WO2006072711A1 - Synthese et applications de l'acide 2-oxo-4-methylthiobutyrique, ses sels et ses derives - Google Patents

Synthese et applications de l'acide 2-oxo-4-methylthiobutyrique, ses sels et ses derives Download PDF

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WO2006072711A1
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Patrick Rey
Gilbert Blanchard
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    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups

Definitions

  • the invention relates to the preparation of 2-oxo-4-methylthiobutyric acid (hereinafter referred to as KMB), its salts, its derivatives, and their uses, especially in animal nutrition.
  • KMB 2-oxo-4-methylthiobutyric acid
  • Methionine is an essential sulfur amino acid that is involved in many metabolic processes, mainly: protein synthesis: methionine is not only a component of proteins, like other amino acids, but also the amino acid that initiates process of protein synthesis which makes it all the more indispensable; Lipid metabolism: Methionine is involved in the synthesis of serum lipoprotein constituents, and therefore plays a role in the transport of lipids in the blood, their use and their deposition in tissues.
  • methionine is an essential amino acid and must be added to the diet.
  • methionine has a positive effect on the fertility and liver function of cows.
  • the authors have developed a process for the preparation of the above-mentioned acid in two stages and under specific conditions making it possible to limit the reaction times and further improving the reaction selectivity.
  • a first object of the invention is a process for preparing 2-oxo-4-methylthiobutyric acid corresponding to the following formula (I):
  • R represents a carboxylic group, and its salts, said process comprising the following steps: catalytic and selective oxidation of but-3-ene-1,2-diol (II) to 2-oxo-butyl acid is carried out -3-ennoic acid (III), according to the following reaction scheme (i):
  • R represents a group chosen from COOR '
  • the term salts of 2-oxo-4-methylthiobutyric acid and these derivatives, seis such as those of calcium, sodium, magnesium, manganes, sodium
  • the catalyst advantageously has the following characteristics: Said catalyst comprises at least one noble metal selected from palladium, platinum, ruthenium, iridium, rhodium and mixtures thereof.
  • the noble metal catalyst comprises at least one promoter selected from bismuth, lead, antimony, tin, niobium, tellurium, indium, gallium, zinc, copper, nickel, cobalt, gold, silver, tungsten, molybdenum, rhenium, vanadium, chromium, manganese, iron and mixtures thereof.
  • the content of the metal or noble metals is between 0.1 and 10% by weight relative to the catalytic support, and preferably between 0.5 and 5% by weight.
  • the catalyst further comprises an inert support chosen from alumina, silica, activated carbons, graphite, titanium oxide, zirconia, silicon carbide, mixed oxides based on zirconium and cerium, and black acetylene.
  • the promoter content is between 0.005 and 500%, preferably between 0.005 and 100%, by weight of the weight of the noble metal or metals and / or up to 10% by weight of the catalyst weight.
  • the deposition of the promoter on the noble metal-based catalyst is advantageously carried out by impregnation of this promoter on the catalytic support.
  • a preferred catalyst comprises a noble metal selected from palladium, platinum and mixtures thereof, a promoter selected from bismuth, lead and mixtures thereof and a support selected from activated carbon and graphite.
  • the conditions of the oxidation reaction are advantageously as follows: it is carried out in an alkaline or neutral medium, at a pH maintained between 4 and 11, preferably between 5.5 and 7.5.
  • an alkaline agent is added chosen from calcium hydroxide, sodium hydroxide and hydroxide.
  • the oxidation step can be initiated by providing a sweep of a gaseous mixture containing oxygen, for example air.
  • methyl mercaptan is used in gaseous form or in liquid form; it is carried out in the presence of a basic catalyst.
  • the catalyst is chosen from aliphatic amines such as methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, heptylamine and octylamine, aromatic amines such as aniline, pyridine, amine hexamethylenetetramine, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2,2,2] octane, N, N-dimethylbenzylamine, N-methyldiphenylamine, N-ethyl-3,3'-diphenyldipropylamine, N-alkylmorpholine, such as N-methylmorpholine, or triton B.
  • aromatic amines such as aniline, pyridine, amine hexamethylenetetramine, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2,2,2] octane, N,
  • organic amines are optionally or even advantageously combined with an organic or inorganic acid;
  • the organic acid is preferably chosen from formic acid, acetic acid, propanoic acid and butanoic acid and the mineral acid is advantageously chosen from phosphoric acid and sulfuric acid.
  • Another subject of the invention is the process for preparing 2-oxo-but-3-enanoic acid (III) and its salts, in particular as an intermediate compound for the synthesis of 2-oxo-4-acid.
  • -methylthiobutyric acid according to which the catalytic and selective oxidation of but-3-ene-1,2-diol (11) is carried out according to reaction scheme (i) in any of the abovementioned conditions, considered alone or in combination .
  • 2-oxo-4-methylthiobutyric acid and its salts are analogs of methionine, having a high bioavailability in cows and poultry.
  • another subject of the invention is a food supplement consisting of a compound and / or its salts, said compound corresponding to the following formula (I):
  • R represents a group chosen from COOR ', CONH 2 , CONHR', CONHR'R "where R 'and R" are chosen, independently of one another, in the group of linear alkyl radicals, for example methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and n-pentyl radicals, branched alkyl radicals, for example, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl or isohexyl radicals, and alkyl radicals having from 1 to 12 carbon atoms, and cycloalkyl radicals having from 3 to 12 carbon atoms.
  • the complement of the invention consists of 2-oxo-4-methylthiobutyric acid (I) and / or its salts.
  • the invention also relates to a food ration comprising a portion of cereals, a portion of concentrated feed and a complement of the invention as defined above.
  • Other objects of the invention are a method of administering bioavailable methionine to a cow, comprising the administration to the cow of a supplement above, as well as the use, as a dietary supplement for animal nutrition, of a compound and / or its salts, said compound corresponding to formula (I)
  • R represents a group chosen from COOR ', CONH 2 , CONHR', CONR'R "where R 'and R" are chosen, independently of one another, from the group of linear alkyl radicals, for example methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and n-pentyl radicals, branched alkyl radicals, for example, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl or isohexyl radicals, said alkyl radicals having from 1 to 12 carbon atoms, and cycloalkyl radicals having from 3 to 12 carbon atoms.
  • linear alkyl radicals for example methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and n-pentyl radicals
  • branched alkyl radicals for example, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-buty
  • the diol (II) can be obtained from butadiene (IV) by monoepoxidation thereof to 3,4-epoxy-1-butene (V) which is converted to the diol (II) by chemical opening of the epoxide function.
  • the monoepoxidation reaction is carried out by heterogeneous catalysis from supported catalysts based on silver and activated by a promoter chosen from alkali metals such as potassium, cesium and rubidium, as described for example in US Pat.
  • a promoter chosen from alkali metals such as potassium, cesium and rubidium, as described for example in US Pat.
  • These catalysts are prepared by conventional methods such as impregnation and co-precipitation.
  • the diol (II) can be in liquid form, in the purified or non-purified state, or in a form of aqueous solution raw, that is to say of lesser purity, for example resulting from step 1.a) above.
  • the diol is directly usable for the catalytic oxidation reaction ⁇ -keto acid (III).
  • the aqueous solution which results from the opening of the epoxide (V) will be directly engaged in the oxidation step of the diol (II).
  • the oxidation catalyst of the diol (II) comprises at least one noble metal chosen from palladium, platinum, ruthenium, iridium, rhodium and their mixtures.
  • the content of the noble metal or metals is between
  • the catalytic support is chosen from alumina, silica, activated carbons, graphite, titanium oxide, zirconia, silicon carbide, mixed oxides based on zirconium and cerium, and acetylene black. .
  • the noble metal-based diol (II) oxidation catalyst comprises at least one promoter selected from bismuth, lead, antimony, tin, niobium, tellurium, indium, gallium, zinc, copper, nickel, cobalt, gold, silver, tungsten, molybdenum, rhenium, vanadium, chromium, manganese, iron and mixtures thereof.
  • the promoter content is between 0.005 and 500%, preferably between 0.005 and 100%, by weight of the weight of the metal or noble metals.
  • the deposition of the promoter on the catalytic support is advantageously carried out by impregnation.
  • a preferred catalyst comprises one or more noble metals selected from palladium, platinum and their mixtures which are activated by bismuth and / or lead supported on activated charcoal or graphite.
  • the catalyst is prepared by impregnation by keeping the catalyst support mixture and the noble metal-containing solution under stirring for a period of at least a few seconds to a few hours, generally between 15 minutes and 2 hours.
  • the noble metal catalyst is then dried and then impregnated with the promoter solution. This operation precedes the step of reducing the catalyst, which is carried out at a temperature between 20 and 400 ° C., using reducing chemical agents of the formol type, sodium, sodium borohydride, hydrogen, hypophosphorous acid, hydrazine, glucose or other reducing sugars.
  • An alternative for preparing the catalyst is to carry out a first impregnation of the promoter followed by a second impregnation step of the noble metal (s). A reduction of the catalyst is then carried out.
  • Another alternative for preparing the catalyst is to perform in a single impregnation of the noble metal (s) and the promoter. A reduction of the catalyst is then carried out.
