WO2006043655A1

WO2006043655A1 - 吸入用医薬組成物

Info

Publication number: WO2006043655A1
Application number: PCT/JP2005/019376
Authority: WO
Inventors: Shigeki Yamamoto; Tsutomu Shiroya; Michiaki Kadode; Toru Maruyama; Kousuke Tani; Toshihiko Nagase
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2004-10-22
Filing date: 2005-10-21
Publication date: 2006-04-27
Also published as: US20080114043A1; EP1806148A1; EP1806148A4; JPWO2006043655A1; JP4893999B2; US7858650B2

Abstract

　ＥＰ２アゴニストの持続型プロドラッグを含有してなる吸入用医薬組成物は、局所で気管支拡張作用および抗炎症作用を持続的に発揮する。したがって、ＥＰ２アゴニストの持続型プロドラッグを含有してなる吸入用医薬組成物は、降圧等の全身作用を回避した安全な呼吸器疾患、例えば、喘息、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または肺性高血圧症等の予防および／または治療剤として有用であり、安全かつ有用な呼吸器疾患治療剤を提供する。

Description

吸入用医薬組成物

技術分野

[0001] 本発明は、 EP2ァゴニストを含有してなる吸入用医薬組成物に関する。

さらに、詳しく言えば、持続性に優れ、かっ血圧降下作用を軽減した EP2ァゴ-ストの持続型プロドラッグを含有してなる吸入用医薬組成物に関する。具体的には、一般式 (I)

[化 1]

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはシクロデキストリン包接ィ匕合物を含有してなる吸入用医薬組成物に関する。

背景技術

[0002] 慢性閉塞性肺疾患 (COPD)は、呼吸器疾患のひとつで、慢性気管支炎、肺気腫、または両者の併発に気流閉塞が伴った疾患であり、完全に可逆的でない気流制限を特徴とする疾患である。喫煙等が原因となって、気管支の炎症や肺胞の破壊が起こる。その結果、咳、痰、息切れ等の症状を呈し、進行すると低酸素血症を来す。 CO PDの治療薬としては、気管支拡張薬 (例えば抗コリン薬、 β 刺激薬、またはキサン

2

チン誘導体等)、去痰薬、ステロイド薬、抗生物質が用いられている。しかし、気管支拡張薬や去痰剤は症状の改善は期待できるが、病態を根本的に改善させる薬ではない。また、ステロイド薬の長期服用は副作用などの点から望ましくない。したがって

、安全かつ有用な COPD治療剤が切望されている。

[0003] 国際公開第 03Ζ74483号パンフレット (特許文献 1)記載の化合物は ΕΡ2ァゴニスト作用を有することが知られており、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患等の予防および Ζまたは治療に有用であることが開示されている。しかし、 EP2ァゴニストは呼吸器以外、例えば循環器にも作用するため、正常血圧の患者の血圧を下げること等が懸念されて、た。

[0004] 特許文献 1：国際公開第 03Z74483号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 本発明の目的は、医薬として安全かつ有用な、呼吸器疾患を治療しうる気管支拡張作用および抗炎症作用を有する医薬を提供することである。

課題を解決するための手段

[0006] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、 EP2ァゴニストを吸入投与することで、局所的に気管支拡張作用および抗炎症作用を発揮させ、 EP2ァゴニストの目的としない作用、例えば血圧降下作用等の循環器に対する作用を回避または軽減できることを見出した。

[0007] また、本発明者らは、呼吸器において目的の作用を持続でき、循環器に対する作用を回避または軽減できる EP2ァゴ-ストとして、カルボン酸プロドラッグが優れてヽることも見出した。本発明者等は、その中でも特に、脂溶性の高い長鎖脂肪族アルコールとのエステルまたは長鎖脂肪族ァミンとのアミドを有するプロドラッグが呼吸器患部にとどまり、その効果を長時間持続して発揮することを見出した。つまり、吸入した不活性型の前記 EP2ァゴニストのプロドラッグが患部にとどまり、長鎖脂肪族アルコールとのエステル等は酵素による分解を受けにくいため徐々に活性型の EP2ァゴ- ストに変化して、目的の作用が目的の臓器において長時間持続する。さらに、該プロドラッグの吸入によると、一過性に EP2ァゴ-ストの濃度が上昇しないため、循環器への作用が回避され、血圧降下作用を軽減することができる。

[0008] また、経口医薬組成物では、薬剤の経口吸収性を上げるためにプロドラッグを用いることがあるが、本発明者等は、持続型プロドラッグを吸入用医薬組成物に用いることで、それとは全く異なる目的である、呼吸器において作用が持続し、かっ血圧降下作用を軽減するという驚くべき効果を見出した。

[0009] したがって、 EP2ァゴ-スト、特に EP2ァゴ-ストの持続型プロドラッグを含有する吸入用医薬組成物が、気管支拡張作用および抗炎症作用を有し、安全かつ有用な呼吸器疾患治療剤となりうることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

1. EP2ァゴ-ストを含有してなる吸入用医薬組成物、

2. EP2ァゴ-ストが持続型プロドラッグである前記 1記載の医薬組成物、

3. さらに、血圧降下作用が軽減されたプロドラッグである前記 2記載の医薬組成物

4. プロドラッグが長鎖脂肪族アルコールのエステルまたは長鎖脂肪族ァミンのアミドである前記 2記載の医薬組成物、

5. EP2ァゴニストが一般式 (I)

[化 2]

(式中、 Tは、（1)酸素原子、または（2)硫黄原子を表わし、 Xは、 (l) -CH—基、（

2

2)— O—基、または（3)—S—基を表わし、 Aは A¹または A²を表わし、 A¹は、 (1) 1 〜2個の Cl〜4アルキル基で置換されて!、てもよ!/、直鎖の C2〜8アルキレン基、（2) 1〜2個の Cl〜4アルキル基で置換されて!、てもよ!/、直鎖の C2〜87ルケ-レン基、または（3) 1〜2個の Cl〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C2〜8アルキ二レン基を表わし、 A²は— G¹— G²— G³—基を表わし、 G¹は、（1) 1〜2個のじ1〜4 アルキル基で置換されていてもよい直鎖の Cl〜4アルキレン基、（2) 1〜2個の Cl〜 4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C2〜47ルケ-レン基、または（3) 1〜2 個の Cl〜4アルキル基で置換されて!、てもよ!/、直鎖の C2〜4アルキ-レン基を表わし、 G²は、（1)— Y—基、（2)—環 1—基、（3)— Y—環 1—基、（4)—環 1— Y—基、または（5)— Y— Cl〜4アルキレン—環 1—基を表わし、 Yは、（1)— S—基、（2)— SO—基、 (3) -SO—基、（4)— O—基、または（5)— NR¹—基を表わし、 R¹は、（1

2

)水素原子、（2) C1〜10アルキル基、または（3) C2〜10ァシル基を表わし、 G³は、 (1)結合手、 (2) 1〜2個の Cl〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の Cl〜4 アルキレン基、 (3) 1〜2個の Cl〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C2〜 4ァルケ-レン基、または（4) 1〜2個の Cl〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C2〜4アルキ-レン基を表わし、 Dは、（1)— COOH基、（2)— COOR²基、 (3 )テトラゾールー 5—ィル基、（4)— CONR³SO R⁴基、（5)— CH OH基、（6)— CH

2 2

OR⁵基、（7)水酸基、（8)— OR⁵基、（9)ホルミル基、（10)— CONR⁶R⁷基、（11)—

2

CONR⁸OR⁹基、（12)— CO— (NH アミノ酸残基— CO) —OH基、（13)— O— ( CO—アミノ酸残基—NH) —H基、（14)—OCO—R^1C)基、（15)—COO—zi—Z²

m

Z³基、または（16)

[化 3]

を表わし、 R²は、置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、 R³は、（1)水素原子、または（2)置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、 R⁴は置換基を有して V、てもよ、炭化水素基を表わし、 R⁵は置換基を有して、てもよ、炭化水素基を表わし、 R⁶および R⁷は、それぞれ独立して、（1)水素原子、または（2)置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、 R⁸および R⁹は、それぞれ独立して、（1)水素原子、または（2)置換基を有して!/、てもよ、炭化水素基を表わし、 R^1Gは置換基を有して!/、てもよい炭化水素基を表わし、 mは 1または 2を表わし、 Z¹は、（1) C1〜15アルキレン基、（2) C2〜 15アルケ-レン基、または（3) C2〜 15アルキ-レン基を表わし、 Z²は、 (l)—CO 基、 (2)—OCO 基、 (3)—COO 基、 (4) CONR^zl—基、 (5)— NR^z2CO 基、（6)— O 基、（7)— S 基、 (8) -SO一基、 (9) -SO NR^Z2—

2 2 基、（10)— NR^z2SO—基、（11)— NR^Z3—基、（12)— NR^z4CONR^Z5—基、（13)

2

— NR^z6COO 基、（14)— OCONR^Z7—基、または（15)— OCOO 基を表わし、 Z³は、（1)水素原子、（2) C1〜15アルキル基、（3) C2〜 15アルケ-ル基、（4) C2 〜15アルキ-ル基、（5)環 Z基、または（6) C1〜10アルコキシ基、 Cl〜10アルキルチォ基、 Cl〜10アルキル NR^Z8—基、または環 Z基で置換された Cl〜10アルキル基を表わし、環 Zは、（1)環状炭化水素、または（2)複素環を表わし、 R^Z1、 R^Z2、 R^z ³、 R^Z4、 R^Z5、 R^Z6、 R^Z7、および R^Z8は、それぞれ独立して、水素原子または Cl〜15ァルキル基を表わし、 R^Z1と Z³基は、それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 5 〜7員含窒素複素環を表わしてもよぐ上記複素環はさらに酸素原子、窒素原子、および硫黄原子力ゝら選択される 1〜3個のへテロ原子を含んでもよぐ環 Z、および R^Z1と Z³が結合して、る窒素原子と一緒になつて表わされる 5〜7員含窒素複素環は、下記（1)〜(4)から選択される、 1〜3個の基で置換されてもよく；（1) C1〜15アルキル基、（2) C2〜 15アルケ-ル基、（3) C2〜 15アルキ-ル基、（4) C1〜10アルコキシ基、 Cl〜10アルキルチオ基、または Cl〜10アルキル NR^Z9—基で置換された C1 〜10アルキル基; R^Z9は水素原子、または Cl〜10アルキル基を表わし、 Eは、 E¹または E²を表わし、 E¹は

[化 4]

を表わし、 R は、（1) C1〜10アルキル基、（2) Cl〜 10アルキルチオ基、（3) C3〜 8シクロアルキル基で置換された Cl〜10アルキル基、（4)環 2基で置換された Cl〜 10アルキル基、または（5)— W¹— W²—環 2で置換された Cl〜10アルキル基を表わし、 W¹は、 (1) O 基、 (2)— S 基、 (3)—SO 基、 (4) -SO—基、 (5)— N

2

R^11_1—基、（6)カルボ-ル基、（7)—NR^{11_ 1}SO—基、（8)カルボ-ルァミノ基、ま

2

たは（9)ァミノカルボ-ル基を表わし、 R^{11 _1}は、（1)水素原子、（2) C1〜10アルキル基、または（3) C2〜10ァシル基を表わし、 W²は、（1)結合手、または（2) C1〜47 ルキル基、ハロゲン原子、または水酸基で置換されていてもよい Cl〜8アルキル基を表わし、 E²は、 (1)— U¹— U²— U³基、または（2)環 4基を表わし、 U¹は、（1) C1〜4 アルキレン基、（2) C2〜47ルケ-レン基、（3) C2〜4アルキ-レン基、（4)一環 3— 基、（5) C1〜4アルキレン基一環 3 基、（6) C2〜47ルケ-レン基一環 3 基、または（7) C2〜4アルキ-レン基—環 3 基を表わし、 U²は、（1)結合手、（2)— CH

2 一基、（3)—CHOH 基、 (4) O 基、 (5)—S 基、 (6)—SO 基、 (7)—SO

2 一基、（8)—NR¹²—基、（9)カルボニル基、（10)—NR¹²SO—基、（11)カルボ二

2

ルァミノ基、または（12)ァミノカルボ二ル基を表わし、 R¹²は、（1)水素原子、 (2) C1 〜10アルキル基、または（3) C2〜10ァシル基を表わし、 U³は、（1) C1〜10アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、 Cl〜10アルコキシ基、 Cl〜10アルキルチオ基、および NR¹³R¹⁴基力選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい Cl〜8アルキル基、（2) C1〜10アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、 Cl〜10アルコキシ基、 C1 〜： L0アルキルチオ基、および— NR¹³R¹⁴基力も選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい C2〜8アルケ-ル基、（3) C1〜10アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、 Cl〜10アルコキシ基、 Cl〜10アルキルチオ基、および— NR¹³R¹⁴基から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい C2〜8アルキ-ル基、（4)環 4基で置換された Cl〜8アルキル基、または（5)環 4基を表わし、 R¹³および R¹⁴は、それぞれ独立して、（1)水素原子、または（2) C1〜10アルキル基を表わし、環 1、環 2、環 3、および環 4は、それぞれ独立して、 1〜5個の Rで置換されていてもよぐ Rは、（1) C1 〜10アルキル基、（2) C2〜 10アルケ-ル基、（3) C2〜10アルキ-ル基、（4) C1〜 10アルコキシ基、（5) Cl〜 10アルキルチオ基、（6)ハロゲン原子、（7)水酸基、 (8) ニトロ基、（9)— NR¹⁵R¹⁶基、（10)じ1〜10ァルコキシ基で置換されたじ1〜10ァルキル基、（11) 1〜3個のハロゲン原子で置換されたじ1〜10ァルキル基、（12) 1〜3 個のハロゲン原子で置換された C 1〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜 10アルキル基、（13)— NR¹⁵R¹⁶基で置換された C1〜： L0アルキル基、（14)環 5基、（15)— O 一環 5基、（16)環 5基で置換された Cl〜10アルキル基、（17)環 5基で置換された C2〜10アルケ-ル基、（18)環 5基で置換された C2〜10アルキ-ル基、（19)環 5 基で置換された Cl〜10アルコキシ基、（20)— O—環 5基で置換された Cl〜10ァルキル基、（21)— COOR¹⁷基、（22) 1〜4個のハロゲン原子で置換されたじ1〜10 アルコキシ基、（23)ホルミル基、（24)ヒドロキシ基で置換された Cl〜10アルキル基、または（25) C2〜10ァシル基を表わし、 R¹⁵、 R¹⁶、および R¹⁷は、それぞれ独立して、（1)水素原子、または（2) C1〜： L0アルキル基を表わし、環 5は、下記（1)〜（9)から選択される 1〜3個の置換基で置換されていてもよく；（1) C1〜： L0アルキル基、（2) C2〜10アルケ-ル基、（3) C2〜10アルキ-ル基、（4) C1〜10アルコキシ基、（5) Cl〜10アルコキシ基で置換された Cl〜10アルキル基、（6)ハロゲン原子、（7)水酸基、（8) 1〜3個のハロゲン原子で置換されたじ1〜10ァルキル基、（9) 1〜3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜 10アルキル基；環 1、環 2、環 3、環 4、および環 5は、各々独立して（1)環状炭化水素、または（2)複素環を表わし、

