をそのまま放置した場合、卵巣の皮膜肥大などの症状が進行して、治 療が一層難しくなるという悪循環に陥る問題がある。
[0013] また、産婦人科を受診した場合であっても、未婚女性や若年女性に対しては、医師 も患者も上記 (I)一 (III)のような排卵誘発剤、ゴナドトロピンなどの強 、薬物を用いた 療法を、できる限り避ける傾向にある。上記 (IV)の経口避妊薬の投与もまた患者にと つては抵抗感がある。そのため、現状では、「月経不順」などの診断名のもとに、不充 分な対症療法的治療しか行われて!/、ない問題がある。
[0014] このように、従来力 の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の治療法には、上述したよう な様々な問題点があり、有効性と副作用の未発症という両方を満足するものではな かった。さらに、近年の研究によれば、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の患者は、非 罹患者に比べ、糖尿病を併発するリスクが 7倍高いことが報告されている。糖尿病は 、周知のように、心筋梗塞、脳卒中、腎不全、網膜症による失明などをもたらす深刻 な疾患である。そのため、糖尿病を併発する前の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の 段階でこれを治療する必要がある。
[0015] 本発明は、上記問題点に鑑みてなされたもので、副作用がほとんどなぐ有効で無 排卵を改善し、挙児を希望する女性ば力りでなぐ未婚や若年の女性に対しても安 全に使用可能な多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)治療剤を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0016] 本発明者らは、上記課題を解決すベぐ安全で有効な多嚢胞性卵巣症候群 (PCO S)の治療剤の研究を重ねた結果、キノコ類の抽出物が多嚢胞性卵巣症候群 (PCO S)に有効な活性を示すことを見出し、本発明を完成した。
[0017] すなわち、本発明は、キノコ類の抽出物を有効成分とする多嚢胞性卵巣症候群 (P cos)治療剤である。
[0018] このキノコ類は、マイタケ（Grifola frondosa)、チヨレイマイタケ（Polyporus urn bellatus 、トンビマィタケ (Meripilus giganteus)、白マイタケ (Grifola albicans )、シィタケ (Lentinus edodes)、ァガリクス (Agaricus blazei Murill)、マッシュ ノレーム (Agaricus bispirus)、コフ3 rサノレノコシカケ (Ganoderma applanatum) 、ッガサノレノコシ 7ケ (Fomitopsis pinicola)、カヮフタケ (Coriolus versicolor;、 レづン (Ganoderma lucidum)、ヒフタケ (Pleurotus ostreatus)、エリン = (Pleur otus eryngu)、ャマブンタケ (Hericium ermaceus)、冬虫夏卓、 Cordyceps si nensisノ、セ タケ (Cordyceps sobolifera)、 = クフク (Auricularia auricula)、 シロキクラゲ（Tremella fuciformis)、およびメシマコブ（Phellinus linteus)から なる群より選ばれる 1種以上であることが好ましい。
[0019] また、このキノコ類は、マイタケ、シィタケ、ァガリタス、レイシ、およびヒラタケ力もなる 群より選ばれる 1種以上であることがより好ましぐそのなかでも、マイタケであることが 最も好ましい。
[0020] また、上記キノコ類の抽出物は、（1)キノコ類原料 (キノコ類子実体および Zまたは 菌糸体を総称して「キノコ類原料」 t 、う。）を濃度 90%以上のエタノールで処理し、 エタノール可溶性成分を除去する工程、（2)その後、熱水抽出を行ない、得られた熱 水抽出液に最終容量濃度が 50— 75%になるまでエタノールを加え、生成した不溶 性成分を除去し、上澄液を得る工程、（3)得られた上澄液から、分子量 14, 000以 上の画分を収集する工程、を含む工程により製造されるものであることが好ま 、。 発明の効果