  • the details of the operating protocol of the oxidation step according to the present invention are hereinafter described and will be illustrated in the examples:
  • aqueous solution of the diol (II) is introduced into a reactor equipped with a stirring device, the concentration of diol (II) being preferably between 1 and 70% by weight.
  • concentration of diol (II) being preferably between 1 and 70% by weight.
  • the lower limit of the diol concentration is dictated by a concern for the profitability of the process and its upper limit takes into account the solubility of oxygen in the media considered and the risk of crystallization of the salt of the acid (III) formed during the reaction ;
  • a quantity of a supported and activated catalyst as described above is dispersed in this solution; the oxidation reaction is initiated by the simultaneous supply of a sweep of an oxygen-containing gas such as air.
  • the pH of the medium is regulated by the addition of an alkaline agent.
  • the reaction temperature generally between 1O 0 C and 95 ° C, preferably between 20 and 95 ° C or between 25 ° C and 70 0 C, for a reaction time between 20 minutes and 15 hours.
  • the alkaline agent used is advantageously chosen from calcium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, magnesium hydroxide, ammonia, sodium carbonate and carbonate. zinc, manganese carbonate and mixtures thereof depending on the purpose. It is also conceivable to use zinc or manganese carbonate or any other zinc or manganese salt for which the corresponding hydroxides are obtained in situ by addition of an alkaline agent such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the alkaline agent is also intended to neutralize the acid (III) produced in order to maintain a constant catalytic activity.
  • the alkaline agent must effectively maintain the pH at a value sufficient to desorb the acid (III) formed. This This precaution also makes it possible to overcome the formation of undesirable by-products, for example from overoxidation of the diol.
  • the pH is maintained at a value between 4 and 11, preferably between 5.5 and 7.5.
  • the process according to the invention makes it possible to achieve very interesting selectivities exceeding 90%. These performances are not altered by a large number of recycling and / or reactivation of the oxidation catalyst implemented in accordance with the present invention.
  • the catalysts used have in fact an appreciable lifetime and are easily regenerated in situ by deposition of a new promoter charge or by in situ reduction of the deactivated catalyst.
  • This first oxidation step is advantageously carried out in aqueous solvent.
  • An organic solvent or a mixture of organic solvents may also be employed.
  • a hydro-organic medium can also be profitable.
  • the organic solvent, constituting the medium in which the oxidation reaction of the diol (II) is carried out, is chosen from any at least partial solvent of said diol (II), which is inert under the operating conditions.
  • the solvents are chosen from aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons; alkyl or alkenyl esters of aliphatic carboxylic acids; aliphatic, aromatic or cyclic ethers; aliphatic nitriles; cycloaliphatic or aromatic; aliphatic, cycloaliphatic or aromatic ketones.
  • hydrocarbons such as n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane, benzene, styrene, ethylbenzene, toluene, metaxylene, isopropylbenzene, cyclohexane, methyl-4-pentene -2;
  • esters such as ethyl formate, butyl formate, isobutyl formate, ethyl acetate, allyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, acetate hexyl, ethyl propionate, vinyl propionate, ethyl acrylate, butyl butyrate, methyl isobutyrate; methyl butyrate;
  • ethers such as cis-ethoxy-1-butene-1, ethoxy-1-butene-1-trans, dibutyl oxide, isopropoxy-1-butane, dimethoxy-1, 1-ethane, diethoxy-1, 1-ethane, dimethoxy-1, 1-propane, ethoxy-1-butane, diisopropyl ether, ethoxy-1-hexane, ethoxy-2-propane, methoxy-1 1,3-butadiene, butyl vinyl ether, furan, dimethyl-2,5-furan; nitrites such as butyronitrile, acetonitrile, acrylonitrile, propionitrile, tetrahydrobenzonitrile;
  • ketones such as cyclopentanone, dipropylketone, heptanone, methylisopropylketone, methyl-5-hexanone-2, pentanone-2 and 4-methylpenten-3-one-2.
  • the oxygen used to initiate the oxidation reaction may be molecular oxygen, air, enriched air, or depleted oxygen or any other mixture of oxygen with an inert gas.
  • the total pressure under which the reaction is carried out may be greater than, equal to or less than atmospheric pressure; it is generally between 0.5 and 5 bars.
  • the oxygen partial pressure is preferably between 0.05 bar and 2 bar.
  • the oxidation of the diol (II) to ⁇ -keto acid (III) can be carried out either by maintaining a constant pressure, or by circulating the oxygen or gas containing it, in the apparatus where the reaction takes place or by bubbling the oxygen or gas containing it into the reaction mixture.
  • the field of the present invention is that of the manufacture of the acid (I) as final product, or intermediate product.
  • the reactivity of thiols is, in many respects, similar to that of alcohols. Depending on the catalytic conditions used, they can be added to ⁇ , ⁇ -unsaturated aldehydes, ⁇ , ⁇ -unsaturated ketones and ⁇ , ⁇ -unsaturated acids in position 1, 2 leading to mono-hemithioacetal or in position 1, 4 leading to 3-alkylthiopropionic aldehyde.
  • acid (III) falls fully within the category of activated olefins.
  • the crude starting product comprising the acid (III) salified or not, optionally, a first treatment for removing the impurities co-produced during the oxidation of the diol (II).
  • This raw product can also be degassed.
  • the excess of the diol (II) corresponding to the unreacted diol can be advantageously recycled to the oxidation step, for example by distillation or extraction.
  • the aqueous solution of the acid (III) may, optionally, be subjected to a concentration prior to contact with the methylmercaptan gas or liquid. This aqueous solution of the acid (III) is then brought into contact with methylmercaptan gas or liquid to lead to the acid (I).
  • This step may optionally be carried out in the presence of a catalyst or a mixture of basic catalysts.
  • Suitable basic catalysts are, for example, aliphatic amines such as methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, pentylamine, hexylamine, heptylamine, octylamine, isopropylamine; aromatic amines such as aniline, benzylamine, pyridine; hexamethylenetetramine, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2,2,2] octane, N, N-dimethylbenzylamine,
  • N-alkylmorpholine such as N-methylmorpholine, or tritone B.
  • These amines being optionally combined with an organic or inorganic acid; it is preferably selected from formic acid, acetic acid, propanoic acid and butanoic acid, phosphoric acid and sulfuric acid.
  • methyl mercaptan added to the ⁇ -keto acid (III) is advantageously catalyzed acid-base, for example by means of a catalyst consisting of a combination of an organic or inorganic acid and an organic or inorganic base.
  • Acetic acid is preferably used.
  • the methyl mercaptan, liquid or gaseous is conveyed into a reactor containing the aqueous solution, previously concentrated or not, degassed or not, of the acid (III).
  • the condensation between the acid (III) and the methyl mercaptan can be carried out batchwise or continuously. Acid (III) and methyl mercaptan are introduced simultaneously or alternatively, respecting the stoichiometric ratio. However, it is possible to work in deficiency or excess of methyl mercaptan, depending on the reaction.
  • the reaction can be carried out by continuous introduction between the aqueous solution of the acid (III) and the methyl mercaptan gas in a gas / liquid reactor. In this case, the methyl mercaptan can be added to co- or countercurrent.
  • the reaction can be carried out by continuous introduction of the aqueous solution of the acid (III) and liquid methyl mercaptan in a batch reactor or piston.
  • the reaction temperature should not exceed 80 ° C.
  • the condensation catalysts between the acid (III) and the methyl mercaptan are generally chosen according to several criteria: the conversion and yield of acid (I);
  • alumina beads of gamma structure are prepared according to the process described in the French patent application FR-A-1 449 904, by autoclaving in the presence of acid, agglomerates of active alumina, and then drying and calcination . These beads have a specific surface area of 100 m 2 / g, a total pore volume of 0.90 cm 3 / g consisting of macropores having a diameter greater than 100 nm. These beads are then impregnated with 90 cm 3 of a solution of bismuth nitrate containing 1 gram of bismuth.
  • the beads After 30 minutes of contact, the beads are dried at 150 ° C. and then calcined in air at 600 ° C. for 3 hours.
  • the beads After 30 minutes of contact, the beads are dried at 150 ° C. and then activated for 3 hours at 300 ° C. in a stream of hydrogen flowing at 200 liters per hour.
  • the catalyst (A) thus prepared contains, by weight relative to the alumina support, 5% of platinum and 1% of bismuth.
  • EXAMPLE 2 Preparation of a Catalyst (B): 5% Bi / 5% Pt on Activated Carbon
  • CECA 3S 100 grams of activated charcoal marketed by CECA under the name CECA 3S are washed successively with a solution of hydrochloric acid and then with deionized water to remove soluble impurities. The support is then dried in an oven at 120 ° C. for 24 hours.
  • the pellets are dried at 120 ° C. for 24 hours.
  • the pellets After 4 hours of contact, the pellets are dried at 120 ° C. and then activated for 3 hours at 300 ° C. in a stream of hydrogen flowing at 200 liters per hour.
  • the catalyst (B) thus prepared contains, by weight relative to the activated carbon support, 5% of platinum and 5% of bismuth.