[化 5] は一重結合または二重結合を表わし、

[化 6]

は α 配置、 β 配置またはそれらの混合物であることを表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物である前記 1記載の医薬組成物、

6. 一般式 (I)で示される化合物が、一般式 (I Α)

[化 7]

(式中、 G^2A_1は Y^a—環 1—基を表わし、 Y^aは— S 基、—SO—基、 O 基、ま

2

たは— NR¹—基を表わし、その他の記号は前記 5記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である前記 5記載の医薬組成物、

7. R²が置換基を有して、てもよ、C7〜20の脂肪族炭化水素基である前記 5記載の医薬組成物、

8. 一般式 (I)で示される化合物が、一般式 (I 1)

[化 8]

(式中、 R^ltx>は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、その他の記号は前記 5記載と同じ意味を表わす。 )で示される化合物である前記 5記載の医薬組成物、 9. R¹⁽⁾°が置換基を有していてもよい主鎖の炭素数 3〜22の脂肪族炭化水素基である前記 8記載の医薬組成物、

10. 一般式 (I)で示される化合物が、 2— [(2— {(2R)— 2— [(2 クロ口— 4 へプチルフエノキシ）メチル ] 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ] 1 , 3 チアゾール—4—カルボン酸、ゥンデシル 2-[(2-{(2R)-2-[(3, 5 ジクロロフエノキシ）メチル ]—5—ォキソ一 1—ピロリジ-ル}ェチル）スルファ -ル]— 1, 3 チアゾール 4—カルボキシレート、 10 フエ-ルデシル 2-[(2-{(2R)-2 — [(3, 5 ジクロロフエノキシ）メチル] 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル }ェチル)スルファ-ル]— 1, 3 チアゾール—4—カルボキシレート、 10 フエ-ルデシル 2— {[ 2— ( (5R)—2—ォキソ 5— { [3— (トリフルォロメトキシ）フヱノキシ]メチル } 1 ピロリジ -ル）ェチル]スルファ-ル }—1, 3 チアゾール—4—カルボキシレート、ゥンデシル 2— [ (2— { (2R)— 2 [ (ヘプチルァミノ)メチル] - 5—ォキソ 1 ピロリジ -ル }ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート、 10 フエ -ルデシル 2— [ (2— { (2R)— 2 [ (ヘプチルァミノ）メチル] - 5—ォキソ 1 ピ口リジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4 カルボキシレートまたは 10-フエ-ルデシル 2-[(2-{(2R)-2-[(lE)-l-ノネ-ル] 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレートである前記 5記載の医薬組成物、

11. 呼吸器疾患予防および Zまたは治療剤である前記 1記載の医薬組成物、

12. 呼吸器疾患が喘息、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または肺性高血圧症である前記 11記載の医薬組成物、

13. 前記 5記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物を含有してなる吸入用医薬組成物と 4型ホスホジエステラーゼ阻害薬、ステロイド薬、 |8作動薬、ロイコトリェン受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン A受容体拮抗薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒ

2

スタミン薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイト力イン阻害薬、プロスタグランジン類、フオルスコリン製剤、エラスターゼ阻害薬、メタ口プロテアーゼ阻害薬、去痰薬、抗生物質および免疫抑制薬力選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬、 14. 一般式 (I la)

[化 9]

(式中、 R^luUaは置換基を有していてもよい炭化水素基 (ただし、（1) C1〜10アルキル基、（2)フエ-ル基、（3)フエ-ル基で置換された Cl〜10アルキル基、（4)ビフエ- ル基、（5) C1〜10アルキル基、 Cl〜10アルコキシ基、またはハロゲン原子から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されて!、てもよ!/、ビフエ-ル基で置換された C1〜 10 アルキル基、および（6) C1〜10アルキル基、 Cl〜10アルコキシ基、またはハロゲン原子力選ばれる 1〜3個の置換基で置換されたビフエ二ル基を除く。）を表わし、その他の記号は前記 5記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物、

15. R^1GGaが置換基を有していてもよい Cl l〜20アルキル基、置換基を有していてもよ!/、C7〜20アルケ-ル基または置換基を有して!/、てもよ!/、C7〜20アルキ-ル基である前記 14記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物、

16. 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (2 クロ口一 4 ヘプチルフエノキシ)メチル ]—5— ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸、ゥンデシル 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (3, 5 ジクロロフエノキシ)メチル ]—5— ォキソ—1—ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾール—4—カルボキシレート、 10 フエ-ルデシル 2- [ (2- { (2R) - 2- [ (3, 5 ジクロロフエノキシ）メチル ]ー5 ォキソー1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾール —4—カルボキシレート、 10 フエ-ルデシル 2— { [2— ( (5R)— 2—ォキソ 5—

{ [3 （トリフルォロメトキシ）フエノキシ]メチル } 1 ピロリジ -ル）ェチル]スルファ -ル }— 1, 3 チアゾール—4—カルボキシレート、ゥンデシル 2— [ (2— { (2R)— 2 [ (ヘプチルァミノ）メチル ] 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル)スルファ -ル] - 1, 3 チアゾール—4—カルボキシレート、 10 フエ-ルデシル 2- [ (2- { (2R ) - 2- [ (ヘプチルァミノ）メチル ]ー5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル)スルファ- ル ] 1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレートまたは 10 フエ-ルデシル 2— [ (2 — { (2R)— 2— [ (IE)— 1—ノネ-ル] 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル }ェチル)スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物、

17. 一般式 (I)

[化 10]

(式中、すべての記号は前記 5記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物の有効量を哺乳動物に吸入投与することを特徴とする、哺乳動物における呼吸器疾患予防および Zまたは治療方法、

18. 呼吸器疾患予防および Zまたは治療剤を製造するための、一般式 (I)

[化 11]

(式中、すべての記号は前記 5記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物を含有する吸入用医薬組成物の使用に関する。

発明の効果

EP2ァゴ-ストの持続型プロドラッグを含有してなる吸入用医薬組成物は、局所で気管支拡張作用および抗炎症作用を持続的に発揮し、降圧等の全身作用を回避することができる。したがって、 EP2ァゴ-ストの持続型プロドラッグを含有してなる吸入用医薬組成物は、安全かつ有用な呼吸器疾患 (例えば、喘息、肺傷害 (例えば、急性肺傷害、慢性肺傷害等)、肺線維症、肺気腫、気管支炎 (例えば、急性気管支炎、慢性気管支炎等)、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または肺性高血圧症等)の予防および Zまたは治療剤として有用である。

発明を実施するための最良の形態

[0012] これまでに、報告されている EP2ァゴニストとして、欧州特許出願公開第 860430 号明細書記載の化合物、 ONO— 8815Ly、特開 2000— 128858号公報記載の化合物、国際公開第 99Z33794号パンフレット記載の化合物、欧州特許出願公開第 974580号明細書記載の化合物、国際公開第 95Z19964号パンフレットに記載の化合物、国際公開第 98Z28264号パンフレット記載の化合物、国際公開第 99/19 300号パンフレット記載の化合物、欧州特許出願公開第 0911321号明細書記載のィ匕合物、 AH— 13205、 CP— 533536、国際公開第 98,58911号パンフレット記載された化合物、米国特許第 5, 698, 598号明細書記載の化合物、米国特許第 6, 376, 533号明細書記載の化合物、国際公開第 2004Z078103号パンフレット記載の化合物、国際公開第 2005Z012232号パンフレット記載の化合物、国際公開第 2005Z061492号パンフレツ卜記載のィ匕合物、国際公開第 2005,080367号パンフレット記載の化合物、ブタプロスト（Butaprost)もしくはライォプロスチル（Rioprosti 1)、ミソプロストール（Misoprostol)、および AY23626がある。これらの化合物、その塩、その溶媒和物、またはそのプロドラッグも、本発明に用いられる化合物として好ましい。

[0013] また、 EP2ァゴ-ストとしては、 EP2ァゴニスト活性を有する化合物はもちろんのこと、生体内において酵素等による反応によって分解されて EP2ァゴニストに変換する化合物、すなわち EP2ァゴ-ストのプロドラッグも含まれる。

[0014] 本発明に用いられる EP2ァゴニストとしては、気管支拡張作用が持続し、かっ血圧降下作用を軽減できる化合物が好ましい。例えば、気管支拡張作用の持続時間は、投与後 6時間〜 1週間、好ましくは 6〜48時間、さらに好ましくは 6〜24時間である。また、本発明において、血圧降下作用の軽減とは、気管支拡張作用が発揮される投与量で、著しい血圧降下が起こることなぐ薬物投与前と比較して血圧変化率が小さいことを意味する。著しい血圧降下とは、例えば、投与前の血圧からの 20〜： LOmm Hgの降下であり、本発明における血圧降下作用の軽減の範囲は、好ましくは薬物投与前と比較した血圧降下が lOmmHg以内であり、さらに好ましくは 5mmHg以内である。

[0015] 本発明において、呼吸器において目的の作用を持続でき、血圧降下作用が軽減された EP2ァゴニストとして、特に EP2ァゴ-ストの持続型プロドラッグが好ましい。本明細書中、 EP2ァゴ-ストの持続型プロドラッグとは、生体内酵素によって不活性型の EP2ァゴニストが呼吸器患部にとどまり、徐々に活性型の EP2ァゴニストに変化し、目的の作用が目的の臓器において長時間持続して発揮できるように設計されたプロドラッグを意味する。本発明の持続型プロドラッグは、目的の臓器で徐々に活性型の EP2ァゴニストに変化するため、一過性にその血中濃度が上昇せず、血圧降下作用を引き起こしにくい。

本発明において、 EP2ァゴ-ストの持続型プロドラッグとしては、 EP2ァゴニストの力ルボン酸プロドラッグが好ましい。カルボン酸プロドラッグとは、 EP2ァゴニスト中の力ルポキシル基がエステルイ匕またはアミドィ匕されたィ匕合物のことを意味する。 EP2ァゴ二ストの持続型プロドラッグとしては、特に、脂溶性の高い長鎖脂肪族アルコールとのエステル、または長鎖脂肪族ァミンのアミドが好ま、。

[0016] 本明細書において、「長鎖脂肪族アルコールのエステル」とは、主鎖の炭素数が 3 〜22個のアルコールと EP2ァゴ-ストのカルボキシ基がエステル結合した化合物をいう。ここで、「主鎖の炭素数が 3〜22個のアルコール」における主鎖の炭素数として好ましくは 6〜20個、さらに好ましくは 10〜20個である。好ましい長鎖脂肪族アルコールのエステルとしては、例えばデシルエステル、 10—フエ-ルデシルエステルまたはゥンデシルエステル等が挙げられる。また、この長鎖脂肪族アルコールは置換基によって置換されていてもよい。ここで「置換基」とは、後記 R²の置換基として挙げられた置換基と同じ意味を表わし、好ましくは、例えばフエニル基、水酸基が挙げられる。

[0017] 本明細書において、「長鎖脂肪族ァミンのアミド」とは、主鎖の炭素数が 3〜22個の脂肪族炭化水素基で置換されたァミンと EP2ァゴニストのカルボキシ基がアミド結合した化合物をいう。ここで、「主鎖の炭素数が 3〜22個の脂肪族炭化水素基」における主鎖の炭素数として好ましくは 6〜20個、さらに好ましくは 10〜20個である。「主鎖の炭素数が 3〜22個の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、 C3〜22アルキル基、 C3〜22アルケ-ル基、 C3〜22アルキ-ル基が挙げられる。

[0018] C3〜22アルキル基とは、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、オタチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル、へ-コサ -ル、ドコサ-ル基およびそれらの異性体である。

[0019] C3〜22アルケ-ル基とは、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ-ル、へキセ -ル、ヘプテュル、オタテュル、ノネ-ル、デセ -ル、ゥンデセ -ル、ドデセ -ル、トリデセ -ル、テトラデセ-ル、ペンタデセ -ル、へキサデセ -ル、ヘプタデセ -ル、ォクタデセ-ル、ノナデセニノレ、ィコセ二ノレ、へニコセニノレ、ドコセ二ノレ、ブタジェニノレ、ペンタジェ二ル、へキサジェニル、ヘプタジェニル、ォクタジェニル、ノナジェニル、デカジエ二ノレ、ゥンデカジエ-ル、ドデカジエ-ル、トリデカジエ-ル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエ-ル、へキサデカジエ-ル、ヘプタデカジエ-ル、ォクタデカジエ-ル、ノナデカジェ-ル、ィコサジェ-ル、へ-コサジェ-ル、ドコサジェ-ル、へキサトリエ- ル、ヘプタトリエ-ル、オタタトリエ-ル、ノナトリエ-ル、デカトリエ-ル、ゥンデカトリェ -ル、ドデカトリェ -ル、トリデカトリエ-ル、テトラデカトリェ -ル、ペンタデカトリェ- ル、へキサデカトリェ -ル、ヘプタデカトリェ -ル、ォクタデカトリエ-ル、ノナデカトリェ -ル、ィコサトリエ-ル、へ-コサトリエ-ル、ドコサジェ-ル基およびそれらの異性体である。