[0021] 本発明の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)治療剤は、キノコ類の抽出物を有効成分 とすることにより、安全で、副作用がほとんどなぐ無排卵を改善する優れた効果があ り、また、挙児を希望する女性ば力りでなぐ未婚や若年の女性に対しても安全に使 用することができる。
図面の簡単な説明
[0022] [図 1]図 1は、製造例 1で得られたマイタケ抽出物の高速液体クロマトグラフィー (HPL C)の分析結果を示したチャート図である。（分析例）
[図 2]図 2は、製造例 3で得られたシィタケ抽出物の高速液体クロマトグラフィー (HPL C)の分析結果を示したチャート図である。（製造例 3)
[図 3]図 3は、製造例 4で得られたァガリタス抽出物の高速液体クロマトグラフィー (HP LC)の分析結果を示したチャート図である。（製造例 4)
[図 4]図 4は、製造例 5で得られたレイシ抽出物の高速液体クロマトグラフィー (HPLC )の分析結果を示したチャート図である。（製造例 5)
[図 5]図 5は、製造例 6で得られたヒラタケ抽出物の高速液体クロマトグラフィー (HPL C)の分析結果を示したチャート図である。（製造例 6)
発明を実施するための最良の形態
[0023] 本発明の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)治療剤は、キノコ類の抽出物を有効成分 とするものである。このキノコ類の抽出物は、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の治療 方法として用いることができる。また、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の治療剤を製造 するために、このキノコ類の抽出物を使用することができる。
[0024] 上記キノコ類は、食用 ·薬用に供され、古来より健康によ!、と珍重されてきた点から 、マイタケ (Grifola frondosa)、チヨレイマイタケ (Polyporus umbellatus)、トンビ マイタケ (Meripilus giganteus)、白マイタケ (Grifola albicans)、シィタグ (Lent mus eaodes)、 Zガリグス (Agaricus blazei Murill)、マツンュノレ1 ~~ム Agaricus bispirus)、コフキサノレノコシカケ (Ganoderma applanatum)、ッガサノレノコシカ ケ (Fomitopsis pmicoia)、カヮフタケ (Coriolus versicolor)、レづン (Ganoder ma lucidumノ、ヒフタケ (Pleurotus ostreatus)、エリン (Pieurotus eryngn) 、ャマブシタケ (Hericium erinaceus)、冬虫夏草 (Cordyceps sinensis 、セ タ ケ (Cordyceps sobolifera)、やクフグ (.Auncularia auricula;、ン口3 rクフク (Tre mella fuciformis)、およびメシマコブ（Phellinus linteus)からなる群より選ばれ る 1種以上であることが好ま U、。
[0025] そのなかでも、マイタケ、シィタケ、ァガリタス、レイシ、およびヒラタケからなる群より 選ばれる 1種以上であることがより好ましぐマイタケであることが最も好ましい。
[0026] これらのキノコ類には、糖の結合したタンパク質 (複合タンパク質)であるグリコプロ ティンが含まれており、本発明に係るこれらのキノコ類カもの抽出物には、このグリコ プロテインが主成分として含まれて 、ると考えられる。
[0027] 本発明に係るキノコ類の抽出物の主成分であるグリコプロテインは、褐色であり、水 溶性および熱安定性を示し、単純タンパク質部分と糖質部分との質量比率が、 75 : 2 5— 90 : 10、分子量分布が 18, 000— 22, 000であり、かつビューレット反応とフエ 一リング反応に陽性であることが好ましい。ここで「単純タンパク質部分」とは、複合タ ンパク質であるグリコプロテインのうち、ポリペプチド鎖のみ力 なる部分をいう。
