WO2006054396A1 - 環状イソジチロシン誘導体 - Google Patents

環状イソジチロシン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2006054396A1
WO2006054396A1 PCT/JP2005/018182 JP2005018182W WO2006054396A1 WO 2006054396 A1 WO2006054396 A1 WO 2006054396A1 JP 2005018182 W JP2005018182 W JP 2005018182W WO 2006054396 A1 WO2006054396 A1 WO 2006054396A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
hydrogen atom
activity
imipenem
linear
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/018182
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shigeru Nishiyama
Rika Obata
Hiroshi Tomoda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Keio University
Original Assignee
Keio University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Keio University filed Critical Keio University
Priority to US11/791,088 priority Critical patent/US20080318842A1/en
Priority to JP2006544797A priority patent/JP4753120B2/ja
Publication of WO2006054396A1 publication Critical patent/WO2006054396A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a cyclic isodityrosine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, and an imipenem activity enhancer, a cyclic isodityrosine derivative enhancer, a bacterial growth containing them as active ingredients.
  • Method for enhancing imipenem activity, cyclic isodityrosine induction using inhibitory drug, cholesterol production inhibitor, cholesteryl ester production inhibitor, pharmaceutical composition, and derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof The present invention relates to a method for enhancing body activity, a method for inhibiting bacterial growth, a method for suppressing cholesterol production, and a method for inhibiting cholesteryl ester production.
  • cyclic isodytyrosine derivatives are known to have physiological effects.
  • baicomycin has anti-MRSA activity
  • OF-4949 has anticancer activity and aminopeptidase B inhibitory activity
  • K-13 has antihypertensive angiotensin I converting enzyme inhibitory activity.
  • cyclic Isojichiroshin derivatives in addition to those, Yuripamido etc. A to D are known (Tetrahedron Letters 44 (2003) 7949- 7952 and Tetrahedron Letters 60 (2004) see 5 623- 5 634).
  • the present invention provides a novel cyclic isodytyrosine derivative having physiological action or a pharmacologically acceptable salt thereof, a drug or pharmaceutical composition containing them as an active ingredient, and a method of using them.
  • the purpose is to do.
  • Imipenem was known to be ineffective against the force MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) that acts as an antibiotic.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • the inventors have the following formulas (1) to (5) and the following formula (9 ) To (12) (hereinafter referred to as "compound (1)”, “compound (2)”, “compound (3)”, “compound (4)”, “ Compound (5) ”,“ Compound (9) ”,“ Compound (10) ”,“ Compound (11) ”, and“ Compound (12) ”) are imipenem's anti-MRSA (methicillin). It was found to increase the activity of resistant Staphylococcus aureus.
  • the resulting salt is considered to have an imipenem activity enhancing action.
  • R represents a hydrogen atom, an amide group, a Boc group, a Cbz group, or a straight chain or
  • R is a hydrogen atom
  • R is a linear or branched alkyl group or aromatic ring
  • An amide group, R is a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl group
  • X and X are halogen atoms which may be the same or different from each other.
  • R is a hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom or a Boc group.
  • R is a hydrogen atom or a Boc group.
  • 2 6 5 14 is a benzoyl group, benzyl or a modified benzyl group, or a linear or branched alkyl group, and an R-OR group (R is a linear or branched alkyl group).
  • R 1 is a hydrogen atom or a straight chain
  • halogen atoms which may be the same or different.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof is considered to be capable of inhibiting cholesteryl ester production in macrophages and suppressing cholesterol production in macrophages.
  • the present inventors have obtained a novel cyclic isodityrosine derivative represented by the following general formula (I) or the above general formula (II), the above compound (3) or the compound (4), or a compound thereof. It was found that pharmacologically acceptable salts have physiological actions such as an action of enhancing imipenem activity, an action of inhibiting the production of cholesteryl ester, and an action of suppressing the production of cholesterol.
  • R represents a hydrogen atom, an amide group, a Boc group, a Cbz group, an Fmoc group, BocNH (CH) CO
  • BocNHCH (CH C H) CO- group or linear or branched alkyl group
  • R is benzoyl group, benzyl or modified benzyl group, or linear
  • R is a hydrogen atom, -OR group (R is linear or
  • R is a hydrogen atom
  • X and X are halogen atoms
  • R is a hydrogen atom, an amide group, a Boc group, a C bz group, an Fmoc group, a BocNH (CH 2) CO— group, a BocNHCH (CH 2 C 3 H 4) CO— group, or a straight chain
  • R 2 is a benzoyl group, benzyl or a modified benzyl group, or a linear or branched alkyl group, R is a hydrogen atom,
  • R is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group
  • halogen atoms which may be the same or different.
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is any one of the above-mentioned compounds (1) to (5). Furthermore, the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is the above-mentioned compounds (6) to (8).
  • R is a hydrogen atom, a Boc group, or a Cbz group.
  • R is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group
  • X and X are
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is any one of the above-mentioned compounds (9) to (11).
  • An imipenem activity enhancer that enhances the activity of imipenem according to the present invention contains the compound represented by the above general formula (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R represents a hydrogen atom, an amide group, a Boc group, a Cbz group, a straight chain or a
  • R is a hydrogen atom, benzoyl group, benzyl or modified
  • R is a hydrogen atom
  • R is a linear or branched alkyl group or aromatic ring
  • R is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group
  • X and X are halogen atoms, which may be the same or different. However,
  • R is a hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom or a Boc group.
  • the imipenem activity enhancer according to the present invention contains any one of the above-mentioned compounds (1) to (5) and (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. To do.
  • the imipenem activity enhancer according to the present invention contains the compound represented by the above general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • formula ( ⁇ ) R
  • R 6 is a hydrogen atom, a Boc group, or a Cbz group
  • R is a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl group
  • X and X are halogen atoms that are identical to each other.
  • the imipenem activity enhancer according to the present invention contains any one of the above-mentioned compounds (9) to (11) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the activity of the imipenem is, for example, antibacterial activity against bacteria.
  • examples of the bacterium include MRSA, gram-negative bacteria, and gram-positive bacteria.
  • the cholesterol production inhibitor according to the present invention contains the compound represented by the above general formula (IV) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R the compound represented by the above general formula (IV) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • formula (IV) R
  • R is a benzoyl group, Is a benzyl group or a modified benzyl group, or a linear or branched alkyl group, and R is an -OR group (R is a linear or branched alkyl group or an aromatic ring)
  • R is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group.
  • X and X are halogen atoms which are the same or different from each other.
  • the cholesterol production inhibitor according to the present invention contains the above-mentioned compound (1) or compound (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Furthermore, the cholesterol production inhibitor according to the present invention contains any of the above-mentioned compounds (6) to (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the cholesteryl ester production inhibitor according to the present invention contains the compound represented by the above general formula (IV) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R represents an amide group, a Boc group, a Cbz group, an Fmoc group, a BocNH (CH) CO- group, a BocNHCH (CH C H)
  • R is benzoyl group
  • R is an -OR group (R is a linear or branched alkyl group, or an aromatic ring)
  • X and X are halogen atoms, which may be the same or different from each other.
  • the cholesteryl ester production inhibitor according to the present invention contains the above-mentioned compound (1) or compound (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Furthermore, the cholesteryl ester production inhibitor according to the present invention contains any one of the above-mentioned compounds (6) to (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the drug according to the present invention is a drug that inhibits bacterial growth, and is effective for the compound represented by the above general formula (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and imipenem. Contains as an ingredient.
  • R is a hydrogen atom, an amide group, a Boc group, a Cbz group, or a straight chain.
  • R is a hydrogen atom, benzoyl group, benzyl group or
  • R is a linear or branched alkyl group or aromatic ring
  • R is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group.
  • X and X are halogen atoms which are the same or different from each other. Also good. However, when R is a hydrogen atom, R is a hydrogen atom or a Boc group.
  • the drug according to the present invention is a drug that inhibits bacterial growth, and is any one of the above-mentioned compounds (1) to (5) and (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof. And imipenem as an active ingredient.
  • the drug according to the present invention is a drug that inhibits bacterial growth, and is a compound represented by the above general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and imipenem Is contained as an active ingredient.
  • R is a hydrogen atom, a Boc group, or a Cbz group, and R is
  • the drug according to the present invention is a drug that inhibits bacterial growth, and is any one of the above-mentioned compounds (9) to (11), or a pharmacologically acceptable salt thereof, and imipe. Contains nem as an active ingredient.
  • the bacteria include, for example, MRSA, Gram negative bacteria, Gram positive bacteria and the like.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition for ameliorating a disease caused by bacterial infection or proliferation, and is a compound represented by the above general formula (III) or a pharmacological compound thereof. Contains an acceptable salt and imipenem as active ingredients.
  • R is hydrogen.
  • R is a hydrogen atom, benzoyl group, benzyl, modified benzyl group, or straight
  • R 12 is a linear or branched alkyl group or aromatic ring) or an amide group, and R is a hydrogen atom
  • X and X are halogen atoms
  • R is a hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom or a Boc group.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition for ameliorating a disease caused by bacterial infection or proliferation, and is any one of the above-mentioned compounds (1) to (5) and (12). Or a pharmacologically acceptable salt thereof and imipenem as active ingredients.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition for improving a disease caused by bacterial infection or proliferation, and is a compound represented by the above general formula (II) or a pharmacology thereof.
  • Target Contains imipenem as an active ingredient.
  • R is water.
  • R 6 is a group atom, a Boc group, or a Cbz group
  • R is a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl group
  • X and X are halogen atoms
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition for ameliorating a disease caused by bacterial infection or proliferation, and is any one of the above-mentioned compounds (9) to (11) or a pharmacology thereof. Contains pharmaceutically acceptable salt and imipenem as active ingredients.
  • the bacterium is, for example, MRSA, gram-negative bacteria, gram-positive bacteria.
  • MRSA infection examples of the disease caused by MRSA infection or proliferation (hereinafter sometimes referred to as “MRSA infection”) include, for example, encephalitis, pneumonia, sepsis, peritonitis, enteritis, osteomyelitis, cholangitis, cutaneous abscess, It includes pressure ulcer infections, MRSA-produced toxins (eg, enterotoxin, TSST-1, etc.), food poisoning, and toxic shock syndrome.
  • infectious diseases of Gram-positive bacteria or Gram-negative bacteria include, for example, poisoning and periodontal disease.
  • Disease inflammatory disease, vasculitis, type IV allergic disease, staphylococcal burn-like skin syndrome, Ritter's disease, blistering impetigo in neonates, tumor, pneumonia, arthritis, meningitis, various purulent diseases, enteritis, Meningitis, bacteremia, eye infection, food poisoning, respiratory infection, otitis media, sinusitis, pharyngitis, scarlet fever, acute filamentous nephritis, rheumatic fever, impetigo, fulminant infection, tooth decay, urine Infectious diseases such as tract infection, wound infection, biliary tract infection, and atopic diseases (such as atopic dermatitis) caused by bacterial infection.
  • Infectious diseases such as tract infection, wound infection, biliary tract infection, and atopic diseases (such as atopic dermatitis) caused by bacterial infection.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition for ameliorating a disease caused by an increase in cholesterol, and is a compound represented by the above general formula (IV) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Salt as an active ingredient.
  • R is an amide group, Boc group, Cbz group, F
  • BocNH (CH) CO- group BocNHCH (CH C H) CO- group, or linear or
  • R is a benzoyl group, benzyl or modified
  • R is an -OR group
  • R is
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition for ameliorating a disease caused by an increase in cholesterol, and the above-mentioned compound (1) or compound (2) or a pharmacologically acceptable product thereof. Salt as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition for ameliorating a disease caused by an increase in cholesterol, comprising the compound (6
  • the diseases caused by the increase in cholesterol include, for example, arteriosclerosis and hyperlipidemia.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition for ameliorating a disease caused by intracellular accumulation of cholesteryl ester, and is a compound represented by the above general formula (IV) or a pharmacologically thereof.
  • An acceptable salt is contained as an active ingredient.
  • R is an amide group, Boc
  • R 14 is a benzoyl group, benzyl or a modified benzyl group, or a linear or branched alkyl group, and R is —O
  • R 17 is a linear or branched alkyl group or aromatic ring) or an amide group;
  • R is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group;
  • halogen atoms which may be the same or different.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition for ameliorating a disease caused by intracellular accumulation of cholesteryl ester, the compound (1) or the compound (2) described above or a pharmacological agent thereof. Contains an acceptable salt as an active ingredient. Furthermore, the pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition for ameliorating a disease caused by intracellular accumulation of cholesteryl ester, which is any one of the above-mentioned compounds (6) to (8) or a pharmacological thereof. Contains an acceptable salt as an active ingredient.
  • the disease caused by intracellular accumulation of cholesteryl ester is, for example, wolman's disease, cholesteryl ester accumulation disease or the like.
  • the cyclic isodytyrosine derivative activity enhancer according to the present invention is a drug that enhances the activity of the compound represented by the above general formula (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and is imipenem. Is contained as an active ingredient.
  • R is a hydrogen atom, an amide group, a Boc group , Cbz group, or a linear or branched alkyl group, R is a hydrogen atom,
  • R is a hydrogen atom
  • -OR group R is a linear or branched alkyl group
  • R is a hydrogen atom or a straight chain
  • X and X are halogen atoms and are the same as each other.
  • R is a hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom
  • the cyclic isodytyrosine derivative activity enhancer according to the present invention is an agent that enhances the activity of any one of the above-mentioned compounds (1) to (5) and (12) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Therefore, it contains imipenem as an active ingredient.
  • the cyclic isodytyrosine derivative activity enhancer is an agent that enhances the activity of the compound represented by the above general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Contains penem as an active ingredient.
  • R oc is an agent that enhances the activity of the compound represented by the above general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 6 is a hydrogen atom, a B group, or a Cbz group
  • R is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group
  • X and X are halogen atoms that are identical to each other. May be different
  • the cyclic isodytyrosine derivative activity enhancer according to the present invention is an agent that enhances the activity of any one of the above-mentioned compounds (9) to (11) or a pharmacologically acceptable salt thereof, Contains imipenem as an active ingredient.
  • the activity is, for example, antibacterial activity against bacteria.
  • examples of the bacterium include MRSA, gram negative bacteria, and gram positive bacteria.
  • the imipenem activity enhancing method for enhancing the activity of imipenem according to the present invention is a compound represented by the above general formula (III) or its pharmacologically in cooperation with the imibenem. Including the action of an acceptable salt.
  • R is a hydrogen atom, an amide group, a Boc group, Cb
  • R is a hydrogen atom, benzoyl
  • R is a hydrogen atom, -OR group (R is a linear or branched alkyl group).
  • R is a hydrogen atom or a straight chain Or a branched alkyl group
  • X is a hydrogen atom or a straight chain Or a branched alkyl group
  • R 6 are halogen atoms, which may be the same or different.
  • R 6 are halogen atoms, which may be the same or different.