[0020] C3〜22アルキ-ル基とは、プロビュル、ブチュル、ペンチ-ル、へキシュル、ヘプチュル、ォクチ-ル、ノ- -ル、デシ-ル、ゥンデシ-ル、ドデシ-ル、トリデシ-ル、テトラデシ-ル、ペンタデシュル、へキサデシ-ル、ヘプタデシュル、ォクタデシ-ル、ノナデシ-ル、ィコシ -ル、へ-コシ -ル、ドコシ -ル、ブタジィ -ル、ペンタジィ二ル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、ノナジィニル、デカジィニル、ゥンデカジィ-ル、ドデカジィ-ル、トリデカジィ -ル、テトラデカジィ -ル、ペンタデカジィ -ル、へキサデカジィ -ル、ヘプタデカジィ-ル、ォクタデカジィ -ル、ノナデ力ジィニノレ、ィコサジィニノレ、へニコサジィ二ノレ、ドコサジィニノレ、へキサトリイ二ノレ、ヘプタトリイ-ル、オタタトリイ-ル、ノナトリイ-ル、デカトリイ-ル、ゥンデカトリィ -ル、ドデカトリィニル、トリデカトリイ-ル、テトラデカトリィニル、ペンタデカトリィニル、へキサデカトリィニル、ヘプタデカトリィニル、ォクタデカトリィニル、ノナデカトリィニル、ィコサトリイニル、へ-コサトリイ-ル、ドコサトリイ-ル基およびそれらの異性体である。

[0021] 長鎖脂肪族ァミンとして好ましくは、例えばデシルァミン、ゥンデシルァミン等が挙げられる。また、この長鎖脂肪族ァミンは置換基によって置換されていてもよい。ここで「置換基」とは、後記 R²の置換基として挙げられた置換基と同じ意味を表わし、好ましくは、例えばフエ-ル基、水酸基が挙げられる。

[0022] EP2ァゴ-ストの持続型プロドラッグとして、具体的には、ゥンデシル 2— [ (2— { ( 2R)— 2— [ ( 3 , 5 ジクロロフエノキシ)メチル] 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル }ェチル）スルファ -ル] 1, 3 チアゾール—4—カルボキシレート、 10 フエ-ルデシル 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (3, 5 ジクロロフエノキシ)メチル ]—5—ォキソ一 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]— 1, 3 チアゾール—4—カルボキシレート、 10— フエ-ルデシル 2— { [2— ( (5R)—2—ォキソ—5— { [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ]メチル } 1 ピロリジ -ル）ェチル]スルファ-ル } 1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート、ゥンデシル 2— [ (2— { (2R) - 2- [ (ヘプチルァミノ）メチル] — 5 ォキソ 1 ピロリジニル }ェチル）スルファニル] 1, 3 チアゾール 4 力ルボキシレート、 10—フエ-ルデシル 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (ヘプチルァミノ）メチル ]ー5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー 4—カルボキシレートまたは 10 フエ-ルデシル 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (1E)— 1 -ノネ-ル] 5—ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ -ル] 1, 3 チアゾ一ルー 4 カルボキシレート、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物等が好ましい。

[0023] EP2ァゴ-ストとしては、例えば、一般式 (I)

[化 12]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる

[0024] 本明細書中、 Cl〜4アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体である。

本明細書中、 Cl〜8アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基およびそれらの異性体である。

本明細書中、 C1〜： LOアルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル基およびそれらの異性体である。

[0025] 本明細書中、 Cl〜15アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル基およびそれらの異性体である。

本明細書中、 Cl〜20アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル基およびそれらの異性体である。

[0026] 本明細書中、 C7〜20アルキル基とは、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル基およびそれらの異性体である。

本明細書中、 Cl l〜20アルキル基とは、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル基およびそれらの異性体である。

[0027] 本明細書中、 C2〜8アルケ-ル基とは、ェテュル、プロべ-ル、ブテニル、ペンテ

-ル、へキセ -ル、ヘプテュル、オタテュル基およびそれらの異性体である。

本明細書中、 C2〜： LOアルケ-ル基とは、ェテュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ

-ル、へキセ -ル、ヘプテュル、オタテュル、ノネ-ル、デセニル基およびそれらの異性体である。

本明細書中、 C2〜 15アルケ-ル基とは、ビュル、プロべ-ル、ブテュル、ペンテ- ル、へキセ -ル、ヘプテュル、オタテュル、ノネ-ル、デセ -ル、ゥンデセ -ル、ドデセ -ル、トリデセ -ル、テトラデセ -ル、ペンタデセ -ル、ブタジェ -ル、ペンタジェ二ル、へキサジェニル、ヘプタジェニル、ォクタジェニル、ノナジェニル、デカジエ二ノレ、ゥンデカジエ-ル、ドデカジエ-ル、トリデカジエ-ル、テトラデカジエニル、ペンタデカジエニル、へキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オタタトリエニル、ノナトリエ-ル、デカトリエ-ノレ、ゥンデカトリェ-ノレ、ドデカトリェ-ノレ、トリデカトリエ-ノレ、テトラデカトリエ-ル、ペンタデカトリェ-ル基およびそれらの異性体である。

[0028] 本明細書中、 C2〜20アルケ-ル基とは、ビュル、プロぺニル、ブテュル、ペンテ- ル、へキセ -ル、ヘプテュル、オタテュル、ノネ-ル、デセ -ル、ゥンデセ -ル、ドデセ -ル、トリデセニル、テトラデセ -ル、ペンタデセ -ル、へキサデセ -ル、ヘプタデセ -ル、ォクタデセ -ル、ノナデセ -ル、ィコセ -ル、ブタジェ -ル、ペンタジェ -ル、へキサジェ -ル、ヘプタジェ -ル、ォクタジェニル、ノナジェ -ル、デカジエ-ル、ゥンデカジエ-ル、ドデカジエ-ル、トリデカジエ-ル、テトラデカジエ-ル、ペンタデカジェニル、へキサデカジエ-ル、ヘプタデカジエ-ル、ォクタデカジエ-ル、ノナデ力ジェニル、ィコサジェニル、へキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オタタトリエニル、ノナトリエ-ル、デカトリエ-ル、ゥンデカトリェ -ル、ドデカトリェ -ル、トリデカトリエ-ル、テトラデカトリェ -ル、ペンタデカトリェ -ル、へキサデカトリェ -ル、ヘプタデカトリェ -ル、ォクタデカトリエ-ル、ノナデカトリェ -ル、ィコサトリエ-ル基およびそれらの異性体である。

[0029] 本明細書中、 C7〜20アルケ-ル基とは、ヘプテュル、ォクテニル、ノネニル、デセ -ル、ゥンデセ -ル、ドデセ -ル、トリデセ -ル、テトラデセ-ル、ペンタデセ -ル、へキサデセ -ル、ヘプタデセ -ル、ォクタデセ -ル、ノナデセ -ル、ィコセ -ル、ヘプタジェニル、ォクタジェ -ル、ノナジェ -ル、デカジエ-ル、ゥンデカジエ-ル、ドデカジェニル、トリデカジエ-ル、テトラデカジエ-ル、ペンタデカジエ-ル、へキサデカジェ -ル、ヘプタデカジエ-ル、ォクタデカジエ-ル、ノナデカジエ-ル、ィコサジェ- ル、ヘプタトリエ-ル、オタタトリエ-ル、ノナトリエ-ル、デカトリエ-ル、ゥンデカトリェ -ル、ドデカトリェ -ル、トリデカトリエ-ル、テトラデカトリェ -ル、ペンタデカトリェ- ル、へキサデカトリェ -ル、ヘプタデカトリェ -ル、ォクタデカトリエ-ル、ノナデカトリェ-ル、ィコサトリエ-ル基およびそれらの異性体である。 [0030] 本明細書中、 C2〜8アルキ-ル基とは、ェチニル、プロピエル、ブチュル、ペンチ -ル、へキシュル、へプチニル、ォクチ-ル基およびそれらの異性体である。

本明細書中、 C2〜： L0アルキ-ル基とは、ェチニル、プロピエル、ブチュル、ペンチ -ル、へキシュル、へプチニル、ォクチ-ル、ノ- -ル、デシニル基およびそれらの異性体である。

本明細書中、 C2〜15アルキ-ル基とは、ェチニル、プロピエル、ブチュル、ペンチ -ノレ、へキシュノレ、へプチ-ノレ、ォクチ-ノレ、ノ--ノレ、デシ-ノレ、ゥンデシ-ノレ、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシ-ル、ペンタデシュル、ブタジィ -ル、ペンタジィニル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、ノナジィニル、デカジィニル、ゥンデカジィ-ル、ドデカジィ-ル、トリデカジィ -ル、テトラデカジィ -ル、ペンタデカジィニル、へキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オタタトリイニル、ノナトリイニル、デカトリイ-ル、ゥンデカトリィ -ル、ドデカトリィ -ル、トリデカトリイ-ル、テトラデカトリィ- ル、ペンタデカトリィニル基およびそれらの異性体である。

[0031] 本明細書中、 C2〜20アルキ-ル基とは、ェチニル、プロビュル、ブチュル、ペンチ -ノレ、へキシュノレ、へプチ-ノレ、ォクチ-ノレ、ノ--ノレ、デシ-ノレ、ゥンデシ-ノレ、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシ-ル、ペンタデシュル、へキサデシ-ル、ヘプタデシ -ル、ォクタデシ-ル、ノナデシ-ル、ィコシ -ル、ブタジィ -ル、ペンタジィ -ル、へキサジィ -ル、ヘプタジィ -ル、ォクタジィ -ル、ノナジィ -ル、デカジィ -ル、ゥンデカジィ -ル、ドデカジィ -ル、トリデカジィニル、テトラデカジィニル、ペンタデカジィ -ル、へキサデカジィ-ル、ヘプタデカジィ-ル、ォクタデカジィ -ル、ノナデカジィニル、ィコサジィニル、へキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オタタトリイニル、ノナトリイ

-ル、デカトリイ-ル、ゥンデカトリィ -ル、ドデカトリィ -ル、トリデカトリイ-ル、テトラデカトリイ-ル、ペンタデカトリィ -ル、へキサデカトリィ -ル、ヘプタデカトリィ -ル、ォクタデカトリィニル、ノナデカトリィニル、ィコサトリィニル基およびそれらの異性体である。

[0032] 本明細書中、 C7〜20アルキ-ル基とは、へプチニル、ォクチ-ル、ノ- -ル、デシ -ル、ゥンデシ-ル、ドデシ-ル、トリデシ-ル、テトラデシ-ル、ペンタデシュル、へキサデシ-ル、ヘプタデシュル、ォクタデシ-ル、ノナデシニル、ィコシ -ル、ヘプタジィ -ル、ォクタジィ -ル、ノナジィ -ル、デカジィ -ル、ゥンデカジィ -ル、ドデカジィ -ル、トリデカジィニル、テトラデカジィ -ル、ペンタデカジィ-ル、へキサデカジィ -ル、ヘプタデカジィ-ル、ォクタデカジィ -ル、ノナデカジィ-ル、ィコサジィニル、ヘプタトリイ-ル、オタタトリイ-ル、ノナトリイ-ル、デカトリイ-ル、ゥンデカトリィ -ル、ドデカトリィニル、トリデカトリィニル、テトラデカトリィニル、ペンタデカトリィニル、へキサデカトリィニル、ヘプタデカトリィニル、ォクタデカトリィニル、ノナデカトリィニル、ィコサトリィニル基およびそれらの異性体である。

[0033] 本明細書中、直鎖の Cl〜4アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレンおよびテトラメチレン基である。

本明細書中、直鎖の C2〜8アルキレン基とは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレンおよびオタタメチレン基である。本明細書中、 Cl〜4アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体である。

本明細書中、 Cl〜15アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ゥンデカメチレン、ドデカメチレン、トリデカメチレン、テトラデカメチレン、ペンタデカメチレン基およびそれらの異性体である。

[0034] 本明細書中、直鎖の C2〜47ルケ-レン基とは、エテュレン、プロべ-レンおよびブテニレン基である。

本明細書中、直鎖の C2〜87ルケ-レン基とは、基中に 1個または 2個の二重結合を有している、ェテニレン、プロぺニレン、ブテニレン、ブタジェニレン、ペンテ二レン、ペンタジェ二レン、へキセニレン、へキサジェニレン、ヘプテニレン、ヘプタジェユレン、オタテ-レンおよびォクタジェ-レン基である。

本明細書中、 C2〜4ァノレケ-レン基とは、エテュレン、プロべ-レン、ブテ-レン基およびそれらの異性体である。

本明細書中、 C2〜15アルケ-レン基とは、エテュレン、プロべ-レン、ブテ-レン、ペンテ-レン、へキセ-レン、ヘプテ-レン、オタテ-レン、ノネ-レン、デセ-レン、ゥンデセ-レン、ドデセ-レン、トリデセ-レン、テトラデセ-レン、ペンタデセ二レン基およびそれらの異性体である。

[0035] 本明細書中、直鎖の C2〜4アルキ-レン基とは、ェチ-レン、プロピ-レンおよびブチニレン基である。

本明細書中、直鎖の C2〜8アルキ-レン基とは、基中に 1個または 2個の三重結合を有している、ェチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジィニレン、ペンチ二レン、ペンタジィ二レン、へキシニレン、へキサジィニレン、へプチ二レン、ヘプタジィ二レン、ォクチ二レンおよびォクタジィニレン基である。

本明細書中、 C2〜4アルキ-レン基とは、ェチ-レン、プロピ-レン、プチ-レン基およびそれらの異性体である。

本明細書中、 C2〜15アルキ-レン基とは、ェチ-レン、プロピ-レン、プチ-レン、ペンチ-レン、へキシュレン、へプチ-レン、ォクチ-レン、ノ--レン、デシ-レン、ゥンデシ-レン、ドデシ-レン、トリデシ-レン、テトラデシ-レン、ペンタデシ-レン基およびそれらの異性体である。

[0036] 本明細書中、 Cl〜10アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシ、ォクチルォキシ、ノニルォキシ、デシルォキシ基およびそれらの異性体である。

本明細書中、 Cl〜 10アルキルチオ基とは、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチォ、ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ、へプチルチオ、ォクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ基およびそれらの異性体である。

[0037] 本明細書中、 C3〜8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロべンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル基である。

本明細書中、 C2〜10ァシル基とは、エタノィル、プロパノィル、ブタノィル、ペンタノィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル、ノナノィル、デカノィル基およびそれらの異性体である。

一般式 (I)中、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。

[0038] 本明細書中、—CO— (NH—アミノ酸残基—CO) —OH基、および—O— (CO アミノ酸残基 NH) —H基中のアミノ酸とは、天然のアミノ酸または異常アミノ酸を意味し、例えば、グリシン、ァラニン、ノリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオ- ン、システィン、メチォニン、プロリン、ァスパラギン、グルタミン、フエ二ルァラニン、チ口シン、トリプトファン、ァスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、 βーァラニン、シスタチォニン、シスチン、ホモセリン、イソロイシン、ランチォニン、ノルロイシン、ノルパリン、オル-チン、サルコシン、チロニン等が含まれる。