[0028] グリコプロテインの分子量分布は、 18, 000— 22, 000であること力好ましく、平均 分子量としては、 20, 000であることがより好ましい。また、熱安定性とは、温度 80— 130°Cに 1一 5時間放置しても生物活性が失われないことをいう。
[0029] また、本発明に係るキノコ類の抽出物は、（1)上記キノコ類原料 (キノコ類子実体お よび/または菌糸体)を濃度 90%以上のエタノールで処理し、エタノール可溶性成 分を除去する工程、（2)その後、熱水抽出を行ない、得られた熱水抽出液に最終容 量濃度が 50— 75%になるまでエタノールをカ卩え、生成した不溶性成分を除去し、上 澄液を得る工程、（3)得られた上澄液から、分子量 14, 000以上の画分を収集する 工程、を含む工程により製造されるものであることが好ま 、。
[0030] 本発明に係るキノコ類の抽出物の製造方法は、上記（1)一 (3)の工程を含むもの である。まず、最初の工程として、（1)本発明に用いるキノコ類原料を濃度 90%以上 のエタノールで処理し、エタノール可溶性成分を除去する。
[0031] 本発明に用いるキノコ類原料は、上記キノコ類原料の生鮮品やその乾燥体などを 特に制限なく使用できる。そのなかでも、効率的な処理を行なう点から、粉末乾燥体 を使用するのが好ましい。また、濃度 90%以上のエタノールとは、エタノールを 90% 以上含有する水（エタノール水）であればよい。そのなかでも、キノコ類原料力も溶け 出したエタノール可溶性成分を効率的に除去する点から、エタノールを 95%以上含 有する水であるのが好ましぐエタノールが 100%であるのが最も好ましい。
[0032] (1)の工程における処理とは、キノコ類原料に、エタノールまたはエタノール水をカロ え、攪拌することをいう。この時のキノコ類原料の含量は、 10— 25質量％であるのが 好ましぐ 10— 12. 5質量％であるのがより好ましい。また、処理温度は 20— 70°Cと するが、室温でもよい。処理時間は、用いるキノコ類原料の状態及び処理温度等にも よるが、 1一 10時間であることが好ましぐ 2— 3時間であることがより好ましい。
[0033] この処理により、キノコ類原料力 エタノールに可溶な成分力 エタノールまたはェ タノール水中に溶け出す。溶け出したエタノール可溶性成分は不要であるため、濾 過や遠心分離により除去する。そのなかでも、大量処理等の点から、遠心分離を用 いるのが好ましい。
[0034] 次 、で、（2)工程として、エタノール可溶性成分を除去したエタノール抽出残渣から 熱水抽出を行ない、得られた熱水抽出液に最終容量濃度が 50— 75%になるまでェ タノールを加え、生成した不溶性成分を除去し、上澄液を得る。
[0035] 熱水抽出とは、（1)工程で得られたエタノール抽出残渣に水をカ卩え、加熱すること である。この時のエタノール抽出残渣濃度は、 10— 25質量％であるのが好ましぐ 1 0— 12. 5質量％であるのがより好ましい。また、加熱温度は 80— 130°Cであるのが 好ましぐ 100— 120°Cで行なうのがより好ましい。また、抽出時間は 1一 5時間である ことが好ましぐ 2— 3時間であることがより好ましい。
[0036] 次 、で、この溶液に不溶な成分を濾別し、濾別後の濾液である熱水抽出液に、最 終容量濃度が 50— 75%になるまでエタノールをカ卩える。エタノールをカ卩える前に、あ らカじめ熱水抽出液を容量の 1Z3— 1Z2に濃縮しておくと効率的でょ 、。
[0037] エタノールをカ卩えた後は、低温下、好ましくは 0°C—室温、より好ましくは 4一 10°C で、 5— 24時間、好ましくは 8— 12時間静置し、不溶性成分である沈殿物や浮遊物 の生成を促すのが好ましい。その後、生成した不溶性成分を、遠心分離や濾過によ り除去し、濾液等を含む上澄液を得る。エタノールの添加で生成した不溶性成分を 除去することにより、免疫抑制作用のある物質などを、最終生成物から実質的に除去 することができる。
[0038] 次いで、（3)工程として、得られた上澄液から、分子量 14, 000以上の画分を収集 する。分子量 14, 000以上の画分の収集は、透析または限外濾過を用いて行うこと が好ましい。この透析または限外濾過に用いる透析膜としては、分画分子量 14, 00 0のものであれば特に制限はなぐセロファン膜やコロジオン膜など一般的なものを使 用できる。