  • the imipenem activity enhancing method according to the present invention in cooperation with the imipenem, is any one of the above-mentioned compounds (1) to (5) and (12) or a pharmacologically acceptable method thereof. Including the action of salt.
  • the compound represented by the above general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof is combined with the imipenem. Including acting.
  • R is a hydrogen atom, Boc group, or Cbz group, and R is a hydrogen atom.
  • X and X are halogen atoms
  • the method for enhancing imipenem activity according to the present invention includes any one of the above-mentioned compounds (9) to (11) or a pharmacologically acceptable salt thereof in cooperation with the imipenem. Including acting.
  • the activity is, for example, antibacterial activity against bacteria.
  • bacteria include MRSA, gram-negative bacteria, and gram-positive bacteria.
  • the cyclic isodityrosine derivative activity enhancing method according to the present invention is a method for enhancing the activity of the compound represented by the above general formula (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof. It includes the action of imipenem in cooperation with the compound represented by the general formula (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R is a hydrogen atom, an amide group, a Boc group
  • R is a hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom
  • -OR group R is a linear or branched alkyl group
  • R is a hydrogen atom or a straight chain
  • X and X are halogen atoms and are the same as each other.
  • R is a hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom
  • the method for enhancing the activity of the cyclic isodytyrosine derivative according to the present invention comprises A method for enhancing the activity of any one of (5) and (12) or a pharmacologically acceptable salt thereof, comprising any one of the above-mentioned compounds (1) to (5) and (12) Includes the action of imipenem in cooperation with pharmacologically acceptable salts.
  • the method for enhancing the activity of the cyclic isodityrosine derivative according to the present invention is a method for enhancing the activity of the compound represented by the above general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof. And the action of imipenem in cooperation with a compound represented by the general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R is a hydrogen atom, a Boc group, or
  • R is a hydrogen atom, or a linear or branched alkyl group
  • X and X are halogen atoms, which may be the same or different.
  • the method for enhancing the activity of the cyclic isodytyrosine derivative according to the present invention is a method for enhancing the activity of any one of the aforementioned compounds (9) to (11) or a pharmacologically acceptable salt thereof, It includes the action of imipenem in cooperation with any one of the above-mentioned compounds (9) to (11) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the activity is, for example, antibacterial activity against bacteria.
  • bacteria include MRSA, gram-negative bacteria, and gram-positive bacteria.
  • the method for inhibiting bacterial growth comprises allowing the compound represented by the above general formula (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof and imipenem to act in cooperation.
  • R is a hydrogen atom, an amide group, a Boc group, a Cbz group, or a straight chain or branched chain.
  • R is a hydrogen atom, a benzoyl group, benzyl or a modified
  • R is a hydrogen atom, -0
  • R group (R is a linear or branched alkyl group or aromatic ring) or amide group
  • R is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group
  • R is a hydrogen atom or a Boc group.
  • the method for inhibiting bacterial growth according to the present invention includes any one of the above-mentioned compounds (1) to (5) and (12), or a pharmacologically acceptable salt thereof, and imipenem. Including working together.
  • the method for inhibiting bacterial growth comprises a compound represented by the above general formula (II) Or a pharmacologically acceptable salt thereof and the action of imipenem.
  • R is a hydrogen atom, Boc group or Cbz group, R is a hydrogen atom, or
  • X and X are halogen atoms
  • the method for inhibiting bacterial growth acts in cooperation with any one of the above-mentioned compounds (9) to (11) or a pharmacologically acceptable salt thereof and imipenem. Including.
  • bacteria to be acted on examples include MRSA, gram-negative bacteria, and gram-positive bacteria.
  • the method for suppressing the production of cholesterol uses a compound represented by the above general formula (IV) or a pharmacologically acceptable salt thereof, for example, cholesterol such as macrophages. Administration to production cells.
  • R is an amide group
  • Boc group Cbz group, Fmoc group, BocNH (CH) C ⁇ — group, BocNHCH (CH C H) C ⁇ — group, or
  • R is a benzoyl group, benzyl group or
  • R is a linear or branched alkyl group or aromatic ring
  • R is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group
  • X and X are halogen atoms, which may be the same or different.
  • the method for suppressing the production of cholesterol according to the present invention comprises using the above-mentioned compound (1) or compound (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, such as macrophages. Administration to cholesterol-producing cells. Furthermore, the method for suppressing the production of cholesterol according to the present invention uses any one of the above-mentioned compounds (6) to (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof, such as macrophages. Administration to cholesterol-producing cells.
  • the method for inhibiting cholesteryl ester production uses the compound represented by the above general formula (IV) or a pharmacologically acceptable salt thereof to produce cholesteryl ester such as macrophages. (Accumulation) including administration to cells.
  • formula (IV) R
  • R is a benzoyl group, Is a benzyl group or a modified benzyl group, or a linear or branched alkyl group, and R is an -OR group (R is a linear or branched alkyl group or an aromatic ring)
  • R is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group.
  • X and X are halogen atoms which are the same or different from each other.
  • the method for inhibiting cholesteryl ester production according to the present invention uses the above-mentioned compound (1) or compound (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, for example, cholesteryl ester such as macrophages. Administration to producing (accumulating) cells. Furthermore, the method for inhibiting the production of cholesteryl ester according to the present invention uses any one of the above-mentioned compounds (6) to (8) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to produce cholesteryl ester such as macrophages. (Accumulation) including administration to cells.
  • a method for ameliorating a disease caused by bacterial infection or proliferation comprises a compound represented by the above general formula (III) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and imipenem. It includes administration to humans or non-human vertebrates (eg, mice, rats, etc.) so that they act in concert.
  • R represents a hydrogen atom, an amide group, a Boc group, a Cbz group,
  • R is a hydrogen atom, benzoyl group
  • R is a hydrogen atom, -OR group (R is a linear or branched alkyl group, or
  • R is a hydrogen atom, or a straight or branched chain
  • X and X are halogen atoms, and may be the same or different from each other.
  • R is a hydrogen atom
  • R is a hydrogen atom or a Boc group.
  • the method for improving a disease caused by bacterial infection or proliferation is any one of the above-mentioned compounds (1) to (5) and (12) or a pharmacologically acceptable method thereof.
  • the method for improving a disease caused by bacterial infection or proliferation includes a compound represented by the above general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and imipe.
  • a compound represented by the above general formula (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof, and imipe Humans or non-human vertebrates (eg, mice, rats, etc.) so that the nam Dosing).
  • R is a hydrogen atom, a Boc group, or a Cbz group.
  • R is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group
  • halogen atoms which may be the same or different from each other.
  • a method for improving a disease caused by bacterial infection or proliferation includes any one of the above-mentioned compounds (9) to (11), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and It includes administration to humans or non-human vertebrates (eg, mice, rats, etc.) so that imipenem acts in a cooperative manner.
  • non-human vertebrates eg, mice, rats, etc.
  • the bacterium is, for example, MRSA, Gram-negative bacteria, Gram-positive bacteria, and the like.
  • diseases caused by MRSA infection or proliferation include encephalitis, pneumonia, sepsis, peritonitis, enteritis, osteomyelitis, cholangitis, cutaneous abscess, pressure ulcer infection, MRSA-produced toxins (e.g., enterotoxin, TSST -1 etc.) include food poisoning, toxic shock syndrome, etc.
  • diseases caused by infection or proliferation of Gram-positive or Gram-negative bacteria include, for example, addiction, periodontal disease, inflammatory disease, vasculitis, type IV allergic disease, staphylococcal burn-like skin syndrome.
  • Ritter's disease bullous impetigo in neonates, tumor, pneumonia, arthritis, meningitis, various purulent diseases, enteritis, meningitis, bacteremia, eye infection, food poisoning, respiratory infection, otitis media, sinus Inflammation, sore throat, scarlet fever, acute filiform nephritis, rheumatic fever, impetigo, fulminant infection, dental caries, urinary tract infection, wound infection, biliary tract infection, bacterial disease (atopic dermatitis) Etc.) are included.
  • a method for ameliorating a disease caused by an increase in cholesterol comprises a compound represented by the above general formula (IV) or a pharmacologically acceptable salt thereof other than human or non-human.
  • Administration to vertebrates eg, mice, rats, etc.
  • vertebrates eg, mice, rats, etc.
  • R is a benzoyl group
  • R is an -OR group (R is a linear or branched alkyl group or an aromatic ring)
  • R is a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group.
  • X and X are halogen atoms which are the same or different from each other.
  • the method for ameliorating a disease caused by an increase in cholesterol comprises the above-mentioned compound (1) or compound (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof, human or human Administration to other vertebrates (eg, mice, rats, etc.). Further, according to the present invention, a method for ameliorating a disease caused by an increase in cholesterol is carried out by subjecting any one of the above-mentioned compounds (6) to (8) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to human or human Administration to other vertebrates (eg, mice, rats, etc.).
  • the diseases resulting from the increase in cholesterol are, for example, arteriosclerosis, hyperlipidemia, coronary artery disease and the like.
  • a method for ameliorating a disease caused by intracellular accumulation of cholesteryl ester comprises a compound represented by the above general formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Or administration to a non-human vertebrate (eg, mouse, rat, etc.).
  • R represents an amide group, a Boc group, a Cbz group, an Fmoc group, a BocNH (CH) CO- group, a BocNHCH (
  • R is an -OR group (R is a linear or branched alkyl group, or
  • X and X are halogen atoms, which may be the same or different.
  • the method for improving a disease caused by intracellular accumulation of cholesteryl ester according to the present invention comprises the above-mentioned compound (1) or compound (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Administration to a human or non-human vertebrate eg, mouse, rat, etc.
  • the method for ameliorating a disease caused by intracellular accumulation of cholesteryl ester according to the present invention includes any one of the aforementioned compounds (6) to (8) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Administration to human or non-human vertebrates eg, mice, rats, etc.).
  • the diseases caused by intracellular accumulation of cholesteryl ester are, for example, wolman disease, cholesteryl ester accumulation disease and the like.
  • the compound represented by the above general formula (II) or (III), the above compound (3), or a pharmacologically acceptable salt thereof has enhanced imipenem activity as shown in the following examples. Therefore, when administered with imipenem, it is useful for improving bacterial infections (including prevention, suppression, and treatment) such as MRSA, gram-negative bacteria, and gram-positive bacteria.
  • MRSA infections such as encephalitis, pneumonia, sepsis, peritonitis, enteritis, osteomyelitis, cholangitis, cutaneous abscess, pressure ulcer infection, MRSA produce It is useful for the improvement (including prevention, suppression, and treatment) of MRSA infections such as food poisoning caused by toxins (eg, enterotoxin, TSST-1), toxic shock syndrome, etc.
  • toxins eg, enterotoxin, TSST-1
  • toxic shock syndrome etc.
  • Gram-positive or Gram-negative infections such as addiction, periodontal disease, inflammation Vasculitis, type IV allergic disease, staphylococcal burn-like skin syndrome, Ritter's disease, bullous impetigo in neonates, tumor, pneumonia, arthritis, meningitis, various purulent diseases, enteritis, meningitis, Bacteremia, eye infection, food poisoning, respiratory infection, otitis media, sinusitis, pharyngitis, scarlet fever, acute filiform nephritis, rheumatic fever, impetigo, fulminant infection, tooth decay, urinary tract infection, wound It is thought to be useful for increasing the severity of infections, biliary tract infections, and atopic diseases (such as atopic dermatitis) caused by bacterial infections.
  • atopic diseases such as atopic dermatitis
  • the compound represented by the above general formula (II) or (III), the above compound (3), or a pharmacologically acceptable salt thereof increases imipenem activity. It can be used as a drug or pharmaceutical composition.
  • a drug or pharmaceutical composition containing both can be used as an antibacterial agent or antibiotic, and is particularly effective against MRSA.
  • the dosage form of the drug or pharmaceutical composition is a single agent even if both are separately formulated. May be.
  • “acting in cooperation” means that both are added or administered to produce a synergistic effect of both, for example, MRSA growth inhibitory activity that is not active alone, as in the examples. Is to make it appear. Therefore, in terms of time, both may be added or administered at the same time, or may be added or administered before and after.
  • the compound represented by the above general formula (IV) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an action of inhibiting cholesteryl ester production in macrophages as shown in the following Examples. It was revealed. Macrophages become foam cells when a large amount of cholesteryl ester is accumulated, and form fat spots and fatty streaks, which are early lesions of arteriosclerosis. In addition, intracellular accumulation of cholesteryl ester causes wolman's disease and cholesterol ester accumulation disease.
  • the compound represented by the above general formula (IV) or a pharmacologically acceptable salt thereof is a disease caused by intracellular accumulation of cholesteryl ester, such as wolman disease, cholesteryl ester storage disease (for example, It is useful for improving (including prevention, suppression, and treatment) such as arteriosclerosis (particularly atherosclerosis), and can be used as a drug or pharmaceutical composition therefor.
  • cholesteryl ester such as wolman disease, cholesteryl ester storage disease
  • arteriosclerosis particularly atherosclerosis
  • cholesteryl ester is converted into free cholesterol by the action of acidic lipase and pooled in the cell, so that synthesis of cholesteryl ester from oleic acid is possible.
  • cholesterol production is also thought to be suppressed. Therefore, the compound represented by the above general formula (IV) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an action of suppressing the production of cholesterol in macrophages, and diseases caused by an increase in cholesterol such as arteries.
  • the cyclic isodytyrosine derivative according to the present invention can be produced, for example, according to the method described in the literature (Tetrahedron Letters 44 (2003) 7949-7952, Tetrahedron Letters 60 (2004) 5623-5634, etc.), or in the examples described later. It can be produced according to the method described.
  • An example of the method for producing the cyclic isodytyrosine derivative according to the present invention will be described using the following reaction process formula.
  • R is a hydrogen atom, a hydroxyl group, -OR
  • R is a linear or branched alkyl group or aromatic ring
  • amide group
  • R is a hydrogen atom, a benzoyl group, benzyl or a modified benzyl group, or
  • R is a hydrogen atom or a linear alkyl group.
  • R in the reaction scheme represents a protecting group for an amino group
  • the compound represented by the general formula (VII) is changed to trifluoroacetic acid-dichloromethane (TFA-CH C1). Dissolve and stir. After stirring, the mixture is concentrated under reduced pressure, and dissolved in DMF in which the compound represented by the general formula (VIII), the B0P reagent, and Et N are dissolved. After stirring, prepare potassium hydrogen sulfate aqueous solution and add vinegar.
  • the compound represented by the general formula (IX) can be obtained by dehydrating the organic layer with anhydrous sodium sulfate and purifying the crude product obtained by concentrating the solvent under reduced pressure by chromatography using silica gel or the like. .
  • TTN thallium nitrate
  • THF anhydrous tetrahydrofuran
  • MeOH methanol
  • pharmacologically acceptable salts of the cyclic isodytyrosine derivative according to the present invention for example, alkali metal salts (sodium salts, etc.), alkaline earth metal salts (calcium salts, etc.), other metal salts (aluminum salts, etc.)