また、—CO— (NH—アミノ酸残基— CO) —OH基、および— O— (CO—アミノ酸残基— NH) — H基には、ァミノ基が保護基によって保護されたものも含まれる。

[0039] 本明細書中、環 1、環 2、環 3、環 4、環 5、または環 Zによって表わされる「環状炭化水素」としては、「不飽和環状炭化水素」または「飽和環状炭化水素」が挙げられる。「飽和環状炭化水素」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロゥンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン等のシクロアルカン、さらに、例えば、パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロインデン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [ 3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ァダマンタン、ノルァダマンタン等の「 3〜15員飽和環状炭化水素」等が挙げられる。「不飽和環状炭化水素」としては、例えば、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン等のシクロアルケン、例えば、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナントレン、アントラセン、ビフエ- ル（例えば、 2—フエ-ルフエ-ル、 3—フエ-ルフエ-ル、および 4—フエ-ルフエ- ル等)等の芳香族炭化水素、さらに、例えばペンタレン、インデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダセン、 s—ィンダセン、ァセナフテン、ァセナフチレン、フルオレン、フエナレン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ一 2 ーェン等の「3〜15員不飽和環状炭化水素」等が挙げられる。

[0040] 本明細書中、環 1、環 2、環 3、環 4、環 5、または環 Zによって表わされる「複素環」とは、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子力選ばれる 1〜7個のへテロ原子を含んでいてもよい単環、二環または三環式複素環を表わす。「複素環」としては、例えば「 3〜 15員不飽和単環、二環または三環式複素環」、「3〜 15員飽和単環、二環または三環式複素環」等が挙げられる。

「3〜15員不飽和単環、二環または三環式複素環」としては、例えば、ピロール、ィミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チォフェン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール環等の芳香族単環式複素環、例えば、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾフラザン、ベンゾチアジァゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチ才フェン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン環等の芳香族縮合複素環、例えば、ァゼピン、ジァゼピン、ピラン、ォキセピン、チォピラン、チェピン、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドリジン、ジチアナフタレン、キノリジン、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、キサンテン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チアンスレン、ピロリン、イミダゾリン、トリァゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、ジヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチァゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロべンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチアゾール、ジヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロべンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジ才キセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロー 13 カルボリン、テトラヒドロー 13 カルボリン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、ジォキサインダン、ベンゾジ才キサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、 6, 7, 8, 9ーテトラヒドロ一 5H ピリド [4，， 3，：4, 5]ピロ口 [2, 3— b]ピリジン、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ — 1H ピリド [4, 3— b]インドーノレ、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H ピリド [3，， 4，： 4, 5]ピロ口 [2, 3— b]ピリジン環等の非芳香族不飽和複素環等が挙げられる。また、「3〜15員飽和単環、二環または三環式複素環」としては、例えば、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリァゾリジン、テトラゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジァゼピン、パーヒドロアゾシン、ォキシラン、ォキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、テトラヒドロチォフェン、テトラヒドロチォピラン、パーヒドロチェピン、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジァジン、パーヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチァゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、ノーヒドロべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、ノーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パーヒドロべンゾォキサゾール、ノーヒドロベンゾチアゾーノレ、ノーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノーヒドロ力ノレノゾ一ノレ、ノーヒド口一 β一力ノレボリン、パーヒドロアクリジン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジべンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられる。本明細書中、「5〜7員含窒素複素環」とは、炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子、および硫黄原子力選択される 1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい 5〜7員複素環を表わし、例えば「5〜7員含窒素不飽和複素環」、「5〜7員含窒素飽和複素環」が挙げられる。具体的には、例えば「5〜7 員含窒素不飽和複素環」としては、例えばピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロリン、ァゼピン、イミダゾリン、トリァゾリン、テトラゾリン、ビラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、ジヒドロォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジァジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン環等が挙げられる。また、「5〜7員含窒素飽和複素環」としては、ピ口リジン、イミダゾリジン、トリァゾリジン、テトラゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジァゼピン、テトラヒドロォキサゾール (ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソォキサゾール (ィソォキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジァジン、パーヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。

[0043] R²で示される「置換基を有して、てもよ、炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、または環状炭化水素基等が挙げられる。

「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「C1〜20の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「C1〜20の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、 C1 〜20アルキル基、 C2〜20アルケ-ル基、 C2〜20アルキ-ル基等が挙げられる。ここでの、「C1〜20アルキル基」、「C2〜20アルケ-ル基」、および「C2〜20アルキ- ル基」は前記と同じ意味を表わす。

「環状炭化水素」は、前記環 1、環 2、環 3、環 4、環 5、または環 Zにおける「環状炭化水素」と同じ意味を表わす。

R²で示される「置換基を有して、てもよ、炭化水素基」における「炭化水素基」として好ましくは、 C7〜20の脂肪族炭化水素が挙げられる。

[0044] R²で示される「置換基を有して、てもよ、炭化水素基」における「置換基」としては、

(1)置換基（例えば、 Cl〜10アルキル基、フエ-ル基、アミノ基、 Cl〜10アルコキシ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ基、水酸基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基等）を有していてもよい炭化水素基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。 )、（2)置換基 (例えば、炭化水素基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、ァセチル基等）を有していてもよい複素環基 (ここで、この「複素環」は前記環 1、環 2、環 3、環 4、環 5、または環 Zにおける「複素環」と同じ意味を表わす。）、（3)アミノ基、（4)例えば、ァセチルアミ入プロピオ-ルァミノ等の Cl〜 6アシノレアミノ、（5)例えば、メチノレアミノ、ェチノレアミノ、プロピルアミ入イソプロピノレアミ入ブチルァミノ、ヘプチルアミ入ォクチルアミ入ジメチルアミ入ジェチルアミ入シクロへキシルアミ入 1一力ルバモイルー 2—シクロへキシルェチルアミ入 N ブチルー N シクロへキシルメチルアミ入フエ-ルアミ入 6, 6 ジメチルビシクロ [3. 1. 1]ヘプチルメチルァミノ等の炭化水素基で置換された第 1または第 2アミノ基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わし、ハロゲン原子、ォキソ、アミ入力ルバモイル等で置換されていてもよい。）、（6)例えば、メチルスルホ- ルァミノ、ェチルスルホ -ルァミノ等の Cl〜4アルキルスルホ -ルァミノ基、（7)フエ- ルスルホ -ルァミノ基、（8)例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル等の Cl〜4 アルキルスルホ-ル基、（9)フエ-ルスルホ-ル基、（10)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（11)カルボキシル基、（12)シァノ基、（13)ニトロ基、 (1 4)ォキソ基、（15)チォキソ基、（16)水酸基、（17)例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、シクロへキシルメチルォキシ、ベンジルォキシ等の Cl〜10アルコキシ基、（18)例えばシクロへキシルォキシ等の C3〜8シクロアルコキシ基、（19)例えば Cl〜4アルキル基、ノヽロゲン原子、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ等で置換されていてもよいフエノキシ基、 (20) 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 1 ナフチルォキシ基、（21)メルカプト基、（22)例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ基、ブチルチォ、 tert—ブチルチオ等の Cl〜4アルキルチオ基、（23)フエ-ルチオ基、（24)力ルバモイル基、（25) N—ブチルァミノカルボ-ル、 N—シクロへキシルメチルァミノ力ルボニル、 N ブチルー N シクロへキシルメチルァミノカルボニル、 N シクロへキシルァミノカルボ-ル、フエ-ルァミノカルボ-ル等の Cl〜8炭化水素基で置換されたァミノカルボニル基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（26)スルファモイル基、（27)例えばメチルアミノスルホ -ル等の炭化水素基で置換されたアミノスルホニル基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（28)例えば、ジメチルアミノエチルアミノスルホ- ル、ジメチルァミノプロピルアミノスルホニル等のアミノ基で置換された炭化水素基によって置換されたアミノスルホニル基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表わす。）、（29)例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ-ル等の Cl〜6アルコキシカルボ-ル基、（30)スルホ基（一 SO H)、（31)スルフィノ基、（32)ホスホノ基、（33)アミジノ基、（34)イミノ基、（35)

3

-B (OH) 基、（36)例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィエル等の Cl〜4ァ

2

ルキルスルフィ -ル、（37)例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル等の Cl〜6ァシル基、（38)ベンゾィル、（39)ヒドロキシィミノ基、（40)例えばメチルォキシィミノ、ェチルォキシィミノ等の Cl〜8アルキルォキシィミノ基等が挙げられる。「置換基を有して、てもよ、炭化水素基」は、前記（1)〜 (40)力選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよぐ置換基の数が 2以上の場合、それぞれの置換基は同一または異なっていてもよい。

[0045] R²で示される「置換基を有して、てもよ、炭化水素基」における「置換基」として好ましくは、例えばフエニル基または水酸基等が挙げられる。

R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、

R⁹、 R^1Gで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は R²で示される「置換基を有してヽてもよヽ炭化水素基」と同じ意味を表わす。一般式 (I)中、 Aとして好ましくは A¹または A²であり、特に好ましくは A²である。

[0046] 環 1として好ましくは、 C3〜： L0の環状炭化水素、もしくは 3〜： L0員の複素環であり、さらに好ましくは、 C3〜7の環状炭化水素、もしくは 3〜7員の複素環である。

さらに好ましい環 1は C5または 6の環状炭化水素、または 5または 6員の複素環であり、中でもフラン、チォフェン、ォキサゾール、チアゾール、またはベンゼンが好ましい。

Dとして好ましくは、 COOH基、 COOR²、または一 COO— Z¹— Z²— Z³である

[0047] R²として好ましくは、置換基を有して!/、てもよ、C7〜20の脂肪族炭化水素基が挙げられる。

Z¹として好ましくは、 Cl〜 15アルキレン基であり、さらに好ましくは Cl〜8アルキレン基であり、さらに好ましくは、 Cl〜4アルキレン基である。

Z²として好ましくは、 CO 基、 OCO 基、 COO 基、 CONRZ¹基、 OCONRZ⁷基、 OCOO 基であり、さらに好ましくは一 OCO 基、 OCONRZ⁷ 基、 ocoo—基である。

Z³として好ましくは、 Cl〜15アルキル基、または Cl〜10アルコキシ基、 Cl〜10ァルキルチオ基、 C 1〜 10アルキル - NRZ⁸ -基または環 Zで置換された C 1〜 10アルキル基であり、さらに好ましくは C4〜 12アルキル基である。

[0048] 一般式 (I)中、 Tとして好ましくは、酸素原子または硫黄原子であり、さらに好ましくは酸素原子である。

一般式 (I)中、 Xとして好ましくは CH—基、 O 基、または S 基であり、さ

2

らに好ましくは CH—基である。

2

一般式 (I)中、 Eとして好ましくは E²である。

E²として好ましくは一 U¹ !;³であり、 U¹として好ましくは、 Cl〜4のアルキレン基、 C2〜4のァルケ-レン基、 C2〜4のアルキ-レン基である。 U²として好ましくは、—CHOH 基、—O 基、—S 基、—SO 基、—SO—基、—NR¹²—基が挙

2

げられる。

[0049] 一般式 (I)で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式 (I— A) [化 13]

2

たは— NR¹—基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。

一般式 (I—A)で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式 (I— A—

[化 14]

(式中、環 6は C5または 6の環状炭化水素、または 5または 6員の複素環を表わし、 R 2は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。

[0051] 環 6として、好ましくはフラン、チォフェン、ォキサゾール、チアゾール、またはべンゼンが挙げられる。すなわち、

[化 15]

で示される基であり、結合部位は同一炭素でなければどこでもよ、。

[0052] 一般式 (I—A)で示される化合物のうち、さらに好ましくは、一般式 (I

[化 16]

(式中、 U^{la_ 1}は Cl〜4のアルキレン基、 C2〜4のァルケ-レン基、 C2〜4のアルキ -レン基を表わし、 U^{2a_ 1}は一 CHOH 基、 O 基、 S 基、 SO 基、 -SO 一基、 NR¹²—基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示され

2

る化合物であり、中でも、

[0053] 一般式 (I A— c)

[化 17]

(式中、 U ^a_は—O 基、または NR" 基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または [0054] 一般式 (I

[化 18]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が好ましいまた、一般式 (I)で示される化合物として好ましくは、例えば、

[化 19]

(式中、 R^1UUは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物等が挙げられる。 R^1CK>で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における炭化水素基とは、前記 R²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における炭化水素基と同じ意味を表わす。 R^1CK)としては、置換基を有していてもよい主鎖の炭素数 3〜22の脂肪族炭化水素基が好ましく、さらに好ましくは置換基を有して、てもよ、主鎖の炭素数 6〜20の脂肪族炭化水素基が挙げられる。また、特に好ましくは置換基を有していてもよい主鎖の炭素数 10 〜20の脂肪族炭化水素基が挙げられる。ここで、 R^1C)で示される「置換基を有していてもよヽ炭化水素基」における置換基とは、前記 R²で示される「置換基を有してヽてもよい炭化水素基」における置換基として挙げられた置換基と同じ意味を表わす。好ましくは、例えばフエニル基、水酸基が挙げられる。

[0056] 本発明の吸入用医薬組成物に用いる化合物として好ましくは、 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (2 クロ口一 4 ヘプチルフエノキシ)メチル] 5 ォキソ 1 ピロリジ -ル } ェチル）スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸、ゥンデシル 2- [ (2 — { ( 2R)— 2— [ ( 3 , 5 ジクロロフエノキシ)メチル] 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル } ェチル）スルファ-ル ] 1, 3 チアゾール—4—カルボキシレート、 10 フエ-ルデシル 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (3, 5 ジクロロフエノキシ)メチル ]—5—ォキソ 1— ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート、 10 —フエ-ルデシル 2— { [2— ( (5R)—2—ォキソ—5— { [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ]メチル } 1 ピロリジ -ル）ェチル]スルファ-ル } 1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート、ゥンデシル 2- [ (2— { (2R) - 2- [ (ヘプチルァミノ）メチル] — 5 ォキソ 1 ピロリジニル }ェチル）スルファニル] 1, 3 チアゾール 4 力ルボキシレート、 10—フエ-ルデシル 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (ヘプチルァミノ）メチル ]ー5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー 4—カルボキシレートまたは 10 フエ-ルデシル 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (1E)— 1 -ノネ-ル] 5—ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ -ル] 1, 3 チアゾ一ルー 4 カルボキシレート等が挙げられる。