  • CECA 3S 100 grams of activated charcoal marketed by CECA under the name CECA 3S are washed successively with a solution of hydrochloric acid and then with deionized water to remove soluble impurities. The support is then dried in an oven at 120 ° C. for 24 hours. These pellets are then impregnated with a solution of hexachloroplatinic acid containing 5 g of platinum.
  • the pellets are dried at 120 ° C. for 24 hours.
  • the pellets After 4 hours of contact, the pellets are dried at 120 ° C. and then activated for 3 hours at 300 ° C. in a stream of hydrogen flowing at 200 liters per hour.
  • the catalyst (C) thus prepared contains by weight, based on the active carbon support, 5% of bismuth and 5% of platinum.
  • EXAMPLE 4 Preparation of a Catalyst (D): 5% Bi / 4% Pd / 1% Pt on Activated Carbon
  • CECA 3S 100 grams of activated charcoal marketed by CECA under the name CECA 3S are washed successively with a solution of hydrochloric acid and then with deionized water to remove soluble impurities. The support is then dried in an oven at 120 ° C. for 24 hours.
  • the pellets are dried at 120 ° C. for 24 hours.
  • the pellets After 4 hours of contact, the pellets are dried at 120 ° C. and then activated for 3 hours at 300 ° C. in a stream of hydrogen flowing at 200 liters per hour.
  • the catalyst (D) thus prepared contains by weight, based on the support of activated carbon, 4% palladium, 1% platinum and 5% bismuth.
  • This powder support is then impregnated with a solution of bismuth nitrate containing 1 g of bismuth.
  • the impregnated support is dried at 120 ° C. for 24 hours.
  • the powder catalyst is then impregnated with a solution of chloroplatinic acid containing 5 grams platinum.
  • the oxidation of aqueous solutions at 0.1 to 50% w / w of but-3-ene-1,2-diol (II) are carried out in a jacketed glass reactor with a capacity of 500 ml, perfectly stirred.
  • the air is introduced by a dip tube optionally provided with a frit in the reaction medium.
  • the pH is regulated by controlled addition of dilute sodium hydroxide using a pump controlled by a pH meter.
  • the pH, the sodium consumption, the temperature (50 ° C), and the oxygen partial pressure in the air (using an oximeter) are recorded continuously.
  • reaction medium Regular samples of the reaction medium are operated and the reaction products are analyzed by high pressure liquid chromatography (HPLC) and gas chromatography (GC).
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • GC gas chromatography
  • the previously reduced catalyst and water are introduced into the reactor and the suspension is heated, with stirring, to the desired reaction temperature under a stream of nitrogen so as to expel the dissolved oxygen.
  • the 3-butene-1, 2-diol (11) is introduced and, at time zero, the nitrogen is replaced by air, the pH is adjusted to the desired value and the oxidation is initiated.
  • the degree of conversion of but-3-ene-1,2-diol is defined as the percentage of but-3-ene-1,2-diol consumed.
  • the yield of a product is the percentage of but-3-ene-1,2-diol converted into this product.
  • the kinetics of reaction can be followed by the: - disappearance of but-3-en-1, 2-diol (II)
  • the reaction medium is brought to 50 ° C.
  • the air flow rate is set at 2.6 L / h and nitrogen at 8 L / h.
  • The% O 2 measured via an oximeter displays 5% vol. about.
  • the stirring speed is set at 300 rpm.
  • the pH of the reaction medium is regulated in the range 6-7 by addition of dilute aqueous sodium hydroxide (0.15% w / w).
  • the rate of disappearance of the but-3-ene-1,2-diol is measured by gas chromatography.
  • the appearance of ⁇ -keto acid (III) is determined by high pressure liquid chromatography. The results are:
  • the reaction medium is maintained at 30 ° C.
  • the air flow rate is set at 12 L / h and that of nitrogen at 9 L / h.
  • the stirring speed is set at 1300 rpm.
  • the pH of the reaction medium is regulated to 7.5 by addition of dilute aqueous sodium hydroxide (0.5% w / w).
  • the disappearance rate of but-3-ene-1,2-diol (II) is measured by gas chromatography.
  • the appearance of 2-oxo-but-3-eneic acid (III) is determined by high pressure liquid chromatography. The measured performances are:
  • KMB 4-methylthiobutyric acid
  • An experimental dose response model was used. It starts from a food base deficient in methionine, methionine being the nutritional element for which one wants to observe a response, then introduces said missing nutritional element in the form of 2-hydrox-4-methylthiobutyric acid (product manufactured by the Applicant under the name of Rhodimet TM AT88) according to the R2 diet and in the form of 2-oxo-4- acid methylthiobutyric acid (KMB) according to the R3 diet, at the same doses, then comparing the performance obtained in each of the diets, the R1 diet corresponding to the absence of introduction of methionine.
  • 2-hydrox-4-methylthiobutyric acid product manufactured by the Applicant under the name of Rhodimet TM AT88
  • KMB 2-oxo-4- acid methylthiobutyric acid
  • the chickens tested are 4 in each cage.
  • the consumption index over a given period is the ratio of food ingested to weight gain over the same period, which corresponds to the quantity of food required to obtain a weight gain of 1 kg.
  • the supply of methionine in the form of KMB (R3) allows an improvement in weight gain over the period of about 90 g and a decrease in the consumption index of 9% not significantly different from those obtained with the hydroxy-analog of methionine (Rhodimet TM AT88, R2).
  • the KMB therefore has a nutritional value equivalent to that of the hydroxy-methionine analogue.
  • methionine being the nutritional element for which we want to observe a response
  • methionine being the nutritional element for which we want to observe a response
  • the chickens tested are 2 in each cage, randomized randomization. Seven treatments were performed:
  • R1 without added methionine
  • R2 and R3 + Rhodimet TM NP99 (D, L-methionine powder marketed by the Applicant) in two different doses
  • R4 and R5 + Rhodimet TM AT88, at two different doses
  • R6 and R7 + KMB, at two different doses. They were repeated 14 times each and are represented in the following Table 3.
  • the results obtained with the addition of AT88 or KMB are similar and not significantly different from those obtained with DL-methionine (NP99).
  • the KMB therefore has, like I ⁇ T88, a nutritional value equivalent to that of DL-methionine.
  • Examples 8 and 9 demonstrate that the KMB provided in the food is assimilated by the animal intestinal and that it is used as a source of methionine at least equivalent to the DL-methionine for growth. .

Abstract

L'invention concerne un procédé pour préparer l'acide 2-oxo-4-méthylthiobutyrique (I), ses sels et ses dérivés formule (I) dans laquelle R représente un groupement choisi parmi COOH, COOR', NH2, NHR', NR'R' où R' et R' sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, dans le groupe des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 12 atomes de carbone, et des radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 12 atomes de carbone, procédé selon lequel on effectue l'oxydation catalytique et sélective du but-3-ène-1 ,2-diol (II) en acide-2-oxo-but-3-ènoïque (III) et on condense sélectivement le méthylmercaptan sur l'acide-2-oxo-but-3-ènoïque (III). L'acide 2-oxo-4-méthylthiobutyrique (I), ses sels et ses dérivés sont utilisés comme complément alimentaire, notamment en nutrition animale.

Description

SYNTHESE ET APPLICATIONS DE L'ACIDE 2-0X0-4- METHYLTHIOBUTYRIQUE, SES SELS ET SES DERIVES
L'invention concerne la préparation de l'acide 2-oxo-4- méthylthiobutyrique (ci-après désigné par KMB), de ses sels, de ses dérivés, et leurs utilisations, notamment en nutrition animale.
La méthionine est un acide aminé soufré essentiel qui intervient dans de nombreux processus métaboliques dont principalement : la synthèse protéique : la méthionine est non seulement un composant des protéines, au même titre que les autres acides aminés, mais également l'acide aminé qui initie le processus de la synthèse protéique ce qui la rend d'autant plus indispensable ; le métabolisme lipidique : la méthionine intervient dans la synthèse des constituants des lipoprotéines sériques, et par conséquent elle joue un rôle dans le transport des lipides dans le sang, leur utilisation et leur dépôt dans les tissus.
Chez la volaille, la méthionine est un acide aminé essentiel et doit être ajoutée à l'alimentation.
Chez les vaches laitières, elle est un aminoacide limitant à l'égard de la production de lait. En outre, la méthionine intervient favorablement sur la fertilité et la fonction hépatique des vaches.
Une production suffisante de lait, et plus globalement, un meilleur état général des vaches, sont donc conditionnés par un régime adapté en méthionine. La production de lait peut même être accrue en augmentant la teneur en méthionine du régime.
Cependant la forme libre de la méthionine est rapidement dégradée par la flore bactérienne du rumen des vaches, et seule une très faible fraction de la méthionine intègre la circulation sanguine.
Pour surmonter cet inconvénient, des solutions ont été élaborées, en substituant à la méthionine, une méthionine protégée, chimiquement ou par enrobage, ou une méthionine modifiée, qui présente une biodisponibilité sanguine en méthionine intéressante. Ainsi, sont notamment connus une méthionine protégée, la Smartamine®, fabriquée et commercialisée par la
Demanderesse, et deux analogues de la méthionine, l'acide 2-hydroxy-4- méthylthiobutyrique (HMB) et l'ester isopropylique de HMB, peu affectés par une dégradation au niveau du rumen. Les auteurs de la présente invention ont découvert que l'acide 2- oxo-4-méthylthiobutyrique (KMB) constitue un analogue de substitution de la méthionine avantageux en présentant une biodisponibilité en méthionine élevée, ledit analogue étant susceptible d'être obtenu par une voie synthétique simple, qui peut être mise en œuvre à l'échelle industrielle.