  • alkali metal salts sodium salts, etc.
  • alkaline earth metal salts calcium salts, etc.
  • other metal salts aluminum salts, etc.
  • Inorganic salts such as ammonium salts and organic salts such as dalcosamine salts will be apparent to those skilled in the art and can be produced according to conventional methods.
  • the substance containing the cyclic isodityrosine derivative according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and Z or imipenem as an active ingredient may be administered as a pharmaceutical to humans, vertebrates other than humans, It may be used for experiments as a reagent.
  • the pharmaceutical product containing the cyclic isodytyrosine derivative or pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention as an active ingredient is orally administered in the form of tablets, capsules, granules, powders, syrups and the like. Alternatively, it can be parenterally by injection into the abdominal cavity or intravenously, in the form of injections, suppositories, etc. It may be administered.
  • the pharmaceutical preparation containing the cyclic isodityrosine derivative according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is prepared by using conventionally used pharmaceutical additives (for example, excipients, binders, lubricants). Agents, disintegrating agents, flavoring agents, solvents, stabilizers, etc.).
  • the optical rotation is Jasco DIR-360 digital polarimeter using a sodium (D line) lamp
  • the infrared absorption (IR) spectrum is Jasco Model A-202 spectrophotometer
  • nuclear magnetic resonance spectrum H-NMR and 13 C-NMR (using CDC1 with tetramethylsilane) is JNM-EX270 sp
  • the ectrometer and JNM-GX400 spectrometer were used, and the mass spectrum was measured using a JEOL JMS-700 (FAB) spectrometer.
  • N-Cbz-Jodium-L-tyrosine was changed to N-Boc-Jojo-L-tyrosine.
  • N-Boc-Jodo-L-tyrosine was prepared by converting N-Boc-L-tyrosine methyl ester (manufactured by Kokusan Co., Ltd.) in the same manner as described in the literature (Tetrahedron Letters 2004, 35, 8397-8400). -Produced by halogenation with iodosuccinimide, followed by hydrolysis with sodium hydroxide.
  • Mouse peritoneal macrophages were prepared from ICR female mice as follows. First, HBSS from the mouse abdominal cavity The cells were isolated and suspended in GIT medium to 2 ⁇ 10 6 ZmL. 0.25mL each into a 48well plastic culture plate, 2% at 37 ° C in the presence of 5% CO
  • each well was washed 3 times with 0.25 mL HBSS to remove non-adherent cells. Finally, 0.25 mL of medium A (DMEM containing 100 uZmL penicillin, 100 gZmL streptomycin, 8% lipoprotein-depleted serum) was added.
  • medium A DMEM containing 100 uZmL penicillin, 100 gZmL streptomycin, 8% lipoprotein-depleted serum
  • the cholesteryl ester synthesis inhibitory action of each drug (Euripam ⁇ , ⁇ ', ⁇ , and D, and compounds (1) to (12)) on the macrophages obtained in this way is as follows.
  • the amount of 14 C] oleic acid synthesized to [ 14 c] cholesteryl ester and [ 14 c] triacylglycerol was measured, and the concentration of the drug at which the synthesis was inhibited by 50% (IC; ⁇ g / mL) was determined.
  • the organic solvent is reduced in volume by centrifuging under vacuum, spotted on a TLC plate (silica gel F245, 0.5 mm thickness, Merck), hexane Z diethyl ether Z acetic acid (70/30/1, v / v
  • the amount of [ 14 C] cholesteryl oleate and [ 14 C] triacylglycerol separated was analyzed with a bioimage analyzer (BAS2000, Fuji). The results are shown in Table 1.
  • “one” in the macrophage column in Table 1 means that the compound of 10 g / ml did not show inhibition.
  • a new cyclic isodytyrosine derivative having physiological action or a pharmacologically acceptable salt thereof, a drug or pharmaceutical composition containing them as an active ingredient, and a method for using them are provided. can do.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

明 細 書
環状イソジチロシン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、環状イソジチロシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、並びに、 それらを有効成分として含有する、イミぺネム活性増強剤、環状イソジチロシン誘導 体活性増強剤、細菌の増殖を阻害する薬剤、コレステロール産生抑制剤、コレステリ ルエステル生成阻害剤、及び医薬組成物、並びに、それらの誘導体又はその薬理 学的に許容される塩を用いた、イミぺネムの活性増強方法、環状イソジチロシン誘導 体活性増強方法、細菌の増殖を阻害する方法、コレステロール産生抑制方法、及び コレステリルエステル生成阻害方法に関する。
背景技術
[0002] 環状イソジチロシン誘導体のいくつかは生理学的作用を有することが知られている 。例えば、バイコマイシンは抗 MRSA活性を有し、 OF-4949は抗がん作用やアミノぺプ チダーゼ Bを阻害する作用を有し、 K-13は高血圧アンジォテンシン I変換酵素を阻害 する作用を有することが知られている（Glycopeptide Antibiotics; Marcel Dekker, Inc. ； New York, 1994. pp309- 409、 J. Antibiot. 40 (1987) 450-454、及び特開昭 63— 20 3671号公報参照)。環状イソジチロシン誘導体として、それら以外に、ユーリパミド A 〜Dなどが知られている（Tetrahedron Letters 44 (2003) 7949- 7952及び Tetrahedron Letters 60 (2004) 5623-5634参照）。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明は、生理学的作用を有する新たな環状イソジチロシン誘導体又はその薬理 学的に許容される塩、並びに、それらを有効成分として含有する薬剤や医薬組成物 、及びそれらの使用方法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0004] イミぺネムは、抗生物質として作用する力 MRSA (メチシリン耐性黄色ブドウ球菌） には効果がないことが知られていた。しかし、本発明者らは、下式 (1)〜(5)及び下式 (9 )〜(12)で表される化合物（以下、それぞれを「化合物 (1)」、「ィ匕合物 (2)」、「ィ匕合物 (3)」 、「化合物 (4)」、「化合物 (5)」、「化合物 (9)」、「化合物 (10)」、「化合物 (11)」、及び「化 合物 (12)」と称する。）が、イミぺネムの抗 MRSA (メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)活性 を増強させることを見出した。
[化 1]
Figure imgf000004_0001
これに対して、下式 (6)〜(8)で表される化合物（以下、それぞれを「化合物 (6)」、「ィ匕 合物 (7)」、及び「ィ匕合物 (8)」と称する。 )は、イミぺネムの抗 MRSA (メチシリン耐性黄色 ブドウ球菌)活性を増強できな ヽことを見出した。
[化 2]
Figure imgf000005_0001
これらのこと力ら、下記の一般式 (III)で表される化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩、あるいは、下記の一般式 (II)で表される化合物又はその薬理学的に許容され る塩は、イミぺネム活性増強作用を有すると考えられる。
Figure imgf000006_0001
[0007] なお、式 (III)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 Cbz基、または、直鎖状あるいは
8
分岐状のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾さ
9
れたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R は水素原
10 子、- OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、
12 12
アミド基であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり
11
、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。但
5 6
し、 Rが水素原子であるときは Rは水素原子又は Boc基である。また、式 (II)中、 Rは
9 8 6 水素原子、 Boc基、または、 Cbz基であり、 Rは水素原子、または、直鎖状あるいは分 岐状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であって
3 4
も異なっていてもよい。
[0008] さらに、本発明者らは、上述の化合物 (3)〜(5)及びィ匕合物 (9)〜(12)はマクロファー ジにおけるコレステリルエステル合成を阻害する作用を有さないが、上述の化合物 (1) 、化合物 (2)、化合物 (6)、化合物 (7)、及びィ匕合物 (8)はマクロファージにおけるコレス テリルエステル合成を阻害する作用を有することを見出した。このこと力ら、下記の一 般式 (IV)において、 R がアミド基、 Boc基、 Cbz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO-基、 B
13 2 5 ocNHCH(CH C H )CO-基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R
2 6 5 14 がベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは 分岐状のアルキル基であり、 R カ OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキ
15 17 17
ル基、または芳香環）、または、アミド基であり、 R が水素原子、または、直鎖状ある
16
いは分岐状のアルキル基である化合物（X
7及び X
8はハロゲン原子であって、互いに 同一であっても異なっていてもよい。）又はその薬理学的に許容される塩は、マクロフ ァージにおけるコレステリルエステル生成を阻害すること、及びマクロファージにおけ るコレステロールの産生を抑制することができると考えられる。
[化 4]
Figure imgf000007_0001
以上のことから、本発明者らは、下記の一般式 (I)若しくは上述の一般式 (II)で表され る新規環状イソジチロシン誘導体、上述の化合物 (3)若しくは化合物 (4)、又はそれら の薬理学的に許容される塩が、イミぺネムの活性を増強する作用、コレステリルエス テルの生成を阻害する作用、コレステロールの産生を抑制する作用等の生理学的作 用を有することを見出した。
Figure imgf000008_0001
[0010] なお、式 (I)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 Cbz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO
1 2 5
-基、 BocNHCH(CH C H )CO-基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基で
2 6 5
あり、 Rはベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状
2
あるいは分岐状のアルキル基であり、 Rは水素原子、 -OR基 (Rは直鎖状あるいは
3 5 5
分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、アミド基であり、 Rは水素原子、また
4
は、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって
1 2
、互いに同一であっても異なっていてもよい。
[0011] このようにして、本発明者らは本発明を完成するに至った。
[0012] すなわち、本発明に係る化合物又はその薬理学的に許容される塩は、上述の一般 式 (I)で表されることを特徴とする。なお、式 (I)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 C bz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO-基、 BocNHCH(CH C H )CO-基、または、直鎖状
2 5 2 6 5
あるいは分岐状のアルキル基であり、 R
2はベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾され たべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 Rは水素原子、
3
-OR基 (Rは直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、アミド
5 5
基であり、 Rは水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及
4 1 び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。
2
[0013] また、本発明に係る化合物又はその薬理学的に許容される塩は、上述の化合物 (1) 〜(5)のいずれかであることを特徴とする。さらに、本発明に係る化合物又はその薬理 学的に許容される塩は、上述の化合物 (6)〜(8)であることを特徴とする。
[0014] 本発明に係る化合物又はその薬理学的に許容される塩は、上述の一般式 (II)で表 されることを特徴とする。なお、式 (II)中、 Rは水素原子、 Boc基、または、 Cbz基であり 、 Rは水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及び Xは
7 3 4 ハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。また、本発明に 係る化合物又はその薬理学的に許容される塩は、上述の化合物 (9)〜(11)のいずれ かであることを特徴とする。
[0015] 本発明に係るイミぺネムの活性を増強するイミぺネム活性増強剤は、上述の一般式 (III)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。 なお、式 (III)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 Cbz基、または、直鎖状あるいは分
8
岐状のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾され
9
たべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R は水素原子
10
、- OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、ァ
12 12
ミド基であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、
11
X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。但し
5 6
、 Rが水素原子であるときは Rは水素原子又は Boc基である。
9 8
[0016] また、本発明に係るイミぺネム活性増強剤は、上述の化合物 (1)〜(5)及び (12)の ヽ ずれか又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。
[0017] さらに、本発明に係るイミぺネム活性増強剤は、上述の一般式 (II)で表される化合物 又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。なお、式 (Π)中、 R
6は 水素原子、 Boc基、または、 Cbz基であり、 Rは水素原子、または、直鎖状あるいは分 岐状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であって
3 4
も異なっていてもよい。
[0018] また、本発明に係るイミぺネム活性増強剤は、上述の化合物 (9)〜(11)のいずれか 又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。
[0019] 前記イミぺネムの活性は、例えば、細菌に対する抗菌活性などである。前記細菌と しては、例えば、 MRSA、グラム陰性菌、グラム陽性菌などである。
[0020] 本発明に係るコレステロール産生抑制剤は、上述の一般式 (IV)で表される化合物 又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。なお、式 (IV)中、 R
13 はアミド基、 Boc基、 Cbz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO-基、 BocNHCH(CH C H )C〇
2 5 2 6 5
-基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R はベンゾィル基、ベン ジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基 であり、 R は- OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）
15 17 17
、または、アミド基であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキ
16
ル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていて
7 8
もよい。また、本発明に係るコレステロール産生抑制剤は、上述の化合物 (1)若しくは 化合物 (2)又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。さらに、本 発明に係るコレステロール産生抑制剤は、上述の化合物 (6)〜(8)の 、ずれか又はそ の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。
[0021] 本発明に係るコレステリルエステル生成阻害剤は、上述の一般式 (IV)で表される化 合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。なお、式 (IV)中、 R はアミド基、 Boc基、 Cbz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO-基、 BocNHCH(CH C H )
13 2 5 2 6 5