また、実施例に記載したィ匕合物はすべて好まし、。

[0057] さらに、例えば、 2—[ (2—{ (2R)—2—[ (lE, 4S)—4 （1ーェチルシクロブチル )— 4 ヒドロキシブタ 1 ェ -ル] 5 ォキソピロリジン 1 ィル }ェチル）スルファ-ル ]— 1, 3 チアゾール—4—カルボン酸、 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (3, 5 ジクロロフエノキシ)メチル ]ー5 ォキソピロリジンー1ーィル }ェチル）チォ ]ー1, 3 チアゾール—4—カルボン酸、 2— { [2— ( (2R)— 2— { [2 クロ口 3— (トリフルォロメチル）フエノキシ]メチル } 5 ォキソピロリジン 1 ィル）ェチル]スルファ-ル } 1, 3 チアゾール—4—カルボン酸、 2— { [2— ( (5R)—2—ォキソ—5— { [3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ]メチル }ピロリジン一 1—ィル）ェチル]スルファ-ル }— 1, 3 チアゾール—4—カルボン酸またはブチル 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (3, 5 ジクロロフエノキシ)メチル] 5 ォキソピロリジン 1—ィル }ェチル）チォ] 1 , 3 チァゾール 4—カルボキシレート等も好まし!/、。

[0058] 一方、本発明において、一般式 (1—1)で示される化合物のうち、一般式 (I— la) [化 20]

(式中、 R^1CK>aは置換基を有していてもよい炭化水素基 (ただし、（1) C1〜10アルキル基、（2)フエ-ル基、（3)フエ-ル基で置換された Cl〜10アルキル基、（4)ビフエ- ル基、（5) C1〜10アルキル基、 Cl〜10アルコキシ基、またはハロゲン原子から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されて!、てもよ!/、ビフエ-ル基で置換された C1〜 10 アルキル基、および（6) C1〜10アルキル基、 Cl〜10アルコキシ基、またはハロゲン原子力選ばれる 1〜3個の置換基で置換されたビフエ二ル基を除く。）を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )で示される化合物は新規化合物である。中でも、

[0059] 一般式 (I 1 a)

[化 21]

(式中、 R^1(X)_1は置換基を有していてもよい Cl l〜20アルキル基、置換基を有していてもよ、C7〜20アルケ-ル基または置換基を有して!/、てもよ!/、C7〜20アルキ-ル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物等が好ましい。 R¹⁰⁰—¹で示される「置換基を有していてもよい Cl l〜20アルキル基」、「置換基を有して!/、てもよ、C7〜20アルケ-ル基」、および「置換基を有して、てもよ、C7〜 20アルキ-ル基」の置換基とは、前記 R²で示される「置換基を有して、てもよ、炭化水素基」における置換基として挙げられた置換基と同じ意味を表わす。好ましくは、例えばフニル基、水酸基が挙げられる。

[0060] 本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号

[化 22]

-、、、、、は紙面の向こう側（すなわち α 配置）に結合していることを表わし、 [化 23]

ノ

は紙面の手前側（すなわち β 配置）に結合していることを表わし、

[化 24]

は α—配置、 β 配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わし、 [化 25]

Ζ

は OC 配置と β 配置の任意の割合の混合物であることを表わす。

[0061] 本発明にお、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、ァルケ-レン基、アルキ-レン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (Ε、 Ζ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体 (R、 S体、《、 |8配置、ェナンチォマー、ジァステレオマ一）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体)、平衡ィ匕合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。

[0062] 一般式 (I)で示される化合物の塩には、薬理学的に許容される塩等すべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属 (カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属 (カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ-ゥム塩 (テトラメチルアンモ -ゥム塩、テトラブチルアンモ-ゥム塩等）、有機アミン（トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル)メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチル—D—ダルカミン等）の塩、酸付加物塩 [無機酸塩 (塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩 (酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等）等]が挙げられる。

[0063] さらに塩には、四級アンモ-ゥム塩も含まれる。四級アンモ-ゥム塩とは、一般式 (I )で示される化合物の窒素原子が、基 (R基は、 Cl〜8アルキル基、フエ-ル基によって置換された Cl〜8アルキル基を表わす。 )によって四級化されたものを表わす

[0064] 本発明には、一般式 (I)で示される化合物の N—才キシドも含まれる。本発明化合物は任意の方法で N—ォキシドにすることができる。 N—ォキシドとは、一般式 (I)で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。 N—才キシド体は、さら〖こ上記のアルカリ（土類)金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。

[0065] 一般式 (I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒 (エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また本発明化合物の溶媒和物には、上記一般式 (I)で示される化合物のアルカリ（土類)金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、 N— ォキシド体の溶媒和物も含まれる。

本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、 N—ォキシド、または溶媒和物に変換することができる。

[0066] 一般式 (I)で示される化合物は、 a―、 β—あるいは γ—シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭 50— 3362号、同 52— 31404号または同 61— 52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接ィ匕合物に変換することができる。シクロデキストリン包接ィ匕合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。

[0067] [本発明化合物の製造方法]

本発明に用いられる ΕΡ2ァゴニストは、例えば、欧州特許出願公開第 860430号明細書、特開 2000— 128858号公報、国際公開第 99/33794号パンフレット、欧州特許出願公開第 974580号明細書、国際公開第 95Z19964号パンフレット、国際公開第 98Z28264号パンフレット、国際公開第 99/19300号パンフレット、欧州特許出願公開第 0911321号明細書、国際公開第 98Z58911号パンフレット、米国特許第 5, 698, 598号明細書、米国特許第 6, 376, 533号明細書、国際公開第 20 05Z061492号パンフレットまたは国際公開第 2005Z080367号パンフレット等に記載された方法か、それに準じた方法または本明細書の実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。

[0068] 一般式（I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば Comprehensive Organ ic Transformations： A uuiae to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richar d C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)または国際公開第 03/74483号パンフレットに記載された方法力、それに準じた方法または本明細書の実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。

[0069] 一般式 (I A)で示される化合物は、一般式 (Π)

[化 26]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるカルボン酸誘導体と、 [化 27]

HO-R² (III)

(式中、 R²は前記と同じ意味を表わす。）で示されるアルコールを、下記のエステルイ匕反応に付すことによって製造することができる。

[0070] エステルイ匕反応は公知であり、例えば、（1)酸触媒存在下脱水縮合反応、（2)エステル交換反応等が挙げられる。

(1)酸触媒存在下脱水縮合反応

一般式 (I)で示される化合物は、例えば、一般式 (Π)で示されるカルボン酸誘導体を、有機溶媒 (一般式 (III)で示されるアルコールまたは該アルコールと他の有機溶媒との混合溶媒）中、酸 (無機酸 (例えば硫酸、塩酸等)、有機酸 (例えばパラトルェンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等）、またはルイス酸（例えば三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体等)）存在下、 0〜100°Cで反応させることにより製造することができる。

[0071] (2)エステル交換反応

一般式 (I)で示される化合物は、例えば、一般式 (Π)で示されるカルボン酸誘導体のメチルエステル等の単純なエステルを、一般式（III)で示されるアルコール溶媒中、酸 (無機酸 (例えば硫酸、塩酸等）、有機酸 (例えばパラトルエンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等）、またはルイス酸 (例えば三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体等)）、塩基 (例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、 t—ブトキシカリウム、ナトリゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）、またはチタンアルコキシド (例えばチタンテトライソプロボキシド等）の存在下、 0〜： L00°Cで反応させることにより製造することができる。

[0072] また、上記のエステル化反応以外にも、下記に記したエステルイ匕反応、例えば、（3 )酸ハライドを用いる方法、（4)混合酸無水物を用いる方法、（5)縮合剤を用いる方法等を用いることもできる。

[0073] これらの方法を以下に具体的に説明する。

(3)酸ノ、ライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤 (ォキザリルクロライド、チォニルクロライド等）と— 20°C〜還流温度で反応させ、得られた酸ノ、ライドを塩基 (ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、アルコールと有機溶媒 (クロロホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 0〜40°Cの温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒 (ジォキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液 (重曹水または水酸ィ匕ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと 0 〜40°Cで反応させることにより行なうこともできる。

[0074] (4)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基 (ピリジン、トリエチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、酸ノヽライド (ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド、メシルク口ライド等）、または酸誘導体 (クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等）と、 0〜40°C で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルコールと 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。

[0075] (5)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等 )中、または無溶媒で、塩基 (ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァ-リン、ジメチルァミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（1, 3 ジシクロへキシノレ力ノレポジイミド（DCC)、 1 -ェチル 3— [3 (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（EDC )、 1, 1，—カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、 2—クロ口— 1—メチルピリジ-ゥムヨウ素、 1—プロピノレホスホン酸環状無水物 (1— propanephosphonic acid cyclic anhydride 、 PPA)等）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール (HOBt)を用いるか用いないで、 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。

[0076] 一般式 (I 1)で示される化合物は、一般式 (II)で示される化合物の代わりに、一般式 (VI)

[化 28]

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物を、一般式 (III)で示される化合物の代わりに、一般式 (V)

[化 29]

HO-R¹⁰⁰ (V)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

で示される化合物を用いて上記エステルイ匕反応に付し、製造することができる。また、一般式 (I—A)で示される化合物は、一般式 (II)で示されるカルボン酸誘導体と、一般式 (VI) [化 30]

Q-R² (VI)

(式中、 Qはハロゲン原子を表わし、 R²は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、下記のエステルイ匕反応に付すことによつても製造することができる。

[0078] このエステルィヒ反応は公知であり、例えば一般式 (I)で示される化合物は、一般式

(II)で示されるカルボン酸誘導体と一般式 (IV)で示される化合物を有機溶媒 (例えばジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）中、塩基 (例えば炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、 t ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等)存在下、 0〜100°Cで反応させることにより製造することができる。

[0079] また、一般式 (I 1)で示される化合物も、一般式 (IV)で示される化合物と、一般式

(VII)

[化 31]

Q-R¹⁰⁰ (VII)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を用いて、上記と同様の反応に付し製造することができる。

[0080] 以上のエステル化反応は、アルゴンや窒素など不活性ガス存在下、非存在下どちらでち行なうことができる。

上記製造方法において、一般式 (II)または一般式 (IV)で示される化合物は、国際公開第 03Z74483号明細書に記載された方法または一部改変した方法によって製造することができる。

[0081] その他の試薬として用いる化合物は、それ自体公知である力、あるいは公知の方法、例は、 Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group P reparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)また ίま El mer J. Rauckman et. al., J. Org. Chem., vol.41, No.3, 1976, p564— 565等に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。

[0082] 本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい

[0083] [毒性]

一般式 (I)で示される化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。

[0084] [医薬品への適用]

EP2ァゴ-ストを含有してなる吸入用医薬組成物は、気管支拡張作用および抗炎症作用を有するので、呼吸器疾患、例えば、喘息、肺傷害 (例えば、急性肺傷害、慢性肺傷害等)、肺線維症、肺気腫、気管支炎 (例えば、急性気管支炎、慢性気管支炎等)、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または肺性高血圧症等の予防および Zまたは治療に有効である。また、 EP2ァゴニストの持続型プロドラッグを含有する吸入用医薬組成物は、目的の作用、例えば気管支拡張作用が持続し、かっ血圧降下作用を軽減した安全かつ有用な呼吸器疾患予防および

Zまたは治療剤となりうる。

[0085] 一般式 (I)で示される化合物を含有してなる吸入用医薬組成物は、 1)該化合物の治療効果の補完および Zまたは増強、 2)該化合物の動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは 3)該化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて

、併用剤として投与してもよい。

[0086] 一般式 (I)で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の剤を後に投与しても力まわず、それぞれの投与方法は同じでも異なって、てもよ、。

[0087] 該他の薬剤は、低分子化合物であってもよぐまた高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の剤と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間などにより適宜選択することができる。例えば、本発明の剤 1質量部に対し、他の薬剤を 0.0001〜： LOO質量部用いればよい。他の薬剤は、例えば以下に示す同種群および異種群力任意の 1種または 2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。また、一般式 (I)で示される化合物の治療効果を補完および Zまたは増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

[0088] 該他の薬剤としては、例えば、 4型ホスホジエステラーゼ阻害薬、ステロイド薬、 β 作動薬、ロイコトリェン受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン Α受容体拮抗薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、キサンチン誘導体

2

、抗コリン薬、サイト力イン阻害薬、プロスタグランジン類、フオルスコリン製剤、エラスターゼ阻害薬、メタ口プロテアーゼ阻害薬、去痰薬、抗生物質または免疫抑制薬等が挙げられる。

[0089] 4型ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト、 Bay 19 — 8004、 NIK— 616、口フルミラスト（BY— 217)、シパムフィリン（BRL— 61063)、ァチゾラム（CP— 80633)、 SCH— 351591、 YM— 976、 V—11294A、 PD— 16 8787、 D— 4396、 IC— 485等力挙げられる。

[0090] ステロイド薬としては、内服薬、注射薬としては、例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルド口コルチゾン、プレド-ゾロン、酢酸プレド-ゾロン、コハク酸プレド-ゾロンナトリゥム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリゥム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリァムシノロンァセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ノルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等、吸入剤としては、例えば、プロピオン酸べクロメタゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、ブデソ -ド、フル-ソリド、トリアムシノロン、 ST—1 26P、シクレソ -ド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレド-ゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。

[0091] β作動薬としては、例えば、臭化水素酸フエノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フオルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、ェピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸へキソプレナリンメシル、塩酸プロ力テロール、塩酸ッロブテロール、ッロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンプテロール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルアドリン、 AR— C68397 、レボサルブタモール、 KUR—1246、KUL— 7211、 AR—C89855、 S— 1319等が挙げられる。

[0092] ロイコトリェン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、 MCC— 847、 KCA— 757、 CS— 615、 YM— 158、 L— 740515、 CP— 195494、 LM— 1484、 RS— 635、 A— 93178、 S— 36 496、 BIIL- 284, ONO—4057等力挙げられる。

トロンボキサン A受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミト

2

ロバンカルシウム水和物、 KT 2— 962等が挙げられる。

メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラ-ラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レビリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ぺミロラストカリウム等が挙げられる。

[0093] 抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸ァゼラスチン、ォキサトミド、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、塩酸ェピナスチン、ァステミゾール、ェバスチン、塩酸セチリジン、べポタスチン、フエキソフエナジン、口ラタジン、デス口ラタジン、塩酸ォロパタジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 NIP— 530、モメタゾンフ口エート、ミゾラスチン、 BP— 294、アンドラスト、オーラノフィン、アタリバスチン等が挙げられる。

キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シノムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。

抗コリン薬としては、例えば、臭ィ匕ィプラト口ピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト口ピウム、レバトロペート（UK— 112166)等が挙げられる。

[0094] サイト力イン阻害薬としては、例えばトシル酸スブラタスト等が挙げられる。

エラスターゼ阻害薬としては、例えば、シベレスタツト、 ONO— 6818、 MR— 889、 PBI— 1101、 EPI— HNE— 4、 R— 665等が挙げられる。

去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムへキシン、カルボシスティン、塩酸アンブロキノール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシスティン塩酸塩、ァセチルシスティン、塩酸 L ェチルシスティン、チロキサポール等が挙げられる。

[0095] 抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロぺネム三水和物、硫酸ネチノレマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、 PA— 1806、 IB— 367、トブラマイシン、 PA— 1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシル等が挙げられる。吸入の抗生剤としては、例えば、 PA— 1806、 IB— 367、トブラマイシン、 PA— 1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシル等が挙げられる。

免疫抑制薬としては、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ァザチォプリン、メトトレキサート、シクロホスフアミド等が挙げられる。

[0096] また、一般式 (I)で示される化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Z または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

[0097] 本発明の吸入用医薬組成物は、一般式 (I)で示される化合物に、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤または配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することによって製造することができる。

本発明の吸入用医薬組成物は、用量低減および副作用軽減のため、気管支、または気管、肺などの気管周辺組織で特異的に作用することが好ましい。

[0098] 投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、 1回につき、 lngから lOOmgの範囲で、 1日 1回から数回吸入 (経肺または経気道)投与される。

もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少な、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。

[0099] 本発明の吸入用医薬組成物の剤型としては、吸入剤、例えばエアゾール剤、吸入用粉末剤、吸入用液剤（例えば、吸入用溶液、吸入用懸濁剤等）、またはカプセル状吸入剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であつてもよい。これらの吸入剤は適当な吸入容器を用、て適用することができ、例えば、吸入用液剤を投与する際には、噴霧器 (アトマイザ一、ネブライザ一)等を、吸入用粉末剤を投与する際には粉末薬剤用吸入投与器等を使用することができる。

[0100] これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、一般式 (I)で示される化合物を粉末または液状にして、吸入噴射剤および Zまたは担体中に配合し、適当な吸入容器に充填することにより製造される。一般式 (I)で示される化合物を粉末ィ匕する場合、常法に従って粉末化される。例えば、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシゥム等とともに微粉末にし、均一な混合物にするか、造粒して粉末剤を調製する。また、一般式 (I)で示される化合物を液状化する場合、例えば該化合物を水、生理食塩液または有機溶剤等の液状担体に溶解すればよい。噴射剤としては、従来公知の噴射剤、例えば、代替フロン、液ィ匕ガス噴射剤（例えば、フッ化炭化水素、液化石油、ジェチルエーテル、ジメチルエーテル等）、圧縮ガス (例えば、可溶性ガス (例えば

、炭酸ガス、亜酸ィ匕窒素ガス等）、不溶性ガス (例えば、窒素ガス等)等が用いられる

[0101] 吸入剤には、さらに、必要に応じて添加剤を適宜配合してもよい。添加剤としては、一般に使用されている添加剤であれば何でもよぐ例えば、固形賦形剤（例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット、マルトース、セルロース等）、液状賦形剤（例えば、プロピレングリコール等）、結合剤（デンプン、デキストリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、ポリエチレングリコール、白糖等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケィ酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等）、矯味剤（例えば、クェン酸、メントール、グリチルリチンアンモ-ゥム塩、グリシン、オレンジ粉末等）、保存剤 (例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、安定化剤（例えば、クェン酸、クェン酸ナトリウム等）、懸濁化剤または乳化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビュルアルコール、レシチン、トリオレイン酸ソルビタン等）、分散剤（例えば、界面活性剤等)、溶剤 (例えば、水等)、等張化剤 (例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、 pH調節剤 (例えば、塩酸、硫酸等)可溶化剤 (例えば、エタノール等）、防腐剤 (塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等)、着色剤、緩衝化剤 (リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、増粘剤 (カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等が用いられる。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤、着色剤、緩衝化剤、等張化剤、増粘剤、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。また、例えば吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤、結合剤、賦形剤、着色剤、防腐剤、吸収促進剤 (胆汁酸塩、キトサン等)などを必要に応じて適宜選択して調製される。

さらに、一般式 (I)で示される化合物を徐放性とするため、吸入剤においては生体内分解性重合物を含有していてもよい。生体内分解性重合物とは、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンォキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、これらは 1種類またはそれ以上混合して使用することができる。また、卵黄レシチン等のリン脂質、キトサン等を用いてもよい。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、ポリ乳酸、ポリダリコール酸、ポリクェン酸、ポリリンゴ酸および乳酸ーグリコール酸共重合体が挙げられ、これらは 1種類またはそれ以上混合して使用することができる。その他に、ポリ a シァノアクリル酸エステル、ポリ j8—ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンォキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリ γ —べンジルー L—グルタミン酸およびポリ Lーァラニンの 1 種類またはそれ以上混合も使用することができる。好ましくは、ポリ乳酸、ポリダルコール酸または乳酸ーグリコール酸共重合体であり、より好ましくは、乳酸ーグリコール酸共重合体である。また、乳酸ーグリコール酸共重合体等の生体内分解性重合物を用いて薬物を封入したマイクロスフェアやナノスフエアを調製してもよ、。

実施例

[0103] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されているカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。

NMRデータは特に記載しない限り、 NMRのデータである。

NMRの箇所に示されているカツコ内は測定に使用した溶媒を示す。

[0104] 本明細書中に用いたィ匕合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development I nc.社製）または ACD/Nameバッチ（登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc .社製)を用いるカゝ、または、 IUPAC命名法に準じて命名したものである。例えば、 [化 32]

で示される化合物は、ゥンデシル 2- [ (2- { (2R) - 2- [ (3, 5 ジクロロフエノキシ）メチル] 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル)スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレートと命名された。

実施例で原料物質として用いたカルボン酸誘導体は国際公開第 03Z74483号に記載されている。例えば、 2- [ (2- { (2R) - 2- [ (3, 5 ジクロロフエノキシ)メチル ]— 5—ォキソピロリジン— 1—ィル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボン酸は国際公開第 03Z74483号の実施例 6 (32)で製造したィ匕合物である。

[0106] 実施例 1： 5— [ (1Z)— 1 ヘプテン 1 ィル] 2 メチルフエノール

n キシノレホスホニゥムブロマイド（1.07 g)のテトラヒドロフラン（10 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でカリウム t ブトキシド (336 mg)をカ卩えて 30分撹拌した。反応溶液を氷冷した後、 3 ヒドロキシ— 4—メチルベンズアルデヒド（136 mg)を加えて、室温で 1. 5時間撹拌した。この反応溶液を t ブチルメチルエーテルで希釈し、希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 4)で精製することにより、下記物性値を有する標題ィ匕合物（180 mg)を得た。

TLC :Rf 0.63 (酢酸ェチル：へキサン = 1 :4)。

[0107] 実施例 2： 5 へプチルー 2 メチルフエノール

実施例 1で製造したィ匕合物（180 mg)のエタノール (5 mL)溶液に白金炭素（10 mg) を加え、水素雰囲気下、 60°Cで 7時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、セライト（商品名）に通してろ過し、クロ口ホルムで洗浄した。ろ液を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（181 mg)を得た。

TLC :Rf 0.62 (酢酸ェチル：へキサン = 1 :4)。

[0108] 実施例 3：ブチル 2— { [ 2—（（ 2R)— 2 { [ (メチルスルホ -ル）ォキシ]メチル } 5 —ォキソ— 1—ピロリジ -ル）ェチル]チォ } 1 , 3 チアゾール 4 カルボキシレート

ブチル 2— { [2— ( (2R) - 2- (ヒドロキシメチル）—5—ォキソ—1—ピロリジ -ル] ェチル }チォ）—1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（100 mg;国際公開第 03 Z74483号の参考例 19に記載されたィ匕合物）とトリエチルァミン（0.070 mL)の無水テトラヒドロフラン (3 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却し、メタンスルホユルク口ライド (0.026 mL)をカ卩えて 30分撹拌した。懸濁液を t—ブチルメチルエーテルで希釈し、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題ィ匕合物（122 m g)を得た。

TLC :Rf 0.45 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1)。 [0109] 実施例 4:ブチル 2— {[2— ((2R))— 2— [(5 へプチルー 2—メチルフエノキシ)メチル] 5 ォキソ 1 ピロリジ -ル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボキシレート

[化 33]

実施例 2で製造した化合物 (31 mg)と実施例 3で製造したィ匕合物 (43 mg)の無水ジメチルホルムアミド (2 mL)溶液に、炭酸セシウム（65 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、 60°Cで一晩撹拌した。反応溶液を t—ブチルメチルエーテルで希釈し、希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 :4→1： 1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物 (34 mg)を得た。

TLC:Rf 0.81 (酢酸ェチル：へキサン =1:1)。

[0110] 実施例 5:2— [(2— {(2R)— 2— [(5 ヘプチル 2 メチルフエノキシ）メチル]― 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4 カルボン酸

[化 34]

実施例 4で製造した化合物（34 mg)のメタノール（1 mL)ーテトラヒドロフラン (2mL) 溶液に、 2N水酸化ナトリウム水溶液（1 mL)を室温で加え、 2時間撹拌した。反応溶液を 1N塩酸で酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（28 mg)を得た。

TLC:Rf 0.36 (クロ口ホルム：メタノール =9:1);

NMR (CDC1 )： δ 0.78 - 0.95 (m, 3 H), 1.19 - 1.40 (m, 8 H), 1.47 - 1.67 (m, 2 H),

3

1.89 - 2.05 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.17 - 2.38 (m, J=20.22, 8.14 Hz, 1 H), 2.37 -

2.72 (m, 4 H), 3.15 - 3.33 (m, 1 H), 3.42 - 3.61 (m, J=13.17, 5.12 Hz, 1 H), 3.75 -

3.87 (m, 1 H), 3.87 - 4.05 (m, 2 H), 4.05 - 4.22 (m, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 6.72 (d, J=

7.50 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=7.50 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H)。

[0111] 実施例 5(1)〜（5)

実施例 2で製造したィ匕合物の代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、実施例 4→実施例 5と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。

[0112] 実施例 5(1) :2— [(2— {(2R)— 2— [(4 ヘプチル— 2, 6 ジメチルフエノキシ)メチル ]ー5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー

4一力ノレボン酸

TLC:Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール =9:1);

NMR (CDC1 )： δ 0.81 - 0.95 (m, 3 H), 1.17 - 1.39 (m, 8 H), 1.43 - 1.65 (m, 1 H),

3

1.83 - 2.07 (m, 2 H), 2.13 - 2.31 (m, 7 H), 2.31 - 2.68 (m, 4 H), 3.37 - 3.56 (m, 2 H), 3.59 - 3.80 (m, 2 H), 3.82 - 3.97 (m, 1 H), 4.01 - 4.30 (m, 2 H), 6.81 (s, 2 H), 8.08 (s, 1 H)。

[0113] 実施例 5(2):2—[(2—{(2R)—2—[(4 クロロー 2 ヘプチルフエノキシ)メチル] — 5 ォキソ 1 ピロリジニル }ェチル）スルファニル] 1, 3 チアゾール 4 力ルボン酸

TLC:Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール =9:1);

NMR (CDC1 )： δ 0.79 - 0.95 (m, 3 H), 1.14 - 1.39 (m, 8 H), 1.42 - 1.63 (m, 2 H),

3

1.87 - 2.05 (m, 1 H), 2.17 - 2.35 (m, 1 H), 2.36 - 2.69 (m, 4 H), 3.13 - 3.33 (m, 1 H), 3.38 - 3.56 (m, 1 H), 3.62 - 3.82 (m, 1 H), 3.83 - 4.03 (m, 2 H), 4.03 - 4.22 ( m, 2 H), 6.66 - 6.81 (m, 1 H), 7.03 - 7.17 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H)。

[0114] 実施例 5(3):2—[(2—{(2R)—2—[(3 クロロー 4 ヘプチルフエノキシ)メチル] 4—

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• (ΐ： 6 = Λ^ ^ ： 82 JH:01

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81?

9.C6T0/S00Zdf/X3d [化 35]

2-[(2-{ (2R)— 2— [ (3, 5 ジクロロフエノキシ)メチル ]—5—ォキソピロリジン 1ーィル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸（102 mg;国際公開第03 74483号の実施例6(32)に記載されたィ匕合物）と 1—プロモウンデカン（106 mg)の無水ジメチルホルムアミド溶液（5 mL)に、炭酸セシウム（147 mg, 0.45 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、 60°Cで 3時間撹拌した。反応溶液を tーブチルメチルェ一テルで希釈し、希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:4→1:1)で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（131 mg)を得た。 TLC:Rf 0.46 (酢酸ェチル：へキサン =1:1);

NMR (CDC1 )： δ 0.83 - 0.93 (m, 3 H), 1.16 - 1.47 (m, 16 H), 1.68 - 1.82 (m, 2 H)

3

, 1.98 - 2.13 (m, 1 H), 2.15 - 2.31 (m, 1 H), 2.32 - 2.47 (m, 1 H), 2.49 - 2.65 (m, 1 H), 3.20 - 3.34 (m, 1 H), 3.40 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 3.68 (m, 1 H), 3.76 - 3.92 (m, 1 H), 4.00 (dd, J=10.43, 3.29 Hz, 1 H), 4.07 - 4.18 (m, 1 H), 4.25 - 4.40 (m, 2 H), 4.68 (dd, J=10.34, 3.02 Hz, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 2 H), 6.91 - 6.95 (m, 1 H), 7. 97 (s, 1 H)。

[0118] 実施例 6(1)〜（3)

2-[(2-{ (2R)— 2— [ (3, 5 ジクロロフエノキシ)メチル ]—5—ォキソピロリジン 1ーィル }ェチル）チォ] 1 , 3 チアゾール 4 カルボン酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、 1ーブロモウンデカンの代わりに相当する臭化物またはヨウ化物を用いて、実施例 6と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。

[0119] 実施例 6(1) :10 フエ-ルデシル 2— [(2— {(2R)— 2— [(3, 5 ジクロロフエノ {Λ(^{ ^ Λ((ν {Λ(^Ο) Λ(^ -^ } ) -ζ- -z-mm^ iZZ