Selon K. Mosbach et al., Enzyme and Microbial Technology (1982)
4, N°6, 409-413 et KJ. Clemetson et al., Toxicon (2002) 40, 659-665, l'acide 2- oxo-4-méthylthiobutyrique est préparé, à l'échelle du laboratoire, par une voie de synthèse enzymatique. Cette synthèse n'est toutefois pas adaptable à la production industrielle dudit acide, en raison des inconvénients inhérents aux procédés de fermentation, comme la complexité des infrastructures nécessaires à leur mise en oeuvre, les risques de pollution microbiologique, les durées élevées de réaction et les pertes de rendement imputables à l'énantiosélectivité du microorganisme sélectionné (H. Simon et al., Tetrahedron (1990) 47, N°43, 9019-9034).
H. Rapoport, J. Label. Compds. Radiopharm. (19.94) Vol. 36, N°5, p431-437, décrit la synthèse de l'acide 2-oxo-4-méthylthiobutyrique en six étapes à partir de chlorure éthyl oxylyle. Dans cette synthèse, le méthylmercaptan est additionné sur l'éthyl-4~chloro-3-oxo-3-butènoate, avant ou après son hydrogénation.
Les auteurs ont élaboré un procédé de préparation de l'acide précité en deux étapes et dans des conditions déterminées permettant de limiter les temps de réaction et améliorant au surplus la sélectivité de réaction.
Ainsi, un premier objet de l'invention est un procédé pour préparer l'acide 2-oxo-4-méthylthiobutyrique répondant à la formule (I) suivante :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle R représente un groupement carboxylique, et ses sels, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : on effectue l'oxydation catalytique et sélective du but-3-ène-1 ,2-diol (II) en acide-2-oxo-but-3-ènoïque (III), selon le schéma réactionnel (i) suivant :
Figure imgf000005_0001
(H) (III) et on condense sélectivement le méthylmercaptan sur l'acide-2- oxo-but-3-ènoïque (III) selon le schéma réactionnel (ii) suivant :
Figure imgf000005_0002
(III) (I)
Ce procédé permet aussi de préparer des dérivés de l'acide 2-oxo- 4-méthylthiobutyrique et les sels de ces dérivés, lesdits dérivés répondant à la formule (I) suivante :
Figure imgf000005_0003
dans laquelle R représente un groupement choisi parmi COOR',
CONH2, CONHR', CONR'R" où R' et R" sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, dans le groupe des radicaux alkyles linéaires, comme par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle et n-pentyle, des radicaux alkyles ramifiés, comme par exemple, les radicaux isopropyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, isopentyle et isohexyle, lesdits radicaux alkyles ayant de 1 à 12 atomes de carbone, et des radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 12 atomes de carbone, procédé selon lequel on complète la préparation de l'acide 2-oxo-4- méthylthiobutyrique (I) ci-dessus, avec une étape d'estérification ou d'amidification, que l'homme du métier peut mettre en œuvre en ayant recours à ces connaissances générales. Selon l'invention, on entend par sels de l'acide 2-oxo-4- méthylthiobutyrique et de ces dérivés, les seis tels que ceux de calcium, sodium, magnésium, manganèse, zinc.
Des variantes et mises en œuvre préférentielles du procédé de l'invention sont ci-après exposées, et, dans le cadre de la présente invention, leurs caractéristiques peuvent être considérées seules ou en combinaison.
Pour l'étape d'oxydation catalytique du but-3-ène-1 ,2-diol (II) en acide-2-oxo-but-3-ènoïque (III), le catalyseur répond avantageusement aux caractéristiques suivantes : Ledit catalyseur comprend au moins un métal noble choisi parmi le palladium, le platine, le ruthénium, l'iridium, le rhodium et leurs mélanges.
Le catalyseur à base de métaux nobles comprend au moins un promoteur choisi parmi le bismuth, le plomb, l'antimoine, l'étain, le niobium, le tellure, l'indium, le gallium, le zinc, le cuivre, le nickel, le cobalt, l'or, l'argent, le tungstène, le molybdène, le rhénium, le vanadium, le chrome, le manganèse, le fer et leurs mélanges.
La teneur du métal ou des métaux nobles est comprise entre 0,1 et 10% en poids par rapport au support catalytique, et de préférence, comprise entre 0,5 et 5% en poids. Le catalyseur comprend en outre un support inerte choisi parmi l'alumine, la silice, les charbons actifs, le graphite, l'oxyde de titane, le zircone, le carbure de silicium, les oxydes mixtes à base de zirconium et de cérium, le noir d'acétylène.
La teneur en promoteur est comprise entre 0,005 et 500%, de préférence entre 0,005 et 100%, en poids du poids du métal ou des métaux nobles et/ou elle peut atteindre 10% en poids du poids du catalyseur. Le dépôt du promoteur sur le catalyseur à base de métaux nobles est avantageusement réalisé par imprégnation de ce promoteur sur le support catalytique.
Un catalyseur préféré comprend un métal noble choisi parmi le palladium, le platine et leurs mélanges, un promoteur choisi parmi le bismuth, le plomb et leurs mélanges et un support choisi parmi le charbon actif et le graphite.
Les conditions de la réaction d'oxydation sont avantageusement les suivantes : elle est réalisée en milieu alcalin ou neutre, à un pH maintenu entre 4 et 11 , de préférence compris entre 5,5 et 7,5. A cet effet, on ajoute un agent alcalin choisi parmi l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de magnésium, l'ammoniac, le carbonate de sodium, le carbonate de zinc, le carbonate de manganèse et leurs mélanges. Elle est réalisée à une température comprise entre 10 et 950C, de préférence entre 20 et 95°C, et mieux encore entre 25 et 700C ; la durée de l'oxydation est généralement comprise entre 20 minutes et 15 heures.
L'étape d'oxydation peut être amorcée par l'apport d'un balayage d'un mélange gazeux contenant de l'oxygène, par exemple de l'air.
Les conditions de la réaction de condensation du méthylmercaptan sur l'acide-2-oxo-but-3-ènoïque sont avantageusement les suivantes : on utilise le méthylmercaptan sous forme gazeuse ou sous forme liquide ; elle est effectuée en présence d'un catalyseur basique. Le catalyseur est choisi parmi les aminés aliphatiques telles que la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, la butylamine, la pentylamine, l'hexylamine, l'heptylamine et l'octylamine, les aminés aromatiques comme l'aniline, la pyridine, l'hexaméthylènetétramine, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, diazabicylo[2,2,2]octane, la N,N-diméthylbenzylamine, la N-méthyldiphénylamine, la N-éthyl- 3,3'-diphényldipropylamine, une N-alkylmorpholine, telle que la N- méthylmorpholine, ou le triton B. Ces aminés organiques étant éventuellement, voire avantageusement, combinées à un acide organique ou minéral ; l'acide organique est de préférence choisi parmi l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propanoïque et l'acide butanoïque et l'acide minéral l'est avantageusement parmi l'acide phosphorique et l'acide sulfurique.
Un autre objet de l'invention est le procédé pour préparer l'acide-2- oxo-but-3-ènoïque (III) et ses sels, notamment en tant que composé intermédiaire de la synthèse de l'acide 2-oxo-4-méthylthiobutyrique, selon lequel on effectue l'oxydation catalytique et sélective du but-3-ène-1 ,2-diol (11), selon le schéma réactionnel (i) dans l'une quelconque des conditions précitées, considérées seules ou en combinaison.
Comme dit précédemment, l'acide 2-oxo-4-méthylthiobutyrique et ses sels constituent des analogues de la méthionine, possédant une biodisponibilité élevée chez les vaches et les volailles. Ainsi, encore un objet de l'invention est un complément alimentaire consistant en un composé et/ou ses sels, ledit composé répondant à la formule (I) suivante :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R représente un groupement choisi parmi COOR', CONH2, CONHR', CONHR'R" où R' et R" sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, dans le groupe des radicaux alkyles linéaires, comme par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, des radicaux alkyles ramifiés, comme par exemple, les radicaux isopropyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, isopentyle, isohexyle, ledits radicaux alkyles ayant de 1 à 12 atomes de carbone, et des radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 12 atomes de carbone. De préférence, le complément de l'invention consiste en l'acide 2- oxo-4-méthylthiobutyrique (I) et/ou ses sels.
L'invention concerne aussi une ration alimentaire comprenant une partie de céréales, une partie d'aliment concentré et un complément de l'invention tel que défini précédemment. D'autres objets de l'invention sont un procédé d'administration de méthionine biodisponible à une vache, comprenant l'administration à la vache d'un complément ci-dessus, ainsi que l'utilisation, comme complément alimentaire pour la nutrition animale, d'un composé et/ou de ses sels, ledit composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000008_0002
dans laquelle R représente un groupement choisi parmi COOR', CONH2, CONHR', CONR'R" où R' et R" sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, dans le groupe des radicaux alkyles linéaires, comme par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, les radicaux alkyles ramifiés, comme par exemple, les radicaux isopropyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, isopentyle, isohexyle, lesdits radicaux alkyles ayant de 1 à 12 atomes de carbone, et des radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 12 atomes de carbone.