CO-基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R はベンゾィル基、ベ
14
ンジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル 基であり、 R は- OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環
15 17 17
)、または、アミド基であり、 R
16は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキ ル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていて
7 8
もよい。また、本発明に係るコレステリルエステル生成阻害剤は、上述の化合物 (1)若 しくは化合物 (2)又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。さら に、本発明に係るコレステリルエステル生成阻害剤は、上述の化合物 (6)〜(8)のいず れか又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。
[0022] 本発明に係る薬剤は、細菌の増殖を阻害する薬剤であって、上述の一般式 (III)で 表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及びイミぺネムを有効成分として 含有する。なお、式 (ΠΙ)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 Cbz基、または、直鎖状
8
あるいは分岐状のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベンゾィル基、ベンジルあるい
9
は修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R
10 は水素原子、 -OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）
12 12
、または、アミド基であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキ
11
ル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていて もよい。但し、 Rが水素原子であるときは Rは水素原子又は Boc基である。
9 8
[0023] また、本発明に係る薬剤は、細菌の増殖を阻害する薬剤であって、上述の化合物（ 1)〜(5)及び (12)のいずれか又はその薬理学的に許容される塩、並びにイミぺネムを 有効成分として含有する。
[0024] さらに、本発明に係る薬剤は、細菌の増殖を阻害する薬剤であって、上述の一般式 (II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及びイミぺネムを有効成分 として含有する。なお、式 (II)中、 Rは水素原子、 Boc基、または、 Cbz基であり、 Rは
6 7 水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲ
3 4 ン原子であって、互いに同一であっても異なって 、てもよ 、。
[0025] また、本発明に係る薬剤は、細菌の増殖を阻害する薬剤であって、上述の化合物（ 9)〜(11)のいずれか又はその薬理学的に許容される塩、及びイミぺネムを有効成分と して含有する。
[0026] なお、前記細菌としては、例えば、 MRSA、グラム陰性菌、グラム陽性菌などである。
[0027] また、本発明に係る医薬組成物は、細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善 する医薬組成物であって、上述の一般式 (III)で表される化合物又はその薬理学的に 許容される塩、及びイミぺネムを有効成分として含有する。なお、式 (III)中、 Rは水素
8 原子、アミド基、 Boc基、 Cbz基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直
9
鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R
10は水素原子、 -OR
12基 (R
12は直鎖状 あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、アミド基であり、 R は水素原
11 子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子
5 6
であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。但し、 Rが水素原子であるとき
9
は Rは水素原子又は Boc基である。
8
[0028] また、本発明に係る医薬組成物は、細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善 する医薬組成物であって、上述の化合物 (1)〜(5)及び (12)のいずれか又はその薬理 学的に許容される塩、並びにイミぺネムを有効成分として含有する。
[0029] さらに、本発明に係る医薬組成物は、細菌の感染または増殖に起因する疾患を改 善する医薬組成物であって、上述の一般式 (II)で表される化合物又はその薬理学的 に許容される塩、及びイミぺネムを有効成分として含有する。なお、式 (Π)中、 Rは水
6 素原子、 Boc基、または、 Cbz基であり、 Rは水素原子、または、直鎖状あるいは分岐 状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても
3 4
異なっていてもよい。
[0030] また、本発明に係る医薬組成物は、細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善 する医薬組成物であって、上述の化合物 (9)〜(11)のいずれか又はその薬理学的に 許容される塩、及びイミぺネムを有効成分として含有する。
[0031] なお、前記細菌は、例えば、 MRSA、グラム陰'性菌、グラム陽'性菌などである。前記 MRSAの感染または増殖に起因する疾患（以下、「MRSA感染症」と称する場合がある 。）には、例えば、脳炎、肺炎、敗血症、腹膜炎、腸炎、骨髄炎、胆管炎、皮膚化膿症 、褥瘡感染、 MRSAが産生する毒素（例えば、ェンテロトキシン、 TSST-1など）による 食中毒、トキシックショック症候群等が含まれる。また、前記グラム陽性菌またはグラム 陰性菌の感染または増殖に起因する疾患 (以下、「グラム陽性菌またはグラム陰性菌 の感染症」と称する場合がある。 )には、例えば、中毒症、歯周病、炎症性疾患、血管 炎、 IV型アレルギー性疾患、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、リツター病、新生児に おける水疱性インペチゴ、腫瘍、肺炎、関節炎、髄膜炎、各種化膿性疾患、腸炎、髄 膜炎、菌血症、眼感染、食中毒、呼吸器感染症、中耳炎、副鼻腔炎、咽頭炎、猩紅 熱、急性糸状体腎炎、リウマチ熱、膿痂疹、激症型感染、齲歯、尿路感染症、創感染 、胆道感染症、細菌感染によるアトピー性疾患 (アトピー性皮膚炎など)の重症化など が含まれる。
[0032] 本発明に係る医薬組成物は、コレステロールの増加に起因する疾患を改善する医 薬組成物であって、上述の一般式 (IV)で表される化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する。なお、式 (IV)中、 R はアミド基、 Boc基、 Cbz基、 F
13
moc基、 BocNH(CH ) CO-基、 BocNHCH(CH C H )CO-基、または、直鎖状あるいは
2 5 2 6 5
分岐状のアルキル基であり、 R はベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたベン
14
ジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R は- OR 基 (R は
15 17 17 直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、アミド基であり、 R は
16 水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲ ン原子であって、互いに同一であっても異なって 、てもよ 、。
[0033] また、本発明に係る医薬組成物は、コレステロールの増加に起因する疾患を改善 する医薬組成物であって、上述の化合物 (1)若しくは化合物 (2)又はその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する。さらに、本発明に係る医薬組成物は、コレ ステロールの増加に起因する疾患を改善する医薬組成物であって、上述の化合物 (6
)〜(8)のいずれか又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。
[0034] なお、前記コレステロールの増加に起因する疾患は、例えば、動脈硬化、高脂血症
、冠動脈疾患などである。
[0035] 本発明に係る医薬組成物は、コレステリルエステルの細胞内蓄積に起因する疾患 を改善する医薬組成物であって、上述の一般式 (IV)で表される化合物又はその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する。なお、式 (IV)中、 R はアミド基、 Boc
13
基、 Cbz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO-基、 BocNHCH(CH C H )CO-基、または、直
2 5 2 6 5
鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R
14はベンゾィル基、ベンジルあるいは修 飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R は- O
15
R
17基 (R
17は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、アミド基 であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及
16 7 び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。
8
[0036] また、本発明に係る医薬組成物は、コレステリルエステルの細胞内蓄積に起因する 疾患を改善する医薬組成物であって、上述の化合物 (1)若しくは化合物 (2)又はその 薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。さらに、本発明に係る医薬組 成物は、コレステリルエステルの細胞内蓄積に起因する疾患を改善する医薬組成物 であって、上述の化合物 (6)〜(8)のいずれか又はその薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有する。
[0037] なお、前記コレステリルエステルの細胞内蓄積に起因する疾患は、例えば、 wolman 病、コレステリルエステル蓄積症などである。
[0038] 本発明に係る環状イソジチロシン誘導体活性増強剤は、上述の一般式 (III)で表さ れる化合物又はその薬理学的に許容される塩の活性を増強する薬剤であって、イミ ぺネムを有効成分として含有する。なお、式 (III)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基 、 Cbz基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベン
9
ゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状 のアルキル基であり、 R は水素原子、 -OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のァ
10 12 12
ルキル基、または芳香環）、または、アミド基であり、 R は水素原子、または、直鎖状
11
あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同
5 6
一であっても異なっていてもよい。但し、 Rが水素原子であるときは Rは水素原子又
9 8
は Boc基である。
[0039] また、本発明に係る環状イソジチロシン誘導体活性増強剤は、上述の化合物 (1)〜( 5)及び (12)のいずれか又はその薬理学的に許容される塩の活性を増強する薬剤で あって、イミぺネムを有効成分として含有する。
[0040] さらに、本発明に係る環状イソジチロシン誘導体活性増強剤は、上述の一般式 (II) で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の活性を増強する薬剤であつ て、イミぺネムを有効成分として含有する。なお、式 (II)中、 R oc
6は水素原子、 B 基、ま たは、 Cbz基であり、 Rは水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基で あり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい
3 4
[0041] また、本発明に係る環状イソジチロシン誘導体活性増強剤は、上述の化合物 (9)〜( 11)のいずれか又はその薬理学的に許容される塩の活性を増強する薬剤であって、 イミぺネムを有効成分として含有する。
[0042] なお、前記活性は、例えば、細菌に対する抗菌活性などである。前記細菌としては 、例えば、 MRSA、グラム陰性菌、グラム陽性菌などである。
[0043] 本発明に係るイミぺネムの活性を増強するイミぺネム活性増強方法は、前記イミべ ネムと協同させて、上述の一般式 (III)で表される化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩を作用させることを含む。なお、式 (III)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 Cb
8
z基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベンゾィ
9
ル基、ベンジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のァ ルキル基であり、 R は水素原子、 -OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキ
10 12 12
ル基、または芳香環）、または、アミド基であり、 R は水素原子、または、直鎖状ある いは分岐状のアルキル基であり、 X
5及び X
6はハロゲン原子であって、互いに同一で あっても異なっていてもよい。但し、 R
9が水素原子であるときは R
8は水素原子又は Bo
C でめる。
[0044] また、本発明に係るイミぺネム活性増強方法は、前記イミぺネムと協同させて、上述 の化合物 (1)〜(5)及び (12)のいずれか又はその薬理学的に許容される塩を作用させ ることを含む。
[0045] さらに、本発明に係るイミぺネム活性増強方法は、前記イミぺネムと協同させて、上 述の一般式 (II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を作用させること を含む。なお、式 (II)中、 Rは水素原子、 Boc基、または、 Cbz基であり、 Rは水素原
6 7 子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子
3 4
であって、互いに同一であっても異なって 、てもよ！、。
[0046] また、本発明に係るイミぺネム活性増強方法は、前記イミぺネムと協同させて、上述 の化合物 (9)〜(11)のいずれか又はその薬理学的に許容される塩を作用させることを 含む。
[0047] なお、前記活性は、例えば、細菌に対する抗菌活性などである。前記細菌は、例え ば、 MRSA、グラム陰性菌、グラム陽性菌などである。
[0048] 本発明に係る環状イソジチロシン誘導体活性増強方法は、上述の一般式 (III)で表 される化合物又はその薬理学的に許容される塩の活性を増強する方法であって、上 述の一般式 (III)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と協同させて、 イミぺネムを作用させることを含む。なお、式 (III)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基
8
、 Cbz基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベン
9
ゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状 のアルキル基であり、 R は水素原子、 -OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のァ
10 12 12
ルキル基、または芳香環）、または、アミド基であり、 R は水素原子、または、直鎖状
11
あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同
5 6
一であっても異なっていてもよい。但し、 Rが水素原子であるときは Rは水素原子又
9 8
は Boc基である。
[0049] また、本発明に係る環状イソジチロシン誘導体活性増強方法は、上述の化合物 (1) 〜(5)及び (12)のいずれか又はその薬理学的に許容される塩の活性を増強する方法 であって、上述の化合物 (1)〜(5)及び (12)のいずれか又はその薬理学的に許容され る塩と協同させて、イミぺネムを作用させることを含む。
[0050] さらに、本発明に係る環状イソジチロシン誘導体活性増強方法は、上述の一般式 (II )で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の活性を増強する方法であつ て、上述の一般式 (II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩と協同させ て、イミぺネムを作用させることを含む。なお、式 (II)中、 Rは水素原子、 Boc基、また
6
は、 Cbz基であり、 Rは水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であ り、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。
3 4
[0051] また、本発明に係る環状イソジチロシン誘導体活性増強方法は、上述の化合物 (9) 〜(11)のいずれか又はその薬理学的に許容される塩の活性を増強する方法であって 、上述の化合物 (9)〜(11)のいずれか又はその薬理学的に許容される塩と協同させて 、イミぺネムを作用させることを含む。
[0052] なお、前記活性は、例えば、細菌に対する抗菌活性などである。前記細菌は、例え ば、 MRSA、グラム陰性菌、グラム陽性菌などである。
[0053] 本発明に係る細菌の増殖阻害方法は、上述の一般式 (III)で表される化合物又はそ の薬理学的に許容される塩、及びイミぺネムを協同して作用させることを含む。なお、 式 (III)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 Cbz基、または、直鎖状あるいは分岐状
8
のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべ
9
ンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R は水素原子、 -0
10
R 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、アミド基
12 12
であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及
11 5 び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。但し、 R
6 9 が水素原子であるときは Rは水素原子又は Boc基である。
8
[0054] また、本発明に係る細菌の増殖阻害方法は、上述の化合物 (1)〜(5)及び (12)の 、 ずれか又はその薬理学的に許容される塩、及びイミぺネムを協同して作用させること を含む。
[0055] さらに、本発明に係る細菌の増殖阻害方法は、上述の一般式 (II)で表される化合物 又はその薬理学的に許容される塩、及びイミぺネムを協同して作用させることを含む 。なお、式 (II)中、 Rは水素原子、 Boc基、または、 Cbz基であり、 Rは水素原子、また
6 7
は、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって
3 4
、互いに同一であっても異なっていてもよい。
[0056] また、本発明に係る細菌の増殖阻害方法は、上述の化合物 (9)〜(11)のいずれか又 はその薬理学的に許容される塩、及びイミぺネムを協同して作用させることを含む。
[0057] なお、作用させる細菌としては、例えば、 MRSA、グラム陰性菌、グラム陽性菌など が挙げられる。
[0058] また、本発明に係るコレステロールの産生を抑制する方法は、上述の一般式 (IV)で 表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を用いて、例えば、マクロファージ 等のコレステロール産生細胞に投与することを含む。なお、式 (IV)中、 R はアミド基、
13
Boc基、 Cbz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) C〇—基、 BocNHCH(CH C H )C〇—基、または
2 5 2 6 5
、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R はベンゾィル基、ベンジルあるい
14
は修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R
15 は- OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、ァ
17 17
ミド基であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、
16
X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。
7 8
[0059] また、本発明に係るコレステロールの産生を抑制する方法は、上述の化合物 (1)若 しくは化合物 (2)又はその薬理学的に許容される塩を用いて、例えば、マクロファージ 等のコレステロール産生細胞に投与することを含む。さらに、本発明に係るコレステロ 一ルの産生を抑制する方法は、上述の化合物 (6)〜(8)の 、ずれか又はその薬理学 的に許容される塩を用いて、例えば、マクロファージ等のコレステロール産生細胞に 投与することを含む。
[0060] また、本発明に係るコレステリルエステル生成阻害方法は、上述の一般式 (IV)で表 される化合物又はその薬理学的に許容される塩を用いて、例えば、マクロファージ等 のコレステリルエステル生成（蓄積)細胞に投与することを含む。なお、式 (IV)中、 R
13 はアミド基、 Boc基、 Cbz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO-基、 BocNHCH(CH C H )C〇