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OS

9.C6T0/S00Zdf/X3d 5 ォキソー1 ピロリジ -ル]ェチル }チォ）—1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸

2- (2- ( (2R) - 2- (t—ブチルジメチルシリルォキシメチル）—5—ォキソピロリジン 1 ィル）ェチルチオ） 1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸ェチルエステル（ 240 mg;国際公開第 03Z74483号の参考例 17に記載されたィ匕合物）のテトラヒドロフラン (4 mL) メタノール (2 mL)溶液に、 2N水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL)を室温で加え、 1時間撹拌した。反応溶液に希塩酸を加えて酸性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物（240 mg)を得た。

TLC :Rf 0.10 (クロロホノレム：メタノーノレ =9 : 1)。

[0123] 実施例 8 : 10—フエ-ルデシル 2—({2—[ (2R)—2—({ [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }メチル）—5—ォキソ—1—ピロリジ -ル]ェチル }チォ）—1, 3 チアゾール 4 カルボキシレート

実施例 7で製造した化合物（240 mg)と 10 ョードデシルベンゼン（261 mg)の無水ジメチルホルムアミド（5 mL)溶液に、炭酸セシウム（315 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、 50°Cで一晩撹拌した。反応溶液を tert—ブトキシメチルで希釈し、希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題化合物 (430 mg)を得た。

TLC :Rf 0.87 (酢酸ェチル)。

[0124] 実施例 9 : 10 フエ-ルデシル 2- ({2- [ (2R) - 2- (ヒドロキシメチル） 5—ォキソ 1 ピロリジ -ル]ェチル }チォ）—1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート実施例 8で製造したィ匕合物 (430 mg)のテトラヒドロフラン (3 mL)溶液に、テトラプチルアンモ -ゥムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（1.0 M, 1.1 mL)を室温でカ卩えて、 1持間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1→1： 0)で精製することにより、下記物性値を有する標題ィ匕合物（195 mg)を得た。

TLC :Rf 0.28 (酢酸ェチル) _n [0125] 実施例 10 :10 フエ-ルデシル 2— ({2— [(2R)— 2 ホルミル一 5—ォキソ 1 ピロリジ -ル]ェチル }チォ）—1, 3—チアゾールー 4 カルボキシレート実施例 9で製造したィ匕合物（195 mg)とジイソプロピルェチルァミン (0.39 mL)の酢酸ェチル（2 mL) ジメチルスルホキシド（1 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下 0°Cに冷却し、三酸化硫黄ピリジン錯体（180 mg)を加えて 1時間撹拌した。反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、下記物性値を有する標題ィ匕合物 (200 mg)を得た。

TLC:Rf 0.50 (酢酸ェチル:メタノール =19:1)。

[0126] 実施例 11 :10—フエ-ルデシル 2—[(2—{(2R)—2 [(ヘプチルァミノ）メチル] — 5 ォキソ 1 ピロリジニル }ェチル）スルファニル] 1, 3 チアゾール 4 力ルボキシレート'塩酸塩

[化 36]

•HCI

実施例 10で製造したィ匕合物（200 mg)のジクロロメタン (4 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でヘプチルァミン (0.11 mL)をカ卩えて 1時間撹拌した。反応溶液に水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム（159 mg)を加えて、 2時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム :メタノール=100:1→30:1)で精製した。得られた油状物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩ィ匕水素—酢酸ェチル溶液 (0.1 mL)を加え、濃縮し、下記物性値を有する本発明化合物（195 mg)を得た。

TLC:Rf 0.55 (クロロホノレム：メタノーノレ = 9:1);

NMR (CD OD)： δ 0.85 - 0.97 (m, 3 H), 1.23 - 1.50 (m, 20 H), 1.59 (s, 2 H), 1.67 - 1.84 (m, 4 H), 1.98 (d, J=16.28 Hz, 1 H), 2.23 - 2.51 (m, 3 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 3.03 - 3.23 (m, J=7.68 Hz, 4 H), 3.44 - 3.58 (m, J=9.70 Hz, 2 H), 3.60 - 3.71 ( m, 1 H), 3.76 - 3.91 (m, J=7.87 Hz, 1 H), 4.10 - 4.22 (m, 1 H), 4.32 (t, J=6.68 Hz, 2 H), 7.01 - 7.42 (m, 5 H), 8.29 (s, 1 H)。

[0127] 実施例 11(1):ゥンデシル 2— [(2— {(2R)— 2— [(ヘプチルァミノ)メチル ]—5— ォキソ—1—ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾール—4—カルボキシレート塩酸塩

10 ョードデシルベンゼンの代わりに 1ーブロモウンデカンを用いて、実施例 8→ 実施例 9→実施例 10→実施例 11と同様の操作に付し、下記物性値を有する本発明化合物を得た。

TLC:Rf 0.19 (クロロホノレム：メタノーノレ =9:1);

NMR (CD OD)： δ 0.82 - 0.99 (m, 6 H), 1.22 - 1.50 (m, 24 H), 1.68 - 1.85 (m, 4

3

H), 1.87 - 2.05 (m, 1 H), 2.22 - 2.54 (m, 3 H), 3.02 - 3.28 (m, 4 H), 3.43 - 3.61 (m , 2 H), 3.67 (dd, J=12.81, 2.93 Hz, 1 H), 3.76 - 3.95 (m, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 4.28 - 4.39 (m, 2 H), 8.16 - 8.42 (m, 1 H)。

[0128] 実施例 12(1)〜（3)

2-[(2-{ (2R)— 2— [ (3, 5 ジクロロフエノキシ)メチル ]—5—ォキソピロリジン 1ーィル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボン酸またはその代わりに 2-[(2-{ (2R)— 2— [ (1E)— 1—ノネ-ル]— 5—ォキソ 1—ピロリジ-ル}ェチル）スルファ -ル] 1, 3 チアゾール—4—カルボン酸を用いて、 1—ブロモウンデカンの代わりに相当する臭化物またはヨウ化物を用いて、実施例 6と同様の操作に付し、以下の本発明化合物を得た。

[0129] 実施例 12(1) :10 フエ-ルデシル 2— [(2— {(2R)— 2— [(IE)— 1—ノネ-ル] — 5 ォキソ 1 ピロリジニル }ェチル）スルファニル] 1, 3 チアゾール 4 力ノレボキシレート

TLC:Rf 0.49 (へキサン：酢酸ェチル =1:1);

NMR (CDC1 )： δ 0.88 (t, J=6.60 Hz, 3 H) 1.16 - 1.46 (m, 21 H) 1.54 - 1.82 (m, 6

3

H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 2.12 - 2.46 (m, 3 H) 2.60 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 3.24 - 3.36 ( m, 1 H) 3.37 - 3.52 (m, 2 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 4.09 - 4.19 (m, 1 H) 4.32 (t, J=6. 90 Hz, 2 H) 5.16 - 5.27 (ddt, J=15.20, 9.00, 1.50 Hz, 1 H) 5.66 (dt, J=15.20, 6.80 Hz, 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 8.00 (s, 1 H)。

[0130] 実施例 12 (2) : 2— (デカノィルォキシ）ェチル 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (3, 5 ジクロロフエノキシ）メチル ]—5—ォキソ 1—ピロリジ-ル}ェチル）スルファ -ル]— 1, 3 チアゾール 4 カルボキシレート

TLC :Rf 0.20 (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) ;

NMR (CDC1 )： δ 0.82 - 0.92 (m, 3 H) 1.17 - 1.37 (m, 12 H) 1.54 - 1.68 (m, 2 H)

3

1.99 - 2.14 (m, 1 H) 2.15 - 2.28 (m, 1 H) 2.32 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 2.36 - 2.47 (m, 1 H) 2.50 - 2.66 (m, 1 H) 3.19 - 3.32 (m, 1 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 3.54 - 3.68 (m, 1 H) 3.77 - 3.90 (m, 1 H) 4.00 (dd, J=10.34, 3.20 Hz, 1 H) 4.06 - 4.16 (m, 1 H) 4.3 3 - 4.48 (m, 2 H) 4.52 (q, J=4.45 Hz, 2 H) 4.68 (dd, J=10.25, 2.93 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=1.83 Hz, 2 H) 6.92 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H)。

[0131] 実施例 12 (3) : 10 ヒドロキシデシル 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (3, 5 ジクロロフエノキシ)メチル] - 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル)スルファ -ル] 1, 3 チアゾール 4 カルボキシレート

TLC :Rf 0.32 (酢酸ェチル)；

NMR (CDC1 )： δ 1.22 - 1.46 (m, 16 H) 1.69 - 1.83 (m, 2 H) 1.94 - 2.15 (m, 1 H)

3

2.15 - 2.47 (m, 2 H) 2.48 - 2.68 (m, 1 H) 3.19 - 3.35 (m, 1 H) 3.35 - 3.55 (m, 1 H) 3.64 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.77 - 3.94 (m, 1 H) 4.01 (dd, J=10.43, 3.11 Hz, 1 H) 4.0 8 - 4.20 (m, 1 H) 4.27 - 4.40 (m, 2 H) 4.68 (dd, J=10.25, 3.11 Hz, 1 H) 6.87 (d, J= 1.83 Hz, 2 H) 6.93 (t, J=1.74 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H)。

[0132] [生物学的実施例]

( 1)ヒスタミン惹起モルモット気道収縮反応に対する静脈内または吸入投与での抑制作用と降圧作用

ペントバルビタールナトリウム（75 mg/kg、 i.p.)で麻酔したモルモットにガラミン（10 m g/kg、 i.v.)を処置し、人工呼吸管理下で実験を行った。気道収縮惹起物質としてヒスタミン（10 μ g/kg、 i.v.)を使用し、気道収縮反応は、 Konzett & Roessler法（Konzett H、 Roessler R. Versuchsanordnung zu untersuchungen an der Bronchiaト匪 skulatu r. Arch Exp Pathol Pharmacol 1940;195:71-74)により測定した。また、同時に血圧も測定した。被験物質は静脈内または吸入投与 (超音波ネブライザ一を用いて被験物質または生理食塩液を霧化し、人工呼吸器にて気管内に直接 5分間吸入)とした。気道収縮抑制率 (％)は、被験物質投与前または生理食塩液投与群のヒスタミン惹起気道収縮を 0%抑制として算出した。血圧降下量 (mmHg)は拡張期血圧の降下量で示した。結果を図 1に示す。本発明の吸入用医薬組成物である 2—[ (2—{ (2R) - 2- [ (1Ε, 4S) -4- (l -ェチルシクロブチル） 4 ヒドロキシブタ 1 ェ-ル ] 5 ォキソピロリジン 1ーィル }ェチル)スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー 4 —カルボン酸（国際公開第 03Z74483号の実施例 2に記載されたィ匕合物；以下、化合物 Aと略す。）、 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (3, 5 ジクロロフヱノキシ)メチル ]—5— ォキソピロリジン 1 ィル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボン酸（国際公開第03 74483号の実施例6 (32)に記載された化合物；以下、化合物 Bと略す。） 2— { [2— ( (2R)— 2— { [2 クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フヱノキシ]メチル } 5 ォキソピロリジン— 1 ィル）ェチル]スルファ-ル } 1 , 3 チアゾール - 4 —カルボン酸（国際公開第03 74483号の実施例6 (66)に記載された化合物；以下、化合物 Cと略す。）、 2— { [2— ( (5R)—2—ォキソ—5— { [3- (トリフルォロメトキシ）フエノキシ]メチル }ピロリジン 1 ィル）ェチル]スルファ-ル } 1, 3 チアゾール— 4—カルボン酸（国際公開第 03Z74483号の実施例 6 (74)に記載されたィ匕合物；以下、化合物 Dと略す。）は、吸入投与することにより静脈内投与と比較して気道収縮抑制作用と降圧作用との乖離幅が拡大した。これより、本発明の吸入用医薬組成物は気道収縮抑制作用を有し、かっ血圧降下作用が小さいことが示された。

(2)メタコリン惹起モルモット気道収縮反応に対する本発明化合物の気管内投与での作用

GOI (笑気：酸素 = 3： 1、 3%イソフルラン)で麻酔したモルモットに被験物質を気管内投与用ゾンデを用いて気管内投与した。一定時間後、モルモットをペントバルビタールナトリウム（50 mg/kg、 i.p.)で麻酔し、ガラミン（10 mg/kg、 i.v.)を処置して人工呼吸管理下で気道収縮反応を測定した。気道収縮惹起物質としてメタコリン (10 g/kg、 i. v.)を使用し、気道収縮反応は Konzett & Roessler法により測定した。モルモットの気管に挿入した力-ユーレの上部に取り付けた三方活栓を閉塞して得られる気道反応を 100%として、気道収縮率（％ of maximum)を算出した。結果を図 2〜5に示す。力ルポキシル基を有する EP2ァゴニストである化合物 Bは気管支拡張作用を有するが、投与後 3時間程度で作用効果がなくなった。一方、化合物 Bのブチルエステル体であるブチル 2- [ (2- { (2R) - 2- [ (3, 5—ジクロロフエノキシ）メチル ]—5—ォキソピロリジン 1ーィル }ェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 カルボキシレート（国際公開第03 74483号の実施例5 (32)に記載された化合物；以下、化合物 Eと略す。）は、化合物 Bより作用持続時間が延長した。また、さらに長鎖のエステルであるゥンデシル 2- [ (2- { (2R) - 2- [ (3, 5—ジクロロフエノキシ)メチル ]—5—ォキソピロリジン— 1—ィル }ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾール—4—カルボキシレート（実施例 6記載の化合物；以下、化合物 Fと略す。）または 10 フエニルデシル 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (3, 5 ジクロロフエノキシ)メチル ]—5—ォキソピロリジン 1ーィル }ェチル）スルファ -ル] 1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート（実施例 6 (1)記載の化合物；以下、化合物 Gと略す。）は、化合物 Fと比較してさらに作用が持続した。これより、脂溶性の高い吸入用医薬組成物の方が、作用時間が持続することが示された。