La présente invention est ci-après exposée plus en détails, puis illustrée à partir d'exemples mettant en évidence ses avantages. 1) Etape d'oxydation (i) :
1.a) Obtention du but-3-ène-1 ,2-diol (II) :
Le diol (II) peut être obtenu à partir du butadiène (IV) par monoépoxydation de celui-ci en 3,4-époxy-1 -butène (V) qui est converti en diol (II) par ouverture chimique de la fonction époxyde.
Cette préparation est illustrée par les schémas réactionnels (iii) et (iv) ci-après :
Figure imgf000009_0001
(IV) (V)
La réaction de monoépoxydation s'effectue en catalyse hétérogène à partir de catalyseurs supportés à base d'argent et activés par un promoteur choisi parmi les métaux alcalins tels que le potassium, le césium et le rubidium, comme décrit par exemple dans le document US-5 081 096 ou activés par le thallium tel que décrit dans le document US-5 138 077. Ces catalyseurs sont préparés par des méthodes conventionnelles telles que l'imprégnation et la co- précipitation.
La sélectivité de cette réaction en 3,4-époxy-1 -butène (V), dans les conditions ci-dessus, peut excéder 95% et le rendement de conversion de (iii) oscille entre 12 et 15%. Au stade industriel, le butadiène (iv) non converti peut être recyclé au moins partiellement. L'ouverture chimique de la fonction époxyde illustrée ci-après s'effectue classiquement en milieu aqueux :
Figure imgf000009_0002
(V) (II)
Cette ouverture est avantageusement acido-catalysée, en présence par exemple de résines acides dans des conditions notamment décrites dans les documents WO-A-91 /15471 ou WO-A-00/24702. 1.b) Oxydation du but-3-ène-1 ,2-diol (II) : Le diol (II) peut se présenter sous une forme liquide, à l'état purifié ou non, ou bien sous une forme de solution aqueuse brute, c'est-à-dire de moindre pureté, par exemple résultant de l'étape 1.a) ci-dessus. Quelle que soit sa forme, le diol est directement utilisable pour la réaction d'oxydation catalytique en α-céto-acide (III). De manière avantageuse, la solution aqueuse qui résulte de l'ouverture de l'époxyde (V) sera directement engagée à l'étape d'oxydation du diol (II).
Le catalyseur d'oxydation du diol (II) comprend au moins un métal noble choisi parmi le palladium, le platine, le ruthénium, l'iridium, le rhodium et leurs mélanges. La teneur du métal ou des métaux nobles est comprise entre
0,1 et 10% en poids par rapport au support catalytique, et de préférence, comprise entre 0,5 et 5% poids.
Le support catalytique est choisi parmi l'alumine, la silice, les charbons actifs, le graphite, l'oxyde de titane, le zircone, le carbure de silicium, les oxydes mixtes à base de zirconium et de cérium, le noir d'acétylène.
Le catalyseur d'oxydation du diol (II) à base de métaux nobles comprend au moins un promoteur choisi parmi le bismuth, le plomb, l'antimoine, l'étain, le niobium, le tellure, l'indium, le gallium, le zinc, le cuivre, le nickel, le cobalt, l'or, l'argent, le tungstène, le molybdène, le rhénium, le vanadium, le chrome, le manganèse, le fer et leurs mélanges.
La teneur en promoteur est comprise entre 0,005 et 500%, de préférence entre 0,005 et 100%, en poids du poids du métal ou des métaux nobles. Le dépôt du promoteur sur le support catalytique est avantageusement réalisé par imprégnation.
Un catalyseur préféré comprend un ou des métaux nobles choisis parmi le palladium, le platine et leurs mélanges qui sont activés par du bismuth et/ou du plomb supportés sur du charbon actif ou du graphite.
La préparation du catalyseur est réalisée par imprégnation en maintenant sous agitation le mélange support de catalyseur et la solution contenant les métaux nobles, pendant une durée variant d'au moins quelques secondes à quelques heures, généralement comprise entre 15 minutes et 2 heures. Le catalyseur à base de métaux nobles est ensuite séché puis imprégné par la solution du promoteur. Cette opération précède l'étape de réduction du catalyseur qui est effectuée à une température comprise entre 20 et 400°C, à l'aide d'agents chimiques réducteurs du type formol, formiate de sodium, borohydrure de sodium, hydrogène, acide hypophosphoreux, hydrazine, glucose ou autres sucres réducteurs.
Une alternative de préparation du catalyseur est de réaliser une première imprégnation du promoteur suivie d'une seconde étape d'imprégnation du ou des métaux nobles. Une réduction du catalyseur est ensuite opérée.
Une autre alternative de préparation du catalyseur est de réaliser en une seule imprégnation du ou des métaux nobles et du promoteur. Une réduction du catalyseur est ensuite opérée. Les détails du protocole opératoire de l'étape d'oxydation selon la présente invention sont ci-après exposés et seront illustrés dans les exemples :
- on introduit dans un réacteur muni d'un dispositif d'agitation, une solution aqueuse du diol (II), la concentration en diol (II) étant de préférence comprise entre 1 et 70% en poids. La limite inférieure de la concentration en diol est dictée par un souci de rentabilité du procédé et sa limite supérieure tient compte de la solubilité de l'oxygène dans les milieux considérés et du risque de cristallisation du sel de l'acide (III) formé pendant la réaction ;
- on disperse dans cette solution une quantité d'un catalyseur supporté et activé tel que décrit ci-dessus ; - on amorce la réaction d'oxydation par l'apport simultané d'un balayage d'un gaz contenant de l'oxygène comme l'air. Le pH du milieu est régulé par l'ajout d'un agent alcalin. La température de réaction se situant généralement entre 1O0C et 95°C, de préférence entre 20 et 95°C, voire entre 25°C et 700C, pour un temps de réaction compris entre 20 minutes et 15 heures.
L'agent alcalin utilisé est avantageusement choisi parmi l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de magnésium, l'ammoniac, le carbonate de sodium, le carbonate de zinc, le carbonate de manganèse et leurs mélanges en fonction du but recherché. Il est également concevable d'utiliser du carbonate de zinc ou de manganèse ou tout autre sel de zinc ou de manganèse pour lesquels les hydroxydes correspondants sont obtenus in situ par addition d'un agent alcalin tel que la soude ou la potasse. L'agent alcalin est également destiné à neutraliser l'acide (III) produit, afin de maintenir une activité catalytique constante. L'agent alcalin doit effectivement maintenir le pH à une valeur suffisante pour assurer la désorption de l'acide (III) formé. Cette précaution permet, en outre, de s'affranchir de la formation de produits secondaires indésirables, par exemple issus d'une suroxydation du diol.
Dans la pratique, le pH est maintenu à une valeur comprise entre 4 et 11 , de préférence entre 5,5 et 7,5. Le procédé selon l'invention permet d'atteindre des sélectivités très intéressantes excédant 90%. Ces performances ne sont pas altérées par un nombre important de recyclage et/ou de réactivation du catalyseur d'oxydation mis en œuvre conformément à la présente invention. Les catalyseurs employés possèdent en effet une durée de vie appréciable et sont facilement régénérés in situ par dépôt d'une nouvelle charge de promoteur ou par réduction in situ du catalyseur désactivé.
Cette première étape d'oxydation est, avantageusement, pratiquée en solvant aqueux. Un solvant organique ou un mélange de solvants organiques peuvent aussi être employés. Un milieu hydro-organique peut aussi s'avérer profitable. Le solvant organique, constituant le milieu dans lequel s'effectue la réaction d'oxydation du diol (II), est choisi parmi tout solvant au moins partiel dudit diol (II), inerte dans les conditions opératoires. Les solvants sont choisis parmi les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques ; les esters d'alkyle ou alkényle d'acides carboxyliques aliphatiques ; les éthers aliphatiques, aromatiques ou cycliques ; les nitriles aliphatiques ; cycloaliphatiques ou aromatiques ; les cétones aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques. A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer :
- des hydrocarbures comme le n-hexane, n-heptane, n-octane, n- nonane, le benzène, le styrène, l'éthylbenzène, le toluène, le métaxylène, l'isopropylbenzène, le cyclohexane, le méthyl-4-pentène-2 ;
- des esters comme le formiate d'éthyle, le formiate de butyle, le formiate d'isobutyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'allyle, l'acétate de propyle, l'acétate de butyle, l'acétate d'hexyle, le propionate d'éthyle, le propionate de vinyle, Pacrylate d'éthyle, le butyrate de butyle, l'isobutyrate de méthyle ; le butyrate de méthyle ;
- des éthers comme l'éthoxy-1-butène-1 cis, l'éthoxy-1-butène-1- trans, l'oxyde de dibutyle, l'isopropoxy-1 -butane, le diméthoxy-1 ,1-éthane, diéthoxy-1 ,1-éthane, diméthoxy-1 ,1 -propane, l'éthoxy-1 -butane, l'oxyde de diisopropyle, l'éthoxy-1-hexane, l'éthoxy-2-propane, le méthoxy-1-butadiène- 1 ,3, l'oxyde de butyle et de vinyle, le furane, le diméthyl-2,5-furane ; - des nitriles comme le butyronitriie, l'acétonitrile, l'acrylonitrile, le propionitrile, le tétrahydrobenzonitrile ;
- des cétones telles que la cyclopentanone, la dipropylcétone, l'heptanone, la méthylisopropylcétone, la méthyl-5-hexanone-2, la pentanone-2, la méthyl-4 pentène-3-one-2.