2 5 2 6 5
-基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R はベンゾィル基、ベン ジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基 であり、 R は- OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）
15 17 17
、または、アミド基であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキ
16
ル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていて
7 8
ちょい。
[0061] また、本発明に係るコレステリルエステル生成阻害方法は、上述の化合物 (1)若しく は化合物 (2)又はその薬理学的に許容される塩を用いて、例えば、マクロファージ等 のコレステリルエステル生成（蓄積)細胞に投与することを含む。さらに、本発明に係 るコレステリルエステル生成阻害方法は、上述の化合物 (6)〜(8)の 、ずれか又はその 薬理学的に許容される塩を用いて、例えば、マクロファージ等のコレステリルエステル 生成 (蓄積)細胞に投与することを含む。
[0062] 本発明に係る細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善する方法は、上述の 一般式 (III)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及びイミぺネムを協 同して作用させるように、ヒト又はヒト以外の脊椎動物（例えば、マウス、ラットなど）に 投与することを含む。なお、式 (ΠΙ)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 Cbz基、また
8
は、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベンゾィル基、ベン
9
ジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基 であり、 R は水素原子、 -OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、また
10 12 12
は芳香環）、または、アミド基であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状
11
のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異な
5 6
つていてもよい。但し、 Rが水素原子であるときは Rは水素原子又は Boc基である。
9 8
[0063] また、本発明に係る細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善する方法は、上 述の化合物 (1)〜(5)及び (12)のいずれか又はその薬理学的に許容される塩、並びに イミぺネムを協同して作用させるように、ヒト又はヒト以外の脊椎動物（例えば、マウス、 ラットなど）に投与することを含む。
[0064] さらに、本発明に係る細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善する方法は、 上述の一般式 (II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及びイミぺネ ムを協同して作用させるように、ヒト又はヒト以外の脊椎動物（例えば、マウス、ラットな ど）に投与することを含む。なお、式 (II)中、 Rは水素原子、 Boc基、または、 Cbz基で
6
あり、 Rは水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及び X
7 3 4 はハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なって 、てもよ 、。
[0065] また、本発明に係る細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善する方法は、上 述の化合物 (9)〜(11)のいずれか又はその薬理学的に許容される塩、及びイミぺネム を協同して作用させるように、ヒト又はヒト以外の脊椎動物（例えば、マウス、ラットなど )に投与することを含む。
[0066] なお、前記細菌は、例えば、 MRSA、グラム陰'性菌、グラム陽'性菌などである。前記 MRSAの感染または増殖に起因する疾患には、例えば、脳炎、肺炎、敗血症、腹膜 炎、腸炎、骨髄炎、胆管炎、皮膚化膿症、褥瘡感染、 MRSAが産生する毒素 (例えば 、ェンテロトキシン、 TSST-1など）による食中毒、トキシックショック症候群等が含まれ る。また、前記グラム陽性菌またはグラム陰性菌の感染または増殖に起因する疾患に は、例えば、中毒症、歯周病、炎症性疾患、血管炎、 IV型アレルギー性疾患、ブドウ 球菌性熱傷様皮膚症候群、リツター病、新生児における水疱性インペチゴ、腫瘍、肺 炎、関節炎、髄膜炎、各種化膿性疾患、腸炎、髄膜炎、菌血症、眼感染、食中毒、 呼吸器感染症、中耳炎、副鼻腔炎、咽頭炎、猩紅熱、急性糸状体腎炎、リウマチ熱、 膿痂疹、激症型感染、齲歯、尿路感染症、創感染、胆道感染症、細菌感染によるァ トビー性疾患 (アトピー性皮膚炎など)の重症化などが含まれる。
[0067] 本発明に係る、コレステロールの増加に起因する疾患を改善する方法は、上述の 一般式 (IV)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を、ヒト又はヒト以外 の脊椎動物（例えば、マウス、ラットなど）に投与することを含む。なお、式 (IV)中、 R
13 はアミド基、 Boc基、 Cbz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO-基、 BocNHCH(CH C H )C〇
2 5 2 6 5
-基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R はベンゾィル基、ベン
14
ジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基 であり、 R は- OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）
15 17 17
、または、アミド基であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキ
16
ル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていて
7 8
ちょい。 [0068] また、本発明に係る、コレステロールの増加に起因する疾患を改善する方法は、上 述の化合物 (1)若しくは化合物 (2)又はその薬理学的に許容される塩を、ヒト又はヒト以 外の脊椎動物 (例えば、マウス、ラットなど）に投与することを含む。さら〖こ、本発明に 係る、コレステロールの増加に起因する疾患を改善する方法は、上述の化合物 (6)〜( 8)のいずれか又はその薬理学的に許容される塩を、ヒト又はヒト以外の脊椎動物（例 えば、マウス、ラットなど）に投与することを含む。
[0069] なお、前記コレステロールの増加に起因する疾患は、例えば、動脈硬化、高脂血症 、冠動脈疾患などである。
[0070] 本発明に係る、コレステリルエステルの細胞内蓄積に起因する疾患を改善する方 法は、上述の一般式 (IV)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を、ヒト 又はヒト以外の脊椎動物（例えば、マウス、ラットなど）に投与することを含む。なお、 式 (IV)中、 R はアミド基、 Boc基、 Cbz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO-基、 BocNHCH(
13 2 5
CH C H )CO-基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R はべンゾ
2 6 5 14 ィル基、ベンジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状の アルキル基であり、 R は- OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、また
15 17 17
は芳香環）、または、アミド基であり、 R
16は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状 のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異な
7 8
つていてもよい。
[0071] また、本発明に係る、コレステリルエステルの細胞内蓄積に起因する疾患を改善す る方法は、上述の化合物 (1)若しくは化合物 (2)又はその薬理学的に許容される塩を、 ヒト又はヒト以外の脊椎動物（例えば、マウス、ラットなど）に投与することを含む。さら に、本発明に係る、コレステリルエステルの細胞内蓄積に起因する疾患を改善する方 法は、上述の化合物 (6)〜(8)のいずれか又はその薬理学的に許容される塩を、ヒト又 はヒト以外の脊椎動物（例えば、マウス、ラットなど）に投与することを含む。
[0072] なお、前記コレステリルエステルの細胞内蓄積に起因する疾患は、例えば、 wolman 病、コレステリルエステル蓄積症などである。
[0073] 関連文献とのクロスリファレンス
本願は、 2004年 11月 19日付けで出願した日本国特願 2004-336698号に基づく優先 権を主張する。この文献を本明細書に援用する。
発明を実施するための最良の形態
[0074] 以下、上記知見に基づき完成した本発明の実施の形態を、実施例を挙げながら詳 細に説明する。実施の形態及び実施例に特に説明がない場合には、 J. Sambrook, E . F. Frits ch & T. Maniatis (Εα. , Molecular cloning, a laboratory manual \0ra edition ), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2001); F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. Kingston, D. D. Moore, J.G. Seidman, J. A. Smith, K. Struhl (Ed.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Ltd.などの標準的なプロ トコール集に記載の方法、あるいはそれを修飾したり、改変した方法を用いる。また、 市販の試薬キットや測定装置を用いている場合には、特に説明が無い場合、それら に添付のプロトコ一ルを用 、る。
[0075] なお、本発明の目的、特徴、利点、及びそのアイデアは、本明細書の記載により、 当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を 再現できる。以下に記載された発明の実施の形態及び具体的に実施例などは、本 発明の好ま 、実施態様を示すものであり、例示又は説明のために示されて 、るの であって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本 発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾が できることは、当業者にとって明らかである。
[0076] = =本発明に係る環状イソジチロシン誘導体の薬理作用 = =
上述の一般式 (II)若しくは (III)で表される化合物、上述の化合物 (3)、又はそれらの 薬理学的に許容される塩は、以下の実施例で示すようにイミぺネム活性増強作用を 有することから、イミぺネムと共に投与された時、 MRSA、グラム陰性菌、グラム陽性菌 等の細菌感染症の改善 (予防、抑制、及び治療を含む。 )に有用であり、特に、イミべ ネムは MRSAに効果がないことが知られているので、 MRSA感染症、例えば、脳炎、肺 炎、敗血症、腹膜炎、腸炎、骨髄炎、胆管炎、皮膚化膿症、褥瘡感染、 MRSAが産生 する毒素（例えば、ェンテロトキシン、 TSST-1など）による食中毒、トキシックショック症 候群等の MRSA感染症の改善 (予防、抑制、及び治療を含む。 )に有用である。また、 同様に、グラム陽性菌またはグラム陰性菌の感染症、例えば、中毒症、歯周病、炎症 性疾患、血管炎、 IV型アレルギー性疾患、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、リツター 病、新生児における水疱性インペチゴ、腫瘍、肺炎、関節炎、髄膜炎、各種化膿性 疾患、腸炎、髄膜炎、菌血症、眼感染、食中毒、呼吸器感染症、中耳炎、副鼻腔炎 、咽頭炎、猩紅熱、急性糸状体腎炎、リウマチ熱、膿痂疹、激症型感染、齲歯、尿路 感染症、創感染、胆道感染症、細菌感染によるアトピー性疾患 (アトピー性皮膚炎な ど）の重症化等にも有用であると考えられる。
[0077] 従って、上述の一般式 (II)若しくは (III)で表される化合物、上述の化合物 (3)、又はそ れらの薬理学的に許容される塩は、イミぺネム活性増強のための薬剤または医薬組 成物として使用できる。また、両者を含有する薬剤または医薬組成物は、抗菌剤また は抗生物質として利用でき、特に MRSAに対して有効である。この際、協同して作用 させるように、添加または投与されるのであれば、薬剤又は医薬組成物の剤形は、両 者が別々に剤形化されていても、両者が単剤になっていてもよい。ここで、「協同して 作用させる」とは、両者を添加又は投与することにより両者の相乗効果を発現させるこ とであり、例えば、実施例のように両者単独では活性のない MRSA増殖阻害活性を発 現させることである。従って、時間的には両者は同時に添加又は投与されても、前後 して添加又は投与されてもょ ヽ。
[0078] また、上述の一般式 (IV)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、 以下の実施例で示すようにマクロファージにおけるコレステリルエステル生成を阻害 する作用を有することが明らかになった。マクロファージは、コレステリルエステルを多 量に蓄積すると泡沫細胞となり、動脈硬化の初期病変である脂肪斑や脂肪線条を形 成するようになる。また、コレステリルエステルの細胞内蓄積により wolman病ゃコレス テリルエステル蓄積症などが発症する。従って、上述の一般式 (IV)で表される化合物 又はその薬理学的に許容される塩は、コレステリルエステルの細胞内蓄積に起因す る疾患、例えば、 wolman病、コレステリルエステル蓄積症 (例えば、動脈硬化 (特に粥 状動脈硬化症)など)などの改善 (予防、抑制、及び治療を含む。 )に有用であり、そ のための薬剤または医薬組成物として使用できる。
[0079] さらに、コレステリルエステルは、酸性リパーゼの作用によりー且遊離コレステロ一 ルとなり、細胞内でプールされるため、ォレイン酸からコレステリルエステルの合成が 抑制されると、コレステロール産生も抑制されると考えられる。従って、上述の一般式 ( IV)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、マクロファージにおける コレステロールの産生を抑制する作用を有し、コレステロールの増加に起因する疾患 、例えば、動脈硬化、高脂血症、冠動脈疾患 (例えば、狭心症、心筋梗塞等の虚血 性心疾患、脳卒中等の脳血管疾患など)などの改善 (予防、抑制、及び治療を含む。 )に有用であり、そのための薬剤または医薬組成物として使用できる。
= =本発明に係る環状イソジチロシン誘導体の製造方法 = =
本発明に係る環状イソジチロシン誘導体は、例えば、文献 (Tetrahedron Letters 44 (2003) 7949-7952や Tetrahedron Letters 60 (2004) 5623-5634など）に記載の方法 に準じて製造したり、後述する実施例に記載の方法に準じて製造したりすることがで きる。本発明に係る環状イソジチロシン誘導体の製造方法の一例を以下の反応工程 式を用いて説明する。なお、反応工程式中の R は水素原子、ヒドロキシル基、 -OR
18 2 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、アミド基で
2 22
あり、 R は水素原子、ベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべンジル基、また
19
は、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R は水素原子、または、直鎖状あ
20
るいは分岐状のアルキル基である。また、反応工程式中の R はァミノ基の保護基（
21
例えば、 Boc (t-ブトキシカルボニル）基、 Cbz (ベンジルォキシカルボニル）基、 Fmoc 基、 BocNH(CH ) CO-基、 BocNHCH(CH C H )CO-基など）を意味し、 X及び X は
2 5 2 6 5 9 10 ハロゲン原子を意味し、互いに同一であっても異なって 、てもよ 、。
[化 6]
Figure imgf000024_0001
[0081] <工程 a：一般式 (VII)で表される化合物の製造 >
ジメチルホルムアミド (DMF)に一般式 (V)で表される化合物、一般式 (VI)で表される ィ匕合物、 B 0 P ( Benzotnazole- 1 -yl-oxy-tns (dimethylamino) pnospnonium hexafluoro phosphate)試薬、及びトリェチルァミン (Et N)を溶解して撹拌する。次に、硫酸水素
3
カリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄する。有機 層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物を、シリカ ゲルなどを用いたクロマトグラフィーにて精製することにより一般式 (VII)で表される化 合物を得ることができる。
[0082] <工程 b：一般式 (IX)で表される化合物の製造 >
一般式 (VII)で表される化合物をトリフルォロ酢酸ージクロロメタン (TFA-CH C1 )に 溶解して撹拌する。撹拌後、減圧濃縮し、一般式 (VIII)で表される化合物、 B0P試薬 、及び Et Nを溶解した DMFに溶解する。撹拌後、硫酸水素カリウム水溶液をカ卩え、酢
3
酸ェチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水 し、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルなどを用いたクロマトグラフィ 一にて精製することにより一般式 (IX)で表される化合物を得ることができる。
[0083] <工程 c :一般式 (X)で表される化合物の製造 >
硝酸タリウム (ΠΙ) (TTN)を含む溶媒 (無水テトラヒドロフラン (THF)及びメタノール (M eOH)の混合溶液） (TTN/MeOH-THF(l:4))に一般式 (IX)で表される化合物を加える 。撹拌後、亜硫酸ナトリウム及び水（1滴)を加える。続いて、セライトろ過などにより分 離し、減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルなどを用いたクロマトグラフィーに て精製することにより一般式 (X)で表される化合物を得ることができる。
[0084] なお、上述においては、本発明に係るいくつかの環状イソジチロシン誘導体の製造 方法について記述した力 一般式 (X)で表される化合物の R の Boc基、 Cbz基、 Fmo
21
c基などを除去したり、その後、 Boc基、 Cbz基、 Fmoc基などを除去したァミノ基の一方 の水素原子をアミド基、ァシル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基に置 換したりしてもよく、なお、これらの反応は当業者には明らかであり、常法に従って行う ことができる。また、本発明に係る環状イソジチロシン誘導体の薬理学的に許容され る塩、例えば、アルカリ金属塩 (ナトリウム塩など）、アルカリ土類金属塩 (カルシウム塩 など）、その他の金属塩 (アルミニウム塩など）、アンモ-ゥム塩等の無機塩、ダルコサ ミン塩等の有機塩などは、当業者には明らかであり、常法に従って製造することがで きる。
[0085] = =本発明に係る環状イソジチロシン誘導体を用いた薬剤 ·医薬品 = =
本発明に係る環状イソジチロシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩及び Z 又はイミぺネムを有効成分として含有する物質は、医薬品として、ヒト、ヒト以外の脊椎 動物に投与してもよいし、試薬として実験用に用いてもよい。本発明に係る環状イソ ジチロシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬 品は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの製剤にして、経口投与し てもよいし、注射剤、坐剤などの製剤にして、腹腔内や静脈内への注射により非経口 投与してもよい。本発明に係る環状イソジチロシン誘導体又はその薬理学的に許容 される塩を有効成分として含有する医薬品の製剤化は、従来使用されている製剤添 加物 (例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、溶剤、安定剤など） を用いて、常法で行うことができる。
実施例
[0086] 以下に本発明を実施例によって具体的に説明する。なお、実施例において、旋光 性はナトリウム（D line)ランプを用いた Jasco DIR- 360 digital polarimeterを、赤外吸収 (IR)スペクトルは Jasco Model A- 202 spectrophotometerを、核磁気共鳴スペクトル H- NMRおよび13 C- NMR;テトラメチルシランを用いた CDC1を使用）は JNM- EX270 sp
3
ectrometer及び JNM- GX400 spectrometerを、マススペクトルは JEOL JMS- 700(FAB) spectrometerを、それぞれ用いて測定した。
[0087] シリカゲル薄層クロマトグラフィーは kieselgel 60 PF シリカゲル（Merck製）を使用し
254
、リンモリブデン酸で呈色した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはシリカゲル 60N ( 関東ィ匕学製)を用いた。なお、各反応は特に記載のない限り、アルゴン中で反応を行 つた o
[0088] [実施例 1]N- Cbz- Thr(0-ベンジル) -ジブロモヨウ素ユーリパミド Bメチルエステル（ィ匕 合物 (1))の製造
文献（Tetrahedron Letters 2004, 35, 8397-8400)に記載の方法と同様に、 L-チロ シン (純正化学株式会社製）をメタノール中臭素でノヽロゲン化して、ジブロモ- L-チロ シンメチルエステルを得た。また、同様に、 N- Cbz-L-チロシンメチルエステル（国産 株式会社製）を N-iodosuccinimideでハロゲン化した後、水酸化ナトリウムを用いて加 水分解することにより、 N-Cbz-ジョード -L-チロシンを得た。
[0089] 次に、ジメチルホルムアミド（DMF) 17 mlに、ジブロモ- L-チロシンメチルエステル（8.