[0039] この後、得られた分子量 14, 000以上の画分を、さらに純度を高める目的で精製し てもよい。このような精製方法としては、例えば、ゲル濾過クロマトグラフィー等、グリコ プロテインの精製によく用いられる方法を、特に制限なく使用することができる。
[0040] 上記キノコ類の抽出物の製造に用いられる溶媒は、健康食品素材等の生産に用い ることを日本国厚生労働省に認可されているものであり、この抽出物は健康食品素材 としても使用が可能である。
[0041] 本発明の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)治療剤は、有効成分である上記キノコ類 の抽出物に加えて、医薬用として許容される担体および Zまたは希釈剤を含有する ことができる。このような担体としては、例えば、セルロース、リン酸一水素カルシウム、 ショ糖脂肪酸エステル、二酸化ケイ素、メチルセルロース、ラタトースなどを用いること ができる。また、希釈剤としては、例えば、水、グリセロールなどを用いることができる。 また、防腐剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、甘味料などの一般的な添加物を 添カロしてちょい。
[0042] また、本発明の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)治療剤は、経口、非経口または経皮 投与することができる。投与される有効成分の量は、通常、患者の体重、疾患の性質 、状態、および投与経路などに応じて適切に定めることが望ましい。そのなかでも、好 ましくは、経口で 1曰当たり、 50— 800mgZ人であり、より好ましくは 100— 500mg Z人であり、最も好ましくは 200— 350mgZ人であり、これを 1日 1回一数回に分け て投与する。
[0043] 本発明に係るキノコ類の抽出物は、それ自身でまたは他の薬理的に活性な物質と 共に用いることができる。投与に適した形態は、例えば、錠剤 (plain tablets)もしく は被覆錠、カプセル、坐剤、溶液、シロップ、乳液、または分散性粉末等を包含する 。錠剤等は、本発明に係るキノコ類の抽出物を、 3— 80質量％含有するのが好ましく 、 5— 50質量％含有するのがより好ましい。
[0044] 錠剤は、例えば、単数もしくは複数の活性物質を既知の賦形剤、例えば、炭酸カル シゥム、リン酸カルシウム、ラタトース等の不活性成分;コンスターチ、アルギン酸等の 崩壊剤;スターチ、ゼラチン等の結合剤;ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢 剤；および Zまたはカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ポ リビュルアセテート等の遅延放出を与える剤と、本発明に係るキノコ類の抽出物、ま たはこれと他の薬理的に活性な物質とを混合することにより製造できる。錠剤はいく つかの層からなって 、てもよ 、。
[0045] 被覆錠は、錠剤と同様にして製造した芯を、錠剤被覆に通常用いられる物質、例え ば、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、メチルセルロース、ショ糖等で被覆すること により製造できる。遅延放出を得るべくまた不適合性を避けるべき芯は、いくつかの 層からなっていてもよい。同様に錠剤被覆は、遅延放出を与えるベぐいくつかの層 力もなつていてもよぐまた、錠剤についての上記賦形剤を用いることができる。
[0046] また、本発明に係るキノコ類の抽出物、またはこれと他の薬理的に活性な物質との 組み合わせを含有するシロップは、サッカリン、シクラメート、グリセロール、ショ糖等の 甘味料、および風味改善剤、例えば、バニリン、オレンジ抽出物等の風味剤を含有し ていてもよい。また、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助薬もしくは増 粘剤;脂肪族アルコールとエチレンォキシドの縮合物等の湿潤剤；または P—ヒドロキ シベンゾエート等の保存剤を含有して 、てもよ 、。