L'oxygène utilisé pour amorcer la réaction d'oxydation peut être de l'oxygène moléculaire, de l'air, de l'air enrichi, ou appauvri en oxygène ou tout autre mélange de l'oxygène avec un gaz inerte.
La pression totale sous laquelle s'effectue la réaction peut être supérieure, égale ou inférieure à la pression atmosphérique ; elle est généralement comprise entre 0,5 et 5 bars. La pression partielle d'oxygène est de préférence, comprise entre 0,05 bar et 2 bars. L'oxydation du diol (II) en α- céto-acide (III) peut être effectuée soit en maintenant une pression constante, soit en faisant circuler l'oxygène ou le gaz en contenant, dans l'appareil où s'effectue la réaction, soit encore en faisant barboter l'oxygène ou le gaz en contenant, dans le mélange réactionnel.
L'appareillage dans lequel le procédé selon l'invention est mis en œuvre peut bien entendu ne pas être spécifique audit procédé.
2) Etape de condensation (ii) :
Selon cette étape, une mole de méthylmercaptan (MeSH) sous sa forme gazeuse ou liquide et une mole de l'α-céto-acide (III) précédemment préparé sont condensés selon le schéma réactionnel (ii) :
Figure imgf000014_0001
Le domaine de la présente invention est celui de la fabrication de l'acide (I) en tant que produit final, ou produit intermédiaire. La réactivité des thiols est, à bien des égards, similaire à celle des alcools. Ils peuvent suivant les conditions catalytiques mises en œuvre s'additionner sur les aldéhydes α,β-insaturés, les cétones α,β-insaturés et les acides α,β-insaturés, en position 1 ,2 conduisant au mono-hémithioacétal ou en position 1 ,4 conduisant à l'aldéhyde 3-alkylthiopropionique. Par analogie structurale, l'acide (III) s'inscrit pleinement dans la catégorie des oléfines activées.
Deux voies catalytiques sont traditionnellement préconisées pour additionner sélectivement et efficacement les thiols en position 4 sur les dérivés carbonylés α,β-insaturés. La première est une addition ionique catalysée par les bases. La seconde est une addition radicalaire initiée par les composés azoïques ou peroxydes. Cependant, ce mode d'initiation conduit généralement à des polymères le plus souvent indésirables.
L'art antérieur détaille divers catalyseurs permettant d'orienter la régiosélectivité de l'addition de façon 1 ,2 ou 1 ,4. Néanmoins, l'addition 1 ,4 de type Michael des thiols sur les cétones α-β-insaturées reste la plus fréquente.
Le produit brut de départ comprenant l'acide (III) salifié ou non subit, éventuellement, un premier traitement permettant d'éliminer les impuretés coproduites lors de l'oxydation du diol (II). Ce produit brut peut aussi être soumis à un dégazage. L'excès du diol (II) correspondant au diol qui n'a pas réagi, peut être avantageusement recyclé à l'étape d'oxydation, par exemple, par distillation ou extraction. La solution aqueuse de l'acide (III) peut, éventuellement, subir une concentration préalable à la mise en contact avec le méthylmercaptan gazeux ou liquide. Cette solution aqueuse de l'acide (III) est ensuite mise en contact avec du méthylmercaptan gazeux ou liquide pour conduire à l'acide (I).
Cette étape peut éventuellement, être effectuée en présence d'un catalyseur ou d'un mélange de catalyseurs basiques. Des catalyseurs basiques appropriés sont, par exemple, les aminés aliphatiques telles que la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, la butylamine, la pentylamine, l'hexylamine, l'heptylamine, l'octylamine, l'isopropylamine ; les aminés aromatiques comme l'aniline, la benzylamine, la pyridine ; rhexaméthylènetétramine, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, diazabicylo[2,2,2]octane, la N,N-diméthylbenzylamine, la
N-méthyldiphénylamine, la N-éthyl-3,3'-diphényldipropylamine, une
N-alkylmorpholine, telle que la N-méthylmorpholine, ou bien le triton B. Ces aminés étant éventuellement combinées à un acide organique ou minéral ; celui-ci est de préférence choisi parmi l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propanoïque et l'acide butanoïque, l'acide phosphorique et l'acide sulfurique.
L'addition du méthylmercaptan sur le α-céto-acide (111) est avantageusement acido-baso catalysée, par exemple au moyen d'un catalyseur consistant en une combinaison d'un acide organique ou minéral et une base organique ou minérale. L'acide acétique est préférentiellement utilisé. A l'échelle industrielle, le méthylmercaptan, liquide ou gazeux, est acheminé dans un réacteur contenant la solution aqueuse, préalablement concentrée ou pas, dégazée ou non, de l'acide (III).
La condensation entre l'acide (III) et le méthylmercaptan peut être conduite en batch ou en continu. L'acide (III) et le méthylmercaptan sont introduits simultanément ou alternativement, en respectant le rapport stœchiométrique. On peut cependant envisager de travailler en défaut ou excès de méthylmercaptan, selon la réaction poursuivie.
La réaction peut se pratiquer par introduction continue entre la solution aqueuse de l'acide (III) et le méthylmercaptan gazeux dans un réacteur gaz/liquide. Dans ce cas, le méthylmercaptan pourra être ajouté à co- ou contre-courant. Alternativement, la réaction peut se pratiquer par introduction continue de la solution aqueuse de l'acide (III) et du méthylmercaptan liquide dans un réacteur batch ou piston. La température de réaction ne devra pas excéder 800C. Les catalyseurs de condensation entre l'acide (III) et le méthylmercaptan sont généralement choisis en fonction de plusieurs critères : - la conversion et rendement en acide (I) ;
- la cinétique réactionnelle ;
- la sélectivité et tendance à coproduire des impuretés indésirables qui sont, habituellement, des espèces de haut poids moléculaire, issues de polymérisations parasites pendant la synthèse mais aussi durant le stockage du produit recherché ;
- la faculté à stabiliser le produit durant son stockage prolongé.
L'appareillage dans lequel le procédé selon l'invention est mis en œuvre n'est pas spécifique audit procédé. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer l'invention sans en limiter la portée. Les exemples 1-7 illustrent la synthèse de composés de l'invention et les exemples 8 et 9 illustrent l'intérêt nutritionnel de composés de l'invention, à l'appui de la figure qui représente la valeur d'efficacité de la dl- Méthionine et du KMB en fonction de la dose d'application dans les essais de l'exemple 9.
EXEMPLE 1 : Préparation d'un catalyseur (A) : 1%Bi/5%Pt sur alumine
100 grammes de billes d'alumine de structure gamma sont préparées selon le procédé décrit dans la demande de brevet français FR-A-1 449 904, par autoclavage en présence d'acide, d'agglomérés d'alumine active, puis séchage et calcination. Ces billes présentent une surface spécifique de 100 m2/g, un volume poreux total de 0,90 cm3/g constitué par des macropores ayant un diamètre supérieur à 100 nm. Ces billes sont ensuite imprégnées par 90 cm3 d'une solution de nitrate de bismuth contenant 1 gramme de bismuth.
Après 30 minutes de contact, les billes sont séchées à 15O0C puis calcinées sous air à 6000C pendant 3 heures.
Elles sont ensuite imprégnées par 90 cm3 d'une solution d'acide chloroplatinique contenant 5 grammes de platine.
Après 30 minutes de contact, les billes sont séchées à 15O0C puis activées pendant 3 heures à 3000C dans un courant d'hydrogène circulant à 200 litres par heure.
Le catalyseur (A) ainsi préparé contient en poids rapporté au support d'alumine 5 % de platine et 1 % de bismuth. EXEMPLE 2 : Préparation d'un catalyseur (B) : 5%Bi/5%Pt sur charbon actif
100 grammes de charbon actif commercialisé par la société CECA sous l'appellation CECA 3S sont lavés successivement par une solution d'acide chlorhydrique puis par de l'eau permutée pour éliminer les impuretés solubles. Le support est ensuite séché à l'étuve à 1200C pendant 24 heures.
Ces pastilles sont ensuite imprégnées par une solution de nitrate de bismuth contenant 5 g de bismuth.
Après 4 heures de contact, les pastilles sont séchées à 1200C pendant 24 heures.
Elles sont ensuite imprégnées par une solution d'acide chloroplatinique contenant 5 grammes de platine.
Après 4 heures de contact, les pastilles sont séchées à 1200C puis activées pendant 3 heures à 3000C dans un courant d'hydrogène circulant à 200 litres par heure.
Le catalyseur (B) ainsi préparé contient en poids rapporté au support de charbon actif 5 % de platine et 5% de bismuth.