4 mmol)、 Boc- Thr(Bzl)-OH (8.4 mmol ;渡辺化学工業株式会社）、 BOP試薬（8.35 m mol)、及び Et N (15 mmol)を溶解し、一晩撹拌した。撹拌後、 5%硫酸水素カリウム
3
水溶液を加え、混合溶液を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層 を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、ジペプチドを得 た。
[0090] 次に、上述のジペプチド（0.94 mmol)をトリフルォロ酢酸一ジクロロメタン（TFA(2 ml) -CH CI (6 ml))に溶解して 0°Cで 3時間撹拌した。撹拌後、減圧濃縮し、沈殿物を上
2 2
述の N- Cbz-ジョード- L-チロシン（0.94 mmol)、 BOP試薬（0.94 mmol)、及び Et Ν (1·
3
9 mmol)を含む DMF (0.6 ml)に 0°Cでカ卩えて溶解した。ー晚攪拌した後、 5%硫酸水 素カリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を 無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 3)にて精製し、トリペプチドを得た
[0091] 上述のトリペプチド（0.34 mmol)を、 TTN (1.0 mmol)を含む溶媒（THF; 140 ml、及 びメタノール; 35 ml)に 0°Cで溶解した。 1時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム及び水（1 滴)を加え、セライトろ過により分離し、減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 2)にて精製し、化合物 (1)を得た。
HNMR (270 MHz, CDC1 ) δ 1.02(3H, d, J=6.3Hz), 2.31(1H, t, J=12.5Hz), 2.76(1H
3
d, J=11.9Hz), 3.13(1H, dd, J=4.3, 14.2Hz), 3.30(1H, dd, J=4.1, 13.0Hz), 3.37(1H, m), 3.80(3H, s), 4.42(1H, dd, J=3.6, 6.6Hz), 4.58(1H, m), 4.68(1H, d, J=12.4Hz), 4. 83(1H, d, J=12.2Hz), 4.92(1H, m), 5.11(1H, d, J=12.5Hz), 5.23(1H, d, J=12.2Hz), 5 •69(1H, d, J=7.6Hz), 5.75(1H, d, J=1.6Hz), 6.24(1H, s), 6.66(1H, d, J=6.9Hz), 6.88( 1H, d, J=2.0Hz), 7.07(1H, d, J=1.6Hz), 7.26-7.47(10H, m), 7.52(1H, d, J=9.9Hz), 7 •63(1H, d, J=1.6Hz).
[実施例 2]N- Boc- Thr(0-ベンジル) -ジブロモヨウ素ユーリパミド Bメチルエステル（ィ匕 合物 (2))の製造
N- Cbz-ジョ一ド- L-チロシンを N- Boc-ジョ一ド- L-チロシンに変える他は、実施例 1 に記載の方法と同様に、化合物 (2)を製造した。なお、 N-Boc-ジョード -L-チロシンも 、文献（Tetrahedron Letters 2004, 35, 8397-8400)に記載の方法と同様に、 N- Boc- L-チロシンメチルエステル（国産株式会社製）を N- iodosuccinimideでハロゲン化した 後、水酸ィ匕ナトリウムを用いて加水分解することにより製造した。
Figure imgf000028_0001
DV
tLL- (ΐω l) \D HD^ (\omm εθ·0) エ ^ 8、 fi— 峯 Ε¾ΰ ^-。og— N
¾o) ((fM^) エ ^ a、 fi— r峯 Ε¾ΰ ^ [ ϋ¾ϊ ] [S600]
•(ΖΗ ·8=Γ 'Ρ 'Ηΐ)
0·8 '(ΖΗΐ·ε=ί" 'Ρ Ήΐ)86"Ζ '(ΖΗΖ·8=ί" 'Ρ Ήΐ)26"Ζ '(ΖΗ8·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ)ΟΓΖ
Figure imgf000028_0002
'Ρ
'HDWL '(ΖΗΖ·ΐ=ί" 'Ρ 'HDZVL '(s Ήΐ)00"Ζ
Figure imgf000028_0003
'Ρ 'Ηΐ)ΖΖ·9 '(ΖΗ8·ΐ=ί" 'Ρ Ή ΐ) ·3 '(ω 'm)z9-f '(^ ' )ovf '(^ ' )9Vf '(ω Ήΐ)8ε·ε '(^ 'HI)SO'S '(ω Ήΐ)8
S'Z '(ω 'HT)9S"2 '(s 'Η6)6 ·ΐ '(ΖΗ9·9=1" 'Ρ Ήε)60·ΐ 9 (00¾3 'ζ LZ) Η顺 HT
°-Μ (ΖΜ^、つ攝慰エ^ (ΐ :S= 一, マ fmc^)
Figure imgf000028_0004
、つ藤 w (十 H)S οζι 9nj9q # ¾- ° つ ½ οε、つ ¾缀 つ。 CQKI111 S )HO^N ηι-(\^
S )H09 ¾ (ϊοωιιι 600]
Figure imgf000028_0005
Figure imgf000028_0006
'P Ήΐ)60"Ζ '(s 'Ηΐ)ΐΐ·9
'P 'HT)6S"S '(ω 'Ηΐ)66· '(ω 'H\)ZV '(ω 'Ηΐ)3·ε· '(ω 'Ηΐ)0ΐ· '(s 'HS)98"S '(ΖΗ
· '2"si=f 'ρρ Ήΐ)8ε·ε '(zHre '6·ει=ί" 'PP Ήΐ)ζζτ '{ m=[ 'ρ 'HDZ Z '(ΖΗΖ τΐ=ί 'HI)9S '(s 'H6)0S'I '(zHS"9=f 'P Ήε)Ζ0"ΐ 9 (OO^D 'z LZ) 顺 HT ^λΨΜ^- ( ΐ)呦^^ エ / 8、 ,ίί— r峯 Ε¾ΰ ^- 3。g- N ^ ^^
Figure imgf000028_0007
エ^ 鉞) ¾L- i-oog— N H〇
— (Izg) q丄—。 og
Figure imgf000028_0008
¾o) 8、 ,fi— r峯 Ε¾ΰ ^-。。g- Ν[εί^¾ϊ第] K600]
Figure imgf000028_0009
S'Z '(ω
Figure imgf000028_0010
'P 'Ηΐ)6Γ9 '(s 'HT)SS"9
'(s Ήΐ)2 ·3
Figure imgf000028_0011
'P 'Ηΐ) 9· '(ω 'Ηΐ) · '(ΖΗ8·9 'S'S=f 'PP ' ) Vf '(s 'HS)08"S '(ω 'Ηΐ)6Γε '(ΖΗ ο·ει 'o' =f 'PP Ήΐ)εε·ε '(w '9· =ί" 'PP Ήΐ)ιζτ '(ΖΗΖ ΐ=ί" 'ρ 'HI)U '(ζΗ τΐ=ί 'HT)SS"2 '(s 'H6)0S'I '(zHS"9=f 'P '蹄 0·ΐ 9 (IDQD 'zHVi OLZ) 顺 HT
Z8T8l0/S00Zdf/X3d 93 96C17S0/900Z OAV
9600
Figure imgf000029_0001
8600 HNMR (270 MHz, CD OD) δ 1.09(3H, d, J=6.3Hz), 2.33(1H, t, J=12.4Hz), 2.81(1
3
H, d, J=13.7Hz), 3.15(1H, dd, J=14.6, 5.9Hz), 3.31(1H, dd, J=13.2, 4.4Hz), 3.83(3 H, s), 4.27(3H, m), 4.42(1H, m), 4.50(1H, dd, J=8.5, 6.1Hz), 4.58(1H, m), 4.71(1H, d, J=12.2Hz), 4.86(1H, d, J=12.2Hz), 4.93(1H, m), 5.75(1H, d, J=7.3Hz), 5.84(1H, s), 6.19(1H, brs), 6.46(1H, d, J=6.8Hz), 6.90(1H, s), 7.18(1H, s), 7.29— 7.69(13H, m ), 7.77(2H, m)
[0099] [実施例 7]化合物 (7)の製造
実施例 5により得られたィ匕合物 (5) (153 mg, 0.18 mmol)のァセトニトリル (2 ml)溶液 に、 N-Boc-6-aminohexanoic acid (46 mg, 0.20 mmol,ナカライ、 05126—62)、 BOP試 薬（88 mg, 0.20 mmol)、及び Et Ν (100 μ 1)を加え、 0°C〜室温にて 16時間撹拌した
3
。撹拌後混合溶液を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、 148.3 mgの化合物 (7)を 得た。
JHNMR (270 MHz, CD OD) δ 1.14(3H, d, J=6.3Hz), 1.37(2H, m), 1.42(9H, s), 1.53
3
(2H, m), 1.66(2H, m), 2.22(2H, m), 2.60(1H, t, J=12.7Hz), 2.87(1H, d, J=15.6Hz), 3 •01(3H, m), 3.39(1H, dd, J=12.9, 3.7Hz), 3.74(3H, s), 3.98(1H, dd, J=6.3, 2.9Hz), 4 •51(1H, d, J=13.2Hz), 4.52(1H, s), 4.62(1H, d, J=11.7Hz), 4.68(1H, d, J=2.9Hz) 4.7 0(1H, m), 5.73(1H, d, J=1.5Hz), 7.00(1H, s), 7.26— 7.31(5H, m), 7.38(1H, s), 7.72(1 H, d, J=2.0Hz)
[0100] [実施例 8]化合物 (8)の製造
実施例 5により得られた化合物 (5) (0.069 mmol)のァセトニトリル（1 ml)溶液に、 Boc -Phe-OH (19 mg, 0.072 mmol, Sigma B- 5394)、 BOP試薬（0.072mmol)、及び Et3N (0.1 ml)を加え、 0°Cで 16時間撹拌した。撹拌後、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =20 : 1)にて精製 し、化合物 (7)を得た。
JHNMR (270 MHz, CDC1 ) δ 1.07(3Η, d, J=6.4Hz), 1.38(9Η, s), 2.35(1Η, t, J=12.4
3
Hz), 2.75(1H, d, J=14.7Hz), 3.01(1H, m), 3.22(2H, m), 3.32(1H, dd, J=13.0, 4.1Hz), マ 呦^^
Figure imgf000031_0001
^i ^ m S'0)Vd丄- ( Z) ID HD¾ (louiui S'O) (6)呦 ^^Ρ· ί^= Τ 6ίϋ¾Ϊ
Figure imgf000031_0002
(zHS"6=f 'P 'HT)^"8 '(zHS"6=f 'P 'Ηΐ)80·8 (s 'HT)0Z"Z '(ω Ή 0T)8S"Z-S2"Z '(ZHO =f 'P 'HT)S2"Z '(s 'HT)20"Z '(S 'HI)SZ'S '(ZHZ ΐ=ί" 'P Ήΐ)6ΐ •S '(ZHZ 1=1" 'P 'HI)WTS '(ω 'Ηΐ) 8· '(ΖΗΖ·ΐΐ=ί" 'P 'Ηΐ)ΐ9· '(^ 'HZ)Z^ '(ω Ή ΐ)96·ε '(ZHZ'S '6
Figure imgf000031_0003
'ΡΡ 'ΗΙ)96 '(ΖΗΖ·ΪΪ=1" 'ρ Ή ΐ) '(ΖΗΖ ΐ=ί" 'HI)8S '(ζΗε·9=ί" 'Ρ '蹄 ΐ·ΐ 9 (00¾3 'ζ LZ) Η顺 HT
°-Μ ( ΐ ^、っ攝慰エ ) ： s= 一, m^mm 氺 、 マ rw 邈^氺雜 斜单 ^^ ^w ^^m
Figure imgf000031_0004
。 _n# ½翻 ε q¾¾ o0o コ i™
Figure imgf000031_0005
(zH8"6=f 'P 'HT)92"8 '(zHS'6=f 'P 'HI )80·8 (s Ήΐ)2 · '(ω 'Η9)3ε· -^· '(s 'Ηΐ)ΐΟ· '(s 'Ηΐ) S '(ω 'Ηΐ)ΐ8· 'WZl =ί 'Ρ 'HI)S9' 'Wll=i 'Ρ 'HI)SS' '(ω 'Ηΐ)ΐ3· '(ω 'Ηΐ)9ε· '(ω 'Ηΐ)ΐΟ· '(ΖΗ
6·ε 'ε·οΐ=ί" 'ΡΡ Ήΐ)ο ·ε '(ζΗΓ9 Ίτι=ί 'ΡΡ Ήΐ)εο·ε '(ΖΗΖ ΐ=ί" 'ρ 'uwz '(ZHS τΐ=ί 'HI)6S '(s 'Η6)6 ·ΐ '(zH6"S=f 'Ρ Ήε)εΓΐ 9 (OO^D 'ζ LZ) Η顺 HT
°-Μ (6 ^、っ攝慰エ ) (1·9 = — ~ ： ^Λ^ η^)— ^^ム!^マ f 、 呦^^ ¾^^ ¾ェつ W i
Figure imgf000031_0006
nお quiV、 ¾·。 つ ¾ οε、つ 缀 つ。〇コ）
(ζΗ8"ΐ=Γ 'Ρ 'HT)S9"Z '(s Ήΐ)^ •Ζ '(ω 'H9)2S"Z-ZrZ '(s 'HT)S6"9 '(ΖΗ9·ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ)ΐ6·9
Figure imgf000031_0007
'Ρ 'Ηΐ)ε8·9 '(ΖΗ 6·9=ί" 'Ρ 'Ηΐ)ε ·9 (s 'Ηΐ)εΐ·9 '(zH9"T=f 'Ρ 'HI)8 S '(ω 'Ηΐ)ε6· '(ΖΗ0 ΐ=ί" 'Ρ 'Ηΐ )S8' 1=1" 'Ρ 'Ηΐ)69· Ή 'Ηΐ)09· '(ω 'ΗΖ)9£ Xs 'Η£)£8τ '(ω 'Ηΐ)8Γε
Z8T8l0/S00Zdf/X3d 63
Figure imgf000032_0001
^ ^ ^w ^n ^^ m ^ Q?^¾¾>W$^H^¾ fO)¾¾^ に)蹈
、 ¾止 一 ー 、 萆 ¾¾4 ½ェっ^镇;マ ^
^マ ^ ^^W^m 3rloi \^o)¾iq¾ f«¾¾^ :
¾r¾
Figure imgf000032_0002
、《 ΐ)〜σ)呦
Figure imgf000032_0003
、0? 2 *¾謝«¾¾ (^^止 一 一 [SOTO]
。 >n眷 ί ^翻 っ。 、エ^ ο)コ Η— 一 一 《
Figure imgf000032_0004
^¾^0)§^01、6)T^¾^r 一 ー ^m ^ -^ ^-^^m
¾ 。 暴 H— 辫鹪遛教
Figure imgf000032_0005
。 ¾r
Figure imgf000032_0006
¾。 ^^) W3IT¾Q¥ ^ ί ·η攝 ェつ
Figure imgf000032_0007
(ZHZ'6=f 'P 'HT)S2"8 '(ΖΗ ·6=ί" 'P Ήΐ)3Γ8
Figure imgf000032_0008
'P 'HT)S9"Z '(ΖΗ9·ΐ=ί" 'P 'HI) SZ'L '(ω 'HS)S2"Z-9rZ '(s Ήΐ)ΖΓΖ '(ΖΗ9·ΐ=ί" 'P 'HT)0Z"S '(ω Ή^Θ ^ '(ΖΗ9·ΐΐ=ί"
'p ' )i 'f
Figure imgf000032_0009
'HS)SO' '(ZHS 'ε·9=ί" 'ΡΡ 'Η ΐ)86·ε '(ZHZ'S '8 i=f 'ΡΡ Ήΐ)εε·ε '(ζΗΟ· Ϊ=1" 'Ρ Ήΐ)80·ε wf '^ =[ 'ΡΡ 'Η
Wz '(ΖΗΖ ΐ=ί" ' Ήΐ)Ζ τ '(ζΗε·9=ί" 'ρ Ήε)90·ΐ 9 (α〇εαつ 'ζ LZ) Η顺 HT
。 π)呦 、つ攝慰エ^
Figure imgf000032_0010
Z8T8l0/S00Zdf/X3d οε 96C17S0/900Z OAV [0106]
Figure imgf000033_0001
[0107] 結果として、表 1に示したように、ユーリパミド（eurypamide) A〜Dはイミぺネム活性 増強作用を示さな力つたが、化合物 (1)〜(5)及びィ匕合物 (9)〜(12)は全て、本検定に よって 8〜23mmのイミぺネム活性増強作用を示した。即ち、化合物 (1)〜(5)及びィ匕 合物 (9)〜(12)は、イミぺネムと協同して、抗 MRSA活性を得たことになる。
[0108] [実施例 13]マウス腹腔マクロファージ内でのコレステリルエステル合成に対する阻害 作用
マウス腹腔マクロファージ内でのコレステリルエステル形成は西川らの方法（Nishika wa et al. , JBC 265, p5226- 5231 , 1990)を一部改変して行った。マウス腹腔マクロファ ージは、 ICR雌マウスより、以下のようにして調製した。まず、マウス腹腔より HBSSを 用いて細胞を単離し、 GIT培地に 2 X 106個 ZmLになるように懸濁した。 0. 25mL ずつ、 48ゥエルのプラスティック培養プレートに入れ、 5%COの存在下、 37°Cで 2
2
時間培養した後、非接着細胞を除去するため、各ゥエルを 0. 25mLの HBSSで 3回 洗った。最後に、 0. 25mLの培地 A ( 100uZmLペニシリン、 100 gZmLストレプ トマイシン、 8%リポプロテイン除去血清を含有した DMEM)を添カ卩した。
[0109] このようにして得られたマクロファージにおける、各薬剤（ユーリパミ Α、Α' 、Β、 及び D、並びに化合物 (1)〜(12))のコレステリルエステル合成阻害作用は、以下のよ うに [14C]ォレイン酸から、 [14c]コレステリルエステル及び [14c]トリァシルグリセロール への合成量を測定し、その合成が 50%阻害される薬剤の濃度 (IC ； μ g/mL)を
50
求めた。
[0110] まず、 48ゥエルのプラスティック培養プレートでマクロファージ（5 X 105個 ZO. 25m L/ゥエル）を培養し、 [14C]ォレイン酸（lnmol、 0. 05 μ Ci, 10%エタノール含有 P BSに溶解したもの） 5 1、リボソーム（10 μ Lの 0. 3Μグルコース中にホスファチジル コリン/ホスファチジルセリン/ジァセチルホスフェート/コレステロール = 10Ζ 10 Z2Z5(nmol)の組成力も構成されている。）、及び、メタノールに溶解した各薬剤 2. 5 1を各ゥエルに添加した。 14時間培養後、培地を除去し、各ゥエルを PBSで 3回洗 浄した。その後、 0. l % (w/v) SDSを含む PBS 0. 25mLをカ卩えて、細胞を溶解し、 Bligh & Dyerの方法（Bligh & Dyer, Can. J. Biochem. Physiol , 37, p911- 917, 1959) により、細胞内の脂質を抽出した。有機溶媒は、真空下で遠心することにより減容し、 TLCプレート（シリカゲル F245, 0. 5mm厚、メルク社）にスポットし、へキサン Zジェ チルエーテル Z酢酸 (70/30/1 , v/v)で展開し、分離した [14C]コレステリルォレートと [14C]トリァシルグリセロールの量をバイオイメージアナライザー（BAS2000、 Fuji社 )で解析した。以上の結果を表 1に示す。なお、表 1中のマクロファージの列の「一」は 、 10 g/mlの化合物で阻害を示さな力つたことを意味する。
[0111] 表 1に示したように、化合物 (1)、（2)、及び (6)〜(8)の場合のみ、コレステリルォレート 形成に対する阻害活性が検出され、 IC はそれぞれ 3 μ g/mL, 3 μ g/mL, 0. 3
50
2 μ g/mL, 4. 2 μ g/mL, 5 μ gZmLであった。このように、これらの化合物 (1)、 (2 )、及び (6)〜(8)が、マウス腹腔マクロファージ内でのコレステリルエステル合成に対し て阻害作用を有することが明らかになった。
産業上の利用の可能性
本発明によれば、生理学的作用を有する新たな環状イソジチロシン誘導体又はそ の薬理学的に許容される塩、並びに、それらを有効成分として含有する薬剤や医薬 組成物、及びそれらの使用方法を提供することができる。

Claims

請求の範囲
下記の一般式 (I)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000036_0001
(式 (I)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 Cb基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO-基、
2 5
BocNHCH(CH C H )CO-基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R
2 6 5
はベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは
2
分岐状のアルキル基であり、 Rは水素原子、 -OR基 (Rは直鎖状あるいは分岐状
3 5 5
のアルキル基、または芳香環）、または、アミド基であり、 Rは水素原子、または、直
4
鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互い
1 2
に同一であっても異なっていてもよい。 )
[2] 下式 (1)〜(5)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[化 2]
Figure imgf000037_0001
[3] 下式 (6)〜(8)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[化 3]
Figure imgf000038_0001
下記の一般式 (II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000038_0002
(式 (Π)中、 Rは水素原子、 Boc基、または、 Cbz基であり、 Rは水素原子、または、直