[0047] また、本発明に係るキノコ類の抽出物、またはこれと他の薬理的に活性な物質との 組み合わせを含有するカプセルは、例えば、これらの物質とラタトース、ソルビトール 等の不活性担体とを混合し、混合物をゼラチンカプセル等に封入することによって製 造できる。
[0048] また、坐薬は、例えば、本発明に係るキノコ類の抽出物、またはこれと他の薬理的 に活性な物質との組み合わせを常用の担体、具体的には中性脂肪、ポリエチレング リコールもしくはその誘導体等と混合することにより製造できる。
[0049] また、本発明に係るキノコ類の抽出物、またはこれと他の薬理的に活性な物質との 組み合わせは、健康食品、機能性食品もしくは一般食品などの食品とすることもでき る。本発明におけるグリコプロテインは、キノコ類の抽出物であることから安全性に優 れており、上記食品は恒常的に摂取することができる。これらの食品には、上記添カロ 成分の他、ビタミン類、ミネラル類、ハーブ類やその他の栄養素材などを添加してもよ い。
[0050] 以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなぐ例示するものである。
実施例
[0051] [製造例 1 ]キノコ類 (マイタケ)の抽出物の製造
乾燥マイタケ子実体粉末 lOOOgに、 95%エタノール水 5Lをカ卩え、室温で攪拌しな 力 2— 3時間処理し、濾過によりエタノール可溶性成分を除去した。
[0052] 次いで、得られた残渣に脱イオン水 5Lを加え、 100— 120°Cで攪拌しながら 2時間 抽出を行なった。この熱水抽出液を容量が約 1Z2になるまで濃縮してから、最終容 量濃度が 50— 75%になるまでエタノールを添カ卩した。これを、 4一 10°Cの低温室で 8— 12時間放置後、不溶性成分である沈殿物や浮遊物などの固形物質を遠心分離 により除去し、上澄液を得た。
[0053] この上澄液から、透析によって分子量 14, 000以上の画分を収集し、マイタケ抽出 物を得た。 [0054] このマイタケ抽出物を分析するため、ゲル濾過クロマトグラフィーで精製し、約 21g の褐色物質を得た。この精製したマイタケ抽出物について、ビューレット反応とフエ一 リング反応を行ったところ、陽性であったことから、タンパク質部分と糖質部分とを含 むことが確認された。
[0055] [分析例]精製したマイタケ抽出物の分析
上記のようにして得られた精製したマイタケ抽出物について、単純タンパク質部分 の定量は Bradford法により行なった。単純タンパク質部分の構成アミノ酸の分析に ついては、自動アミノ酸分析装置（Hitachi L— 8500A Amino Acid Analyzer )により行なった。また、糖質部分の定量はフエノール硫酸法により行ない、糖質部分 の組成は高速液体クロマトグラフィー (HPLC)により行なった。分子量の測定は SDS —PAGE電気泳動により行なった。また、 — NMR測定も行なった。
[0056] 精製したマイタケ抽出物中の単純タンパク質部分と糖質部分との質量比率の分析 結果を、表 1に示す。当該物質は、グリコプロテインであることがわ力つた。
[0057] [表 1]
Figure imgf000011_0001
[0058] また、図 1に、製造例 1で得たマイタケ抽出物の高速液体クロマトグラフィー (HPLC )の分析結果のチャート図を示す。図 1中、 7. 189のピークは、グリコプロテインと同 定された。
[0059] 得られたマイタケ抽出物中の主成分であるグリコプロテインは、以下の性質を有す るものであった。
外観 ： 褐色、吸湿性粉末
溶解性 ： 水およびアルカリ性溶液に可溶
安定性 ： 高温に安定、エタノールにも安定
化学構成 ： 単純タンパク質部分:糖質部分 = 75 : 25— 90 : 10 (表 1を参照） 単純タンパク質部分の構成アミノ酸組成 ： ァスパラギン、グルタミン、セリン、スレ ォニン、グリシン、ァラニン、ノ リン、システィン、メチォニン、イソロイシン、ロイシン、チ 口シン、フエ二ルァラニン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、プロリン