EXEMPLE 3 : Préparation d'un catalyseur (C) : 5%Pt/5%Bi sur charbon actif
100 grammes de charbon actif commercialisé par la société CECA sous l'appellation CECA 3S sont lavés successivement par une solution d'acide chlorhydrique puis par de l'eau permutée pour éliminer les impuretés solubles. Le support est ensuite séché à l'étuve à 12O0C pendant 24 heures. Ces pastilles sont ensuite imprégnées par une solution d'acide hexachoroplatinique contenant 5 g de platine.
Après 4 heures de contact, les pastilles sont séchées à 1200C pendant 24 heures.
Elles sont ensuite imprégnées par une solution de nitrate de bismuth contenant 5 grammes de bismuth.
Après 4 heures de contact, les pastilles sont séchées à 12O0C puis activées pendant 3 heures à 3000C dans un courant d'hydrogène circulant à 200 litres par heure.
Le catalyseur (C) ainsi préparé contient en poids rapporté au support de charbon actif 5% de bismuth et 5% de platine. EXEMPLE 4 : Préparation d'un catalyseur (D) : 5%Bi/4%Pd/1 %Pt sur charbon actif
100 grammes de charbon actif commercialisé par la société CECA sous l'appellation CECA 3S sont lavés successivement par une solution d'acide chlorhydrique puis par de l'eau permutée pour éliminer les impuretés solubles. Le support est ensuite séché à l'étuve à 12O0C pendant 24 heures.
Ces pastilles sont ensuite imprégnées par une solution de nitrate de bismuth contenant 5 g de bismuth.
Après 4 heures de contact, les pastilles sont séchées à 120 0C pendant 24 heures.
Elles sont ensuite imprégnées par une solution de nitrate de palladium et d'acide chloroplatinique contenant 4 grammes de palladium et 1 gramme platine.
Après 4 heures de contact, les pastilles sont séchées à 1200C puis activées pendant 3 heures à 3000C dans un courant d'hydrogène circulant à 200 litres par heure.
Le catalyseur (D) ainsi préparé contient en poids rapporté au support de charbon actif 4 % de palladium, 1 % de platine et 5% de bismuth
EXEMPLE 5 : Préparation d'un catalyseur (E) : 1 %Bi/5%Pt sur carbone graphite
100 grammes de carbone graphite commercialisé par la société SN2A sous l'appellation Y 200 (noir d'acétylène) sont utilisés tel quels pour synthétiser le catalyseur (E). Le support est préalablement séché à l'étuve à 1200C pendant 24 heures.
Ce support en poudre est ensuite imprégné par une solution de nitrate de bismuth contenant 1 g de bismuth.
Après 4 heures de contact, le support imprégné est séché à 1200C pendant 24 heures. Le catalyseur en poudre est ensuite imprégné par une solution de d'acide chloroplatinique contenant 5 grammes platine.
Après 4 heures de contact, le catalyseur est séché à 1200C puis activé pendant 3 heures à 300°C dans un courant d'hydrogène circulant à 20 litres par heure. Le catalyseur (E) ainsi préparé contient en poids rapporté au support en graphite 5% de platine et 1 % de bismuth. EXEMPLE 6 : Oxydation du but-3-ène-1 ,2-diol (II) en acide 2-oxo- but-3-ènoïque (IH) en présence du catalyseur (DJ
Figure imgf000019_0001
(II) (III)
Les oxydations de solutions aqueuses à 0.1 à 50 % p/p de but-3- ène-1 ,2-diol (II) sont effectuées dans un réacteur en verre à double enveloppe d'une capacité de 500 mL, parfaitement agité. L'air est introduit par un tube plongeant munit optionnellement d'un fritte dans le milieu réactionnel. Le pH est régulé par ajout contrôlé de soude diluée au moyen d'une pompe asservie à un pH-mètre. Le pH, la consommation de soude, la température (50°C), et la pression partielle d'oxygène dans le ciel gazeux (à l'aide d'un oxymètre) sont enregistrés en continu.
Des prélèvements réguliers du milieu réactionnel sont opérés et les produits de la réaction sont analysés par chromatographie liquide haute pression (CLHP) et chromatographie en phase gazeuse (CPG). Le catalyseur préalablement réduit et l'eau sont introduits dans le réacteur et la suspension est chauffée, sous agitation, à la température de réaction désirée sous un courant d'azote de manière à chasser l'oxygène dissous. Le but-3~ène-1 ,2-diol (11) est introduit et, au temps zéro, l'azote est remplacé par de l'air, le pH est ajusté à la valeur souhaitée et l'oxydation est amorcée.
Le taux de conversion du but-3-ène-1 ,2-diol est défini comme le pourcentage de but-3-ène-1 ,2-diol consommé. Le rendement en un produit est le pourcentage de but-3-ène-1 ,2-diol transformé en ce produit. La cinétique de réaction peut être suivie par la : - disparition du but-3-ène-1 ,2-diol (II)
- quantité de soude nécessaire pour maintenir le pH constant du fait de la formation de l'acide (III). Cet exemple est conduit en présence du catalyseur (D) obtenu à l'exemple 4, en opérant pendant une durée de 12 heures en atmosphère d'oxygène appauvrie et contrôlée.
Figure imgf000020_0001
Dans un réacteur double enveloppe de 500 mL préalablement inerte à l'azote et équipé d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et d'une sonde pH sont chargés :
Masse de catalyseur introduite : 0,302 g
Figure imgf000020_0002
Le milieu réactionnel est porté à 500C. Le débit d'air est fixé à 2,6 L/h celui d'azote à 8 L/h. Le %O2 mesuré via un oxymètre affiche 5% vol. environ. La vitesse d'agitation est fixée à 300 tours/min. Le pH du milieu réactionnel est régulé dans la plage 6-7 par adjonction de soude aqueuse diluée (0.15% p/p). La vitesse de disparition du but-3-ène-1 ,2-diol est mesurée par chromatographie en phase gazeuse. L'apparition du α-céto-acide (III) est déterminée par chromatographie liquide haute pression. Les résultats sont :
- Taux Transformation (diol II) = 38% après 6 heures
- Taux Transformation (diol II) = 64% après 12 heures
EXEMPLE 7 : Oxydation du but-3-ène-1 ,2-diol (II) en acide 2-oxo- but-3-ènoïque (III) en présence du catalyseur (D) Cet exemple est conduit en présence du catalyseur (D) obtenu à l'exemple 4, en opérant pendant une durée de 4 heures en présence d'air à pH
= 7,5.
actif .CO2H
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
(H) (III)
Dans un réacteur double enveloppe de 100 ml_ préalablement inerte à l'azote et équipé d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et d'une sonde pH sont chargés : Catalyseur (D): 0,5 g Diol (ll) : 0,5 g
Le milieu réactionnel est maintenu à 3O0C. Le débit d'air est fixé à 12 L/h celui d'azote à 9 L/h. La vitesse d'agitation est fixée à 1300 tours/min. Le pH du milieu réactionnel est régulé à 7,5 par adjonction de soude aqueuse diluée (0,5% p/p). La vitesse de disparition du but-3-ène-1 ,2-diol (II) est mesurée par chromatographie en phase gazeuse. L'apparition de l'acide-2- oxo-but-3-ènoïque (III) est déterminée par chromatographie liquide haute pression. Les performances mesurées sont :
- Taux Transformation (diol II) = 75% après 1 h
- Taux Transformation (diol II) >99% après 4,5 h
- Rendement en acide-2-oxo-but-3-ènoïque (III) > 85%
EXEMPLE 8 : Illustration de la valeur nutritionnelle de l'acide 2-oxo-
4-méthylthiobutyrique (KMB) chez le poulet, comme source de méthionine
8.1 ) Principe expérimental :
On a utilisé un modèle expérimental dit en dose réponse. On part d'une base aliment carencée en méthionine, la méthionine étant l'élément nutritionnel pour lequel on veut observer une réponse, puis on introduit ledit élément nutritionnel manquant sous la forme d'acide 2-hydrox-4- méthylthiobutyrique (produit fabriqué par la Demanderesse sous le nom de Rhodimet™ AT88) selon le régime R2 et sous la forme d'acide 2-oxo-4- méthylthiobutyrique (KMB) selon le régime R3, aux mêmes doses, puis on compare les performances obtenues dans chacun des régimes, le régime R1 correspondant à l'absence d'introduction de méthionine.
8.2) Schéma expérimental :
Les poulets testés sont au nombre de 4 par cage.
Trois traitements R1 (sans méthionine ajoutée), R2
(+ Rhodimet™ AT88) et R3 (+ KMB) ont été réalisés, qui sont répétés neuf fois chacun, selon le tableau 1 suivant.
Tableau 1
Figure imgf000022_0001
Le tableau 2 ci-après présente les résultats obtenus sur la période de 7-21 jours.
Tableau 2
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
NB : Les valeurs affectées d'une lettre a ou b sont significativement différentes au seuil de 5%
L'indice de consommation sur une période donnée est le ratio aliment ingéré sur gain de poids, sur cette même période, ce qui correspond à la quantité d'aliment nécessaire pour obtenir un gain de poids de 1 kg.