6 7 鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X
3及び X
4はハロゲン原子であって、互い に同一であっても異なっていてもよい。 )
[5] 下式 (9)〜(11)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
[化 5]
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
( 1 1 )
イミぺネムの活性を増強するイミぺネム活性増強剤であって、
下記の一般式 (III)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有するイミぺネム活性増強剤。
[化 6]
Figure imgf000039_0003
(式 (III)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 Cbz基、または、直鎖状あるいは分岐状
8
のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべ
9
ンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R は水素原子、 -0
10
R 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、アミド基
12 12
であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及 び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。但し、 R
6 9 が水素原子であるときは Rは水素原子又は Boc基である。 )
8
イミぺネムの活性を増強するイミぺネム活性増強剤であって、
下式 (1)〜(5)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有するイミぺネム活性増強剤。
[化 7]
Figure imgf000040_0001
イミぺネムの活性を増強するイミぺネム活性増強剤であって、
下式 (12)に表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有するイミぺネム活性増強剤。
[化 8]
Figure imgf000041_0001
(12) イミぺネムの活性を増強するイミぺネム活性増強剤であって、
下記の一般式 (II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有するイミぺネム活性増強剤。
[化 9]
Figure imgf000041_0002
(式 (II)中、 Rは水素原子、 Boc基、または、 Cbz基であり、 Rは水素原子、または、直
6 7
鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X
3及び X
4はハロゲン原子であって、互い に同一であっても異なっていてもよい。 )
イミぺネムの活性を増強するイミぺネム活性増強剤であって、
下式 (9)〜(11)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有するイミぺネム活性増強剤。
[化 10]
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
[11] 前記イミぺネムの活性が抗菌活性であることを特徴とする請求項 6〜 10のいずれか に記載のイミぺネム活性増強剤。
[12] 前記抗菌活性が MRSA (メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に対する抗菌活性であるこ とを特徴とする請求項 11に記載のイミぺネム活性増強剤。
[13] 下記の一般式 (IV)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有するコレステロール産生抑制剤。
[化 11]
Figure imgf000042_0003
(式 (IV)中、 R はアミド基、 Boc基、 Cbz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO-基、 BocNHC
13 2 5
H(CH C H )CO-基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R はベン ゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状 のアルキル基であり、 R は- OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、ま
15 17 17
たは芳香環）、または、アミド基であり、 R
16は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐 状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても
7 8
異なっていてもよい。 )
[14] 下式 (1)又は下式 (2)に表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有するコレステロール産生抑制剤。
[化 12]
Figure imgf000043_0001
(1 ) (2)
[15] 下式 (6)〜(8)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有するコレステロール産生抑制剤。
[化 13]
Figure imgf000043_0002
下記の一般式 (IV)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有するコレステリルエステル生成阻害剤。
[化 14]
Figure imgf000044_0001
(式 (IV)中、 R はアミド基、 Boc基、 Cbz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO-基、 BocNHC
13 2 5
H(CH C H )CO-基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R はベン
2 6 5 14 ゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状 のアルキル基であり、 R は- OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、ま
15 17 17
たは芳香環）、または、アミド基であり、 R
16は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐 状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても
7 8
異なっていてもよい。 )
下式 (1)又は下式 (2)に表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有するコレステリルエステル生成阻害剤。
[化 15]
Figure imgf000044_0002
効成分として含有するコレステリルエステル生成阻害剤。
[化 16]
Figure imgf000045_0001
細菌の増殖を阻害する薬剤であって、
下記の一般式 (III)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及びイミべ ネムを有効成分として含有することを特徴とする薬剤。
[化 17]
Figure imgf000045_0002
(式 (III)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 Cbz基、または、直鎖状あるいは分岐状
8
のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべ
9
ンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R は水素原子、 -0
10
R 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、アミド基 であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及
11 5 び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。但し、 R
6 9 が水素原子であるときは Rは水素原子又は Boc基である。 )
8
細菌の増殖を阻害する薬剤であって、
下式 (1)〜(5)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及 びイミぺネムを有効成分として含有することを特徴とする薬剤。
[化 18]
Figure imgf000046_0001
細菌の増殖を阻害する薬剤であって、
下式 (12)に表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及びイミぺネムを有 効成分として含有することを特徴とする薬剤。 [化 19]
Figure imgf000047_0001
(12) 細菌の増殖を阻害する薬剤であって、
下記の一般式 (II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及びィ ネムを有効成分として含有することを特徴とする薬剤。
[化 20]
Figure imgf000047_0002
(式 (II)中、 Rは水素原子、 Boc基、または、 Cbz基であり、 Rは水素原子、または、直
6 7
鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X
3及び X
4はハロゲン原子であって、互い に同一であっても異なっていてもよい。 )
細菌の増殖を阻害する薬剤であって、
下式 (9)〜(11)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及 びイミぺネムを有効成分として含有することを特徴とする薬剤。
[化 21]
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
(11 )
[24] 前記細菌が MRSA (メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)であることを特徴とする請求項 1
9〜23の!、ずれかに記載の薬剤。
[25] 細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善する医薬組成物であって、下記の一 般式 (III)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及びイミぺネムを有効 成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
[化 22]
Figure imgf000048_0003
(式 (III)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 Cbz基、または、直鎖状あるいは分岐状
8
のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべ
9
ンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R は水素原子、 -0 R 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、アミド基
12 12
であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及
11 5 び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。但し、 R
6 9 が水素原子であるときは Rは水素原子又は Boc基である。 )
8
[26] 細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善する医薬組成物であって、下式 (1) 〜(5)のいずれか〖こ表される化合物又はその薬理学的に許容される塩及びイミぺネム を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
[化 23]
Figure imgf000049_0001
[27] 細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善する医薬組成物であって、下式 (12) に表される化合物又はその薬理学的に許容される塩及びイミぺネムを有効成分とし て含有することを特徴とする医薬組成物。
[化 24]
Figure imgf000050_0001
(12) 細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善する医薬組成物であって、下記の一 般式 (II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及びイミぺネムを有効 成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
[化 25]
Figure imgf000050_0002
(式 (II)中、 Rは水素原子、 Boc基、または、 Cbz基であり、 Rは水素原子、または、直
6 7
鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X X
3及び 4はハロゲン原子であって、互い に同一であっても異なっていてもよい。 )
細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善する医薬組成物であって、下式 (9) 〜(11)のいずれか〖こ表される化合物又はその薬理学的に許容される塩及びイミぺネ ムを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
[化 26]
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
[30] 前記細菌が MRSA (メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）であることを特徴とする請求項 2
5〜29のいずれかに記載の医薬組成物。
[31] 前記疾患が、脳炎、肺炎、敗血症、腹膜炎、腸炎、骨髄炎、胆管炎、皮膚化膿症、 褥瘡感染、並びに、 MRSAが産生する毒素による食中毒及びトキシックショック症候群 力 選ばれる一つまたは複数の疾患であることを特徴とする請求項 30に記載の医薬 組成物。
[32] コレステロールの増加に起因する疾患を改善する医薬組成物であって、下記の一 般式 (IV)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 することを特徴とする医薬組成物。
[化 27]
Figure imgf000052_0001
(式 (IV)中、 R はアミド基、 Boc基、 Cbz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO-基、 BocNHC
13 2 5
H(CH C H )CO-基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R はベン
2 6 5 14 ゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状 のアルキル基であり、 R は- OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、ま
15 17 17
たは芳香環）、または、アミド基であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐
16
状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても
7 8
異なっていてもよい。 )
コレステロールの増加に起因する疾患を改善する医薬組成物であって、下式 (1)又 は下式 (2)に表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含 有することを特徴とする医薬組成物。
[化 28]
Figure imgf000052_0002
(1 ) (2) コレステロールの増加に起因する疾患を改善する医薬組成物であって、下式 (6)〜(
8)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有することを特徴とする医薬組成物。 [化 29]
Figure imgf000053_0001
[35] 前記疾患が、動脈硬化、高脂血症、及び冠動脈疾患からなる群から選ばれる一つ または複数の疾患であることを特徴とする請求項 32〜34のいずれかに記載の医薬 組成物。
[36] コレステリルエステルの細胞内蓄積に起因する疾患を改善する医薬組成物であつ て、下記の一般式 (IV)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有することを特徴とする医薬組成物。
[化 30]
Figure imgf000053_0002
(式 (IV)中、 R はアミド基、 Boc基、 Cbz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO-基、 BocNHC
13 2 5
H(CH C H )CO-基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R はベン
2 6 5 14 ゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状 のアルキル基であり、 R は- OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、ま
15 17 17
たは芳香環）、または、アミド基であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐
16
状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても
7 8
異なっていてもよい。 )
コレステリルエステルの細胞内蓄積に起因する疾患を改善する医薬組成物であつ て、下式 (1)又は下式 (2)に表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効 成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
[化 31]
Figure imgf000054_0001
て、下式 (6)〜(8)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
[化 32]
Figure imgf000055_0001
[39] 前記疾患力 wolman病又はコレステリルエステル蓄積症であることを特徴とする請 求項 36〜38のいずれかに記載の医薬組成物。
[40] 下記の一般式 (III)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の活性を増 強する環状イソジチロシン誘導体活性増強剤であって、
イミぺネムを有効成分として含有する環状イソジチロシン誘導体活性増強剤。
[化 33]
Figure imgf000055_0002
(式 (III)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 Cbz基、または、直鎖状あるいは分岐状
8
のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべ
9
ンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R は水素原子、 -0
10
R 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、アミド基 であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及
11 5 び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。但し、 R
6 9 が水素原子であるときは Rは水素原子又は Boc基である。 )
8
下式 (1)〜(5)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の活 性を増強する環状イソジチロシン誘導体活性増強剤であって、
イミぺネムを有効成分として含有する環状イソジチロシン誘導体活性増強剤。
[化 34]
Figure imgf000056_0001
下式 (12)に表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の活性を増強する環 状イソジチロシン誘導体活性増強剤であって、
イミぺネムを有効成分として含有する環状イソジチロシン誘導体活性増強剤。 [化 35]
Figure imgf000057_0001
(12) 下記の一般式 (II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の活性を増 強する環状イソジチロシン誘導体活性増強剤であって、
イミぺネムを有効成分として含有する環状イソジチロシン誘導体活性増強剤。
[化 36]