(3) EP2ァゴ-スト持続型プロドラッグの気管支拡張作用および降圧作用

ペントバルビタールナトリウム（50 mg/kg、 i.p.)で麻酔したモルモットにガラミン（10 m g/kg、 i.v.)を処置し、人工呼吸管理下で実験を行った。気道収縮惹起物質としてメタコリン（10 /z g/kg、 i.v.)を使用し、気道収縮反応は Konzett & Roessler法により測定した。化合物 Bは当モル量の水酸ィ匕ナトリウムにて溶解した後、生理食塩液で希釈した。化合物 Fは、 2%エタノール ZlO%Tween80Z生理食塩液に懸濁し、被験物質を調製した。被験物質は気管内投与用ゾンデを用いて気管内投与した。被験物質投与後、血圧を 12.5分間、気道収縮反応を 3時間それぞれ測定した。気道収縮率（ %)は、モルモットの気管に挿入した力-ユーレの上部に取り付けた三方活栓を閉塞して得られる気道反応を 100%収縮として算出した。血圧降下量 (mmHg)は被験物質投与前の血圧を基準に示した。結果を図 6〜9に示す。化合物 Bのゥンデシルエステル体である化合物 Fは、化合物 Bと比較して、血圧を変化させず、気管支拡張作用も持続した。これより、持続型プロドラッグは、主作用である気管支拡張作用が長時間持続し、さらに血圧降下作用を軽減できることが示された。

[0135] [製剤例]

本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。

製剤例 1 :

以下の各成分を混合して吸入用溶液を得た。

'化合物 F (ゥンデシル 2- [ (2- { (2R) - 2- [ (3, 5—ジクロロフエノキシ)メチル] — 5—ォキソピロリジン— 1—ィル }ェチル）スルファ -ル]— 1, 3—チアゾール— 4— 力ノレボキシレート） (40mg)

•精製水（lOOOmL)

[0136] 製剤例 2 :

化合物 F 5. 6gおよびマルトース 400gを蒸留水に溶解した後、リン酸水素 2ナトリゥム 12水和物 20gをカ卩え、蒸留水にて全量を 4000mLとした。常法により凍結乾燥し、粉砕して、吸入用粉末剤を得た。

産業上の利用可能性

[0137] EP2ァゴ-ストの持続型プロドラッグを含有してなる吸入用医薬組成物は、局所で持続的な気管支拡張作用および抗炎症作用を発揮する。したがって、 EP2ァゴニストの持続プロドラッグを含有してなる吸入用医薬組成物は降圧等の全身作用を回避した安全な呼吸器疾患 (例えば、喘息、肺傷害 (例えば、急性肺傷害、慢性肺傷害等)、肺線維症、肺気腫、気管支炎 (例えば、急性気管支炎、慢性気管支炎等)、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または肺性高血圧症等)の予防および Zまたは治療剤として大変有用である。

図面の簡単な説明

[0138] [図 1]本発明医薬組成物の静脈内または吸入投与における気道収縮抑制作用および血圧降下作用を示す。

[図 2]化合物 Bの気道収縮抑制作用および作用持続時間を示す。

[図 3]化合物 Eの気道収縮抑制作用および作用持続時間を示す。 [図 4]化合物 Fの気道収縮抑制作用および作用持続時間を示す。圆 5]化合物 Gの気道収縮抑制作用および作用持続時間を示す。

[図 6]化合物 Bによる血圧変化を示す。

圆 7]化合物 Bの気道収縮抑制作用および作用持続時間を示す。

[図 8]化合物 Fによる血圧変化を示す。

圆 9]化合物 Fの気道収縮抑制作用および作用持続時間を示す。

Claims

請求の範囲

[1] EP2ァゴ-ストを含有してなる吸入用医薬組成物。

[2] EP2ァゴ-ストが持続型プロドラッグである請求項 1記載の医薬組成物。

[3] さらに、血圧降下作用が軽減されたプロドラッグである請求項 2記載の医薬組成物

[4] プロドラッグが長鎖脂肪族アルコールのエステルまたは長鎖脂肪族ァミンのアミドである請求項 2記載の医薬組成物。

[5] EP2ァゴ-ストが一般式 (I)

[化 1]

2

2) O 基、または（3)—S 基を表わし、 Aは A¹または A²を表わし、 A¹は、 (1) 1 〜2個の Cl〜4アルキル基で置換されて!、てもよ!/、直鎖の C2〜8アルキレン基、（2) 1〜2個の Cl〜4アルキル基で置換されて!、てもよ!/、直鎖の C2〜87ルケ-レン基、または（3) 1〜2個の Cl〜4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C2〜8アルキ二レン基を表わし、 A²は— G¹— G²— G³—基を表わし、 G¹は、（1) 1〜2個の。1〜4 アルキル基で置換されていてもよい直鎖の Cl〜4アルキレン基、（2) 1〜2個の Cl〜 4アルキル基で置換されていてもよい直鎖の C2〜47ルケ-レン基、または（3) 1〜2 個の Cl〜4アルキル基で置換されて!、てもよ!/、直鎖の C2〜4アルキ-レン基を表わし、 G²は、（1)— Y—基、（2)—環 1—基、（3)— Y—環 1—基、（4)—環 1— Y—基、または（5)— Y— Cl〜4アルキレン—環 1—基を表わし、 Yは、（1)— S 基、（2)— SO 基、 (3) -SO—基、 (4) O 基、または（5)— NR¹ 基を表わし、 R¹は、 (1

2

2 2

2

CONR⁸OR⁹基、（12)— CO— (NH アミノ酸残基— CO) —OH基、（13)— O— ( CO—アミノ酸残基—NH) —H基、（14)—OCO—R^1C)基、（15)—COO—zi—Z² m

Z³基、または（16)

[化 2]

2

[化 3]

2

ルァミノ基、または（12)ァミノカルボ二ル基を表わし、 R¹²は、（1)水素原子、 (2) C1 〜10アルキル基、または（3) C2〜10ァシル基を表わし、 U³は、（1) C1〜10アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、 Cl〜10アルコキシ基、 Cl〜10アルキルチオ基、および NR¹³R^M基力選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい Cl〜8アルキル基、（2) C1〜10アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、 Cl〜10アルコキシ基、 C1 〜： L0アルキルチオ基、および— NR¹³R¹⁴基力も選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい C2〜8アルケ-ル基、（3) C1〜10アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、 Cl〜10アルコキシ基、 Cl〜10アルキルチオ基、および— NR¹³R¹⁴基から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい C2〜8アルキ-ル基、（4)環 4基で置換された Cl〜8アルキル基、または（5)環 4基を表わし、 R¹³および R¹⁴は、それぞれ独立して、（1)水素原子、または（2) C1〜10アルキル基を表わし、環 1、環 2、環 3、および環 4は、それぞれ独立して、 1〜5個の Rで置換されていてもよぐ Rは、（1) C1 〜10アルキル基、（2) C2〜 10アルケ-ル基、（3) C2〜10アルキ-ル基、（4) C1〜 10アルコキシ基、（5) Cl〜 10アルキルチオ基、（6)ハロゲン原子、（7)水酸基、 (8) ニトロ基、（9)— NR¹⁵R¹⁶基、（10)じ1〜10ァルコキシ基で置換されたじ1〜10ァルキル基、（11) 1〜3個のハロゲン原子で置換されたじ1〜10ァルキル基、（12) 1〜3 個のハロゲン原子で置換された C 1〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜 10アルキル基、（13)— NR¹⁵R¹⁶基で置換された C1〜： L0アルキル基、（14)環 5基、（15)— O 一環 5基、（16)環 5基で置換された Cl〜10アルキル基、（17)環 5基で置換された C2〜10アルケ-ル基、（18)環 5基で置換された C2〜10アルキ-ル基、（19)環 5 基で置換された Cl〜10アルコキシ基、（20)— O—環 5基で置換された Cl〜10ァルキル基、（21)— COOR¹⁷基、（22) 1〜4個のハロゲン原子で置換されたじ1〜10 アルコキシ基、（23)ホルミル基、（24)ヒドロキシ基で置換された Cl〜10アルキル基、または（25) C2〜10ァシル基を表わし、 R¹⁵、 R¹⁶、および R¹⁷は、それぞれ独立して、（1)水素原子、または（2) C1〜： L0アルキル基を表わし、環 5は、下記（1)〜（9)から選択される 1〜3個の置換基で置換されていてもよく；（1) C1〜： L0アルキル基、（2) C2〜10アルケ-ル基、（3) C2〜10アルキ-ル基、（4) C1〜10アルコキシ基、（5) Cl〜10アルコキシ基で置換された Cl〜10アルキル基、（6)ハロゲン原子、（7)水酸基、（8) 1〜3個のハロゲン原子で置換されたじ1〜10ァルキル基、（9) 1〜3個のハロゲン原子で置換された C 1〜 10アルコキシ基で置換された C 1〜 10アルキル基；環 1、環 2、環 3、環 4、および環 5は、各々独立して（1)環状炭化水素、または（2)複素環を表わし、

[化 4] は一重結合または二重結合を表わし、

[化 5]

は α 配置、 β 配置またはそれらの混合物であることを表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物である請求項 1 記載の医薬組成物。

一般式 (I)で示される化合物が、一般式 (I Α)

[化 6]

2

たは NR¹—基を表わし、その他の記号は請求項 5記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物である請求項 5記載の医薬組成物。

[7] R²が置換基を有して、てもよ、C7〜20の脂肪族炭化水素基である請求項 5記載の医薬組成物。

[8] 一般式 (I)で示される化合物が、一般式 (I 1)

[化 7]

(式中、 R^1UUは置換基を有していてもよい炭化水素基を表わし、その他の記号は請求項 5記載と同じ意味を表わす。 )で示される化合物である請求項 5記載の医薬組成物が置換基を有して、てもよ、主鎖の炭素数 3〜22の脂肪族炭化水素基である請求項 8記載の医薬組成物。

一般式 (I)で示される化合物が、 2— [(2— {(2R)— 2— [(2 クロロー 4一へプチルフエノキシ）メチル ]ー5 ォキソー1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 —チアゾール—4—カルボン酸、ゥンデシル 2-[(2-{(2R)-2-[(3, 5—ジクロロフエノキシ）メチル ]—5—ォキソ 1—ピロリジ-ル}ェチル）スルファ -ル]— 1, 3 —チアゾール 4—カルボキシレート、 10—フエ-ルデシル 2-[(2-{(2R)-2 — [(3, 5 ジクロロフエノキシ）メチル] 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル }ェチル)スルファ-ル]— 1, 3 チアゾール—4—カルボキシレート、 10 フエ-ルデシル 2— {[ 2— ( (5R)—2—ォキソ 5— { [3— (トリフルォロメトキシ）フヱノキシ]メチル } 1 ピロリジ -ル）ェチル]スルファ-ル }—1, 3 チアゾール—4—カルボキシレート、ゥンデシル 2— [ (2— { (2R)— 2 [ (ヘプチルァミノ)メチル] - 5—ォキソ 1 ピロリジ -ル }ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート、 10 フエ -ルデシル 2— [ (2— { (2R)— 2 [ (ヘプチルァミノ）メチル] - 5—ォキソ 1 ピ口リジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3—チアゾールー 4 カルボキシレートまたは 10-フエ-ルデシル 2-[(2-{(2R)-2-[(lE)-l-ノネ-ル] 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]—1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレートである請求項 5記載の医薬組成物。

呼吸器疾患予防および Zまたは治療剤である請求項 1記載の医薬組成物。

呼吸器疾患が喘息、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群気腫、嚢胞性線維症または肺性高血圧症である請求項 11記載の医薬組成物。

請求項 5記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物を含有してなる吸入用医薬組成物と 4型ホスホジエステラーゼ阻害薬、ステロイド薬、 β作動薬、ロイコトリェン受容体拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン Α受容体拮抗薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒス

2

タミン薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイト力イン阻害薬、プロスタグランジン類、フオルスコリン製剤、エラスターゼ阻害薬、メタ口プロテアーゼ阻害薬、去痰薬、抗生物質および免疫抑制薬力選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬。

一般式 (I la)

[化 8]

(式中、 R^luUaは置換基を有していてもよい炭化水素基 (ただし、（1)C1〜10アルキル基、（2)フエ-ル基、（3)フエ-ル基で置換された Cl〜10アルキル基、（4)ビフエ- ル基、（5)C1〜10アルキル基、 Cl〜10アルコキシ基、またはハロゲン原子から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されて!、てもよ!/、ビフエ-ル基で置換された C1〜 10 アルキル基、および（6)C1〜10アルキル基、 Cl〜10アルコキシ基、またはハロゲン原子力選ばれる 1〜3個の置換基で置換されたビフエ二ル基を除く。）を表わし、その他の記号は請求項 5記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物。

[15] R^1CK)aが置換基を有して、てもよ、C11〜20アルキル基、置換基を有して!/、てもよ V、C7〜20アルケ-ル基または置換基を有して!/、てもよ!/、C7〜20アルキ-ル基である請求項 14記載の化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接化合物。

[16] 2— [ (2— { (2R)— 2— [ (2 クロ口一 4 ヘプチルフエノキシ)メチル ]—5—ォキソ

1 ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸、ゥンデシル 2-[(2-{(2R)-2-[(3, 5—ジクロロフエノキシ）メチル ]—5—ォキソ — 1—ピロリジ-ル}ェチル）スルファ-ル ] 1, 3 チアゾール—4—カルボキシレート、 10 フエ-ルデシル 2-[(2-{(2R)-2-[(3, 5 ジクロロフエノキシ)メチル ]— 5 ォキソ 1 ピロリジ -ル }ェチル）スルファ -ル] 1, 3 チアゾール 4— カルボキシレート、 10 フエ-ルデシル 2— {[2— ((5R)— 2—ォキソ 5— {[3— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ]メチル } - 1—ピロリジ -ル）ェチル]スルファ-ル }― 1, 3 チアゾール—4—カルボキシレート、ゥンデシル 2— [(2— {(2R)— 2— [(へプチルァミノ）メチル ]ー5 ォキソー1 ピロリジ-ル}ェチル)スルファ-ル ]—1, 3 —チアゾール 4—カルボキシレート、 10—フエ-ルデシル 2-[(2-{(2R)-2 [(ヘプチルァミノ）メチル ] 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル}ェチル)スルファ -ル] -1, 3 チアゾール—4—カルボキシレートまたは 10 フエニルデシル 2-[(2- {(2R)-2-[(lE)-l-ノネ-ル] 5 ォキソ 1 ピロリジ-ル }ェチル)スルファ-ル ]ー1, 3 チアゾールー 4 カルボキシレート、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物。

一般式 (I)

(式中、すべての記号は請求項 5記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物の有効量を哺乳動物に吸入投与することを特徴とする、哺乳動物における呼吸器疾患予防および Zまたは治療方法。

呼吸器疾患予防および Zまたは治療剤を製造するための、一般式 (I)

[化 10]

(式中、すべての記号は請求項 5記載と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそのシクロデキストリン包接ィ匕合物を含有する吸入用医薬組成物の使用。