L'apport en méthionine sous forme de KMB (R3) permet une amélioration du gain poids sur la période d'environ 90g et une diminution de l'indice de consommation de 9% non significativement différentes de celles obtenues avec l'hydroxy-analogue de méthionine (Rhodimet™ AT88, R2).
Le KMB a donc une valeur nutritionnelle équivalente de celle de l'hydroxy-analogue de méthionine.
EXEMPLE 9 : Autre illustration de la valeur nutritionnelle de l'acide 2-oxo-4-méthylthiobutyrique (KMB) chez le poulet, comme source de méthionine
9.1 ) Principe expérimental :
On part d'une base aliment carencée en méthionine, la méthionine étant l'élément nutritionnel pour lequel on veut observer une réponse, puis on introduit ledit élément nutritionnel manquant sous les formes de référence et la forme à tester, puis on compare les performances obtenues dans chacun des régimes, le régime R1 correspondant à l'absence d'introduction de méthionine.
Les poulets testés sont au nombre de 2 par cage, en randomisation aléatoire contrôlée. Sept traitements ont été réalisés :
R1 : sans méthionine ajoutée, R2 et R3 : + Rhodimet™ NP99 (D,L-méthionine poudre commercialisée par la Demanderesse) à deux doses différentes
R4 et R5 : + Rhodimet™ AT88, à deux doses différentes R6 et R7 : + KMB, à deux doses différentes. Ils ont été répétés 14 fois chacun et sont représentés dans le tableau 3 suivant.
Tableau 3
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 4. Les résultats obtenus montrent que l'addition de 0,1 % de méthionine sous forme NP99 permet d'augmenter significativement le gain de poids (+9Og) et de diminuer significativement l'indice de consommation (-11 %). L'absence d'effet de la dose de supplémentation suggère que les besoins en méthionine étaient couverts dès la dose de 0,1%.
Les résultats obtenus avec l'ajout d'AT88 ou de KMB sont similaires et non significativement différents de ceux obtenus avec la DL-méthionine (NP99). Le KMB a donc comme IΑT88 une valeur nutritionnelle équivalente à celle de la DL-méthionine.
Figure imgf000024_0001
Tableau 4
Performances zootechniques en fonction des traitements (période 7-21 jours)
Figure imgf000025_0001
Valeur biologique du KMB :
Les résultats obtenus selon le tableau 4 permettent également de calculer une valeur biologique « approximative » du KMB. La courbe dose réponse n'étant basée que sur deux points, cette valeur ne peut être considérée comme définitive mais permet d'avoir une approche plus quantitative quant à la valeur biologique du KMB sans préjuger de sa valeur d'usage.
Pour comparer les deux produits, on utilise le calcul d'efficacité de transformation de la méthionine qui consiste à déterminer la quantité moyenne de matière active (méthionine ou KMB en mg) nécessaire pour obtenir les grammes de gain de poids supplémentaires par rapport au gain de poids du témoin carence. Plus le nombre de grammes nécessaires à l'obtention d'un gramme de gain de poids est faible, plus l'efficacité du produit est élevée, comme l'illustre la figure. Le rapport d'efficacité du KMB par rapport à la DL-méthionine est alors calculé en faisant le rapport des valeurs d'efficacité de transformation calculées aux deux doses utilisées. Ainsi les valeurs d'efficacité relative montrent que le KMB présente une meilleure efficacité que la DL-méthionine, respectivement 118,5 et 111 ,5 % pour les doses 0,1 et 0,2 %.
En conclusion, les exemples 8 et 9 démontrent que le KMB apporté dans l'aliment est assimilé par l'animal au niveau intestinal et qu'il est utilisé comme une source de méthionine de manière au moins équivalente à la DL-méthionine pour la croissance.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé pour préparer l'acide 2-oxo-4-méthylthiobutyrique et ses sels, ledit acide répondant à la formule (I)
Figure imgf000027_0001
dans laquelle R représente un groupement carboxylique, et ses sels, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : on effectue l'oxydation catalytique et sélective du but-3-ène-1 ,2-diol (II) en acide-2-oxo-but-3-ènoïque (III) selon le schéma réactionnel (i) suivant :
Figure imgf000027_0002
et on condense sélectivement le méthylmercaptan sur l'acide-2- oxo-but-3-ènoïque (III) selon le schéma réactionnel (ii) suivant :
Figure imgf000027_0003
(m) (i)
2. Procédé pour préparer un composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000027_0004
dans laquelle R représente un groupement choisi parmi COOR', CONH2, CONHR', CONR'R" où R' et R" sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, dans le groupe des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 12 atomes de carbone, et des radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 12 atomes de carbone. caractérisé en ce qu'on obtient l'acide 2-oxo-4-méthylthiobutyrique (I) selon le procédé défini à la revendication 1 puis on effectue une étape d'estérification ou d'amidification.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le catalyseur comprend au moins un métal noble choisi parmi le palladium, le platine, le ruthénium, l'iridium, le rhodium et leurs mélanges.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur comprend au moins un promoteur choisi parmi le bismuth, le plomb, l'antimoine, l'étain, le niobium, le tellure, l'indium, le gallium, le zinc, le cuivre, le nickel, le cobalt, l'or, l'argent, le tungstène, le molybdène, le rhénium, le vanadium, le chrome, le manganèse, le fer et leurs mélanges.
5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que le catalyseur comprend un support inerte choisi parmi l'alumine, la silice, les charbons actifs, le graphite, l'oxyde de titane, le zircone, le carbure de silicium, les oxydes mixtes à base de zirconium et de cérium, le noir d'acétylène.
6. Procédé selon les revendications 4 et 5, caractérisé en ce que le promoteur est déposé sur le support par imprégnation.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que le catalyseur comprend un métal noble choisi parmi le palladium, le platine et leurs mélanges, un promoteur choisi parmi le bismuth, le plomb et leurs mélanges et un support choisi parmi le charbon actif et le graphite.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que la teneur du métal ou des métaux nobles est comprise entre 0,1 et 10% en poids par rapport au support catalytique, et de préférence, comprise entre 0,5 et 5% en poids.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé en ce que la teneur du promoteur est comprise entre 0,005 et 500%, de préférence entre 0,005 et 100%, en poids du poids du métal ou des métaux nobles.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 9, caractérisé en ce que la teneur du promoteur peut atteindre 10% en poids du poids du catalyseur.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 10, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation en milieu neutre ou alcalin, à un pH maintenu entre 4 et 11 , de préférence entre 5,5 et 7,5.
12. Procédé selon la revendication 11 , caractérisé en ce qu'on ajoute un agent alcalin choisi parmi l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de magnésium, l'ammoniac, le carbonate de sodium, le carbonate de zinc, le carbonate de manganèse et leurs mélanges.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'on amorce l'oxydation par l'apport d'un balayage d'un gaz contenant de l'oxygène, comme de l'air.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que l'oxydation est réalisée à une température comprise entre 10 et 95°C, de préférence entre 20 et 950C, voire entre 25 et 7O0C.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que l'oxydation se déroule sur une période comprise entre 20 minutes et 15 heures.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que pour condenser le méthylmercaptan sur l'acide-2-oxo- but-3-ènoïque, on utilise le méthylmercaptan sous forme gazeuse ou sous forme liquide.
17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la condensation est effectuée en présence d'un catalyseur basique.
18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi les aminés aliphatiques telles que la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, la butylamine, la pentylamine, l'hexylamine, l'heptylamine et l'octylamine, les aminés aromatiques comme l'aniline, la pyridine, l'hexaméthylènetétramine, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, diazabicylo[2,2,2]octane, la N,N-diméthylbenzylamine, la N- méthyldiphénylamine, la N-éthyl-3,3'-diphényldipropylamine, une N- alkylmorpholine, telle que la N-méthylmorpholine, ou bien le triton B.
19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que le catalyseur est une N-alkylmorpholine, telle que la N-méthylmorpholine, combinée à un acide organique choisi parmi l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propanoïque et l'acide butanoïque.
20. Procédé pour préparer racide-2-oxo-but-3-ènoïque (III), caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation catalytique et sélective du but-3- ène-1 ,2-diol (II), selon l'une quelconque des revendications 1 à 15.
21. Complément alimentaire consistant en un composé et/ou ses sels, ledit composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000030_0001
dans laquelle R représente un groupement choisi parmi COOH, COOR', CONH2, CONHR', CONR'R" où R' et R" sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, dans le groupe des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 12 atomes de carbone, et des radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 12 atomes de carbone.
22. Complément selon la revendication 21 , consistant en l'acide 2- oxo-4-méthylthiobutyrique (I) et/ou ses sels.
23. Ration alimentaire comprenant une partie de céréales, une partie d'aliment concentré et un complément selon la revendication 21 ou 22.
24. Procédé d'administration de méthionine biodisponible à une vache, comprenant l'administration à la vache d'un complément selon la revendication 21 ou 22.
25. Utilisation d'un composé et de ses sels, ledit composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000030_0002
dans laquelle R représente un groupement choisi parmi COOH, COOR', CONH2, CONHR', CONR'R" où R' et R" sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, dans le groupe des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 12 atomes de carbone, et des radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 12 atomes de carbone, comme complément alimentaire pour la nutrition animale.
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