Figure imgf000057_0002
(式 (II)中、 Rは水素原子、 Boc基、または、 Cbz基であり、 Rは水素原子、または、直
6 7
鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X
3及び X
4はハロゲン原子であって、互い に同一であっても異なっていてもよい。 )
下式 (9)〜(11)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の活 性を増強する環状イソジチロシン誘導体活性増強剤であって、
イミぺネムを有効成分として含有する環状イソジチロシン誘導体活性増強剤。
[化 37]
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
[45] 前記活性が抗菌活性であることを特徴とする請求項 40〜44の 、ずれかに記載の 環状イソジチロシン誘導体活性増強剤。
[46] 前記抗菌活性が、 MRSAに対する抗菌活性であることを特徴とする請求項 45に記 載の環状イソジチロシン誘導体活性増強剤。
[47] イミぺネムの活性を増強するイミぺネム活性増強方法であって、
前記イミぺネムと協同させて、下記の一般式 (III)で表される化合物又はその薬理学 的に許容される塩を作用させることを特徴とするイミぺネム活性増強方法。
[化 38]
Figure imgf000058_0003
(式 (III)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 Cbz基、または、直鎖状あるいは分岐状 のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべ
9
ンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R は水素原子、 -0
10
R 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、アミド基
12 12
であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及
11 5 び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。但し、 R
6 9 が水素原子であるときは Rは水素原子又は Boc基である。 )
8
イミぺネムの活性を増強するイミぺネム活性増強方法であって、
前記イミぺネムと協同させて、下式 (1)〜(5)のいずれかに表される化合物又はその 薬理学的に許容される塩を作用させることを特徴とするイミぺネム活性増強方法。
[化 39]
Figure imgf000059_0001
イミぺネムの活性を増強するイミぺネム活性増強方法であって、
前記イミぺネムと協同させて、下式 (12)に表される化合物又はその薬理学的に許容 される塩を作用させることを特徴とするイミぺネム活性増強方法。
[化 40]
Figure imgf000060_0001
イミぺネムの活性を増強するイミぺネム活性増強方法であって、
前記イミぺネムと協同させて、下記の一般式 (II)で表される化合物又はその薬理学 的に許容される塩を作用させることを特徴とするイミぺネム活性増強方法。
[化 41]
Figure imgf000060_0002
(式 (II)中、 Rは水素原子、 Boc基、または、 Cbz基であり、 Rは水素原子、または、直
6 7
鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X X
3及び 4はハロゲン原子であって、互い に同一であっても異なっていてもよい。 )
イミぺネムの活性を増強するイミぺネム活性増強方法であって、
前記イミぺネムと協同させて、下式 (9)〜(11)のいずれかに表される化合物又はその 薬理学的に許容される塩を作用させることを特徴とするイミぺネム活性増強方法。
[化 42]
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
[52] 前記イミぺネムの活性が抗菌活性であることを特徴とする請求項 47〜51のいずれ かに記載のイミぺネム活性増強方法。
[53] 前記抗菌活性が MRSA (メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に対する抗菌活性であるこ とを特徴とする請求項 52に記載のイミぺネム活性増強方法。
[54] 下記の一般式 (III)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の活性を増 強する環状イソジチロシン誘導体活性増強方法であって、
前記環状イソジチロシン誘導体と協同させてイミぺネムを作用させることを特徴とす る環状イソジチロシン誘導体活性増強方法。
[化 43]
Figure imgf000061_0003
(式 (III)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 Cbz基、または、直鎖状あるいは分岐状
8
のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべ
9
ンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R は水素原子、 -0
10
R 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、アミド基
12 12
であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及
11 5 び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。但し、 R
6 9 が水素原子であるときは Rは水素原子又は Boc基である。 )
8
下式 (1)〜(5)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の活 性を増強する環状イソジチロシン誘導体活性増強方法であって、
前記環状イソジチロシン誘導体と協同させてイミぺネムを作用させることを特徴とす る環状イソジチロシン誘導体活性増強方法。
[化 44]
Figure imgf000063_0001
下式 (12)に表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の活性を増強する環 状イソジチロシン誘導体活性増強方法であって、
前記環状イソジチロシン誘導体と協同させてイミぺネムを作用させることを特徴とす る環状イソジチロシン誘導体活性増強方法。
[化 45]
Figure imgf000064_0001
(12) 下記の一般式 (II)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の活性を増 強する環状イソジチロシン誘導体活性増強方法であって、
前記環状イソジチロシン誘導体と協同させてイミぺネムを作用させることを特徴とす る環状イソジチロシン誘導体活性増強方法。
[化 46]
Figure imgf000064_0002
(式 (II)中、 Rは水素原子、 Boc基、または、 Cbz基であり、 Rは水素原子、または、直
6 7
鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X X
3及び 4はハロゲン原子であって、互い に同一であっても異なっていてもよい。 )
[58] 下式 (9)〜(11)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩の活 性を増強する環状イソジチロシン誘導体活性増強方法であって、
前記環状イソジチロシン誘導体と協同させてイミぺネムを作用させることを特徴とす る環状イソジチロシン誘導体活性増強方法。
[化 47]
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0002
[59] 前記活性が抗菌活性であることを特徴とする請求項 54〜58の 、ずれかに記載の 環状イソジチロシン誘導体活性増強方法。
[60] 前記抗菌活性が、 MRSA (メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に対する抗菌活性である ことを特徴とする請求項 59に記載の環状イソジチロシン誘導体活性増強方法。
[61] 下記の一般式 (III)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、及びイミべ ネムを協同して作用させる細菌の増殖阻害方法。
[化 48]
Figure imgf000065_0003
(式 (III)中、 Rは水素原子、アミド基、 Boc基、 Cbz基、または、直鎖状あるいは分岐状
8
のアルキル基であり、 Rは水素原子、ベンゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべ ンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R は水素原子、 -0
10
R 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、または芳香環）、または、アミド基
12 12
であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X及
11 5 び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても異なっていてもよい。但し、 R
6 9 が水素原子であるときは Rは水素原子又は Boc基である。 )
8
[62] 下式 (1)〜(5)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩及び イミぺネムを協同して作用させる細菌の増殖阻害方法。
[化 49]
Figure imgf000066_0001
[63] 下式 (12)に表される化合物又はその薬理学的に許容される塩及びイミぺネムを協 同して作用させる細菌の増殖阻害方法。 [化 50]
Figure imgf000067_0001
(式 (II)中、 Rは水素原子、 Boc基、または、 Cbz基であり、 Rは水素原子、または、直
6 7 鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 X
3及び X
4はハロゲン原子であって、互い に同一であっても異なっていてもよい。 )
下式 (9)〜(11)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許容される塩及 びイミぺネムを協同して作用させる細菌の増殖阻害方法。
[化 52]
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
( 1 1 )
[66] 前記細菌が MRSA (メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）であることを特徴とする請求項 6
1〜65のいずれかに記載の細菌の増殖阻害方法。
[67] マクロファージに下記の一般式 (IV)で表される化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩を投与するコレステロール産生抑制方法。
[化 53]
Figure imgf000068_0003
(式 (IV)中、 R はアミド基、 Boc基、 Cbz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO-基、 BocNHC
13 2 5
H(CH C H )CO-基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R はベン
2 6 5 14 ゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状 のアルキル基であり、 R は- OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、ま たは芳香環）、または、アミド基であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐
16
状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても
7 8
異なっていてもよい。 )
マクロファージに下式 (1)又は下式 (2)に表される化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩を投与するコレステロール産生抑制方法。
[化 54]
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
れる塩を投与するコレステリルエステル生成阻害方法。
[化 56]
Figure imgf000070_0001
(式 (IV)中、 R はアミド基、 Boc基、 Cbz基、 Fmoc基、 BocNH(CH ) CO-基、 BocNHC
13 2 5
H(CH C H )CO-基、または、直鎖状あるいは分岐状のアルキル基であり、 R はベン
2 6 5 14 ゾィル基、ベンジルあるいは修飾されたべンジル基、または、直鎖状あるいは分岐状 のアルキル基であり、 R は- OR 基 (R は直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、ま
15 17 17
たは芳香環）、または、アミド基であり、 R は水素原子、または、直鎖状あるいは分岐
16
状のアルキル基であり、 X及び Xはハロゲン原子であって、互いに同一であっても
7 8
異なっていてもよい。 )
マクロファージに下式 (1)又は下式 (2)に表される化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩を投与するコレステリルエステル生成阻害方法。
[化 57]
Figure imgf000070_0002
(1 ) (2) マクロファージに下式 (6)〜(8)のいずれかに表される化合物又はその薬理学的に許 容される塩を投与するコレステリルエステル生成阻害方法。 [化 58]
Figure imgf000071_0001
PCT/JP2005/018182 2004-11-19 2005-09-30 環状イソジチロシン誘導体 Ceased WO2006054396A1 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/791,088 US20080318842A1 (en) 2004-11-19 2005-09-30 Cyclic Isodityrosine Derivatives
JP2006544797A JP4753120B2 (ja) 2004-11-19 2005-09-30 環状イソジチロシン誘導体

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004336698 2004-11-19
JP2004-336698 2004-11-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006054396A1 true WO2006054396A1 (ja) 2006-05-26

Family

ID=36406942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/018182 Ceased WO2006054396A1 (ja) 2004-11-19 2005-09-30 環状イソジチロシン誘導体

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20080318842A1 (ja)
JP (1) JP4753120B2 (ja)
WO (1) WO2006054396A1 (ja)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01168698A (ja) * 1987-12-24 1989-07-04 Takara Shuzo Co Ltd 生理活性物質ｏｆ４９４９類の製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01168698A (ja) * 1987-12-24 1989-07-04 Takara Shuzo Co Ltd 生理活性物質ｏｆ４９４９類の製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ITO M. ET AL: "Total synthesis of eurypamides, marine cyclic-isodityrosines from the Palauan sponge Microciona eurypa", TETRAHEDRON, vol. 60, no. 26, 21 June 2004 (2004-06-21), pages 5623 - 5634, XP004515028 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20080318842A1 (en) 2008-12-25
JP4753120B2 (ja) 2011-08-24
JPWO2006054396A1 (ja) 2008-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5613563B2 (ja) 抗菌活性を有するｂ型ランチビオティック型化合物の使用
HUP0102574A2 (hu) Pirrolo[2,3-d]pirimidin-származékok
FR2723373A1 (fr) Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
JP2003535048A (ja) タマンダリンおよびジデムニン同族体およびそれらの作成および使用法
US20180118767A1 (en) Stable pantetheine derivatives for the treatment of pantothenate kinase associated neurodegeneration (pkan) and methods for the synthesis of such compounds
JP2000327575A (ja) ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体
TW201030011A (en) Imidazothiazole derivatives bearing the proline ring structure
JPH0438756B2 (ja)
JP6654635B2 (ja) 新規なシストバクタミド
JP2002523496A (ja) Ｔａｎ−１０５７誘導体
CN109071483B (zh) Penicilones衍生物及其作为抗耐药菌药物的应用
KR100226305B1 (ko) 폴리히드록시 시클로펜탄유도체, 그의 제조방법 및 그의 치료적용도
WO2006054396A1 (ja) 環状イソジチロシン誘導体
CA2368733C (en) Phenylalanine derivatives
CA1148949A (en) 1-oxadethiacephalosporin derivatives and the production thereof
Shi et al. Design, synthesis and antibacterial activity of 3-methylenepyrrolidine formyl hydroxyamino derivatives as novel peptide deformylase inhibitors
OA10400A (fr) Forme purifiée de streptogramines sa préparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
US20070021480A1 (en) Biologically active compounds obtainable from Sorangium cellulosum
US20190127313A1 (en) Antimicrobial agents
DE3787160T2 (de) Delta-hydroxy-beta-lysin-Derivate und ihre Produktion.
FR2995605A1 (fr) Derives de macrolides, leur preparation et leur application therapeutique.
US5021439A (en) Cerebral function ameliorating agents related to Tan-950 A
JP2003505397A (ja) プソイドマイシンのｎ−アシル側鎖アナログ
Simpson et al. Synthesis and biological activity of AM-112 and related oxapenem analogues
US4727062A (en) 3-Halovinylglycine antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006544797

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 05787585

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11791088

Country of ref document: US