糖質部分の組成 ： ガラクトース、マンノース、グルコース、 N—ァセチルダルコサミ ン、フコース
— NMR ^ベクトル ： 3. 0473、 3. 8983、 6. 8500、 7. 3150
平均分子量 ： 20, 000。
[0060] [製造例 2]錠剤の製法
製造例 1で得たマイタケ抽出物を用いて、以下の組成で錠剤を製造した。 錠剤 錠剤当たり
主成分：
マイタケ抽出物（粉末） 36mg
乾燥マイタケ原料の粉末 250mg
助剤：
微結晶セルロース 264mg
リン酸一水素カルシウム 20mg
ショ糖脂肪酸エステル 20mg
微粒化二酸化ケイ素 10mg
コーティング材：
メチルセルロース 錠剤質量の 1一 1. 5%
[0061] ここで、乾燥マイタケ原料の粉末とは、マイタケを乾燥'粉砕しただけの粉末をいい 、エタノール抽出を行っていないものである。上記マイタケ抽出物（粉末）と乾燥マイ タケ原料の粉末に、細カゝく砕いた助剤を調合し、顆粒化し、乾燥し、粉砕し、打錠し、 適当な形および大きさの錠剤にした後、コ一ティング材を塗布した。
[0062] 得られた錠剤の分析結果と衛生検査の結果を、以下に示す。この錠剤は、薬事法 上の規格を満足するものであることが確認された。
分析項目：
崩壊時間 45分以下 質量差 600mg± 5%
衛生検査：
一般生菌数 3000以下
酵母とカビ 300以下
サルモネラ 陰性
大腸菌群 陰性
[0063] [製造例 3— 6]シィタケ、ァガリタス、レイシ、ヒラタケからの抽出物の製造と分析 キノコ類をマイタケに代えて、シィタケ (製造例 3)、ァガリタス (製造例 4)、レイシ (製 造例 5)、ヒラタケ (製造例 6)とした以外は、製造例 1と同様にして、キノコ類抽出物を 製造した。これらの抽出物について、上記分析例と同様の方法で HPLCの測定を行 つた。図 2にシィタケ抽出物の HPLCの分析結果のチャート図を、図 3にァガリクス抽 出物の HPLCの分析結果のチャート図を、図 4にレイシ抽出物の HPLCの分析結果 のチャート図を、図 5にヒラタケ抽出物の HPLCの分析結果のチャート図を、それぞ れ示す。図 2— 5では、製造例 1のマイタケ抽出物の 7. 189とほぼ同じ位置に、すな わちそれぞれ 7. 087 (図 2)、 7. 082 (図 3)、 7. 096 (図 4)、 7. 086 (図 5)にピーク が見られ、製造例 1のマイタケ抽出物と同様の成分が含まれていることが確認された
[0064] [試験例 1]多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)患者への投与
多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)と診断された外来患者で、 3ヶ月以上にわたって無 排卵のもの 18名を無作為に 2群に分けた。試験群には、上記製造例 2で製造した錠 剤 (本発明錠剤)を、 1日 9錠を 3回に分けて投与し、対照群には、芍薬甘草湯を 1日 7. 5gを 3回に分けて投与した。それぞれ 12週間（3周期）にわたつて投与を続け、各 群の患者に基礎体温表を記録させ、排卵の有無を確認した。
[0065] 排卵した患者数による排卵率の比較の結果を、表 2に示す。また、排卵した周期数 による比較の結果を、表 3に示す。
[0066] [表 2] ；台 対象患者数 排卵患者数 排卵し fc患者の割合
本発明錠剤 糊 6例 75%
芍薬甘草湯 10例 1例 10%
[0067] [表 3]
Figure imgf000014_0001
[0068] 表 2によれば、上記製造例 2で製造した錠剤 (本発明錠剤）と芍薬甘草湯をそれぞ れ投与した場合の排卵率を患者数で比較すると、本発明錠剤：芍薬甘草湯 = 75%： 10%であった。また、表 3によれば、排卵した周期数で比較すると、本発明錠剤:芍 薬甘草湯 =46% : 10%であった。フィッシャーの直接確率法によれば、 Ρ< 0. 05と なり、有意差が認められ、統計学的にも本発明の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)治 療剤は、芍薬甘草湯による治療より有意に優れていることが確認された。また、両群 とも副作用はまったく認められず、本発明の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)治療剤は 安全性が高 ヽことが確認された。
[0069] [試験例 2]キノコ類抽出物の安全性試験
健康な 4週齢の ICR系マウスを、雌雄それぞれ 10匹づっ用いて安全性試験を行な つた。これらマウスにつき絶食後 4時間後に体重を測定した後、試験群には、雌雄と もに、製造例 1で得たマイタケ抽出物を蒸留水に溶解したものを、 2, OOOmgZkg体 重の用量で胃ゾンデを用いて強制単回投与した。対照群には、雄で 0. 7mL,雌で 0 . 6mLの純水を同様に投与した。観察期間は 14日間とし、観察期間終了後にすべ て剖検した。
[0070] その結果、雌雄ともに観察期間中に死亡例はなぐ一般状態と体重にも異常は見ら れな力つた。剖検では、すべての試験マウスの主要臓器にも異常は見出せな力つた 。したがって、本発明に係るキノコ類抽出物のマウスに対する単回経口投与による L D 値は、雌雄ともに 2, 000mg/kg体重以上であると考えられ、本発明に係るキノ
50
コ類抽出物は、安全性が高いことが確認された。 産業上の利用可能性
本発明の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)治療剤は、キノコ類の抽出物を有効成分 とすることにより、安全で、副作用がほとんどなぐ無排卵を改善する優れた効果があ り、挙児を希望する女性ば力りでなぐ未婚や若年の女性に対しても安全に適用でき る。

Claims

請求の範囲
[1] キノコ類の抽出物を有効成分とする多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)治療剤。
[2] 前記キノコ類が、マイタケ (Grifola frondosa)、チヨレイマイタケ (Polyporus um bellatus 、トンビマィタケ (Meripilus giganteus)、白マイタケ (Grifola albicans )、シィタケ (Lentinus edodes)、ァガリクス (Agaricus blazei Murill)、マッシュ ノレーム (Agaricus bispirus)、コフ3 rサノレノコシカケ (Ganoderma applanatum) 、ッガサノレノコシ 7ケ (Fomitopsis pinicola)、カヮフタケ (Coriolus versicolor;、 レづン (Ganoderma lucidum)、ヒフタケ (Pleurotus ostreatus)、エリン = (Pleur otus eryngu)、ャマブンタケ (Hericium ermaceus)、冬虫夏卓、 Cordyceps si nensisノ、セ タケ (Cordyceps sobolifera)、 = クフク (Auricularia auricula)、 シロキクラゲ（Tremella fuciformis)、およびメシマコブ（Phellinus linteus)から なる群より選ばれる 1種以上である請求項 1に記載の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 治療剤。
[3] 前記キノコ類が、マイタケ、シィタケ、ァガリタス、レイシ、およびヒラタケ力もなる群よ り選ばれる 1種以上である請求項 1に記載の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)治療剤。
[4] 前記キノコ類が、マイタケである請求項 1に記載の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 治療剤。
[5] 前記キノコ類の抽出物が、
(1)前記キノコ類原料を濃度 90%以上のエタノールで処理し、エタノール可溶性成 分を除去する工程、
(2)その後、熱水抽出を行ない、得られた熱水抽出液に最終容量濃度が 50— 75 %になるまでエタノールをカ卩え、生成した不溶性成分を除去し、上澄液を得る工程、
(3)得られた上澄液から、分子量 14, 000以上の画分を収集する工程、 を含む工程により製造されるものである請求項 1一 4のいずれか 1項に記載の多嚢胞 性卵巣症候群 (PCOS)治療剤。
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